TW483890B - A process for preparing naphthyridones and intermediates - Google Patents

Description

Ο

483890 A7 ______ B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於供製備萘啶酮羧酸〔措伐氟羅沙新（ trovafloxacin )〕及其衍生物的方法，以及該方法所用的中 間產物。 措伐氟羅沙新（trovafloxacin )如美國專利第 5 ’ 1 6 4，4 0 2號所示者，具有下列化學式

VII (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 衣· 寫太 、1Τ 該專利亦揭示利用下式所示之中間產物來製備式VI化合物 的方法

J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，R ’爲氮保護基，諸如第三丁氧羰基）。 美國專利第5，47 5，1 1 6號揭示了用於製備美 國專利第5，1 6 4，4 0 2號之萘啶酮之其他中間產物 的製備。 本發明係關於供製備下式之化合物的方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）· 4 - Α7 五、發明説明（2 B7

^ R1爲苄基，其中該苄基之苯基可經一或多個 Ci — C6院氧基、歯基、硝基、胺基或 氟甲基所取代，且 R 2爲C i〜Γ _ C 6烷基 一或多個C i — c 胺基或三氟甲 此方法包含： (a )在鐵及有機溶劑存在下，於酸性條件下，將下式所 示之化合物還原 三氟甲基或苯基，該苯基可經 烷基、Ci— c6烷氧基、鹵基、硝基 所取代， 〇2N、Η Η Η

Ν, 只1 (請先閲讀背面之注意事項 -- 馬本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R 1係如前文所定義， 以及 (b)用式R2C (〇）X所示之醯化劑（其中R2如前文 所定義且X爲離去基），將所形成的式m化合物醯化： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-5 - 483890 A7 B7 五、發明説明（3 η2ν η

在本發明之較佳體系中，步驟（a )所形成之式m化 合物在醯化步驟（b)之前未單離出來。 本發明還關於藉由對式I化合物（其中R 1及R 2如前 文所定義）進行去苄基反應以製備下式化合物的方法 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I -項 士 0 r2chn η

I I I 訂 I I 在本發明之較佳體系中，該去苄基反應係藉令式I化 合物在乙酸及有機溶劑中與氫及鈀觸媒反應來進行的。 本發明還關於令式IV化合物與下式化合物反應

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R3 02

V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-6 - 483890 A7 B7 五、發明説明（4 ) (式中，R3爲Ci— C6烷基） 以產生下式之化合物的方法

〇 0 II R2CHN

C〇2R3 F (式中，R2如前爲式I中之定義者）。 本發明係關於用甲烷磺酸、水及有機溶劑將式VI化合 物水解以形成式W化合物之單甲烷磺酸鹽（措伐氟羅沙新 (trovafloxacnn ))的反應。本發明亦關於用甲烷磺酸及 R 3 Ο Η (其中R 3如前文所定義）將式VI化合物水解以形 成下式化合物之單甲烷磺酸鹽的反應 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) I衣 -項 I訂—

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

C02R3 F 本發明還關於下式所示之中間產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

VIII 五、發明説明（5

ΟR2CHN ο

其中，R 2爲c 經一或多個c i c 6烷基、 C 6院基、 三氟 基，該苯基可 (請先閱讀背面之注意事項 所取代，且R 3爲C 以及

C β基、硝基、胺基或三氟甲基 燒基，

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中該苄基的苯基可經 烷氧基、鹵基、硝基、 R2爲院基、三氟甲基或苯基，該苯基可

C 經一或多個

J

C 6院基、C c 6院氧基、鹵基、硝基、胺基或三 氟甲基所取代。 本文所用之「k基」一詞係包括具有直鏈、支鏈或環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-8 - 483890 A7 B7 _五、發明説明（6 ) 狀部分的飽和單價烴原子團，例如，甲基、乙基。 本文所用之「烷氧基」一詞包括◦-烷基，其中該烷 基係如前文所定義者。 本發明之方法敘述於下文的反應流程。除非另有說明 ，R 1、R 2、R 3及X係如前文所定義。 反應流程 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 衣· ^^寫太 訂

J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐）-9 483890 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 式瓜化合物係由對應的式π化合物在鐵及有機溶劑存 在下、酸性條件下進行還原而製備得。該有機溶劑爲c i -c 6醇類（諸如，乙醇）或醚類（諸如，四氫呋喃（T H F ))，且以醇類較佳。該酸性條件係藉由使用無機酸（諸 如氫氯酸）或有機酸（諸如，乙酸（A c Ο Η ))所產生 的。以乙酸較佳，因其通常會使產量增加。 然後，可自反應混合物分離出式m化合物，或是其可 在反應現場進行反應，無需自反應混合物分離出來。在前 述的任一情況下，進一步的處理係藉由以式R 2 C (〇）X 所示之醯化劑進行醯化，以形成式I所示的化合物。該離 去基X宜爲鹵基（諸如，氯基）或是乙醯氧基。若是式瓜 化合物先被分離出來，則該醯化反應可在習用之醯化條件 下（例如，在前文曾討論過之種類的溶劑存在下）進行。 對式I化合物進行去苄基反應，以形成式IV化合物。 在本發明之說明中，去苄基反應包括R 1的去除（其中， R 1係苄基或經取代的苄基）。該反應係依習用三級氮的去 苄基反應來進行，宜在乙酸及有機溶劑中，使用氫及鈀觸 媒來進行。該有機溶劑可爲C i - C 6醇溶劑（諸如，乙醇 )、乙酸乙酯、T H F或水，或彼等的混合物，諸如乙醇 與水的混合物。 式VI化合物係藉由將對應的式IV化合物與式V所示之 二環中間酯偶合所得。該偶合反應可在溶劑中進行或是在 無溶劑的條件下進行。若使用溶劑時，該溶劑必須在反應 條件下係呈惰性的。適當的溶劑爲乙酸乙酯、乙腈、四氫 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 衣· ^^寫太

、1T

J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 1〇 · 483890 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 呋喃、乙醇、氯仿、二甲亞硕、吡啶及水，以及彼等的混 合物。 反應溫度可在約2 0 °C至約1 5 0 t的範圍內。 該反應宜在酸受體存在下進行，諸多，無機或有機鹼 ’例如’驗金屬或驗金屬碳酸鹽或碳酸氨鹽或二級胺（例 如，三乙胺、吡聢或皮考啉）。 式W之甲烷磺酸鹽（措伐氟羅沙新）係藉由用甲烷磺 酸、水、及有機溶劑，將式VI化合物水解而製得者。適當 溶劑的例子包括C i — C 6溶劑、丙酮、二甲氧基乙烷、乙 二醇二甲醚、T H F、N —甲基一吡咯啶酮及水，以及彼 等的混合物。 式化合物的甲烷磺酸鹽係藉由用甲烷磺酸及式 R 3〇Η所示的C i — C 6醇類（例如，乙醇），將式VI之 化合物水解而得。式YE化合物乃用於製備措伐氟羅沙新之 前驅藥物的甲烷磺醯鹽（其中，該胺基被胺基酸或多肽所 取代，如美國專利第5，1 6 4，4 0 2號中所揭示者） 的中間產物。 反應流程中的式IX化合物係由化合物VI生成化合物W 之反應中所形成的中間產物。 式W化合物及其甲烷磺酸鹽（活性化合物）可用於治 療廣範圍的細菌性感染，尤其是革蘭陽性菌系。 該活性化合物可單獨投藥，或是通常係以與依投服途 徑及標準藥學實務所選用的載體之摻合物形式來投藥。例 如，彼等活性化合物可以下列劑型來經口投藥；含有賦形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-11 · (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 丨 ^寫太 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483890 A7 ____ B7五、發明説明（9 ) 劑（諸如，澱粉或乳糖）的片劑、囊劑（僅含有活性化合 %或與賦形劑摻合）或是以酏劑或懸浮液（含有調味劑或 色料）的形式。在動物的情況下，彼等活性化合物宜以5 5〇〇〇ppm (宜爲 25 — 500pp 的濃度含 在動物飼料或飮水中。彼等化合物亦可 ’經肌下、經靜脈或經皮下注射。就非 等化合物最好以無菌水溶液的形式來使 有其他的溶質，例如，足夠的鹽或岩藻糖，以使溶 滲。在動物的情況下，彼等化合物可以約〇 . 1 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m g / k 天），每 本發 藥學上可 本發 治療細菌 天的劑量 一劑或分 而言，劑 0.5- g /天 天一次 明亦提 接受之 明化合 性疾病 (以0 成三劑 量範圍 5 0m 的劑量（ 或分成三 供包含抗 稀釋劑或 物可藉由 ，且可以 .5至5 的形式經 爲約0 . g / k g 宜爲0 . 2 — 次，經肌下或 菌有效量之式 載體的藥學組 口服或非經腸 約0 · 1至5 0 m g / k g 口投服。就經 1 一 2 0 0 m /天較佳。雖 非經腸注射，例如 經腸投藥而言，彼 用，該水溶液可含 液呈等 5 0 kg/ 藥〇 物以及

可一單一劑或分成三劑來投服，而經靜 1 〇 m g / 經皮下來投 (I )化合 成物。 途徑投予人 0 0 m g / /天較佳） 肌下或經靜 g / k g / 然經肌下投 脈投藥時， ，劑量將會 之投藥途徑 類，以 kg/ ，以單 脈投藥 天，以 藥時， 則包括 視接受 的不同 連續點滴的形式。習於此技藝之士皆知 治療之患者的體重及狀況，還有所選用 ，而有必要的變化。 下文的實施例係用於例示本發明。所用之縮寫的意義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-12 訂

483890 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 如下：GC二氣相層析法；MS=質譜分析；TLC=薄 層層析法；Η P L C =高效能液相層析法；L C M S =液 相層析質譜分析；以及N M R =核磁共振光譜分析。 實施例1 (1α，5α，6α)— 6 —乙醯胺基—3 —苄基一3-氮雜二環〔3 . 1 · 0〕己烷 將768g之硝基環丙烷、5 · 75L之異丙醇（ 7.5體積）、1.79L乙酸（9.1當量）及 1 1 5 3 g之鐵粉（6當量）添加至裝有溫度計、架空攪 拌棒及冷凝器的三頸圓底瓶中。在5 0 °C下，加熱反應混 合物直至反應完全（由G C /M S分析測知），約6小時 。添加4482之乙酸酐（1 · 4當量）並於52 °C下攪 拌1 5分鐘，然後冷卻。用8 L之異丙醇（1 〇 · 5體積 )稀釋反應混合物並攪拌3 0分鐘。濾除剩餘的鐵並用 1 1 . 2 5 L之異丙醇（1 5體積）淸洗所得的餅狀物。 於真空中，將異丙醇溶液濃縮爲油狀物，添加1 8 L之二 氯乙烷（24體積），然後，用8. 8L之5%氫氧化鈉 溶液（約1 2體積），將p Η調爲1 2。將所形成的相層 分離，用硫酸鎂乾燥分離出的有機相。用7 · 5 L之己烷 (1 0體積）處理所得之深琥珀色油狀物，且於2 5 °C下 進行粒化，然後可收集的呈白色固體之產物。於真空、 5 ◦ °C下，進行乾燥，可得6 1 0 g之標題化合物（產率 77%)。以GC/MS、NMR及TLC進行分析。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-13 - (請先閱讀背面之注意事項 _衣II 本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483890 A7 B7 五、發明説明（11 ) 實施例2 (Ια，5α，6α)— 6 -乙醯胺基一 3 —氮雜二環〔 3 . 1 . 0〕己烷 將1 5 0 g之實施例1化合物、1 1 2 m£之乙酸（3 當量）、1 · 5L之甲醇（1〇體積）及i5g之pd/ C觸媒（10重量％，濕度50%) (0 · 1當量）添加 至帕爾瓶（Parr bottle )中。用氮漂洗該燒瓶，然後用氫 氣，使其壓力爲5 0 p s i 。將混合物搖晃4 8小時，且 於去苄基反應過程中，視需要，再添加觸媒。在T L C顯 示反應完成後，濾除觸媒，並於真空中，將濾液濃縮爲一 油狀物。將3 L之乙酸乙酯（2 0體積）添加至該油狀物 中’然後進行粒化一小時。利用過濾來收集所產生的固體 ，且於真空、5 0 °C下，予以乾燥，可得1 〇 7 g之呈乙 酸鹽的標題化合物（產率8 2 % )。 實施例3 (1 ^ > 5 a , 6 α) — 7 — (6~~ 乙酸胺基—3 —氮雜 二環〔3 · 1 · 0〕己一 3 —基）—1— (2，4 —二氟 苯基）一 6 -氟—1，4 一二氫—4 —氧基一 1，8 -萘 啶一 3 —羧酸乙酯 將 24 1 · 9g 之 7 —氯—6 —氟—1，4 —二氫一 4 —氧基—1，8 —萘啶一 3 —羧酸乙酯、151 · 6g 實施例2化合物之乙酸鹽、2 6 6 1 m 1之乙酸乙酯（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~~. 14- (請先閱讀背面之注意事項 — 馬本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483890 A7 ____B7 五、發明説明（彳2 ) 11體積）及2204之三乙胺（2·5當量）添加至反 應瓶中。然後，於氮氣氛中，在回流的溫度下，將該混合 物加熱6小時，以HP C L或L CMS來追蹤反應。在反 應完成後，將反應混合物冷卻至周濫。添加水（1 1 1體 積），並將呈二相的混合物攪拌1 7小時。過濾收集所形 成的白色固體，用2 6 6 1 m 1之水（1 2體積）予以淸 洗且將其置於烘箱中，以5 0 t乾燥，可得2 9 2 g之標 題化合物（產率95%)。 實施例4 於反應瓶中，將2 2 0 g之實施例3化合物、 1 · 76L之正丁醇（8體積）、1 · 54L之水（7體 積）及1 4 12之7 0%甲院礦酸（3 · 0當量）混合。 將該混合物回流加熱2 1小時，並用Η P L C或L C M S 來追蹤反應。在反應完成後，將混合物冷卻至5 0 °C，並 予以過濾以使其不含有微物。將濾液冷卻至〇 - 5 °C且予 以粒化2小時。過濾收集固體，用2 2 0 之水（1體積 )及6 6 0 之正丁醇（3體積）予以淸洗。令所得之濕 餅塊與6 6 0 之正丁醇（3體積）混合，用〇 · 1 2 之所要的多晶型物作爲晶種，並加熱至9 5 — 1 〇 〇 °c ° 在完成多晶型物之轉化後，在約2小時期間，將混合物冷 卻至周溫。過濾出固體，用1002之正丁醇（0 · 5體 積）予以淸洗並於氮氣氛中乾燥，可得2 0 0 S之（1 α ，5α，6(2) - 7 — (6 -胺基—3 —氮雑一$拉〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-15 - (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 訂

483890 A7 B7 五、發明説明（13 ) 3 · 1 · 〇〕己—3 -基）—1— (2，4 一二氟苯基） 一6~~ 氟—1，4 —二氫—4 —氧基—1，8 -萘 n定一 3 一羧酸，單甲烷磺酸鹽（產率8 7 % )。 實施例5 將0 . 8 2之甲烷磺酸（2 · 7當量）逐滴地添加至 由2 · 2 g之實施例3化合物於1 〇 2乙醇（4 · 5體積 )所形成的溶液中。在回流溫度下加熱所得之反應混合物 4 0小時，用GCMS追蹤反應。在反應完成後，用乙酸 乙醋（2〇m£)稀釋且用（3xl0m£) 1]V[之氫氧化鈉 溶液淸洗。分離出有機層，令其經無水硫酸鎂乾燥且予以 過濾。於真空中，將濾液濃縮，可得1 · 3 7 g之（1 α ，5 a , 6α)— 7— (6 -胺基—3 —氮雜二環〔 3 · 1 · 〇〕己—3 —基）一 1 一（2，4 〜二氟苯基） —6 —氟—1，4 —二氫—4 —氧基—1，8 —萘 u定—3 一羧酸乙酯，單甲烷磺酸鹽（產率96%)。 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 、1Τ __ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）-16- 483890 移，止 補无 附件（A ) 民國89年9 第8810〇415號專利申請案中文補充物性分析丨 實施例1 m.p. = 1'32-Γ33_ο0. iHNMR (CDC1〕）δ (ppm),主要異構物 7.26 (m, 5Η), 5.74 (br s, ΙΗ), 3.55 (s, 2Η), 3.07 (cl, 2Η, J=8.7Hz), 2.38 (d, 2H, J=8.7Hz), 2.11 (s, jH), i.91 (s, 3H), 1.46 (s, 2H). ,3CNMR (CDC13) δ (ppm) 171.19, 139.^8, 128.64,· 128.31, 127.00, 59.02, 54.18, 30.49, 24.34, 23.36. GC/MS (滯留時間 5.13 min) 230, 215, 187, 139. HRMS for ChH,9Ni〇 (MH-1) calc： 231.1^97; found: 231.1518 實施例2

^-TNMR (DMSOX δ (ppm) 7.88 (br s, 1H), 2.97 (ci, 2H, J=11.2Hz), 2.79 (d, 2H, J=11.2Hz), 2.51 (s, 1H), 1.83 (s, 3Η)Γΐ.75 (s, 3H), 1.47 (s, 2I-J). ,3CNMR (COCh) δ (ppm) 172.95, 169.7^, 47.31, 29.23, 24.05^ 22.48, 22.08. GC/MS (滯留時間 1.70 min) 125, 111,97. HRMS for C7Hi3N20 (M-K) calc: 141.1028; found: 141.1033 實施例3 hiNMR (DMS〇）δ (ppm) 8·50 (s, 11-1)，8.01 (d, 1H, J=3.6I-iz), 7.87 (d, 1H, J=12.8Hz), 7.78 (m, .1H), 7.61 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.20 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.58 (br. cl, 4H), 2.30 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (br. s, 2H), 1.26 (t, 3H,；J=7.0Hz).

,JCNMR (CDCI3) δ (ppm) 172.34, 169.99, 163.93, 162.27, 157.53, 147.81, 147.18, 145.42, 145.13, 131.12, 124.44, 118.72, 112：72, 112.16, 112.15, 104.74, 60.04j 50.01,32.99,22.92,22.45, 14.20. LC/MS (Fisori thermospray) M+l = 487. , ' HRMS for (M-H) caic: 487.1593; found: 487.1^95 , · • · ., 實施例4 ^-INMRCDMSO) δ (ppm) 8.83 (s, 1H), g.18 (br. s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=12.6Hz), 7.81 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 3.65 (br. s, 4H), 3,36 (br. s, 1H), 2.46 (br. s, 1H), 2.08 (br. s, 2H). ,3CNMR(CDCl3)5(ppm) 176.98, 165.31, 162.57, 157.24, 148.77, 147.95, 146.03, 145.99, 130.87, 124.04, 1 17.79, 112.25, 110.65, 108.83, )04.77,49.85,31.22,^0.49., 實施例5 M.p. 208-210 °C; * MS 445 (M+l),240, 199, 177; !H-NMR (CDCb) 8.46 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=12.9Hz), 7.74 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.47 (br. s, 2H), 3.33 (br. s, 2H), 2.48 (br. s, 1H), 1.87 (br. s, 2H), 1.47 (br.s, 2H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 3H).

Claims (1)

1. 483890 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

   夂、申請專利範圍 1·一種供製備下式所示之化合物的製法 0 R^HN^

   式中， R1爲苄基，其中該苄基之苯基可經一或多個Ci — Ce烷基、Ci—Ce烷氧基、鹵基、硝基、胺基或三氟甲 基所取代，且 R2爲c i — c6烷基、三氟甲基或苯基，該苯基可經 一'或多個Cl 一 〇6院基、Cl 一 C6院氧基、鹵基、硝基、 胺基或三氟甲基所取代， 此製法包含： (a )在鐵及有機溶劑存在下，於酸性條件下，將下式所 示之化合物還原

   式中R 1係如前文所定義， 以及 (b)用式R2C (〇）X所示之醯化劑（其中r2如前文 所定義且X爲離去基）’將所形成的式I I I化合物醯化 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

   訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 483890 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   III 2 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中步驟（a ) 所形成的式I I I化合物在醯化步驟（b )之前並未單離 出來。 / 3 ·如申請專利範国第1或2項之製法，其中其R 1如 申請專利範圍第1項中所定義的式〗化合物係進行去；基 反應以形成下式所示之化合物 Ο

   (請先閱讀背面之注意事項再^€本頁) 、1Tm 11 11— I— 經濟部中央標準局員工消費合作社印fl 4 .如申請專利範圍第3項之製法，其中該去苄基反 應係藉由在乙酸及有機溶劑中與氫及鈀觸媒反應來進行的 5 ·如申請專利範甌第3 項之製法，其還包含令 式I V化合物與下式所示之化胃§反應if

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 483890 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 〇

   C02R3 F V (式中，尺3爲<：1 — c6烷基） 以形成下式所示之化合物 Ο 0 II R2CHN

   (請先閱讀背面之注意事項再_舄本頁)

   、1T (式中，R 2係如申請專利範圍第1項所定義）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 .如申請專利範圍第5項之製法，其還包含用甲院 磺酸、水及有機溶劑，將式I V化合物水解以產生下式所 示化合物的甲烷磺酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ _ 483890 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Ο

   co2h F VII 7 ·如申請專利範_窠5或6項之製法，其還包含用 甲烷磺酸及R 3〇Η (其中R 1如申請專利範圍第5項所定 義），將式V I之化合物水解以形成下式所示化合物的單 甲烷磺酸鹽 co2r3 VIII 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο

   F •一種供製備下式所示之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X 297公釐）-2〇 483890 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Ο Ο II R2CHN

   F C02R3 式中，R2爲Ci—Cs烷基、三氟甲基或苯基，該苯 基可經一或多個Ci — Ce烷基、Ci—Cs烷氧基、鹵基 硝基、胺基或三氟甲基所取代，且 R3爲Ci — C6院基’ 此製法包含： 令下式所示之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

   、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

   與下式所示之化合物反應 V

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -21 - 483890 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   9 ·如申請專利範圍第8項之製法，其還包含用甲院 磺酸、水及有機溶劑將式V I水解以產生下式所示之化合 物 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

   訂

   經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1 0 ·如申請專利範圍第8項之製法，其還包含用甲 院磺酸及R 3〇Η (其中R 3如申請專利範圍第5項所定義 )將式V I之化合物水解以產生下式所示之化合物的單甲 院磺酸鹽 X紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐）-及- 483890 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 〇

   C02R3 F VIII 種如下式所示之化合物 Ο 〇 II R2CHN

   C02R3 F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R2爲Ci— C6烷基、三氟甲基或苯基，該苯基可經 一或多個Ci— C6烷基、Ci— C6烷氧基、鹵基、硝基 胺基或三氟甲基所取代，且 R 3爲C ! — C 6烷基。 1 2 . —種如下式所示之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 483890 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製