KR20070087607A - Ｔｎｆ-알파 및 ｉｌ-1 매개성 질환의 치료에 유용한피라졸로-헤테로아릴 화합물 - Google Patents

Ｔｎｆ-알파 및 ｉｌ-1 매개성 질환의 치료에 유용한피라졸로-헤테로아릴 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 TNF-α 및 IL-1 매개성 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007043380852-PCT00136
(식 중, R1기 내지 R4기, 및 X 및 Y는 명세서에 정의된 바와 같음).
TNF-α, IL-1, 피라졸로-헤테로아릴 화합물

Description

ＴＮＦ-알파 및 ＩＬ-1 매개성 질환의 치료에 유용한 피라졸로-헤테로아릴 화합물 {Pyrazolo-Heteroaryl Compounds Useful to Treat TNF-alpha and IL-1 Mediated Diseases}
본 발명은 피라졸로-헤테로아릴 화합물, 특히 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 피라졸로[3,4-b]피라진 유도체, 및 류마티스성 관절염 및 골 대사 질환 (예를 들어, 골다공증)과 같은 TNFα 및 IL-1 매개성 질환의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 제공한다.
Figure 112007043380852-PCT00001
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
R1은 H, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로-치환된 저급 알킬이고;
R2는 H, 또는 임의로 치환된 (헤테로시클릴, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시)이고;
R3은 H, 또는 임의로 치환된 (헤테로시클릴, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시)이거나; 또는
R2 및 R3은 함께 연결되어, O, S, N 또는 NR (식 중, R은 H 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환체를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 I에서의 -X=Y-는 -CH=N- 또는 -N=CH-이고, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I', I" 및 I'''의 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 피라졸로[3,4-b]피라진 유도체이다.
Figure 112007043380852-PCT00002
(상기 식에서, 치환체 R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음).
본원 명세서의 상기 부분 및 여타 부분에서, 하기 용어는 다음과 같은 의미 를 갖는다.
할로 또는 할로겐은 I, Br, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl 또는 F를 나타낸다.
유기 라디칼 또는 화합물 각각과 관련하여 상기 및 하기에 언급되는 용어 "저급"은 분지형 또는 비-분지형으로 7개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자, 유리하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타낸다.
저급 알킬기는 분지형 또는 비-분지형이며, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 이소부틸을 나타낸다.
할로-치환된 저급 알킬은 6개 이하의 할로 원자로 치환된 C1-C7저급 알킬이다.
저급 알콕시기는 분지형 또는 비-분지형이며, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 3급 부톡시를 나타낸다.
저급 알켄 또는 알케닐기는 분지형 또는 비-분지형이고, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 저급 알켄 또는 저급 알케닐은, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐을 나타낸다.
저급 알킨 또는 알키닐기는 분지형 또는 비-분지형이고, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 저급 알킨 또는 알키닐은, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소프로피닐 또는 이소부티닐을 나타낸다.
헤테로시클릴은 방향족 (즉, C3 - 18헤테로아릴) 화합물이거나, 3 내지 18개의 고리 구성원을 포함하는 부분 불포화 화합물이거나, 또는 포화 화합물 (즉, C3 - 18헤테로시클로알킬)일 수 있고, 3개 이상의 고리 원자를 포함하며, 이 중 1개 이상이 O, S, N, 또는 NR (식 중, R은 H 또는 저급 알킬임)과 같은 헤테로 원자이다.
R1, R2 및 R3은 할로, OH, CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 헤테로시클릴 또는 NR5R6 (식 중, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 저급 알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예컨대, 6개 이하)의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다. R1, R2 및 R3 상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 헤테로시클릴 또는 NR5R6 치환체는 할로, OH, CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 헤테로시클릴 또는 NR5R6 (식 중, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (각각 6개 이하, 보다 통상적으로는 3개 이하, 예컨대 1 또는 2개)의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다.
R1은 바람직하게는 할로, C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시 또는 할로-치환된 C1-C4저급 알킬이다. 가장 바람직한 R1은 Cl, F, 메톡시 또는 CF3이다.
R2 및 R3은 바람직하게는 서로 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, C5-C7N-헤테로시클릴, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알콕시, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알킬, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알케닐, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알키닐)이며, 여기서 C5-C7헤테로시클릴은 O, S, N, NR (식 중, R은 H 또는 저급 알킬임)과 같은 제2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 임의의 치환은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시, 또는 임의로 모노- 또는 디-N-C1 - 4알킬 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 포함한다.
특히, R2는 H, C1-C4저급 알콕시, 또는 C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알콕시이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서는 R2가 H, 메톡시 및 N-모르폴리닐에톡시이다.
보다 바람직하게는, R3은 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알케닐, C1-C4저급 알키닐, C1-C4저급 알콕시, 모르폴리노, 피리딜, 모르폴리노-C1-C4저급 알콕시, 이미다졸릴, 피페리딜, C1-C4저급 알킬아미노-C1-C4저급 알킬, 피페라질 C1-C4저급 알킬, 모르폴리노 C1-C4저급 알킬, 테트라히드로피라닐아미노 C1-C4저급 알킬, 피리딜아미노카르보닐, 모르폴리노 C1-C4저급 알케닐, 피페리딜 C1-C4저급 알케닐, 피페라질 C1-C4저급 알케닐, 모르폴리노 C1-C4저급 알키닐, 피페리딜 C1-C4저급 알키닐, 피페라질 C1-C4 저급 알키닐)이다.
R3으로서의 치환체에 대한 구체적인 예로는 H, 메톡시, N-모르폴리노, 피리드-4-일, 피리드-2-일아미노카르보닐2-(N-모르폴리노)에톡시, 1,5-디메틸이미다졸-3-일, 1-메틸-4-히드록시피페리드-4-일, 메틸아미노메틸, 1-메틸피페라즈-4-일메틸, 피페라즈-1-일메틸, 프로필아미노메틸, 테트라히드로피란-4-일아미노메틸, N-모르폴리닐메틸, 메틸아미노메틸, 메톡시, 3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐, 3-아미노-3-메틸-부틸, 3-히드록시-3-메틸-부트-1-이닐, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 3-디메틸아미노프로프-1-이닐, 3-모르폴린-4-일-프로프-1-이닐, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐, 1-메틸-4-히드록시-피페리드-4-일에티닐, (E)-3-디메틸아미노-프로페닐, (E)-3-모르폴린-4-일프로페닐, (E)-3-(4-메틸-피페라지-1-일)-프로페닐이 있으며, 여기서 임의의 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
R2 및 R3이 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 이들은 메틸렌디옥시 링커에 의해 연결되는 것이 바람직하거나, 또는 상기 헤테로시클릭 고리가 C1 -4알킬, 할로겐, 히드록시, C1 - 4알콕시, 또는 임의로 모노- 또는 디-N-C1 - 4알킬 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 이미다졸 고리인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, R2 및 R3이 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 이들은 메틸렌디옥시 링커에 의해 연결되는 것이 바람직하다.
R4에 대해 바람직한 의미는 디할로이며, 보다 바람직하게는 디플루오로, 특히 2,4-디플루오로이다.
따라서, 바람직한 실시양태에서 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 제공한다.
Figure 112007043380852-PCT00003
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
R1'은 할로, C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시 또는 할로-치환된 C1-C4저급 알킬이고;
R2' 및 R3'은 서로 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, C5-C7N-헤테로시클릴, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알콕시, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알킬, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알케닐, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알키닐)이며, 여기서 C5-C7헤테로시클릴은 제2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 임의의 치환은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시, 또는 임의로 모노- 또는 디-N-C1 - 4알킬 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 포함하거나; 또는
R2' 및 R3'은 메틸렌디옥시 링커에 의해 연결되거나, 또는 C1 - 4알킬, 할로겐, 히드록시, C1 - 4알콕시, 또는 임의로 모노- 또는 디-N-C1 - 4알킬 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 이미다졸 고리로 연결된다.
특히, 본 발명은 하기 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 포함한다.
실시예 1: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
실시예 2: [3-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
실시예 3: [3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
실시예 4: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
실시예 5: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
실시예 6: [3-(2-클로로-4,5-디메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
실시예 7: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
실시예 22: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-아민
실시예 8: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-피리딘-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
실시예 13: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-메틸아미노메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
실시예 14: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-아민
실시예 12: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-1-메틸-피페리딘-4-올
실시예 15: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
실시예 16: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-피페라진-1-일메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
실시예 20: {3-[5-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
실시예 21: {3-[5-(3-아미노-3-메틸-부틸)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
실시예 9: {3-[2-클로로-5-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-1H-피 라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
실시예 10: {3-[2-클로로-4-메톡시-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
실시예 17: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-프로필아미노메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
실시예 18: (2,4-디플루오로-페닐)-(3-{2-메톡시-5-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-아민
실시예 11 및 19: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-아민
실시예 23: 3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-메톡시-N-피리딘-2-일-벤즈아미드
실시예 24: {3-[5-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
실시예 25: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올
실시예 26: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-부탄-2-올
실시예 27: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[5-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아민
실시예 28: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[2-메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프 -1-이닐)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아민
실시예 29: (2,4-디플루오로-페닐)-(3-{2-메톡시-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
실시예 30: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐에티닐}-1-메틸-피페리딘-4-올
실시예 31: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[5-((E)-3-디메틸아미노-프로페닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아민
실시예 32: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[2-메톡시-5-((E)-3-모르폴린-4-일-프로페닐)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아민
실시예 33: (2,4-디플루오로-페닐)-(3-{2-메톡시-5-[(E)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로페닐]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
실시예 34: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올
실시예 35: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[5-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일}-아민.
본 발명의 신규 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘 및 피라졸로피라진 화합물, 특히 화학식 I 및 II의 화합물과 상기 나열된 특정 화합물은 이하 "본 발명의 제제"로 지칭된다.
유리 히드록실기를 포함하는 본 발명의 제제는 제약상 허용되고 생리적으로 절단가능한 에스테르의 형태로도 존재할 수 있으며, 이들도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 제약상 허용되는 에스테르는, 생리적 조건 하에서 가용매분해 또는 절단에 의해 유리 히드록실기를 포함하는 본 발명의 상응하는 제제로 전환될 수 있는 것과 같은 전구약물 에스테르 유도체인 것이 바람직하다. 제약상 허용되는 적합한 전구약물 에스테르로는 카르복실산, 탄산 모노에스테르 또는 카르밤산으로부터 유도된 것들이 있으며, 유리하게는 임의로 치환된 저급 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 에스테르가 있다.
본 발명의 제제는 또한 제약상 허용되는 염의 형태로도 존재할 수 있으며, 이들도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 제약상 허용되는 염으로는 통상적인 산과의 산 부가염, 예를 들어 무기산 (예컨대, 염산, 황산 또는 인산) 또는 유기산 (예컨대, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 피루브산, 파모산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 또는 시클로헥실술팜산과 같은 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산), 또는 아미노산 (예컨대, 아르기닌 및 리신)과의 산 부가염이 있다. 산성 기 (예를 들어, 유리 카르복시기)를 갖는 본 발명의 화합물의 경우, 제약상 허용되는 염은 또한 금속 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염), 및 암모니아 또는 적합한 유기 아민과의 반응으로 형성된 암모늄염을 나타낸다.
화학식 IIa의 본 발명의 제제는 화학식 III의 6-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 2,4-디플루오로아닐린과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 바 람직하게는, 커플링 반응은 부흐발트 (Buchwald) 축합으로서 수행되는데, 예를 들어 고온의 디옥산과 같은 용액 중에서 R-(+)-BINAP, Pd(OAc)2 및 NaOtBu의 존재 하에 환류시키면서 (예컨대, 약 3시간 동안) 수행된다.
Figure 112007043380852-PCT00004
(식 중, R1', R2' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112007043380852-PCT00005
(식 중, R1', R2' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 III의 화합물은, 예를 들어 EtOH/1-BuOH와 같은 유기 용매 중에서 환류 하에 화학식 IV의 상응하는 (2,6-디클로로-피리딘-3-일)-페닐-메타논을 히드라진 (H2NNH2)으로 고리화시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure 112007043380852-PCT00006
(식 중, R1', R2' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같음)
별법으로, R2'이 H인 화학식 III의 화합물은 화학식 V의 브로모 유도체를 상응하는 R3' 전구체 (예를 들어, R3'이 1-히드록시-4-N-메틸피페리딘-1-일인 경우에 N-메틸-4-피페리돈, R3'이 4-N-메틸피페라진-1-일인 경우에 N-메틸피페라진, 또는 R3'이 3-아미노-3-메틸부틴-1-일인 경우에 3-아미노-3-메틸부틴-1-일)와 커플링시킴으로써 수득할 수 있다. 이러한 커플링 반응에 이용된 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.
Figure 112007043380852-PCT00007
(식 중, R1'은 상기 정의된 바와 같음)
R3'이 알킬 치환체 (예를 들어, 아미노 치환된 알킬, 예컨대 3-아미노-3-메틸부틴-1-일 치환체)인 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 상응하는 알킨 치환된 (예컨대, 3-아미노-3-메틸부틴-1-일) 화학식 II의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
R2'이 H이고, R3'이 -CH2-NR5R6 (식 중, R5는 H이고, R6은 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R6이 함께, 3개 이상의 고리 원자를 포함하며 O, S, N 또는 NR (식 중, R은 H 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 N-헤테로시클릴로 연결됨)인 화학식 III의 화합물은, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 화학식 VI의 3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-메톡시-벤즈알데히드 화합물을 저급 알킬 아민 또는 N-헤테로시클릭 전구체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007043380852-PCT00008
(식 중, R1'은 상기 정의된 바와 같음)
R2'이 H이고, R3'이 -CH2-NR5R6 (식 중, R5는 H이고, R6은 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R6이 함께, 3개 이상의 고리 원자를 포함하며 O, S, N 또는 NR (식 중, R은 H 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 N-헤테로시클릴로 연결됨)인 화학식 III의 화합물은, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은, 예를 들어 바람직하게는 냉각시키면서 알킬 리튬 제 제 (예컨대, nBuLi)로 처리한 후에 화학식 V의 브로모 유도체를 DMF와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물은 화학식 VII의 상응하는 알콜을 산화시킴으로써 수득할 수 있다. 산화는, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 존스 시약 (Jones reagent)을 사용하여 수행될 수 있다.
Figure 112007043380852-PCT00009
(식 중, R1', R2' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 VII의 알콜은 2,6-디클로로피리딘을 화학식 VIII의 적절한 벤즈알데히드 전구체와 커플링시킴으로써 수득할 수 있다. 예를 들어, 커플링 반응은 THF와 같은 용액 (바람직하게는 nBuLi으로 미리 처리된 디이소프로필아민을 함유함) 중에서, 바람직하게는 냉각시키면서 수행될 수 있다.
Figure 112007043380852-PCT00010
(식 중, R1', R2' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같음)
상기 기재된 신규 합성 단계, 특히 화학식 III의 화합물과 2,6-디플루오로아 닐린의 커플링은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 본 발명은 화학식 III의 6-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 2,4-디플루오로아닐린과 커플링시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 본 발명의 제제를 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112007043380852-PCT00011
(식 중, R1', R2' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112007043380852-PCT00012
(식 중, R1', R2' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같음)
본 발명은 화학식 II의 본 발명의 제제를 제조하는 것과 관련된 하기 실시예를 예로 들어 추가로 설명된다.
본 발명의 제제를 제조하기 위한 방법을 구체적으로 설명한다. 본 발명의 제제는 알데히드 I로부터 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1 ( 실시예 1 내지 11)
Figure 112007043380852-PCT00013
(2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민 (실시예 1)의 제법은 상업적으로 시판되는 2-메톡시벤즈알데히드로부터 반응식 1의 4-단계 합성 방법을 예시한다.
실시예 1: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일]-아민
1a) (2,6- 디클로로 -피리딘-3-일)-(2- 메톡시 - 페닐 )-메탄올
Figure 112007043380852-PCT00014
THF (200ml) 중 디이소프로필아민 (10.3ml; 74mmol)을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (42ml; 67.6mmol, 헥산 중 1.6M 용액)으로 처리하였다. -78℃에서 5분 후, THF (20ml) 중 2,6-디클로로피리딘 (10g; 67.6mmol)을 적가하고, -78℃에서 50분 동안 교반하였다. THF (15ml) 중 2-메톡시벤즈알데히드 (8.75g; 64.3mmol)를 적가하였다. -75℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, 20％ NaCl-수용액 (500ml)에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 5/95 → 3/7)에 의해 정제하여 연한색 점성 오일로서의 표제 화합물 (16.0g; 87％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00015
1b) (2,6- 디클로로 -피리딘-3-일)-(2- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112007043380852-PCT00016
(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄올 (16g; 56.3mol)을 아세톤 (250ml)에 용해시키고, 존스 시약 (24ml; 56mmol)으로 5분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 헥산 (1000ml)으로 희석하고, SiO2의 짧은 베드 (bed)를 통해 여과하고, 용매를 증발시킨 후에 갈색빛 결정으로서의 표제 화합물 (14.3g; 90％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00017
1c) 6- 클로로 -3-(2- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112007043380852-PCT00018
EtOH/1-BuOH (66ml, 10/1)에 용해된 (2,6-디클로로-피리딘-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논 (4g; 14.2mmol)을 환류 하에 30분 동안 H2NNH2·H2O (물 중 24％)(5ml; 37.5mmol)로 처리하였다. 제2 분량의 H2NNH2·H2O (물 중 24％)(4ml; 30mmol)를 첨가하고, 추가 30분 동안 환류시켰다. 1-BuOH를 증발시키고, 잔류 수성상을 TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 2/8)에 의해 정제하고, 적은 부피의 아세톤 (800mg; 22％)으로 분쇄한 후에 황색 결정으로서의 표제 화합물을 순수한 형태로 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00019
1d) (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일]-아민
Figure 112007043380852-PCT00020
6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (710mg; 2.74mmol)을 고온 디옥산 (10ml)에 용해시키고, R-(+)-BINAP (40mg; 0.06mmol), Pd(OAc)2 (40mg; 0.17mmol), 2,4-디플루오로아닐린 (1.1ml; 10.9mmol) 및 NaOtBu (1.05g; 10.9mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 실리카겔 컬럼에 직접 붓고, 크로마토그래피 (TBME/헥산 4/6 → 8/2, 이어서 아세톤/헥산 1/1)에 의해 정제하고, 아세톤/헥산 (675mg; 69％)으로부터 재결정화시킨 후에 회백색 결정으로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00021
실시예 2, 3, 4 및 5의 화합물은 상업적으로 시판되는 알데히드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 2: [3-(6- 클로로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일]-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00022
실시예 3: [3-(2- 클로로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일]-(2,4- 디플루 오로- 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00023
실시예 4: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 로[ 3,4-b]피리딘 -6-일]-아민
Figure 112007043380852-PCT00024
실시예 5: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4- b]피리딘-6-일]-아민
Figure 112007043380852-PCT00025
MS (m/z) ES: 381 (MH-, 100); 361 (50).
알데히드 1 내지 5 및 8 (반응식 2)은 실시예 1에 기재된 실험 절차와 유사하게 반응식 1에 따라, 실시예 6 내지 10의 생성물로 전환시키기 전에 하기와 같이 제조하였다.
반응식 2
Figure 112007043380852-PCT00026
알데히드 1의 제조: 문헌 [L.L.Miller et al J.Org.Chem 1978, 43(8), 1580-6]에 따름.
2- 클로로 -4- 메톡시 -5-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 벤즈알데히드 (2)의 제조
a) 2- 클로로 -4- 메톡시 -5- 히드록시벤즈알데히드
Figure 112007043380852-PCT00027
2-클로로-4,5-디히드록시벤즈알데히드 (Kaiser, C. et al in J.Org.Chem. 1974, 17(10), 1071-5)(5.7g; 33.1mmol), MeI (2.0ml; 33.1mmol) 및 K2CO3 (4.6g; 33.1mmol)를 아세톤 (250ml) 중에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 아세톤을 증발시키고, 잔류물을 TBME에 용해시키고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (아세톤/헥산 15/85)를 통해 정제하여 제1 분획의 2-클로로-4,5-디메톡시벤즈알데히드 (1.4g; 23％)를 수득한 후, 표제 화합물인 2-클로로-4-메톡시-5-히드록시벤즈알데히드 (2.45g; 40％; 무색 결정), 2-클로로-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (0.23g; 3.8％) 및 2-클로 로-4,5-디히드록시벤즈알데히드 (2.11g; 37％ 미반응 출발 물질)를 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00028
b) 2- 클로로 -4- 메톡시 -5-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 벤즈알데히드 (2)
Figure 112007043380852-PCT00029
2-클로로-4-메톡시-5-히드록시벤즈알데히드 (500mg; 2.7mmol), N-(2-클로로에틸)모르폴린·HCl (510mg; 2.7mmol) 및 K2CO3 (830mg; 6mmol)를 아세토니트릴 (3ml) 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세톤 (100ml)에 용해시키고, 여과하고, 표제 화합물이 연황색 결정으로서 분리될 때까지 농축시켰다 (487mg; 60％).
Figure 112007043380852-PCT00030
2- 클로로 -5- 메톡시 -4-(2-N- 모르폴리닐에틸옥시 ) 벤즈알데히드 (3)의 제조
a) 2- 클로로 -5-히드록시-4-(2-N- 모르폴리닐에틸옥시 ) 벤즈알데히드
Figure 112007043380852-PCT00031
2-클로로-4,5-디히드록시벤즈알데히드 (Kaiser, C. et al in J.Org.Chem. 1974, 17(10), 1071-5)(500mg; 2.9mmol), N-(2-클로로에틸)모르폴린·HCl (540mg; 2.9mmol), K2CO3 (880mg; 6.4mmol)를 아세토니트릴 (3ml) 중에서 3시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 1N HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성상을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 연한색 결정으로서의 표제 화합물 (208mg; 25％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00032
b) 2- 클로로 -5- 메톡시 -4-(2-N- 모르폴리닐에틸옥시 ) 벤즈알데히드 (3)
Figure 112007043380852-PCT00033
아세톤 (60ml) 중 2-클로로-5-히드록시-4-(2-N-모르폴리닐에틸옥시)벤즈알데히드 (2.54g: 8.9mmol)를 MeI (0.56ml; 8.9mmol) 및 K2CO3 (1.2g; 8.9mmol)와 함께 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 (100ml) 및 2N NaOH (20ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 4/6 → 1/1)를 통해 정제하여 황색 결정으로서의 표제 화합물 (850mg; 32％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00034
2- 메톡시 -5-N- 모르폴리닐벤즈알데히드 (4)의 제조
a) 2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-4-N- 모르폴리닐아니솔
Figure 112007043380852-PCT00035
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-브로모아니솔 (Hall C. et al: J.Organomet.Chem. 1998, 561(1-2), 209-219)(2.6g; 10mmol), 모르폴린 (2.1g; 24mmol), NaOtBu (2.7g; 28mmol), Pd2(dba)3 (46mg; 0.05mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (61mg; 0.2mmol)을 디옥산 (40ml) 중에서 1시간 동안 환류시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 시클로헥산/아세톤 85/15)를 통해 정제하여 황색 결정으로서의 표제 화합물 (500mg; 19％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00036
b) 2- 메톡시 -5-N- 모르폴리닐벤즈알데히드 (4)
Figure 112007043380852-PCT00037
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-N-모르폴리닐아니솔 (265mg; 1mmol)을 실온에서 아세톤/H2SO4 (10ml/215mg)로 10분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 2N Na2CO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 시클로헥산/아세톤 85/15)를 통해 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (200mg; 90％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00038
2- 메톡시 -5-(4- 피리디닐 ) 벤즈알데히드 (5)의 제조
a) 2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-4-(4- 피리디닐 ) 아니솔
Figure 112007043380852-PCT00039
크실렌 (10ml)에 용해된 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-브로모아니솔 (Hall C. et al: J.Organomet.Chem. 1998, 561(1-2), 209-219)(500mg; 0.19mmol)을 4-트리메틸스탄닐피리딘 (560mg; 0.23mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (140mg; 0.019mmol)와 합하고, 15분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 기울여 따라 버리고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 2/8 → 4/6)를 통해 정제하여 점성 오일로서의 표제 화합물 (346mg; 70％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00040
b) 2- 메톡시 -5-(4- 피리디닐 ) 벤즈알데히드 (5)
Figure 112007043380852-PCT00041
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-(4-피리디닐)아니솔 (100mg; 0.39mmol)을 아세톤/진한 H2SO4 (6ml/90mg; 0.8mmol)와 함께 10분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 2N Na2CO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 황색 오일로서의 표제 화합물 (79mg; 95％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00042
5-(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일)-2- 메톡시 - 벤즈알데히드 (8)
a) 4-(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일-4- 메톡시 - 페닐 )-1,2-디메틸-1H- 이미다졸
Figure 112007043380852-PCT00043
1,2-디메틸-1H-이미다졸 (4.8g, 50mmol), 2-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-[1,3] 디옥솔란 (6.5g, 25mmol), Pd(OAc)2 (140mg, 0.625mmol), PPh3 (327mg, 1.25mmol) 및 Cs2CO3 (8.15g; 25mmol)를 DMF (50ml)에 용해시키고, 아르곤 하에서 5시간 동안 145℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl-용액에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/EtOH 9/1)를 통해 정제하여 투명한 오일로서의 표제 화합물 (4.0g; 58％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00044
b) 5-(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일)-2- 메톡시 - 벤즈알데히드
Figure 112007043380852-PCT00045
4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메톡시-페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸 (4.0g, 14.5mmol)을 아세톤/진한 H2SO4 (264ml/3.2g)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 아세톤을 부분적으로 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 2N Na2CO3 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 TBME/헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서의 표제 화합물 (2.8g, 83％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00046
알데히드 1 내지 6은 실시예 1에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 반응식 1에 따라 실시예 6 내지 11의 화합물로 전환시켰다.
실시예 6: [3-(2- 클로로 -4,5- 디메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일]-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00047
실시예 7: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 메톡시 -5-모르폴린-4-일- 페닐 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -6-일]-아민
Figure 112007043380852-PCT00048
실시예 8: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 메톡시 -5-피리딘-4-일- 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일]-아민
Figure 112007043380852-PCT00049
실시예 9: {3-[2- 클로로 -5- 메톡시 -4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일}-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00050
실시예 10: {3-[2- 클로로 -4- 메톡시 -5-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일}-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00051
실시예 11: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[5-(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일)-2-메톡시- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일}-아민
Figure 112007043380852-PCT00052
실시예 12 내지 22의 화합물 (반응식 3)에 대한 공통의 전구체는 브로마이드 6이며, 이는 실시예 1c에 기재된 일반적인 절차에 따라, 상업적으로 시판되는 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 및 2,6-디클로로피리딘으로부터 반응식 1에 따라 3단계로 제조하였다. 화합물 6은 반응식 3에 따라 알데히드 7로 전환시켰고, 이는 실시예 13 내지 18의 아민에 대한 전구체로서 작용한다. 화합물 6은 실시예 22의 피페라진 유사체로, 그리고 실시예 20 및 21의 1급 아민으로 추가로 변환시켰다.
반응식 3 ( 실시예 12 내지 22)
Figure 112007043380852-PCT00053
화합물 6: 3-(5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘
상기 화합물은 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1c)에 대해 기재된 일반적인 절차에 따라, 상업적으로 시판되는 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드로부터 반응식 1에 따라 3단계로 제조하였다.
Figure 112007043380852-PCT00054
실시예 12: 4-{3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]-4- 메톡시 - 페닐 }-1- 메틸 -피페리딘-4-올
a) 4-[3-(6- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-1- 메틸 - 피페리딘-4-올
Figure 112007043380852-PCT00055
nBuLi (1.46ml; 2.33mmol, 헥산 중 1.6M 용액)을 -78℃에서 THF (10ml) 중 3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (화합물 6)(400mg; 1.2mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (0.5ml) 중 N-메틸-4-피페리돈 (0.272ml; 2.4mmol)을 신속하게 첨가하였다. -78℃에서 추가 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaCl 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 황색 발포체로서의 표제 화합물 (에테르에 용해시 결정화됨)을 수득하였다 (280mg; 62％).
Figure 112007043380852-PCT00056
b) 4-{3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]-4-메 톡 시- 페닐 }-1- 메틸 -피페리딘-4-올
Figure 112007043380852-PCT00057
4-[3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-메톡시-페닐]-1-메틸-피페리딘-4-올 (280mg; 0.75mmol) 및 2,4-디플루오로아닐린 (3ml; 29mmol)을 고온 디옥산에 용해시키고, NaOtBu (280mg; 2.9mmol), Pd(OAc)2 (25mg; 0.11mol) 및 R-(+)-BINAP (25mg; 0.04mmol)와 합하고, 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물/NaCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/진한 NH3 80/20/2)를 통해 정제하여 갈색빛 결정으로서의 표제 화합물 (180mg; 52％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00058
실시예 13: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 메톡시 -5- 메틸아미노메틸 - 페닐 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-6-일]-아민
a) 3-(6- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4- 메톡시 - 벤즈알데히드
Figure 112007043380852-PCT00059
THF (50ml) 중 3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (화합물 6) (1g; 2.9mmol)을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (3.7ml; 5.9mmol, 헥산 중 1.6M 용액)으로 처리하였다. -78℃에서 10분 후, DMF (0.455ml; 6.6mmol)를 도입하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, 물/NaCl에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 1/9 → 2/8)를 통해 정제하여 무색 결정으로서의 원하는 알데히드 (270mg; 31％) 및 탈브롬화 출발 물질 (330mg)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00060
b) [3-(6- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4- 메톡시 -벤질]- 메틸 -아민
Figure 112007043380852-PCT00061
3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-메톡시-벤즈알데히드 (270mg; 0.94mmol)를 EtOH (75ml)에 용해시키고, 40℃로 가온하고, EtOH (4.5ml) 중의 10％ MeNH2 용액과 합하였다. 40℃에서 2분 동안 교반한 후, EtOH (2ml) 중 NaBH4 (54mg; 1.4mmol)를 첨가하고, 5분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물/NaCl에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/진한 NH3 80/18/2)를 통해 정제하여 무색 발포체로서의 표제 화합물 (140mg; 49％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00062
c) (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 메톡시 -5- 메틸아미노메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일]-아민
Figure 112007043380852-PCT00063
실시예 12b)와 유사하게 부흐발트 반응을 수행하여, 무색 발포체로서의 원하는 화합물을 10％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00064
실시예 14 내지 18의 화합물은 3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-메톡시-벤즈알데히드 (실시예 13a)로부터 환원성 아민화에 이은 부흐발트 반응 (실시예 13과 유사함)에 의해 제조하였다.
실시예 14: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[2- 메톡시 -5-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일}-아민
Figure 112007043380852-PCT00065
실시예 15: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 메톡시 -5-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일]-아민
Figure 112007043380852-PCT00066
실시예 16: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 메톡시 -5-피페라진-1- 일메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일]-아민
Figure 112007043380852-PCT00067
실시예 17: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[3-(2- 메톡시 -5- 프로필아미노메틸 - 페닐 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-6-일]-아민
Figure 112007043380852-PCT00068
실시예 18: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-(3-{2- 메톡시 -5-[( 테트라히드로 -피란-4- 일아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일)-아민
Figure 112007043380852-PCT00069
실시예 19: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[5-(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일)-2-메톡시- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일}-아민
(2,4-디플루오로-페닐)-{3-[5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}은, 실시예 1a) 내지 1d)에 기재된 바와 같이 5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시-벤즈알데히드 (화합물 8) 및 2,6-디클로로피리딘으로부터 4단계로 제조하였다.
Figure 112007043380852-PCT00070
실시예 20 (반응식 3)은, 3-아미노-3-메틸-1-부틴과의 소노가시라 (Sonogashira) 커플링에 이은 부흐발트 반응에 의해 3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)- 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (화합물 6)으로부터 2단계로 제조하였다. 삼중 결합의 수소화에 의해 실시예 21의 화합물을 수득하였다.
실시예 20: {3-[5-(3-아미노-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-2- 메톡시 - 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일}-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
a) 3-[3-(6- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-1,1-디메틸- 프로프 -2- 이닐아민
Figure 112007043380852-PCT00071
3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (화합물 6)(1g; 2.94mmol), 3-아미노-3-메틸-1-부틴 (0.35ml; 3.3mmol), PdCl2(PPh3)2 (210mg; 0.29mmol) 및 CuI (172mg; 0.29mmol)를 트리에틸아민 (140ml) 및 디옥산 (30ml) 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/진한 NH3 90/9/1)를 통해 정제하여 황색 발포체로서의 표제 화합물 (218mg; 20％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00072
b) {3-[5-(3-아미노-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-2- 메톡시 - 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일}-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00073
디옥산 (7ml) 중 3-[3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-메톡시-페닐]-1,1-디메틸-프로프-2-이닐아민 (350mg; 1.02mmol)을 2,4-디플루오로아닐린 (3ml; 19.3mmol), NaOtBu (350mg; 3.6mmol), Pd(OAc)2 (70mg; 0.308mol) 및 R-(+)-BINAP (70mg; 0.112mmol)와 합하고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 2N NaOH에 의해 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 고온 톨루엔에 용해시키고, 냉각 후에 형성된 어두운 색의 침전물을 여과 제거함으로써 추가로 정제하였다. 톨루엔을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 회백색 결정으로서의 표제 화합물 (20mg; 6％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00074
실시예 21: {3-[5-(3-아미노-3- 메틸 -부틸)-2- 메톡시 - 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일}-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00075
{3-[5-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 (50mg; 0.11mmol)을 EtOH (100ml)에 용해시키고, 10％ Pd/C (100mg) 상에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 에테르/헥산으로부터 재결정화시킨 후에 무색 결정으로서의 표제 화합물 (30mg; 60％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00076
실시예 22: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[2- 메톡시 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-페닐]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-일}-아민
a) 6- 클로로 -3-[2- 메톡시 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112007043380852-PCT00077
3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (화합물 6) (200mg; 0.588mmol), NaOtBu (224mg; 2.3mmol), Pd(OAc)2 (20mg; 0.08mol), R-(+)- BINAP (20mg; 0.03mmol) 및 N-메틸피페라진 (0.1ml; 1mmol)을 디옥산 (4ml) 중에서 3시간 동안 환류시켰다. TBME (20ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물로부터 여과하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/진한 NH3 90/10/1)를 통해 정제하고, 에테르/헥산으로부터 재결정화시킨 후에 표제 화합물 (40mg; 19％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00078
b) (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[2- 메톡시 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-6-일}-아민 ( 실시예 8)
Figure 112007043380852-PCT00079
디옥산 (4ml) 중 6-클로로-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (186mg; 0.52mmol)을 2,4-디플루오로아닐린 (3ml; 19.3mmol), NaOtBu (186mg; 1.9mmol), Pd(OAc)2 (40mg; 0.175mol) 및 R-(+)-BINAP (40mg; 0.063mmol)와 합하고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성상을 2N NaOH에 의해 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 어두운 색의 잔류물을 수득하였고, 이를 고온 톨루엔으로부터 2회 결정화시켜 연한색 결정으로서의 표제 화합물 (45mg; 20％)이 되 게 하였다.
Figure 112007043380852-PCT00080
실시예 23: 3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]-4- 메톡시 -N-피리딘-2-일- 벤즈아미드
a) 3-(5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 클로로 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘
Figure 112007043380852-PCT00081
3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (6.8g; 20mmol)을 THF (240ml)에 용해시키고, -78℃에서 KN(TMS)2 (5.25g; 25mmol)로 처리하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (4.47ml; 25mmol)을 첨가하고, -78℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 물/NaCl에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/시클로헥산 10/90)를 통해 정제하여 무색 발포체로서의 표제 화합물 (6.0g; 64％)을 수득하였으며, 이는 그의 이성질체인 3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-6-클로로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3.2g; 34％) 이전에 용리되었 다.
Figure 112007043380852-PCT00082
b) 3-[6- 클로로 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]-4- 메톡시 -벤조산
Figure 112007043380852-PCT00083
THF (90ml) 중 3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3g; 6.38mmol)을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (4.4ml; 7.02mmol, 헥산 중 1.6M 용액)으로 처리하였다. 10분 동안 계속 교반한 후, 5분 동안 CO2-기체를 도입하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 0.1 M HCl-용액에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/헥산/HOAc 20/80/1)를 통해 정제하여 무색 결정으로서의 표제 화합물 (3.2g; 58％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00084
c) 3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -3-일]-4- 메톡시 -벤조산
Figure 112007043380852-PCT00085
3-[6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-메톡시-벤조산 (3.2g; 7.39mmol), R-(+)-BINAP (229mg; 0.369mmol), Pd(OAc)2 (248mg; 1.1mmol), PPh3 (503mg; 1.9mmol), 2,4-디플루오로아닐린 (18.7ml; 184mmol) 및 NaOtBu (1.77g; 18.47mmol)를 디옥산 (50ml)에 용해시키고, 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 0.1N HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/시클로헥산/HOAc 20/80/1)를 통해 정제하여 황색빛 결정으로서의 표제 화합물 (3.4g; 87％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00086
d) 3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -3-일]-4- 메톡시 -N-피리딘-2-일- 벤즈아미드
Figure 112007043380852-PCT00087
3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-메톡시-벤조산 (1.1g; 2.08mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (674mg; 4.16mmol)을 THF (7ml)에 용해시키고, 기체 방출이 중단될 때까지 5분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 35℃로 냉각시키고, 2-아미노피리딘 (1.17g; 12.48mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 5분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 130℃에서 30분 동안 유지시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/헥산 25/75)를 통해 정제하여 무색 결정으로서의 조 표제 화합물 (1.0g)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
e) 3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]-4- 메톡시 -N-피리딘-2-일- 벤즈아미드
Figure 112007043380852-PCT00088
EtOH/진한 HCl (100ml; 1:1) 중 3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-4-메톡시-N-피리딘-2- 일-벤즈아미드 (1.0g; 1.66mol)를 실온에서 15분 동안 유지시키고, 포화 Na2CO3 용액 (300ml)에 붓고, EtOAc/THF (10:1)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/헥산 30/70 →100/0)를 통해 정제하여 백색 결정으로서의 표제 화합물 (680mg; 86％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00089
반응식 4
유형 II"의 3-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 하기와 같이 제조하였다.
Figure 112007043380852-PCT00090
유형 II"의 화합물의 합성은 실시예 24에 예시하였다.
실시예 24: {3-[5-(3-아미노-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-2- 메톡시 - 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일}-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
a) (5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 -피리미딘-5-일)-메탄올
Figure 112007043380852-PCT00091
-50℃에서 nBuLi (31.25ml; 50mmol, 헥산 중 1.6M 용액; 50mmol)을 THF/이소펜탄 (75ml/20ml) 중 디이소프로필아민 (7.7ml; 50mmol)의 용액에 첨가하고, -50℃에서 10분 동안 교반한 후, -100℃로 냉각시켰다. THF (45ml) 중 2,4-디클로로피리미딘 (3.72g; 25mmol)을 첨가하고, -100℃에서 15분 동안 교반하였다. THF (15ml) 중 5-브로모-o-아니스알데히드 (3.22g; 15mmol)를 -100℃에서 검정색 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 10분 동안 교반하고, 염수에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/TBME 7/3)를 통해 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (2.2g; 40％)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
b) (5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 -피리미딘-5-일)- 메타논
Figure 112007043380852-PCT00092
(5-브로모-2-메톡시-페닐)-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메탄올 (2.2g; 6mmol)을 아세톤 (190ml)에 용해시키고, 15분 간격으로 첨가되는 3회 분량의 MnO2 (3x2.1g)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, TBME/헥산으로부터 재결 정화시켜 황색 결정으로서의 표제 화합물 (1.5g; 68％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00093
c) 3-(5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112007043380852-PCT00094
(5-브로모-2-메톡시-페닐)-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-메타논 (3.0g; 8.2mmol)을 따뜻한 EtOH (240ml)에 용해시키고, 30℃로 냉각시켰다. 2N HCl (10.8ml; 21.75mmol) 중 H2NNH2·H2O의 용액 (3.26ml; 18.2mmol, 24％ 수용액)을 30℃에서 교반 하에 첨가하였다. NaHCO3 (49.4ml; 57.2mmol; 포화 용액)를 첨가하고, 생성된 침전물을 15분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 고체로서의 표제 화합물 (TBME로부터의 재결정화를 통해 정제됨) (2.2g; 75％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00095
d) [3-(5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일]-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00096
3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (8.6g; 25mmol) 및 2,4-디플루오로아닐린 (25ml)을 150℃로 가열하였다. 5분 후에 침전물이 형성되었고, 추가 10분 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 헥산 (800ml)으로 희석하고, 여과하고, 고체를 세척하고, 물로 분쇄하였다. 녹색빛 생성물을 1.5 리터의 고온 EtOAc/THF/EtOH (1:1:1)에 용해시키고, 약 100ml의 부피로 농축시켰다. 생성된 침전물을 TBME/헥산 (100ml/200ml)으로 희석하고, 여과하여 녹색빛 결정으로서의 표제 화합물 (9.7g; 89％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00097
e) {3-[5-(3-아미노-3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-2- 메톡시 - 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일}-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00098
[3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 (648mg; 1.5mmol) 및 1,1-디메틸-프로프-2-이닐아민 (1.5ml; 15mmol), PdCl2(PPh3)2 (105mg; 0.15mmol), CuI (114mg; 0.6mmol), Cs2CO3 (487mg; 1.5mmol)를 휘니그 (Huenig) 염기 (150ml)에 용해시키고, 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, TBME/EtOH에 용해시키고, 여과하고, 여액을 크로마토그래피 (SiO2, TBME/MeOH 95/5 → TBME/MeOH/진한 NH3 90/9/1)를 통해 정제하여 황갈색 결정으로서의 표제 화합물 (100mg; 15％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00099
실시예 25: 4-{3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일]-4- 메톡시 - 페닐 }-2- 메틸 - 부트 -3-인-2-올
Figure 112007043380852-PCT00100
[3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 (3.04g; 7mmol), 2-메틸-부트-3-인-2-올 (2.83ml; 28mmol), Et3N (16ml), DMF (28ml), PdCl2(PPh3)2 (981mg; 40mmol) 및 CuI (266mg; 1.4mmol)를 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 톨루엔 (100ml)에 용해시키고, 여과하고, 여액을 크로마토그래피 (SiO2, 톨루엔/TBME 70/30 → 톨루엔 /TBME 50/50)를 통해 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (톨루엔/헥산/TBME로부터 재결정화됨) (1.6g; 52％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00101
실시예 26: 4-{3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일]-4- 메톡시 - 페닐 }-2- 메틸 -부탄-2-올
Figure 112007043380852-PCT00102
4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올 (1.0g; 2.3mmol)을 EtOH (150ml)에 용해시키고, Pd/C (10％; 400mg) 상에서 상압 하에 4시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/헥산 2/8)를 통해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (아세톤/TBME로부터 결정화됨) (700mg; 70％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00103
실시예 27: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[5-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )- 2-메 톡 시- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일}-아민
Figure 112007043380852-PCT00104
[3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 (1g; 2.3mmol), R-BINAP (100mg; 1.6mmol), CuI (75mg; 0.39mmol), Pd(OAc)2 (100mg; 0.44mmol), PPh3 (175mg; 0.66mmol), NaOtBu (444mg; 4.6mmol) 및 디메틸-프로프-2-이닐-아민 (5.3ml; 46mmol)을 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 (100ml)에 용해시키고, 135℃의 오토클레이브에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 2N HCl에 용해시키고, EtOAc로 세척하고, 수성상을 진한 Na2CO3로 알칼리화시키고, 여과하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/헥산 4/6 → 100/0 → TBME/MeOH/진한 NH3 90/10/1)를 통해 정제하고, 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시킨 후에 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (447mg; 45％).
Figure 112007043380852-PCT00105
실시예 28: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[2- 메톡시 -5-(3-모르폴린-4-일- 프로프 -1-이닐)- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일}-아민
Figure 112007043380852-PCT00106
상기 표제 화합물은 실시예 27과 유사하게 [3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 및 4-프로프-2-이닐-모르폴린으로부터 무색 결정으로서 70％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00107
실시예 29: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-(3-{2- 메톡시 -5-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로프 -1- 이닐 ]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일)-아민
Figure 112007043380852-PCT00108
상기 표제 화합물은 실시예 27과 유사하게 [3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 및 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진으로부터 무색 결정으로서 75％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00109
MS (m/z) ES+: 490 (MH+, 100).
실시예 30: 4-{3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일]-4- 메톡시 - 페닐에티닐 }-1- 메틸 -피페리딘-4-올
Figure 112007043380852-PCT00110
[3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 (1.38g; 3.2mmol), 4-에티닐-1-메틸-피페리딘-4-올 (0.9g; 6.5mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.43g; 0.6mmol), Cs2CO3 (2.7g; 8.3mmol) 및 CuI (133mg; 0.7mmol)를 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (32ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (16ml)에 용해시키고, 15분 동안 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/MeOH/진한 NH3 95/4.5/0.5 → 90/9/1)를 통해 정제하여 표제 화합물 (EtOH/TBME로부터 결정화됨) (900mg; 54％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00111
실시예 31: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[5-((E)-3-디메틸아미노- 프로페닐 )-2-메톡시- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일}-아민
Figure 112007043380852-PCT00112
디메틸-((E)-3-트리부틸스탄나닐-알릴)-아민 (312mg, 0.83mmol) 및 [3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 (200mg, 0.69mmol)을 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (16ml) 중 Pd(OAc)2 (15mg, 0.07mmol) 및 PPh3 (75mg, 0.2mmol)의 용액에 첨가하고, 아르곤 하에 40분 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 제1 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/헥산 6/4 → 9/1 → 아세톤/MeOH 9/1)에 이은 제2 크로마토그래피 (SiO2, TBME/MeOH/진한 NH3 95/5/0.5 → 90/10/1)를 통해 정제하여 연황색 결정으로서의 표제 화합물 (60mg; 20％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00113
실시예 32: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[2- 메톡시 -5-((E)-3-모르폴린-4-일- 프로페닐 )- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일}-아민
Figure 112007043380852-PCT00114
상기 표제 화합물은 실시예 30과 유사하게 4-((E)-3-트리부틸스탄나닐-알릴)-모르폴린 및 [3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민으로부터 무색 결정으로서 47％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00115
실시예 33: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-(3-{2- 메톡시 -5-[(E)-3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로페닐 ]- 페닐 }-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일)-아민
Figure 112007043380852-PCT00116
상기 표제 화합물은 실시예 31과 유사하게 1-메틸-4-((E)-3-트리부틸스탄나닐-알릴)-피페라진 및 [3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민으로부터 무색 결정으로서 10％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00117
반응식 5
유형 I'''의 페닐-(3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-아민의 합성은 실시예 33 및 35에 예시하였다.
Figure 112007043380852-PCT00118
실시예 34: 4-{3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -3-일]-4- 메톡시 - 페닐 }-2- 메틸 - 부트 -3-인-2-올
a) (5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-(3,5- 디클로로 -피라진-2-일)-메탄올
Figure 112007043380852-PCT00119
THF (450ml) 중 테트라메틸피페리딘 (5.25ml; 30.75mmol)을 -15℃로 냉각시키고, nBuLi (18.7ml; 30mmol, 헥산 중 1.6M 용액)으로 10분 동안 처리한 후, -90℃로 냉각시켰다. THF (45ml) 중 2,6-디클로로-피라진 (3.34g; 22.5mmol)을 1분 내에 첨가하고, 적갈색 반응 혼합물을 -90℃ 내지 -100℃에서 30초 동안 교반하였다. THF (45ml) 중 5-브로모-2-메톡시-벤즈알데히드 (3.2g; 15mmol)를 -90℃에서 1분 내에 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 검정색 반응 혼합물을 염수에 붓고, TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 톨루엔)를 통해 정제하여 무색 결정으로서의 표제 화합물 (3g; 55％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00120
b) (5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-(3,5- 디클로로 -피라진-2-일)- 메타논
Figure 112007043380852-PCT00121
아세톤 (800ml) 중 (5-브로모-2-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로-피라진-2-일)-메탄올 (9g; 24.7mmol)을 실온에서 존스 시약 (53ml; 123mmol, 2.33mol 용액)으로 15분 동안 처리하였다. 아세톤 (약 700ml)을 증류 제거하고, 잔류물을 포화 Na2CO3에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 백색 결정으로서의 표제 화합물 (7.9g; 88％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00122
c) 3-(5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-b]피라진
Figure 112007043380852-PCT00123
(5-브로모-2-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로-피라진-2-일)-메타논 (7.9g; 21.8mmol)을 따뜻한 (50℃) MeOH (790ml)에 용해시키고, H2NNH2·H2O (2.37ml; 48mmol, 98％ 수용액)으로 처리하였다. 50℃에서 1시간 후, 제2 분량의 H2NNH2·H2O (1.2ml; 24mmol, 98％ 수용액)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 황색 고체를 여과하여 표제 화합물 (2.66g; 36％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00124
d) [3-(5- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -6-일]-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아민
Figure 112007043380852-PCT00125
3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (2.8g; 8.27mmol) 및 2,4-디플루오로아닐린 (16.5ml)을 1시간 동안 175℃로 가열하였다. 반응 혼합물 (원래는 현탁액임)이 용액을 형성한 후에 다시 침전되었다. 헥산 (500ml)을 냉각된 반응물에 첨가하고, 침전물을 여과하고, EtOAc/THF (500ml 4:1)에 용해시키고, 물 (400ml)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (EtOAc/TBME로부터 결정화됨) (3.3g; 91％)을 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00126
d) 4-{3-[6-(2,4- 디플루오로 - 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -3-일]-4-메 톡 시- 페닐 }-2- 메틸 - 부트 -3-인-2-올
Figure 112007043380852-PCT00127
상기 표제 화합물은 실시예 25와 유사하게 [3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 및 2-메틸-부트-3-인-2-올로부터 42％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00128
실시예 35: (2,4- 디플루오로 - 페닐 )-{3-[5-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )-2-메 톡 시- 페닐 ]-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -6-일}-아민
Figure 112007043380852-PCT00129
상기 표제 화합물은 실시예 27과 유사하게 [3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 및 디메틸-프로프-2-이닐-아민으로부터 20％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007043380852-PCT00130
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제제, 예를 들어 구체적으로 예시된 화학식 I, II 및 V의 화합물 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염의 형태)은 약리 활성을 나타내며, 예를 들어 본원의 하기에 기재되는 질환 및 증상의 치료에서의 치료법을 위한 약제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 제제는 p38 MAP 키나아제 (미토겐 (Mitogen) 활성화 단백질 키나아제) 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 제제는 염증성 사이토카인, 예를 들어 TNF 및 IL-1의 생성을 억제하는 작용을 하며, 또한 표적 세포에 대한 이들 사이토카인의 효과를 잠재적으로 차단하는 작용을 한다. 본 발명의 제제가 지니는 상기 활성 및 여타 약리 활성은, 예를 들어 하기에 기재되는 표준 시험 방법에 의해 입증될 수 있다.
p38 MAP 키나아제 분석법
기질 (GST-ATF-2; 이. 콜라이 (E. coli)에서의 발현에 의해 수득한 GST 단백질 및 ATF-2의 아미노산 1-109를 포함하는 융합 단백질)을 4℃에서 마이크로타이터 플레이트의 웰에 밤새 코팅하였다 (50㎕/웰; PBS/0.02％ Na 아지드 중 1㎍/ml). 다음날, 마이크로타이터 플레이트를 PBS/0.5％ 트윈 (Tween) 20/0.02％ Na 아지드로 4회 세척하고, PBS/2％ BSA/0.02％ Na 아지드로 37℃에서 1시간 동안 블로킹하였다. 플레이트를 PBS/0.5％ 트윈 20/0.02％ Na 아지드로 다시 4회 세척하였다. 이어서, 하기 반응물을 10㎕ 분취액 (최종 반응 부피 50㎕)으로 첨가하여 키나아제 캐스케이드 (cascade) 반응을 개시시켰다.
1. 용매 (DMSO) 또는 H2O의 10-배 희석액으로 10 내지 0.001μM로 적정된 본 발명의 제제
2. 키나아제 완충액 (5x); pH 7.4; 125mM 헤페스 (Hepes) (원액 1M; Gibco #15630-056), 125mM β-글리세로포스페이트 (Sigma #G-6251); 125mM MgCl2 (Merck #5833); 0.5mM 나트륨 오르토바나데이트 (Sigma #5-6508), 10mM DTT (Boehringer Mannheim #708992). 이 (5x) 키나아제 완충액은 실온에 보관된 5x 원액으로부터 분석 당일에 신선하게 제조해야 한다. DTT는 -20℃에 보관하고, 마지막 시약으로서 첨가한다.
3. His-p38 MAP 키나아제 (10ng/웰; Novartis - 이. 콜라이 (E. coli)에서의 발현에 의해 수득한, His 태그 (tag) 및 전장 쥐과동물 p38 MAP 키나아제를 포함하는 융합 단백질)
4. 차가운 ATP (최종 농도 120μM; Sigma #A-9187)
5. 물
37℃에서 1시간 후, 플레이트를 앞서 기재된 바와 같이 4회 세척함으로써 키나아제 반응을 종결시켰다. 이어서, 하기 물질들을 첨가하여 인산화된 GST-ATF-2를 검출하였다.
1. 포스포플러스 (PhosphoPlus) ATF-2 (Thr71) 항체 (50㎕/웰; PBS/2％ BSA/0.02％ Na 아지드 중 1/1000 최종 희석; New England Biolabs #9221L) - 실온에서 90분 동안.
2. 바이오틴 (biotin) 표지된 염소-항-토끼 IgG (50㎕/웰; PBS/2％ BSA/0.02％ Na 아지드 중 1/3000 최종 희석; Sigma #B-9642) - 실온에서 90분 동안.
3. 스트렙타비딘-알칼리성 포스파타제 (50㎕/웰; PBS/2％ BSA/0.02％ Na 아지드 중 1/5000 희석; Jackson Immunoresearch #016-050-084) - 실온에서 30분 동안.
4. 기질 [100㎕/웰; 시그마 104 포스파타제 (Sigma 104 Phosphatase) 기질 정제, 5mg/정제; #104-105; 기질 완충액 중 1mg/ml, 디에탄올아민 (97ml/ℓ; Merck #803116) + MgCl2·6H20 (100mg/ℓ; Merck #5833) + Na 아지드 (0.2g/ℓ) + HCl 1M (pH 9.8 까지)] - 실온에서 30분 동안.
단계 1, 2 및 3 후에, 마이크로타이터 플레이트를 PBS/0.5％ 트윈 20/0.02％ Na 아지드로 4회 세척하였다. 단계 4 후에, 플레이트를 바이오-라드 (Bio-Rad) 마이크로플레이트 판독기에서 2중 파장 방식 (측정 필터 405nm 및 기준 필터 490nm)으로 판독하였다. 배경값 (ATP 부재)을 감하고, 오리진 (Origin) 컴퓨터 프로그램 (4 파라미터 로지스틱 함수)을 이용하여 IC50값을 계산하였다.
본 발명의 제제는 상기 분석법으로 시험한 경우에, 전형적으로 p38 MAP 키나아제 억제에 대해 약 100nM 내지 약 10nM 이하의 IC50을 나타냈다.
hPBMC 로부터 TNF -α 방출의 억제에 대한 분석법
문헌 [Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105]의 방법에 따른 피콜-하이팩 (ficoll-hypaque) 밀도 분리를 이용하여, 건강한 지원자의 말초 혈액으로부터 인간 말초 혈액 단핵 세포 (hPBMC)를 제조하고, 10％ FCS가 보충된 RPMI 1640에서 105개 세포/웰의 농도로 사용하였다. 세포를 시험 화합물의 일련의 희석액과 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, IFNγ (100U/ml) 및 LPS (5mg/ml)를 첨가한 다음, 추가로 3시간 동안 인큐베이션하였다. 1400RPM에서 10분 동안 원심분리하여 인큐베이션을 종결시켰다. 시판되는 ELISA (인노테스트 (Innotest) hTNFα; 인노제네틱스 엔.브이. (Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Belgium)로부터 입수가능함)를 이용하여 상층액의 TNF-α를 측정하였다. 본 발명의 제제를 0 내지 10mM의 농도에서 시험하였다. 본 발명의 예시적 제제는 상기 분석법으로 시험한 경우에, 전형적으로 상기 분석에서 약 10mM 내지 약 100nM 이하의 IC50으로 TNF 방출을 억제하였다.
LPS 자극된 마우스에서 TNF -α 생성의 억제에 대한 분석법
리포폴리사카라이드 (LPS)의 주사에 의해 가용성 종양 괴사 인자 (TNF-α)가 말초에 신속하게 방출되도록 유도하였다. 이 모델은 생체내에서 TNF 방출의 예상 차단제를 분석하기 위해 이용된다.
LPS (20mg/kg)를 OF1 마우스 (암컷, 8주령)에 정맥내 주사하였다. 1시간 후, 상기 동물로부터 혈액을 채취하고, TNF-α에 대한 항체를 사용한 ELISA 방법에 의해 혈장에서 TNF 수준을 분석하였다. 20mg/kg의 LPS를 사용하여, 통상적으로 혈 장 1ml 당 15ng까지의 TNF-α 수준을 유도하였다. 평가될 화합물은 LPS 주사 1 내지 4시간 전에 경구 또는 피하 투여하였다. LPS-유도 TNF-방출의 억제를 판독값으로 취하였다.
본 발명의 제제는 전형적으로, 10mg/kg (p.o.)으로 투여시 상기 분석법에서 약 50％ 이상까지 TNF 생성을 억제하였고, 30mg/kg (p.o.)으로 투여시 약 98％ 이상까지 TNF 생성을 억제하였다.
상기 분석법에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 제제는 TNF-α 방출의 강력한 억제제이다. 따라서, 본 발명의 신규 화합물은 하기와 같은 제약적 유용성을 갖는다.
본 발명의 제제는 TNFα 및 IL-1과 같은 사이토카인에 의해 매개되는 질환 또는 병리적 증상, 예를 들어 염증성 증상, 자가면역성 질환, 중증 감염증, 및 기관 또는 조직 이식 거부의 예방 및 치료 (예컨대, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식 수용자의 치료, 및 골수 이식 후의 이식편-대-숙주 질환의 예방)에 유용하다.
본 발명의 제제는 자가면역성 질환 및 염증성 증상, 특히 자가면역성 성분을 포함하는 병인학을 갖는 염증성 증상, 예를 들어 관절염 (예컨대, 류마티스성 관절염, 만성 진행성 관절염 (arthritis chronica progrediente) 및 변형성 관절염) 및 류마티스성 질환의 치료, 예방 또는 완화에 특히 유용하다. 본 발명의 제제가 사용될 수 있는 구체적인 자가면역성 질환으로는 자가면역성 혈액학적 장애 (예컨대, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구 빈혈 및 특발성 저혈소판증 포함), 전 신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 공피증, 베게너 (Wegener) 육아종증, 피부근육염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨 (Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루, 자가면역성 염증성 장 질환 (예컨대, 궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease) 포함), 내분비 안구병증, 그레이브스 질환 (Graves disease), 사르코이드증 (sarcoidosis), 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 소아 당뇨병 (제I형 진성 당뇨병), 포도막염 (전방 및 후방), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (특발성 신장 증후군 또는 최소 변화 신증병증을 비롯한 신장 증후군이 수반되거나 수반되지 않음)이 있다.
또한, 본 발명의 제제는 천식, 기관지염, 진폐증, 폐기종, 및 기도의 여타 폐쇄성 또는 염증성 질환의 치료, 예방 또는 완화에 유용하다.
본 발명의 제제는 TNF (특히, TNFα)에 의해 매개되는 원치않는 급성 및 초급성 염증 반응, 예를 들어 급성 감염증, 예컨대 패혈성 쇼크 (예를 들어, 내독소 쇼크 및 성인성 호흡 곤란 증후군), 수막염, 폐렴, 및 중증 화상의 치료에 유용하며, 감염증, 암 또는 기관 기능부전에 수반되는 병리적 TNF 방출과 관련된 악액질 또는 소모 증후군, 특히 HIV 감염과 관련되거나 이에 수반되는 것과 같은 AIDS-관련 악액질의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 제제는 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 급성 뇌염, 뇌 손상, 다발성 경화증 (다발성 경화증에서의 탈미엘린화 및 희소돌기아교세포 손실 포함) 및 염증성 신경계 질환 (예컨대, 신경 염증 및 뇌졸중)의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 골관절염, 골다공증 및 여타 염증성 관절염을 비롯한 골 대사 질환의 치료에 특히 유용하다.
상기 징후들에 대해, 적절한 투여량은 물론 사용되는 본 발명의 특정 제제, 치료되는 대상체, 투여 방식, 및 치료 대상 증상의 성질 및 중증도 등에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 1 내지 약 10mg/kg/일 (p.o.)의 1일 투여량에서 동물에서의 만족스러운 결과가 얻어진다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서는, 지정된 1일 투여량이 본 발명의 제제 약 50 내지 약 750mg의 범위 (1일 1회 경구 투여되거나, 또는 보다 적합하게는 1일 2 내지 4회의 분할 투여량으로 경구 투여됨)이다.
본 발명의 제제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 예를 들어 음용 용액제, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여되거나, 또는 주사용 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 통상적으로는 전신 투여를 위한 경구 투여형이 바람직하지만, 몇몇 징후에 대해서는 본 발명의 제제가 국소 또는 피부내 투여되거나 (예를 들어, 피부 크림 또는 겔, 또는 이와 유사한 제제의 형태로, 또는 안구에 투여할 목적으로 안구용 크림, 겔 또는 점안 제제의 형태로), 또는 흡입에 의해 (예를 들어, 천식의 치료를 위해) 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해 적합한 단위 투여형은, 예를 들어 단위 투여량 당 본 발명의 제제 25 내지 250mg을 포함한다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한 하기의 추가 실시양태를 제공한다.
A. 치료가 필요한 대상체 (즉, 포유동물, 특히 인간)에게 본 발명의 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 가용성 TNF (특히, TNFα)의 생성을 억제하거나 염증을 감소시키는 방법, 또는 상기 언급된 임의의 증상 (특히, 염증성 또는 자가면역성의 질환 또는 증상, 예컨대 류마티스성 관절염)을 치료하거나 상기 언급된 임의의 증상들의 하나 이상의 징후를 경감시키는 방법.
B. 약제로서 사용하기 위한, 예를 들어 면역억제제 또는 소염제로서 사용하거나 상기 임의의 질환 또는 증상 (예컨대, 자가면역성 또는 염증성의 질환 또는 증상)의 예방, 완화 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제제.
C. 본 발명의 제제를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 면역억제제 또는 소염제로서 사용하거나 상기 임의의 질환 또는 증상 (예컨대, 자가면역성 또는 염증성의 질환 또는 증상)의 예방, 완화 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
D. 면역억제제 또는 소염제로서 사용하거나 상기 임의의 질환 또는 증상 (예컨대, 자가면역성 또는 염증성의 질환 또는 증상)의 예방, 완화 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 제제의 용도.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112007043380852-PCT00131
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
    R1은 H, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로-치환된 저급 알킬이고;
    R2는 H, 또는 임의로 치환된 (헤테로시클릴, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시)이고;
    R3은 H, 또는 임의로 치환된 (헤테로시클릴, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시)이거나; 또는
    R2 및 R3은 함께 연결되어, O, S, N 또는 NR (식 중, R은 H 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환체를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I', I" 또는 I'''의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염.
    Figure 112007043380852-PCT00132
    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같음).
  3. 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염.
    <화학식 II>
    Figure 112007043380852-PCT00133
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
    R1'은 할로, C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시 또는 할로-치환된 C1-C4저급 알킬이고;
    R2' 및 R3'은 서로 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, C1-C7알케닐, C1-C7알키닐, C5-C7N-헤테로시클릴, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알콕시, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알킬, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알케닐, C5-C7헤테로시클릴C1-C4저급 알키닐)이며, 여기서 C5-C7헤테로시클릴은 제2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 임의의 치환은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시, 또는 임의로 모노- 또는 디-N-C1 - 4알킬 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 포함하거나; 또는
    R2' 및 R3'은 메틸렌디옥시 링커에 의해 연결되거나, 또는 C1 - 4알킬, 할로겐, 히드록시, C1 - 4알콕시, 또는 임의로 모노- 또는 디-N-C1 - 4알킬 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 이미다졸 고리로 연결된다.
  4. 실시예 1: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
    실시예 2: [3-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘- 6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
    실시예 3: [3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
    실시예 4: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
    실시예 5: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
    실시예 6: [3-(2-클로로-4,5-디메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
    실시예 7: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
    실시예 22: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-아민
    실시예 8: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-피리딘-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
    실시예 13: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-메틸아미노메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
    실시예 14: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-아민
    실시예 12: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]-4-메톡시-페닐}-1-메틸-피페리딘-4-올
    실시예 15: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
    실시예 16: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-피페라진-1-일메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
    실시예 20: {3-[5-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
    실시예 21: {3-[5-(3-아미노-3-메틸-부틸)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
    실시예 9: {3-[2-클로로-5-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
    실시예 10: {3-[2-클로로-4-메톡시-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
    실시예 17: (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-5-프로필아미노메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-아민
    실시예 18: (2,4-디플루오로-페닐)-(3-{2-메톡시-5-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-아민
    실시예 11 및 19: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}-아민
    실시예 23: 3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3- 일]-4-메톡시-N-피리딘-2-일-벤즈아미드
    실시예 24: {3-[5-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-(2,4-디플루오로-페닐)-아민
    실시예 25: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올
    실시예 26: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-부탄-2-올
    실시예 27: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[5-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아민
    실시예 28: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[2-메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-이닐)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아민
    실시예 29: (2,4-디플루오로-페닐)-(3-{2-메톡시-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
    실시예 30: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐에티닐}-1-메틸-피페리딘-4-올
    실시예 31: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[5-((E)-3-디메틸아미노-프로페닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아민
    실시예 32: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[2-메톡시-5-((E)-3-모르폴린-4-일-프로페닐)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아민
    실시예 33: (2,4-디플루오로-페닐)-(3-{2-메톡시-5-[(E)-3-(4-메틸-피페라진 -1-일)-프로페닐]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-아민
    실시예 34: 4-{3-[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-부트-3-인-2-올
    실시예 35: (2,4-디플루오로-페닐)-{3-[5-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-2-메톡시-페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일}-아민, 또는
    이들의 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염
    으로부터 선택된 화합물.
  5. 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 제제를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 가용성 TNF (특히, TNFα)의 생성을 억제하거나 염증을 감소시키는 방법.
  6. 약제로서 사용하기 위한, 예를 들어 면역억제제 또는 소염제로서 사용하기 위한 본 발명의 제제.
  7. 본 발명의 제제를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 면역억제제 또는 소염제로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  8. 면역억제제 또는 소염제로서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 제제의 용도.
  9. 화학식 III의 6-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 2,4-디플루오로아닐린과 커플링시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 본 발명의 제제를 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007043380852-PCT00134
    <화학식 III>
    Figure 112007043380852-PCT00135
    (식 중, R1', R2' 및 R3'은 제3항에 정의된 바와 같음).
  10. 특히 실시예를 참조하여 본원에 실질적으로 기재된 바와 같은 모든 신규 화합물, 제법, 방법 및 용도.
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