CN111819179B - 用于治疗癌症的作为trk激酶抑制剂的相关化合物 - Google Patents

用于治疗癌症的作为trk激酶抑制剂的相关化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(IV)的吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物，其作为用于治疗癌症和炎症疾病的Trk激酶抑制剂。

Description

用于治疗癌症的作为TRK激酶抑制剂的相关化合物
相关申请
本申请要求2017年12月15日提交的美国临时申请第62/599,490号的优先权和权益，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及原肌球蛋白激酶(Trk)的抑制剂，其适用于治疗与Trk激酶或Trk激酶融合体相关的疾病或病症。具体地说，本申请涉及抑制Trk激酶或Trk激酶融合体的化合物和其组合物、治疗与Trk激酶或Trk激酶融合体相关的疾病或病症的方法和合成这些化合物的方法。
背景技术
原肌球蛋白激酶受体家族包含TrkA、TrkB、TrkC和p75，且分别充当生长因子NGF、BDNF、NT3和NT4的高亲和力细胞表面受体。通过包含由原癌基因和肿瘤遏制基因编码的蛋白质产物的大量胞内信号传导级联来调节Trk信号传导路径，其中大部分对于神经元发展和肿瘤发生是必不可少的(参见，例如C Thiele等人(2009)《临床癌症研究(Clin.CancerRes.)》15:5962)。生长因子是促进细胞系统的生长、发育和体内平衡的重要信号传导分子。抑制这些受体可能引起调节细胞生长和增殖的胞内信号传导级联的调节或抑制、调节信号传导的细胞之间的细胞通信、反馈机制和体内平衡。这些生长因子已牵涉神经元和非神经元细胞的生长和增殖
检测肿瘤中的致癌突变的进展揭示多种肿瘤类型中编码TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)和TrkC(NTRK3)受体酪氨酸激酶的基因的致癌改变，例如基因融合体(参见，Vaishnavi,A.等人(2015)《癌症发现(Cancer Discov.)》5(1):1-10)。这种基因融合体已在各种癌症类型中检测到且可以是精确化疗的可用目标。举例来说，发现TPM3-NTRK1基因融合体在结肠直肠癌和肺腺癌细胞中普遍存在，然而发现ETV6-NTRK3基因融合体在例如分泌性乳腺癌和涎腺分泌性癌(mammary analogue secretory carcinoma；MASC)的恶性肿瘤中是主要的基因融合体。
因此，用小分子抑制剂抑制Trk有可能治疗发炎性疾病、感染、自身免疫性病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、皮肤病症、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌性过度增殖性病症、肿瘤、白血病、赘生物、癌症、癌瘤、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄(vascular restenosis)、银屑病、特应性皮炎、搔痒症、湿疹、高林综合症(GorlinSyndrome)、内瑟顿综合症(Netherton Syndrome)、基底细胞癌、皮肌炎(dermatomyocytis)、圆柱瘤(cylindromas)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心脏衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛和其它病症。出于此原因，仍然存在对Trk激酶的强效小分子抑制剂的大量需求。
发明内容
本申请的第一方面涉及式(IV)化合物：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，
其中：
X是H、(C1-C6)烷基或卤素；
X1是H或D；
Y是H、D、C1-C6烷基或CN；
L是-O(CR3R4)-(C6-C10)芳基、-NR5-(CR3R4)-(C6-C10)芳基、-O(CR3R4)-5元或6元杂芳基或-NR5-(CR3R4)-5元或6元杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地由一个或多个R6取代；
每个R1和R1'独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤烷氧基、卤素或-OH；
R2是(C6-C10)芳基或5元或6元杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地由一个或多个R7取代；
R2'是H、D、(C1-C6)烷基或卤素；
每个R3、R4和R5在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤烷氧基或卤素；
每个R7在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤烷氧基或卤素；
A是
Q是N或CR9；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地是H、卤素、氰基、(C0-C6)烷基-ORa、(C0-C6)烷基-NRaRb、(C0-C6)烷基-C(O)Ra、(C0-C6)烷基-P(O)RaRb、(C0-C6)烷基-S(O)pRa、NReC(O)Ra、NReS(O)2Ra或RW，
或R8和R9与其所连接的原子一起形成5元到7元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选地由一个或多个RS1取代；
每个RW独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C3-C8)环烷基、3元到8元杂环烷基、(C6-C10)芳基或5元到10元杂芳基，其中的每一个任选地由一个或多个RS2取代；
RS1和RS2中的每一个在每次出现时独立地是H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C0-C3)烷基-ORc、(C0-C3)烷基-NRcRd、C(O)ORc或C(O)NRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个独立地是Ri、(C3-C8)环烷基、3元到8元杂环烷基、(C0-C3)烷基-ORg或(C0-C3)烷基-NRgNRh，
或Ra和Rb或Rc和Rd与其所连接的原子一起形成5元到7元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子；
Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj中的每一个独立地是H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤烷基；
n是0、1或2；和
p是0、1或2。
本申请的另一方面涉及一种治疗与抑制原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与调节原肌球蛋白激酶相关的疾病或病症的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种治疗与抑制一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与调节原肌球蛋白激酶相关的疾病或病症的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种预防与抑制原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与调节原肌球蛋白激酶相关的疾病或病症的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种预防与抑制一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与调节原肌球蛋白激酶相关的疾病或病症的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种抑制原肌球蛋白激酶(Trk)的方法。方法涉及向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种抑制一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)的方法。方法涉及向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包括式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载剂。药学上可接受的载剂可另外包含赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗与抑制原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病的方法中。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于预防与抑制原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病的方法中。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗与抑制一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病的方法中。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于预防与抑制一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病的方法中。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的用途，其用于制造用于治疗与抑制原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病的药物。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的用途，其用于制造用于预防与抑制原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病的药物。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的用途，其用于制造用于治疗与抑制一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病的药物。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的用途，其用于制造用于预防与抑制一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病的药物。
本申请的另一方面涉及一种抑制Trk激酶的方法。方法包括向有需要的个体投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。
本申请的另一方面涉及一种抑制一种或多种Trk激酶的方法。方法包括向有需要的个体投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。
本申请的另一方面涉及一种治疗与抑制Trk激酶相关的疾病或病症的方法。方法包括向有需要的个体投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。
本申请的另一方面涉及一种治疗与抑制一种或多种Trk激酶相关的疾病或病症的方法。方法包括向有需要的个体投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。
本申请的另一方面涉及一种抑制Trk激酶的方法。方法包括使Trk激酶与有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本申请的另一方面涉及一种抑制Trk激酶融合体的方法。方法包括使Trk激酶融合体与有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本申请的另一方面涉及一种抑制细胞中的Trk激酶的方法。方法包括使细胞与有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本申请的另一方面涉及一种抑制细胞中的Trk激酶融合体的方法。方法包括使细胞与有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本申请的另一方面涉及一种抑制个体中的Trk激酶的方法。方法包括向有需要的个体投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。
本申请的另一方面涉及一种抑制个体中的Trk激酶融合体的方法。方法包括向有需要的个体投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。
本申请的另一方面涉及一种抑制一种或多种Trk激酶的方法。方法包括使一种或多种Trk激酶与有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本申请另外提供治疗与调节一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包含(但不限于)发炎性疾病、感染、自身免疫性病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、皮肤病症、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌性过度增殖性病症、肿瘤、白血病、赘瘤、癌症、癌瘤、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、银屑病、特应性皮炎、搔痒症、湿疹、高林综合症、内瑟顿综合症、基底细胞癌、皮肌炎、圆柱瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心脏衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛，所述方法包括向罹患所述疾病或病症中的至少一种的患者投予式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请提供一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)的抑制剂，所述抑制剂是治疗疾病(例如，发炎、自身免疫性疾病、癌症和与调节一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)相关的其它疾病)的治疗剂。
本申请另外提供相对于已知原肌球蛋白激酶(Trk)抑制剂具有改善的功效和安全概况的化合物和组合物。本公开还提供在各种类型疾病的治疗中对原肌球蛋白激酶(Trk)具有新作用机制的试剂，所述疾病包含(但不限于)发炎性疾病、感染、自身免疫性病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、皮肤病症、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌性过度增殖性病症、肿瘤、白血病、赘瘤、癌症、癌瘤、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、银屑病、特应性皮炎、搔痒症、湿疹、高林综合症、内瑟顿综合症、基底细胞癌、皮肌炎、圆柱瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心脏衰竭、慢性疼痛和神经性疼痛。最终，本申请为医学界提供用于治疗与原肌球蛋白激酶(Trk)相关的疾病和病症的新药理学策略。
具体实施方式
本申请涉及能够抑制一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)的活性的化合物和组合物。本申请提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，其中一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)通过向有需要的患者投予治疗有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体而起作用。本申请的方法可用于通过抑制一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)的活性来治疗各种原肌球蛋白激酶(Trk)相关疾病和病症。原肌球蛋白激酶(Trk)的抑制提供了治疗、预防或改善疾病的新方法，所述疾病包含(但不限于)发炎性疾病、感染、自身免疫性病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、皮肤病症、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌性过度增殖性病症、肿瘤、白血病、赘瘤、癌症、癌瘤、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、银屑病、特应性皮炎、搔痒症、湿疹、高林综合症、内瑟顿综合症、基底细胞癌、皮肌炎、圆柱瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心脏衰竭、慢性疼痛和神经性疼痛。
本申请另外提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，其中一种或多种原肌球蛋白激酶(Trk)通过向有需要的患者投予治疗有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体而起作用。
在本申请的第一方面中，描述了式(IV)化合物：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，其中A、L、X、X1和Y如上文中所描述。
在以下随附描述中阐述本申请的细节。尽管类似于或等同于本文中所描述的方法和材料可用于本申请的实践或测试中，但现在将对说明性方法和材料进行描述。本申请的其它特征、目标和优势将从本说明书和权利要求书显而易见。在本说明书和所附权利要求书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式还包括复数。除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语均具有与本申请所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中所引用的所有专利和公开案都以全文引用的方式并入本文中。
定义
冠词“一(a/an)”在本公开中用于指所述冠词的一个或超过一个(即，至少一个)语法对象。借助于实例，“一要素”意指一个要素或超过一个要素。
除非另外规定，否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或“或”。
术语“任选地被取代”应理解成意指给定化学部分(例如，烷基)可(但不要求)结合其它取代基(例如，杂原子)。举例来说，任选地被取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(即，纯烃)。替代地，相同任选地被取代的烷基可具有不同于氢的取代基。举例来说，其可在沿着链的任一点处与卤素原子、羟基或本文中所描述的任何其它取代基结合。因此，术语“任选地被取代”意指给定化学部分有可能含有其它官能团，但不一定具有任何其它官能团。用于所描述的基团的任选取代基中的合适的取代基包含(但不限于)卤素、侧氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)卤烷基、C1-C6卤烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可任选地被取代。如本文中所使用，“任选地被取代”还指被取代或未被取代，其含义描述于下文。
如本文中所使用，术语“取代的”意指特定基团或部分带有一种或多种合适的取代基，其中取代基可连接到一个或多个位置处的特定基团或部分。举例来说，由环烷基取代的芳基可指示环烷基通过结合或通过与芳基融合和共享两个或更多个共同原子而连接到芳基的一个原子。
如本文中所使用，术语“未取代的”意指特定基团不带有取代基。
除非另外具体定义，否则术语“芳基”是指具有1个到3个芳族环的环状、芳族烃基团，包含单环或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳族环(双环等)时，芳基的芳族环可在单个点处接合(例如，联苯基)，或融合(例如，萘基)。芳基可在任何连接点处任选地由一个或多个取代基(例如，1个到5个取代基)取代。示例性的取代基包含(但不限于)-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可任选地被取代。此外，当含有两个稠环时，本文中所定义的芳基可具有与完全饱和的环稠合的不饱和或部分饱和的环。这些芳基的示例性环系统包含(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基、萉基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基(tetrahydrobenzoannulenyl)等。
除非另外具体定义，否则“杂芳基”意指5个到24个环原子的单价单环芳族基团或多环芳族基团，含有一个或多个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C。如本文中所定义的杂芳基还意指双环杂芳基，其中杂原子选自N、O或S。芳族基团任选地由本文中所描述的一个或多个取代基独立地取代。实例包含(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、恶二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基(chromanyl)、硫代色满基(thiochromanyl)、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并恶烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[脱]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]恶二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]恶嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基和其衍生物。此外，当含有两个稠环时，本文中所定义的芳基可具有与完全饱和的环稠合的不饱和或部分饱和的环。这些杂芳基的示例性环系统包含吲哚啉基、吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基和二氢苯并恶烷基。
卤素或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1个到12个碳原子的直链或分支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包含(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”是指含有1个到12个碳原子的直链或分支链饱和烃，其在链中含有末端“O”，即，-O(烷基)。烷氧基的实例包含(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
“烯基”是指含有2个到12个碳原子的直链或分支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可为未结合的或与另一个不饱和基团结合。烯基的实例包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可以是未被取代的或被取代的。如本文中所定义的烯基可以是直链或分支链的。
“炔基”是指含有2个到12个碳原子的直链或分支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。烯基的实例包含乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可以是未被取代的或被取代的。
术语“亚烷基(alkylene/alkylenyl)”是指二价烷基。上述单价烷基中的任一个可通过从烷基提取第二个氢原子而成为亚烷基。如本文中所定义，亚烷基还可以是C1-C6亚烷基。亚烷基可另外是C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包含(但不限于)-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
如本文中所使用，术语“氨烷基”是指如本文所定义的烷基，其由一个或多个氨基取代。氨烷基的实例包含(但不限于)氨甲基、二氨基甲基、氨乙基、1,2-氨乙基等。
“环烷基”意指含有3个到18个碳原子(例如，C3-C10)的单环或多环饱和碳环(例如，稠合、桥接或螺环)。环烷基的实例包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基。
“杂环基”或“杂环烷基”意指含有取自氧、氮或硫的碳和杂原子的单环或多环的环(例如，稠合、桥接或螺环)，且其中，在环碳或杂原子中没有共享的离域π电子(芳族性)。杂环烷基可以是3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元环。杂环烷基环结构可由一个或多个取代基取代。取代基本身可任选地被取代。杂环基环的实例包含(但不限于)：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啶基、恶唑啉基、恶唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二恶啉基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基(azepinyl)、氧呯基(oxepinyl)、二氮呯基、莨菪烷基(tropanyl)、恶唑啶酮基和高莨菪烷基(homotropanyl)。根据本申请，3元到10元杂环基是指含有3个到10个原子的饱和或部分饱和的非芳族环结构，其中存在至少一个选自基团N、O或S的杂原子。
术语“羟烷基”意指如上文所定义的烷基，其中烷基由一个或多个-OH基团取代。羟烷基的实例包含HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
如本文中所使用，术语“卤烷基”是指如本文所定义的烷基，其由一个或多个卤素取代。卤烷基的实例包含(但不限于)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基三氯甲基等。
如本文中所使用，术语“卤烷氧基”是指如本文所定义的烷氧基，其由一个或多个卤素取代。卤烷基的实例包含(但不限于)三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文中所使用，术语“氰基”意指具有通过三键(即，C≡N)接合到氮原子的碳原子的取代基。
如本文中所使用，术语“胺”是指一级(R-NH2，R≠H)、二级(R2-NH，R2≠H)和三级(R3-N，R≠H)胺。意图取代的胺意指其中氢原子中的至少一个已由取代基取代的胺。
如本文中所使用，术语“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基。具体地说，NH2、-NH(烷基)或烷氨基、-N(烷基)2或二烷氨基、酰胺-、碳酰胺-、脲和磺酰胺取代基包含于术语“氨基”中。
如本文中所使用，术语“二烷氨基”是指氨基或NH2基团，其中两个氢都由如上文所定义的烷基(即，-N(烷基)2)取代。氨基上的烷基可以是相同或不同的烷基。烷氨基的实例包含(但不限于)二甲氨基(即，-N(CH3)2)、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二正丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁氨基)等。
如本文中所使用，术语“侧氧基”是指“＝O”基团。
“螺环烷基”或“螺环基”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳双环系统。环可在大小和性质方面不同，或在大小和性质方面相同。实例包含螺环戊烷、螺环己烷、螺环庚烷、螺环辛烷、螺环壬烷或螺环癸烷。螺环中的一个或两个环可与另一个环碳环、杂环、芳族环或杂芳族环稠合。螺环中的碳原子中的一个或多个可由杂原子(例如，O、N、S或P)取代。(C3-C12)螺环烷基是含有3个到12个碳原子的螺环。碳原子中的一个或多个可由杂原子取代。
术语“螺杂环烷基”或“螺杂环基”应理解为意指其中环中的至少一个是杂环的螺环(例如，环中的至少一个是呋喃基、吗啉基或哌嗪基)。
术语“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的络合物。出于本申请的目的，这些溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包含(但不限于)水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常称为水合物。水合物包含含有化学计量数量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但在物理和/或化学特性方面不同的化合物。结构性差异可能在于构造(几何异构体)或在于旋转偏振光的平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式(IV)化合物可具有一个或多个不对称碳原子且可作为外消旋体、外消旋混合物和个别对映异构体或非对映异构体存在。
本公开还包含药物组合物，其包括有效量的所公开化合物和药学上可接受的载剂。代表性“药学上可接受的盐”包含例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fumerate)、富马酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚酸盐、海卓胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐(pantothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐(picrate)、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐(tannate)、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
“患者”或“个体”是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、马、母牛、猪；或非人类灵长类动物，例如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当与化合物结合使用时，“有效量”是对治疗或预防如本文中所描述的个体的疾病有效的量。
如本公开中所使用，术语“载剂”涵盖载剂、赋形剂和稀释剂，且意指材料、组合物或媒剂，例如液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或密封材料，其涉及将药物试剂从个体的一个器官或身体的部分携带或输送到另一个器官或身体的部分。
关于个体的术语“治疗”是指改善个体病症的至少一种症状。治疗包含治愈、改善或至少部分减轻病症。
除非另外指示，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病况或病痛且与术语疾病、病况或病痛可互换使用。
如本公开中所使用，术语“投予(administer)”、“投予(administering)”或“投予(administration)”是指向个体直接投予所公开化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向个体投予化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物，其可在个体身体内形成等效量的活性化合物。
如本公开中所使用，术语“前药”意指通过代谢方式(例如，通过水解)可活体内转化为所公开化合物的化合物。
术语“基因融合体”是指通过将第一基因的至少一部分融合到第二基因的至少一部分而产生的嵌合基因组DNA、嵌合信使RNA、截短蛋白质或嵌合蛋白质。在一些实施例中，基因融合体涉及单个基因内的基因组DNA的内部缺失(例如，第二基因不涉及融合)。基因融合体不必包含整个基因或基因的外显子。
如本文中所使用，术语“融合蛋白”是指新型嵌合蛋白构筑体，即出于将通常与两种或更多种不同多肽相关的一种单一多肽链功能和识别特性组合的目的，将两个或更多个来自不同蛋白质的结构域或连接子区域组合的结果。这通常通过编码所需蛋白结构域的核苷酸序列的相邻分子克隆以使得形成编码所需蛋白质的新聚核苷酸序列来实现。替代地，可通过以化学方式将两种蛋白质接合在一起来实现融合蛋白的形成。举例来说，融合蛋白可包括连接到另一种蛋白质的Trk激酶(例如，TrkA、TrkB或TrkC)。
术语“癌症”包含(但不限于)以下癌症：肾上腺皮质癌瘤、AIDS相关淋巴瘤、AIDS相关恶性肿瘤、肛门癌、小脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳癌、支气管腺瘤/类癌、类癌、胃肠类癌、癌瘤、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、腱鞘透明细胞肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)/肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌(包括眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤)、胆囊癌、胃肠类癌肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛状细胞白血病、头颈癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、下咽癌、下丘脑和视觉通路胶质瘤、眼内黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、喉癌、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、神经管细胞瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌(merkel cell carcinoma)、伴隐性原发性的转移性鳞状颈癌、多发性内分泌腺瘤综合症、多发性骨髓瘤/血浆细胞肿瘤、蕈样真菌病(mycosisfungoides)、骨髓发育不良症候群、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔和唇癌、口咽癌、骨肉瘤/恶性骨纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、移行细胞癌(例如，肾盂和输尿管)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、恶性骨纤维组织细胞瘤、软组织肉瘤、塞氏综合症(sezary syndrome)、皮肤癌、小肠癌、胃(stomach/gastric)癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、涎腺分泌性癌(MASC)、肺腺癌、肝内胆管细胞癌、乳头状甲状腺癌、小儿胶质瘤、肉瘤、成胶质细胞瘤、类施皮茨赘瘤(spitzoid neoplasms)、星形细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、低级别胶质瘤、高级别胶质瘤、先天性中胚层肾瘤、腺样囊性癌、圆柱瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)。在一优选实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在本申请的实施例中的任一个中，癌症可以是任何器官中的任何癌症。举例来说，癌症可选自由以下组成的组：胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠间质癌、胰腺癌、胆管癌、CNS癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和黑素瘤和其组合。
本申请涉及能够抑制一种或多种Trk激酶的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其适用于治疗与调节一种或多种Trk激酶相关的疾病和病症。本申请另外涉及适用于抑制一种或多种Trk激酶的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一个实施例中，式(IV)化合物具有式(V)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(Va)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(Vb)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(Vc)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(Vd)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(Ve)或(Vf)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(VIa)或(VIb)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(VIc)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(VIIa)或(VIIb)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(VIIc)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(VIIIa)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(VIIIb)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施例中，式(IV)化合物具有式(VIIIc)的结构：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在上式的一些实施例中，X是H、(C1-C2)烷基或卤素。在另一个实施例中，X是H、甲基、乙基、F或Cl。在又另一个实施例中，X是H、甲基或F。在另一个实施例中，X是氟基。在另一个实施例中，X是H。
在上式的一些实施例中，X1是D。在另一个实施例中，X1是H。
在上式的一些实施例中，Y是H、D、C1-C3烷基或CN。在另一个实施例中，Y是H、D、甲基、乙基或CN。在又另一个实施例中，Y是H、甲基或CN。在另一个实施例中，Y是H。
在上式的一些实施例中，L是在另一个实施例中，L是-O(CR3R4)-(C6-C10)芳基、-NR5-(CR3R4)-(C6-C10)芳基、-O(CR3R4)-5元或6元杂芳基或-NR5-(CR3R4)-5元或6元杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地由一个到三个R6取代。在另一个实施例中，L是-O(CR3R4)-(C6-C10)芳基或-O(CR3R4)-5元或6元杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地由一个到三个R6取代。在另一个实施例中，L是-NR5-(CR3R4)-(C6-C10)芳基或-NR5-(CR3R4)-5元或6元杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地由一个到三个R6取代。在另一个实施例中，L是-O(CR3R4)-(C6-C10)芳基或-NR5-(CR3R4)-(C6-C10)芳基，其中芳基任选地由一个到三个R6取代。在另一个实施例中，L是-O(CR3R4)-5元或6元杂芳基或-NR5-(CR3R4)-5元或6元杂芳基，其中杂芳基任选地由一个到三个R6取代。
在上式的一些实施例中，R1是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤烷基、(C1-C3)卤烷氧基、卤素或-OH。在另一个实施例中，R1是H、(C1-C3)烷基、-OH或卤素。在另一个实施例中，R1是H、-OH或卤素。在另一个实施例中，R1是H、-OH、F或Cl。在另一个实施例中，R1是H、-OH或F。在另一个实施例中，R1是H。
在上式的一些实施例中，R1'是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤烷基、(C1-C3)卤烷氧基、卤素或-OH。在另一个实施例中，R1'是H、(C1-C3)烷基、-OH或卤素。在另一个实施例中，R1'是H、-OH或卤素。在另一个实施例中，R1'是H、-OH、F或Cl。在另一个实施例中，R1'是H、-OH或F。在另一个实施例中，R1'是H。
在上式的一些实施例中，R2是任选地由一个到三个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一个实施例中，R2是任选地由一个到三个R7取代的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，R2是由一个到三个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一个实施例中，R2是由一个到三个R7取代的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，R2是由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，R2是任选地由一个到三个R7取代的吡啶。在另一个实施例中，R2是由一个到三个R7取代的吡啶。
在上式的一些实施例中，R2'是H、D、(C1-C3)烷基或卤素。在另一个实施例中，R2'是H、(C1-C2)烷基或卤素。在另一个实施例中，R2'是H或卤素。在另一个实施例中，R2'是H或(C1-C2)烷基。在另一个实施例中，R2'是H。
在上式的一些实施例中，R3是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R3是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R3是H或甲基。在另一个实施例中，R3是H。在另一个实施例中，R3是甲基。
在上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R4是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R4是H或甲基。在另一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R4是甲基。
在上式的一些实施例中，R5是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R5是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R5是H或甲基。在另一个实施例中，R5是H。在另一个实施例中，R5是甲基。
在上式的一些实施例中，每个R6在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤烷基、(C1-C3)卤烷氧基或卤素。在另一个实施例中，每个R6在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤烷基或卤素。在另一个实施例中，每个R6在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或卤素。在另一个实施例中，每个R6在每次出现时独立地是甲基、乙基、F或Cl。在另一个实施例中，每个R6在每次出现时独立地是F或Cl。
在上式的一些实施例中，每个R7在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤烷基、(C1-C3)卤烷氧基或卤素。在另一个实施例中，每个R7在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤烷基或卤素。在另一个实施例中，每个R7在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或卤素。在另一个实施例中，每个R7在每次出现时独立地是甲基、乙基、F或Cl。在另一个实施例中，每个R7在每次出现时独立地是F或Cl。
在上式的一些实施例中，A是
在上式的一些实施例中，Q是C。在另一个实施例中，Q是N。
在上式的一些实施例中，R8在每次出现时是H、卤素、氰基、(C0-C6)烷基-ORa、(C0-C6)烷基-NRaRb、(C0-C6)烷基-C(O)Ra、(C0-C6)烷基-P(O)RaRb、(C0-C6)烷基-S(O)pRa、NReC(O)Ra、NReS(O)2Ra或RW，且RW是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C3-C8)环烷基、3元到8元杂环烷基、(C6-C10)芳基或5元到10元杂芳基，其中的每一个任选地由一个或多个RS2取代。
在上式的一些实施例中，R8是(C0-C6)烷基-ORa。
在上式的一些实施例中，R8是
在上式的一些实施例中，R8是(C0-C6)烷基-NRaRb。
在上式的一些实施例中，R8是
在上式的一些实施例中，R8是(C0-C6)烷基-C(O)Ra。
在上式的一些实施例中，R8是
在上式的一些实施例中，R8是(C0-C6)烷基-P(O)RaRb。
在上式的一些实施例中，R8是
在上式的一些实施例中，R8是(C0-C6)烷基-S(O)pRa。
在上式的一些实施例中，R8是
在上式的一些实施例中，R8是NReC(O)Ra。
在上式的一些实施例中，R8是
在上式的一些实施例中，R8是NReS(O)2Ra。
在上式的一些实施例中，R8是
在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的(C1-C6)烷基。在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的(C1-C3)烷基。在上式的一些实施例中，RW是甲基。
在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的(C1-C6)卤烷基。在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的(C1-C3)卤烷基。
在上式的一些实施例中，RW是三氟甲基或二氟甲基。
在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的(C3-C8)环烷基。在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的(C4-C6)环烷基。
在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的3元到8元杂环烷基。在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的4元到6元杂环烷基。
在上式的一些实施例中，RW是四氢呋喃基、吡咯啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基或吗啉基。
在上式的一些实施例中，RW是
在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的(C6-C10)芳基。
在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的5元到10元杂芳基。在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的5元杂芳基。在上式的一些实施例中，RW是任选地由一个或多个RS2取代的6元杂芳基。
在上式的一些实施例中，RW是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、恶二唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶酮基、噻唑基、咪唑基、恶唑基或异恶唑基。
在上式的一些实施例中，RW是/>
在上式的一些实施例中，R9在每次出现时是H、卤素、氰基、(C0-C6)烷基-ORa、(C0-C6)烷基-NRaRb、(C0-C6)烷基-C(O)Ra、(C0-C6)烷基-P(O)RaRb、(C0-C6)烷基-S(O)pRa、NReC(O)Ra、NReS(O)2Ra或RW，且RW是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C3-C8)环烷基、3元到8元杂环烷基、(C6-C10)芳基或5元到10元杂芳基，其中的每一个任选地由一个或多个RS2取代。
在上式的一些实施例中，R9是RW且RW是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C3-C8)环烷基、3元到8元杂环烷基、(C6-C10)芳基或5元到10元杂芳基，其中的每一个任选地由一个或多个RS2取代。
在上式的一些实施例中，Q是N且R8是H、卤素、氰基、(C0-C6)烷基-ORa、(C0-C6)烷基-NRaRb、(C0-C6)烷基-C(O)Ra、(C0-C6)烷基-P(O)RaRb、(C0-C6)烷基-S(O)pRa、NReC(O)Ra、NReS(O)2Ra或RW。
在上式的一些实施例中，Q是C，R8是H、卤素、氰基、(C0-C6)烷基-ORa、(C0-C6)烷基-NRaRb、(C0-C6)烷基-C(O)Ra、(C0-C6)烷基-P(O)RaRb、(C0-C6)烷基-S(O)pRa、NReC(O)Ra、NReS(O)2Ra或RW，且R9是H、卤素、氰基、(C0-C6)烷基-ORa、(C0-C6)烷基-NRaRb、(C0-C6)烷基-C(O)Ra、(C0-C6)烷基-P(O)RaRb、(C0-C6)烷基-S(O)pRa、NReC(O)Ra、NReS(O)2Ra或RW。
在上式的一些实施例中，R8和R9与其所连接的原子一起形成5元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选地由一个或多个RS1取代。在另一个实施例中，R8和R9与其所连接的原子一起形成6元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选地由一个或多个RS1取代。在另一个实施例中，R8和R9与其所连接的原子一起形成7元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选地由一个或多个RS1取代。
在上式的一些实施例中，RS1在每次出现时是H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C0-C3)烷基-ORc、(C0-C3)烷基-NRcRd、C(O)ORc或C(O)NRcRd。
在上式的一些实施例中，RS2在每次出现时是H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C0-C3)烷基-ORc、(C0-C3)烷基-NRcRd、C(O)ORc或C(O)NRcRd。
在上式的一些实施例中，Ra是Ri、(C3-C8)环烷基、3元到8元杂环烷基、(C0-C3)烷基-ORg或(C0-C3)烷基-NRgNRh。
在上式的一些实施例中，Rb是Ri、(C3-C8)环烷基、3元到8元杂环烷基、(C0-C3)烷基-ORg或(C0-C3)烷基-NRgNRh。
在上式的一些实施例中，Rc是Ri、(C3-C8)环烷基、3元到8元杂环烷基、(C0-C3)烷基-ORg或(C0-C3)烷基-NRgNRh。
在上式的一些实施例中，Rd是Ri、(C3-C8)环烷基、3元到8元杂环烷基、(C0-C3)烷基-ORg或(C0-C3)烷基-NRgNRh。
在上式的一些实施例中，Ra和Rb与其所连接的原子一起形成5元到7元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。在上式的一些实施例中，Ra和Rb与其所连接的原子一起形成5元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。在上式的一些实施例中，Ra和Rb与其所连接的原子一起形成6元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。
在上式的一些实施例中，Rc和Rd与其所连接的原子一起形成5元到7元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。在上式的一些实施例中，Rc和Rd与其所连接的原子一起形成5元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。在上式的一些实施例中，Rc和Rd与其所连接的原子一起形成6元环，其任选地包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。
在上式的一些实施例中，Re是H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤烷基。
在上式的一些实施例中，Rg是H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤烷基。
在上式的一些实施例中，Rh是H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤烷基。
在上式的一些实施例中，Ri是H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤烷基。
在上式的一些实施例中，Rj是H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤烷基。
在上式的一些实施例中，n是0。在另一个实施例中，n是1。在另一个实施例中，n是2。在另一个实施例中，n是0、1或2。在另一个实施例中，n是1、2或3。在另一个实施例中，n是0或1。在另一个实施例中，n是1或2。
在上式的一些实施例中，p是0。在另一个实施例中，p是1。在另一个实施例中，p是2。在另一个实施例中，p是0或1。在另一个实施例中，p是1或2。
在上式的一些实施例中，X是H、F或甲基。在另一个实施例中，X是H。在另一个实施例中，X是F。
在上式的一些实施例中，X1是H。在另一个实施例中，X1是H且X是H或F。在另一个实施例中，X1是H且X是H。在另一个实施例中，X1是H且X是F。
在上式的一些实施例中，A是
在上式的一些实施例中，A是
在上式的一些实施例中，A是 />
在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是H、(C1-C3)烷基或CN。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，且L是在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>且R2是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基或吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，且L是在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，L是/>且R2'是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基或吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，L是R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，L是R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，L是/>R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H，且Y是H、(C1-C3)烷基或CN。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，且L是在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>且R2'是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基或吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是R2'是H且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，且L是在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是/>且R2'是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基或吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是且R2'是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是/>且R2'是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的吡啶基。/>
在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是且R2'是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是/>R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是/>且R2'是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，L是/>R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是F，且Y是H、(C1-C3)烷基或CN。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，且L是在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>且R2'是H。
在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基或吡啶基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H、(C1-C3)烷基或CN，L是/>R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是/>且R2'是H。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基或吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是/>R2'是H，且R2是任选地由一个到三个R7取代的吡啶基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是/>R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，L是/>R2'是H，且R2是由一个到三个R7取代的吡啶基。
在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-O(CR3R4)-苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-O(CR3R4)-吡啶基。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，且L是-O(CR3R4)-苯基或-O(CR3R4)-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地由一个或多个R6取代。
在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-O(CR3R4)-苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-O(CR3R4)-吡啶基。在另一个实施例中，X1是H，X是H，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，且L是-O(CR3R4)-苯基或-O(CR3R4)-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地由一个或多个R6取代。
在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-O(CR3R4)-苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-O(CR3R4)-吡啶基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是-O(CR3R4)-苯基或-O(CR3R4)-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地由一个或多个R6取代。
在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-NR5-(CR3R4)-苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-NR5-(CR3R4)-吡啶基。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，Y是H，且L是-NR5-(CR3R4)-苯基或-O(CR3R4)-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地由一个或多个R6取代。
在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-NR5-(CR3R4)-苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-NR5-(CR3R4)-吡啶基。在另一个实施例中，X1是H，X是H，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是H，Y是H，且L是-NR5-(CR3R4)-苯基或-O(CR3R4)-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地由一个或多个R6取代。
在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-NR5-(CR3R4)-苯基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是任选地由一个或多个R6取代的-NR5-(CR3R4)-吡啶基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，且Y是H。在另一个实施例中，X1是H，X是F，Y是H，且L是-NR5-(CR3R4)-苯基或-O(CR3R4)-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地由一个或多个R6取代。
在另一个实施例中，X1是H，X是F，且Y是(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，X1是H，X是F，且Y是CN。在另一个实施例中，X1是H，X是H，且Y是(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，X1是H，X是H，且Y是CN。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，X1是H，X是H或F，且Y是CN。
本申请的非限制性说明性化合物包含：
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在本申请的另一个实施例中，式(IV)化合物是对映异构体。在一些实施例中，化合物是(S)-对映异构体。在其它实施例中，化合物是(R)-对映异构体。在又其它实施例中，式(IV)化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
应理解，所有异构形式包含于本申请内，包含其混合物。如果化合物含有双键，那么取代基可呈E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，那么环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还意图包含所有的互变异构形式。
本申请的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体和前药可以其互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚氨醚)。所有这些互变异构形式作为本申请的部分涵盖于本文中。
本申请的化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同的立体异构形式存在。希望本申请的化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包含外消旋混合物)形成本申请的部分。另外，本申请涵盖所有几何和位置异构体。举例来说，如果本申请的化合物并入有双键或稠环，那么顺式和反式形式以及混合物都包涵在本申请的范围内。本文中所公开的每种化合物包含符合化合物的通式结构的所有对映异构体。就立体化学而言，化合物可呈外消旋或对映异构纯形式，或任何其它形式。就立体化学而言，分析结果可以反映针对外消旋形式、对映异构纯形式或任何其它形式所收集的数据。
非对映异构体混合物可以基于其物理化学差异通过所属领域的技术人员所熟知的方法(例如，通过色谱和/或分步结晶)分离成其个别非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或莫舍酰氯(Mosher's acid chloride))来将对映异构体混合物转换为非对映异构体混合物，分离非对映异构体且将个别非对映异构体转换(例如，水解)为对应的纯对映异构体来分离对映异构体。此外，本申请的化合物中的一些可以是滞转异构体(例如，取代的联芳基)且视为本申请的部分。还可通过使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
还可能的是，本申请的化合物可以不同的互变异构形式存在，且所有这些形式包涵在本申请的范围内。此外，举例来说，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包含于本申请中。
预期本发明化合物(包含化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些化合物)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)在本申请的范围内，位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此，所述立体异构体例如可由于不对称碳而存在于各种取代基上的那些立体异构体，包含对映异构体形式(甚至可在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、滞转异构体及非对映异构体形式。(举例来说，如果式(IV)化合物并入有双键或稠环，那么顺式和反式形式以及混合物都包涵在本申请的范围内。此外，举例来说，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包含于本申请中。)本申请的化合物的个别立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可作为外消旋体混合例如或与所有其它或其它所选立体异构体混合。本申请的手性中心可具有由IUPAC 1974建议定义的S或R构型。意图术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
式(IV)化合物可形成也在本申请的范围内的盐。除非另有指示，否则将本文中对式的化合物的提及理解为包含对其盐的提及。
本申请涉及作为一种或多种Trk激酶的调节剂的化合物。在一个实施例中，本申请的化合物是Trk激酶的抑制剂。在另一个实施例中，本申请的化合物是超过一种Trk激酶的抑制剂。
本申请涉及如本文中所描述的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，和药物组合物，其包括如本文中所描述一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
制备化合物的方法
本申请的化合物可通过各种方法(包含标准化学方法)来制备。合适的合成途径描绘于下文给出的流程中。
式(IV)化合物可通过有机合成领域中已知的方法来制备，如部分通过以下合成流程所阐述。在下文所描述的流程中，应理解，根据通用原理或化学方法，必要时采用敏感性或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法来操控保护基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》”,第三版,威利(Wiley),纽约(New York)1999)。在化合物合成的适宜阶段使用对所属领域的技术人员来说显而易见的方法来移除这些基团。选择过程以及反应条件和其执行顺序应与式(IV)化合物的制备一致。
所属领域的技术人员将认识到立构中心是否存在于式(IV)化合物中。因此，本申请包含两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)，且不仅包含外消旋化合物，还包含个别对映异构体和/或非对映异构体。当期望化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，其可通过立体特异性合成或通过分解最终产物或任何适宜中间产物来获得。分解最终产物、中间产物或起始材料可受所属领域中已知的任何合适的方法影响。参见例如，E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“《有机化合物的立体化学(Stereochemistry ofOrganic Compounds)》”(威利国际科学(Wiley-Interscience),1994)。
本文中所描述的化合物可由市售的起始材料制成或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
本申请的化合物可以对所属有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式来制备。借助于实例，本申请的化合物可使用下文所描述的方法连同合成有机化学方法领域中已知的合成方法或所属领域的技术人员所理解的关于其的变体来合成。优选的方法包含(但不限于)下文所描述的那些方法。本申请的化合物可通过遵循通用流程1中所概述的步骤来合成。起始材料是市售的或通过所报导文献中的已知程序来制备或如所示出。
在以下流程和本文中其它地方使用的缩写词是：
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMPAO (2,6-二甲基苯胺基)(侧氧基)乙酸
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HCl 氯化氢
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱-质谱分析
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
min 分钟
MS 质谱分析
Rf 滞留因子
Rt 滞留时间
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
LG 离去基团
PG 保护基团
通用流程1
其中X、X1、L、Y、Q、R1、R1'、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RW、RS1、RS2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Ri、Rj、n和p如式(IV)中所定义。
其中L是吡咯啶的制备式(IV)化合物的通用方式概述于通用流程1中。在溶剂(例如，乙腈(MeCN)、二恶烷)中，使用碱(例如，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或氢化钠(NaH))，在高温下用L-H胺化1a，得到1b。在溶剂(即，二甲亚砜(DMSO))中，在存在金属催化剂(例如，碘化铜(CuI))、磷酸三钾和(2,6-二甲基苯胺基)(侧氧基)乙酸(DMPAO)的情况下，在高温下进行1c到1b的亲核加成，得到所需式(IV)化合物。
取决于分离的性质，可通过手性盐技术，使用正相、反相或手性色谱柱的色谱法，将由上文所描述的方法产生的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物分离成其单一组分。
应理解，除其中另外所指示的以外，在本说明书和上文所示的式中，各种基团A、L、Q、X、X1、Y、R1、R1'、R2、R2'、R3-R7、R8、R9、n和p和其它变量如上文所定义。此外，出于合成目的，通用流程1的化合物仅代表所选择的基团，以说明如本文所定义的式(IV)化合物的通用合成方法。
使用化合物的方法
本申请的另一方面涉及一种治疗或预防与调节Trk激酶相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与调节Trk激酶相关的疾病或病症的患者投予有效量的式(IV)的组合物和化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及一种治疗或预防与调节一种或多种Trk激酶相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与调节一种或多种Trk激酶相关的疾病或病症的患者投予有效量的式(IV)的组合物和化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除与抑制Trk激酶相关的患者的疾病或病症的方法，方法包括向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施例中，疾病或病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及一种治疗、预防、抑制或消除与抑制一种或多种Trk激酶相关的患者的疾病或病症的方法，方法包括向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种抑制Trk激酶的方法。方法涉及向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及一种抑制一种或多种Trk激酶的方法。方法涉及向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防与抑制Trk激酶相关的疾病的方法中。
在另一方面，本申请涉及一种式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防与抑制一种或多种Trk激酶相关的疾病的方法中。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的用途，其用于制造用于治疗或预防与抑制Trk激酶相关的疾病的药物。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的用途，其用于制造用于治疗或预防与抑制一种或多种Trk激酶相关的疾病的药物。
本申请还涉及Trk激酶的抑制剂的用途，其用于制备用于治疗、预防、抑制或消除由Trk激酶介导的疾病或病况的药物，其中药物包括式(IV)化合物。
本申请还涉及一种或多种Trk激酶的抑制剂的用途，其用于制备用于治疗、预防、抑制或消除由一种或多种Trk激酶介导的疾病或病况的药物，其中药物包括式(IV)化合物。
在另一方面，本申请涉及一种制造用于治疗、预防、抑制或消除由Trk激酶介导的疾病或病况的药物的方法，其中药物包括式(IV)化合物。
在另一方面，本申请涉及一种制造用于治疗、预防、抑制或消除由一种或多种Trk激酶介导的疾病或病况的药物的方法，其中药物包括式(IV)化合物。
本申请的另一方面涉及一种治疗或预防与调节Trk激酶融合体相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与调节Trk激酶融合体相关的疾病或病症的患者投予有效量的式(IV)的组合物和化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及一种治疗或预防与调节一种或多种Trk激酶融合体相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与调节一种或多种Trk激酶融合体相关的疾病或病症的患者投予有效量的式(IV)的组合物和化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除与抑制Trk激酶融合体相关的患者的疾病或病症的方法，方法包括向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施例中，疾病或病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及一种治疗、预防、抑制或消除与抑制一种或多种Trk激酶融合体相关的患者的疾病或病症的方法，方法包括向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种抑制Trk激酶融合体的方法。方法涉及向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及一种抑制一种或多种Trk激酶融合体的方法。方法涉及向有需要的患者投予有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防与抑制Trk激酶融合体相关的疾病的方法中。
在另一方面，本申请涉及一种式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防与抑制一种或多种Trk激酶融合体相关的疾病的方法中。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的用途，其用于制造用于治疗或预防与抑制Trk激酶融合体相关的疾病的药物。
本申请的另一方面涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的用途，其用于制造用于治疗或预防与抑制一种或多种Trk激酶融合体相关的疾病的药物。
本申请还涉及Trk激酶融合体的抑制剂的用途，其用于制备用于治疗、预防、抑制或消除由Trk激酶融合体介导的疾病或病况的药物，其中药物包括式(IV)化合物。
本申请还涉及一种或多种Trk激酶融合体的抑制剂的用途，其用于制备用于治疗、预防、抑制或消除由一种或多种Trk激酶融合体介导的疾病或病况的药物，其中药物包括式(IV)化合物。
在另一方面，本申请涉及一种制造用于治疗、预防、抑制或消除由Trk激酶融合体介导的疾病或病况的药物的方法，其中药物包括式(IV)化合物。
在另一方面，本申请涉及一种制造用于治疗、预防、抑制或消除由一种或多种Trk激酶融合体介导的疾病或病况的药物的方法，其中药物包括式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施例中，疾病或病症选自发炎性疾病、感染、自身免疫性病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌性过度增殖性病症、肿瘤、白血病、赘瘤、癌症、癌瘤、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、银屑病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心脏衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛、干眼症、闭角型青光眼或广角型青光眼。
在一些实施例中，癌症选自肺腺癌、肝内胆管癌、结肠癌、乳头状甲状腺癌、小儿胶质瘤、肉瘤、成胶质细胞瘤、类施皮茨赘瘤、星形细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、低级别胶质瘤、高级别胶质瘤、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、涎腺分泌性癌、甲状腺癌、尤文氏肉瘤、腺样囊性癌或圆柱瘤。
在其它实施例中，本申请涉及Trk激酶的抑制剂的用途，其用于制备用于治疗、预防、抑制或消除与癌症相关的疾病或病症的药物。
在其它实施例中，本申请涉及一种或多种Trk激酶的抑制剂的用途，其用于制备用于治疗、预防、抑制或消除与癌症相关的疾病或病症的药物。
在另一个实施例中，本申请涉及一种式(IV)化合物或包括本申请的化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物，其用于治疗癌症。
在本文中所描述的方法的一些实施例中，癌症选自肾上腺皮质癌瘤、A型肛门癌、小脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳癌、支气管腺瘤/类癌、类癌、胃肠类癌、癌瘤、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、腱鞘透明细胞肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤/肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌(包括眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤)、胆囊癌、胃肠类癌肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛状细胞白血病、头颈癌、霍奇金氏病、下咽癌、下丘脑和视觉通路胶质瘤、眼内黑素瘤、卡波西氏肉瘤、喉癌、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、神经管细胞瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌、伴隐性原发性的转移性鳞状颈癌、多发性内分泌腺瘤综合症、多发性骨髓瘤/血浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良症候群、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、口腔癌、口腔和唇癌、口咽癌、骨肉瘤/恶性骨纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、移行细胞癌(例如，肾盂和输尿管)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、恶性骨纤维组织细胞瘤、软组织肉瘤、塞氏综合症、皮肤癌、小肠癌、胃(stomach/gastric)癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。在其它实施例中，癌症是非小细胞肺癌。在本文中所描述的方法的其它实施例中，癌症是去分化ID驱动型癌症。在又其它实施例中，癌症是血液癌症。在其它实施例中，癌症是对Trk激酶抑制剂具有敏感性的癌症。
在本文中所描述的方法的一些实施例中，癌症选自前列腺癌、胰腺癌、乳癌、结肠直肠癌、肺癌、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经管细胞瘤、腺癌、尤文氏肉瘤和白血病。
在本申请的实施例中的任一个中，癌症可以是任何器官中的任何癌症，例如癌症选自由以下组成的组：胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠间质癌、胰腺癌、胆管癌、CNS癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和黑素瘤和其组合。
在本申请的实施例中的任一个中，癌症可通过一种或多种基因融合体的作用而发展。这些基因融合体通常称为“驱动融合体”或“驱动基因融合体”且可包含(但不限于)涉及编码Trk激酶的基因的基因融合体。示例性的基因融合体包含(但不限于)TPM3-NTRK1、ETV6-NTRK3、MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1、RABGAP1L-NTRK1、TPR-NTRK1、TFG-NTRK1、PPL-NTRK1、CHTOP-NTRK1、ARHGEF2-NTRK1、NFASC-NTRK1、BCAN-NTRK1、LMNA-NTRK1、TP53-NTRK1、QKI-NTRK2、NACC2-NTRK2、VCL-NTRK2、AGBL4-NTRK2、TRIM24-NTRK2、PAN3-NTRK2、AFAP1-NTRK2、SQSTM1-NTRK2、BTB1-NTRK3、LYN-NTRK3和RBPMS-NTRK3。
在其它实施例中，癌症选自脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金氏淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包括式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载剂。药学上可接受的载剂可另外包含赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
在一个实施例中，治疗与调节一种或多种Trk激酶相关的疾病或病症的方法包含向罹患所述疾病或病症中的至少一种的患者投予式(IV)化合物，所述疾病或病症包含发炎性疾病、感染、自身免疫性病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌性过度增殖性病症、肿瘤、白血病、赘瘤、癌症、癌瘤、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、银屑病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心脏衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛、干眼症、闭角型青光眼或广角型青光眼。
抑制一种或多种Trk激酶的本申请的化合物或组合物的一种治疗用途是向罹患以下疾病的患者或个体提供治疗：发炎性疾病、感染、自身免疫性病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌性过度增殖性病症、肿瘤、白血病、赘瘤、癌症、癌瘤、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、银屑病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心脏衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛、干眼症、闭角型青光眼或广角型青光眼。
本申请的所公开的化合物可以有效量投药，以治疗或预防病症和/或预防其在个体中的发展。
本申请的化合物可在与一种或多种治疗剂(药物组合)或模式(例如，非药物疗法)的组合疗法中以治疗有效量投药。举例来说，协同效应可与其它抗增殖、抗癌、免疫调节或抗炎物质一起发生。当本申请的化合物与其它疗法结合投药时，共投药的化合物的剂量当然将根据所采用的共药物类型、所采用的特定药物、所治疗的病况等而不同。
组合疗法包含将目标化合物与其它生物活性成分(例如(但不限于)第二种和不同的抗肿瘤剂或靶向与Trk激酶无关的DNA修复机制的第二种试剂)和非药物疗法(例如(但不限于)手术或放射治疗)进一步组合投药。举例来说，本申请的化合物可与其它药学上活性化合物(优选地能够增强本申请的化合物的效果的化合物)组合使用。本申请的化合物可同时(作为单一制剂或单独制剂)或依序投予给其它药物疗法或治疗模式。一般来说，组合疗法设想在单一治疗周期或时程期间投予两种或更多种药物。
可凭借治疗剂的任何投药模式来实现所公开的化合物的投药。这些模式包含全身或局部投药，例如口服、鼻用、肠胃外、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或局部投药模式。
取决于预期的投药模式，所公开组合物可呈固体、半固体或液体剂型，例如可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、缓释胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉剂、液体、悬浮液等，有时呈单位剂量且与常规的药学实践一致。同样，其还可以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式投药，且全部使用所属药学领域的技术人员众所周知的形式。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊，包括本申请的化合物和药学上可接受的载剂，例如a)稀释剂，例如纯化水；甘油三脂油状物，例如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油，例如EPA或DHA，或其酯或甘油三酯或其混合物；ω-3脂肪酸或其衍生物；乳糖；右旋糖；蔗糖；甘露糖醇；山梨糖醇；纤维素；钠；糖精；葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；片剂也是如此；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的胶状物(例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯啶酮(视需要)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、藻酸或其钠盐，或发泡混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，例如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、己酰基909、拉巴法克(labrafac)、拉巴菲(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、卡必醇(transcutol)、卡普(capmul)MCM、卡普PG-12、卡普特(captex)355、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物的吸收的试剂，例如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400和PEG200。
可例如通过溶解、分散等来制备液体，确切地说可注射的组合物。举例来说，将所公开的化合物溶解于药学上可接受的溶剂(例如，水、生理盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中或与其混合，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质(例如，白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白)可用于溶解所公开化合物。
所公开化合物还可调配为可由脂肪乳液或悬浮液制备的栓剂；使用聚亚烷基二醇(例如丙二醇)调配为载剂。
亲本可注射投药通常用于皮下、肌内或静脉内注射和灌注。可以常规形式(液体溶液或悬浮液，或适于在注射前溶解于液体中的固体形式)来制备注射剂。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包括式(IV)化合物和药学上可接受的载剂。药学上可接受的载剂可另外包含赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
根据各种因素来选择利用所公开化合物的给药方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学病况；待治疗的病况的严重程度；投药途径；患者的肾脏和肝脏功能；和所采用的特定所公开化合物。具有一般技术的医师或兽医可以容易地确定且开处用于预防、对抗或阻止病况的进展所需的有效量的药物。
当用于所指示的效果时，所公开化合物的有效剂量按需要在约0.5毫克到约5000毫克的所公开化合物的范围内用于治疗病况。用于活体内或活体外用途的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000毫克的所公开化合物，或在剂量列表的一种量到另一种量的范围内。在一个实施例中，组合物呈可刻痕的片剂形式。
实例
本公开通过以下实例和合成流程进一步说明，所述实例和合成流程不应解释为将本公开限制于本文中所描述的特定程序的范围或精神内。应理解，提供实例以说明某些实施例且并不由此旨在限制本公开的范围。应进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可以诉诸所属领域的技术人员可以想到的各种其它实施例、修改和其等效物。
分析方法、材料和仪器
除非另外指出，否则使用获自商业供应商的试剂和溶剂。在300或400MHz下，在Bruker或Varian分光仪上获得质子核磁共振(NMR)光谱。光谱以ppm(δ)给出且耦合常数J以赫兹报告。四甲基硅烷(TMS)用作内标物。使用Waters ZQ单四级质谱仪(离子阱ESI)来收集质谱。使用Waters Acquity i类超性能液相色谱(UPLC)系统来测量纯度和低分辨率质谱数据，所述系统具有Acquity光电二极管阵列检测器、Acquity蒸发光散射检测器(ELSD)和Waters ZQ质谱仪。使用Waters MassLynx 4.1软件获取数据且纯度通过UV波长220纳米、ELSD和ESI表征。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm2.1×50mm；流率0.6mL/min；溶剂A(95/5/0.1 10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)，溶剂B(95/5/0.09乙腈/水/甲酸)；梯度：0到2min，5-100％B，保持100％B直到2.2min，接着在2.21min处保持5％B。
实例1：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-152)：
步骤1.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶：
向(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶盐酸盐(4040mg，18.393mmol)和5-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(4.67g，16.721mmol)于DMF(33mL)中的溶液中添加DIPEA(11.7mL，66.88mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时且接着冷却到室温。将混合物倒入1.2L的水中且通过过滤收集沉淀物。还用AcOEt萃取滤液且浓缩，且合并材料以得到如所使用的呈黄色固体状的产物(7.1g，100％)。
步骤2.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
将反式N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.0mg，0.049mmol)于DMF(脱气，1.2mL)中的溶液添加到(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(104mg，0.244mmol)、1H-吡唑(33mg，0.485mmol)、碘化铜(9.3mg，0.049mmol)和碳酸钾(67mg，0.485mmol)中。将混合物用N2脱气(10min)，接着在120℃下搅拌16h。添加吡唑(33mg，2当量)、碘化铜(9.3mg，0.2当量)、碳酸钾(67mg，2当量)和反式N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.0mg，0.2当量)中的额外部分。将反应混合物用N2脱气(10min)，接着在120℃下搅拌16h。添加水。用EtOAc萃取混合物(3×)。将合并的有机层用水(1×)和盐水(1×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过正相色谱使用30-100％EtOAc/己烷且接着通过反相色谱使用30-80％MeCN/AmFor10mM缓冲液纯化产物，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(37mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77-8.41和7.80-7.51(m,3H),8.17(s,1H),7.37-6.87(m,3H),6.69-6.44(m,1H),6.33(s)和6.11-5.96(m)(1H),5.46-5.29(m,1H),4.01(dt,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.82-3.62(m,1H),2.56-2.38(m,1H),2.16-1.81(m,3H)；MS(m/z):367.2[M+1]+,>99％。
实例2：(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-154)：
步骤1. 4-氯-1-(3,6-二氟吡啶-2-基)丁-1-酮：
将二氮杂双环[2.2.2]辛烷(975mg，8.7mmol)于干燥TBME(11mL)中的悬浮液冷却到-78℃。将正BuLi(3.5mL，2.5M于己烷中，8.7mmol)逐滴添加到悬浮液中。在-78℃下搅拌混合物大约30min且接着用含2,5-二氟吡啶(1000mg，8.7mmol)的干燥TBME(0.5mL)逐滴处理。在1h之后，在-78℃下将含4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(1439mg，8.7mmol)的干燥TBME(0.9mL)逐滴添加到混合物中。搅拌溶液1h，且用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应物。将混合物用EtOAc(20mL)稀释且使其升温到室温隔夜。用EtOAc(3×20mL)进一步萃取水相，且将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥且在减压下浓缩，以得到呈橙色油状物的标题化合物(1900mg，100％)。不进一步纯化即使用。
步骤2.(S,E)-N-(4-氯-1-(3,6-二氟吡啶-2-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：
在氮气下在室温下，在含有4-氯-1-(3,6-二氟吡啶-2-基)丁-1-酮(500mg，2.3mmol)的50mL RBF中添加THF(5.6mL)，随后添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(414mg，3.4mmol)和乙醇钛(0.72mL，3.4mmol)。将混合物在70℃油浴中搅拌20h且通过TLC进行反应。用冰-水浴冷却烧瓶且添加饱和NH4Cl水溶液(约50mL，白色固体形式)；用EtOAc稀释，超声波处理且过滤出固体。将滤液稀释于EtOAc中，用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且将溶剂蒸发以得到呈黄色油状物。使用Combiflash(40g柱，湿负荷，0→30％EtOAc/Hex)在SiO2上纯化粗产物，以得到呈微黄色油状物的标题化合物(365mg，50％)。
步骤3. 2-((R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)吡咯啶-2-基)-3,6-二氟吡啶：
在氮气下在圆底烧瓶中，将(S,E)-N-(4-氯-1-(3,6-二氟吡啶-2-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(365mg，1.1mmol)溶解于THF(4.2mL)中。在-78℃下冷却混合物，且缓慢地逐滴添加Super-H(1.1mL，1.1mmol)(温度绝不高于-70℃)。在-78℃下搅拌混合物。在3小时之后，接着在-78℃下逐滴添加LiHMDS(1.3mL，1.3mmol)，在-78℃下搅拌混合物30min且在0℃下历经30min使混合物升温。在0℃下1小时之后，将反应物冷却到-78℃且添加饱和NH4Cl水溶液。使混合物升温到室温且添加EtOAc。用EtOAc萃取水层3次。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤。接着，添加硅石且蒸发溶剂。使用0到25％丙酮/己烷的梯度纯化残余物，以得到呈透明油状物的标题化合物(141mg，43％)。
步骤4.(R)-3,6-二氟-2-(吡咯啶-2-基)吡啶：
向2-((R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)吡咯啶-2-基)-3,6-二氟吡啶(138mg，0.048mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加含HCl(480uL，1.91mmol)的二恶烷。将混合物在0℃下搅拌60min且将其浓缩，以得到不进一步纯化即使用的(R)-3,6-二氟-2-(吡咯啶-2-基)吡啶：(88mg，100％)。
步骤5.(R)-3-溴-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在20℃下将3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(111mg，0.48mmol)、(R)-3,6-二氟-2-(吡咯啶-2-基)吡啶(88mg，0.48mmol)和DIPEA(340uL，1.91)于DMF(5mL)中的混合物搅拌3天。用NH4Cl稀释混合物，用EtOAc萃取水层三次，且用Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过正相色谱使用0到25％丙酮/己烷的梯度且通过反相色谱使用0到100％MeCN/10mM AmForm溶液的梯度纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，77％)。
步骤6.(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在室温下将碘化铜(2.8mg，0.015mmol)、碳酸钾(30mg，0.217mmol)和反式N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(4.7mg，0.033mmol)于DMF(脱气，0.10mL)中的混合物搅拌10min。添加4-甲基-1H-吡唑(12mg，0.146mmol)，随后添加(R)-3-溴-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(31mg，0.073mmol)于DMF(脱气，0.26mL)中的溶液。将反应混合物在120℃下搅拌16h。添加水以淬灭反应物。用EtOAc萃取混合物(3×)。将合并的有机层用水(1×)和盐水(1×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用正相色谱使用30-80％AcOEt/己烷且通过反相色谱使用40-70％MeCN/AmFor缓冲液来纯化产物，以在冻干后得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.5mg，13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝7.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.92(dd,J＝15.7,8.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.37(s,1H),7.12-7.05(m,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),5.45(dd,J＝8.5,3.8Hz,1H),3.89-3.80(m,1H),3.79-3.71(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.12(s,3H),2.17-2.04(m,2H),2.00-1.90(m,1H)；MS(m/z):382.2[M+1]+,>99％。
实例3.(R)-4-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基异恶唑(I-157)：
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步骤1.(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(500mg，1.36mmol)溶解于添加NBS(267mg，1.50mmol)的MeCN(14mL)中且在室温下搅拌混合物。在完成后，将反应物用乙酸乙酯稀释且用水/盐水洗涤(1×)，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩到干燥。通过正相色谱使用0-3％MeOH/DCM纯化产物，以得到呈黄色固体状的产物(434mg，72％)。
步骤2.(R)-4-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基异恶唑：
将(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(25mg，0.056mmol)、Cs2CO3(55mg，0.168mmol)、Pd(dppf)Cl2.dcm(8.2mg，0.012mmol)和3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸(12mg，0.084mmol)装入密封管中。添加脱气的二恶烷/水(10/1，0.6mL)的溶液且将反应物在130℃下加热1小时。将反应混合物浓缩至干燥且通过反相色谱使用0-100％MeCN/水和通过正相色谱使用0-5％MeOH/DCM纯化产物。将产物冻干以得到白色固体(11.7mg，45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.85-8.63(m,1H),8.62-8.50(m,1H),8.35-8.14(m,1H),7.99-7.82(m,1H),7.81-7.66(m,1H),7.43-6.73(m,3H),6.72-6.56(m,1H),6.17-5.96(m,1H),5.60-5.27(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.87-3.57(m,1H),2.48-1.77(m,10H)；MS(m/z):462.2[M+1]+,96％。
实例4.(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈(I-170)：
步骤1.(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈：
在120℃下将(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(50mg，0.112mmol)、氰化锌(8mg，0.068mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(6.2mg，0.007mmol)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁(8.1mg，0.015mmol)于DMF(1.2mL，脱气)中的混合物搅拌16h。添加水且用EtOAc萃取混合物(3×)。将合并的有机层用水(1×)和盐水(1×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过正相色谱使用30-80％AcOEt/己烷且接着通过反相色谱使用20-80％MeCN/AmFor10mM缓冲液纯化产物，以在冻干后得到呈灰白色固体状的产物(22mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16-9.07(m)和8.77(d,J＝7.8Hz)(1H),8.65-8.54和8.36-8.19(m,3H),7.39-7.05和6.99-6.86(m,3H),6.68(d,J＝7.6Hz)和6.14-6.05(m)(1H),5.48-5.31(m,1H),4.11-3.96(m,1H),3.87-3.64(m,1H),2.57-2.40(m,1H),2.21-1.81(m,3H)；MS(m/z):392.2[M+1]+,>99％。
实例5.(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-173)：
步骤1.(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：
将2.5M NaOH水溶液(0.5mL)添加到(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈(31mg，0.079mmol)于乙二醇(1.6mL)中的混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌16h。添加1N HCl水溶液(4mL)。将沉淀物通过过滤收集且用水洗涤。通过反相色谱使用5-60％MeCN/AmFor 10mM缓冲液纯化产物，以在冻干后得到呈灰白色固体状的产物(1.7mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.84-8.67(m,1H),8.63-8.50和8.31-8.15(m,2H),8.10-7.92(m,1H),7.80-7.69和7.55-7.44和7.39-6.89(m,5H),6.69-6.58和6.13-6.02(m,1H),5.58-5.29(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.87-3.60(m,1H),2.58-2.40(m,1H),2.16-1.82(m,3H)；MS(m/z):410.1[M+1]+,>99％。
实例6.(R)-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)二甲基氧化膦(I-174)：
步骤1.(R)-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)二甲基氧化膦：
将二甲基氧化膦(12mg，0.154mmol)于DMF(0.4mL，脱气)中的溶液添加到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(56mg，0.126mmol)、乙酸钯(1.4mg，0.006mmol)、氧杂蒽膦(Xantphos)(7.2mg，0.012mmol)和K3PO4(32mg，0.151mmol)于DMF(0.2mL，脱气)中的混合物中。接着将反应混合物在150℃(MW)下搅拌45min。添加几滴水且通过反相色谱使用5-70％MeCN/AmFor 10mM缓冲液纯化产物，以在冻干后得到呈灰白色固体状的产物(12.5mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81-8.66(m,1H),8.64-8.53和8.14-8.06(m,1H),8.30-8.20(m,1H),7.99-7.82(m,1H),7.40-7.26(m,1H),7.24-6.91(m,2H),6.71-6.58和6.13-6.02(m,1H),5.61-5.49和5.41-5.31(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.85-3.57(m,1H),2.56-2.38(m,1H),2.15-1.82(m,3H),1.76-1.56(m,6H)；MS(m/z):443.2[M+1]+,>99％。
实例7.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-175)：
步骤1.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在N2的氛围下且在二恶烷和水的脱气溶液(4:1；2.25mL)中，在85℃下将(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0.225mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(57mg，0.270mmol)、Pd(PPh3)4(26mg，0.022mmol)和Na2CO3(119mg，1.123mmol)的混合物搅拌18h。将混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl洗涤，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过正相色谱使用0到100％丙酮/己烷的梯度纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(45mg，45％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63-7.83(m,3H),7.74-7.57(m,1H),7.10-6.82(m,2H),6.76-6.64(m,1H),6.41-6.14(m,1H),6.06-5.73(m,1H),5.75-5.13(m,1H),4.33(q,J＝2.7Hz,2H),3.99-3.58(m,4H),2.56-2.26(m,3H),2.17-2.02(m,3H)；MS(m/z):449.3[M+1]+,>99％。
实例8.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-187)
步骤1.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在小瓶中，将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(30mg，0.067mmol)溶解于添加0.1mL AcOH的MeOH(2mL)中。将Pd/C(10％/重量，20mg)和氢气球装配到小瓶中。在按需要再充填氢气的情况下将混合物搅拌多日，且在反应之后进行lcms(7min运行)。在用氢气搅拌5天之后，发生60％的转化率且将反应停止。滤出钯且蒸发溶剂。通过半制备型HPLC使用40-55％MeCN/AmFor纯化产物，以在冻干后得到呈灰白色固体状的产物(4.1mg，14％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37-8.08(m,2H),7.73(br s,1H),7.45(br s,1H),7.11-6.68(m,3H),6.42-5.79(m,1H),5.72-5.09(m,1H),4.14-4.01(m,2H),3.99-3.61(m,2H),3.62-3.50(m,2H),2.92-2.59(m,2H),2.55-2.39(m,1H),2.20-1.98(m,3H),1.90-1.69(m,3H)；MS(m/z):451.3[M+1]+,>99％。
实例9.(R)-3-(4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-176)：
步骤1.(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛：
向带有磁力搅拌棒的小瓶中装入DMF(1.7mL)。接着在冰浴中冷却小瓶，且逐滴添加POCl3(0.05mL，0.478mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，随后历经5min逐滴添加(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(5.0g，61mmol)于DMF(1mL)中的溶液。接着将混合物在70℃下搅拌18h。接着将溶液冷却到0℃，且添加饱和NaHCO3水溶液，直到反应物不再是酸性。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物，且将萃取物用MgSO4干燥且在真空中浓缩。产物(70.5mg，95％)未经进一步纯化且按原样使用。
步骤2.(R)-3-(4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在0℃下，将DAST(26mg，0.161mmol)的溶液添加到(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛(52.8mg，0.134mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌7h，接着添加额外部分的DAST(53μL，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h，接着添加额外部分的DAST(90μL，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h，接着添加额外部分的DAST(180μL，10当量)。将反应混合物接着在室温下搅拌16h。添加水且用DCM萃取混合物(3×)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过正相色谱使用30-100％AcOEt/己烷且接着通过反相色谱使用20-70％MeCN/AmFor 10mM缓冲液纯化产物，以在冻干后得到呈灰白色固体状的产物(16mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81-8.69(m,1H),8.64-8.52(m)和8.03(s)(1H),8.32-8.19(m,1H),7.96-7.79(m,1H),7.41-6.89(m,4H),6.70-6.58和6.12-6.02(m,1H),5.51-5.30(m,1H),4.03(dt,J＝11.4,5.7Hz,1H),3.82-3.63(m,1H),2.57-2.39(m,1H),2.18-1.82(m,3H)；MS(m/z):417.2[M+1]+,>99％。
实例10.(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑(I-178)
步骤1.(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸：
将2.5M NaOH水溶液(0.5mL)添加到(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈(31mg，0.079mmol)于乙二醇(1.6mL)中的混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌16h。添加1N HCl水溶液(4mL)。将沉淀物通过过滤收集且用水洗涤。通过反相色谱使用5-60％MeCN/AmFor 10mM缓冲液纯化产物，以在冻干后得到呈灰白色固体状的产物(6.3mg，19％)。
步骤2.(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑：
将HATU(48mg，0.126mmol)添加到(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸(52mg，0.127mmol)、乙酰肼(14mg，0.189mmol)和DIPEA(44uL，0.253mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。所需中间物(R)-N'-乙酰基-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-碳酰肼由80％以及甲酰胺副产物形成。添加柏杰士(Burgess)试剂(152mg，0.635mmol)且将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释，接着用水(1×)和盐水(1×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用反相色谱用10-70％MeCN/AmFor10mM缓冲液纯化产物，以在冻干后得到呈灰白色固体状的产物(24mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05-8.97和8.84-8.74(m,1H),8.65-8.56和8.45-8.15(m,3H),7.40-7.17(m,1H),7.09-6.94(m,2H),6.68(d,J＝7.9Hz)和6.17-6.05(m)(1H),5.55-5.33(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.83-3.64(m,1H),2.65(s,3H),2.71-2.39(m,1H),2.16-1.82(m,3H)；MS(m/z):449.2[M+1]+,>99％。
实例11(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-179)：
4-(氧杂环丁-3-基氧基)-1H-吡唑：
步骤1：将三苯甲基氯(692mg，2.48mmol)添加到吡唑-4-硼酸频哪醇酯(401mg，2.07mmol)、吡啶(0.33mL，4.10mmol)和DMAP(13mg，0.11mmol)于DCM(4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物用DCM稀释，接着用水(1×)和饱和NH4Cl水溶液(1×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过用己烷研磨来纯化粗产物，以得到灰白色固体(804mg，89％)。
步骤2：在0℃下，将2.5M NaOH水溶液(1.28mL)和H2O2(30％于水中，0.37mL)的溶液添加到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(699mg，1.6mmol)于THF中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加1N HCl水溶液且用EtOAc萃取混合物(3×)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过正相色谱使用0-50％EtOAc/己烷纯化产物，以得到呈灰白色固体状的1-三苯甲基-1H-吡唑-4-醇(425mg，81％)。
步骤3：在室温下，将3-碘氧杂环丁烷(0.2mL，2.27mmol)添加到1-三苯甲基-1H-吡唑-4-醇(356mg，1.09mmol)和碳酸铯(889mg，2.73mmol)于DMF(5.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌64h。将反应混合物用EtOAc稀释，接着用H2O(2×)和盐水(1×)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过正相色谱使用0-30％AcOEt/己烷纯化产物，以得到呈白色固体状的4-(氧杂环丁-3-基氧基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(295mg，71％)。
步骤4：在0℃下，将TFA添加到4-(氧杂环丁-3-基氧基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(199mg，0.520mmol)于DCM(2.6mL)和MeOH(1.3mL)中的溶液中。接着将反应混合物在室温下搅拌1h。添加饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取混合物(4×)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗材料按原样用于下一步骤中。
步骤1.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
使用实例001中所描述的程序，使用上文所制备的4-(氧杂环丁-3-基氧基)-1H-吡唑进行制备，以得到呈灰白色固体状的所需产物(17mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77-8.66和8.59-8.44(m,1H),8.22-8.06(m,1H),7.51-7.26(m,3H),7.21-6.89(m,2H),6.74-6.58和6.09-5.98(m,1H),5.56-5.30(m,1H),5.23-5.11和4.99-4.74(m,3H),4.63-4.47(m,2H),4.07-3.95(m,1H),3.82-3.57(m,1H),2.56-2.37(m,1H),2.12-1.83(m,3H)；MS(m/z):439.2[M+1]+,>99％。
实例12(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-180)：
(R)-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇：
使用实例001中所描述的程序，使用(1H-吡唑-4-基)甲醇进行制备，以在冻干后得到呈淡黄色固体状的标题化合物(24mg，51％)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在0℃下，将NaH(7.6mg，0.190mmol)添加到(R)-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(50mg，0.126mmol)于DMF(0.85mL)中的溶液中。接着将反应混合物在室温下搅拌20min，接着添加2-溴乙基甲基醚。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加水(添加一些液滴以淬灭过量的NaH)，接着将混合物直接填装在C18上且使用5-70％MeCN/AmFor 10mM缓冲液纯化，以在冻干后得到呈橙色固体状的产物(19mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝7.3Hz)和8.61-8.51(m)(1H),8.48-8.36(m)和7.74(s)(1H),8.26-8.13(m,1H),7.66-7.50(m,1H),7.39-6.89(m,3H),6.62(d,J＝7.1Hz)和6.12-5.98(m)(1H),5.48-5.29(m,1H),4.54-4.25(m,2H),4.06-3.98(m,1H),3.82-3.61(m,1H),3.59-3.44(m,4H),3.27(s,3H),2.55-2.40(m,1H),2.15-1.80(m,3H)；MS(m/z):455.2[M+1]+,>99％。
实例13.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(甲磺酰基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-181)：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(甲磺酰基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在小的小瓶中，用Cul(83mg，0.44mmol)和甲基磺酸钠(46mg，0.45mmol)处理含(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(50mg，0.11mmol)的NMP(1.1mL)。使氮气鼓泡通过反应混合物大约一分钟，且接着在140℃下在油浴中加热密封小瓶中的混合物。在5h之后，停止加热且用EtOAc稀释反应物。将有机层用NH4OH/水1:2洗涤3×且用EtOAc萃取水层3×。将有机层用NH4Cl、盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。通过正相色谱使用0到40％丙酮/己烷的梯度且通过反相色谱使用0到100％MeCN/10mM AmForm的梯度纯化残余物，以在冻干后得到呈白色固体状的标题化合物(11.2mg，22％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,0.5H),8.30(s,2H),8.15(s,0.5H),7.93(s,1H),7.24-7.06(m,1H),6.91(s,1H),6.73(ddd,J＝8.9,5.9,3.2Hz,1H),6.37(s,0.6H),5.91(s,0.4H),5.61(s,0.6H),5.22(s,0.4H),4.15-3.83(m,2H),3.71(s,J＝4.7Hz,1H),3.16(s,3H),2.52(s,1H),2.29-2.00(m,3H)；MS(m/z):445.2[M+1]+,>99％。
实例14(R)-5-(2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-182)：
(R)-3-氟基-2-(吡咯啶-2-基)吡啶：
使用实例002中所描述的程序，使用3-氟吡啶进行制备，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.06g，1％)。
(R)-5-(2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶：
向(R)-3-氟基-2-(吡咯啶-2-基)吡啶(1163mg，4.302mmol)和5-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.76g，6.298mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加DIPEA(4.9mL，27.99mmol)。将混合物在110℃下搅拌1小时且接着冷却到室温隔夜。将混合物用AcOEt萃取，干燥且浓缩。通过柱色谱使用0-100％丙酮/己烷来纯化产物。将产物分离为橙色油状物(1.42g，50％)。
使用实例002中所描述的程序，使用(R)-5-(2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶和4-甲基-1H-吡唑进行制备，以在冻干后得到呈灰白色固体状的标题化合物(11.4mg，43％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34-8.13(m,3H),7.78(br s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.14(br s,1H),6.27(br s,1H),5.70(br s,1H),4.02-3.92(m,1H),3.81-3.67(m,1H),2.57-2.35(m,2H),2.18(s,3H),2.17-2.00(m,J＝24.4Hz,2H)；MS(m/z):364.2[M+1]+,98％。
实例15(R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑和(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑(I-183和I-184)：
1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑：
如US-20160185785-A1中所报道进行1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑的合成。
(R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑和(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑：
使用实例001中所描述的程序，使用1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑进行制备，以在冻干后得到呈黄色固体状的(R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑(10.6mg，18％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33-8.00(m,2H),7.51(s,1H),7.10-6.69(m,3H),6.42-5.77(m,1H),5.55-5.13(m,1H),4.89-4.59(m,2H),4.11-3.60(m,4H),2.96-2.79(m,2H),2.60-2.40(m,1H),2.27-1.95(m,3H)；MS(m/z):423.3[M+1]+,>99％，且在冻干后得到呈黄色固体状的(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑(3.2mg，5％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33-8.12(m,1H),8.07(s,1H),7.44(br s,1H),7.10-7.01(m,1H),6.96-6.86(m,1H),6.72-6.62(m,1H),6.39-5.83(m,1H),5.58-5.13(m,1H),4.84-4.59(m,2H),4.00-3.48(m,5H),2.97-2.74(m,1H),2.51-2.34(m,1H),2.12-1.94(m,3H).；MS(m/z):423.3[M+1]+,>99％。
实例16(R)-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(吗啉基)甲酮(I-185)：
(R)-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(吗啉基)甲酮：
将HATU(36mg，0.095mmol)添加到(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸(35mg，0.085mmol)、吗啉(11uL，0.126mmol)和DIPEA(30uL，0.172mmol)于THF(1.7mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物用DCM稀释，接着用水(1×)和盐水(1×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过反相色谱使用5-50％MeCN/AmFor 10mM缓冲液纯化产物，以在冻干后得到呈灰白色固体状的产物(15mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81-8.68(m,1H),8.65-8.54和8.06-7.98(m,1H),8.34-8.18(m,1H),7.96-7.89和7.84-7.75(m,1H),7.40-6.91(m,3H),6.71-6.60和6.14-6.02(m,1H),5.51-5.31(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.79-3.52(m,9H),2.58-2.39(m,1H),2.13-1.83(m,3H)；MS(m/z):480.2[M+1]+,>99％。
实例17(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(I-186)：
(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺：
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.566mmol)添加到(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛(74mg，0.188mmol)和二甲胺(2M于THF中，0.11mL，0.22mmol)于DCM(1mL)中的溶液中。接着将反应混合物搅拌2h。添加饱和NaHCO3水溶液。用DCM萃取混合物(3×)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过反相色谱使用5-40％MeCN/AmFor10mM缓冲液纯化产物，以在冻干后得到呈黄色固体状的产物(19mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝7.4Hz,1H),8.61-8.50(m)和7.69(s)(1H)8.42-8.30(m)和8.16(s)(1H),7.59-7.41(m,1H),7.35-6.92(m,3H),6.62(d,J＝7.5Hz)和6.09-5.98(m)(1H),5.51-5.28(m,1H),4.08-3.96(m,1H),3.91-3.10(m,3H),2.55-2.37(m,1H),2.29-1.76(m,9H)；MS(m/z):424.2[M+1]+,>99％。
实例18(R)-N-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(I-195)：
(R)-3-碘基-N-(1-苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：
在110℃下，将3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg，0.645mmol)、(R)-1-苯乙烷胺(117mg，0.968mmol)和DIPEA(0.450mL，2.581mmol)于DMF(3.2mL)中的混合物搅拌4h。极清晰概况通过LCMS。使用0-100％MeCN/AmFor缓冲液，将反应混合物直接添加到反相色谱中以进行纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物。
(R)-3-溴-N-甲基-N-(1-苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：
将(R)-3-溴-N-(1-苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(135mg，0.426mmol)溶解于添加NaH(11mg，0.468mmol)的THF中。将反应物在室温下搅拌30min且添加MeI(0.03mL，0.468mmol)。在MeI(0.78mL，1.234mmol)后将额外的NaH(102mg，4.256mmol)到反应混合物中且在室温下将其搅拌18h。将反应混合物直接添加到反相色谱中以进行纯化。将合并的所需部分冷冻且冻干，以得到呈黄色半固体状物质的产物。
(R)-N-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：
使用实例001中所描述的程序，使用(R)-3-溴-N-甲基-N-(1-苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺和4-甲基-1H-吡唑进行制备，以在冻干后得到呈黄色固体状的标题化合物(32mg，24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.27(m,5H),6.33(d,J＝7.9Hz,1H),6.08(br s,1H),2.90(s,3H),2.15(s,3H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H)；MS(m/z):333.2[M+1]+,>99％。
实例19(R)-3-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,1-二甲基脲(I-197)：
(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺：
使用实例001中所描述的程序，使用1H-吡唑-4-胺进行制备，以得到呈黄色油状物的标题化合物(68mg，76％)。
(R)-3-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,1-二甲基脲：
将(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(34mg，0.076mmol)和三乙胺(0.02mL，0.152mmol)溶解于无水CH2Cl2(0.8mL)中，且使用注射器将二甲基氨基甲酰氯(40uL，0.455mmol)逐滴添加到混合物中。将混合物在室温下搅拌48h。将整体浓缩且通过柱色谱使用丙酮/己烷纯化产物，以在冻干后得到浅褐色固体(9mg，26％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.15(br s,1H),7.76-7.61(m,1H),7.14-6.78(m,5H),6.16(s,1H),5.84(br s,1H),5.33(br s,1H),4.14-3.90(m,2H),3.07(s,6H),2.58-2.47(m,1H),2.16-1.91(m,3H)；MS(m/z):453.3[M+1]+,>97％。
实例20(R)-N-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,1-二甲基磺酰脲(I-198)：
(R)-N-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,1-二甲基磺酰脲：
使用实例019中所描述的程序，使用二甲基氨磺酰氯进行制备，以在冻干后得到呈白色固体状的标题化合物(26.7mg，68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(br s,0.5H),8.33-8.09(m,2H),7.86(br s,0.5H),7.56(s,1H),7.15-7.07(m,1H),6.99-6.86(m,1H),6.84-6.73(m,1H),6.39-5.64(m,2H),5.62-5.13(m,1H),4.16-3.60(m,2H),2.86(s,6H),2.60-2.42(m,1H),2.20-1.99(m,3H)；MS(m/z):489.3[M+1]+,>97％。
实例21.(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-206)：
(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在20℃下，将(R)-3,6-二氟-2-(吡咯啶-2-基)吡啶(10.3g，0.04mol)、5-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(6.8g，0.04mol)和DIPEA(26mL，0.15mol)于DMF(370mL)中的混合物搅拌3天。将混合物缓慢滴入冰/水1:1(2L)中且碰撞出固体。将水相用EtOAc萃取且用水洗涤3×。将有机相用MgSO4干燥，过滤且浓缩。将两种残余物合并且通过正相色谱使用0到15％丙酮/己烷的梯度纯化，以得到呈灰白色固体状的标题化合物(11.2g，71％)。
(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
使用实例001中所描述的程序，使用(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶与1H-吡唑进行制备，以得到呈白色固体状的标题化合物(39mg，45％)。
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
将NBS(18.9mg，0.11mmol)添加到(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(39mg，0.11mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。浓缩混合物，且通过正相色谱使用0到60％丙酮/己烷的梯度纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(45mg，95％)。
(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
将(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(26mg，0.06mmol)、Cs2CO3(57mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(4.7mg，0.006mmol)和3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(21mg，0.09mmol)装入密封管中。装入脱气的二恶烷/水(5/1)(0.7mL)且将反应物在130℃下加热2小时。将混合物浓缩且通过正相色谱使用0到100％丙酮/己烷的梯度并通过制备型HPLC使用35到55％MeCN/10mM AmForm的梯度纯化，以在冻干后得到呈白色固体状的标题化合物(10.8mg，39％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.33(s,1H),8.30(s,1H),8.29-8.17(m,2H),7.88(s,1H),7.39(s,1H),7.33-7.27(m,1H),6.71-6.62(m,1H),6.35-6.25(m,1H),5.70(s,1H),3.97(s,3H),3.71(s,1H),2.46(s,2H),2.19-2.04(m,3H)；MS(m/z):475.2[M+1]+,>99％。
实例22. 1-(1-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-醇(I-208)：
1-(1-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-醇：
向烘干的小瓶中装入CuI(5mg，0.027mmol)、(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(20mg，0.045mmol)、K3PO4(29mg，0.135mmol)、DMPAO(8mg，0.040mmol)和吡咯啶-3-醇(16mg，0.180mmol)。将小瓶抽空且用N2回填，并添加DMSO(1mL)。将反应混合物脱气5min。将反应物在100℃下搅拌36h。将混合物用AcOEt萃取且用水和盐水洗涤，干燥且浓缩。通过柱色谱使用0-100％丙酮/己烷来纯化产物。将产物浓缩且从MeCN和水中冻干，以得到呈灰白色固体状的所需化合物(5.24mg,26％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40-8.05(m,2H),7.90-7.38(m,1H),7.16-6.64(m,4H),6.45-4.99(m,2H),4.62-3.54(m,4H),3.47-2.77(m,2H),2.58-2.25(m,2H),2.25-1.93(m,5H)；MS(m/z):452.2[M+1]+,>99％。
实例23. 1-(1-(5-((R)-2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-醇(I-209)：
/>
(R)-5-(2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
使用实例014中所描述的程序，使用1H-吡唑进行制备，以得到呈米色固体状的标题化合物(115mg，54％)。
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
将NBS(58mg，0.326mmol)添加到(R)-5-(2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(110mg，0.315mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，接着用饱和亚硫酸氢钠水溶液和水/盐水(1:1)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过正相色谱使用30-100％AcOEt/己烷纯化产物，以得到呈灰白色固体状的产物(81mg，60％)。
1-(1-(5-((R)-2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-醇：
使用实例022中所描述的程序，由(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶进行制备，以在冻干后得到呈黄色固体状的标题化合物(5.4mg，36％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38-7.93(m,3H),7.63-7.27(m,2H),7.23-7.07(m,2H),6.37-6.15(m,1H),5.88-5.56(m,1H),4.63-4.52(m,1H),4.15-3.57(m,3H),3.47-3.38(m,1H),3.31-3.24(m,1H),3.24-3.17(m,1H),3.11-3.00(m,1H),2.57-2.43(m,1H),2.36-2.25(m,J＝6.6Hz,2H),2.19-1.99(m,3H)；MS(m/z):435.3[M+1]+,>99％。
实例24(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(5-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-214)：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(5-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在-78℃下，向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(10mg，0.021mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加BBr3于DCM 1M(30uL，0.030mmol)中的溶液。将混合物升温到室温且在相同温度下搅拌7天以实现70％的转化率。将反应物且用甲醇稀释在室温下搅拌。第二天早上，浓缩反应物且残余物无需进一步纯化即使用。向上文(R)-5-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-醇(9.7mg，0.02mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(60mg，0.44mmol)和3-碘氧杂环丁烷(20uL，0.05mmol)。在150℃下在油浴中将混合物搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤3次；将有机相用MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过正常快速色谱使用10到100％丙酮/己烷的梯度且通过制备型HPLC使用35到55％MeCN/10mM Amform的梯度纯化残余物，以在冻干后得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.1mg，10％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89-8.10(m,4H),8.00-7.78(m,2H),7.23-7.12(m,1H),7.12-7.01(m,1H),6.97-6.81(m,1H),6.79-6.67(m,1H),6.43-6.13(m,1H),5.94-5.56(m,1H),5.40-5.30(m,1H),5.05(t,J＝6.7Hz,2H),4.88-4.81(m,2H),4.08-3.61(m,2H),2.58-2.46(m,1H),2.26-2.01(m,3H)；MS(m/z):516.1[M+1]+,>99％。
实例25.(R)-5-(2-(3-氟基-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-216)：
(R)-5-(2-(3-氟基-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在小瓶中添加MeOH(1mL，向其中添加Na金属(8mg))。在N2下将其搅拌直到澄清溶液。将0.25mL等分的溶液添加到含(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(16.7mg，0.044mmol)的MeOH(1mL)中且在100℃下历经2天搅拌混合物。将整体浓缩且通过正常快速色谱使用丙酮/己烷并通过反相色谱使用0-100％MeCN/AmFor来洗脱产物。将产物冻干以得到呈灰白色固体状的标题化合物(7.28mg，42％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28-8.14(m,2H),8.10-7.86(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.33-7.27(m,1H),6.66-6.48(m,1H),6.30-5.91(m,1H),5.73-5.20(m,1H),4.09-3.76(m,2H),3.74(s,3H),2.60-2.36(m,2H),2.23-2.04(m,5H)；MS(m/z):394.2[M+1]+,>99％。
实例26(R)-5-氟基-N,N-二甲基-6-(1-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)吡啶-2-胺(I-217)：
(R)-5-氟基-N,N-二甲基-6-(1-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)吡啶-2-胺：
在小瓶中添加含(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(16.7mg，0.044mmol)的DMF(1mL)，向其中添加二甲胺(2M，0.05mL，0.096mmol)。在140℃下在N2下将其搅拌隔夜。将整体直接添加到反相色谱柱中且使用0-100％MeCN/AmFor来纯化产物。将产物冻干以得到灰白色固体(14mg，79％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26-8.14(m,2H),8.06-7.94(m,1H),7.47-7.36(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.36-6.20(m,1.7H),6.02-5.95(m,0.3H),5.72-5.63(m,0.7H),5.22-5.16(m,0.3H),4.05-3.67(m,2H),2.92(s,6H),2.58-2.29(m,2H),2.24-2.02(m,5H)；MS(m/z):407.3[M+1]+,>99％。
实例027(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-219)：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
在N2的氛围下且在100℃下在二恶烷和水(4:1；2mL)的脱气溶液中将(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0.225mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(71mg，0.449mmol)、Pd(PPh3)4(26mg，0.022mmol)和Na2CO3(71mg，0.674mmol)的混合物搅拌18h。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过正相色谱使用0到100％丙酮/己烷的梯度纯化且接着通过反相色谱使用0-100％MeCN/AmFor 10mM缓冲液纯化并将产物冻干到干燥。将产物分离为灰白色固体(57.2mg，55％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91-7.71(m,6H),7.16-6.67(m,4H),6.44-5.82(m,1H),5.75-5.13(m,1H),4.15-3.60(m,2H),2.60-2.42(m,1H),2.21-1.98(m,3H)；MS(m/z):462.3[M+1]+,>96％。
实例28.(R)-N-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(I-220)：
(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙胺：
步骤1：在室温下在氮气下，在含有1-(2,5-二氟苯基)乙酮(910mg，5.828mmol)的RBF中添加THF(14mL)，随后添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1060mg，8.743mmol)和乙醇钛(1.83mL，8.743mmol)。将混合物在70℃油浴中搅拌20h且反应之后进行TLC和LCMS。用冰-水浴冷却烧瓶且添加饱和NH4Cl水溶液(250mL，白色固体形式)；用EtOAc稀释，超声波处理且通过过滤移除固体。将滤液稀释于EtOAc中，用水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤且将溶剂蒸发以得到呈黄色油状物(1.45g)
步骤2：在氮气下在圆底烧瓶中，将(S,E)-N-(1-(2,5-二氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1470mg，3.401mmol)溶解于THF(13mL)中。在-78℃下冷却混合物，且缓慢地逐滴添加Super-H(4.1mL，4.08mmol)(温度绝不高于-70℃)。在-78℃下搅拌混合物。在2小时后，LCMS显示完全转化为似乎仅1种产物。将混合物用饱和NH4Cl淬灭且用AcOEt萃取。将粗材料(1.63g)按原样用于下一步骤中。NMR分析显示非对映异构体(dr)的比率是10.2:1。
步骤3：向(S)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1638mg，6.268mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加HCl(6.3mL，25mmol)(4N于二恶烷中)。将混合物在0℃下搅拌60min，且将其浓缩。将整体分配在HCl 1N与AcOEt之间且收集水层。用HCl 1M萃取有机层3次。用NH4OH碱化合并的水层且用新制AcOEt萃取整体。将合并的有机层干燥(MgSO4)且浓缩，以得到呈黄色油状物的(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙胺(990mg，在3个步骤中总共90％)。
(R)-N-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：
使用实例001中所描述的程序，由(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙胺和5-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶进行制备，以得到呈橙色油状物的标题化合物(713mg，33％)。
(R)-N-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：
使用实例001中所描述的程序，由(R)-N-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺且使用1H-吡唑进行制备，以得到呈橙色蜡制固体状的标题化合物(138.8mg，33％)。
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：
将NBS(80mg，0.448mmol)添加到(R)-N-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(139mg，0.408mmol)于MeCN(4mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。LCMS指示完全转化。浓缩混合物，且通过正相色谱使用0到100％丙酮/己烷的梯度纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(181mg，100％)。
(R)-N-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：
使用实例027中所描述的程序，由(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2,5-二氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺且使用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶进行制备，以在冻干后得到呈灰白色固体状的标题化合物(12.0mg，28％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.33(s,1H),8.31(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.8,5.8,3.1Hz,1H),6.95(td,J＝9.3,4.4Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.49-5.39(m,1H),5.38-5.31(m,1H),4.00(s,3H),1.61(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(m/z):448.3[M+1]+,>99％。
实例29.(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-221)：
(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-碘基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
将NIS(18.9mg，0.11mmol)添加到(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(39mg，0.11mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌七天。浓缩混合物，且通过正相色谱使用10到60％丙酮/己烷的梯度来纯化残余物，以得到呈黄色固体状的标题化合物(157mg，44％)。
(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
使用实例027中所描述的程序，由(R)-5-(2-(3,6-二氟吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(4-碘基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶进行制备，以得到呈灰白色固体状的标题化合物(6.68mg，19％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.78-8.68(m,1H),8.58-8.44(m,1H),8.29-8.23(m,1H),8.23-8.17(m,1H),8.06-7.98(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.67-6.59(m,1H),5.62-5.56(m,1H),3.91(s,3H),3.87-3.83(m,1H),3.78-3.71(m,2H),2.26-2.18(m,1H),2.13-2.05(m,1H),2.00-1.93(m,1H)；MS(m/z):475.3[M+1]+,>99％。
实例30.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(6-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-223)：
2-(氧杂环丁-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶：
步骤1：在25℃下在氮气下，历经5分钟向含氧杂环丁-3-醇(1.26g，17.046mmol)的DMF(30mL)中逐份添加氢化钠(60％，727mg，18.183mmol)。将反应物搅拌1小时且历经10分钟添加5-溴-2-氟吡啶(2g，11.364mmol)于DMF(25mL)中的溶液。将所得混合物在130℃下加热5小时且冷却到25℃并搅拌直到第二天早上。将混合物用醚稀释且用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，以提供略高于2.6g的呈黄色固体状的标题化合物(视为100％)。
步骤2：在-78℃下，向5-溴-2-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶(1.626g，7.068摩尔)于无水THF(24mL)中的溶液中逐滴添加正BuLi(3.11mL，2.5M于THF中)，将所得混合物搅拌1h。在-78℃下添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(1.8mL，8.835mmol)且将反应混合物升温到室温并继续搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl淬灭且用AcOEt萃取，并将有机层干燥且浓缩，以得到按原样使用的呈浅黄色油状物的产物。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(6-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
使用实例027中所描述的程序，由(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-碘基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-(氧杂环丁-3-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶进行制备，以在冻干后得到呈黄色固体状的标题化合物(468.3mg，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(br s,0.5H),8.43-8.01(m,3.5H),7.88-7.62(m,2H),7.13-6.80(m,3H),6.77-6.68(m,1H),6.34(br s,0.5H),5.73-5.59(m,1.5H),5.04(t,J＝6.8Hz,2H),4.83-4.73(m,2H),4.20-3.55(m,2H),2.50(s,1H),2.20-1.99(m,3H)；MS(m/z):516.4[M+1]+,95％。
实例31(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙酮(I-225)：
(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙酮：
使(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-碘基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(40mg，0.081mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(32mg，0.089mmol)、Pd(PPh3)4(3mg，0.008mmol)于二恶烷中的混合物在密封的微波小瓶中在100℃下反应18小时。接着，当添加2mL含HCl 5％的水时，将整体在室温下搅拌。使此搅拌持续30min以通过LCMS显示大部分所需产物以及副产物。将整体用AcOEt萃取且进行处理。通过正相色谱使用0-100％丙酮/己烷来纯化产物。使用半制备型HPLC使用40-60％MeCN/AmFor 10mM缓冲液来进一步纯化产物。接着将产物冻干且分离为白色固体(5.1mg，25％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.06-8.82(m,0.4H),8.44-7.94(m,3.6H),7.10(td,J＝9.2,4.3Hz,1H),7.02-6.83(m,1H),6.77-6.66(m,1H),6.46-6.27(m,0.6H),5.98-5.81(m,0.4H),5.75-5.56(m,0.6H),5.31-5.12(m,0.4H),4.16-3.60(m,2H),2.50(s,4H),2.22-2.03(m,3H)；MS(m/z):409.2[M+1]+,>99％。
实例32.(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-226)：
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：
向DMSO(316uL，4.45mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加草酰氯(229uL，2.67mmol)且在-78℃下搅拌15min。接着向(R)-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(705.5mg，1.78mmol)的溶液中添加8mL的DCM，且接着添加三乙胺(1.25mL，8.899mmol)并使混合物达到室温。在搅拌1h后，LCMS指示许多产物但没有更多的SM。在用甲醇淬灭后，在1.65min(m/z＝411)时观测到主要副产物。将整体用AcOEt萃取且用水洗涤。将有机层干燥且浓缩。通过正相色谱使用0-100％丙酮/己烷且通过反相色谱使用0-100％MeCN/AmFor缓冲液纯化副产物，以得到呈灰白色固体状的标题化合物(60.4mg，8％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.70(d,J＝6.7Hz,1H),8.46-8.13(m,1H),7.75(s,1H),7.65-7.46(m,1H),7.28(s,1H),7.20-6.87(m,c 2H),6.61(d,J＝6.6Hz,1H),5.50-5.25(m,1H),4.49-4.19(m,2H),4.01(dt,J＝11.2,5.8Hz,1H),3.80-3.59(m,1H),3.25(s,3H),2.48-2.36(m,1H),2.14-1.81(m,3H)；MS(m/z):411.3[M+1]+,>99％。
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实例33：TrkA激酶分析方案
TrkA激酶结构域由新格诺康(Signal Chem)提供。Ulight PolyGT肽底物和铕标记的W1024抗磷酸化酪氨酸抗体由珀金埃尔默(Perkin Elmer)提供。分析缓冲液含有50mMHEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.1mg/mL BSA和0.005％w/v tween20(pH 7.5)。通过使分析缓冲液补充有25％w/v甘油来制备酶稀释缓冲液。抗体稀释缓冲液含有20mMTris、137mM NaCl和0.05％w/v tween 20(pH 8.0)。在室温下制备缓冲液。在冰上制备酶溶液，而其它溶液在室温下制备且随后在室温下进行所有的分析步骤。将TrkA储备溶液(0.1mg/mL)在酶稀释缓冲液中稀释156×且接着在分析缓冲液中稀释100×。将五微升/孔的酶溶液添加到分析盘(格瑞纳(Greiner)黑色384孔非结合性盘)中，其中将不含酶的缓冲液添加至阴性对照孔中。将测试化合物在DMSO中以300×最终分析浓度连续稀释。将一微升的每种测试化合物稀释液与99μL分析缓冲液加ATP(30μM)混合，且将五微升的每种测试化合物-ATP溶液添加到含有酶的孔中。阳性对照孔含有酶和底物，但不含测试化合物。在15分钟酶-测试化合物预培育后，将五微升的稀释于分析缓冲液中的底物添加到所有孔中。最终分析浓度是33pM TrkA、100nM肽底物和10μM ATP。在五分钟反应后，添加五微升的80mMEDTA，随后在五分钟后添加五微升的2nM抗体溶液。使用Tecan Infinite Pro F200盘读取器来确定每个孔中的665nm相比于615nm处的荧光比率。对于每个测试化合物孔，计算抑制百分比(抑制％＝100-100*(测试值-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照))。抑制百分比值符合四种参数逻辑以确定每种测试化合物的IC50值。
表1.Trk激酶生物化学分析中的本公开的化合物的Trk激酶活性。++++指示小于约10nM的IC50，+++指示在约10nM与约50nM之间的IC50，++指示在约50nM与约500nm之间的IC50，且+指示大于500nM的IC50。
表1：
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等效物
所属领域的技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来确定尤其在本文中所描述的特定实施例的许多等效物。这些等效物意图涵盖在所附权利要求书的范围中。

Claims (21)

1.一种式(I-147)化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载剂。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造抑制Trk激酶或Trk激酶融合体的药物中的用途。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造在细胞中抑制Trk激酶或Trk激酶融合体的药物中的用途。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造在受试者中抑制Trk激酶或Trk激酶融合体的药物中的用途。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造通过抑制Trk激酶或Trk激酶融合体治疗疾病或病症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述疾病或病症是癌症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中癌症通过一种或多种基因融合体的作用而发展。
9.根据权利要求8所述的用途，其中一种或多种基因融合体为编码Trk激酶的基因的基因融合体。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述编码Trk激酶的基因的基因融合体选自TPM3-NTRK1,ETV6-NTRK3,MPRIP–NTRK1,CD74–NTRK1,RABGAP1L–NTRK1,TPR–NTRK1,TFG–NTRK1,PPL–NTRK1,CHTOP–NTRK1,ARHGEF2–NTRK1,NFASC–NTRK1 BCAN–NTRK1,LMNA–NTRK1,TP53–NTRK1,QKI–NTRK2,NACC2–NTRK2,VCL–NTRK2,AGBL4–NTRK2,TRIM24–NTRK2,PAN3–NTRK2,AFAP1–NTRK2,SQSTM1–NTRK2,BTB1–NTRK3,LYN–NTRK3和RBPMS–NTRK3。
11.根据权利要求7-10任一项所述的用途，其中所述癌症选自肺腺癌、肝内胆管细胞癌、乳头状甲状腺癌、小儿胶质瘤、肉瘤、成胶质细胞瘤、类施皮茨赘瘤(spitzoidneoplasms)、星形细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、先天性中胚层肾瘤、涎腺分泌性癌(mammaryanalogue secretory carcinoma)、圆柱瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、A型肛门癌、肝外胆管癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、室管膜瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、胃肠类癌、胰岛细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、胆囊癌、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛状细胞白血病、头颈癌、霍奇金氏病、下咽癌、喉癌、急性淋巴母细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、神经管细胞瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、伴隐性原发性的转移性鳞状颈癌、多发性内分泌腺瘤综合征、血浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良症候群、骨髓性白血病、骨髓增生性病症、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌、唇癌、卵巢癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、肾细胞癌、移行细胞癌、恶性骨纤维组织细胞瘤、塞氏综合征、皮肤癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、睾丸癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述肉瘤为尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、脂肪肉瘤、腱鞘透明细胞肉瘤、卡波西氏肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述眼癌为眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤。
14.根据权利要求11所述的用途，其中所述口腔癌为口咽癌。
15.根据权利要求11所述的用途，其中所述移行细胞癌为肾盂癌、输尿管癌。
16.根据权利要求11所述的用途，其中所述骨髓性白血病为急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病。
17.根据权利要求11所述的用途，所述星形细胞瘤为小脑星形细胞瘤。
18.根据权利要求11所述的用途，所述胃肠类癌为结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、直肠癌、小肠癌。
19.根据权利要求7-10任一项所述的用途，其中癌症为肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、胶质瘤或唾液腺癌。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述胶质瘤为低级别胶质瘤、高级别胶质瘤。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述胶质瘤为脑干胶质瘤。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201936194A (zh) 2017-12-15 2019-09-16 美商金字塔生技公司 肌旋蛋白激酶抑制劑
GB201813791D0 (en) * 2018-08-23 2018-10-10 Benevolental Bio Ltd Organic compounds
EP3932923B1 (en) * 2019-03-19 2023-05-03 Central China Normal University Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor
CN111718350B (zh) * 2019-03-19 2021-04-13 华中师范大学 吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111848626B (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 江苏柯菲平医药股份有限公司 Trk激酶抑制剂及其用途
CN112979654B (zh) * 2019-12-16 2024-03-19 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用
CA3172681A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Kollol Pal Methods for preparing tyrosine receptor kinase inhibitors
CN114437077B (zh) * 2020-11-04 2024-01-30 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN114437075A (zh) * 2020-11-03 2022-05-06 上海瑶琪生物科技有限公司 用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用
KR102541026B1 (ko) * 2020-11-11 2023-06-12 주식회사 한독 Trk 억제제 화합물의 제조 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102056927A (zh) * 2008-05-13 2011-05-11 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物
CN102264736A (zh) * 2008-10-22 2011-11-30 阵列生物制药公司 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012125668A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CN107207514A (zh) * 2014-12-15 2017-09-26 康联制药有限公司 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20131197A1 (es) 2008-10-31 2013-11-06 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2417138B1 (en) 2009-04-09 2019-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US20140288043A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine compounds
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
FR3029769A1 (fr) * 2014-12-10 2016-06-17 Tornier Sa Kit pour une prothese d'epaule
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
JP6475084B2 (ja) 2015-05-21 2019-02-27 臼井国際産業株式会社 トルクセンサ用シャフトの製造設備およびその製造方法
TW201936194A (zh) 2017-12-15 2019-09-16 美商金字塔生技公司 肌旋蛋白激酶抑制劑
CA3172681A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Kollol Pal Methods for preparing tyrosine receptor kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102056927A (zh) * 2008-05-13 2011-05-11 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物
CN102264736A (zh) * 2008-10-22 2011-11-30 阵列生物制药公司 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012125668A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CN107207514A (zh) * 2014-12-15 2017-09-26 康联制药有限公司 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
氨基嘧啶类及噻唑类含氮杂环分子的合成研究;胡保;《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》;20150715(第07期);第B014-125页 *

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DK3724191T3 (da) 2022-03-14
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IL275059B2 (en) 2023-11-01
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