KR0142328B1

KR0142328B1 - 벤조디아제핀 유도체, 이의 제법, 이를 제조하기 위한 중간물질 및 이를 포함하는 콜레시스토키닌(cck)-의존성 질환 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR0142328B1
Application number: KR1019890005408A
Authority: KR
Inventors: 삐에르 꺌베 알랭; 쥬니엥 쟝-루에; 로베르 빠스꺌 이브; 베르나르 빠스꼬 사비에; 요셉 로망 프랑소와
Original assignee: 앙젤 다닐로프; 쥬베날 소시에떼 아노뉨
Priority date: 1988-04-25
Filing date: 1989-04-25
Publication date: 1998-06-01
Also published as: ZA892682B; NO169653B; FI891952A; PT90339B; DE68905365D1; EP0340064A1; DK197289A; NO891692D0; AU3302589A; FR2630440B1; DK172664B1; HK95496A; EP0340064B1; JPH0215083A; CA1340074C; IE62663B1; FI91409C; FI891952A0; JP2805634B2; PT90339A

Abstract

내용없음

Description

벤조디아제핀 유도체, 이의 제법, 이를 제조하기 위한 중간물질 및 이를 포함하는 콜레시스토키닌(CCK)-의존성 질환 치료용 약학 조성물

본 발명은 벤조디아제핀 유도체, 이의 제법과 이를 제조하기 위한 중간물질 및 이를 포함하는 콜레시스토키닌(CCK)-의존성 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

이하 CCK로 약칭하는 콜레시스토키닌(cholecystokinin)은 최초 분리된 형태가 33개의 아미노산을 포함하는 펩티드이다. 그러나 39, 12 및 8개 아미노산을 포함하는 활성형들이 체내에 순환하고 있다. 상기 펩티드의 카르복시 말단에 8개의 아미노산을 포함하는 형태가 활성을 나타내는 가장 짧은 아미노산 배열체이다. 이하 CCK-8, CCK-8 SO₄또는 황산화된 CCK-8로 약칭한다; 후자의 두 종류 약어는 콜레시스토키닌의 위치 27체 있는 티로신의 페놀기를 천연 형태와 같이 -SO₃H기로 에스테르화한 것을 의미한다.

콜레시스토키닌 길항제로서 이 펩티드의 수용체에 특이적으로 결합하는 벤조디아제핀 유도체는 중추신경계, 위장, 소장, 췌장 또는 담낭의 질환 및 기타 CCK-의존성 질환의 치료에 사용될 수 있을 것으로 예상되며, 이미 유럽 특허 제 0 167,919호에 제시된 바 있다. 유럽 특허 제 167,919호에 포함되어 있는 많은 벤조디아제핀 유도체 중에 (+/-)-N-(2,3 -디히드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-3-(1H)-벤조디아제핀-1,4-일)- 2 -(1H) -인돌카르복사미드는 이후 화합물(Ⅱa)로 표기되며, 본 특허권 소유자는 이 화합물을 산업적 규모로 개발 시킬수 있는 것으로 선택한 바 있다[참조: Pharma Project, 1987년 1월 12일).

사실상 벤조디아제핀 유도체는 상기 유럽 특허중에 제시된 대부분의 활성 화합물과 실질적으로 그 작용활성이 동일하면서도 특히 화합물(Ⅱa)의 활성과 거의 동일하고 독성이 현저하게 감소되어 치료 지수가 더 양호하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 쥐 췌장의 CCK 수용체에 대한 50% 억제농도(IC₅₀)와 기니아-피그 뇌의 CCK 수용체에 대한 IC₅₀과의 비율에 따르면 말초부 활성에 더 유효함을 나타내 주므로써 말초부 조절에 의존성인 질환의 치료에 더 우수한 선택성을 부여하고 부작용이 거의 없는 약학 조성물을 용이하게 제조할 수 있게 한다.

본 발명의 목적은 하기 화학식(Ⅰ)의 벤조디아제핀 유도체 및 그들의 광학 이성질체를 제공하기 위한 것이다:

상기 식에서, R₁은 H 또는 할로겐, R₂는 H 또는 할로겐, Ar은 인돌릴; 페닐; 나프틸; 할로겐 또는 메톡시로 단일 치환된 인돌릴; 또는 할로겐, 메톡시 또는 트리플루오로메틸기로 단일, 이중 또는 삼중 치환된 페닐이며, n은 2 또는 3이다.

이들 신규 벤조디아제핀 유도체중에서, R₁이 상기 디아제핀 고리에 공통인 질소원자 및 상기 디아제핀 고리에 연결된 다른 질소 헤테로사이클에 대해 파라위치에 있는 벤조디아제핀 유도체들이 특히 바람직하다. 또한, R₁은 염소인 것이 바람직하다. 또한 R₂가 상기 디아제핀 고리에 상기 페닐 고리를 연결시키고 있는 탄소 원자에 대해 오르토 위치에 있는 화합물이 바람직하며, R₂는 불소가 바람직하다. 또한, 바람직한 화합물들은 Ar이 2-인돌릴인 것이다. 일반적으로 상기 디아제핀 고리의 카르보닐에 대해 α-위치에 있는 비대칭 탄소 원자가 S 절대 배치를 갖는 화학식 (Ⅰ)의 벤조디아제핀 유도체가 있으며, 상기 배치는 칸, 잉골드 및 프리로그 명명법에 따라 정의된 것이다.

본 발명은 또한 하기 단계로 구성되는 화학식 (Ⅰ)의 벤조디아제핀 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:

(a) 하기 화학식 (Ⅴ)의 라세미 아민을 일반식 Ar-CO-X로 표시되는 카르복실산 유도체와 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 라세미 화합물을 얻는 단계;

상기 식에서, Ar은 상기 정의한 바와 동일하고,

X는 할로겐, 아지도(-N₃)기, 1-이미다졸릴기, -O-CO-R₃기, 또는 -OR₄기인데, 이때 R₃은 바람직하게는 Ar, 탄소 원자수가 3개 내지 6개인 입체적으로 개입된 알킬 라디칼 또는 라디칼 Ar보다 더 입체적으로 개입된 아릴 라디칼로 바람직하게는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것 일수 있으며, R₄는 1 또는 2개의 고리를 포함하며 하나 이상의 니트로 또는 할로겐 라디칼들로 치환된 방향족기이다.

(b) 상기 (a) 단계와 동일한 방법으로 상기 화학식 (Ⅴ)의 광학적으로 활성인 아민을 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 광학적으로 활성인 화합물을 얻는 단계.

특히 하기 방법으로 실시할 수 있다 : 예를 들면 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화된 탄화수소; 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 선형 또는 시클릭 에테르; 피리딘, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 반양성자성 극성 용매 또는 축합반응을 형성하기에 적합한 다른 임의의 용매; 또는 상기 용매의 2가지 이상의 혼합물과 같은 무수 또는 수화된 유기 용매 5 내지 50 부피중에 일반식 Ar-CO-X로 표시되는 아실화제 1 내지 2 당량과 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 용해시키는데, 상기 아실화제를 표시한 일반식에서 Ar은 상기 정의한 바와 동일하고, X는

- 할로겐, 바람직하게는 염소

- 아지도 (-N₃)기

- 1-아미다졸릴기

- Ar이 상기 정의한 바와 동일한 일반식 -O-CO-Ar기

- R₃이 상기 정의한 바와 동일하고, 바람직한 R₃기가 3차-부틸 또는 2,4,6-트리클롤 벤조일인 -O-CO-R₃기

- R₄가 상기 정의한 바와 동일하고, 바람직한 R₄기들이 파라니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐 및 1-벤조트리아졸릴인 일반식 -O-R₄기이며; 후자의 경우, 상기 시약은 예를들면 디시클로헥실카르보디이미드 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 존재 하에 카르복실산 ArCOOH(Ar은 상기 정의된 바와 같음) 및 1-히드록시 벤조트리아졸을 반응시키므로써 제조할 수도 있다.

그후 지방족 아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 동량의 무기 또는 유기 염기를 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃와 이 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 10분 내지 수시간 동안 교반하는데 일반적으로 30분 내지 1시간의 교반주기이면 반응을 완결하기에 충분한 시간이다. 임의로 상술된 용매중 일종의 희석시킨 반응 매체를 예를들면 할로겐 수소산 또는 황산, 바람직하게는 약 0.1N 염산과 같은 무기산의 희석 용액으로 연속 처리한후 포화 중탄산 나트륨 용액 및 물로 순서대로 세척한다. 용매를 증발시킨후, 얻어진 생성물은 일반적으로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 이어서 필요에 따라 재결정하여 정제한다.

아실화제로서 카르복실산 ArCO-X 및 카르보디이미드의 혼합물, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드 또는 디이소프로필카르보디이미드를 사용할 수도 있다.

아미노기를 형성하는데 사용된 시약 ArCO-X의 동일계 제조방법으로써 공지된 임의의 방법, 특히 2-에톡시-1-에틸옥시카르보닐-1,2-디히드로 퀴놀린[참조: EEDQ, The Peptides Gross et Meienhofer, Vol. 1, Academic Press, p.358 (1979)], 소위 우드워드 시약[참조: 우드워드 시약 K, The Peptides, Gross et Meienhofer, Vol. 1, Academic Press, p.122 (1979)] 또는 소위 카스트로 시약 [(1-벤조트리아졸-1-일-옥시)-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)[참조: J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1915-1919 (1987)]를 사용하는 방법이 또한 적합하다.

화학식 (Ⅴ)의 아민은 카르보닐에 대해 α 위치에서 하기 화학식 (Ⅲ)의 1,4-벤조디아제피논을 히드록실아민 유도체 또는 클로라민으로 아민화시켜 제조할 수 있다. 또한, 하기 화학식 (Ⅲ)의 1,4-벤조디아제피논을 두 단계로 아민화시킬 수도 있는데, 이를테면 제 1 단계로 화학식 (Ⅲ)의 1,4-벤조디아제피논을 일반식 R₅-(N=O)m (이때, R₅는 m이 1인 경우, 염소 또는 저급 알콕시이고, m이 2인 경우, 상기 질소원자들 사이의 추가 결합이다)인 옥심화제(oximation reagent)와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 옥심을 수득하고, 제 2 단계로써 상기 옥심을 환원 촉매 존재 하에서 수소를 사용하여 촉매적으로 환원시키거나, 아세트산 존재 하에서 아연 또는 염산 조재 하에서 염화 제1 주석과 반응시켜 화학식 (Ⅴ)의 아미노 유도체를 수득할 수 있다:

화학식 (Ⅴ)의 아민은 염기성 매질 중에서 화학식 (Ⅲ)의 1,4-벤조디아제피논을 카르브아니온(carbanion)상에 아지드기를 도입시킬 수 있는 시약과 반응시키므로써 하기 화학식 (Ⅵ)의 아지드를 수득·분리한 후, 화학식 (Ⅵ)의 아지드를 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다:

화학식 (Ⅲ)의 화합물은 문헌[참조: Hester J.B. 등, J. Med. Chem, 13,827 (1970)]에 기재된 방법으로 제조한다.

하기 방법을 이용하여 화학식 (Ⅲ)의 화합물로부터 단일단계로 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 제조한다:

화학식 (Ⅲ)의 화합물을, 예를들면 방향족 탄화수소 또는 테트라히드로푸란과 같은 선형 또는 시클릭에테르 같은 무수 유기 용매 또는 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 설포란(테트라메틸렌설폰)과 같은 반양성자성 극성 용매중에 또는 대안으로 이들 용매의 혼합물 10 내지 100 부피중에 용해시킨다. 이 용액을 -50℃와 0℃ 사이로 온도를 유지시키고, 상기 디아제핀 고리의 카르보닐기에 대해 α 위치에서 상기 양성자를 치환할 수 있는 염기성 시약, 예를들면 알칼리 금속 저급 알코올레이트, 바람직하게는 칼륨 3차 부틸레이트 또는 3차 아밀레이트 2 내지 4 당량을 첨가한다. 이 혼합물을 10 내지 60분 동안 교반하고, 여기에 예를들면 히드록실아민 유도체, O-(2,4-디니트로페닐)-히드록실아민 또는 O-(디페닐포스피닐)-히드록실아민 또는 O-(2,4,6-트리메틸페닐설포닐)-히드록실아민 또는 클로라민과 같은 아민화 시약 3 내지 20 당량을 첨가하고, 이 혼합물을 다시 10 내지 60분 동안 교반한다. 그후 반응 매체를 농축시키고, 이 매체중에 존재하는 염을 여거한 뒤, 이 매체를 임의로 물로 희석하고, 수득된 생성물을 물과 비혼화성인 유기 용매로 추출한후, 상기 용매를 증발시키고 그후 얻어진 생성물을 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제한후, 필요에 따라 재결정하여 정제한다.

하기 과정을 사용하여 옥심기를 포함하는 화학식 (Ⅳ)의 중간 물질 화합물을 분리하므로써 화학식 (Ⅲ)의 화합물로부터 두 단계로 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 제조한다(이 방법은 바람직한 방법이다):

화학식 (Ⅲ)의 화합물을, 예를들면 방향족 탄화수소 또는 테트라히드로푸란과 같은 선형 또는 시클릭에테르 같은 무수 유기 용매 또는 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 설포란과 같은 반양성자성 극성 용매 중에, 또는 대안으로 이들 용매의 혼합물 10 내 100 부피중에 용해시켰다. 이 용액을 -50℃ 내지 0℃ 사이의 온도를 유지시키고, C=O(카르보닐)에 대해 α 위치에서 양성자를 치환할 수 있는 염기성 시약, 예를들면 알카리 금속 저급 알코올레이트, 바람직하게는 칼륨 3차-부틸레이트 또는 3차-아밀레이트 같은 시약 2 내지 4 당량을 첨가한다. 이 혼합물을 10 내지 16분 동안 교반하고, 여기에 저급 알킬 니트라이트, 바람직하게는 이소아밀 니트라이트 또는 니트로실 클로라이드(NOCl) 또는 대안으로 질소 테트록시드(N₂O₄) 3 내지 20 당량을 첨가하고, 이 혼합물의 온도를 실온으로 복귀시킨후, 다시 10 내지 60분 동안 교반한다. 상기 반응 매체는 10배 희석시킨 아세트산 용액을 첨가하여 중화시키고, 수득된 생성물은 예를들면 지방족 또는 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 저급 알코올과 저급 카르복실산의 에스테르 또는 에테르와 같은 물과 비혼화성인 유기 용매를 사용하여 하나 이상의 부분으로 추출한다. 상기 용매를 증발시킨후, 수득한 생성물을 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피), 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제한 후, 필요에 따라 재결정화하여 정제한다.

그후 화학식 (Ⅳ)의 중간물질 화합물은 하기 방법에 따라 화학식 (Ⅴ)의 아미노화합물로 전환시킨다:

화학식 (Ⅳ)의 화합물을, 예를들면 저급 지방족 알코올 또는 저급 지방족 알코올과 저급 카르복실산과의 에스테르와 같은 유기 용매 5 내지 100 부피중에, 예를들면 라니 니켈, 챠콜상의 로듀 또는 챠콜상의 루테늄과 같은 일반적으로 바람직한 시약인 수소첨가 반응용 촉매의 존재 하에서 현탁시킨다. 이 현탁액은 대기압과 30기압 사이의 압력 및 수소 분위기 하에서 1 내지 50 시간 동안 0℃ 내지 80℃의 온도에서 교반한다; 일반적으로, 대기압 보다 약간 높은 압력, 약 70℃의 온도 및 2시간 동안의 교반으로 반응을 완결하는데 충분하다. 그후 반응 매체를 여과하고 촉매는 상기한 바와 같은 유형의 용매로 수회 세척한다. 용매를 증발시킨 후 수득한 생성물은 일반적으로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 그후 필요에 따라 재결정화하여 정제한다. 화학식 (Ⅳ)의 화합물을, 예를들면 염산중의 제 1 염화주석 또는 아세트산중의 아연 또는 대안으로 니켈 보라이드(이가 니켈 클로라이드상에서 나트륨 보로하이드라이드의 작용에 의해 제조된 시약)와 같은 환원제로 처리하므로써 촉매를 이용하는 방법 대신에 화학적으로 환원(화학양론적 방법으로)시킬 수 있다.

하기 하는 바와 같이 아지드기를 포함하는 화학식 (Ⅳ)의 중간 물질 화합물을 분리하므로써 화학식 (Ⅲ)의 화합물로부터 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 2 단계로 제조한다:

화학식 (Ⅲ)의 화합물을 방향족 탄화수소 또는 테트라히드로푸란과 같은 선형 또는 시클릭에테르 등의 무수 유기 용매 또는 폴리에테르(소위 글리메(GLYME)계 용매)중에 또는 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포트리아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 설포란과 같은 반양성자성 극성 용매중에 또는 대안으로 이들 용매의 혼합물 5 내지 100 부피중에 용해시킨다. 이 용액은 -50℃ 내지 실온 사이의 온도로 유지시키고 화학식 (Ⅲ) 화합물의 CO의 α 위치에서 양성자를 치환할 수 있는 염기성 시약, 예를들면 알카리 금속 저급 알코올레이트, 바람직하게는 칼륨 3차-부틸레이트 또는 3차-아밀레이트, 부틸 리튬, 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨 아미드 같은 시약 1 내지 4 당량을 첨가한다. 이 혼합물을 10분 내지 6시간 동안 교반하고, 카르브아니온상에 아지드기를 도입할 수 있는 시약(바람직한 시약은 토실아지드이다) 1 내지 5당량을 상기 혼합물에 첨가하고, 필요에 따라 이 혼합물의 온도를 실온으로 복귀시킨 후, 실온과 이 혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 10분 내지 5시간 동안 교반한다. 필요에 따라, 반응 매체내에 존재하는 염은 여거하고, 그 반응 매체는 10배 희석된 아세트산 용액을 첨가해 중화하고, 그 생성물은 지방족 탄화수소 또는 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 저급 알코올과 저급 카르복실산의 에테르 또는 에스테르와 같은 물과 비혼화성인 유기 용매를 사용하여 수회 추출한다; 그후 얻어진 유기상은 필요에 따라 무기 염기 또는 산의 희석 용액과 물로 연속 세척한다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 생성물은 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 필요에 따라 재결정화하여 정제한다.

화학식 (Ⅵ)의 중간물질 화합물은 하기 방법에 의해 화학식 (Ⅴ)의 아미노 화합물로 전환시킨다:

화학식 (Ⅵ)의 화합물을, 예를들면 저급 지방족 알코올, 저급 지방족 알코올과 저급 카르복실산과의 에스테르, 벤젠, 톨루엔 또는 피리딘과 같은 방향족 용매 등의 유기 용매 또는 물 또는 대안으로 이들 용매의 혼합물 5 내지 100 부피중에 현탁시키고, 예를들면 바나듐(Ⅱ) 클로라이드(VCl₂) 수용액, 소듐 보로하이드라이드(메탄올 존재하에서), 하이드로겐 설파이드 또는 라니 니켈과 같은 환원제 1 내지 10 당량을 상기 현탁액에 첨가한다. 반응 매체를 실온 및 상기 혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 반응이 완결되는데 충분히 긴 시간 동안(사용된 환원제의 특성에 따라 박막 크로마토그래피로 측정데는 이 기간은 10분 내지 수 시간으로 다양하다) 교반하고, 그후 필요에 따라 냉각하고, 여과하여 존재할 수 있는 침전을 제거하고, 중화 및 희석한 후, 용매는 감압하에서 유거하고, 수득한 생성물은 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 필요에 따라 재결정화하여 정제한다.

화학식 (Ⅵ)의 화합물은 환원 촉매 존재 하에서 환원제로 처리하므로써 화학양론적 방법 대신 촉매적으로 한원시킬 수도 있는데, 상기 환원 촉매 존재 하에서 사용되는 환원제로는 예를들어 챠콜상의 팔라듐 존재 하에서 암모늄 포르메이트, 칼슘 카르보네이트 상에 침착된 팔라듐 존재(소위 린들라 촉매)하의 수소(1 내지 5 기압 사이의 압력) 등을 들 수 있다. 촉매를 여과한 후, 화학식 (Ⅴ)의 아민화된 생성물은 상기 방법과 유사한 방법으로 분리하였다.

본 발명에 의한 제법을 설명하는 반응 도식은 다음과 같다.

합성도식

이성질체의 분리

하기 방법으로 제조된 화학식(Ⅴ)의 광학적 활성 벤조디아제핀 유도체를 출발물질로 사용하고, 상기 방법과 동일한 방법을 이용하여, 화학식 (Ⅰ)의 광학적으로 활성인 화합물을 제조한다.

화학식 (Ⅴ)의 라세미 벤조디아제핀 유도체를 하기 화학식 (Ⅹ)의 D 류 또는 L 류에 속하는 천연 또는 다른 종류의 광학적으로 활성인 아미노산에서 유래된 분자와 축합시킨다:

상기 식에서,

Y는 히드록시기, 아지도(-N₃)기, 1-이미다졸릴기, -O-CO-R₃기 또는 -OR₄기 이며, 이때 R₃는 탄소 원자수가 3개 내지 6개인 분지된 알킬 라디칼, 입체장해된 아릴기, 바람직하게는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것이며, R₄는 하나 또는 두 개의 고리를 포함하며, 한나 이상의 니트로 라디칼 또는 할로겐 라디칼로 임의 치환된 방향족기이며, 1-벤조트리아졸릴기가 바람직하고,

R₈은 히드록시, 알킬기 내에 탄소 원자수가 1 내지 6개인 티오알킬기 또는 카르복시기 또는 카르보닐아미도기로 임의 치환된 탄소 원자수가 1 내지 6개인 알킬기,

- 한 개 또는 두 개의 고리를 포함하며 히드록시기로 임의 치환된 아릴기, 특히 페닐 또는 벤질,

- 한 개 또는 두 개의 방향족 고리를 갖으며 알킬 부분이 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 상기 고리 상에서 하나 이상의 할로겐, 히드록시 또는 메톡시기로 임의 치환된 아르알킬기,

- 질소, 황 및 산소로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클,

- 3-인돌릴메틸기,

- 4-이미다졸릴메틸기이다.

R₈은 이소부틸기가 바람직하며 상기 아미노산은 L 부류에 속하는 것이다.

R₉는 용이하게 제거하여 유리 아민을 재생시킬 수 있는 기이며,

- A는 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알킬기이거나 하나 이상의 메톡시, 할로겐 또는 니트로기로 임의 치환된 아릴기로써, 예를 들면 벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질, p-니트로벤질, 9-플루오레닐메틸, p-메톡시벤질, 2,4-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 3차-아밀, 이소프로필, 아다만틸인 A-O-CO로 표시되는 옥시카르보닐 라디칼 이거나,

- 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 알카노일 또는 알케닐기 또는 아로일기로써 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴과 같은 것일 수 있으며,

- p-톨루엔설포닐,

- p-니트로설페닐이며,

R₉는 3차-부틸옥시카르보닐기가 바람직하다.

이 축합 반응은 상기한 바와 같이 수행하여 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (Ⅶ)의 화합물이 수득된다. 이 화합물을 탈보호하여 화학식 (Ⅷ)의 유리 아민을 수득한다. 이 탈보호 반응은 하기와 같은 가수분해에 의해 실시할 수 있다:

- 염산, 황산, 히드로플루오르산, 히드로브롬산, 예를 들면 파라톨루엔 설폰산 또는 메탄설폰산과 같은 설폰산, 1개 내지 3개의 염소 또는 불소 원자로 임의 치환된 아세트산, 포름산 또는 기타 적절한 산과 같은 강 유기 또는 무기산의 존재하에서 카르복실산, 할로겐화된 지방족 탄화수소, 할로겐 또는 히드록시기로 임의 치환된 방향족 탄화수소, 에탄올 또는 트리플루오로에탄올과 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 지방족 알코올 또는 대안으로 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 선형 또는 시클릭 지방족 에테르 같은 수성 용매 또는 유기 용매인 용매 또는 그의 혼합물중의 산성 매체내에서 가수분해가 수행된다. 바람직한 가수분해의 방법은 메틸렌 클로라이드 중의 약 10% 트리플루오로 아세트산을 포함하는 용액중에 상기 화합물을 용해시키고, 수분 내지 수시간 동안 0℃ 내지 상기 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 교반하여 실시하는 것이다.

- 또는 몇가지 경우에서는 예를 들어 보호기 R₉가 OCOA이고, A가 9-플루오레닐메틸기인 경우, 할로겐화된 지방족 탄화수소 같은 수성 용매 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라메틸렌설폰(설포란), N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 비양성자성 용매 또는 비양성자성 이극성 용매; 지방족 알코올, 카르복실산과 지방족 알코올의 에스테르, 선형 또는 시클릭 에테르와 같은 용매중의 염기성 매체 중에서 가수분해가 실시된다; 여기에서 염기성 시약은 알카리 금속 히드록사이드 또는 유기 히드록사이드와 같은 무기 염기, 예를들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피롤리돈 또는 대안으로 N-메틸모르폴린과 같은 지방족 3차 아민 등이 가능하다.

- 또는 대안으로 상기 가수분해는 촉매적 수소 첨가 반응에 의해서도 실시되는데 사용되는 촉매로는 팔라듐 같은 희귀 금속 또는 대안으로 지지체 상에 침착된 일종의 상기 금속의 산화물을 사용할 수 있으며, 적절한 촉매의 특성은 R₉기의 특성에 따라 변한다; R₉가 AOCO이고, A가 벤질인 경우, 촉매로는 챠콜상의 팔라듐을 사용할 수 있다.

수득한 화학식 (Ⅷ)의 아미노산 유도체는 크로마토그래피에 의해 그의 부분입체 이성질체로 분리되어 상기 화학식 (Ⅷ)의 아민의 두종류 이성질체가 수득된다.

에드만 분해(Edman degradation)에 의해 아민(Ⅴ)의 두가지 거울상 이성질체인 (R) 및 (S)가 회수된다.

에드만 분해는 하기 단계로 구성된다:

- 일반식 R₁₀-N=C=S로 표시되는 아릴 이소티오시아네이트와 상기 화학식 (Ⅷ)의 광학적으로 활성인 유리 아민을 반응시켜 상기 화학식 (Ⅸ)의 티오우레아 (이때, R₁₀기는 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴 라디칼이며, 할로겐, 메톡시기 또는 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 저급 알킬기에서 선택된 일종 이상의 치환체로 임의 치환된 것이다)를 수득한다. 이 반응은 상기 이소티오시아네이트기와 반응할 수 없는 용매인 할로겐화된 지방족 탄화수소, 할로겐기로 임의 치환된 방향족 탄화수소, 지방족 알코올의 지방족 에스테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폰(설포란), N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 비양성자성 이극성 용매 또는 대안으로 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 선형 시클릭 지방족 에테르와 같은 용매중에서 수행된다. 통상 상기 반응은 메틸렌 클로라이드 중에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 이 반응은 수분 내지 수시간이 경과한 후에 완료된다.

- 그후 수득된 화학식 (Ⅸ)의 티오우레아를 고리화하고, 절단하여 광학적으로 활성인 아민(Ⅴ)을 수득한다. 이는 한 단계 또는 두 단계로 수행되지만 통상 상기 중간물질인 시클릭 화합물을 분리하지 않은 상태에서 상기 두 단계 모두를 수행하는 것이 바람직하며, 이렇게하므로써 정제 단계를 거치지 않을 수 있다. 이 방법은 일반적으로 할로겐화된 탄화수소 같은 유기용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중에 농도가 5 내지 100%인 트리플루오로아세트산과 같은 강산 용액 5 내지 100 부피 중에 상기 티오우레아를 용해시키고, 이 용액을 0℃ 및 상기 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도로 수분 내지 수시간 동안 교반하므로써 수행된다. 화학식 (Ⅴ)의 아민의 이성질체들의 분리는 염화(鹽化), 결정화 및 산출된 염을 침윤시키는 방법으로 수행할 수 있다. 이 방법은 화학식 (Ⅴ)의 라세미 아민을, 유기 성분의 분리용으로 공지된 광학적으로 할성인 산, 예를 들면 만델산, 디벤조일타르타르산, 디-(p-톨루오일) 타르타르산, 캄포르 설포산, p-니트로벤조일 글루탐산, 타르타르산, 비나프틸인산 용액, 또는 저급 지방족 알코올, 아세톤, 아세토니트릴 또는 상기 두 종류의 부분입체 이성질체 염중 하나만을 재결정화하는 임의의 기타 용매와 같은 수성 또는 유기 용매 내에 용해시키는 것으로 구성된다.

용매로서 L-타르타르산 또는 (+)-비나프틸인산, 아세톤 또는 아세톤 니트릴을 사용하는 것이 바람직하다.

하기 화학식 (ⅩⅠ)의 중간 생성물은 본 발명의 활성 생성물의 제조에 유용한 중간 물질이다.

상기 식에서,

n, R₁및 R₂는 첨부된 청구의 범위 제1 항에 정의한 바와 동일하며,

R₆은 R₇이 R₆을 포함하는 질소원자와 디아제핀 고리 사이의 추가 결합을 의미하는 경우, 히드록시이며, R₇이 수소인 경우, R₆은 수소이다.

본 발명은 또한 본 발명의 벤조디아제핀 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 위장계 질환 및 췌장과 담낭계 질환, 중추신경계 질환 및 통증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

별도로 설명한 것 이외에, 합성 및 분석중에 사용된 방법은 다음과 같다:

용융점은 메틀러 장치(Mettler apparatus)상의 모세관 튜브내에 측정하였으며 보정하지 않았다. 핵자기 공명 스펙트럼은 JEOL FX-90Q 분광광도계(90MHz) 상에서 내부 참고물질로 테트라메틸실란을 사용하여 기록했다. 스펙트럼은 하기 방식으로 기술하였다. 화학적 전이(내부 참고 물질에 대해 ppm 단위로 표현한다), 다중도, 병합 범위, 필요에 따라 커플링 상수 및 지정. 적외선 스펙트럼은 시마쮸 I-435 분광광도계 상의 칼륨 브로마이드 디스크내에 기록하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 스틸에 의해 제시된 방법에 따라 실리카겔상(E. Merck Item 4063)에서 실시되었다[참조: Still W.C., Kahn M. Mitra A., J. Org. Chem. (1978), 43, 293]. 방막 크로마토그래피는 0.25㎜ 두께의 60 F₂₅₄실리카판에서 수행하였다(E. Merck 5714). 이 판을 자외선 하에서 조사하고 요오드, 드라겐도르프 시약 또는 톨루이딘 시약으로 육안 관찰할 수 있게 가시화시켰다. 고압액체 크로마토그래피(HPLC)는 Jobin-Yvon 장치 상에서 수행하였다.

[실시예 1]

4-(인돌-2-일카르보닐아미노)-페닐-6-테트라히드로-1,2,3,4-피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온.

화학식 (Ⅰ): Ar = 2-인돌릴, X = Y = 수소(Ia):

단계(a) : 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 화학식 (Ⅳ)의 화합물로의 전환

무수 톨루엔(500㎖)과 무수 테트라히드로푸란(250㎖)의 혼합물 중에 6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온(26.3g; 0.10몰)을 용해시켜 제조한 용액을 질소 대기 하에서 유지한 3목 둥근 바닥 플라스크에 투입했다. 이 용액을 -20℃로 냉각시키고, 여기에 무수 칼륨 3차-부틸레이트(37.1g; 0.33몰)를 첨가했다. 용액은 암적갈색이 되었다. -20℃에서 30분 교반후, 이소아밀 니트라이트(20.1㎖; 0.15몰)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 복귀시킨 후, 30분 동안 교반했다. 그후 물(500㎖)에서 아세트산(50㎖)을 용해시켜 제조한 용액을 첨가했다. 가만히 정치시켜 유기층을 분리해내고 수성층은 메틸렌 클로라이드(3×200㎖)로 재추출했다. 합친 유기 추출물을 감압하에서 증발시키고, 그 잔사를 실리카 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였는데, 이때 사용된 용리제는 메틸렌 클로라이드중의 아세톤 혼합물을 아세톤의 극성을 증가시키면서 사용했다. 4-히드록시이미노-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3온 23.3g을 황색 고체상태(80% 수율)로 수득하였다.

융점 : 215℃(분해)

핵자기 공명 스펙트럼

11.20 ppms1 양성자OH

7.80-7.00 ppmm8 양성자방향족

4.35 ppmt2양성자J=8Hz CH_2-N

3.20 ppmt2양성자J=8Hz CH₂벤질

IR: 3300, 3050, 2800, 1665, 1620, 1600, 1570, 1525, 1515, 1340, 1215, 1150 및 1010 - 950㎝^-1에서 밴드.

단계(b) : 화학식 (Ⅳ) 화합물의 화학식 (Ⅴ) 화합물로의 전환

1차 방법

메탄올(1000㎖)중의 라니 니켈(100g)과 단계 1(a)의 옥심(23.2g)의 현탁액을 대기압 보다 약간 높은 압력에서 유지시킨 수소 저장기에 연결된 삼목 둥근 바닥 플라스크내로 투입했다. 이 현탁액을 실온에서 교반하여(약 20 시간) 수소 흡착을 완료시켰다. 이 현탁액을 여과하고 200㎖의 메탄올로 5회 세척했다. 이 메탄올을 감압하에 증발 제거시켜 점성유분을 얻고, 이를 실리카 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했는데, 이때 사용된 용리제는 메틸렌 클로라이드중의 아세톤 혼합물로서, 아세톤의 극성을 증가시키면서 사용했다. 이렇게 하여 11g의 4-아미노-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온(58% 수율)을 유분 형태로 수득하였으며, 이를 즉시 다음 반응에 사용했다.

핵자기 공명 스펙트럼

7.65-7.00 ppmm8양성자방향족

4.80-4.20 ppmm2양성자CH₂-N

4.20-3.60 ppmm3양성자CH-NH₂

3.40-2.80 ppmm2양성자CH₂Ar

2차 방법

챠콜상의 루테늄(5% 루테늄) 9.6g을 12bar의 압력에 견딜수 있는 반응기내로 질소 하에서 투입했다. 상기 루테늄은 10bar의 수소 하에서 20℃에서 2시간 동안 수소 첨가시켰다. 4-히드록시이미노-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온32g(110mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가했다. 상기 반응기를 다시 8bar의 수소압으로 만들고, 2시간 동안 점진적으로 72℃까지 가열했다. 이 온도를 1시간 더 유지시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 실리카상에서 여과한 뒤 메탄올로 세정했다. 아세톤이 다량 존재하는 메틸렌 클로라이드 중의 실리카 상에서 크로마토그래피한 후, 4-아미노-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온29g(수율 : 94%)을 수득하였다.

화학식 (Ⅴ), n=2, R₁=H, R₂=H; (Va).

TLC : H₂CCl₂/MeOH 95:5 R_f= 0.2

NMR :

7.65-7.0 ppm8 양성자방향족

4.80-4.20 ppm2 양성자CH₂H

4.20-3.60 ppm3 양성자CH-CH₂

3.40-2.80 ppm2 양성자CH₂Ar

IR : 3350, 1675, 1600, 1560, 1440, 1340, 1240, 1100, 730, 690㎝^-1

단계(1c) : 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 화학식 (Ⅰ)의 화합물로의 전환

칼슘 클로라이드 보호 튜브에 의해 수분으로부터 보호하고 질소기류에 의해 산소로부터 보호 유지된 무수 상태의 둥근 바닥 플라스크내로 무수 메틸렌 클로라이드(200㎖)에 단계(1b)에서 제조된 아민(11.0g; 39.7mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 투입했다. 여기에 2-인돌릴 카르복시산 클로라이드(7.12g; 39.6mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 여기에 트리에틸아민(4.01g; 39.6mmol)을 적가했다.

그후 박막 크로마토그래피를 수행하였다.

출발물질이 사리진 후(약 1 시간의 반응), 반응 매체를 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석시키고, 규정 염산(200㎖), 포화 중탄산 나트륨 용액(200㎖) 및 물(200㎖)의 순서로 세척했다. 그후 유기층은 감압하에 증발시키고, 얻어진 잔사를 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였으며, 사용된 용리제는 메틸렌 클로라이드중의 아세콘 혼합물로서 아세톤의 극성을 증가시키면서 사용하였다. 이렇게 하여 화합물(Ia) 12.6g(75.5%)을 백색고체 형태로 수득했다.

융점 218℃.

핵자기 공명 스펙트럼(브뤽커 분광광도기로 250MHz에서 기록함)

11.66 ppm s1 양성자인돌 NH

9.58 ppm d1 양성자 J = 3Hz아미드 NH

7.65 ppm m2 양성자방향족 H

7.50 ppm m6 양성자방향족 H

7.20 ppm m4 양성자방향족 H

7.06 ppm m1 양성자 J = 7Hz방향족 H

5.55 ppm d1 양성자 J = 8HzCH-NH

4.51 ppm m1 양성자CH₂-N

3.96 ppm m1 양성자CH₂-N

3.1 ppm m1 양성자벤질 CH₂

3.34 ppm m1 양성자벤질 CH₂

적외선 스팩트럼.

3300, 3260, 3040, 2800, 1660, 1635, 1600, 1530, 1395, 1340, 1300, 1250 과 1210㎝^-1에 밴드.

[실시예 2]

4-(4-클로로벤조일아미노)-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로-[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온.

화학식 (Ⅰ); Ar = 4-클로로페닐, X = Y = 수소, n=2 (Ib):

상기 화합물은 다음 방법에 의해 실시예 1의 단계(b)에서 제조된 아민으로부터 제조하였다:

칼슘 클로라이드 보호 튜브를 이용해 방습 상태로 유지시킨 무수 상태의 둥근 바닥 플라스크 내로 무수 메틸렌 클로라이드(100㎖)중에 실시예 1의 단계(b)에서 제조된 아민(4.7g; 16.9mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 투입하였다. 여기에 파라클로로벤조산 클로라이드(2.97g; 17.0 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고,트리에틸아민(1.72g; 17.0mmol)을 적가했다. 그 뒤 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 출발물질이 사라진후(약 1시간의 반응), 반응 매체를 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석하고, 규정 염산(100㎖), 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖)과 물(100㎖)을 사용하여 순서대로 세척했다. 유기층을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 실리카 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였는데, 이때 사용된 용리제는 메틸렌 클로라이드내의 아세톤 혼합물로서 아세톤의 극성을 증가시키면서 사용했다.

융점 : 215℃(분해).

TLC : H2CCl₂/아세톤 95:5 R_f= 0.64.

핵자기 공명 스펙트럼:

8.08 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

7.96 ppmm2 양성자방향족 H

7.70-7.00 ppmm10 양성자방향족 H

5.60 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

4.80-4.50 ppmm1 양성자CH₂-N

4.30-3.70 ppmm1 양성자CH₂-N

3.60-2.80 ppmm2 양성자벤질 CH₂

IR: 3300, 3050, 2900, 1690, 1650, 1590, 1565, 1530, 1490, 1440, 1385, 1340, 1270, 1130, 1080 과 1000㎝_-1에 밴드.

[실시예 3]

4-(3-요오도벤조일아미노)-6-페닐-1,2,3,4-피롤로-[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온.

화학식 (Ⅰ); Ar = 3-아이오도페닐, X = Y = 수소(Ic):

본 화합물은 하기 방법에 의해 실시예 1의 단계(b)에서 제조된 아민으로부터 제조하였다:

칼슘 클로라이드 보호 튜브에 의해 방습 상태로 유지시킨 무수 둥근 바닥 플라스크 내로 무수 메틸렌 클로라이드(100㎖)중에 아민(3g; 10.8mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 투입했다. 상기 용액에 메타-요오도벤조산 클로라이드(3.14g; 11.8mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고, 트리에틸아민(1.20g; 11.9mmol)을 적가했다. 이후 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 출발물질이 사라진후(약 1시간의 반응), 반응 매체를 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석하고, 규정 염산(100㎖), 포화 중탄산 나트륨 용액(100㎖) 및 물(100㎖)을 사용하여 순서대로 세척했다. 유기층을 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였는데, 사용된 용리제는 메틸렌 클로라이드중의 아세톤 혼합물로서, 아세톤의 극성을 증가시키면서 사용하였다. 화합물 (Ic) 4.0g(73% 수율)을 백색 고체 형태로 수득하였다.

융점 : 258℃.

TLC : H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f= 0.55.

핵자기 공명 스펙트럼:

9.70 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

8.46 ppms1 양성자방향족 H

8.30-7.80 ppmm3 양성자방향족 H

7.70-7,10 ppmm8 양성자방향족 H

5.50 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

4.70-4.40 ppmm1 양성자CH₂-N

4.10-3.70 ppmm1 양성자CH₂-N

3.60-3.00 ppmm2 양성자벤질 CH₂

IR: 3200, 3050, 3000, 1685, 1640, 1600, 1560, 1520, 1465, 1440, 1430, 1380, 1340, 1285, 1210 과 1190㎝^-1에 밴드.

[실시예 4]

6-페닐-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온.

화학식 (Ⅰ); Ar = 3,4,5-트리메톡시페닐, R₁=R₂=수소, n=2.(Id)

이 화합물은 실시예 2의 단계(c)와 동일한 방법으로 메틸렌 클로라이드(200㎖)중에 실시예 1의 단계(b)에 기재된 아민 5g(18mmol), 3,4,5-트리메톡시벤조산 클로라이드 3.97g(18mmol)과 트리에틸아민 1.8g(18mmol)으로부터 제조하였다. 크로마토그래피후, 화합물 (Id) 8g(94%)을 수득하였으며, 이 백색고체는 물 ⅓ 분자를 포함하는 용매 화합물 형태로 결정하되었다.

융점: 158℃.

NMR :

8.0 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

7.60-7.0 ppmm10 양성자방향족 H

5.62d1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

4.55 ppmm1 양성자CH₂N

4.15-3.75 ppmm1 양성자CH₂N

3.90 ppmm9 양성자CH₃O

3.25 ppmm2 양성자CH₂Ar

IR : 3320, 2950, 1680, 1640, 1530, 1495, 1310, 1250, 1120, 1000, 760, 730, 700㎝^-1.

[실시예 5]

(-)-(4S)와 (+)-(4R)-4-(2-인돌릴카르보닐아미노)-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅰ); Ar = 2-인돌릴; R₁=R₂=H; n=2; (Ie)-좌선성 이성질체 및 (If)-우회전성 이성질체

단계(a)

6-페닐-4-[N-(N-3차-부틸옥시카르보닐-L-루실)아미노]-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅶ); R₁=R₂=H; n=2; R₈=이소부틸; R₉=3차 부틸옥시카르보닐.

칼슘 클로라이드 보호 튜브, 침지 온도계 및 질소 주입구가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크내의 메틸렌 클로라이드 500㎖ 중에 5℃에서 실시예 1의 단계(b)에서 제조된 아민 19g(68.5mmol)을 용해시켰다. Boc-L-루신 수화물 17.1g(68.5mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물10.5g(68.5mmol)첨가했다.

1-히드록시벤조트리아졸수화물 14.1g(68.5mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 500㎖를 첨가했다. 그후 디시클로헥실카르보디이미드 14.1g(68.5mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드 용액 500㎖를 적가했다.

이 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 복귀시켰다. 20시간후 불용성 성분을 여거하고, 메틸렌 클로라이드로 여러번 세정했다. 증발후 얻어진 잔사를 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드로 용출시킨 뒤 아세톤으로 세정했다.

수득량: 32.5g(97%).

TLC: H₂CCl₂/아세톤 5% R_f=0.8.

NMR:

7.75 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

7.60-6.90 ppmm8 양성자방향족

5.42 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

5.10 ppmd1 양성자NH-CH-CO

4.60 ppmm1 양성자CH₂N

3.95 ppmm1 양성자CH₂N

3.70-1.70 ppmm3 양성자CH₂N,NH-CH-CO

3.25 ppmm2 양성자CH₂Ar

1.90-1.20 ppmm3 양성자CHCH₂

1.45 ppms9 양성자C(CH₃)

1.0 ppmd6 양성자C(CH₃)

IR: 3300, 2900, 1710-1650, 1500, 1440, 1160, 1020㎝^-1.

단계(b)

4-[N-(L-루실)아미노]-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조

화학식 (Ⅷ); R₁=R₂=H; R₈=이소부틸; n=2.

상기 단계의 생성물 32.5g(66mmol)을 메틸렌 클로라이드 300㎖ 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 얼음중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 300㎖를 온도가 5℃이상 올라가지 않도록 하면서 1분동안 첨가했다. 30분 동안 교반 한후, 이 혼합물을 증발·건고시켰다. 잔사는 에틸 아세테이트 및 규정 수산화나트륨, 이어서 염화나트륨으로 포화된 물을 이용하여 취했다. 이 생성물은 건조·증발시켰다. 실리카 상에서 메틸렌 클로라이드중의 메탄올의 극성을 증가시킨 혼합물을 용출제로 사용하는 크로마토그래피를 수행하였다.

수득량; 24g(72%).

염기를 수득하기 위해서, 염25g(트리플루오로아세테이트; 50mmol)을규정 수산화나트륨 200㎖ 및 에틸 아세테이트 200㎖와 함께 격렬하게 교반했다. 정치시키고 수산화나트륨은 에틸아세테이트 50㎖를 사용해 추출하고, 에틸아세테이트는 염화나트륨 포화 수용액 50㎖로 세척했다. 생성물은 건조·증발시켰다; 수득량: 19g(97%).

TLC: AcOEt/MeOH 90:10 R_f=0.3:0.4 (2개의 부분입체 이성질체에 상응하는 2개의 점).

NMR :

8.72 ppmd1 양성자CH-NH-CO

7.60-6.90 ppmm8 양성자방향족

5.42 ppmd1 양성자 CH-NH-CO

4.40 ppmm1 양성자CH₂N

3.95 ppmm1 양성자CH₂N

3.60-3.0 ppmm3 양성자CH-CN-NH,CH₂Ar

2.0-1.20 ppmm3 양성자CHCH₂

1.70 ppms2 양성자NH₂

0.95 ppmm6 양성자(CH₃)₂

IR : 3350, 2950, 1660, 1600, 1440, 1380, 1240㎝^-1

단계(c)

광학적 이성질체의 분리

플래쉬 크로마토그래피 장치를 직경 5㎝ 칼럼내에 실리카 400g이 포함된 상태로 세팅했다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 순수한 에틸 아세테이트(2.5ℓ), 5% 메탄올을 포함하는 에틸 아세테이트(2.5ℓ), 메탄올 10㎖를 포함하는 에틸 아세테이트(2.5ℓ) 및 20% 메탄올을 포함하는 에틸 아세테이트(2.5ℓ)를 순서대로 사용하여 용출시켰다; 용출물은 실리카 평판상에서 조사하고, 동일한 분획분들을 합하여 증발시켰다.

하기 분획분을 수거하였다:

분획분 8/14 양호한 생성물, 이성질체 A, 11.5g

분획분 15, 16, 17, 이성질체의 혼합물 0.4g

분획분 18/27 이성질체 B, 11.5g.

분리수율 : 96% (두개 이성질체 각각 48%)

이성질체 A; TLC: AcOEt/MeOH 90:10 R_f=0.5

[α^D] = -91°5 (c=1.0/H₂CCl₂)

이성질체 B; TLC: AcOEt/MeOH 90:10 R_f=0.3

[α^D] = +56°3 (c=1.0/H₂CCl₂)

단계(d)

6-페닐-4-[N-(N-페닐티오우레이도-L-루실)아미노]-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅸ); R₁=R₂=H; R₈=이소부틸; R₁₀=페닐; n=2; 이성질체 A.

페닐 이소시아네이트 4.05g(30mmol)을 전단계의 이성질체 A 11.7g(30mmol)을 함유하고 있는 메틸렌 클로라이드의 교반된 용액 200㎖에 적가했다. 이 반응은 평판 상에서 수행하였다. 1시간후, 용매를 증발 제거시켰다. 잔사(15.5g)를 10% 에틸 아세테이트를 포함하는 메틸렌 클로라이드에 녹이고 에틸 아세테이트를 다량 함유한 메틸렌 클로라이드중의 실리카 상에서 크로마토그래피하였댜. 생성물을 포함하는 분획분으로부터 용매를 증발시켰다. 수득량: 15g(95%). TLC: H₂CCl₂/AcOEt 85:15 R_f=0.4

단계(e)

(-)-(4S)-4-아미노-6-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온.

화학식 (Ⅴa): 좌선성 이성질체

단계(d)에서 수득한 6-페닐-4-[N-(N-페닐티오우레이도-L-루실)아미노]-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온 5.8g(30mmol)을 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 200㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하고, 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드를 수회 가하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 이 생성물은 실리카 상에서 메탄올의 농도를 점차 증가시킨 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키므로써 크로마토그래피하였다. 백색 침상의 (-)-(4S)-4-아미노-6-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온-트리플루오로아세테이트 8g(68%)을 수득하였다.

TLC: H₂CCl₂/AcOEt 85:15 R_f=0.4

NMR :

7.60-6.90 ppmm8 양성자방향족

4.65 ppmm1 양성자 CH₂N

4.45 ppms1 양성자CH(NH₃)

3.90 ppmm1 양성자CH₂N

3.50-2.90 ppmm5 양성자NH_3,CH₂Ar

단계(f)

(-)-(4S)-4-(2-인돌릴카르보닐아미도)-6-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온.

화학식 (Ie) : 좌선성 이성질체.

칼슘 클로라이드 보호 튜브를 사용해 방습 상태를 유지시키고, 질소 기류에 의해 산소를 차단한 무수 둥근 바닥 플라스크내로 무수 메틸렌 클로라이드 200㎖ 중에 1-(S)-4-아미노-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온 11g(39.7mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 투입했다. 2-인돌릴카르복시산 클로라이드 7.12g(59.6mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반했다. 피리딘(3.13g; 39.6mmol)을 적가한 후, 박막 크로마토그래피를 수행하였다.

출발물질이 사라진후(약 1 시간반응), 반응 매체를 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석하고, 규정 염산(200㎖), 중탄산 나트륨 포화 용액(200㎖) 및 물(200㎖)로 순서대로 세척하였다. 유기층을 탈수시키고, 감압하에 증발시킨 후, 수득되는 잔사를 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 정제했는데, 이때 사용된 용리제는 에틸 아세테이트 중의 아세톤 혼합물로서 아세톤의 극성을 점차 증가시키면서 사용하였다. 백색 고체 12.6g(75.5%)을 수득하였다.

융점: 206℃. [α^D]=-56°(H₂CCl₂).

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.5

NMR:

11.6 ppms1 양성자인돌 NH

9.58 ppmm1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

7.65-7.06 ppmm13 양성자 방향족

5.55 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

4.51 ppmm1 양성자CH₂N

3.96 ppmm1 양성자CH₂N

3.41 ppmm1 양성자CH₂Ar

3.34 ppmm1 양성자CH₂Ar

IR : 3300, 3260, 3040, 2800, 1660, 1635, 1600, 1530, 1350, 1340, 1300, 1250, 1210㎝-1.

단계(g)

6-페닐-4-[N-(N-페닐티오우레이도)-L-루실)아미노]-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅸ) 이성질체 B.

페닐 이소시아네이트 4.05g(30mmol)을 단계(c)의 이성질체 B 11.7g(30mmol)을 포함하는 메틸렌 클로라이드의 교반된 용액 200㎖에 적가했다. 이 반응은 평판 상에서 수행하였다. 1시간후 용매를 증발 제거시켰다. 얻어진 잔사(15.5g)를 10% 에틸 아세테이트를 포함하는 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트가 다량 포함된 메틸렌 클로라이드중의 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 포함하는 분획분들을 합했다. 수득량: 15g(95%).

TLC: H₂CCl₂/AcOEt 95:15 R_f=0.4

단계(h)

(+)-(4R)-4-아미노-6-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온.

화학식 (Ⅴa): 우회전성 이성질체

단계(g)에서 수득한 6-페닐-4-[N-(N-페닐티오우레이도)-L-루실)아미노]-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온 5.8g(30mmol)을 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 200㎖중에 용해시켰다. 이 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하고, 증발시켰다. 얻어진 잔사를 재용해시킨후, 수회 건조시켜 과량의 트리플루오로아세트산을 제거했다. 메탄올의 양을 점차 증가시킨 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. (+)-(4R)-4-아미노-6-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온 트리플루오로아세테이트 8g(68%)를 백색 침상형태로 수득하였다.

TLC: H₂CCl₂/AcOEt 85:15 R_f=0.4

단계(i)

(+)-(4R-4-(2-인돌릴카르보닐아미도)-6-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온.

화학식 (If : 우회전성 이성질체.

칼슘 클로라이드 보호 튜브에 의해 방습처리되고 질소 기류에 의해 산소를 차단시킨 무수 둥근 바닥 플라스크내로 메틸렌 클로라이드 200㎖ 중에 d-(4R)-4-아미노-6-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온 11g(39.7mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 투입했다. 2-인돌릴카르복시산 클로라이드 7.12g(39.6mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반했다. 피리딘(3.13g; 39.6mmol)을 적가했다; 이어서, 박막 크로마토그래피를 수행하였다.

상기 출발물질이 사라진후(약 1 시간반응), 이 반응 매체를 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석하고, 규정 염산(200㎖), 중탄산 나트륨 포화 용액(200㎖) 및 물(200㎖)로 순서대로 사용하여 세척하였다.

유기층을 탈수시키고, 감압하에 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였는데, 이때 용리제로서 아세톤의 극성을 점차 증가시킨 에틸 아세테이트 중의 아세톤 혼합물을 사용했다. 백색 고체 12.6g(75.5%)을 수득했다.

융점: 306℃.

[α^D]=+56°(c=1.0/H₂CCl₂).

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.5

[실시예 6]

6-(2-플루오로페닐)-4-(2-인돌릴카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅰ) : Ar = 2-인돌릴; R₁=H; R₂=2-F; n=2; (Ig).

단계(a)

7-(2-플루오로벤조일)-인돌린의 제조

인돌린 43.03g(361mmol)을 중앙 교반기, 칼슘 클로라이드 보호 튜브가 구비된 응축기, 온도계, 질소주입구 및 균압 적하 깔때기가 장착된 반응기내의 테트라클로로에탄 360㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 빙욕조에서 냉각시키고, 테트라클로로에탄 180㎖중에 용해시킨 보론 트리클로라이드 46.75g(399mmol)를 적가하고, 2-플루오로-벤조니트릴 84g(694mmol)을 첨가한 후, 알루미늄 트리클로라이드 52.2g(399mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 150℃에서 8시간 동안 가열했다. 냉각시킨후, 4N-염산 325㎖로 가수분해하였다. 80℃에서 20분 동안 더 가열하여 가수분해를 완료하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질은 여거했다. 생성물을 에테르로 세정하고, 건조시켰다. 침전을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 수산화나트륨으로 알카리화하였다. 유기 용액을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고 과량의 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발후, 황색 수지 63g을 수득하였다(수율 = 72%).

TLC: H₂CCl₂R_f=0.5.

NMR:

7.50-7.0 ppmm7 양성자 방향족

6.40 ppmm1 양성자NH

3.80 ppmt2 양성자 J = 9HzCH₂N

3.0 ppmt2 양성자 J = 9HzCH₂Ar

단계(b)

단계(a)의 생성물 117g(485mmol)을 중앙 교반기, 칼슘 클로라이드 보호 튜브가 구비된 응축기, 온도계, 질소주입구 및 균압 적하 깔때기가 장착된 반응기내의 에테르 2.5ℓ 중에 현탁하였다. 이 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 피리딘 41㎖(485mmol)을 첨가한후, 브로모아세틸 클로라이드 91.6g(582mmol)를 적가했다. 이 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 20시간 동안 교반했다. 물 2ℓ를 교반하면서 첨가하고, 불용성 물질은 여거하였다. 생성물은 물 및 헥산으로 세정하고, 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중에서 재결정화하였다. N-브로모아세틸-7-(2-플루오로벤조일)인돌린 120g(61% 수율)을 수득했다.

융점: 136℃

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.25

NMR:

7.90-6.90 ppmm7 양성자 방향족

4.20 ppmt2 양성자CH₂N

3.76 ppms2 양성자CO-CH₂Br

3.20 ppmt2 양성자 CH₂Ar

IR : 1660, 1610, 1450, 1390, 1210, 1100, 1050, 745㎝-1.

단계(c)

테트라히드로푸란 1ℓ와 무수 메탄올 570㎖을 중앙 교반기, 수산화칼륨 보호 튜브가 구비된 응축기, 온도계, 질소 주입구 및 균압 적하 깔대기가 장착된 반응기내로 일제히 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃로 냉각시킨후, 액체 암모니아 20㎖를 첨가했다. 전술한 단계의 생성물 114g(314mmol)을 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 외부에서 냉각시키지 않은 상태로 익일까지 교반된 상태로 방치하였다. 완전한 용해는 느린 속도로 이루어졌다. 20시간후 상기 혼합물을 증발·건고시켰다. 얻어진 잔사를 물로 세척했다. 조 생성물 140g을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피하였으며, 용출제로는 점진적으로 아세톤의 양을 증가시킨 메틸렌 클로라이드를 사용하였다. 6-(2-플루오로 페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온 70g(79% 수율)을 수득하였다.

융점: 148℃

화학식 (Ⅲ): n=2; R₁=H; R₂=2-F; (Ⅲb)

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.6

NMR:

7.60-6.90 ppmm7 양성자 방향족

4.40 ppms2 양성자CO-CH_2-N

4.30 ppmt2 양성자CH₂N

3.20 ppmt2 양성자 CH₂Ar

IR : 1665, 1600, 1445, 1395, 1345, 1210, 740 ㎝-1.

단계(d)

4-히드록시이미노-6-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온.

화학식 (Ⅳ) : n = 2; R₁=H; R₂=2-F; (Ⅳb)

실시예 1의 단계(a)와 동일한 방법으로 전술한 단계의 생성물 70g(249mmol)을 출발물질로 사용하여 67g(87% 수율)의 황색 고체를 수득했다.

융점: 218℃(분해).

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.29

NMR:

7.80-6.95 ppmm7 양성자 방향족

4.25 ppmt2 양성자CH₂N

3.40 ppms3 양성자NOH,H₂O

3.20 ppmt2 양성자 CH₂Ar

IR : 3450, 3120, 3000, 2700, 1620, 1600, 1340, 1300, 1000, 740㎝-1.

단계(e)

4-아미노-6-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅴ) : n = 2; R₁=H; R₂=2-F; (Ⅴb)

1차 방법

실시예 1의 단계(b)의 2차 방법과 동일한 방법으로 전술한 단계의 생성물 30g(969mmol)을 출발물질로 사용하여 포말상 물질 28g(98% 수율) 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 사용했다.

TLC: H₂CCl₂/MeOH 95:5 R_f=0.54

NMR:

7.70-6.90 ppmm7 양성자 방향족

4.45 ppmm1 양성자CH₂N

4.3 ppms1 양성자CH-NH₂

3.90 ppmm1 양성자 CH₂N

3.50-3.10 ppmm2 양성자 CH₂Ar

3.20 ppms2 양성자 NH₂

IR : 3400, 1680, 1580, 1440, 1200, 740㎝^-1.

2차 방법

단계(d)의 생성물 5.8g(168mmol)을 질소 분위기 하에서 메탄올중에 현탁시키고, 니켈 클로라이드 헥사하이드레이트 3.99g(168mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드 1.2g(336mmol)을 소량씩 첨가했다. 즉시 온도를 상승시켜 흑색 침전을 형성하였다. 이 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반하고 증발·건고시켰다. 수득한 잔사를 진한 염산에 용해시키고, 이 혼합물을 여과한후, 메틸렌 클로라이드 존재 하에서 진한 암모니아 용액으로 알카리화하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 조 생성물 6.8g을 수득하고, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피하였는데, 이때 아세톤의 농도를 점차 증가시킨 메틸렌 클로라이드를 용출제로 사용했다. 상기 1차 방법으로 수득한 것과 동일한 포말상 생성물 2.8g(48% 수율)을 수득하였다.

단계(f)

6-(2-플루오로페닐)-4-(2-인돌릴카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조. (Ig).

실시예 1의 단계(c)와 동일한 방법으로 전술한 단계의 생성물 5g(169mmol)을 출발물질로 사용하여, 아세톤을 함유하는 메틸렌 클로라이드 구배 중의 실리카 상에서 크로마토그래피하여 융점이 289℃(분해)인 생성물 2.6g(36% 수율)을 수득하였다.

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.55.

NMR:

11.65 ppms1 양성자 인돌 NH

9.58 ppmd1 양성자CH-NH-CO

7.80-6.90 ppmm12 양성자방향족

5.60 ppmd1 양성자 CH-NH-CO

4.50 ppmm1 양성자 CH₂N

4.0 ppmm1 양성자 CH₂N

3.30 ppmm2 양성자 CH₂Ar

IR : 3250, 1680, 1630, 1525, 1400, 1340, 1300, 1210, 740㎝-1.

[실시예 7]

6-(2-플루오로페닐)-4-[(5-메톡시-2-인돌릴)카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅰ): Ar=5-메톡시-2-인돌릴; R₁=H; R₂=2-F; n=2; (Ih).

실시예 1의 단계(c)와 동일한 방법으로 실시예 6의 단계(e)의 생성물 4.25g(203mmol)을 출발물질로 사용했다. 아세톤을 포함하는 메틸렌 클로라이드 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피한 후, 상기 표제 화합물 4.0g(42% 수율)을 수득하였다.

융점: 214℃.

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.55

NMR:

11.5 ppms1 양성자 인돌 NH

9.5 ppmd1 양성자CH-NH-CO

7.70-6.80 ppmm11 양성자방향족

5.60 ppmd1 양성자 CH-NH-CO

4.50 ppmm1 양성자 CH₂N

4.0 ppmm1 양성자 CH₂N

3.80 ppms3 양성자 OCH₃Ar

IR : 3250, 1680, 1630, 1525, 1440, 1395, 1340, 1220, 1100, 740㎝-1.

[실시예 8]

6-(2-플루오로페닐)-4-(3-인돌릴카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅰ): Ar=3-인돌릴; R₁=H; R₂=2-F; n=2; (Ii).

실시예 1의 단계(c)와 동일한 방법으로 실시예 6의 단계(e)의 생성물 4.0g(135mmol) 및 3-인돌카르복시산 2.425g(135mmol)을 출발물질로 사용하였다. 아세톤을 함유하는 메틸렌 클로라이드 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피한후, 상기 표제 화합물 1.8g(30% 수율)을 수득하였다.

융점: 206℃.

TLC: H₂CCl₂/아세톤 85:15 R_f=0.35

NMR:

10.1 ppms1 양성자 인돌 NH

8.25 ppmd1 양성자CH-NH-CO

8.00-6.90 ppmm12 양성자방향족

5.80 ppmd1 양성자 CH-NH-CO

4.65 ppmm1 양성자 CH₂N

4.0 ppmm1 양성자 CH₂N

3.20 ppmm2 양성자 CH₃Ar

IR : 3230, 1675, 1630, 1530, 1490, 1200, 740㎝^-1

[실시예 9]

6-(2-플루오로페닐)-4-(1-나프틸카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅱ): Ar=1-나프틸; R₁=H; R₂=2-F; n=2; (Ij).

실시예 1의 단계(c)와 동일한 방법으로 실시예 6의 단계(e)의 생성물 4.0g(135mmol) 및 1-나프틸카르복시산 2.5g(175mmol)을 출발물질로 사용하였다. 아세톤을 함유하는 메틸렌 클로라이드 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 상기 표제 화합물 2.5g(41% 수율)을 수득하였다.

융점: 150℃.

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.75.

NMR:

8.60 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

8.0-6.90 ppmm14 양성자 방향족

5.80 ppmd1 양성자 J = 8HzCH-NH-CO

4.70 ppmm1 양성자CH₂N

4.05 ppmm1 양성자CH₂N

3.30 ppmm2 양성자CH₂Ar

IR : 3400, 1680, 1660, 1480, 1440, 1385, 750㎝^-1.

[실시예 10]

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4-(2-인돌릴카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅱ): Ar=2-인돌릴; R₁=8-Cl; R₂=2-F; n=2; (Ik).

단계(a)

5-클로로-7-(2-플루오로벤조일)인돌린의 제조.

7-(2-플루오로벤조일)인돌린 44g(182mmol) 및 메틸렌 클로라이드 800㎖를 중앙 교반기, 칼슘 클로라이드 보호 튜브가 구비된 응축기, 액침 온도계, 질소 주입구 및 균압 적하 깔대기가 장착된 반응기에 일제히 첨가하였다. N-클로로숙신이미드 27.9g(182mmol)를 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 가온하에 교반했다. 이 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고 건조시킨 뒤 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피하되, 메틸렌 클로라이드를 용리제로 사용했다. 표제 화합물 42g(84% 수율)을 수득했다. 이 생성물은 일정한 용융점이 없는 포말 형태로 산출되었다.

TLC: H₂CCl₂R_f=0.70

NMR:

7.60-7.00 ppmm6 양성자 방향족

6.30 ppmm1 양성자NH

3.85 ppmm2 양성자CH₂N

3.10 ppmm2 양성자CH₂Ar

단계(b)

N-브로모아세틸-5-클로로-7-(2-플루오로벤조일)인돌린의 제조.

전술한 단계의 생성물 55g(199mmol)을 실시예 6의 단계(b)와 동일한 방법으로 브로모아세틸 브로마이드 34.46g(219mmol)으로 처리했다. 표제 화합물 60g(76% 수율)을 수득하였다.

TLC: H₂CCl₂R_f=0.25

NMR:

7.90-6.80 ppmm6 양성자 방향족

4.25 ppmt2 양성자CH₂N

3.80 ppms2 양성자CH₂Br

3.20 ppmt2 양성자CH₂Ar

단계(c)

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅲ): R₁=8-Cl; R₂=2-F; n=2; (Ⅲc).

실시예 6의 단계 (c)와 동일한 방법으로 전단계 생성물 90g(226mmol)로부터 출발하고, 아세톤이 다량 함유된 메틸렌 클로라이드 구배 중에서 실리카 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 51g(65% 수율)을 수득하였다.

융점: 148℃.

NMR:

4.45 ppms2 양성자CO-CH₂N

4.32 ppmt2 양성자CH₂N

4.20 ppmt2 양성자CH₂Ar

IR : 1660, 1440, 1370, 1340, 1225, 880, 800, 745㎝^-1.

단계(d)

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4-히드록시이미노-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅳ): R₁=8-Cl; R₂=2-F; n=2; (Ⅳc).

실시예 1의 단계(a)와 동일한 방법으로 전단계의 생성물 45g(143mmol)을 출발물질로 사용하여 황색 고체 33g(67%로 수율)을 수득하였다.

융점: 264℃.

TLC: H₂CCl₂/아세톤 90:10 R_f=0.27

NMR:

7.85-7.0 ppmm6 양성자방향족

4.32 ppmt2 양성자CH₂N

3.48 ppms1 양성자NOH

3.28 ppmt2 양성자CH₂Ar

IR : 3300, 1655, 1615, 1580, 1445, 1370, 1340, 1220, 1160, 1020, 850, 740㎝^-1.

단계(e)

4-아미노-8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅳ): R₁=8-Cl; R₂=2-F; n=2; (Ⅴc).

실시예 1의 단계(b)의 2차 방법과 동일한 방법으로 전술한 단계의 생성물 30g(870mmol)을 출발물질로 사용하여 포말상 물질 28g(98% 수율)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.

TLC: H₂CCl₂/MeOH 95:5 R_f=0.55.

NMR:

7.70-6.95 ppmm6 양성자방향족

4.60 ppmm1 양성자CH₂N

4.40 ppms1 양성자CH-NH₂

4.0 ppmm2 양성자CH₂N

3.23 ppmm2 양성자CH₂Ar

2.50 ppms2 양성자NH₂

IR : 3350, 1670, 1610, 1580, 1440, 1335, 1210, 860, 790, 750㎝^-1.

단계(f)

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4-[(2-인돌릴)-카르보닐아미노]-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

실시예 1의 단계 (c)와 동일한 방법을 이용하고, 전단계의 생성물 3.2g(97mmol) 및 2-인돌릴 카르복시산 1.75g(97mmol)을 출발물질로 사용하였다. 아세톤을 함유하는 메틸렌 클로라이드 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행하여 상기 표제 화합물 2.7g(60% 수율)을 수득하였다.

융점: 248℃.

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.37.

NMR:

IR : 3250, 1680, 1640, 1530, 1480, 1445, 1430, 1100, 795, 740㎝^-1.

[실시예 11]

8-클로로-4-[(5-클로로-2-인돌릴)-카르보닐아미노]-6-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅰ): Ar=5-클로로인돌릴; R₁=8-Cl; R₂=2-F; n=2; (Iℓ).

실시예 1의 단계(c)와 동일한 방법을 사용하고, 실시예 10의 단계(e)의 생성물 5.0g(152mmol)과 5-클로로-2-인돌릴카르복시산 클로라이드 3.25g(152mmol)을 출발물질로 이용하였다. 아세톤을 함유하는 메틸렌 클로라이드 구배 내의 실리카 상에서 크로마토그래피하여 물 0.25분자를 함유하는 결정상의 백색 고체 2.7g(38% 수율)을 수득하였다.

융점: 246℃.

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.4.

NMR:

IR : 3250, 1640, 1530, 1445, 1340, 1200, 790, 750㎝^-1.

[실시예 12]

8-클로로-4-(3,5-디클로로벤조일아미노)-6-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅰ): Ar=디클로로-3,5-페닐; R₁=8-Cl; R₂=2-F; n=2; (Im).

실시예 1의 단계(c)와 동일한 방법을 이용하고, 실시예 10의 단계(e)의 생성물 5.0g(152mmol)과 3,5-디클로로벤조산 클로라이드 3.42g(152mmol)을 출발물질로 사용하였다. 아세톤을 함유하는 메틸렌 클로라이드 구배중의 실리카 상에서 크로마토그래피하여 물 0.25분자를 갖는 결정상의 고체 4.4g(58% 수율)을 수득하였다.

융점: 291℃(분해).

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.45

NMR: (트리플루오로 아세트산):

IR : 3250, 3050, 1680, 1640, 1550, 1530, 1470, 1440, 1280, 1200, 865, 800, 750㎝^-1.

[실시예 13]

5-(2-인돌릴카르보닐아미노)-7-페닐-1,2,3a,4,5-헥사히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-4-온의 제조.

화학식 (Ⅰ): Ar=2-인돌릴; R1=H; n=3; (In).

단계(a)

5-히드록시이미노-7-페닐-1,2,3a,4,5-헥사히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-4-온의 제조.

화학식 (Ⅳ): R₁=H; R₂=H; n=3; (Ⅳd).

실시예 1의 단계 (a)와 동일한 방법을 이용하고, 7-페닐-1,2,3a,4,5-테트라히드로피페리디노[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온 36.9g(97mmol)을 출발물질로 사용하였다.

아세톤이 다량 포함된 메틸렌 클로라이드 구배 중에서 크로마토그래피하여 고체 24.3g(82% 수율)을 수득하였다.

융점: 195℃.

TLC: H₂CCl₂/아세톤 90:10 R_f=0.3

TLC: H₂CCl₂/MeOH 95:5 R_f=0.35

NMR:

IR : 3350, 3150, 3050, 1650, 1610, 1440, 1380, 1300, 1000㎝^-1.

단계(b)

5-아미노-7-페닐-1,2,3a,4,5-헥사히드로피리도[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-4-온의 제조.

화학식 (Ⅴ): R₁=H; R₂=H; n=3; (Ⅴd).

실시예 1의 단계 (b)의 2차방법과 동일한 방법을 이용하고, 전술한 단계의 생성물 28.8g(94mmol)을 출발물질로 사용하여 아세톤을 함유한 메틸렌 클로라이드 구배 중에서 크로마토그래피하여 일정한 용융점이 없는 포말상 물질 22g(80% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 사용했다.

TLC: H₂CCl₂/10% 아세톤 R_f=0.10

TLC: H₂CCl₂/MeOH 95:5 R_f=0.25

NMR:

IR : 1670, 1590, 1560, 1440, 1300, 1270㎝^-1.

단계(c)

실시예 1의 단계(c)와 동일한 방법을 이용하고, 전단계의 생성물 2.49g(85mmol)을 출발물질로 사용하여 표제 화합물 3.3g(89% 수율)수득하였다.

융점: 220℃.

TLC: H₂CCl₂/MeOH 97:3 R_f=0.75.

NMR:

7.60 - 7.00 ppm m 6양성자 방향족

IR : 3270, 1635, 1530, 1440, 1290, 1250㎝^-1.

[실시예 14]

5-[(5-클로로-2-인돌릴)카르보닐아미노]-7-페닐-1,2,3a,4,5-헥사히드로피리도[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온의 제조.

화학식 (Ⅰ): Ar=5-클로로-2-인돌릴; R₁=H; R₂=H; n=3; (Ⅰo).

실시예 1의 단계 (c)와 동일한 방법을 이용하고, 실시예 13 단계(b)의 생성 물 3.2g(11mmol)과 5-클로로-2-인돌릴카르복시산 클로라이드 2.35g(11mmol)을 출발물질로 사용하여 표제 화합물 4.5g(89% 수율)을 수득하였다.

TLC: H₂CCl₂/MeOH 97:3 R_f=0.5

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.55

NMR:

IR : 3380, 3230, 1640, 1530, 1470, 1440, 1390, 760㎝^-1.

[실시예 15]

5-(3-트리플루오로메틸벤조아미노]-7-페닐-1,2,3a,4,5-헥사히드로피리도[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-4-온의 제조.

화학식 (Ⅰ): Ar=3-트리플루오로메틸페닐; R₁=H; R₂=H; n=3; (Ⅰp).

실시예 1의 단계 (c)와 동일한 방법을 이용하고, 실시예 13 단계(b)의 생성 물 2.91g(10mmol)과 3-트리플루오로메틸벤조산 클로라이드 2.08g(10mmol)을 출발물질로 사용하여 표제 화합물 4.1g(88% 수율)을 수득하였다.

융점: 250℃.

TLC: H₂CCl₂/MeOH 97:3 R_f=0.80

TLC: H₂CCl₂/아세톤 95:5 R_f=0.55

NMR:

IR : 3200, 1685, 1650, 1600, 1320, 1260, 1130, 1115㎝^-1.

본 발명의 벤조디아제핀으로 수행한 약기학적 연구 및 독물학적 연구 결과는 다음과 같다.

A. 시험관내 활성

1. 콜레시스토키닌 수용체에 대한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 친화성은 문헌[참조; INNIS R.B 및 SNYDER S.M., Eur. J. Pharmacol, 65, 123-124, (1980)]에 제시된 방법에 따라 요오드-125-로 표지된 콜레시스토키닌(이하, 설페이트화된 [125I]-CCK8로 약칭함)의 하기 수용체에 대한 결합력을 50% 억제하는 농도(IC50)를 측정하므로써 연구조사 했다:

- 쥐 췌장 혈장 막의 수용체(SD50 수컷, IFFA CREDO, 200-225g)

- 기니아 피크 뇌 막의 수용체(수컷, COB LABO, 325-350g)

B. 생체내 활성

CCK에 대한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 길항제 활성은 문헌[참조: LOTTI V.J등, LIFE SCIENCES, 39: 1631-1638 (1986)]에 제시된 위 공복 모델(gastric empthing model)에서 생쥐(SWISS 수컷, 18-20g)를 이용하여 황산화된 CCK-8(80㎍/㎏, 피하)에 의해 야기된 위 공복의 억제로부터 상기 동물을 보호할 수 있는 50% 유효 투여량(ED50)을 측정하므로써 결정하였다.

C. 독성

급성 독성을 평가하였으며, IRWIN의 시험법[참조: IRWIN S., Psychopharmacologia, 13, 222-257 (1968)]을 수컷 마우스(20 내지 21g)에 대해 수행하였다. 쥐의 췌장 및 기니아 피크 뇌의 CCK 수용체에 대한 결합 시험 결과를 50% 억제 농도(IC50)로써 하기 표(Ⅰ)에 제시하였으며, 또한 마지막 란에는 췌장 수용체에 대한 IC50의 비율을 제시하였다.

[표 1]

상기 표에서 확인할 수 있는 바와 같이, 화학식 (Ⅱa)의 화합물 경우에, 췌장 수용체의 IC50에 대한 뇌 수용체의 IC50의 비율이 75.6 정도인 반면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 경우에 상기 비율은 훨씬 높아졌따. 이는 말단 수용체 의존성 질환에 대해 더 우수한 선택성을 나타내며, 부작용은 거의 없는 약학 조성물을 수득할 수 있음을 의미하는 것이다.

하기 표(Ⅱ)는 화합물(+/-)-(Ⅱa) 뿐만 아니라 화합물 (Ⅰ)에 대해 위 공복 시험법, 급성 독성(LD50) 및 IRWIN의 방법으로 연구 조사한 행동 변수들중 하나를 변화시키는 일차 투여량에서 얻어진 결과를 제시한 것이며, 상기 화학식 (+/-)-(Ⅱa)의 화합물은 상기 인용한 특허 출원서에 제시된 바람직한 생성물중 하나이다. 위 공복 시험에서의 ED50에 대해 증후학적 증상을 유발하는 일차 투여량의 비율을 표(Ⅱ)의 마지막 란에 제시하였으며 이를 치료학적 지수로써 해석한다.

[표 2]

이 지수는 화학식 (Ⅱa)의 화합물이 120㎎/㎏ 이상의 투여량에서 장애를 유발시키는 반면 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 경우 800 또는 심지어 1000㎎/㎏의 투여량에서도 장애현상이 관찰되지 않았음을 나타내고 있어, 본 발명의 화합물이 바람직하다는 것을 나타내고 있다. 약학 조성물 형태에서 본 발명의 생성물은 특히 다음과 같은 인체 또는 척추 동물의 치료에 유용하다:

- 특히, 췌장염, 특히 위, 담낭, 궤양 및 감응성결장증후군에 영향을 주는 운동기능의 질환과 같은 위, 장, 췌장 및 담낭의 콜레시스토키닌 의존성 질환;

- 식욕부진;

- 통증; 및

- 중추신경계의 신경조정기와 콜레시스토키닌의 상호 작용에 의존성인 질환, 예를 들어 신경이완질환, 파킨슨씨병, 정신병, 질드라 투렛 증후군(GILLES de la Tourette's syndrome) 및 만발성 운동장애.

본 발명의 생성물은 치료를 요하는 상태의 특성 및 정도에 적합한 조성물의 형태로 투여된다. 인체용 일일 투여량은 생성물 2㎎ 내지 1g 사이이며, 통상 일회 또는 그 이상의 횟수로 투여할 수 있다. 이 조성물들은 예상되는 투여 경로에 적합한 형태로 제조되는데 예를들면 경구 투여인 경우 정제, 당의정, 캡슐, 겔 또는 현탁액 등으로 제조되며, 직장내 투여인 경우 좌약등으로 제조된다. 이들 조성물은 당업자에게 널리 알려진 방법으로 제조되며, 주 활성 성분(화학식 (Ⅰ)의 화합물) 1 내지 60 중량%와 상기 주 활성 성분 및 예상되는 조성물의 물리적 형태에 적합하며, 상용성인 약학적 담체 40 내지 99 중량%로 구성된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 함유하는 정제의 제조방법은 다음과 같다.

정제

조성:정제 200㎎을 기준함.

화학식 (Ⅰ)의 활성 물질1-75 mg

폴리비닐피롤리돈2 mg

카르복시메틸 전분8 mg

마그네슘 스테아레이트3 mg

락토즈122-76 mg

단결정성 셀룰로오즈60-76 mg

제조:

물, 예를들면 에탄올 같은 저급 지방족 알코올 또는 수성 알코올 혼합물 내에 0.1 내지 1.0 중량%의 비율로 폴리비닐피롤리돈을 용해시킨다. 별도로 상기 활성 물질, 락토즈 및 셀룰로로즈 반량 그리고 카르복시메틸전분 반량 정도를 혼합하고, 이 혼합물을 미리 제조해둔 상기 용액으로 습윤시킨다. 얻어진 페이스트를 과랍화하고, 스크린상에서 과립을 건조시킨다. 상기 혼합물의 나머지 성분들을 첨가한 뒤, 균질마쇄하여 200㎎의 정제로 타정한다.

Claims

하기 화학식 (Ⅰ)의 벤조디아제핀 유도체 및 그들의 광학 이성질체:

상기 식에서,.

R1은 수소 또는 할로겐이고;

R2는 수소 또는 할로겐이고;

Ar은 인돌릴' 페닐; 나프틸; 할로겐 또는 메톡시로 단일 치환된 인돌릴; 또는 할로겐, 메톡시 또는 트리플루오로메틸기로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐이며;

n은 2 또는 3이다.
제 1항에 있어서,

Ar이 2-인돌릴기인 것을 특징으로 하는 벤조디아제핀 유도체 및 그들의 광학 이성질체.
제1항 또는 제 2항에 있어서,

R2가 상기 페닐고리를 상기 디아제핀 고리에 연결시키는 탄소원자에 대해 오르토 위치에 있는 수소 또는 불소인 것을 특징으로 하는 벤조디아제핀 유도체 및 그들의 광학 이성질체.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 상기 디아제핀 고리에 공통인 질소 원자 및 상기 디아제핀 고리에 융합된 다른 질소 헤테로사이클에 대해 파라위치에 있는 수소 또는 염소인 것을 특징으로 하는 벤조디아제핀 유도체 및 그들의 광학 이성질체.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

n이 2인 것을 특징으로 하는 벤조디아제핀 유도체 및 그들의 광학 이성질체.
제 1항에 있어서,

(a) 4-(2-인돌릴카르보닐아미노)-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온;

(b) 6-(2-플루오로페닐)-4-(2-인돌릴카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온;

(c) 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4-(2-인돌릴카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-3-온; 또는

(d) 5-(2-인돌릴카르보닐아미노)-7-페닐-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로피리도[3,2,1-jk] [1,4]벤조디아제핀-4-온인 벤조디아제핀 유도체 및 그들의 광학이성질체.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 디아제핀 고리의 카르보닐에 대해 α-위치에 있는 비대칭 탄소 원자가 칸, 잉골드 및 프리로그의 명명법에 따른 S 배열을 갖고 있는 것을 특징으로 하는 벤조디아제핀 유도체 및 그들의 광학 이성질체.
지 1항의 벤조디아제핀 유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 콜레시스토키닌(CCK)-의존성 질환 치료용 약학 조성물.
하기 화학식 (ⅩⅠ)의 중간체:

상기 식에서,

n, R₁및 R₂는 제 1항에 제시된 의미와 동일하며;

R₇이 R₆을 보유하고 있는 질소 원자와 디아제핀 고리 사이의 부가 결합을 의미하는 경우 R₆은 히드록시이며, R₇이 수소인 경우 R₆은 수소이다.
제 8항에 있어서, 상기 콜레시스토키닌-의존성 질환이 위장계 질환, 췌장 및 담낭 질환, 식욕 부진, 통증, 중추신경계 질환에서 선택되는 약학 조성물.