CN115594692A - 一种制备抗流感病毒药物中间体的方法 - Google Patents

一种制备抗流感病毒药物中间体的方法 Download PDF

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朱剑平
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Abstract

本发明公开了一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，包括以下步骤：a、化合物III与乙醇胺反应，得到化合物VII；b、化合物VII与溴乙醇缩二甲醇反应，得到化合物V；c、化合物V脱保护、环化后得到化合物VI。解决了现有技术合成式3中化合物Ⅵ的现有方法存在着成本高，原子经济性差，合成线路长、效率低的不足，需要开发经济、有效、对环境友好的合成线路和方法。本发明的方法成本低，对环境友好，提高了产物的收率。

Description

一种制备抗流感病毒药物中间体的方法
[技术领域]
本发明涉及医药化工领域，具体涉及制备抗流感病毒药物巴洛沙韦中间体的方法。
[背景技术]
巴洛沙韦(Baloxavir),商品名
Figure BDA0003153556070000012
是日本盐野义公司开发的抗流感病毒药物，于2018年2月23日在日本上市，同年10月24日在美国上市。巴洛沙韦在治疗流感疾病中表现出优越的效果，而且不良反应低，故自上市以来，倍受关注。
巴洛沙韦的核心合成步骤见盐野义公司的专利JPWO2016175224，如式1所示，化合物Ⅷ和Ⅸ经缩合反应得到Ⅹ，然后脱去苄基得到Ⅺ，再经过醚化反应得到巴洛沙韦。化合物Ⅷ和化合物Ⅸ是合成巴洛沙韦的两个重要化合物。
Figure BDA0003153556070000011
化合物Ⅸ物的合成是以3，4-二氟苯甲酸为原料，经过醛基化、环化、还原反应得到，见式2.
Figure BDA0003153556070000021
化合物Ⅷ的合成是以化合物Ⅰ为原料，经过酯化、缩合、环化、拆分等反应得到，其中化合物Ⅳ是合成Ⅷ的重要原料，它由邻苯二甲酸酐为原料经过氨解、取代、肼解脱保护反应得到，见式3。
Figure BDA0003153556070000022
合成式3中化合物Ⅵ的现有方法存在着成本高，原子经济性差，合成线路长、效率低的不足，需要开发经济、有效、对环境友好的合成线路和方法。
[发明内容]
本发明目的提供了一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，解决了现有技术反应路线长，效率低的问题，本发明的方法成本低，对环境友好，提高了产物的收率。
本发明的技术方案包括：
一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，包括以下步骤，
a、化合物III与乙醇胺反应，得到化合物VII；
b、化合物VII与溴乙醇缩二甲醇反应，得到化合物V；
c、化合物V脱保护、环化后得到化合物VI；
Figure BDA0003153556070000031
步骤a的反应条件包括化合物III、有机溶剂、乙醇胺混合后加热进行反应；优选的，混合后的反应温度为40-100℃，进一步，反应温度为40、50、60、70、80、90、100℃。优选的，步骤a使用的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。
步骤b的反应条件包括化合物VII、有机溶剂混合，降温后加入强碱、溴乙醛缩二甲醇，混合后进行反应。优选的，步骤b的有机溶剂包括四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、醇中的一种或混合物。优选的，强碱包括醇钾、醇钠或钠氢；进一步，醇钾包括甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、丁醇钾、叔丁醇钾中一种或多种。进一步，醇钠包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种。优选的，步骤b降温后的温度为0-10℃。进一步温度为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10℃。
步骤c的反应条件包括化合物V、乙腈和水混合，升温至50-60℃，滴加甲磺酸。进一步，步骤C反应温度为50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60℃。
步骤b的一种反应条件包括化合物VII、有机溶剂混合，降温0-10℃加入叔丁醇钾或叔丁醇钠、溴乙醛缩二甲醇，混合后进行反应；优选的，降温0-10℃加入叔丁醇钾或叔丁醇钠、溴乙醛缩二甲醇，混合后反应温度为30-60℃。进一步，混合后反应温度为30、35、40、45、50、55、60℃。
步骤b另一种的反应条件包括化合物VII、有机溶剂混合，降温0-10℃加入钠氢、溴乙醛缩二甲醇，混合后保持在0-10℃进行反应；
步骤b反应条件还可以包括化合物VII、叔丁醇混合，降温0-10℃加入叔丁醇钾，升温后加入溴乙醛缩二甲醇；优选的，升温后温度保持为70-80℃。
化合物III可通过以下方法制备包括：
Figure BDA0003153556070000041
i)化合物I与烷基化试剂反应，制备得到化合物II；
ii)化合物II发生置换反应，制备得到化合物III。
化合物I与烷基化试剂制备得到化合物II，优选的反应条件包括化合物I与硫酸二甲酯反应。
化合物II与肼基甲酸叔丁酯发生置换反应，制备得到化合物III。
相对于现有技术，本发明取得的有益效果：
1、减少反应步骤，缩短反应路线，节省成本；
2、原子经济性好，减少三废，进一步节省成本；
3、提高终产物化合物VI的收率。
[附图说明]
图1为化合物VII实施例3-1的HPLC图谱；
图2为化合物VII核磁谱图；
图3为化合物VII质谱谱图；
图4为化合物VII实施例3-2的HPLC图谱；
图5为化合物VII实施例3-3的HPLC图谱；
图6为化合物VII实施例3-4的HPLC图谱；
图7为化合物V核磁谱图；
图8为化合物V质谱谱图；
图9为化合物VI质谱谱图；
图10为化合物VI核磁谱图。
[具体实施例]
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
1.化合物Ⅱ的合成
Figure BDA0003153556070000061
实施例1-1：
向反应瓶中加入100g化合物Ⅰ和300mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使溶解，再加入44.4g碳酸氢钠，控制温度20～30℃，滴加59.0g硫酸二甲酯，加毕，继续搅拌至反应完全。向另一反应瓶中投入16.8g浓盐酸、300mL水和500mL乙酸乙酯，开启搅拌，将反应液缓慢倒入该反应瓶中淬灭。静置后分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用5％氯化钠水溶液和水洗涤一次，有机相浓缩得化合物Ⅱ,产品未经进一步分离、纯化，直接用于下一步反应。
2.化合物Ⅲ的合成
Figure BDA0003153556070000062
实施例2-1：
向上一步反应的实施例中1得到的化合物Ⅱ中加入200mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解完全，再加入264g吡啶对甲苯磺酸鎓盐，升温到50～60℃，滴加69.8g肼基甲酸叔丁酯溶解在200mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液，滴加完毕，继续反应至原料消失，降温至20～30℃，加入晶种，滴加乙醇水溶液析晶，过滤，干燥，得到白色固体；收率76.9％，纯度98.3％。
所得产物经核磁氢谱表征，检测数据如下：1H-NMR(400Hz,CDCl3),δppm:8.40(brs,1H),7.29-7.40(m,6H),6.51-6.60(m,1H),5.25(s,2H),3.78(s,3H),1.45(s,9H)。
所得产品用质谱检测值为375.1552(M+1)，与理论值375.1551(M+1)吻合；检测结果表明分子量与目标化合物一致：
质谱和核磁共振氢谱的检测结果均表明产物结构正确，化合物Ⅲ被成功合成。
实施例2-2：
向反应瓶中加入50g化合物Ⅰ和N,N-二甲基乙酰胺，搅拌溶解，加入10.6g氢氧化钠，控制温度5～10℃，滴加29.5g硫酸二甲酯，加完，继续反应至原料消失。向反应瓶中加入100.4g对甲苯磺酸一水合物、41.8g吡啶和100mL N,N-二甲基乙酰胺，升温至40～50℃，滴加34.9g肼基甲酸叔丁酯溶解在100mL N,N-二甲基乙酰胺的溶液，滴加完毕，继续搅拌至反应完全，降温至10-20℃，加入晶种，滴加甲醇水溶液结晶，过滤，干燥，得到类白色固体；收率76.3％，纯度96.3％。
实施例2-3
向反应瓶中加入50g化合物Ⅰ和150mL N,N-二甲基乙酰胺，搅拌溶解，加入22.2g碳酸氢钠，控制温度20～30℃，滴加29.5g硫酸二甲酯，反应结束后，向反应瓶中加入132g吡啶对甲苯磺酸鎓盐和100mL N,N-二甲基乙酰胺，控制温度60～70℃，滴加34.9g肼基甲酸叔丁酯溶解在100mL N,N-二甲基乙酰胺的溶液，滴加完毕，继续保持60～70℃反应。反应结束后，降温至20～30℃，加入晶种，滴加乙醇水溶液结晶，过滤，干燥，得到浅黄色固体；收率69.0％，纯度94.4％。
3.化合物Ⅶ的合成
Figure BDA0003153556070000081
实施例3-1：
氮气保护下，向反应瓶中投入10g化合物Ⅲ，20mL THF和4.8g乙醇胺，开启搅拌，升温至50～60℃反应，反应结束后，降温至20～30℃。向另一反应瓶中投入4.0g乙酸、25mL水和50mL乙酸乙酯，开启搅拌，将上述反应液缓慢倒入该反应瓶中，加完，继续搅拌反应，反应结束后，依次过滤、干燥，得到化合物Ⅶ的粗品，经柱层析分离、纯化，得到白色固体；收率77.9％，纯度99.0％。HPLC谱图见图1。
所得产物之核磁共振氢谱检测数据如下(谱图见图2)：1H-NMR(400Hz,CDCl3),δppm:10.91(brs,1H),8.56(brs,1H),7.66(d,J＝7.76Hz,1H),7.29-7.42(m,5H),6.21(d,J＝7.76Hz,1H),5.09(s,2H),4.68(t,J＝5.6Hz,1H),3.35-3.42(m,2H),3.18-3.27(m,2H),1.43(s,9H)
所得产品经质谱检测(谱图见图3)，检测值为404.1814(M+1)，与理论值404.1816(M+1)吻合，检测结果表明被检测物分子量与目标化合物一致。
质谱和核磁共振氢谱的检测结果均表明，所合成的产物结构正确，化合物Ⅶ被成功得到。
实施例3-2：
氮气保护下，向反应瓶中投入30g化合物Ⅲ，150mL乙醇和15g乙醇胺，开启搅拌，升温至40～50℃反应，反应结束后，降温至20～30℃。向另一反应瓶中投入6.0g柠檬酸、180mL水，开启搅拌，控制温度20～35℃，将上述反应液缓慢倒入该反应瓶中，加完，继续搅拌1～2小时，过滤，干燥，得到化合物Ⅶ粗品，收率86.3％，纯度87.5％。HPLC谱图见图4。
实施例3-3：
氮气保护下，向反应瓶中投入30g化合物Ⅲ，25mL N,N-二甲基甲酰胺和15g乙醇胺，开启搅拌，升温至50～60℃反应，反应完全后，降温至20～30℃。向另一反应瓶中投入6.0g柠檬酸、180mL水，开启搅拌，将上述反应液缓慢倒入该反应瓶中，加完，继续搅拌1～2小时，过滤，干燥，得到化合物Ⅶ粗品，收率87.2％，纯度92.07％。HPLC谱图见图5。
实施例3-4：
氮气保护下，向反应瓶中投入30g化合物Ⅲ，150mL甲苯和18g乙醇胺，开启搅拌，升温至90～100℃反应，反应结束后，降温至20～30℃。向另一反应瓶中投入6.0g柠檬酸、180mL水，开启搅拌，控制温度0～10℃，将上述反应液缓慢倒入该反应瓶中，加完，控制温度0～10℃搅拌1～2小时，过滤，干燥，得到化合物Ⅶ粗品，收率57.2％，纯度85.46％。HPLC谱图见图6。
4.化合物Ⅴ的合成
Figure BDA0003153556070000101
实施例4-1.
氮气保护下，向反应瓶中投入20g化合物Ⅶ，100mL NMP。开启搅拌，降温至0～10℃，向反应釜中分批加入28.6g叔丁醇钠，加入25.1g溴乙醛缩二甲醇，加完，升温至在30～40℃反应。反应结束后，降温至室温，分别滴加45mL水和11.9g乙酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，分出水相，合并有机相，分别用8％碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至无馏分，加入乙酸乙酯，搅拌溶解，滴加正庚烷结晶，过滤，干燥，得到化合物Ⅴ，产品为类白色固体，收率62.3％，纯度98.4％。
产品的核磁氢谱检测数据如下(谱图见图7)：1H-NMR(400Hz,CDCl3),δppm:8.54(brs,1H),7.28-7.71(m,6H),7.24(m,1H),6.39-6.48(m,1H),5.29(s,2H),4.41(t,J＝5.2Hz,1H),3.38-3.46(m,6H),3.35(s,6H),3.27(m,2H),1.44(s,9H)。
产品的质谱检测值为492.2338(M+1)(见图8)，与理论值492.2340(M+1)吻合。
质谱和核磁共振氢谱的检测结果表明，产物结构正确。
实施例4-2:
氮气保护下，向反应瓶中投入100g化合物Ⅶ，500mL THF和3mL NMP。开启搅拌，降温至0～10℃，向反应釜中分批加入142.9g叔丁醇钠，再加入104.2g溴乙醛缩二甲醇。升温至50～60℃反应，反应完成后，降温至室温；向另一反应瓶中投入59.5g乙酸、300mL水和500mL乙酸乙酯，开启搅拌，将反应液缓慢倒入该反应瓶中，加完，分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，分别用8％碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。向所得到的粗品中加入乙酸乙酯，搅拌溶解，再滴加正庚烷结晶，过滤，干燥，得到化合物Ⅴ，收率86.2％，纯度99.1％。
实施例4-3:
氮气保护下，向反应瓶中投入100g化合物Ⅶ，400mL THF和30mL NMP。开启搅拌，降温至0～10℃，向反应瓶中分批加入170g叔丁醇钾，再加入136.6g溴乙醛缩二甲醇。升温至40～50℃反应，反应结束后，降温至室温；向另一反应瓶中投入59.5g乙酸、300mL水和500mL乙酸乙酯，开启搅拌，控制温度20～35℃，将反应液缓慢倒入该反应瓶中，加完，分层，乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，分别用8％碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无馏分，加入乙酸乙酯，搅拌溶解，滴加甲苯结晶，过滤，干燥，得到化合物Ⅴ，为类白色固体。收率86.2％，纯度89.5％。
实施例4-4:
氮气保护下，向反应瓶中投入100g化合物Ⅶ，600mL THF。开启搅拌，降温至0～10℃，向反应釜中分批加入60g 60％NaH，再加入125.7g溴乙醛缩二甲醇，保温反应，至反应完全。向另一反应瓶中投入59.5g乙酸、300mL水和500mL乙酸乙酯，开启搅拌，控制温度20～35℃，将反应液缓慢倒入该反应瓶中，加完，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用8％碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得黄色固体，纯度69.7％。
实施例4-5:
氮气保护下，向反应瓶中投入100g化合物Ⅶ，1000mL叔丁醇。开启搅拌，降温至0～10℃，向反应瓶中分批加入170g叔丁醇钾，升温到70～80℃反应，然后缓慢滴加125.7g溴乙醛缩二甲醇，反应结束后，降温到20～30℃。向另一反应瓶中投入59.5g乙酸、300mL水和500mL乙酸乙酯，开启搅拌，将反应液缓慢倒入该反应瓶中，加完，分层，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用8％碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得黄色固体，纯度80.8％。
5.化合物Ⅵ的合成
Figure BDA0003153556070000121
向反应瓶中投入77g化合物Ⅴ，655mL乙腈和115mL水。开启搅拌，升温至50～60℃，控制50～60℃滴加45.2g甲磺酸。反应结束后，降温至0～10℃，滴加30％氢氧化钠进行中和，中和后，减压浓缩分，降温析晶，过滤，干燥，得到类白色固体；收率83.4％，纯度97.3％。
所得化合物用质谱仪检测，检测值为328.1294(M+1)(见图9)，与理论值328.1292(M+1)吻合。
所得化合物用核磁共振仪检测，检测结果如下(见图10)：1H-NMR(400Hz,d6-DMSO),δppm:7.70(d,J＝7.64Hz,1H),7.56(m,2H),7.27-7.38(m,4H),7.22(d,J＝7.68Hz,1H),5.07(s,2H),4.76-4.84(m,1H),4.14(dd,J＝14Hz,2.4Hz,1H),3.99-4.05(m,2H),3.40-3.45(m,1H),3.13(t,J＝,10.4Hz,1H),2.91-2.99(m,1H).
质谱和核磁共振检测的结果表明，化合物Ⅵ被成功合成。。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (8)

1.一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤，
a、化合物III与乙醇胺反应，得到化合物VII；
b、化合物VII与溴乙醇缩二甲醇反应，得到化合物V；
c、化合物V脱保护、环化后得到化合物VI；
Figure FDA0003153556060000011
2.根据权利要求1所述的一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，其特征在于：步骤a的反应条件包括化合物III、有机溶剂、乙醇胺混合后加热进行反应；
优选的，混合后的反应温度为40-100℃；
优选的，步骤a使用的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。
3.根据权利要求2所述的一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，其特征在于：步骤b的反应条件包括化合物VII、有机溶剂混合，降温后加入强碱、溴乙醛缩二甲醇，混合后进行反应；
优选的，步骤b的有机溶剂包括四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、醇中的一种或混合物；
优选的，强碱包括醇钾、醇钠或钠氢；
优选的，步骤b降温后的温度为0-10℃。
4.根据权利要求3所述的一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，其特征在于：步骤c的反应条件包括化合物V、乙腈和水混合，升温至50-60℃，滴加甲磺酸。
5.根据权利要求4所述的一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，其特征在于：步骤b的反应条件包括化合物VII、有机溶剂混合，降温0-10℃加入叔丁醇钾或叔丁醇钠、溴乙醛缩二甲醇，混合后进行反应；
优选的，降温0-10℃加入叔丁醇钾或叔丁醇钠、溴乙醛缩二甲醇，混合后反应温度为30-60℃。
6.根据权利要求5所述的一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，其特征在于：步骤b的反应条件包括化合物VII、有机溶剂混合，降温0-10℃加入钠氢、溴乙醛缩二甲醇，混合后保持在0-10℃进行反应。
7.根据权利要求6所述的一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，其特征在于：步骤b的反应条件为化合物VII、叔丁醇混合，降温0-10℃加入叔丁醇钾，升温后加入溴乙醛缩二甲醇；
优选的，升温后温度保持为70-80℃。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的一种制备抗流感病毒药物中间体的方法，其特征在于：化合物III的制备方法包括：
Figure FDA0003153556060000031
i)化合物I与烷基化试剂反应，制备得到化合物II；
ii)化合物II发生置换反应，制备得到化合物III。
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