JP2009512692A - カゼインキナーゼii(ck2)モジュレーターとしてのピリミジオン類 - Google Patents
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Abstract
Description
(関連出願とのクロスリファレンス)
この出願は2005年10月21日出願の米国仮出願第60/729348号に基づく優先権を主張している。
(発明の分野)
この発明はプロテインキナーゼとそのインヒビターの分野に関する。特に、本発明はカゼインキナーゼII(CK2)のインヒビターに関する。
カゼインキナーゼII(CK2)はカゼインのような酸性タンパク質をリン酸化する高度に保存され、広範に発現されるプロテインセリン/スレオニンキナーゼである。これは四量体α(2)/β(2)構造を有している。αサブユニットは触媒活性を有しており、βサブユニットはインビトロで自己リン酸化される。CK2が四量体複合体である点を考慮することはなお関連するが、その個々のサブユニットがこれら複合体内にもっぱら存在しているという見解を検証するための重要な証拠が現れた(Bibby等(2005) Int J Biol Sci. 1:67-79)。多数の細胞コンパートメント内において基質の大きなアレイで囲まれているので、CK2は、増殖、アポトーシス、分化、及び形質転換のような重要な細胞内プロセスに関与している(Olsten等(2004) Biochem Cell Biol. 82:681-93)。
よって、増殖、アポトーシス、分化、及び癌のような形質転換のような重要な細胞内プロセスに関与する疾患及び症状を治療し、予防し、及び/又は抑制するために、キナーゼ、特にカゼインキナーゼII(CK2)を特異的に阻害し、制御し、及び/又は調節する新規化合物が必要である。
本発明はCK2を阻害する化合物及び薬学的組成物に関する。
本発明の第一の側面は式I:
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、ここで、
XはO又はSであり;
R1は-(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル又はインドールであり、ここで、各-(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、及びインドールは、ハロ、-OH、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-N-(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2及びオキソから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R2は-(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル又はインドールであり、ここで各-(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、及びインドールは、ハロ、-OH、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2及びオキソから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
但し、R1又はR2の一方がフェニルである場合、残りのR1又はR2は
ではなく、またR1又はR2の一方が
である場合、残りのR1又はR2は
ではなく、又はR1又はR2の一方が
で、残りのR1又はR2が
であり、
ここで、R4は水素、ハロ、-OH、-NH2、及び-(C1-C6)アルキルから選択され;あるいはR1又はR2の一方が未置換フェニルで、残りのR1又はR2が一つの-NH2と場合によっては一つの-(C1-C6)アルキルで置換されたフェニルである。
XはOであり;
R1が、Cl、I、-OH、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールであり;
R2が、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-NH2、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールであり;
R2が、Brと-CH3の双方で又はBrと-OCH3の双方で置換された-(C5-C10)アリールであり;あるいはR1が未置換フェニルであり;R2が一つのNH2と場合によっては一つの-(C1-C6)アルキルで置換されたフェニルである。
XがOであり;
R1が、-OH及び-(C1-C6)アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールであり;
R2が、-O(C1-C6)アルキル-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールであり;
R2が、Brと-CH3の双方で又はBrと-OCH3の双方で置換された-(C5-C10)アリールである。
R1は、
であり;
R2は、-O(C1-C3)アルキル-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C3)アルケニル、-(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルコキシ、-O(C1-C3)アルキル-(5-6員)ヘテロアリール、-O(C1-C3)アルキル-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C3)アルキル、-C(O)NH(C1-C3)アルキル-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)-N[(C1-C3)アルキル]2-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C3)アルキル-O-(C1-C3)アルキル、及び-C(O)NH(C1-C3)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである。
本明細書で使用される場合、以下の単語及び語句は、一般に、それが用いられている文脈から別な意味が示されているか、又はそれらが異なることを意味すると明示的に定義されている場合を除き、以下に記載の意味を有するものとする。
」は単結合又は二重結合を意味する。基が、その親式から離れて示される場合、基をその親構造式から分けるために、記号「
」が、理論的に切断された結合端で使用される。
中におけるように、基「R」が、環系上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の定義がない限り、置換基「R」は、環系の何れの原子上に存在することもでき、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの、示され、含まれ、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
中におけるように、基「R」が、縮合環系上に浮遊するように示されている場合、別段の定義がない限り、置換基「R」は、縮合環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの、示され(例えば、上の式中では-NH-)、意味され(例えば、水素が示されていないが存在していることが理解される上記の式中におけるように)、明示的に定義された(例えば、上記式では、「X」は=CH-に等しい)水素の置換が想定される。示されている例では、「R」基は、縮合環系の5員又は6員の環上に存在することができる。上に示した式では、yが例えば2である場合、2個の「R」が、環系の任意の2個の原子上に位置してもよく、この場合にも、それぞれ、環上での、示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
中で示されているように(式中、この例では、「y」は1よりも多くてもよい)、基「R」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示され、それぞれ、環上に現に示され、意味され、又は明示的に定義された水素が置換されていることが想定される場合、別段の定義がない限り、生じる構造が安定であるならば、2個の「R」は同じ炭素上に存在することができる。簡単な例では、Rがメチル基であるとき、示された環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例では、同じ炭素上の2個のRが、その炭素を含んで、環を形成し、例えば、次式
におけるように、示された環と共にスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作ることができる。
一側面では、本発明は、本発明に係るCK2のインヒビターと薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。他の実施態様では、投与は好ましくは経口経路によることができる。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、純粋な形態での、又は適切な薬学的組成物での投与は、許容される投与様式又は同様の有用性をもたらす薬剤の何れかを介して実施され得る。よって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内又は皮下)、局所、経皮、膣内、膀胱内、槽内、又は直腸に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉剤、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、特に、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形態でありうる。
例えば、CK2に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、このタンパク質を担体に結合させ、本発明の化合物をこのアッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を担体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中から捜されうる候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリースクリーンで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低毒性を有する候補薬剤に対するスクリーニングアッセイが特に興味深い。この目的のために、標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
一般に、以下に列挙した化合物は、LC-MSによって同定され、及び/又は分離され、1H-NMR(最も典型的には400MHz)によって特徴づけられた。液体クロマトグラフィー-質量スペクトル(LC-MS)解析を、Hewlett-Packardシリーズ1100MSD、Agilent・1100シリーズLC/MSD(Agilent Technologies Deutschland GmbH of Waldbronn Germanyから入手可能)、あるいはWaters・8-チャンネルMUXシステム(Waters Corporation of Milford, Massachusettsから入手可能)の少なくとも一つを使用して実施した。化合物はその観察された質量[M+1]又は[M+Na]イオン(ポジティブモード)又は[M-1]イオン(ネガティブモード)の何れかに従って同定した。化合物に対する1H-NMRデータはVarian・AS400スペクトロメータ(400MHz, Varian GmbH, Darmstadt, Germanyから入手可能)を用いて取得した。
4,6-ジアリールピリミジン-2(1H)-オンクラスのものである本発明の化合物は、スキーム1において概説した合成経路によって合成することができる。よって、市販の1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノン(1a)を、標準的技術を使用して対応するベンジルエーテル(1b)として保護する。
スキーム1
ついで、適切に官能化された安息香酸エステルとの縮合を、典型的には、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で混合物を加熱することによって実施して、ジケトン中間体(2)を得る。加熱しながら酸性条件下での尿素との反応によりピリミジン-2(1H)-オン(3b)が得られ、これをついで脱ベンジル化し、トリフルオロ酢酸で処理して、本発明の化合物(3a)を得る。Greene T.W.及びWuts P.G., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscienceを参照のこと。スキーム2は、フェノールアリール環がインダゾールで置き換えられた本発明の化合物に対する一般的な合成法を例証する。
スキーム2
この例では、3-アルキル-4-ニトロ安息香酸(4)がジケトン(5)に転化させられ、ついで尿素での処理によって環化されて、前のようにピリミジン-2(1H)-オン(6a)が得られる。ニトロアレーンの対応するアニリン(6b)への還元を、例えば塩化スズ(II)との反応を含む一定範囲の技術によって実施することができる。ついで、得られた3-アルキル-4-アミノアリール部分を、ヤコブソンのインダゾール合成を利用して対応するインダゾール(7)に転化させることができる。1)Simplification of the Jacobson indazole-synthesis. Ruechardt, Christoph; Hassmann, Volker. Synthesis(1972), (7), 375-6.2) Indazole. Huisgen, Rolf; Bast, Klaus. Organic Syntheses(1962), 42, 69-72(ここに出典明示により援用)を参照。
次の実施例は本発明の更なる理解をもたらすものであるが、本発明の有効な範囲を限定することは決して意味しない。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン塩酸塩(化合物30)
アセトン中1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノン(2.0g、13mmol)、炭酸カリウム(3.7g、27mmol)及び(ブロモメチル)ベンゼン(1.6mL、13mmol)の溶液を60℃の油浴中で2時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した後、酢酸エチルと水で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1ヘキサン/酢酸エチル)により3.0g(94%)の1-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}エタノンが白色結晶性固形物として得られた。 1H NMR(400MHz、CDCl3):7.80(m、2H)、7.34-7.45(m、5H)、6.90(d、1H)、5.16(s、2H)、2.55(s、3H)、2.32(s、3H)。
6-フェニル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン(化合物1)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-フェニル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オンを、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販の1-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]エタノンと置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物2)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の4-ブロモ安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物3)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販の2-アセチル-N-メチルピロールで置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルで置き換えることによって、調製した。
4-(4-クロロフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物4)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-クロロフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを調製した。
4-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物5)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販の1-[(4-フルオロ)フェニル]エタノンに置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物6)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販のアセトフェノンと置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の4-フルオロ-3-メチル安息香酸と置き換えることによって、調製した。
4-(3-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物7)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(3-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販の1-[(3-ヒドロキシ)フェニル]エタノンに置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
6-[2-(メチルオキシ)フェニル]-4-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン(化合物8)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[2-(メチルオキシ)フェニル]-4-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の2-(メチルオキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
6-[3-(メチルオキシ)フェニル]-4-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン(化合物9)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[3-(メチルオキシ)フェニル]-4-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の3-(メチルオキシ)安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン(化合物10)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の2-(メチルオキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[3-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン(化合物11)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[3-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の3-(メチルオキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[4-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン(化合物12)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[4-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の4-(メチルオキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン(化合物13)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の4-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物14)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の4-(メチル)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物15)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の4-(ヒドロキシ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(3-アミノフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物16)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(3-アミノフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販の1-[(3-アミノ)フェニル]エタノンに置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
6-[2-ブロモ-5-(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物17)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[2-ブロモ-5-(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の2-ブロモ-5-(メチルオキシ)安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
6-(4-クロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物18)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(4-クロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の4-(クロロ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(フェニルアミノ)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物19)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[4-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
6-(2-クロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物20)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(2-クロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の2-(クロロ)安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
4-[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物21)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販の1-[(4-ヒドロキシ-3-メチルオキシ)フェニル]エタノンに置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
4-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物22)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販の1-[(3-クロロ-4-ヒドロキシ)フェニル]エタノンに置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物23)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換え、Leclerc, Gerard; Bizec, Jean Claude; Bieth, Nicole; Schwartz, Jean. Synthesis and structure-activity relationships among a-adrenergic receptor agonists of the phenylethanolamine type. Journal of Medicinal Chemistry (1980), 23(7), 738-744に従って調製された1-[(4-ヒドロキシ-3-エチル)フェニル]エタノンに1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを置き換えることによって、調製した。
6-[6-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-4-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物24)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[6-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-4-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換え、Fujii, Tozo; Yoshifuji, Shigeyuki. Lactams. I. Synthesis and acid hydrolysis of 4- and 5-substituted-1-benzyl-2-piperidone derivatives. Tetrahedron(1970), 26(24), 5953-8に従って調製された1-[(4-ヒドロキシ-3-エチル)フェニル]エタノンに1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを置き換えることによって、調製した。
6-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)フェニル]-4-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物25)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)フェニル]-4-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換え、Leclerc, Gerard; Bizec, Jean Claude; Bieth, Nicole; Schwartz, Jean. Synthesis and structure-activity relationships among a-adrenergic receptor agonists of the phenylethanolamine type. Journal of Medicinal Chemistry(1980), 23(7), 738-744に従って調製された1-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)フェニル]エタノンに1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを置き換えることによって、調製した。
4-(3-ブロモフェニル)-6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物26)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(3-ブロモフェニル)-6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の3-(ブロモ)安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
4-(2-ブロモフェニル)-6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物27)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(2-ブロモフェニル)-6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の2-(ブロモ)安息香酸メチルと置き換えることによって、調製した。
4-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物28)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オンを、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販のアセトフェノンと置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の3-アミノ-4-メチル安息香酸と置き換えることによって、調製した。
4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-[2-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン(化合物29)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-[2-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オンを調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物31)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、Nitz, Theodore J.; Gaboury, Janet A.; Burns, Christopher J.; Laquerre, Sylvie; Pevear, Daniel C.; Lessen, Thomas A.; Rys, David J. Preparation of triaryl bistetrazole derivatives for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases. PCT Int. Appl.(2004), 130pp. WO2004014316A2 20040219 CAN 140:181452 AN 2004:142913に従って調製された3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(4-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物32)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(4-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、Abe, Hidenori; Matsunaga, Shinichiro; Takekawa, Shiro; Watanabe, Masanori. Preparation of indole amino acid derivatives as somatostatin agonists or antagonists. PCT Int. Appl.(2004), 482pp. WO2004046107A1 20040603 CAN 141:23903 AN 2004:453183に従って調製された4-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
6-(2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物33)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、Dall'Asta, Leone; Pedrazzoli, Andrea. Derivatives of salicyloylhydrazines. Bulletin de la Societe Chimique de France(1968), (1), 414-19に従って調製された2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
4-(1H-インダゾール-5-イル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン(化合物34)
無水テトラヒドロフラン(40mL)中1,1,1-トリメチル-N-(トリメチルシリル)シランアミン(2.70g、16.8mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、そのとき、n-ブチルリチウム1.6N(10.5mL、16.8mmol)と続いて市販のアセトフェノン(5.50g、31mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌して、1-[2-(プロピルオキシ)フェニル]エタノンリチウム塩を得た。上記と同時に、室温でテトラヒドロフラン(40mL)中、1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール)(2.70g、16.8mmol)を3-メチル-2-ニトロ安息香酸(2.50g、14.0mmol)に加えることにより1-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)カルボニル]-1H-イミダゾールの溶液を調製した。1-[2-(プロピルオキシ)フェニル]エタノンリチウム塩溶液に−78℃で1-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)カルボニル]-1H-イミダゾール溶液をゆっくり加え、混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を1.0Nの塩酸(100mL)で急冷し、生成物を酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相をブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、-酢酸エチル/ヘキサン1:2)と、続くジエチルエーテル及びヘキサン(1:5)からの再結晶化によって精製して、(1Z)-3-イミノ-3-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-1-[2-(プロピルオキシ)フェニル]プロパ-1-エン-1-アミン(2.20g、46%)を得た。
6-(3-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物35)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(3-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、Dall'Asta, Leone; Pedrazzoli, Andrea. Derivatives of salicyloylhydrazines. Bulletin de la Societe Chimique de France(1968), (1), 414-19に従って調製された3-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{3-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン(化合物36)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{3-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オンを、Dall'Asta, Leone; Pedrazzoli, Andrea. Derivatives of salicyloylhydrazines. Bulletin de la Societe Chimique de France (1968), (1), 414-19に従って調製された3-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]安息香酸メチルで2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド(化合物37)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミドを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルをイソフタル酸ジメチルで置き換え、ついで標準的合成法を使用したメチルエステル加水分解とN,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミンでのカップリングによって、調製した。
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド(化合物38)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミドを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルをイソフタル酸ジメチルで置き換え、ついで標準的合成法を使用したメチルエステル加水分解とN,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミンでのカップリングによって、調製した。
6-(2,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物39)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(2,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、Abe, Hidenori; Matsunaga, Shinichiro; Takekawa, Shiro; Watanabe, Masanori. Preparation of indole amino acid derivatives as somatostatin agonists or antagonists. PCT Int. Appl.(2004), 482 pp. WO2004046107A1 20040603 CAN 141:23903 AN 2004:453183に従って、市販の2,5-ジヒドロキシ安息香酸メチルから出発して調製された2,5-ビス(2-メトキシエトキシ)安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):11.58(s、1H)、10.1(s、1H)、7.75-7.96(m、2H)、7.02-7.41(m、4H)、6.90(d、1H)、4.16(m、4H)、3.66(m、4H)、3.31(s、3H)、3.38(s、3H)、2.20(s、3H);C23H26N2O6に対するMS(EI):427(MH+)。
6-(2,4-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物40)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(2,4-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、Abe, Hidenori; Matsunaga, Shinichiro; Takekawa, Shiro; Watanabe, Masanori. Preparation of indole amino acid derivatives as somatostatin agonists or antagonists. PCT Int. Appl.(2004), 482pp. WO2004046107A1 20040603 CAN 141:23903 AN 2004:453183に従って、市販の2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチルから出発して、調製された2,4-ビス(2-メトキシエトキシ)安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):11.33(s、1H)、10.6(s、1H)、7.87(m、2H)、6.89(d、2H)、6.65-6.79(m、3H)、4.23(m、4H)、3.70(m、4H)、3.33(s、3H)、3.31(s、3H)、2.20(s、3H);C23H26N2O6に対するMS(EI):427(MH+)。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン(化合物41)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オンを、Rotella, David P.; Sun, Zhong; Zhu, Yeheng; Krupinski, John; Pongrac, Ronald; Seliger, Laurie; Normandin, Diane; Macor, John E. Optimization of Substituted N-3-benzylimidazoquinazolinone Sulfonamides as Potent and Selective PDE5 Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry(2000), 43(26), 5037-5043に従って調製された(2-プロピルオキシ)安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.88(broad s、1H)、7.89(s、1H)、7.82(d、1H)、7.64(d、1H)、7.50(t、1H)、7.19(s、1H)、7.16(d、1H)、7.08(t、1H)、6.89(d、1H)、4.03(t、2H)、2.19(s、3H)、1.71-1.79(m、2H)、0.97(t、3H);C20H20N2O3に対するMS(EI):337(MH+)。
6-[2-(ブチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2-(1H)-オン(化合物42)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[2-(ブチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2-(1H)-オンを、Coates, William J.; Connolly, Brendan; Dhanak, Dashyant; Flynn, Sean T.; Worby, Angela. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibition by imidazopyridines: analogs of sulmazole and isomazole as inhibitors of the cGMP specific phosphodiesterase. Journal of Medicinal Chemistry(1993), 36(10), 1387-92に従って調製された(2-ブチルオキシ)安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):7.88(s、1H)、7.80(d、1H)、7.65(d、1H)、7.49(t、1H)、7.18(d、2H)、7.07(t、1H)、6.89(d、1H)、4.07(t、2H)、3.34(s、2H)、2.19(s、3H)、1.69-1.76(m、2H)、1.38-1.48(m、2H)、0.88(t、3H);C21H22N2O3に対するMS(EI):351(MH+)。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン(化合物47)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[2-(ブチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2-(1H)-オンを、Eissenstat, Michael A.; Bell, Malcolm R.; D'Ambra, Thomas E.; Alexander, E. John; Daum, Sol J.; Ackerman, James H.; Gruett, Monte D.; Kumar, Virendra; Estep, Kimberly G.等 Aminoalkylindoles: Structure-Activity Relationships of Novel Cannabinoid Mimetics. Journal of Medicinal Chemistry(1995), 38(16), 3094-105に従って調製された2-(プロパ-2-エン-イルオキシ)安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
1HNMR(400MHz、d6-DMSO):7.98(s、1H)、7.90(d、1H)、7.67(d、1H)、7.59(t、1H)、7.32(s、1H)、7.24(d、1H)、7.15(t、1H)、6.97(d、1H)、6.03-6.13(m、1H)、5.42(d、1H)、5.27(d、1H)、4.70(d、2H)、2.20(s、3H);C20H18N2O3に対するMS(EI):335(MH+)。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン(化合物48)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オンを、Coates, William J.; Connolly, Brendan; Dhanak, Dashyant; Flynn, Sean T.; Worby, Angela. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibition by imidazopyridines: analogs of sulmazole and isomazole as inhibitors of the cGMP specific phosphodiesterase. Journal of Medicinal Chemistry(1993), 36(10), 1387-92に従って調製された2-[(2-メチルプロピル)オキシ]安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):10.56(broad s、1H)、7.97(s、1H)、7.88(s、1H)、7.67(s、1H)、7.56(s、1H)、7.40-7.46(m、1H)、7.29(s、1H)、7.21-7.23(m、1H)、7.09-7.14(m、1H)、6.92-6.96(m、1H)、3.88(s、2H)、2.19(s、2H)、2.00-2.08(m、1H)、0.97(t、6H);C21H22N2O3に対するMS(EI):351(MH+)。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{2-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン(化合物49)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{2-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オンを、Coates, William J.; Connolly, Brendan; Dhanak, Dashyant; Flynn, Sean T.; Worby, Angela. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibition by imidazopyridines: analogs of sulmazole and isomazole as inhibitors of the cGMP specific phosphodiesterase. Journal of Medicinal Chemistry(1993), 36(10), 1387-92に従って調製された2-[(3-メチルブチル)オキシ]安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):10.56(broad s、1H)、7.94(s、1H)、7.85(d、1H)、7.66(s、1H)、7.56(s、1H)、7.23-7.28(m、2H)、7.11(s、1H)、6.94(d、1H)、4.11(s、2H)、2.20(s、3H)、1.76(s、1H)、1.65(s、2H)、0.89(s、6H);C22H24N2O3に対するMS(EI):365(MH+)。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{2-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン(化合物43)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{2-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オンを、Smith, Keith; Morris, Ian K.; Owen, Philip G.; Bass, Robert J. Synthesis of novel macrocyclic lactones with potential pharmacological activity. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1988), (1), 77-83に従って調製された2-(3-ヒドロキシプロピル)安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO):10.62(s、1H)、7.99(m、1H)、7.89(dd、1H)、7.67(dd、1H)、7.58(m、1H)、7.32(s、1H)、7.24(d、1H)、7.12(t、1H)、6.94(d、1H)、4.52(t、1H)、4.18、(t、2H)、3.54(t、2H)、2.19(s、3H)、1.88(m、1H);C20H20N2O4に対するMS(EI):353(MH+)。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物44)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、Irie, Osamu; Nihonyanagi, Atsuko; Toyao, Atsushi; Kanazawa, Takanori. Preparation of 3,4,(5)-substituted tetrahydropyridines as renin inhibitors. PCT Int. Appl.(2006)WO2006074924A1に従って調製された2-[3-(メチルオキシ)プロピル]安息香酸メチルに2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを置き換えることによって、調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO):10.14(s、1H)、7.93(bs、1H)、7.82(bs、1H)、7.62(bs、1H)、7.50(m、1H)、7.18(d、1H)、7.12(bs、1H)、7.08(m、1H)、6.88(d、1H)、4.11、(t、2H)、3.44(t、2H)、3.16(s、3H)、2.19(s、3H)、1.94(m、1H);C21H22N2O4に対するMS(EI):367(MH+)。
4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン塩酸塩(化合物45)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン塩酸塩を、1-[(4-ヒドロキシ-3-メチル)フェニル]エタノンを市販の1-[(3-ブロモ-4-フルオロ)フェニル]エタノンに置き換え、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸メチルに置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO):8.61(dd、1h)、8.31(m、1H)、8.18(d、2H)、7.76(m、1H)、7.59(m、5H)。C16H10BrFN2Oに対するMS(EI):345(MH+)。
4-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン二塩酸塩
(化合物46)
テトラヒドロフラン(15mL)中1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)エタノン(3.0g、14mmol)の溶液に水素化ナトリウム(1.6g、42mmol)と続いて無水安息香酸(3.1g、14mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。その溶液を水で急冷し、濃塩酸を使用してpH5に酸性化し、ついで水と酢酸エチルの間で分配した。層を分離させ、水性層を抽出した(2×50mL酢酸エチル)。組み合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1ヘキサン/酢酸エチル)により1.08g(24%収率)の1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオンを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.19(d、1H)、7.97(d、2H)、7.90(m、1H)、7.57(t、1H)、7.49(t、2H)、7.21(t、1H)、6.75(s、1H)。
6-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物67)
実施例1に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}安息香酸メチルを市販の安息香酸4-ブロモ-2-メチルに置き換えることによって調製し、これがHCl/MeOH中での還流によってメチルエステルに転化された。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO+D2O):7.95(s、1H)、7.86(d、1H)、7.61(s、1H)、7.58(d、1H)、7.40(d、1H)、6.97(brs、1H)、6.89(d、1H)、3.20(s、2H)、2.39(s、3H)、2.20(s、3H); C18H15BrN2O2に対するMS(EI):371:373(1:1Br同位体MH+)。
スキーム2
4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(2-(イソペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物51)
500mLの丸底フラスコに2-ブロモフェノール(43g、0.25mol)、1-ブロモ-3-メチルブタン(41mL、0.325mol)、アセトニトリル(200mL)及び炭酸カリウム(52g)を入れた。反応混合物を一晩撹拌しながら80℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残留物の真空蒸留により、1-ブロモ-2-(イソペンチルオキシ)ベンゼン(83−86℃、56g、93%収率)を得た。
4-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6-{2-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン(化合物68)
4-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6-{2-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オンを、4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(2-(イソペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(実施例51)と同様の方法で合成した。そこでは、鈴木試薬3,5-ジメチル4-ヒドロキシフェニルボロン酸を4-ヒドロキシフェルボロン酸の代わりにした。1H NMR(400MHz、d4-MeOH):7.75-7.65(m、3H)、7.55-7.48(m、1H)、7.22-7.17(m、2H)、7.10-7.05(m、1H)、4.17(t、2H)、2.25(s、6H)、1.82-1.70(m、3H)、0.95(s、3H)、0.92(s、3H)。C23H26N2O3に対するMS(EI):379(MH+)。
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-エチル-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド(化合物63)
工程1
(E)-4-(3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-オキソプロパ-1-エニル)安息香酸
4-ホルミル安息香酸(15.0g、0.1mol、Aldrich)と4'-ヒドロキシ-3'-メチルアセトフェノン(15.0g、0.1mol、Indofine)を150mLのメエタノールと50mLの水に溶解させた。。その溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(28.0g、0.5mol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を600mLの氷水に注ぎ、1NのHClでpH=4−5に酸性化し、水(200mL)で洗浄し、空気中で乾燥させた。25g(87%)の(E)-4-(3-(3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-オキソプロパ-1-エニル)フェノキシ)酢酸を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.20(br、1H)、10.11(s、1H)、8.00-8.15(m、3H)、7.78(m、2H)、6.65(m、4H)、2.40(s、3H)。C17H14O4に対するMS(EI):283(MH+)。
4-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)安息香酸
(E)-4-(3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-オキソプロパ-1-エニル)安息香酸(14.7g、52.1mmol)と尿素(15.6g、0.26mol)を、200mLのジオキサン中の4NのHCl溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱して還流させ、ついで室温まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮しジオキサンを除去した。残留物を20mLのメタノールに懸濁させ、濾過し、50mLの水で洗浄し、空気中で乾燥させた。8.3g(51%)の4-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)安息香酸を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.25(s、1H)、8.28(m、2H)、7.92-8.05(m、4H)、7.58(s、1H)、6.95(m、1H)、2.18(s、3H)。C18H14N2O4に対するMS(EI):323(MH+)。
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-エチル-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド
ジクロロエタン(1.25mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.79mL)中の4-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)安息香酸(16.9mg、48mmol)及びN,N-ジメチル-N'-エチルエチレンジアミン(4.6mg、40mmol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8mg、50mmol)とついで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオダイド(17.8mg、60mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。残留物のHPLC(逆相、アセトニトリル/0.1%ギ酸を含む水)による精製と続く真空濃縮により、表題化合物N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-エチル-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド(3mg、20%)を得た。1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.21(m、3H)、7.97(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.49(m、3H)、6.90(d、1H)、3.41(m、4H)、2.33(m、2H)、2.22(m、6H)、1.97(s、3H)、1.10(m、3H);C24H28N4O3に対するMS(EI):421(MH+)。
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド(化合物64)
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミドを実施例53と同様な方法で合成した。そこでは、N,N-ジメチル-N'-エチルエチレンジアミンをN,N-ジメチルエチレンジアミンに置換した。分取HPLCによる精製により3mg(20%収率)のN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミドを得た。 1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.59(t、1H)、8.21(m、3H)、7.98(m、3H)、7.89(dd、1H)、7.50(s、1H)、6.91(d、1H)、3.39(m、2H)、2.45(t、2H)、2.21(s、9H);C22H24N4O3に対するMS(EI):393(MH+)。
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド(化合物65)
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミドを実施例53と同様な方法で合成した。そこでは、N,N-ジメチル-N'-エチルエチレンジアミンを2-ジエチルアミノエチルアミンに置換した。分取HPLCによる精製により、4mg(24%収率)のN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミドを得た。1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.59(t、1H)、8.24(s、2H)、8.22(s、1H)、7.97(s、2H)、7.90(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.50(s、1H)、6.91(d、1H)、3.36(m、2H)、2.61-2.49(m、6H)、2.21(s、3H)、0.98(t、6H);C24H28N4O3に対するMS(EI):421(MH+)。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-メチルベンズアミド(化合物66)
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-メチルベンズアミドを実施例53と同様な方法で合成した。そこでは、N,N-ジメチル-N'-エチルエチレンジアミンをN,N-ジメチル-N'-エチルエチレンジアミンに置換した。分取HPLCによる精製により、3mg(18%収率)のN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-メチルベンズアミドを得た。1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.24(s、1H)、8.20(d、2H)、7.98(m、1H)、7.87(dd、1H)、7.52(t、2H)、7.47(s、1H)、6.91(d、1H)、3.23(m、2H)、2.98(s、3H)、2.91(s、3H)、2.33(m、1H)、2.19(s、3H)、2.09(m、1H)、1.98(s、3H)、1.77(m、1H)、1.64(m、1H);C24H28N4O3に対するMS(EI):421(MH+)。
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド(化合物57)
スキーム4
工程1
(E)-3-(3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-オキソプロパ-1-エニル)安息香酸
3-ホルミル安息香酸(15.0g、0.1mol、Aldrich)と4'-ヒドロキシ-3'-メチルアセトフェノン(15.0g、0.1mol、Indofine)を150mLのメタノールと50mLの水に溶解させた。その溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(28.0g、0.5mol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を600mLの氷水に注ぎ、1NのHClでpH=4−5まで酸性化し、濾過し、水(200mL)、メタノール(100mL)で洗浄し、空気中で乾燥させた。19g(67%)の固形物を所望の(E)-3-(3-(3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-オキソプロパ-1-エニル)フェノキシ)酢酸として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):13.18(br、1H)、10.39(s、1H)、8.38(s、1H)、8.15(m、1H)、7.95(m、4H)、7.75(d、1H)、7.60(m、1H)、6.95(d、1H)、2.20(s、3H)。C17H14O4に対するMS(EI):283(MH+)。
3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)安息香酸
(E)-3-(3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-オキソプロパ-1-エニル)安息香酸(15.0g、53.0mmol)及び尿素(16.0g、0.27mol)を、200mLのジオキサン中の4NのHCl溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱して還流し、ついで室温まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮してジオキサンを除去した。残留物を150mLの2-プロパノール中に懸濁させ、濾過し、50mLの2-プロパノールで洗浄した後、空気中で乾燥させた。8.1g(48%)の所望の3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)安息香酸を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.40(s、1H)、8.60(s、1H)、8.35(m、1H)、8.18(m、1H)、8.00(s、1H)、7.90(m、1H)、7.65(m、1H)、7.55(m、1H)、6.95(m、1H)、2.18(s、3H)。C18H14N2O4に対するMS(EI):323(MH+)。
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド
ジクロロエタン(1.25mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.79mL)中の3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)安息香酸(16.9mg、48umol)及び2-メトキシエタンアミン(3.0mg、40umol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8mg、50umol)とついで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオダイド(17.8mg、60umol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物のHPLC(逆相、アセトニトリル/0.1%ギ酸を含む水)による精製と続く真空濃縮により、表題化合物3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド(5.4mg、36%)を得た。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.71(t、1H)、8.53(s、1H)、8.44(s、1H)、8.27(d、1H)、8.02(d、1H)、7.96(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.64(t、1H)、7.46(s、1H)、6.93(d、1H)、3.52-3.44(m、4H)、3.29(s、3H)、2.20(s、3H)。C21H21N3O4に対するMS(EI):380(MH+)。
3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-(3-メトキシプロピル)ベンズアミド(化合物71)
3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-(3-メトキシプロピル)ベンズアミドを実施例57と同様な方法で合成した。そこでは、2-メトキシエタンアミンを3-メトキシプロパン-1-アミンに置換した。分取HPLCによる精製により、6.1mg(39%収率)の3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-(3-メトキシプロピル)ベンズアミドを得た。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.65(t、1H)、8.52(s、1H)、8.47(s、1H)、8.27(d、1H)、8.01(d、1H)、7.96(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.63(t、1H)、7.46(s、1H)、6.92(d、1H)、3.24(s、3H)、2.20(s、3H)、1.79(t、2H)。C22H23N3O4に対するMS(EI):394(MH+)。
3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-(2-イソプロポキシエチル)ベンズアミド(化合物72)
3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-(2-イソプロポキシエチル)ベンズアミドを実施例57と同様な方法で合成した。そこでは、2-メトキシエタンアミンを2-イソプロポキシエタンアミンに置換した。分取HPLCによる精製により、5.5mg(34%収率)の3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-(2-イソプロポキシエチル)ベンズアミドを得た。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.69(t、1H)、8.53(s、1H)、8.48(s、1H)、8.27(d、1H)、8.01(d、1H)、7.96(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.63(t、1H)、7.46(s、1H)、6.93(d、1H)、3.63-3.56(m、1H)、3.54-3.49(m、2H)、2.20(s、3H)、1.10(d、6H)。C23H25N3O4に対するMS(EI):408(MH+)。
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミド化合物73:
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミドを実施例57と同様な方法によって合成した。そこでは、2-メトキシエタンアミンをN',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミンに置換した。分取HPLCによる精製により、3.1mg(20%収率)のN-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミドを得た。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.69(t、1H)、8.51(s、1H)、8.29-8.25(m、2H)、8.02(d、1H)、7.96(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.63(t、1H)、7.46(s、1H)、6.93(d、1H)、2.45(t、2H)、2.21(s、9H)。C22H24N4O3に対するMS(EI):393(MH+)。
N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミド(化合物74)
N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミドを実施例57と同様な方法で合成した。そこでは、2-メトキシエタンアミンをN',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンに置換した。分取HPLCによる精製により、2.5mg(15%収率)のN-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミドを得た。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.69(t、1H)、8.51(s、1H)、8.29-8.25(m、2H)、8.02(d、1H)、7.96(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.63(t、1H)、7.46(s、1H)、6.93(d、1H)、2.33(t、2H)、2.21(s、3H)、2.19(s、6H)、1.70(m、2H)。C23H26N4O3に対するMS(EI):407(MH+)。
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチル-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミド(化合物75)
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチル-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミドを実施例57と同様な方法で合成した。そこでは、2-メトキシエタンアミンをN-エチル-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミンに置換した。分取HPLCによる精製により2.7mg(16%収率)のN-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチル-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミドを得た。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.28-8.18(m、2H)、8.12(s、1H)、7.97(s、1H)、7.88(dd、1H)、7.60(t、1H)、7.56-7.50(m、1H)、7.48(s、1H)、6.91(d、1H)、2.37(m、2H)、2.23(s、3H)、2.20(s、3H)、1.94(s、3H)、1.12(brs、3H)。C24H28N4O3に対するMS(EI):421(MH+)。
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物76)
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-メチルベンズアミドを実施例57と同様な方法で合成した。そこでは、2-メトキシエタンアミンをN-エチル-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミンに置換した。分取HPLCによる精製により3.0mg(18%収率)のN-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-メチルベンズアミドを得た。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.27(s、1H)、8.22(d、1H)、8.15(d、1H)、7.98(s、1H)、7.89(dd、1H)、7.62(t、1H)、7.55(m、1H)、7.49(s、1H)、6.92(d、1H)、3.42(m、2H)、2.98(m、3H)、2.38(m、2H)、2.24(s、3H)、2.20(s、3H)、1.95(s、3H)。C23H26N4O3に対するMS(EI):407(MH+)。
N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物77)
N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-メチルベンズアミドを実施例57と同様の方法で合成した。そこでは、2-メトキシエタンアミンをN,N,N'-トリメチルプロパン-1,3-ジアミンに置換した。分取HPLCによる精製により、2.6mg(15%収率)のN-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-メチルベンズアミドを得た。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.27(s、1H)、8.22(d、1H)、8.15(d、1H)、7.98(s、1H)、7.89(dd、1H)、7.63-7.53(m、2H)、7.49(s、1H)、6.92(d、1H)、3.20(m、2H)、2.95(m、3H)、2.33(m、1H)、2.20(s、6H)、2.05(m、1H)、1.94(s、3H)、1.77(m、1H)、1.66(m、1H)。C24H28N4O3に対するMS(EI):421(MH+)。
N-(2-アミノエチル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミド(化合物56)
ジクロロエタン(1.25mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.79mL)中の実施例57の工程2から得られた3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)安息香酸(16.9mg、48mmol)及び2-アミノエチルカルバミン酸tert-ブチル(6.4mg、40mmol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8mg、50mmol)と続いて1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオダイド(17.8mg、60mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジオキサン(1mL)中のメタノール(1mL)及び4.0N塩酸に取り上げ、室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残留物のHPLC(逆相、アセトニトリル/0.1%ギ酸を含む水)による精製と次の真空濃縮により、表題化合物N-(2-アミノエチル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミド(3.4mg、23%)が得られた。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.94(t、1H)、8.58(s、1H)、8.41(s、1H)、8.29(d、1H)、8.40(d、1H)、7.97(s、1H)、7.88(dd、1H)、7.65(t、1H)、7.50(s、1H)、6.93(d、1H)、2.89(t、2H)、2.20(s、3H)。C20H20N4O3に対するMS(EI):365(MH+)。
N-(3-アミノプロピル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミド(化合物59)
N-(3-アミノプロピル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミドを実施例65と同様な方法で合成した。そこでは、2-アミノエチルカルバミン酸tert-ブチルを2-アミノプロピルカルバミン酸tert-ブチルに置換した。分取HPLCによる精製により4.2mg(28%収率)のN-(3-アミノプロピル)-3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミドが得られた。.
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.86(t、1H)、8.55(s、1H)、8.45(s、1H)、8.29(d、1H)、8.02(d、1H)、7.96(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.65(t、1H)、7.49(s、1H)、6.92(d、1H)、2.77(t、2H)、2.20(s、3H)、1.77(t、2H)。C21H22N4O3に対するMS(EI):379(MH+)。
N-ベンジル-2-(3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)フェノキシ)アセトアミド(化合物52)
スキーム5
工程1
(E)-2-(3-(3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-オキソプロパ-1-エニル)フェノキシ)酢酸
2-(3-ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(20.8g、0.1mol、Alfa Aesar)及び4'-ヒドロキシ-3'-メチルアセトフェノン(15.0g、0.1mol、Indofine)を150mLのメタノール及び50mLの水に溶解させた。その溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム(21.0g、0.375mol)を添加した。その反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を600mLの氷水に注ぎ、1NのHClでpH=4−5まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した(4×200mL)。組み合わせた有機層を水とブライン(それぞれ200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた油を高真空下で乾燥させ、20g(64%)の固形物を、所望の(E)-2-(3-(3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-オキソプロパ-1-エニル)フェノキシ)酢酸として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):9.95(s、1H)、8.40(br、1H)、7.80(s、1H)、7.65(m、2H)、7.22-7.55(m、5H)、6.85(d、1H)、4.75(s、2H)、2.22(s、3H)。C18H16O5に対するMS(EI):313(MH+)。
({3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]フェニル}オキシ)酢酸
(E)-2-(3-(3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-オキソプロパ-1-エニル)フェノキシ)酢酸(15.0g、48.0mmol)及び尿素(14.4g、0.24mol)を、200mLのジオキサン中の4NのHCl溶液に懸濁し、反応混合物を一晩加熱して還流し、ついで室温まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮しジオキサンを除いた。残留物を150mLの2-プロパノールに懸濁させ、90℃の油浴において10分間加熱し、ついで室温まで冷却した。懸濁物を濾過し、50mLの2-プロパノールで洗浄し、空気中で乾燥させた。9.2g(54%)の所望の({3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]フェニル}オキシ)酢酸を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.39(s、1H)、8.00(s、1H)、7.90(m、1H)、7.75(m、1H)、7.65(s、1H)、7.40-7.55(m、2H)、7.16(m、1H)、6.95(m、1H)、4.80(s、2H)、2.20(s、3H)。C19H16N2O5に対するMS(EI):353(MH+)。
N-ベンジル-2-(3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)フェノキシ)アセトアミド
ジクロロエタン(1.25mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.79mL)中の({3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]フェニル}オキシ)酢酸(16.9mg、48mmol)及びベンジルアミン(4.3mg、40mmol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8mg、50mmol)と続いて1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオダイド(17.8mg、60mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物のHPLC(逆相、アセトニトリル/0.1%のギ酸を含む水)による精製と続く真空濃縮により、表題化合物N-ベンジル-2-(3-(6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)フェノキシ)アセトアミド(4.5mg、25%)を得た。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.74(t、1H)、7.95(s、1H)、7.86(dd、1H)、7.77-7.70(m、2H)、7.47(t、1H)、7.36(s、1H)、7.30-7.24(m、4H)、7.23-7.16(m、2H)、6.90(d、1H)、4.70(s、2H)、4.36(d、2H)、2.20(s、3H)。C26H23N3O4に対するMS(EI):442(MH+)。
スキーム6
6-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物78)
10mLの200プルーフEtOH中の1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタノン(0.7g、4.66mmol)(ICC、Indofine Chemical Company Inc.)及びNaOH(0.36g、9.1mmol)の混合物に、2,3-ジクロロベンズアルデヒド(0.8g、4.66mmol)(ACROS)を加えた。反応混合物をrtで18時間撹拌した。LC/MSにより完了した時点で、5mLのH2Oを加え、反応混合物を濃HClで酸性化してpH5−6にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、乾燥させて、(E)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(0.45g、31%)を得た。C16H12Cl2O2に対するMS(EI):308.3(MH+)。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(1-メチルエチル)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン(化合物50)
実施例68に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(1-メチルエチル)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オンを、2,3-ジクロロベンズアルデヒドを市販の2-イソプロピルベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):7.94(s、1H)、7.84(d、1H)、7.49(m、2H)、7.32(m、2H)、6.87(m、2H)、2.17(s、3H)、1.20(s、3H)、1.18(s、3H)。C20H20N2O2に対するMS(EI):321.2(MH+)。
6-[2,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物53)
実施例68に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[2,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2,3-ジクロロベンズアルデヒドを市販の2,4-ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):7.88(s、1H)、7.79(dd、1H)、7.61(d、1H)、7.04(s、1H)、6.88(d、1H)、6.70(d、1H)、6.67(dd、1H)、3.86(s、3H)、3.85(s、3H)、2.18(s、3H)。C19H18N2O4に対するMS(EI):339(MH+)。
6-[2,3-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物54)
実施例68に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[2,3-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2,3-ジクロロベンズアルデヒドを市販の2,3-ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):7.88(s、1H)、7379 (d、1H)、7.61(d、1H)、7.03(s、1H)、6.88(d、1H)、6.72(d、1H)、6.66-6.71(dd、1H)、3.87(s、3H)、3.85(s、3H)、2.19(s、3H)。C19H18N2O4に対するMS(EI):339.4(MH+)。
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(2-ヨードフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物55)
実施例68に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(2-ヨードフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2,3-ジクロロベンズアルデヒドを市販の2-ヨードベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。 1H NMR(400MHz、d6-DMSO):8.00(d、1H)、7.94(s、1H)、7.84(d、1H)、7.52(m、2H)、7.26(t、1H)、6.93(s、1H)、6.88(d、1H)、2.18(s、3H)。C17H13IN2O2に対するMS(EI):405.0(MH+)。
6-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物58)
実施例68に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2,3-ジクロロベンズアルデヒドを市販の2,5-ジクロロベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):7.93(s、1H)、7.83(s、1H)、7.74(s、1H)、7.76(m、2H)、7.09(s、1H)、6.88(d、1H)、2.18(s、3H)。C16H12Cl2O2に対するMS(EI):307.0(MH+)。
6-[3-ブロモ-4-(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物60)
実施例68に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[3-ブロモ-4-(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2,3-ジクロロベンズアルデヒドを市販の3-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン:
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):10.21(s、1H)、8.43(s、1H)、8.20(d、1H)、7.95(s、1H)、7.87(d、1H)、7.25(d、1H)、6.89(d、1H)、3.94(s、3H)、2.19(s、3H)。C18H15BrN2O3に対するMS(EI):387.0(MH+)。
6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物61)
実施例68に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2,3-ジクロロベンズアルデヒドを市販の3,4-ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):7.95(s、1H)、7.86(d、1H)、7.77(d、1H)、7.68(s、1H)、7.33(s、1H)、7.10(d、1H)、6.90(d、1H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、2.21(s、3H)。C19H18N2O4に対するMS(EI):339.1(MH+)。
6-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物62)
実施例68に記載された同じ又は類似の合成技術を使用して、6-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オンを、2,3-ジクロロベンズアルデヒドを市販の3,4-ジクロロベンズアルデヒドに置き換えることによって、調製した。
6-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン:
1H NMR(400MHz、d6-DMSO):11.90(s、1H)、10.15(s、1H)、8.47(s、1H)、8.19(s、1H)、7.88(m、2H)、6.90(d、1H)、2.21(s、3H)。C17H12Cl2N2O2に対するMS(EI):347.0(MH+)。
CK2阻害活性の生化学測定のために、本発明の化合物を、CK2酵素によるATPの消費を検出するルシフェラーゼ結合化学発光アッセイでスクリーニングした。アッセイは、CK2ホロ酵素とCK2αサブユニットの2つの異なった酵素コンストラクトを使用して実施した。アッセイバッファーは、20mMのトリス、pH7.5、10mMのMgCl2、0.03%のTriton-X-1000、1mMのDTT及び0.1mMのNaVO3からなる。
PIMキナーゼ活性は、ルシフェラーゼベースの化学発光での残りのATPの定量を介してATPのペプチド基質依存性加水分解をモニターすることによって測定することができる。化合物の評価では、DMSOに溶解した0.5ulの化合物を、アッセイバッファー(20mMのHEPES、pH7.5、10mMのMgCl2、0.03%トリトン及び1mMのDTT)に溶解させた10ulのPIM-1及び/又はPIM-3に加える。およそ室温で約30分のプレインキュベーション後に、アッセイバッファー中の10ulのATPと基質ペプチドAKRRRLSAを加えて反応を開始させる。反応混合物を室温で約120分インキュベートし、反応の進行を、10ulのキナーゼ-Glo(Promega)を添加し、Victorリーダー(Perkin Elmer)で化学発光を測定することにより、定量することができる。化合物を省いた反応を用いて最大の反応進行を決定する。反応からの化合物と酵素の省略は、ゼロ反応の進行の決定に使用できる。
Claims (30)
- 式I:
[ここで、
XはO又はSであり;
R1は-(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル又はインドールであり、ここで、各-(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、及びインドールは、ハロ、-OH、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-N-(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2及びオキソから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R2は-(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル又はインドールであり、ここで各-(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、ピロール、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、及びインドールは、ハロ、-OH、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-NH-(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2及びオキソから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
但し、R1又はR2の一方がフェニルである場合、残りのR1又はR2は
ではなく、またR1又はR2の一方が
である場合、残りのR1又はR2は
ではなく、又はR1又はR2の一方が
で、残りのR1又はR2が
であり、
ここで、R4は水素、ハロ、-OH、-NH2、及び-(C1-C6)アルキルから選択され;あるいはR1又はR2の一方が未置換フェニルで、残りのR1又はR2が一つの-NH2と場合によっては一つの-(C1-C6)アルキルで置換されたフェニルである]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - XがOである請求項1に記載の化合物。
- R1が、Cl、I、-OH、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールである請求項1に記載の化合物。
- R2が、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-NH2、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールである請求項1に記載の化合物。
- R2が、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-NH2、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換された-(C5-C10)アリールである請求項1に記載の化合物。
- R2が、Brと-CH3の双方又はBrと-OCH3の双方で置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R1が、-OH及び-(C1-C6)アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールである請求項1に記載の化合物。
- R2が、-O(C1-C6)アルキル-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールである請求項1に記載の化合物。
- R2が、-O(C1-C6)アルキル-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換された-(C5-C10)アリールである請求項1に記載の化合物。
- R2が、-O(C1-C3)アルキル-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C3)アルケニル、-(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルコキシ、-O(C1-C3)アルキル-(5-6員)ヘテロアリール、-O(C1-C3)アルキル-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C3)アルキル、-C(O)NH(C1-C3)アルキル-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)-N[(C1-C3)アルキル]2-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C3)アルキル-O-(C1-C3)アルキル、及び-C(O)NH(C1-C3)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2が、-O(C1-C3)アルキル-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C3)アルケニル、-(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルコキシ、-O(C1-C3)アルキル-(5-6員)ヘテロアリール、-O(C1-C3)アルキル-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C3)アルキル、-C(O)NH(C1-C3)アルキル-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)-N[(C1-C3)アルキル]2-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C3)アルキル-O-(C1-C3)アルキル、及び-C(O)NH(C1-C3)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基でオルト又はメタ位が置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- XがOであり;
R1が、Cl、I、-OH、-(C1-C6)アルキル、-CF3、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールであり;
R2が、-O(C1-C6)アルキル(C5-C10)アリール、-(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アリール、-NH2、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-NH2、-O-(C1-C6)アルキル-C(O)NH(C1-C6)アルキル-(C5-C10)アリール、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールであり;
R2が、Brと-CH3の双方で又はBrと-OCH3の双方で置換された-(C5-C10)アリールであり;あるいはR1が未置換フェニルであり;R2が一つのNH2と場合によっては一つの-(C1-C6)アルキルで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。 - XがOであり;
R1が、-OH及び-(C1-C6)アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールであり;
R2が、-O(C1-C6)アルキル-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルケニル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、-O(C1-C6)アルキル-(5-10員)ヘテロアリール、-O(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)-N[(C1-C6)アルキル]2-N[(C1-C6)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH(C1-C6)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換された-(C5-C10)アリールであり;
R2が、Brと-CH3の双方で又はBrと-OCH3の双方で置換された-(C5-C10)アリールである請求項1に記載の化合物。 - XはOであり;
R1は、
であり;
R2は、-O(C1-C3)アルキル-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C3)アルケニル、-(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルコキシ、-O(C1-C3)アルキル-(5-6員)ヘテロアリール、-O(C1-C3)アルキル-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C3)アルキル、-C(O)NH(C1-C3)アルキル-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)-N[(C1-C3)アルキル]2-N[(C1-C3)アルキル]2、-C(O)NH(C1-C3)アルキル-O-(C1-C3)アルキル、及び-C(O)NH(C1-C3)アルキル-N[(C1-C6)アルキル]2から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。 - R1又はR2の一方が、-OCH3及び-OHで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R1又はR2の一方が、Cl及び-OHで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R1又はR2の一方が、-O-(CH2)2-O-CH3で置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R1又はR2の一方が、-O-(CH2)2CH(CH3)2で置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R1又はR2の一方が、-NH-CH2-NH-CH2CH3で置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- 6-フェニル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン;
6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(3-メチルフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-クロロフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(3-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
6-[2-(メチルオキシ)フェニル]-4-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン;
6-[3-(メチルオキシ)フェニル]-4-{3-メチル-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[3-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[4-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(3-アミノフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
6-[2-ブロモ-5-(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
6-(4-クロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(フェニルアミノ)ピリミジン-2(1H)-オン;
6-(2-クロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
6-[6-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-4-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
6-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)フェニル]-4-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(3-ブロモフェニル)-6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(2-ブロモフェニル)-6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-[2-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(3-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(4-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
6-(2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(1H-インダゾール-5-イル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
6-(3-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{3-[(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン;
N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
6-(2,5-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
6-(2,4-ビス{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(プロピルオキシ)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン;
6-[2-(ブチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{2-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(2-{[3-(メチルオキシ)プロピル]オキシ}フェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-6-フェニルピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-{2-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-[2-(1-メチルエチル)フェニル]ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-{2-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン;
2-({3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]フェニル}オキシ)-N-(フェニルメチル)アセトアミド;
6-[2,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
6-[2,3-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-6-(2-ヨードフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
N-(2-アミノエチル)-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
6-[2-ブロモ-5-(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
6-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
N-(3-アミノプロピル)-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
6-[3-ブロモ-4-(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-エチル-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-メチルベンズアミド;
6-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン;
4-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6-{2-[(3-メチルブチル)オキシ]フェニル}ピリミジン-2(1H)-オン;
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド;
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]ベンズアミド;
3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}ベンズアミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-エチル-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-メチルベンズアミド;
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル]-N-メチルベンズアミド;及び
6-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物。
- 細胞におけるCK2を阻害する方法であって、CK2の阻害が望まれる細胞を、請求項1に記載の化合物と接触させることを含む方法。
- 細胞におけるCK2を阻害する方法であって、CK2の阻害が望まれる細胞を、請求項1に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物と接触させることを含む方法。
- CK2に関連する疾患又は症状を治療する方法において、治療を必要とする患者に、請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- CK2に関連する疾患又は症状を治療する方法において、治療を必要とする患者に、請求項1に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を投与することを含む方法。
- 疾患又は症状が癌である請求項25に記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、又は膠芽細胞腫である請求項27に記載の方法。
- 疾患又は症状が癌である請求項26に記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、又は膠芽細胞腫である請求項29に記載の方法。
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Cited By (1)
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JP2019524738A (ja) * | 2016-07-13 | 2019-09-05 | セントレ ナシオナル デ ラ ルシェルシェ シエンティフィーク | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 |
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JP2010525062A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | Pimモジュレーターとしてのピリミジノン類 |
JP2010526048A (ja) * | 2007-05-04 | 2010-07-29 | アストラゼネカ アクチボラグ | アミノ−チアゾリル−ピリミジン誘導体、および癌の治療のための該誘導体の使用 |
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PE20131197A1 (es) | 2008-10-31 | 2013-11-06 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US8252057B2 (en) | 2009-01-30 | 2012-08-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical access device |
WO2010129053A2 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
SG179083A1 (en) * | 2009-09-11 | 2012-04-27 | Cylene Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically useful heterocycle-substituted lactams |
DK2493876T3 (en) * | 2009-10-28 | 2014-03-10 | Pfizer | Imidazole derivatives AS casein kinase inhibitors |
KR101852169B1 (ko) | 2010-05-20 | 2018-04-26 | 어레이 바이오파마 인크. | Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물 |
CN103096716B (zh) | 2010-08-10 | 2016-03-02 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Btk抑制剂的苯磺酸盐 |
WO2012061299A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2012061303A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Avila Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
EP2637502B1 (en) | 2010-11-10 | 2018-01-10 | Celgene CAR LLC | Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof |
ES2912284T3 (es) * | 2010-12-08 | 2022-05-25 | Us Health | Pirazolopirimidinas sustituidas como activadoras de la glucocerebrosidasa |
US10953012B2 (en) | 2011-04-26 | 2021-03-23 | Bioenergenix Llc | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
AU2012250517B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP6073343B2 (ja) * | 2011-10-20 | 2017-02-01 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGlaxoSmithKline LLC | サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ |
CA2853498A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder |
CN102503945A (zh) * | 2011-11-28 | 2012-06-20 | 华东理工大学 | 能够抑制表皮生长因子受体的化合物及其应用 |
CN102408380B (zh) * | 2011-12-22 | 2014-04-16 | 浙江大学 | 5-氨基嘧啶硫酮类化合物及其制备方法 |
SG11201405691WA (en) | 2012-03-15 | 2014-10-30 | Celgene Avilomics Res Inc | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
CN104284584B (zh) | 2012-03-15 | 2019-06-04 | 西建卡尔有限责任公司 | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐 |
JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
WO2014066795A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
US9278973B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-03-08 | Bioenergenix Llc | Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK |
PT2941432T (pt) | 2012-12-07 | 2018-06-01 | Vertex Pharma | 2-amino-6-fluoro-n-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5alfa]pirimidina-3-carboxamida como inibidor da quinase atr |
WO2014100748A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US9278950B2 (en) | 2013-01-14 | 2016-03-08 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
EA035929B1 (ru) | 2013-01-15 | 2020-09-02 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ |
MX2015009952A (es) | 2013-02-08 | 2015-10-05 | Celgene Avilomics Res Inc | Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos. |
JP2016512239A (ja) | 2013-03-15 | 2016-04-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物 |
EP2970288A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US9663519B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
MX2016002367A (es) | 2013-08-23 | 2016-10-28 | Incyte Corp | Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim. |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
CN103483273B (zh) * | 2013-09-12 | 2015-11-25 | 浙江工业大学 | 6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用 |
PT3077397T (pt) | 2013-12-06 | 2020-01-22 | Vertex Pharma | Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
CA2943363A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
CN106459039A (zh) | 2014-05-23 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 为jak抑制剂的5‑氯‑2‑二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物 |
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CN104119319B (zh) * | 2014-06-27 | 2016-03-16 | 郑州大学 | 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
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US20170333435A1 (en) | 2014-11-06 | 2017-11-23 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
KR102662215B1 (ko) | 2014-11-06 | 2024-05-02 | 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. | 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 |
US20180185368A1 (en) | 2014-11-06 | 2018-07-05 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
JP6914834B2 (ja) | 2014-11-16 | 2021-08-04 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | (S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形 |
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TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Pim激酶抑制劑之鹽 |
AU2016331955B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
LU92852B1 (en) | 2015-10-20 | 2017-05-02 | Athanasios Spathis | NURR1:RXR activating compounds for simultaneous treatment of symptoms and pathology of Parkinsons disease |
AU2016344058A1 (en) | 2015-10-26 | 2018-05-17 | Array Biopharma Inc. | Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
TN2018000335A1 (en) | 2016-04-04 | 2020-01-16 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
MX2018012208A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
MX2018012211A (es) * | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
MX2018012207A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos de pirrol[1,2-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
SG11201809693SA (en) | 2016-05-05 | 2018-11-29 | Lysosomal Therapeutics Inc | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
WO2017192931A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
PL3800189T3 (pl) | 2016-05-18 | 2023-10-23 | Loxo Oncology, Inc. | Wytwarzanie (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo)pirolidyn-1-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
CN107311936A (zh) * | 2017-02-24 | 2017-11-03 | 陕西科技大学 | 一种具有抗肿瘤活性的甘草查尔酮a与苯乙双胍环合衍生物及其合成方法 |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
BR112019024322A2 (pt) | 2017-05-22 | 2020-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compostos e composições terapêuticos e métodos de uso dos mesmos |
CN108976172B (zh) * | 2017-05-31 | 2021-12-07 | 华东师范大学 | 一类4-嘧啶二胺类小分子有机化合物及其衍生物及其应用 |
US11242334B2 (en) | 2017-08-22 | 2022-02-08 | Js Innopharm (Shanghai) Ltd. | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
EP3802543A1 (en) * | 2018-05-31 | 2021-04-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic compounds |
TW202128699A (zh) * | 2019-11-27 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物 |
CN111559985A (zh) * | 2020-05-13 | 2020-08-21 | 河南科技大学第一附属医院 | 具有杀菌作用的噁唑酮类化合物及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59181265A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-15 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
JPH06298752A (ja) * | 1993-04-16 | 1994-10-25 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍性物質be−26668及びその製造法 |
WO2005056014A1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods for suppressing an immune response or a treating a proliferative disorder |
WO2005061498A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-07-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1h-pyrrolo[3,2-b, 3,2-c, and 2,3-c]pyridine-2-carboxamides and related analogs as inhibitors of casein kinase i epsilon |
WO2005070042A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL129020C (ja) * | 1964-12-15 | |||
DD109170A1 (ja) * | 1974-01-24 | 1974-10-20 | ||
GB2281295A (en) | 1993-08-26 | 1995-03-01 | Zeneca Ltd | (2-Fluoroethyl) thio-substituted pyrimidines as nematicides |
DE60011637T2 (de) * | 1999-09-24 | 2004-11-11 | Shire Biochem Inc., Laval | Dioxolan nukleosidanalogen zur behandlung und vorbeugung von viralen infektionen |
EP1542978B1 (en) | 2002-07-22 | 2011-04-13 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel bio-active molecules |
JP4741491B2 (ja) | 2003-08-07 | 2011-08-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 抗増殖剤としての2,4−ピリミジンジアミン化合物および使用 |
NZ551660A (en) * | 2004-06-21 | 2009-08-28 | Hoffmann La Roche | Pyrrazolo-pyrimidine derivatives and their use in diseases or conditions where mGluR2 activation plays a role |
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2006
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59181265A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-15 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
JPH06298752A (ja) * | 1993-04-16 | 1994-10-25 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍性物質be−26668及びその製造法 |
WO2005056014A1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods for suppressing an immune response or a treating a proliferative disorder |
WO2005061498A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-07-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1h-pyrrolo[3,2-b, 3,2-c, and 2,3-c]pyridine-2-carboxamides and related analogs as inhibitors of casein kinase i epsilon |
WO2005070042A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN5008016374; THAKAR,K.A. et al.: J. Indian Chem. Soc. Vol.60, 1983, p.671-3 * |
JPN5008016385; SOLIMAN,F.M.A. et al.: Revue Roumaine De Chimie Vol.41 No.1-2, 1996, p.109-117 * |
JPN6012018600; ANDOTRA,C.S. et al: 'Synthesis of N-benzylidene 4-substituted aryl-6-(2,4-dialkoxyphenyl)-2-pyrimido-hydrazines' Indian Journal of Heterocyclic Chemistry Vol.12, No.1, 2002, p.77-78 * |
JPN6012018603; ANKHIWALA,M.D.: 'Preparation and antibacterial activity of 2-hydroxy-4,6-diphenylpyrimidines' Journal of the Indian Chemical Society Vol.67, No.10, 1990, p.848-9 * |
JPN6012018605; LAL,B. et al: 'A novel base-catalyzed carbon-nitrogen bond fission in some heterocycles' Journal of Organic Chemistry Vol.55, No.17, 1990, p.5117-24 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019524738A (ja) * | 2016-07-13 | 2019-09-05 | セントレ ナシオナル デ ラ ルシェルシェ シエンティフィーク | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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