BG64094B1 - Метод за получаване на нафтиридони и междинни съединения - Google Patents
Метод за получаване на нафтиридони и междинни съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG64094B1 BG64094B1 BG103087A BG10308799A BG64094B1 BG 64094 B1 BG64094 B1 BG 64094B1 BG 103087 A BG103087 A BG 103087A BG 10308799 A BG10308799 A BG 10308799A BG 64094 B1 BG64094 B1 BG 64094B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- trifluoromethyl
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
По метода се получават нафтиридон карбоксилна киселина и нейни производни, за страничната верига накоито се използват междинни съединения с формулиI и IV в които радикалите имат значения, посочени в описанието.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на нафтиридон карбоксилна киселина, тровафлоксацин и негови производни и междинни продукти, които се използват при този метод.
Предшестващо състояние на техниката
както е описано в патент US 5 164 402. В патента е описан също метод за получаване на съединението, при използване на междинно съединение с формула
в която R’ е азотзащитна група, като например третична бутилоксикарбонилна група.
В US 5 475 116 е описано получаването на други междинни съединения, подходящи за използване при получаване на нафтиридоните, описани в патент 5 164 402.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула
в която R1 е бензил, като фениловият пръстен на бензиловия остатък може да бъде заместен с една или повече С^С^-алкил, С,-С6алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи и R2 е С^С^алкил, трифлуорометил или фенил, който може да бъде замес тен с една или повече С(-С6-алкил, С,-С6-алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи, който метод се състои в това, че: а) съединение с формула
в която R1 има посочените по-горе значения, се подлага на редукция в присъствие на желязо и на органичен разтворител при киселинни условия и
Ь) полученото съединение с формула
се ацилира с ацилиращ реагент с формула R2C(O)X, в която R2 има посочените погоре значения и X е напускаща група.
При едно предпочитано изпълнение на изобретението съединението с формула III, получено в етап а), не се изолира преди ацилирането в етап Ь).
Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединение с формула
О
чрез дебензилиране на съединението с формула I, в която R1 и R2 имат посочените по-горе значения.
При предпочитано изпълнение на изобретението дебензилирането се провежда при взаимодействие на съединение с формула I с водород и паладиев катализатор в оцетна киселина и органичен разтворител.
Изобретението се отнася също до метод за взаимодействие на съединение с формула IV със съединение с формула V
в която R3 е С,-С6-алкил, до получаване на съединение с формула
в която R2 има значенията, посочени погоре при формула I.
Изобретението се отнася също ж> хидролиза на съединението с формула VI с метансулфонова киселина, вода и органичен разтворител до получаване на сол на монометансулфоновата киселина на съединението с формула VII, тровафлоксацин.
Изобретението се отнася също до хидролиза на съединението с формула VI с метансулфонова киселина и R3OH, където R3 има посочените по-горе значения до получаване на сол на монометансулфоновата киселина на съединението с формула
Изобретението се отнася освен това до междинни съединения с формула
в която R2 е С(-С6-алкил, трифлуорометил или фенил, който може да бъде заместен с една или повече С^-С^-алкил, Cj-Ц-алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи и R3 е С^С^алкил, и съединение с формула
в която R1 е водород (вж. формула IV) или бензил, като фениловият пръстен на бензиновия остатък може да бъде заместен с една или повече С^-С^-алкил, С,-С6-алкокси, халоген, нитро, амино- или трифлуорометилови групи и R2 е C^Cj-алкил, трифлуорометил или фенил, който може да бъде заместен с една или повече С^-С^-алкил, С^-С^-алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи.
Терминът “алкил” се използва за обозначаване на наситени моновалентни въглеводородни радикали с права, разклонена или цик лична въглеродна верига, например метил, етил. Терминът “алкокси” се използва за обозначаване на О-алкилови групи, където “алкил” има дефинираните по-горе значения.
Методите съгласно изобретението са посочени в следващата реакционна схема. До35 колкото не е посочено нещо друго, то R1, R2,
R1 и X имат значенията, посочени по-горе.
Реакционна схема
Съединенията с формула III се получават от съответните съединения с формула II при редукция в присъствие на желязо и на органичен разтворител в киселинни условия. Органичният разтворител е С,-С6-алкохол, като етанол или етер, като тетрахидрофуран, и за предпочитане алкохол. Киселинните условия се получават при използване на минерална киселина като солна киселина или на органична киселина като оцетна киселина. Оцетната киселина се предпочита, тъй като при използването й обичайно се получават по-високи добиви.
Съединенията с формула III могат след това да се изолират от реакционната смес или могат по-нататък да взаимодействат ин ситу, без изолиране от реакционната смес. И в двата случая следващият етап на процеса е ацилиране с помощта на ацилиращо средство с формула R2C(O)X до получаване на съединение с формула I. Напускащата група X обикновено е халоген, като хлоро или ацетокси група. Ако съединението с формула III първоначално се изолира, то ацилирането може да се проведе при обичайните условия на ацилиране, например в присъствие на органичен разтворител от вида, описан по-горе.
Съединението с формула I се подлага на дебензилиране до получаване на съединение с формула IV. Трябва да се разбира, че в контекста на настоящото изобретение, дебензилирането включва отстраняване на групата R1, където R1 е бензил или заместен бензил. Реакцията протича в съответствие с обичайния на20 чин на дебензилиране на третичен азот, обикновено при използване на водород и паладиев катализатор в оцетна киселина и в органичен разтворител. Органичният разтворител може да бъде Cj-Cj-алкохол, като етанол или етилацетат, тетрахидрофуран или вода или смес от такива, например от етанол и вода.
Съединение с формула VI се получава . при присъединяване на съответното съединение с формула IV с бицикличен междинен ес- . тер с формула V. Тази реакция на присъединяване може да се проведе в присъствие или отсъствие на разтворител. Разтворителят, когато се използва такъв, трябва да бъде инертен при условията на взаимодействие. Подходящи разтворители са етилацетат, ацетонитрил, тетрахидрофуран, етанол, хлороформ, диметилсулфоксид, пиридин и вода, както и смеси от тях.
Температурата за провеждане на реакцията е в граници от около 20 до около 150°С.
Реакцията може да се проведе за предпочитане в присъствие на акцептор на киселина, като неорганична или органична база, например алкалометален или алкалоземен карбонат или бикарбонат, или трет. амин, напр. триетиламин, пиридин или пиколин.
Мезилатната сол на съединение с формула VII, тровафлоксацин, се получава при хидролиза на съединението с формула VI с метансулфонова киселина, вода и органичен разтворител. Примери за подходящи органични разтворители включват С,-С6-алкохол, аце4 тон, диметоксиетан, 1,2-диметоксиетан (глим), тетрахидрофуран, N-метилпиролидинон и вода, както и техни смеси.
Мезилатната сол на съединение с формула VIII се получава при хидролиза на съединение с формула VI с метансулфонова киселина и С,-С6-алкохол с формула ROH, например етанол. Съединение с формула VIII е междинно за получаването на мезилатната сол на междинното съединение за тровафлоксацина, в което аминогрупата е заместена от аминокиселина или полипептид, например дипептид, както е описано в патент US 5 164 402.
Съединението с формула IX в реакционната схема е междинен продукт, получен при превръщането на съединение VI в съединение с формула VII.
Съединението с формула VII и неговата мезилатна сол (активните съединения) са полезни за лечение на бактериални инфекции с широк спектър, по-специално за третиране на грамположителни бактериални щамове.
Активните съединения могат да се прилагат самостоятелно, но обикновено се прилагат в смес с фармацевтично приемлив носител, избран в зависимост от предполагаемия начин на приложение и стандартната фармацевтична практика. Например, те могат да се прилагат орално или под формата на таблети, съдържащи добавки като нишесте или лактоза, или под формата на капсули - самостоятелно или в смес с добавки, или под формата на еликсири или суспензии, съдържащи ароматизиращи или оцветяващи средства. В случаи на приложение при животни, те за предпочитане се съдържат в храната на животното или във водата за пиене в концентрация от 5 до 5000 ppm, за предпочитане от 25 до 500 ppm. Те могат да се приложат чрез парентерално инжектиране, например интрамускулно, интравенозно или субкутано. За парентерално приложение те се използват най-добре под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други разтворими вещества, например достатъчно сол или флукоза, за да се получи изотоничен разтвор. В случаи на приложение върху животни, съединенията могат да се приложат интрамускулно или подкожно в дози от около 0,1 до 50 mg/kg дневно, за предпочитане 0,2 до 10 mg/kg дневно, които се дават еднократно или разделени на до три отделни дози дневно.
Съгласно изобретението са създадени съ що фармацевтични състави, съдържащи антибактериално ефективно количество от съединение с формула I, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат при човека за лечение на бактериални заболявания чрез орално или парентерално приложение. Орално те могат да се прилагат при ниво на дозата от около 0,1 до 500 mg/kg дневно, за предпочитане от 0,5 до 50 mg/kg дневно, в единична доза или до 3 приема на ден. За интрамускулно или интравенозно приложение нивото на дозата е от около 0,1 до 200 mg/kg дневно, за предпочитане 0,5 до 50 mg/kg дневно. Докато при интрамускулно приложение дозата може да се приложи еднократно или разделена на до 3 отделни дози, то при интравенозно приложение може да се приложи чрез вливане на капки. Могат да се наложат варирания в зависимост от теглото и състоянието на субекта, подложен на лечение, както и от избрания начин на приложение, които са познати на специалистите в тази област.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери служат за илюстриране на изобретението. Използват се следните съкращение: GC = газова хроматография, MS = масспектрометрия, TCL = тънкослойна хроматография, HPLC = високоефективна течна хроматография, LCMS = течнохроматографска масспектрометрия и NMR = ядрено магнитен резонанс.
Пример 1. (Ια, 5а, 6а)-6-ацетамидо-3бензил-3-азабицикло [3.1.0] хексан.
Тригьрлена облодънна колба, снабдена с термометър, бъркалка и кондензатор с азотно продухване, се зарежда със 768 g нитроциклопропан, 5,75 1 изопропанол (7,5 обема), 1,791 оцетна киселина (9,1 еквивалента) и 1153 g желязо на прах (6 еквивалента). Реакционната смес се нагрява при 50°С до приключване на реакцията, което се следи чрез GC/MS анализи (около 6 h). Прибавя се 448 ml оцетен анхидрид (1,4 еквивалента) и сместа се бърка при 50°С в продължение на 15 min, след което се охлажда. Реакционната смес се разрежда с 8 1 изопропанол (10,5 об.) и се бърка в продължение на 30 min. Остатъчното желязо се отделя чрез филтриране и утайката се про5 мива с 11,25 1 изопропанол (15 об.). Изопропаноловият разтвор се концентрира във вакуум до получаване на масло, прибавя се 18 1 дихлоретан (24 об.) и след това pH на сместа се повишава до 12 чрез прибавяне на 8,8 1 5% разтвор на натриев хидроксид (около 12 об.). Слоевете се разделят и органичният слой се суши над магнезиев сулфат. Полученото масло с цвят на тъмен кехлибар се обработва със 7,5 1 хексан (10 об.) и се подлага на гранулиране при 25°С, след което продуктът се събира във вид на бяло твърдо вещество. След сушене при 50°С под вакуум се получава 610 g от съединението, посочено в заглавието (добив 77%). Анализи на продукта са правени чрез GC/MS, NMR и TLC.
Пример 2. (1а, 5а, 6а)-6-ацетамидо-3азабицикло [3.1.0J хексан.
В бутилка на Пар се зарежда 150 g от съединението, получено в пример 1,112 ml оцетна киселина (3 еквивалента), 1,5 1 метанол (10 об.) и 15 g (10 тегл.% с 50% влажност) Pd/C катализатор (0,1 еквивалент). Бутилката се продухва с азот и след това се поставя под налягане до 50 psi от водород. Сместа се разклаща 25 в продължение на 48 h и се зарежда отново с катализатор, както е необходимо за протичане на реакцията на дебензилиране. След анализ с тънкослойна хроматография, който показва, че реакцията е приключила, катализаторът се отделя чрез филтриране и филтратът се концентрира във вакуум до получаване на масло. Към маслото се прибавя 3 1 етилацетат (20 об.) и се гранулира 1 h. Твърдото вещество се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум при 35 50°С до получаване на 107 g от съединението, посочено в заглавието (добив 82%), във вид на сол с оцетна киселина.
Пример 3. (1а, 5а, 6а)-7-(6-ацетамидо-
3-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -1 - (2,4-дифлуорофенил) -6-флуоро-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина, етилестер.
В реакционна колба се поставя 241,9 g
7-хлоро-6-флуоро-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина, етилестер,
151,6 g сол на оцетната киселина със съединението от пример 2 (1,2 еквивалента), 2661 ml етилацетат (11 об.) и 220 ml триетиламин (2,5 еквивалента). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в атмо- 50 сфера на азот в продължение на 6 h, като се следи протичане на реакцията чрез HPLC или
LCMS. След като взаимодействието протече докрай, реакционната смес се охлажда до стайна температура. Прибавя се вода (11 об.) и двуфазовата смес се бърка в продължение на
17 h. Полученото бяло твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се с 2661 ml вода (12 об.) и се суши в сушилня при 50°С до получаване на 292 g от съединението, посочено в заглавието (добив 95%).
Пример 4. В реакционна колба се смесват 220 g от съединението, получено в пример 3, 1,76 1 п-бутанол (8 об.), 1,54 1 вода (7 об.) и 141 ml 70%-на метансулфонова киселина (3,0 еквивалента). Сместа се нагрява при тем15 пература на кипене под обратен хладник в продължение на 21 h, като се следи протичане на реакцията чрез HPLC или LCMS. След като взаимодействието протече докрай, реакционната смес се охлажда до 50°С и се филтри20 ра, за да не се образуват зърна. Филтратът се ... охлажда до 0-5°С и се гранулира 2 h. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се с 220 ml вода (1 об.) и 660 ml , п-бутанол (3 об.). Влажната утайка се смесва с 660 ml п-бутанол (3 об.), прибавят се 0,1 g кристални зародиши от желаната полиморфна форма и се нагрява до 95-100°С. След пълно полиморфно превръщане за приблизително 2 h . сместа се охлажда до стайна температура.
Твърдото вещество се филтрира, промива се със 100 ml п-бутанол (0,5 об.) и се суши в атмосфера на азот до получаване на 200 g (Ια, 5α, 6а)-7-(6-амино-3-азабицикло[3.1.0] хекс-3-ил) -1 - (2,4-дифлуорофенил) -6-флуоро1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина, монометансулфонат (добив 87%).
Пример 5. 0,8 ml метанасулфонова киселина (2,7 еквивалента) се прибавя на капки 40 към разтвор на 2,2 g от съединението от пример 3 в 10 ml етанол (4,5 об.). Получената реакционна смес се нагрява при температура на кипене на сместа под обратен хладник в продължение на 40 h, като протичането на 45 реакцията се проследява чрез GCMS. След приключване на взаимодействието сместа се разрежда с етилацетат (20 ml) и се промива (3x10 ml) с 1М разтвор на натриева основа. Органичният слой се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум до получаване на 1,37 g (Ια, 5α, 6а)-7-(6-амино-3-аза6 бицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -1 - (2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина, етилестер, монометансулфонат (добив 96%).
Claims (9)
1. Метод за получаване на съединение с формула в която R1 е бензил, като фениловият пръстен на бензиловия остатък може да бъде заместен с една или повече С^-С^-алкил, С,С6-алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи и
R2 е С,-С6-алкил, трифлуорометил или фенил, който може да бъде заместен с една или повече С\-С6-алкил, С)-С6-алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи, характеризиращ се с това, че:
а)съединение с формула в която R1 има посочените по-горе значения, се подлага на редукция в присъствие на желязо и на органичен разтворител при киселинни условия и
Ь) полученото съединение с формула се ацилира с ацилиращ реагент с формула R2C(O)X, в която R2 има посочените погоре значения и X е напускаща група.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула III, получено в етап а), не се изолира преди ацилирането в етап Ь).
3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че съединението с формула I, в което R1 има посочените по-горе значения, се подлага на дебензилиране до получаване на съединение с формула
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че дебензилирането се провежда при взаимодействие с водород и паладиев катализатор в оцетна киселина и органичен разтворител.
5. Метод съгласно претенция 3 или 4, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV взаимодейства със съединение с формула в която R3 е С,-С6-алкил, до получаване на съединение с формула в която R2 има значенията съгласно претенция 1.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съединението с формула VI се подлага на хидролиза с метансулфонова киселина, вода и органичен разтворител до получаване на сол на монометансулфоновата киселина на съединението с формула
VI се подлага на хидролиза с метансулфонова киселина, вода и органичен разтворител до получаване на сол на монометансулфоновата киселина на съединението с формула
7. Метод съгласно претенция 5 или 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула VI се подлага на хидролиза с метансулфонова киселина и R3OH, където R3 има значенията, както е посочено в претенция 5, до получаване на сол на монометансулфоновата киселина на съединението с формула
8. Метод за получаване на съединение с формула в която R2 е С,-С6-алкил, трифлуорометил или фенил, който може да бъде заместен с една или повече С,-С6-алкил, С,-С6-алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи и R3 е Ц-С^-алкил, характеризиращ се с това, че съединение с формула взаимодейства със съединение с формула
10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединението с формула VI се подлага на хидролиза с метансулфонова киселина и R’OH, където R3 има значенията, както е посочено в претенция 5, до получаване на сол на монометансулфоновата киселина на съединението с формула в която R2 е С,-С6-алкил, трифлуорометил или фенил, който може да бъде заместен с една или повече С(-С6-алкил, С^-С^-алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи и R3 е С,-С6-алкил.
12. Съединение с формула
9, Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединението с формула в която R* е водород или бензил, като фениловият пръстен на бензиловия остатък мо8 же да бъде заместен с една или повече С,-С0алкил, C^Cg-алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи и R2 е С,-С6алкил, трифлуорометил или фенил, който мо же да бъде заместен с една или повече С,-С6алкил, Cj-С^алкокси, халоген, нитро, амино или трифлуорометилови групи.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7160198P | 1998-01-16 | 1998-01-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103087A BG103087A (bg) | 1999-08-31 |
| BG64094B1 true BG64094B1 (bg) | 2003-12-31 |
Family
ID=22102373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103087A BG64094B1 (bg) | 1998-01-16 | 1999-01-15 | Метод за получаване на нафтиридони и междинни съединения |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0930297B1 (bg) |
| JP (1) | JPH11255745A (bg) |
| KR (1) | KR19990067905A (bg) |
| CN (1) | CN1228422A (bg) |
| AP (1) | AP9901440A0 (bg) |
| AR (1) | AR017228A1 (bg) |
| AT (1) | ATE238281T1 (bg) |
| AU (1) | AU9711598A (bg) |
| BG (1) | BG64094B1 (bg) |
| BR (1) | BR9900066A (bg) |
| CA (1) | CA2258960C (bg) |
| DE (1) | DE69907042T2 (bg) |
| DK (1) | DK0930297T3 (bg) |
| EA (1) | EA199900020A3 (bg) |
| EG (1) | EG21514A (bg) |
| ES (1) | ES2195513T3 (bg) |
| GT (1) | GT199800199A (bg) |
| HR (1) | HRP990013A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9900121A3 (bg) |
| ID (1) | ID23612A (bg) |
| IL (1) | IL127945A0 (bg) |
| IS (1) | IS4943A (bg) |
| MA (1) | MA24745A1 (bg) |
| NO (1) | NO990185L (bg) |
| NZ (1) | NZ333769A (bg) |
| OA (1) | OA10955A (bg) |
| PA (1) | PA8464701A1 (bg) |
| PE (1) | PE20000172A1 (bg) |
| PL (1) | PL330859A1 (bg) |
| PT (1) | PT930297E (bg) |
| SA (1) | SA99190971A (bg) |
| SG (1) | SG76584A1 (bg) |
| SI (1) | SI0930297T1 (bg) |
| SK (1) | SK3899A3 (bg) |
| TN (1) | TNSN99005A1 (bg) |
| TR (1) | TR199900070A2 (bg) |
| TW (1) | TW483890B (bg) |
| YU (1) | YU1799A (bg) |
| ZA (1) | ZA99277B (bg) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7019142B2 (en) * | 1998-01-16 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
| HN1999000141A (es) * | 1998-09-03 | 2000-06-19 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| PL166381B1 (pl) * | 1989-08-16 | 1995-05-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL |
| US5256791A (en) * | 1992-03-02 | 1993-10-26 | Pfizer Inc. | Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics |
| US5475116A (en) * | 1994-04-29 | 1995-12-12 | Pfizer Inc. | Aza bicyclo[3,1,0]hexane intermediates useful in the synthesis of quinolones |
| DE19733439A1 (de) * | 1997-08-02 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Neue 6-endo-Amino-3-azabicyclo(3.1.0)hexande, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derviaten mit verbesserten Eigenschaften |
-
1998
- 1998-12-14 PA PA19988464701A patent/PA8464701A1/es unknown
- 1998-12-15 GT GT199800199A patent/GT199800199A/es unknown
- 1998-12-15 AU AU97115/98A patent/AU9711598A/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-01-07 IL IL12794599A patent/IL127945A0/xx unknown
- 1999-01-08 OA OA9900005A patent/OA10955A/en unknown
- 1999-01-10 SA SA99190971A patent/SA99190971A/ar unknown
- 1999-01-11 PE PE1999000022A patent/PE20000172A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-12 DK DK99300183T patent/DK0930297T3/da active
- 1999-01-12 JP JP11005494A patent/JPH11255745A/ja active Pending
- 1999-01-12 IS IS4943A patent/IS4943A/is unknown
- 1999-01-12 AT AT99300183T patent/ATE238281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-12 DE DE69907042T patent/DE69907042T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-12 TW TW088100415A patent/TW483890B/zh active
- 1999-01-12 SG SG1999000046A patent/SG76584A1/en unknown
- 1999-01-12 SI SI9930254T patent/SI0930297T1/xx unknown
- 1999-01-12 EA EA199900020A patent/EA199900020A3/ru unknown
- 1999-01-12 EP EP99300183A patent/EP0930297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-12 ES ES99300183T patent/ES2195513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-12 EG EG3499A patent/EG21514A/xx active
- 1999-01-12 PT PT99300183T patent/PT930297E/pt unknown
- 1999-01-13 SK SK38-99A patent/SK3899A3/sk unknown
- 1999-01-13 MA MA25428A patent/MA24745A1/fr unknown
- 1999-01-13 TN TNTNSN99005A patent/TNSN99005A1/fr unknown
- 1999-01-13 TR TR1999/00070A patent/TR199900070A2/xx unknown
- 1999-01-14 CA CA002258960A patent/CA2258960C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-14 ID IDP990024A patent/ID23612A/id unknown
- 1999-01-14 BR BR9900066-0A patent/BR9900066A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-14 AP APAP/P/1999/001440A patent/AP9901440A0/en unknown
- 1999-01-14 HR HR60/071,601A patent/HRP990013A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 HU HU9900121A patent/HUP9900121A3/hu unknown
- 1999-01-15 KR KR1019990000913A patent/KR19990067905A/ko active IP Right Grant
- 1999-01-15 ZA ZA9900277A patent/ZA99277B/xx unknown
- 1999-01-15 CN CN99101086A patent/CN1228422A/zh active Pending
- 1999-01-15 NO NO990185A patent/NO990185L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 NZ NZ333769A patent/NZ333769A/xx unknown
- 1999-01-15 YU YU1799A patent/YU1799A/sh unknown
- 1999-01-15 BG BG103087A patent/BG64094B1/bg unknown
- 1999-01-15 PL PL99330859A patent/PL330859A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 AR ARP990100130A patent/AR017228A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040138459A1 (en) | Preparation of 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amines via 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-phthalimide intermediates | |
| US6184380B1 (en) | Process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| KR20050030958A (ko) | 신규한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-시아노 및1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를통한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 방법 | |
| JP3117731B2 (ja) | インドーロカルバゾール誘導体、その製造方法及びその使用。 | |
| WO1989000158A1 (en) | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters | |
| JP2891543B2 (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| BG64094B1 (bg) | Метод за получаване на нафтиридони и междинни съединения | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| US6114531A (en) | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids | |
| US20020095043A1 (en) | Process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| US5929240A (en) | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts | |
| KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
| EP0641339A1 (en) | Azaspiro quinolone antibacterial agents | |
| CZ11999A3 (cs) | Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty | |
| AP1118A (en) | Process for preparing trovafloxacin acid salts. | |
| KR100359151B1 (ko) | 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 | |
| MXPA99008100A (en) | Procedure for preparing aci additional trovafloxacin salts |