JP7321183B2 - がんを治療するためのtrkキナーゼ阻害物質としての、5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(1h-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体及び関連する化合物 - Google Patents
がんを治療するためのtrkキナーゼ阻害物質としての、5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(1h-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体及び関連する化合物 Download PDFInfo
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Description
本願は、2017年12月15日出願の米国特許仮出願第62/599,490号の優先権及び利益を請求し、その内容は、全体として参照により本明細書で援用する。
本願は、トロポミオシンキナーゼ(Trk)の阻害物質であって、Trkキナーゼ又はTrkキナーゼ融合体と関連する疾患又は障害の治療に有用である、阻害物質に向けられる。詳細には、本願は、Trkキナーゼ又はTrkキナーゼ融合体を阻害する化合物及びその組成物、Trkキナーゼ又はTrkキナーゼ融合体と関連する疾患又は障害の治療方法、並びにこれら化合物の合成方法に関係する。
トロポミオシンキナーゼ受容体ファミリーには、TrkA、TrkB、TrkC及びp75が含まれ、またそれぞれ、成長因子NGF、BDNF、NT3及びNT4に対する高親和性の細胞表面受容体としての機能を果たす。Trkシグナル伝達経路は、その大半が神経発達及び腫瘍形成に不可欠である、がん原遺伝子及びがん抑制遺伝子によってコードされたタンパク質産物を含む多数の細胞内シグナル伝達カスケードによって制御される(例えば、C Thiele,et.al.(2009)Clin.Cancer Res.15:5962(非特許文献1)を参照)。成長因子は、細胞系の成長、発生及び恒常性を促進する重要なシグナル伝達分子である。これら受容体を阻害することは、細胞の成長及び増殖、シグナル伝達、フィードバック機序、及び恒常性を制御する細胞間の細胞性伝達を制御する、細胞内シグナル伝達カスケードの調節又は阻害につながり得る。これら成長因子は、神経細胞及び非神経細胞の両方の成長及び増殖と結び付けられてきた。
本願の第一の態様は、以下の式(IV):
の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
XはH、(C1-C6)アルキル、又はハロゲンであり;
X1はH又はDであり;
YはH、D、C1-C6アルキル、又はCNであり;
Lは、
、-O(CR3R4)-(C6-C10)アリール、-NR5-(CR3R4)-(C6-C10)アリール、-O(CR3R4)-5員若しくは6員のヘテロアリール、又は-NR5-(CR3R4)-5員若しくは6員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは1個又は複数個のR6で置換されていてもよく;
各R1及びR1’は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、又は-OHであり;
R2は(C6-C10)アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは1個又は複数個のR7で置換されていてもよく;
R2’はH、D、(C1-C6)アルキル、又はハロゲンであり;
出現ごとに各R3、R4、及びR5は独立して、H又は(C1-C6)アルキルであり;
各R6は独立して出現ごとに、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、又はハロゲンであり;
各R7は独立して出現ごとに、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、又はハロゲンであり;
Aは
であり;
QはN又はCR9であり;
出現ごとにR8及びR9のそれぞれは独立して、H、ハロゲン、シアノ、(C0-C6)アルキル-ORa、(C0-C6)アルキル-NRaRb、(C0-C6)アルキル-C(O)Ra、(C0-C6)アルキル-P(O)RaRb、(C0-C6)アルキル-S(O)pRa、NReC(O)Ra、NReS(O)2Ra、若しくはRWであるか、
又は、R8及びR9はそれらが結合している原子と一緒に、5員から7員の環を形成し、前記5員から7員の環は、N、O、及びSから選択される1個若しくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、1個若しくは複数個のRS1で置換されていてもよく;
各RWは独立して、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、3員から8員のヘテロシクロアルキル、(C6-C10)アリール、又は5員から10員のヘテロアリールであり、それらのそれぞれが1個又は複数個のRS2で置換されていてもよく;
出現ごとにRS1及びRS2のそれぞれは独立して、H、ハロゲン、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C0-C3)アルキル-ORc、(C0-C3)アルキル-NRcRd、C(O)ORc、又はC(O)NRcRdであり;
Ra、Rb、Rc、及びRdのそれぞれは独立して、Ri、(C3-C8)シクロアルキル、3員から8員のヘテロシクロアルキル、(C0-C3)アルキル-ORg、若しくは(C0-C3)アルキル-NRgNRhであるか、
又は、Ra及びRb若しくはRc及びRdはそれらが結合している原子と一緒に、5員から7員の環を形成し、前記5員から7員の環は、N、O、及びSから選択される1個若しくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく;
Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及びRjのそれぞれは独立して、H、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)ハロアルキルであり;
nは0、1、又は2であり;かつ
pは0、1、又は2である。
[本発明1001]
下記の式(IV):
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体:
式中、
XはH、(C 1 -C 6 )アルキル、又はハロゲンであり;
X 1 はH又はDであり;
YはH、D、C 1 -C 6 アルキル、又はCNであり;
Lは、
、-O(CR 3 R 4 )-(C 6 -C 10 )アリール、-NR 5 -(CR 3 R 4 )-(C 6 -C 10 )アリール、-O(CR 3 R 4 )-5員若しくは6員のヘテロアリール、又は-NR 5 -(CR 3 R 4 )-5員若しくは6員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは1個又は複数個のR 6 で置換されていてもよく;
各R 1 及びR 1’ は独立して、H、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )ハロアルコキシ、ハロゲン、又は-OHであり;
R 2 は(C 6 -C 10 )アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは1個又は複数個のR 7 で置換されていてもよく;
R 2’ はH、D、(C 1 -C 6 )アルキル、又はハロゲンであり;
出現ごとに各R 3 、R 4 、及びR 5 は独立して、H又は(C 1 -C 6 )アルキルであり;
各R 6 は独立して出現ごとに、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )ハロアルコキシ、又はハロゲンであり;
各R 7 は独立して出現ごとに、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )ハロアルコキシ、又はハロゲンであり;
Aは
であり;
QはN又はCR 9 であり;
出現ごとにR 8 及びR 9 のそれぞれは独立して、H、ハロゲン、シアノ、(C 0 -C 6 )アルキル-OR a 、(C 0 -C 6 )アルキル-NR a R b 、(C 0 -C 6 )アルキル-C(O)R a 、(C 0 -C 6 )アルキル-P(O)R a R b 、(C 0 -C 6 )アルキル-S(O) p R a 、NR e C(O)R a 、若しくはNR e S(O) 2 R a 、若しくはR W であるか、
又は、R 8 及びR 9 はそれらが結合している原子と一緒に、5員から7員の環を形成し、前記5員から7員の環は、N、O、及びSから選択される1個若しくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、1個若しくは複数個のR S1 で置換されていてもよく;
各R W は独立して、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、3員から8員のヘテロシクロアルキル、(C 6 -C 10 )アリール、又は5員から10員のヘテロアリールであり、それらのそれぞれが1個又は複数個のR S2 で置換されていてもよく;
出現ごとにR S1 及びR S2 のそれぞれは独立して、H、ハロゲン、シアノ、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 0 -C 3 )アルキル-OR c 、(C 0 -C 3 )アルキル-NR c R d 、C(O)OR c 、又はC(O)NR c R d であり;
R a 、R b 、R c 、及びR d のそれぞれは独立して、R i 、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、3員から8員のヘテロシクロアルキル、(C 0 -C 3 )アルキル-OR g 、若しくは(C 0 -C 3 )アルキル-NR g NR h であるか、
又は、R a 及びR b 若しくはR c 及びR d はそれらが結合している原子と一緒に、5員から7員の環を形成し、前記5員から7員の環は、N、O、及びSから選択される1個若しくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく;
R e 、R f 、R g 、R h 、R i 、及びR j のそれぞれは独立して、H、(C 1 -C 6 )アルキル、又は(C 1 -C 6 )ハロアルキルであり;
nは0、1、又は2であり;かつ
pは0、1、又は2である。
[本発明1002]
XがH、F、又はメチルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
XがHである、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
XがFである、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
R 2 が6員ヘテロアリールである、本発明1001から1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 2 が
であり、mが0、1、2、3、又は4である、本発明1001から1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
mが0、1、又は2である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R 2 が
であり、mが0、1、2、3、4、又は5である、本発明1001から1004のいずれかの化合物。
[本発明1009]
mが0、1、又は2である、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
R 2 が-NR 5 -(CR 3 R 4 )-(C 6 -C 10 )アリールである、本発明1001から1004のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 5 がHである、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
R 5 がCH 3 である、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
Aが
である、本発明1001から1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Aが
である、本発明1001から1012のいずれかの化合物。
[本発明1015]
各R 9 が、5員から6員のヘテロシクロアルキル又は5員から6員のヘテロアリールである、本発明1001から1013のいずれかの化合物。
[本発明1016]
各R 9 が(C 1 -C 3 )アルキルである、本発明1001から1013のいずれかの化合物。
[本発明1017]
各R 8 が、5員から6員のヘテロシクロアルキル又は5員から6員のヘテロアリールである、本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1018]
各R 8 が(C 1 -C 3 )アルキルである、本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1019]
nが0である、本発明1001から1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
nが1である、本発明1001から1018のいずれかの化合物。
[本発明1021]
nが2である、本発明1001から1018のいずれかの化合物。
[本発明1022]
下記の式(V):
を有する、本発明1001の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
[本発明1023]
下記の式(Va)、(Vb)、(Vc)、若しくは(Vd):
を有する、本発明1001の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
[本発明1024]
下記の式(VIa)、式(VIb)、若しくは式(VIc):
を有する、本発明1001の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
[本発明1025]
下記の式(VIIa)、式(VIIb)、若しくは式(VIIc):
を有する、本発明1001の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
[本発明1026]
下記の式(VIIIa)、式(VIIIb)、若しくは式(VIIIc):
を有する、本発明1001の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
[本発明1027]
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-147)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-148)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-149)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-150)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-151)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-152)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-153)、
(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-154)、
(R)-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(I-155)、
(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1-オール(I-156)、
(R)-4-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(I-157)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(1’-メチル-1H,1’H-[4,4’-ビピラゾール]-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-158)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-159)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-160)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-161)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-162)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-163)、
(R)-5-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルチアゾール(I-164)、
(R)-4-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(I-165)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(5-メトキシ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-166)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-メトキシ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-167)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-168)、
(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン-2-オール(I-169)、
(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(I-170)、
(R)-3-(1H,1’H-[4,4’-ビピラゾール]-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-171)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-172)、
(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(I-173)、
(R)-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ジメチルホスフィンオキシド(I-174)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-175)、
(R)-3-(4-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-176)、
(R)-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ジエチルホスフィンオキシド(I-177)、
(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(I-178)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-179)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-((2-メトキシエトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-180)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-181)、
(R)-5-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-182)、
(R)-2-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-2,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール(I-183)、
(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール(I-184)、
(R)-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)(モルホリノ)メタノン(I-185)、
(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(I-186)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-187)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-188)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-189)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-190)、
(R)-5-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチノニトリル(I-191)、
(R)-5-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-192)、
(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-193)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-194)、
(R)-N-メチル-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-フェニルエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(I-195)、
(R)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-フェニルエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(I-196)、
(R)-3-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,1-ジメチル尿素(I-197)、
(R)-3-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,1-ジメチルスルホニル尿素(I-198)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(ピリダジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-199)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-200)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(4-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-201)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-202)、
(R)-4-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド(I-203)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(3-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-204)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-205)、
(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-206)、
(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-207)、
1-(1-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-オール(I-208)、
1-(1-(5-((R)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-オール(I-209)、
5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-210)、
(R)-5-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-211)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-212)、
(R)-5-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-213)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(5-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-214)、
(R)-5-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-215)、
(R)-5-(2-(3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-216)、
(R)-5-フルオロ-N,N-ジメチル-6-(1-(3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(I-217)、
(R)-5-フルオロ-N-メチル-6-(1-(3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(I-218)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-219)、
(R)-N-(1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(I-220)、
(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-221)、
(R)-5-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-222)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-223)、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-224)、
(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1-オン(I-225)、及び、
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-226)
から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1028]
前記本発明のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1029]
Trkキナーゼを阻害する方法であって、前記Trkキナーゼに、有効量の本発明1001から1027のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、前記方法。
[本発明1030]
Trkキナーゼ融合体を阻害する方法であって、前記Trkキナーゼ融合体に、有効量の本発明1001から1027のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、前記方法。
[本発明1031]
細胞におけるTrkキナーゼを阻害する方法であって、前記細胞に、有効量の本発明1001から1027のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、前記方法。
[本発明1032]
細胞におけるTrkキナーゼ融合体を阻害する方法であって、前記細胞に、有効量の本発明1001から1027のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、前記方法。
[本発明1033]
対象におけるTrkキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の本発明1001から1027のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明1034]
対象におけるTrkキナーゼ融合体を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の本発明1001から1027のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明1035]
Trkキナーゼの阻害と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001から1027のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明1036]
Trkキナーゼ融合体の阻害と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明1001から1027のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明1037]
前記疾患又は障害が、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、皮膚病、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アトピー性皮膚炎、そう痒症、湿疹、ゴーリン症候群、ネザートン症候群、基底細胞がん、皮膚筋炎、円柱腫、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、ドライアイ、閉塞隅角緑内障、又は広隅角緑内障である、本発明1035又は1036の方法。
[本発明1038]
前記疾患又は障害ががんである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記がんが、肺腺がん、肝内胆管がん、結腸がん、乳頭様甲状腺がん、小児グリオーマ、肉腫、グリア芽腫、スピッツ母斑様新生物(spitzoid neoplasm)、星状細胞腫、頭頸部扁平上皮がん、低悪性度グリオーマ、高悪性度グリオーマ、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、乳腺相似分泌がん、甲状腺がん、ユーイング肉腫、腺様嚢胞がん、又は円柱腫である、本発明1038の方法。
本願は、1つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ(Trk)の活性を阻害することができる化合物及び組成物に関する。本願は、それを必要とする患者に、治療的有効量の式(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することによって、1つ若しくは複数のトロポミオシンキナーゼ(Trk)が関与している疾患若しくは障害を、治療する、予防する又は緩和する方法を特徴とする。本願の方法は、1つ又は複数のトロポミオシンキナーゼ(Trk)の活性を阻害することによって、種々のトロポミオシンキナーゼ(Trk)依存性の疾患及び障害の治療において用いることが可能である。トロポミオシンキナーゼ(Trk)の阻害により、炎症性疾患、感染症、自己免疫障害、脳卒中、虚血、心障害、神経障害、皮膚病、線維形成性障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非がん性過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、がん、がん腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アトピー性皮膚炎、そう痒症、湿疹、ゴーリン症候群、ネザートン症候群、基底細胞がん、皮膚筋炎、円柱腫、アテローム硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性、及び疼痛を含むがこれに限定されない疾患の治療、予防又は緩和への新規アプローチを提供する。
、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体と記載され、式中、A、L、X、X1、及びYは本明細書において上述したとおりである。
冠詞の「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、本開示において、その冠詞の1又は1以上(すなわち、少なくとも1)の文法的目的語に言及するために用いる。例えば、「要素(an element)」は、1つの要素又は1つ以上の要素を意味する。
の構造、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
である。別の実施形態においては、Lは、-O(CR3R4)-(C6-C10)アリール、-NR5-(CR3R4)-(C6-C10)アリール、-O(CR3R4)-5員若しくは6員のヘテロアリール、又は-NR5-(CR3R4)-5員若しくは6員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは、1から3個のR6で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Lは、-O(CR3R4)-(C6-C10)アリール又は-O(CR3R4)-5員若しくは6員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは、1から3個のR6で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Lは、-NR5-(CR3R4)-(C6-C10)アリール又は-NR5-(CR3R4)-5員若しくは6員のヘテロアリールであり、当該アリール及び当該ヘテロアリールは、1から3個のR6で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Lは、-O(CR3R4)-(C6-C10)アリール又は-NR5-(CR3R4)-(C6-C10)アリールであり、当該アリールは、1から3個のR6で置換されていてもよい。別の実施形態においては、Lは、-O(CR3R4)-5員若しくは6員のヘテロアリール又はNR5-(CR3R4)-5員若しくは6員のヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、1から3個のR6で置換されていてもよい。
である。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、またR2’はHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいピリジニルである。
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたピリジニルである。
である。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、またYはHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、YはHであり、Lは、
であり、またR2’はHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、またYはHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、YはHであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、YはHであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいピリジニルである。
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはH又はFであり、YはHであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたピリジニルである。
である。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、またR2’はHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいピリジニルである。
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたピリジニルである。
である。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはHであり、Lは、
であり、またR2’はHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはHであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
であり、またR2’はHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはHであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはHであり、Lは、
であり、またR2’はHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはHであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいピリジニルである。
であり、またR2’はHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはHであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはHであり、Lは、
であり、またR2’はHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはHであり、YはHであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたピリジニルである。
である。別の実施形態においては、X1はHであり、XはFであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、またR2’はHである。
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはFであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはFであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいピリジニルである。
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはFであり、YはH、(C1-C3)アルキル、又はCNであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたピリジニルである。
である。別の実施形態においては、X1はHであり、XはFであり、YはHであり、またLは、
であり、またR2’はHである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはFであり、YはHであり、またLは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルである。
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはFであり、YはHであり、またLは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されていてもよいピリジニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはFであり、YはHであり、またLは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、X1はHであり、XはFであり、YはHであり、Lは、
であり、R2’はHであり、またR2は、1から3個のR7で置換されたピリジニルである。
本願の化合物は、標準の化学を含む種々の方法によって作製することができる。以下に与えるスキームに、好適な合成経路を示す。
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMPAO (2,6-ジメチルアニリノ)(オキソ)酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化法
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー法
IPA イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析法
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
min 分
MS 質量分析法
Rf 保持因子
Rt 保持時間
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
LG 脱離基
PG 保護基
式中、X、X1、L、Y、Q、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RW、RS1、RS2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Ri、Rj、n、及びpは、式(IV)において規定される。
本願の別の態様は、Trkキナーゼの調節と関連する疾患又は障害を治療する又は予防する方法に関する。この方法は、Trkキナーゼの調節と関連する疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式(IV)の組成物及び化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別段に明記しない限り、試薬及び溶媒は、販売元から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、300又は400MHzでブルカー社(Bruker)又はバリアン社(Varian)のいずれかの分光計で得た。スペクトルはppm(δ)で与え、カップリング定数Jは、ヘルツで報告する。内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用した。質量スペクトルは、ウォーターズ社(Waters)のZQ Single Quad質量分光計(イオントラップESI)を用いて集めた。純度及び低解像度質量スペクトルのデータは、Acquityフォトダイオードアレイ検出器、Acquity蒸発光散乱検出器(ELSD)及びウォーターズ社のZQ質量分光計を備えた、ウォーターズ社のAcquity I-Class超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)システムを用いて測定した。データは、ウォーターズ社MassLynx 4.1ソフトウェアを用いて取得し、純度は、UV波長220nm、ELSD及びESIで特徴決定した。カラム:Acquity UPLCのBEH C18 1.7μm 2.1×50mm;流速0.6mL/min;溶媒A(95/5/0.1の10mMギ酸アンモニウム/アセトニトリル/ギ酸)、溶媒B(95/5/0.09のアセトニトリル/水/ギ酸);グラジエント:0から2分まで5~100%B、2.2分まで100%Bを保持、その後2.21分で5%B。
工程1.(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
DMF(33mL)中の(R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(4040mg、18.393mmol)及び5-クロロ-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(4.67g、16.721mmol)の溶液に、DIPEA(11.7mL、66.88mmol)を加えた。混合物を90℃で3時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を1.2Lの水の上に注いで、沈殿物を濾過で回収した。濾液をまた、AcOEtで注出し、濃縮し、そして当該物質をまとめて、生成物を黄色固体(7.1g、100%)として得て、これはそれ自体を使用した。
DMF(脱気、1.2mL)中のトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.0mg、0.049mmol)の溶液を、(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(104mg、0.244mmol)、1H-ピラゾール(33mg、0.485mmol)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)及び炭酸カリウム(67mg、0.485mmol)に加えた。混合物をN2で脱気し(10分)、次いで、120℃で16時間攪拌した。ピラゾール(33mg、2当量)中の、ヨウ化銅(9.3mg、0.2当量)、炭酸カリウム(67mg、2当量)及びトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.0mg、0.2当量)をさらに少しずつ加えた。反応混合物をN2で脱気し(10分)、次いで、120℃で16時間攪拌した。水を加えた。混合物を、EtOAcで抽出した(3×)。1つにまとめた有機層を水で(1×)及び飽和食塩水で(1×)洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中30~100%のEtOAcを用いた順相クロマトグラフィーで、次いで10mMのAmForバッファー中の30~80%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体(37mg、41%)として化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.77-8.41及び7.80-7.51(m,3H),8.17(s,1H),7.37-6.87(m,3H),6.69-6.44(m,1H),6.33(s)及び6.11-5.96(m)(1H),5.46-5.29(m,1H),4.01(dt,J=11.4,5.8Hz,1H),3.82-3.62(m,1H),2.56-2.38(m,1H),2.16-1.81(m,3H);MS(m/z):367.2 [M+1]+,>99%。
工程1.4-クロロ-1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ブタン-1-オン:
乾燥TBME(11mL)中のジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(975mg、8.7mmol)の懸濁液を、-78℃まで冷却した。懸濁液に、n-BuLi(3.5mL、ヘキサン中2.5M、8.7mmol)を滴下した。混合物を-78℃で約30分間攪拌し、次いで乾燥TBME(0.5mL)中の2,5-ジフルオロピリジン(1000mg、8.7mmol)で滴下により処理した。1時間後、混合物に、-78℃で、乾燥TBME(0.9mL)中の4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルブタンアミド(1439mg、8.7mmol)を滴下した。溶液を1時間攪拌して、飽和NH4Cl水溶液(10mL)で反応をクエンチした。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、一晩で室温まで自然昇温した。水相をEtOAcでさらに抽出し(3×20mL)、1つにまとめた有機相を飽和NaHCO3水溶液(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、減圧下で濃縮し、橙色油(1900mg、100%)として表題化合物を得た。さらに精製することなく使用した。
4-クロロ-1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ブタン-1-オン(500mg、2.3mmol)を含有する50mLのRBF中に、窒素下、室温で、THF(5.6mL)を加え、その後に(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(414mg、3.4mmol)及びチタンエトキシド(0.72mL、3.4mmol)を加えた。混合物を70℃の油浴中で20時間攪拌し、反応はTLCで完了とした。フラスコを氷水浴で冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加え(約50mL、白色固体の形成);EtOAcで希釈し、超音波にかけて、固体を濾別した。濾液をEtOAcで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を留去し、黄色油として与えた。粗生成物をCombiflash(40gカラム、ウェットロード(wetload)、0→30%のEtOAc/ヘキサン)を用いて、SiO2で精製し、黄色がかった油(365mg、50%)として表題化合物を得た。
(S,E)-N-(4-クロロ-1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ブチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(365mg、1.1mmol)を、丸底フラスコ内、窒素下で、THF(4.2mL)中に溶解した。混合物を-78℃で冷却し、Super-H(1.1mL、1.1mmol)をゆっくりと滴下した(温度は-70℃より高くなってはならない)。混合物を-78℃で攪拌した。3時間後、次いでLiHMDS(1.3mL、1.3mmol)を-78℃で滴下し、混合物を-78℃で30分間攪拌し、混合物を30分かけて0℃まで自然昇温した。0℃で1時間後、反応物を冷却して-78℃まで戻し、飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物を室温まで自然昇温し、EtOAcを加えた。水層をEtOAcで3回抽出した。1つにまとめた有機層を、無水MgSO4上で乾燥し、濾過した。次いで、シリカを加え、溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン中0から25%のアセトンのグラジエントにより精製して、透明油として表題化合物(141mg、43%)を得た。
メタノール(10mL)中の2-((R)-1-((S)-tert-ブチルスルフィニル)ピロリジン-2-イル)-3,6-ジフルオロピリジン(138mg、0.048mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl(480uL、1.91mmol)を加えた。混合物を0℃で60分攪拌して、それを濃縮して(R)-3,6-ジフルオロ-2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン:(88mg、100%)を与え、これをさらに精製することなく使用した。
DMF(5mL)中の3-ブロモ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(111mg、0.48mmol)、(R)-3,6-ジフルオロ-2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン(88mg、0.48mmol)及びDIPEA(340uL、1.91)の混合物を、20℃で3日間攪拌した。混合物をNH4Clで希釈し、水層をEtOAcで3回抽出して、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中0から25%のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、また10mMのAmForm溶液中の0から100%のMeCNのグラジエントを用いた逆相クロマトグラフィーで精製して、白色固体(140mg、77%)として表題化合物を得た。
DMF(脱気、0.10mL)中のヨウ化銅(2.8mg、0.015mmol)、炭酸カリウム(30mg、0.217mmol)及びトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(4.7mg、0.033mmol)の混合物を、室温で10分間攪拌した。4-メチル-1H-ピラゾール(12mg、0.146mmol)を加えて、その後にDMF(脱気、0.26mL)中の(R)-3-ブロモ-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(31mg、0.073mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、120℃で16時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチした。混合物を、EtOAcで抽出した(3×)。1つにまとめた有機層を水で(1×)及び飽和食塩水で(1×)洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中30~80%のAcOEtを用いた順相クロマトグラフィーで、またAmForバッファー中40~70%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、淡黄色固体(3.5mg、13%)として表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.68(d,J=7.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.92(dd,J=15.7,8.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.37(s,1H),7.12-7.05(m,1H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),5.45(dd,J=8.5,3.8Hz,1H),3.89-3.80(m,1H),3.79-3.71(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.12(s,3H),2.17-2.04(m,2H),2.00-1.90(m,1H);MS(m/z):382.2[M+1]+,>99%。
工程1.(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(500mg、1.36mmol)をMeCN(14mL)中に溶解させて、それにNBS(267mg、1.50mmol)を加えて、混合物を室温で攪拌した。終了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、水/飽和食塩水で洗浄し(1×)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。生成物を、DCM中0~3%のMeOHを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体(434mg、72%)として生成物を得た。
(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(25mg、0.056mmol)、Cs2CO3(55mg、0.168mmol)、Pd(dppf)Cl2.dcm(8.2mg、0.012mmol)及び3,5-ジメチルイソキサゾール-4-ボロン酸(12mg、0.084mmol)を密封管に充填した。脱気したジオキサン/水(10/1、0.6mL)の溶液を加え、反応物を130℃で1時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、生成物を、水中の0~100%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、またDCM中0~5%のMeOHを用いた順相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥して、白色固体(11.7mg、45%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.85-8.63(m,1H),8.62-8.50(m,1H),8.35-8.14(m,1H),7.99-7.82(m,1H),7.81-7.66(m,1H),7.43-6.73(m,3H),6.72-6.56(m,1H),6.17-5.96(m,1H),5.60-5.27(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.87-3.57(m,1H),2.48-1.77(m,10H);MS(m/z):462.2[M+1]+,96%。
工程1.(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル:
DMF(1.2mL、脱気)中の(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50mg、0.112mmol)、シアン化亜鉛(8mg、0.068mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(6.2mg、0.007mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(8.1mg、0.015mmol)の混合物を、120℃で16時間攪拌した。水を加えて、混合物をEtOAcで抽出した(3×)。1つにまとめた有機層を水で(1×)及び飽和食塩水で(1×)洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中30~80%のAcOEtを用いた順相クロマトグラフィーで、また次いで10mMのAmForバッファー中の20~80%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体(22mg、49%)として生成物を得た。1H NMR (400MHz,DMSO)δ 9.16-9.07(m)及び8.77(d,J=7.8Hz)(1H),8.65-8.54及び8.36-8.19(m,3H),7.39-7.05及び6.99-6.86(m,3H),6.68(d,J=7.6Hz)及び6.14-6.05(m)(1H),5.48-5.31(m,1H),4.11-3.96(m,1H),3.87-3.64(m,1H),2.57-2.40(m,1H),2.21-1.81(m,3H);MS(m/z):392.2[M+1]+,>99%。
工程1.(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド:
2.5MのNaOH水溶液(0.5mL)を、エチレングリコール(1.6mL)中の(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(31mg、0.079mmol)の混合物に加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。1NのHCl水溶液(4mL)を加えた。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄した。生成物を、10mMのAmForバッファー中の5~60%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体(1.7mg、5%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.84-8.67(m,1H),8.63-8.50及び8.31-8.15(m,2H),8.10-7.92(m,1H),7.80-7.69及び7.55-7.44及び7.39-6.89(m,5H),6.69-6.58及び6.13-6.02(m,1H),5.58-5.29(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.87-3.60(m,1H),2.58-2.40(m,1H),2.16-1.82(m,3H);MS(m/z):410.1[M+1]+,>99%。
工程1.(R)-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ジメチルホスフィンオキシド:
DMF(0.4mL、脱気)中のジメチルホスフィンオキシド(12mg、0.154mmol)の溶液を、DMF(0.2mL、脱気)中の(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(56mg、0.126mmol)、酢酸パラジウム(1.4mg、0.006mmol)、キサントホス(7.2mg、0.012mmol)及びK3PO4(32mg、0.151mmol)の混合物に加えた。次いで反応混合物を、150℃(MW)で45分間攪拌した。数滴の水を加えて、生成物を、10mMのAmForバッファー中の5~70%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体(12.5mg、22%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.81-8.66(m,1H),8.64-8.53及び8.14-8.06(m,1H),8.30-8.20(m,1H),7.99-7.82(m,1H),7.40-7.26(m,1H),7.24-6.91(m,2H),6.71-6.58及び6.13-6.02(m,1H),5.61-5.49及び5.41-5.31(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.85-3.57(m,1H),2.56-2.38(m,1H),2.15-1.82(m,3H),1.76-1.56(m,6H);MS(m/z):443.2[M+1]+,>99%。
工程1.(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100mg、0.225mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル(57mg、0.270mmol)、Pd(PPh3)4(26mg、0.022mmol)及びNa2CO3(119mg、1.123mmol)の混合物を、N2雰囲気下、ジオキサン及び水(4:1;2.25mL)の脱気した溶液中で、85℃で18時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NH4Clで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中0から100%のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、黄色固体(45mg、45%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.63-7.83(m,3H),7.74-7.57(m,1H),7.10-6.82(m,2H),6.76-6.64(m,1H),6.41-6.14(m,1H),6.06-5.73(m,1H),5.75-5.13(m,1H),4.33(q,J=2.7Hz,2H),3.99-3.58(m,4H),2.56-2.26(m,3H),2.17-2.02(m,3H);MS(m/z):449.3[M+1]+,>99%。
工程1.(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
バイアル中で、(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(30mg、0.067mmol)をMeOH(2mL)中に溶解し、それに0.1mLのAcOHを加えた。Pd/C(10重量%、20mg)及び水素バルーンをバイアルに取り付けた。必要に応じて水素を再充填しながら混合物を数日間攪拌し、反応をLCMS(7分実行)で追跡した。水素との攪拌の5日後、60%の変換が起こっていたので、反応を停止した。パラジウムを濾別して、溶媒を留去した。生成物を、AmFor中40~55%のMeCNによりセミ分取(semi-prep)HPLCで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体(4.1mg、14%)として生成物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37-8.08(m,2H),7.73(br s,1H),7.45(br s,1H),7.11-6.68(m,3H),6.42-5.79(m,1H),5.72-5.09(m,1H),4.14-4.01(m,2H),3.99-3.61(m,2H),3.62-3.50(m,2H),2.92-2.59(m,2H),2.55-2.39(m,1H),2.20-1.98(m,3H),1.90-1.69(m,3H);MS(m/z):451.3[M+1]+,>99%。
工程1.(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド:
マグネチックスターラーの攪拌棒を入れたバイアルに、DMF(1.7mL)を詰めた。次いでバイアルを氷浴で冷却し、POCl3(0.05mL、0.478mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌し、その後にDMF(1mL)中の(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(5.0g、61mmol)の溶液を5分かけて滴下した。次いで混合物を70℃で18時間攪拌した。次いで溶液を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液を、反応物が酸性でなくなるまで加えた。得られた混合物を、EtOAcで抽出し(3×200mL)、抽出液をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物(70.5mg、95%)はさらに精製することなく、それ自体を使用した。
DAST(26mg、0.161mmol)の溶液を、0℃で、DCM(2mL)中の(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(52.8mg、0.134mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で7時間攪拌し、次いで追加分のDAST(53μL、3当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで追加分のDAST(90μL、5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで追加分のDAST(180μL、10当量)を加えた。次いで反応混合物を室温で16時間攪拌した。水を加えて、混合物をDCMで抽出した(3×)。1つにまとめた有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中30~100%のAcOEtを用いた順相クロマトグラフィーで、また次いで10mMのAmForバッファー中の20~70%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体(16mg、28%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.81-8.69(m,1H),8.64-8.52(m)及び8.03(s)(1H),8.32-8.19(m,1H),7.96-7.79(m,1H),7.41-6.89(m,4H),6.70-6.58及び6.12-6.02(m,1H),5.51-5.30(m,1H),4.03(dt,J=11.4,5.7Hz,1H),3.82-3.63(m,1H),2.57-2.39(m,1H),2.18-1.82(m,3H);MS(m/z):417.2[M+1]+,>99%。
工程1.(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:
2.5MのNaOH水溶液(0.5mL)を、エチレングリコール(1.6mL)中の(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(31mg、0.079mmol)の混合物に加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。1NのHCl水溶液(4mL)を加えた。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄した。生成物を、10mMのAmForバッファー中の5~60%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体(6.3mg、19%)として生成物を得た。
HATU(48mg、0.126mmol)を、THF(2.5mL)中の(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(52mg、0.127mmol)、アセトヒドラジド(14mg、0.189mmol)及びDIPEA(44uL、0.253mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。所望の中間体(R)-N’-アセチル-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジドが80%で形成し、同様にカルボキサミドの副生成物が形成した。バージェス試薬(152mg、0.635mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈して、次いで水で(1×)及び飽和食塩水で(1×)洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、10mMのAmForバッファー中の10~70%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体(24mg、43%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.05-8.97及び8.84-8.74(m,1H),8.65-8.56及び8.45-8.15(m,3H),7.40-7.17(m,1H),7.09-6.94(m,2H),6.68(d,J=7.9Hz)及び6.17-6.05(m)(1H),5.55-5.33(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.83-3.64(m,1H),2.65(s,3H),2.71-2.39(m,1H),2.16-1.82(m,3H);MS(m/z):449.2[M+1]+,>99%。
4-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール:
工程1:トリチルクロリド(692mg、2.48mmol)を、DCM(4mL)中のピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(401mg、2.07mmol)、ピリジン(0.33mL、4.10mmol)及びDMAP(13mg、0.11mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をDCMで希釈して、次いで水で(1×)及び飽和NH4Cl水溶液で(1×)洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサンを用いて粉砕することにより精製し、灰白色固体(804mg、89%)を得た。
実施例001で説明した手順により、上記で調製した4-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾールを用いて調製し、灰白色固体(17mg、4%)として所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.77-8.66及び8.59-8.44(m,1H),8.22-8.06(m,1H),7.51-7.26(m,3H),7.21-6.89(m,2H),6.74-6.58及び6.09-5.98(m,1H),5.56-5.30(m,1H),5.23-5.11及び4.99-4.74(m,3H),4.63-4.47(m,2H),4.07-3.95(m,1H),3.82-3.57(m,1H),2.56-2.37(m,1H),2.12-1.83(m,3H);MS(m/z):439.2[M+1]+,>99%。
(R)-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール:
実施例001で説明した手順により、(1H-ピラゾール-4-イル)メタノールを用いて調製し、凍結乾燥後、淡黄色固体(24mg、51%)として表題化合物を得た。
NaH(7.6mg、0.190mmol)を、0℃で、DMF(0.85mL)中の(R)-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(50mg、0.126mmol)の溶液に加えた。次いで反応混合物を室温で20分間攪拌し、次いで2-ブロモエチルメチルエーテルを加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水を加えて(過剰なNaHをクエンチするために数滴)、次いで混合物をC18に直接ロードし、10mMのAmForバッファー中の5~70%のMeCNを用いて精製し、凍結乾燥後、橙色固体(19mg、33%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(d,J=7.3Hz)及び8.61-8.51(m)(1H),8.48-8.36(m)及び7.74(s)(1H),8.26-8.13(m,1H),7.66-7.50(m,1H),7.39-6.89(m,3H),6.62(d,J=7.1Hz)及び6.12-5.98(m)(1H),5.48-5.29(m,1H),4.54-4.25(m,2H),4.06-3.98(m,1H),3.82-3.61(m,1H),3.59-3.44(m,4H),3.27(s,3H),2.55-2.40(m,1H),2.15-1.80(m,3H);MS(m/z):455.2[M+1]+,>99%。
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
小バイアル中で、NMP(1.1mL)中の(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50mg、0.11mmol)を、Cul(83mg、0.44mmol)及びメチルスルフィン酸ナトリウム(sodium methylsulfinate)(46mg、0.45mmol)で処理した。反応混合物に、窒素を約1分間バブリングし、次いで、密封したバイアル内の混合物を、油浴中で140℃で加熱した。5時間後、加熱を止め、反応物をEtOAcで希釈した。有機層をNH4OH/水1:2で3回洗浄し、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をNH4Cl、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0から40%のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、また10mMのAmForm中の0から100%のMeCNのグラジエントを用いた逆相クロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後、白色固体(11.2mg、22%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.96(s,0.5H),8.30(s,2H),8.15(s,0.5H),7.93(s,1H),7.24-7.06(m,1H),6.91(s,1H),6.73(ddd,J=8.9,5.9,3.2Hz,1H),6.37(s,0.6H),5.91(s,0.4H),5.61(s,0.6H),5.22(s,0.4H),4.15-3.83(m,2H),3.71(s,J=4.7Hz,1H),3.16(s,3H),2.52(s,1H),2.29-2.00(m,3H);MS(m/z):445.2[M+1]+,>99%。
(R)-3-フルオロ-2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン:
実施例002に記載した手順により、3-フルオロピリジンを用いて調製し、無色油(1.06g、1%)として表題化合物を得た。
DMF(15mL)中の(R)-3-フルオロ-2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン(1163mg、4.302mmol)及び5-クロロ-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.76g、6.298mmol)の溶液に、DIPEA(4.9mL、27.99mmol)を加えた。混合物を110℃で1時間攪拌し、次いで一晩、室温まで冷却した。混合物をAcOEtで抽出し、乾燥して濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~100%のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、橙色油(1.42g、50%)として単離した。
1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール:
1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾールの合成は、US-20160185785ーA1に報告されるとおりに実行した。
実施例001に記載した手順により、1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾールを用いて調製し、凍結乾燥後、黄色固体(10.6mg、18%)として、(R)-2-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-2,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾールを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33-8.00(m,2H),7.51(s,1H),7.10-6.69(m,3H),6.42-5.77(m,1H),5.55-5.13(m,1H),4.89-4.59(m,2H),4.11-3.60(m,4H),2.96-2.79(m,2H),2.60-2.40(m,1H),2.27-1.95(m,3H);MS(m/z):423.3[M+1]+,>99%、また(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾールを、凍結乾燥後、黄色固体(3.2mg、5%)として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33-8.12(m,1H),8.07(s,1H),7.44(br s,1H),7.10-7.01(m,1H),6.96-6.86(m,1H),6.72-6.62(m,1H),6.39-5.83(m,1H),5.58-5.13(m,1H),4.84-4.59(m,2H),4.00-3.48(m,5H),2.97-2.74(m,1H),2.51-2.34(m,1H),2.12-1.94(m,3H).;MS(m/z):423.3[M+1]+,>99%。
(R)-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)(モルホリノ)メタノン:
HATU(36mg、0.095mmol)を、THF(1.7mL)中の(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(35mg、0.085mmol)、モルホリン(11uL、0.126mmol)及びDIPEA(30uL、0.172mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をDCMで希釈して、次いで水で(1×)及び飽和食塩水で(1×)洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、10mMのAmForバッファー中の5~50%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、灰白色固体(15mg、37%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.81-8.68(m,1H),8.65-8.54及び8.06-7.98(m,1H),8.34-8.18(m,1H),7.96-7.89及び7.84-7.75(m,1H),7.40-6.91(m,3H),6.71-6.60及び6.14-6.02(m,1H),5.51-5.31(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.79-3.52(m,9H),2.58-2.39(m,1H),2.13-1.83(m,3H);MS(m/z):480.2[M+1]+,>99%。
(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン:
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(Sodium triacetoxyborohydride)(120mg、0.566mmol)を、室温で、DCM(1mL)中の(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(74mg、0.188mmol)及びジメチルアミン(THF中2M、0.11mL、0.22mmol)の溶液に加えた。次いで反応混合物を、2時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えた。混合物を、DCMで抽出した(3×)。1つにまとめた有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、10mMのAmForバッファー中の5~40%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、黄色固体(19mg、24%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(d,J=7.4Hz,1H),8.61-8.50(m)及び7.69(s)(1H)8.42-8.30(m)及び8.16(s)(1H),7.59-7.41(m,1H),7.35-6.92(m,3H),6.62(d,J=7.5Hz)及び6.09-5.98(m)(1H),5.51-5.28(m,1H),4.08-3.96(m,1H),3.91-3.10(m,3H),2.55-2.37(m,1H),2.29-1.76(m,9H);MS(m/z):424.2[M+1]+,>99%。
(R)-3-ヨード-N-(1-フェニルエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン:
DMF(3.2mL)中の3-ブロモ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150mg、0.645mmol)、(R)-1-フェネタンアミン(phenethanamine)(117mg、0.968mmol)及びDIPEA(0.450mL、2.581mmol)の混合物を、110℃で4時間攪拌した。LCMSによる非常にクリーンなプロファイル。反応混合物を、AmForバッファー中0~100%のMeCNを用いた精製のために、逆相クロマトグラフィーに直接かけ、黄色固体として表題化合物を得た。
(R)-3-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(135mg、0.426mmol)をTHF中に溶解し、それにNaH(11mg、0.468mmol)を加えた。反応物を、室温で30分間攪拌して、MeI(0.03mL、0.468mmol)を加えた。反応混合物に、さらなるNaH(102mg、4.256mmol)を、その後MeI(0.78mL、1.234mmol)を加え、これを室温で18時間攪拌した。精製のために、反応混合物を、逆相クロマトグラフィーに直接かけた。1つにまとめた所望の分画を凍結及び凍結乾燥して、黄色半固体物質として生成物を得た。
実施例001に記載した手順により、(R)-3-ブロモ-N-メチル-N-(1-フェニルエチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン及び4-メチル-1H-ピラゾールを用いて調製し、凍結乾燥後、黄色固体(32mg、24%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),8.25(d,J=7.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.27(m,5H),6.33(d,J=7.9Hz,1H),6.08(br s,1H),2.90(s,3H),2.15(s,3H),1.65(d,J=7.0Hz,3H);MS(m/z):333.2[M+1]+,>99%。
(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン:
実施例001で説明した手順により、1H-ピラゾール-4-アミンを用いて調製し、黄色油(68mg、76%)として表題化合物を得た。
無水CH2Cl2(0.8mL)中に(R)-1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(34mg、0.076mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.152mmol)を溶解し、シリンジを用いてジメチルカルバミン酸クロリド(40uL、0.455mmol)を混合物に滴下する。混合物を室温で48時間攪拌する。全体を濃縮し、生成物を、ヘキサン中のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、淡褐色固体(9mg、26%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),8.15(br s,1H),7.76-7.61(m,1H),7.14-6.78(m,5H),6.16(s,1H),5.84(br s,1H),5.33(br s,1H),4.14-3.90(m,2H),3.07(s,6H),2.58-2.47(m,1H),2.16-1.91(m,3H);MS(m/z):453.3[M+1]+,>97%。
(R)-N-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,1-ジメチルスルホニル尿素:
実施例019で説明した手順により、ジメチルスルファモイルクロリドを用いて調製し、凍結乾燥後、白色固体(26.7mg、68%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58(br s,0.5H),8.33-8.09(m,2H),7.86(br s,0.5H),7.56(s,1H),7.15-7.07(m,1H),6.99-6.86(m,1H),6.84-6.73(m,1H),6.39-5.64(m,2H),5.62-5.13(m,1H),4.16-3.60(m,2H),2.86(s,6H),2.60-2.42(m,1H),2.20-1.99(m,3H);MS(m/z):489.3[M+1]+,>97%。
(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
DMF(370mL)中の(R)-3,6-ジフルオロ-2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン(10.3g,0.04mol)、5-クロロ-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(6.8g、0.04mol)及びDIPEA(26mL、0.15mol)の混合物を、20℃で3日間攪拌した。混合物を、氷/水1:1(2L)にゆっくり滴下し、固体を砕いた。水相をEtOAcで抽出し、水で3回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。両方の残渣を1つにまとめて、ヘキサン中0から15%のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、灰白色固体(11.2mg、71%)として表題化合物を得た。
実施例001に記載した手順により、1H-ピラゾールと共に(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを用いて調製し、白色固体(39mg、45%)として表題化合物を得た。
MeCN(3mL)中の(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(39mg、0.11mmol)の溶液に、NBS(18.9mg、0.11mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣を、ヘキサン中0から60%のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、黄色固体(45mg、95%)として表題化合物を得た。
(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(26mg、0.06mmol)、Cs2CO3(57mg、0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(4.7mg、0.006mmol)及び3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(21mg、0.09mmol)を密封管に充填した。脱気したジオキサン/水(5/1)(0.7mL)を充填し、反応物を130℃で2時間加熱した。混合物を濃縮して、ヘキサン中0から100%のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、また10mMのAmForm中の35から55%のMeCNのグラジエントを用いた分取HPLCで精製して、凍結乾燥後、白色固体(10.8mg、39%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.33(s,1H),8.30(s,1H),8.29-8.17(m,2H),7.88(s,1H),7.39(s,1H),7.33-7.27(m,1H),6.71-6.62(m,1H),6.35-6.25(m,1H),5.70(s,1H),3.97(s,3H),3.71(s,1H),2.46(s,2H),2.19-2.04(m,3H);MS(m/z):475.2[M+1]+,>99%。
1-(1-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-3-オール:
オーブンで乾燥したバイアルに、CuI(5mg、0.027mmol)、(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(20mg、0.045mmol)、K3PO4(29mg、0.135mmol)、DMPAO(8mg、0.040mmol)及びピロリジン-3-オール(16mg、0.180mmol)を充填した。バイアルを真空にしてN2置換し、DMSO(1mL)を加えた。反応混合物を5分間脱気した。反応物を、100℃で36時間攪拌する。混合物をAcOEtで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~100%のアセトンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を濃縮し、MeCN及び水より凍結乾燥して、灰白色固体(5.24mg、26%)として所望の化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40-8.05(m,2H),7.90-7.38(m,1H),7.16-6.64(m,4H),6.45-4.99(m,2H),4.62-3.54(m,4H),3.47-2.77(m,2H),2.58-2.25(m,2H),2.25-1.93(m,5H);MS(m/z):452.2[M+1]+,>99%。
(R)-5-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
実施例014で説明した手順により、1H-ピラゾールを用いて調製し、薄黄色固体(115mg、54%)として表題化合物を得た。
MeCN(3mL)中の(R)-5-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(110mg、0.315mmol)の溶液に、NBS(58mg、0.326mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈して、次いで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で、及び水/飽和食塩水(1:1)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中30~100%のAcOEtを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、灰白色固体(81mg、60%)として生成物を得た。
実施例022に記載した手順により、(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンから調製し、凍結乾燥後、黄色固体(5.4mg、36%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38-7.93(m,3H),7.63-7.27(m,2H),7.23-7.07(m,2H),6.37-6.15(m,1H),5.88-5.56(m,1H),4.63-4.52(m,1H),4.15-3.57(m,3H),3.47-3.38(m,1H),3.31-3.24(m,1H),3.24-3.17(m,1H),3.11-3.00(m,1H),2.57-2.43(m,1H),2.36-2.25(m,J=6.6Hz,2H),2.19-1.99(m,3H);MS(m/z):435.3[M+1]+,>99%。
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(5-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
DCM(0.5mL)中の(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(10mg、0.021mmol)の溶液に、-78℃で、1MのDCM中のBBr3の溶液(30uL、0.030mmol)を加えた。混合物を室温まで温めていき、同温で7日攪拌し、70%の変換を達成した。反応物を、メタノールで希釈し、室温で攪拌していった。翌朝、反応物を濃縮し、さらに精製することなく残渣を使用した。DMF(2mL)中の上記(R)-5-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-オール(9.7mg、0.02mmol)の溶液に、K2CO3(60mg、0.44mmol)及び3-ヨードオキセタン(20uL、0.05mmol)を加えた。混合物を油浴中、150℃で1時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で3回洗浄して、有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中10から100%のアセトンのグラジエントを用いた順相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、また10mMのAmForm中の35から55%のMeCNのグラジエントを用いた分取HPLCで精製して、凍結乾燥後、灰白色固体(1.1mg、10%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.89-8.10(m,4H),8.00-7.78(m,2H),7.23-7.12(m,1H),7.12-7.01(m,1H),6.97-6.81(m,1H),6.79-6.67(m,1H),6.43-6.13(m,1H),5.94-5.56(m,1H),5.40-5.30(m,1H),5.05(t,J=6.7Hz,2H),4.88-4.81(m,2H),4.08-3.61(m,2H),2.58-2.46(m,1H),2.26-2.01(m,3H);MS(m/z):516.1[M+1]+,>99%。
(R)-5-(2-(3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
バイアル中で、MeOH(1mLを加え、それに金属Na(8mg)を加えた。これをN2下で溶液が透明になるまで攪拌した。溶液の0.25mL分注を、MeOH(1mL)中の(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(16.7mg、0.044mmol)に加え、混合物を100℃で2日にわたって攪拌した。全体を濃縮し、生成物を、ヘキサン中のアセトンを用いた順相フラッシュクロマトグラフィーで、及びAmFor中0~100%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで、溶離した。生成物を凍結乾燥し、灰白色固体として表題化合物(7.28mg、42%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28-8.14(m,2H),8.10-7.86(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.33-7.27(m,1H),6.66-6.48(m,1H),6.30-5.91(m,1H),5.73-5.20(m,1H),4.09-3.76(m,2H),3.74(s,3H),2.60-2.36(m,2H),2.23-2.04(m,5H);MS(m/z):394.2[M+1]+,>99%。
(R)-5-フルオロ-N,N-ジメチル-6-(1-(3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン:
バイアル中に、DMF(1mL)中の(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(16.7mg、0.044mmol)を加え、それにジメチルアミン(2M、0.05mL、0.096mmol)を加えた。これをN2下、140℃で一晩攪拌した。全体を逆相カラムクロマトグラフィーに直接加え、生成物をAmFor中0~100%のMeCNを用いて精製した。生成物を凍結乾燥して、灰白色固体(14mg、79%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26-8.14(m,2H),8.06-7.94(m,1H),7.47-7.36(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.36-6.20(m,1.7H),6.02-5.95(m,0.3H),5.72-5.63(m,0.7H),5.22-5.16(m,0.3H),4.05-3.67(m,2H),2.92(s,6H),2.58-2.29(m,2H),2.24-2.02(m,5H);MS(m/z):407.3[M+1]+,>99%。
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100mg、0.225mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(71mg、0.449mmol)、Pd(PPh3)4(26mg、0.022mmol)及びNa2CO3(71mg、0.674mmol)の混合物を、N2雰囲気下、ジオキサン及び水(4:1;2mL)の脱気した溶液中で100℃で18時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中0から100%のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製し、次いで10mMのAmForバッファー中の0~100%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製して、生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。生成物を、灰白色固体(57.2mg、55%)として単離した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.91-7.71(m,6H),7.16-6.67(m,4H),6.44-5.82(m,1H),5.75-5.13(m,1H),4.15-3.60(m,2H),2.60-2.42(m,1H),2.21-1.98(m,3H);MS(m/z):462.3[M+1]+,>96%。
(R)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン:
工程1:1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン(910mg、5.828mmol)を含有するRBF中に、窒素下、室温で、THF(14mL)を加え、その後(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1060mg、8.743mmol)及びチタンエトキシド(1.83mL、8.743mmol)を加えた。混合物を70℃の油浴中で20時間攪拌し、反応はTLC及びLCMSにより追跡した。フラスコを氷水浴で冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加え(250mL、白色固体の形成);EtOAcで希釈し、超音波にかけて、固体を濾別除去した。濾液をEtOAcで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過して溶媒を留去して、黄色油(1.45g)として与えた。
実施例001で説明した手順により、(R)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン及び5-クロロ-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジンから調製し、橙色油(713mg、33%)として表題化合物を得た。
実施例001で説明した手順により、(R)-N-(1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミンから、また1H-ピラゾールを用いて調製し、橙色蝋様固体(138.8mg、33%)として表題化合物を得た。
MeCN(4mL)中の(R)-N-(1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン(139mg、0.408mmol)の溶液に、NBS(80mg、0.448mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。LCMSにより、完全な変換が示された。混合物を濃縮して、残渣を、ヘキサン中0から100%のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、黄色固体(181mg、100%)として表題化合物を得た。
実施例027で説明した手順により、(R)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミンから、また2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて調製し、凍結乾燥後、灰白色固体(12.0mg、28%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=2.3Hz,1H),8.33(s,1H),8.31(s,1H),8.21(d,J=7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.03(ddd,J=8.8,5.8,3.1Hz,1H),6.95(td,J=9.3,4.4Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),6.12(d,J=7.6Hz,1H),5.49-5.39(m,1H),5.38-5.31(m,1H),4.00(s,3H),1.61(d,J=6.9Hz,3H);MS(m/z):448.3[M+1]+,>99%。
(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
MeCN(3mL)中の(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(39mg、0.11mmol)の溶液に、NIS(18.9mg、0.11mmol)を加えた。混合物を室温で7日間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣を、ヘキサン中10から60%のアセトンのグラジエントを用いた順相クロマトグラフィーで精製して、黄色固体(157mg、44%)として表題化合物を得た。
実施例027で説明した手順により、(R)-5-(2-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン及び2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンから調製し、灰白色固体(6.68mg、19%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.78-8.68(m,1H),8.58-8.44(m,1H),8.29-8.23(m,1H),8.23-8.17(m,1H),8.06-7.98(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.67-6.59(m,1H),5.62-5.56(m,1H),3.91(s,3H),3.87-3.83(m,1H),3.78-3.71(m,2H),2.26-2.18(m,1H),2.13-2.05(m,1H),2.00-1.93(m,1H);MS(m/z):475.3[M+1]+,>99%。
2-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン:
工程1:DMF(30mL)中のオキセタン-3-オール(1.26g、17.046mmol)に、窒素下、25℃で、水素化ナトリウム(60%、727mg、18.183mmol)を分割して5分かけて加えた。反応物を1時間攪拌して、DMF(25mL)中の5-ブロモ-2-フルオロピリジン(2g、11.364mmol)の溶液を10分かけて加えた。得られた混合物を130℃で5時間加熱して、25℃に冷却して、翌朝まで攪拌した。混合物をエーテルで希釈して、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して濃縮し、黄色固体として、2.6gをわずかに超える表題化合物(100%とみなす)を与えた。
実施例027で説明した手順により、(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン及び2-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンから調製し、凍結乾燥後、黄色固体(468.3mg、22%)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(br s,0.5H),8.43-8.01(m,3.5H),7.88-7.62(m,2H),7.13-6.80(m,3H),6.77-6.68(m,1H),6.34(br s,0.5H),5.73-5.59(m,1.5H),5.04(t,J=6.8Hz,2H),4.83-4.73(m,2H),4.20-3.55(m,2H),2.50(s,1H),2.20-1.99(m,3H);MS(m/z):516.4[M+1]+,95%。
(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン:
ジオキサン中の(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40mg、0.081mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(32mg、0.089mmol)、Pd(PPh3)4(3mg、0.008mmol)の混合物を、密封したマイクロ波バイアル中で、100℃で18時間反応させた。次いで、全体を、水中の5%HClを2ml加えて、室温で攪拌した。これを30分間攪拌すると、LCMSにより、主に所望の生成物が副生成物と共に示された。全体をAcOEtで抽出して、ワークアップした。生成物を、ヘキサン中0~100%のアセトンを用いた順相クロマトグラフィーで精製する。生成物は、セミ分取HPLCにより、10mMのAmForバッファー中の40~60%のMeCNを用いてさらに精製した。次いで生成物を凍結乾燥し、白色固体(5.1mg、25%)として単離した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.06-8.82(m,0.4H),8.44-7.94(m,3.6H),7.10(td,J=9.2,4.3Hz,1H),7.02-6.83(m,1H),6.77-6.66(m,1H),6.46-6.27(m,0.6H),5.98-5.81(m,0.4H),5.75-5.56(m,0.6H),5.31-5.12(m,0.4H),4.16-3.60(m,2H),2.50(s,4H),2.22-2.03(m,3H);MS(m/z):409.2[M+1]+,>99%。
(R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン:
DCM(10mL)中のDMSO(316uL、4.45mmol)の混合物に、オキサリルクロリド(229uL、2.67mmol)を加え、-78℃で15分間攪拌した。次いで(R)-(1-(5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(705.5mg、1.78mmol)の溶液を8mLのDCMと共に加えて、次いでトリエチルアミン(1.25mL、8.899mmol)を加えて、混合物を室温に戻した。1時間攪拌したら、LCMSにより、いくつかの生成物が示されたがSM(出発物質)はなかった。メタノールでクエンチすると、主要な副生成物は、1.65分(m/z=411)で確認される。全体をAcOEtで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥して濃縮した。副生成物を、0~100%アセトン、ヘキサンによる順相クロマトグラフィーで、またAmForバッファー中0~100%のMeCNを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、灰白色固体(60.4mg、8%)として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.70(d,J=6.7Hz,1H),8.46-8.13(m,1H),7.75(s,1H),7.65-7.46(m,1H),7.28(s,1H),7.20-6.87(m,2H),6.61(d,J=6.6Hz,1H),5.50-5.25(m,1H),4.49-4.19(m,2H),4.01(dt,J=11.2,5.8Hz,1H),3.80-3.59(m,1H),3.25(s,3H),2.48-2.36(m,1H),2.14-1.81(m,3H);MS(m/z):411.3[M+1]+,>99%。
TrkAキナーゼドメインは、SignalChem社より供給された。Ulight PolyGTペプチド基質及びユーロピウム標識W1024抗ホスホチロシン抗体は、パーキンエルマー社より供給された。アッセイバッファーは、50mMのHEPES、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、2mMのDTT、0.1mg/mLのBSA及び0.005w/v%のtween20を含有し、pH7.5であった。酵素希釈バッファーは、アッセイバッファーに25w/v%のグリセリンを補うことで作製した。抗体希釈バッファーは、20mMのTris、137mMのNaCl、及び0.05w/v%のtween20を含有し、pH8.0であった。バッファーは室温で調製した。酵素溶液は、氷上で作製したが、一方他の溶液は、室温で作製し、また全ての後続のアッセイ工程は、室温で行った。TrkA保存液(0.1mg/mL)を酵素希釈バッファー中で156倍に希釈し、次いでアッセイバッファー中で100倍に希釈した。5μL/ウェルの酵素溶液をアッセイプレート(Greiner社、ノンバインディングの黒色384ウェルプレート)に加え、ネガティブ対照のウェルには酵素を含まないバッファーを加えた。300倍の最終アッセイ濃度で、試験化合物をDMSO中で段階希釈した。各試験化合物の希釈液1μLを、ATP(30μM)を合わせた99μLアッセイバッファーと混合し、それぞれの試験化合物-ATPの溶液5μLを、酵素を含むウェルに加えた。ポジティブ対照のウェルは、酵素と、基質とを含有したが試験化合物は含有しなかった。酵素試験化合物の15分のプレインキュベーション後、アッセイバッファーで希釈した基質5μLを全てのウェルに加えた。最後のアッセイ濃度は、33pMのTrkA、100nMのペプチド基質及び10μMのATPであった。5分の反応後、80mMのEDTA5μLを加え、続けて5分後に、2nMの抗体溶液5μLを加えた。各ウェルにおける665nm対615nMでの蛍光比を、テカン社(Tecan)のインフィニットPro F200プレートリーダーにより決定した。試験化合物のウェルそれぞれについて、阻害率を計算した(%阻害=100-100*(試験値-ネガティブ対照)/(ポジティブ対照-ネガティブ対照))。阻害率の値をロジスティックな4つのパラメータに当てはめて、試験化合物ごとにIC50値を求めた。
当業者は、通例のものにすぎない実験を用いて、本明細書に特に記載した特定の実施形態に対する多数の均等物を認識する又は確かめることができるであろう。こうした均等物は、続く特許請求の範囲に包含されるものであることを意図する。
Claims (11)
- (R)-5-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-147)、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1または2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、
前記疾患又は障害が、
(a)TrkキナーゼまたはTrkキナーゼ融合体によって介在される、および/または
(b)がん
である、該医薬組成物。 - 前記疾患又は障害ががんである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、1つ又は複数の遺伝子融合体の作用を経て発生した、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記1つ又は複数の遺伝子融合体が、NTRK遺伝子融合体である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記NTRK遺伝子融合体が、TPM3-NTRK1、ETV6-NTRK3、MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1、RABGAP1L-NTRK1、TPR-NTRK1、TFG-NTRK1、PPL-NTRK1、CHTOP-NTRK1、ARHGEF2-NTRK1、NFASC-NTRK1、BCAN-NTRK1、LMNA-NTRK1、TP53-NTRK1、QK1-NTRK2、NACC2-NTRK2、VCL-NTRK2、AGBL4-NTRK2、TRIM24-NTRK2、PAN3-NTRK2、AFAP1-NTRK2、SQSTM1-NTRK2、BTB1-NTRK3、LYN-NTRK3、及びRBPMS-NTRK3から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、肺腺がん、肝内胆管がん、結腸がん、乳頭様甲状腺がん、小児グリオーマ、肉腫、グリア芽腫、スピッツ母斑様新生物(spitzoid neoplasm)、星状細胞腫、頭頸部扁平上皮がん、低悪性度グリオーマ、高悪性度グリオーマ、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、分泌性乳がん、乳腺相似分泌がん、甲状腺がん、ユーイング肉腫/ユーイング腫瘍、腺様嚢胞がん、消化管カルチノイド腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、結腸直腸がん、胆管癌、膵がん、軟部肉腫、メラノーマ、骨肉腫/悪性線維性組織球腫、円柱腫、副腎皮質がん、エイズ関連リンパ腫、エイズ関連悪性疾患、肛門がん、小脳星状細胞腫、肝外胆管がん、膀胱がん、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、脳幹神経膠腫、脳室上衣腫、視経路及び視床下部グリオーマ、がん腫、副腎皮質がん、膵島細胞がん、子宮頚がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘の明細胞肉腫、結腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含む眼がん、胆嚢がん、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、ホジキン病、下咽頭がん、カポジ肉腫、喉頭がん、急性リンパ性白血病、肝がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、メルケル細胞がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔及び口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣低悪性度腫瘍、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、脳下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、移行上皮がん(例えば、腎盂及び尿管)、横紋筋肉腫、唾液腺がん、骨の悪性線維性組織球腫、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、胃(胃部)がん、テント上原始神経外胚葉及び松果体部腫瘍、精巣がん、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰がん、またはウィルムス腫瘍である、請求項5~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、グリオーマ、または唾液腺がんである、請求項5~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、TrkキナーゼまたはTrkキナーゼ融合体によって介在される、請求項4に記載の医薬組成物。
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