SK3899A3 - Process for the preparation of naphthyridones and intermediates - Google Patents
Process for the preparation of naphthyridones and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- SK3899A3 SK3899A3 SK38-99A SK3899A SK3899A3 SK 3899 A3 SK3899 A3 SK 3899A3 SK 3899 A SK3899 A SK 3899A SK 3899 A3 SK3899 A3 SK 3899A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- trifluoromethyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Spôsob výroby riaftyridónov a niedziprodukty
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby naftyridúnkarboxylovej kyseliny, trovafloxacínu, ich derivátov a inedziproduktov pre tento spôsob.
Doteraiží stav techniky
T rovafloxacín
Je zlúCenina, ktorá zodpovedá vzorcu VII
(VII) a Je popísaná v US patente 5 164 402 popísané spôsoby výroby tejto niedziproduktov s všeobecným vzorcom
V tomto patente sú takisto zlúCeniny pri použití
kde R' predstavuje chrániacu terc.butyloxykarbonylskupinu.
skupinu dusíka, napríklad
V US patente č. 5 475 medziproduktov užitočných patentu č. 5 164 402.
166 je popísaný spôsob výroby ďalších pri príprave naftyridúnov podlá US
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom I
kde
R1 predstavuje benzylskupinu, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, “-ňitŕoskúpiny, aminoskupiriy. a trifluórmetylskupiny; a '
R2 predstavuje alkylskupiriu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluúrmetylskupinu alebo fenylskupinu poprípade substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiriy, amirioskupiny a trifluórmetylskupiny;
ktorého podstata spočíva v tom, že sa (a) zlúčenina s všeobecným vzorcom II
H kde R1 má vyššie uvedený význam, redukuje v prítomnosti železa a organického rozpúšťadla pri kyslých podmienkach; a (b) zlúčenina s všeobecným vzorcom III
(III) acyluje acylačným činidlom s všeobecným vzorcom RaC(O)X, kde R® má vyššie uvedený význam a X predstavuje odstupujúcu skupinu.
V prednostnej realizácii sa zlúčenina s všeobecným vzorcom
III. vzniknutá v stupni (a), pred acylačným stupňom (b) neizoluje.
Ďalej je predmetom všeobecným vzorcom IV vynálezu spôsob výroby zlúčeniny s
(IV) ktorého podstata spočíva v tom, všeobecným vzorcom I, kde R1 a R'·2 že sa debenzyluje zlúčenina s majú vyššie uvedený význam.
V . prednostnej realizácii sa táto debenzylácia uskutočňuje tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom I nechá reagovať s vodíkom v prítomnosti katalyzátora na báze paládia v kyseline octovej a organickom rozpúšťadle.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob realizácie reakcie zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV so zlúčeninou s všeobecným vzorcom V
kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI uhlíka, za
<VI) kde Ra má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob hydrolýzy zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI pri použití metánsulfónovej kyseliny, vody a organického rozpúšťadla za vzniku monometánsulfonátovej soli zlúčeniny so vzorcom VII, trovafloxacínu.
Ďalej je predmetom vynálezu hydrolýza zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI pri použití metánsulfónovej kyseliny a zlúčeniny s všeobecným vzorcom R3CJH, kde R3 má význam uvedený vyššie. za vzniku monometánsulfonátovej soli zlúčeniny s všeobecným vzorcom VIII
C VIII)
Ďalej sú predmetom vzorcom VI vynálezu inedziprodukty s všeobecným kde
<VI) predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu. ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny, ainirioskupiriy a trifluórmetylskupiny; a
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
s všeobecným vzorcom I
(I) kde
R1 predstavuje atóm vodíka Cpozri zlúčeninu so vzorcom IV) alebo berizylskupinu, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluórmetylskupiriy; a
Ra predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo feriylskupinu, ktorá je- poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluúrmetylskupiny.
Pod pojmom alkylskuplna sa v tomto texte rozumie nasýtený jednoväzbový uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým, ako napríklad metylskupiria etylskupina.
Pod pojmom alkoxyskupina‘' sa v tomto texte rozumie skupina so vzorcom O-alkyl, kde alkyl má vyššie uvedený význam.
Spôsob podľa vynálezu je znázornený v nasledujúcej reakčnej schéme. V tejto schéme majú všeobecné symboly R1, Ra, R3 a X vyššie uvedený význam, ak nie je uvedené niečo iné.
Vil
IX
Zlúčenina s všeobecným vzorcom III sa pripraví tak, že sa príslušná zlúčenina s všeobecným vzorcom II redukuje v prítomnosti železa a organického rozpúšťadla pri kyslých podmienkach. Organickým rozpúšťadlom je alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je etanol, alebo éter, ako napríklad tetrahydrofurán (THF), prednostne alkohol. Kyslé podmienky sa dosiahnu pri použití minerálnej kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, alebo organickej kyseliny, ako napríklad kyseliny octovej <Ac:OH). Prednosť sa dáva kyseline octovej, keďže sa pomocou nej dosiahnu vyššie výťažky.
Zlúčeninu s všeobecným vzorcom III je možné z reakčnej zmesi izolovať alebo je možné ju nechať reagovať ďalej in situ, bez izolácie z reakčnej zmesi. V obidvoch prípadoch predstavuje ďalší reakčný stupeň acylácie pri použití acylačného činidla s všeobecným vzorcom RaCCO)X za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. Odstupujúca skupina X s výhodou predstavuje halogén, ako napríklad chlór, alebo acetoxyskupiriu. V prípade, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom III najprv izoluje, je možné ju acylovat pri obvyklých acylačných podmienkach, ako napríklad v prítomnosti organického rozpúšťadla vyššie uvedeného typu,
Debenzyláciou zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sa získa zlúčenina so vzorcom IV. V súvislosti s týmto vynálezom sa pod pojmom debenzylácla rozumie odstránenie skupiny R1, kde R1 predstavuje benzylskupinu alebo substituovanú benzylskupinu. Táto reakcia sa uskutočňuje pri použití obvyklých spôsobov debenzylácla terciárneho dusíka, výhodne pri použití vodíka a paládiového katalyzátora v kyseline octovej a organickom rozpúšťadle. Ako príklad organických rozpúšťadiel je možné uviesť alkoholické rozpúšťadlá s 1 až 6 atómami uhlíka, ako napríklad etanol, etylacetát, tetrahydrofurán alebo vodu, alebo ich zmesi, ako je zmes etanolu a vody.
Zlúčenina s všeobecným vzorcom VI sa získa kopuláciou zlúčeniny so vzorcom IV s bicyklickým intermediárnyin esteroín s všeobecným vzorcom V. Túto kopulačnú reakciu je možné uskutočňovať bez použitia alebo pri použití rozpúšťadla. Ak sa rozpúšťadlo použije, potom toto rozpúšťadlo musí byť inertné pri daných reakčných podmienkach. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné, uviesť etylacetát, acetonitril, tetrahydrofurán, etanol, chloroform, dimetylsulfoxid, pyridín a vodu a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Reakčná teplota leží obvykle v rozmedzí od asi 20 do asi 150 °C.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v prítomnosti akceptora kyseliny. ako napríklad anorganickéj alebo organickej bázy, napríklad uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, alebo terciárneho amínu, ako napríklad trietylamínu, pyridínu alebo pikolínu.
Metánsulfonátová sol zlúčeniny so vzorcom VII, trovafloxacínu. vzniká hydrolýzou zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI pri použití metánsulfóriovej kyseliny, vody a organického rozpúšťadla. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť alkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, acetón, dimetoxyetári, glyme, tetrahydrofurán, N-metylpyrolidinón a vodu a ich zmes. · - - “
Metánsulfonátová sol zlúčeniny s všeobecným vzorcom VIII sa pripraví hydrolýzou zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI pri použití metánsulfónovej kyseliny a alkoholu s 1 až 6 atómami uhlíka s všeobecným vzorcom R3OH, napríklad etanolu. Zlúčenina s všeobecným vzorcom VIII je medziproduktom pre prípravu metánsulfonátovej soli proliečiva trovafloxacínu, v ktorom je aminoskupina nahradená aminokyselinou alebo polypeptidom, napríklad dipeptidom, ako je to popísané v US patente 5 164 402.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom IX znázorneného v reakčnej schéme sú niedziprodukty vznikajúce pri príprave zlúčenín so vzorcom VII zo zlúčenín s všeobecným vzorcom VI.
Zlúčenina so vzorcom VII a jej metánsulfonátová sol (ďalej sú označované ako účinné zlúčeniny) sú užitočné pri liečení širokého spektra bakteriálnych infekcii. Tieto zlúčeniny sú predovšetkým užitočné pri liečení infekcií gram-pozitívnymi bakteriálnymi kmeňmi.
Účinné zlúčeniny je možné podávať samotné, ale obvykle sa budú podávať v zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi, ktoré sa volia podlá zamýšľanej cesty podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Účinné zlúčeniny je napríklad možné podávať orálne vo forme tabliet, ktoré obsahujú také excipienty, ako je škrob alebo laktóza, alebo vo forme kapsullek, v ktorých je účinná zlúčenina obsiahnutá samotná alebo v zmesi s excipientmi, alebo vo forme elixírov alebo suspenzií obsahujúcich arómatizačné alebo farbiace činidlá. V prípade podávania zvieratám budú účinné zlúčeniny prednostne obsiahnuté v potrave pre zvieratá alebo pitnej vode v koncentráciách od asi 5 do asi 5000, prednostne od asi 25 do asi 500 ppm. Účinné zlúčeniny je možné podávať parenterálnymi injekciami, napríklad intramuskulárne, intravenózne alebo subkutánne. Pri parenterálnom podávaní sa najväčšia prednosť dáva sterilným vodným roztokom, ktoré môžu obsahovať iné soluty, ako napríklad soľ alebo glukózu v množstve dostatočnom pre izotonizácia roztoku. Zvieratám je zlúčeniny so vzorcom 1' možné podávať intramuskulárne alebo subkutánne v celkovej dennej dávke do asi Q, 1 do asi. 50, prednostne od asi 0, 2 do asi 10 mg/kg, a to vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
z
Účinné zlúčeniny je možné podávať ľuďom s cieľom liečby bakteriálnych chorôb buď orálne alebo parenterálne. Je možné ich podávať orálne v celkovej dennej dávke od asi 0, 1 do 500, prednostne od 0, 5 do 50 mg/kg, a to naraz alebo vo forme až troch čiastkových dávok. Pri Intramuskulárnom alebo intravenóznom podávaní leží celková denná dávka v rozmedzí 0, 1 až 200, prednostne 0, 5 až 50 mg/kg. Zatiaľ čo v prípade intrainuskulárneho podávania môže byť celková denná dávka podaná naraz alebo vo forme až troch čiastkových dávok, intravenózne podávanie môže zahrnovať kontinuálnu infúziu. Konkrétne zvolené dávkovanie sa bude meniť v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného subjektu a zvoleného spôsobu podávania, ako je známe odborníkom v tomto odbore.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Používané skratky majú tieto významy: GC = plynová chromatografia; MS = hmotnostná spektrometria; TLC = chromatografia na tenkej vrstve; HPLC = vysokoúčinná kvapalinová chromatografia; LCMS = kvapalinová chromatografia-hmotnostriá spektrometria a NMR = nukleárna magnetická rezonancia.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
Cloŕ, 5o£, 6oŕ)-6--Acetamida-3“benzyl-3-azabicyklaC3, 1, Olhexári
Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej teplomerom, zhora poháňaným miešadlom a spätným chladičom sa pod prúdom dusíka predloží 768 g nitrocyklopropáriu, 5, 75 litra izopropylalkoholu ¢7,5 objemu), 1,79 litra kyseliny octovej ¢9,1 ekvivalentu) a 1153 g železného prášku ¢6 ekvivalentov). Reakčná zmes sa zahrieva na 50 °C, dokiaľ analýza GC/MS neukáže, že reakcia je dokončená ¢301 6 hodín). K vzniknutej zmesi sa pridá 448 ml acetarihydridu ¢1,4 ekvivalentu). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri 50 °C, ochladí sa a zriedi 8 litrami izopropylalkoholu ¢10,5 objemu). Zriedená zmes sa 30 minút mieša. Zvyšok železa sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje 11, 25 litra izopropylalkoholu ¢15 objemov). Roztok v izopropylalkohole sa skoncentruje pri zníženom tlaku. K olejovitému zvyšku sa pridá 18 litrov _ dichlóretánu ¢24 objemov), dichlóretánová zmes sa 8,8 litra 5% roztoku hydroxidu sodného ¢831 12 objemov) zalkalizuje na pH 12 a vrstvy sa oddelia. Oddelená organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Výsledný tmavojantárový olej sa zmieša s 7, 5 litra hexánov ¢10 objemov) a nechá sa granulovat pri 25 °C. Produkt sa zhromaždí vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 610 g zlúčeniny uvedenej v nadpise (výťažok 77 %), ktorá sa analyzuje GC/MS, NMR a TLC.
Príklad 2
C Ιοί, 5oí, 6oŕ)-6-Acetamido-3-azablcykloC3, 1, Olhexári
Do Parrovej nádoby sa predloží. 150 g zlúčeniny z príkladu 1, 112 ml kyseliny octovej <3 ekvivalenty), 1,5 litra metanolu (10 objemov) a 15 g (s koncentráciou 10 % hmôt., vlhkosť 50 %) paládia na uhlíku, ako katalyzátora (0,1 ekvivalentu). Nádoba sa prepláchne dusíkom a potom sa do nej uvedie vodík do tlaku 343,5 l<Pa. Reakčná zmes as pretrepáva 48 hodín, pričom sa počas debenzylačnej reakcie podľa potreby dopĺňa katalyzátor. Keď TLC ukáže, že reakcia je úplná, katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. K olejovitému zvyšku sa pridajú 3 litre etylacetátu (20 objemov). Vzniknutá zmes sa nechá 1 hodinu granulovať. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou a vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 107 g zlúčeniny uvedenej v nadpise (výťažok 82 %) vo forme soli s kyselinou octovou.
P r í k 1 a d 3
Etylester (lo«, 5oí, 6aí)-7-(6-acetamido-3-azabicykloC3, 1, O'Jhex-3-yl.) —1—( 2, 4-dif luórf eriyl) -6-fluúr-1, 4-dihydro-4-oxo-l, 8- n a f t y r i d í 11 -- 3 - k a r b o x y 1 o v e j k y s e 1 i n y
Do reakčnej nádoby sa predloží 241,9 g etylesteru 7-chlór-6-fluór-l, 4-dihydrci-4-oxo-l, 8-naftyridín-3-karboxylovej kyseliny, 151,6 g acetátovej soli zlúčeniny z príkladu 2 (1,2 ekvivalentu), 2661 ml etylacetátu (11 objemov) a 220 ml trietylamínu (2,5 ekvivalentu). Reakčná zmes sa 6 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva do spätného toku, pričom sa pomocou l-IPLC alebo LCI*IS monitoruje priebeh reakcie. Po dokončení reakcie sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a pridá sa k nej voda (11 objemov). Dvojfázová zmes sa 17 hodín mieša. Biela pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje 2661 ml vody (12 objemov) a vysuší v sušiarni pri 50 °C. Získa sa 292 g zlúčeniny uvedenej v nadpise (výťažok 95 %).
Príklad
V reakčnej nádobe sa zmieša 220 g zlúčeniny z príkladu 3, 1,76 litra n-butanolu (8 objemov), 1,54 litra vody (7 objemov) a 141 ml 70% metánsulfónovej kyseliny <3,0 ekvivalentu). Reakčná zmes sa 21 hodín zahrieva do spätného toku, pričom sa pomocou HPLC alebo LCMS monitoruje priebeh reakcie. Po dokončení reakcie sa zmes ochladí na 50 °C a prefiltruje sa, aby sa zbavila mikročasticových nečistôt. Filtrát sa ochladí ria 0 až 5 °C a 2 hodiny nechá grariulovať. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje 220 ml vody Cl objem) a 660 ml n-butanolu <3 objemy). Filtračný koláč sa za vlhka zmieša so 660 inl n-butanolu <3 objemy), zaočkuje 0,1 g požadovaného polymorfu a zahrieva na 95 až 100 °C. Po dokončení polymorfnej konverzie, asi po 2 hodinách, sa zmes ochladí na teplotu okolia. Pevná látka sa odfiltruje, premyje 100 ml n-butanolu <0,5 objemu) a vysuší pod atmosférou dusíka. Získa sa 200 g monometánsulfonátu (lcť, 5<rf, 6ď)-7-(6-amino-3-azabicykloĽ3, 1, 03hex-3-yl)-l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1, 4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridíη-3-karboxylovej kyseliny (výťažok 87 %) . P r i k 1 a d 5
0,8 ml metánsulfónovej kyseliny (2,7 ekvivalentu) sa prikvapká k roztoku 2,2 g zlúčeniny z príkladu 3 v 10 ml etanolu (4,5 objemu). Výsledná reakčná zmes sa 40 hodín zahrieva do spätného toku, pričom sa pomocou GCMS monitoruje priebeh reakcie. Po dokončení reakcie sa výsledná zmes zriedi etylacetátom (20 ml) a premyje 3 x 10 ml 11*1 roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 1,37 g monometánsulfonátu etylesteru
Cici, 5ď, 6oí)-7-(6-amino-3-azabicykloC3, 1, 03hex-3-yl)-l-(2, 4-difluórfenyl) -6-fluór-1, 4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridíη-3-karboxylovej kyseliny (výťažok 96 %).
Claims (12)
1. Spôsob výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom I ¢1) kde
R1 predstavuje benzylskupinu, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskuplny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluórmetylskupiny; a
R“ predstavuje alkylskupinu s 1 až G atómami uhlíka, trifluórmetylskupínu alebo fenylskupinu poprípade substituovanájedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu.
zloženého z alkoxyskupiny nitroskupiny, aminoskupiny a trifluórmetylskupinys vyznačujúci sa t ý m, že sa
C a) zlúčenina s všeobecným vzorcom II
CII) kde R1 má vyššie uvedený význam, redukuje v prítomnosti železa a organického rozpúšťadla pri kyslých podmienkach; a
Cb) zlúčenina s všeobecným vzorcom III
CIII) acyluje acylačným činidlom s všeobecným vzorcom RaC<O)X, kde Ra má vyššie uvedený význam a X predstavuje odstupujúcu skupinu.
2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, . že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom III, vzniknutá v stupni C a), pred acylačným stupňom C b) neizoluje.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom I, kde R1 iná význam uvedený v nároku 1, podrob! debenzylácii za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV (IV)
4. Spôsob podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa debenzylácia uskutočňuje reakciou s vodíkom v prítomnosti katalyzátora na báze paládia v kyseline octovej a organickom rozpúšťadle.
5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ďalej zahrnuje reakciu zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV so .zlúčeninou s všeobecným vzorcom V kde R3 predstavuje alkylskupiriu s 1 až vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI
6 atómami uhlíka, za kde R2 iná význam uvedený v nároku 1.
6. Spôsob podlá nároku 5, v y z n a č u j ú c i sa tým, že ďalej zahrnuje hydrolýzu zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI pri použití metánsulf úriovej kyseliny. vody a organického rozpúšťadla za vzniku monoinetánsulfonátovej soli zlúčeniny so vzorcom VII (VII)
7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa t ý in, ďalej zahrnuje hydrolýzu zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI pri použití metárisulfónovej kyseliny a zlúčeniny s všeobecným vzorcom R3OH, kde R3 má význam uvedený v nároku 5, za vzniku monometánsulfonátovej soli zlúčeniny s všeobecným vzorcom VIII
C VIII)
8. Spôsob výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom VI (VI) kde
Ra predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo feriylskuplriu, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluórmetylskupiny; a
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
vyzri a Čujú c i s a t vzorcom V ý m, že sa zlúčenina . s všeobecným nechá reagovať so zlúčeninou s všeobecným vzorcom IV <IV)
9. Spôsob podľa nároku 8, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ďalej zahrnuje hydrolýzu zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI pri použití inetánsulfúriovej kyseliny, vody a organického rozpúšťadla za vzniku inonometánsulfonátovej soli zlúčeniny s všeobecným vzorcom VII
C VII)
10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m, že ďalej zahrnuje hydrolýzu zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI pri použití metárisulfónovej kyseliny a zlúčeniny, s všeobecným vzorcom R3OH, kde R3 má význam uvedený v nároku 5, za vzniku monometánsulfonátovej soli zlúčeniny s všeobecným vzorcom VIII (VIII)
11. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI .* kde
Ra predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiriu alebo fenylskupiriu, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluórmetylskupiny; a
R3 predstavuje alkylskupiriu s 1 až 6 atómami uhlíka.
12. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I (I) kde
R1 predstavuje atóm vodíka alebo benzylskupinu, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluúrmetylskupiny; a
R» predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zľôŽ'eňéRbP^S^'älkýlskupiny s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénu, nitroskupiny, aminoskupiny a trifluórmetylskupiny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7160198P | 1998-01-16 | 1998-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3899A3 true SK3899A3 (en) | 2000-03-13 |
Family
ID=22102373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK38-99A SK3899A3 (en) | 1998-01-16 | 1999-01-13 | Process for the preparation of naphthyridones and intermediates |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0930297B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11255745A (sk) |
| KR (1) | KR19990067905A (sk) |
| CN (1) | CN1228422A (sk) |
| AP (1) | AP9901440A0 (sk) |
| AR (1) | AR017228A1 (sk) |
| AT (1) | ATE238281T1 (sk) |
| AU (1) | AU9711598A (sk) |
| BG (1) | BG64094B1 (sk) |
| BR (1) | BR9900066A (sk) |
| CA (1) | CA2258960C (sk) |
| DE (1) | DE69907042T2 (sk) |
| DK (1) | DK0930297T3 (sk) |
| EA (1) | EA199900020A3 (sk) |
| EG (1) | EG21514A (sk) |
| ES (1) | ES2195513T3 (sk) |
| GT (1) | GT199800199A (sk) |
| HR (1) | HRP990013A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9900121A3 (sk) |
| ID (1) | ID23612A (sk) |
| IL (1) | IL127945A0 (sk) |
| IS (1) | IS4943A (sk) |
| MA (1) | MA24745A1 (sk) |
| NO (1) | NO990185L (sk) |
| NZ (1) | NZ333769A (sk) |
| OA (1) | OA10955A (sk) |
| PA (1) | PA8464701A1 (sk) |
| PE (1) | PE20000172A1 (sk) |
| PL (1) | PL330859A1 (sk) |
| PT (1) | PT930297E (sk) |
| SA (1) | SA99190971A (sk) |
| SG (1) | SG76584A1 (sk) |
| SI (1) | SI0930297T1 (sk) |
| SK (1) | SK3899A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN99005A1 (sk) |
| TR (1) | TR199900070A2 (sk) |
| TW (1) | TW483890B (sk) |
| YU (1) | YU1799A (sk) |
| ZA (1) | ZA99277B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7019142B2 (en) * | 1998-01-16 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
| HN1999000141A (es) * | 1998-09-03 | 2000-06-19 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| IE66202B1 (en) * | 1989-08-16 | 1995-12-13 | Pfizer | Azabicyclo quinolone carboxylic acids |
| US5256791A (en) * | 1992-03-02 | 1993-10-26 | Pfizer Inc. | Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics |
| US5475116A (en) * | 1994-04-29 | 1995-12-12 | Pfizer Inc. | Aza bicyclo[3,1,0]hexane intermediates useful in the synthesis of quinolones |
| DE19733439A1 (de) * | 1997-08-02 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Neue 6-endo-Amino-3-azabicyclo(3.1.0)hexande, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derviaten mit verbesserten Eigenschaften |
-
1998
- 1998-12-14 PA PA19988464701A patent/PA8464701A1/es unknown
- 1998-12-15 GT GT199800199A patent/GT199800199A/es unknown
- 1998-12-15 AU AU97115/98A patent/AU9711598A/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-01-07 IL IL12794599A patent/IL127945A0/xx unknown
- 1999-01-08 OA OA9900005A patent/OA10955A/en unknown
- 1999-01-10 SA SA99190971A patent/SA99190971A/ar unknown
- 1999-01-11 PE PE1999000022A patent/PE20000172A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-12 ES ES99300183T patent/ES2195513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-12 DK DK99300183T patent/DK0930297T3/da active
- 1999-01-12 EG EG3499A patent/EG21514A/xx active
- 1999-01-12 DE DE69907042T patent/DE69907042T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-12 AT AT99300183T patent/ATE238281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-12 IS IS4943A patent/IS4943A/is unknown
- 1999-01-12 TW TW088100415A patent/TW483890B/zh active
- 1999-01-12 EA EA199900020A patent/EA199900020A3/ru unknown
- 1999-01-12 PT PT99300183T patent/PT930297E/pt unknown
- 1999-01-12 JP JP11005494A patent/JPH11255745A/ja active Pending
- 1999-01-12 SI SI9930254T patent/SI0930297T1/xx unknown
- 1999-01-12 SG SG1999000046A patent/SG76584A1/en unknown
- 1999-01-12 EP EP99300183A patent/EP0930297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-13 TR TR1999/00070A patent/TR199900070A2/xx unknown
- 1999-01-13 MA MA25428A patent/MA24745A1/fr unknown
- 1999-01-13 SK SK38-99A patent/SK3899A3/sk unknown
- 1999-01-13 TN TNTNSN99005A patent/TNSN99005A1/fr unknown
- 1999-01-14 CA CA002258960A patent/CA2258960C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-14 HR HR60/071,601A patent/HRP990013A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-01-14 BR BR9900066-0A patent/BR9900066A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-14 ID IDP990024A patent/ID23612A/id unknown
- 1999-01-14 AP APAP/P/1999/001440A patent/AP9901440A0/en unknown
- 1999-01-15 AR ARP990100130A patent/AR017228A1/es unknown
- 1999-01-15 NO NO990185A patent/NO990185L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 PL PL99330859A patent/PL330859A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 NZ NZ333769A patent/NZ333769A/xx unknown
- 1999-01-15 ZA ZA9900277A patent/ZA99277B/xx unknown
- 1999-01-15 BG BG103087A patent/BG64094B1/bg unknown
- 1999-01-15 HU HU9900121A patent/HUP9900121A3/hu unknown
- 1999-01-15 YU YU1799A patent/YU1799A/sh unknown
- 1999-01-15 KR KR1019990000913A patent/KR19990067905A/ko active IP Right Grant
- 1999-01-15 CN CN99101086A patent/CN1228422A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6184380B1 (en) | Process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| OKADA et al. | Synthesis and Structure-Activity Relationships of 7-(3'-Amino-4'-methoxypyrolidin-1'-yl)-1-cyclopropyl-6, 8-difluoro-1, 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids | |
| SK3899A3 (en) | Process for the preparation of naphthyridones and intermediates | |
| JP2891543B2 (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| FR2719843A1 (fr) | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| US6114531A (en) | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| KR100338916B1 (ko) | 피롤리디닐 하이드록삼산 화합물의 제조방법 | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| US7019142B2 (en) | Process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| CZ11999A3 (cs) | Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty | |
| CZ280931B6 (cs) | Opticky aktivní karboxamidové deriváty, farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem a prostředek s agonistickým účinkem vzhledem ke k-receptorům | |
| US5929240A (en) | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts | |
| JP3354526B2 (ja) | トロバフロキサシン酸塩の製造方法 | |
| CZ9902648A3 (cs) | Způsob výroby chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin | |
| MXPA99008100A (en) | Procedure for preparing aci additional trovafloxacin salts | |
| MXPA99007034A (en) | Procedure for preparing acids quinolone and naftiridone carboxili | |
| JPH11255744A (ja) | ２，４−二置換および２，３，５−三置換ピロール誘導体およびその製造中間体 |