FI92205B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pyrrolo- ja pyrido /3,2,1,-j k/ /1,4/ bentsodiatsepinyyli-N'-aryyliurea ja tioureajohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pyrrolo- ja pyrido /3,2,1,-j k/ /1,4/ bentsodiatsepinyyli-N'-aryyliurea ja tioureajohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92205B FI92205B FI904731A FI904731A FI92205B FI 92205 B FI92205 B FI 92205B FI 904731 A FI904731 A FI 904731A FI 904731 A FI904731 A FI 904731A FI 92205 B FI92205 B FI 92205B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- protons
- proton
- formula
- phenyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 title claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 93
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- -1 aryl isocyanate Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 71
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 14
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 8
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010089335 Cholecystokinin A Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102100034927 Cholecystokinin receptor type A Human genes 0.000 description 5
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 5
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- ZMGMGHNOACSMQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=S)=C1 ZMGMGHNOACSMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N tetrahydroquinoline Natural products C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=S)C=C1 XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXRIJARNJIAUMV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indol-7-yl-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1NCC2 PXRIJARNJIAUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021549 Vanadium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- OXPWHPCCUXESFQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCO)CC1 OXPWHPCCUXESFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- MRVQULNOKCOGHC-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Br)C=C1 MRVQULNOKCOGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYVJXUIAQFOCB-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2,3-dihydro-1h-indol-7-yl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1NCC2 MGYVJXUIAQFOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFORXDSYWMYGP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1N=C=S PAFORXDSYWMYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHOHFPMTUPOJU-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N=C=O)=CC=C1F KCHOHFPMTUPOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPQUWSFKCFOST-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=S)=C1 BDPQUWSFKCFOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRCMVVHDPJUKE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[5-chloro-7-(2-fluorobenzoyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1N(C(=O)CBr)CC2 NPRCMVVHDPJUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOGRPKRDHJMMHG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[7-(2-fluorobenzoyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1N(C(=O)CBr)CC2 SOGRPKRDHJMMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVMPWANOMFSPR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CI BSVMPWANOMFSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 3-Aminoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CN=C21 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1 VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical class COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000170916 Paeonia officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101001002313 Sus scrofa Gastrin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000010243 gut motility Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-VENIDDJXSA-N iodane Chemical compound [121IH] XMBWDFGMSWQBCA-VENIDDJXSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N o-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N o-diphenylphosphorylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(ON)C1=CC=CC=C1 SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010087204 oncoimmunin-M Proteins 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical class C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- VFZTXRZGHLQWFA-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CN=C1 VFZTXRZGHLQWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
52205
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pyrrolo-ja pyrido [3,2,1,-j k] [1,4] bentsodiatsepinyyli-N'-aryyli-urea ja tioureajohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten bentsodiatsepiinien valmistamiseksi.
Kolekystokiniini, josta jäljempänä käytetään lyhennettä CCK, on peptidi, jossa alkuperäisessä eristetyssä muodossaan on 33 aminohappoa, mutta se kiertää organismis-10 sa aktiivisissa muodoissaan, jotka sisältävät 39, 12 ja 8 aminohappoa. Peptidin karboksyylihappopään kahdeksan aminohappoa sisältävä muoto on lyhin aktiivinen aminohappo-ketju. Siitä käytetään jäljempänä lyhenteitä CCK-8, CCK-8 S04 tai sulfatoitu CCK-8, joista kaksi viimeksi mainittua 15 lyhennettä korostavat sitä, että kolekystokiniinin asemassa 27 olevan tyrosiinin fenoliryhmä on luonnollisen muodon tavoin esteröity -S03H-ryhmällä. Biokemialliset tutkimukset ovat osoittaneet, että nisäkäsorganismilla esiintyy kahdentyyppisiä kolekystokiniinireseptoreja, joista toista 20 nimitetään jäljempänä reseptoriksi CCK A, jolla on edullinen perifeerinen sijainti, ja toista reseptoriksi CCK B, jolla on edullinen keskeinen sijainti. Lisäksi gastroin-testinaalisysteemin säätelyyn liittyvä hormoni, gastriini, on rakenteellisesti samantyyppinen kuin kolekystokiniini. 25 EP-hakemusjulkaisussa nro 284 256, Merck & Company, kuvataan bentsodiatsepiineja, joiden on ilmoitettu olevan gastriinin ja kolekystokiniinin (CCK) antagonisteja ja joiden kaava on:
Rl v, 30 > . X 7
Oil)r4 I ,X (XX) vVnR3 35 <R9)p/xR2'<R13)p 92205 2 joka esillä olevassa julkaisussa on nimetty kaavaksi (XX), ja jossa:
Rx on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, -X12-COOR6, 5 -Xlx-( alempi sykloalkyyli), -X12-NR4R5, -X12-C(0)-NR4R5, -X12-CN tai X11-C(X10)3; R2 on vety; fenyyli, joka on mahdollisesti substi-tuoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä halogeeni, alempi alkyyli, (alempi alkyyli)-oksi, (alempi alkyyli)-tio, 10 karboksyyli, (alempi alkyyli)-oksikarbonyyli, nitro, tri-fluorimetyyli tai hydroksyyli; 2-, 3-, 4-pyridyyli; ~X12{0}X2 » -X12-SCH3 15 -X12-S0CH3 , -X12-S02CH3 tai -X12-C00R- R3 on -XuNR18(CH2)qR16, -XnNRieC(=0)XnR7, -NH(CH2)3NHR7, 20 -NH(CH2)3NHCOR7, -XnC( =0)X9XuR7, -XxlX9C( =0)C(CH6CH2R7)-NHC00-R14, -XuNR18C(=0)-X9aXuR7, -XnX9C(=0)-CH(NH2)-CH2R7, 25 XllX9-U-<CH2)qX9a —{^j)-X2 -XuNR12S02(CH2)qR7 tai -XxlC( *0)R7, jolloin R10 ei ole vety eikä metyyli, kun R3 on -X11C0R7? 30 R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta sama kuin R6 tai muodostavat ryhmän NR4R5 typpiatomin kanssa 4 - 7 -jäsenisen heterosyklin, joka ei ole substituoitu tai on mono- tai disubstituoitu, tyydyttynyt tai tyydyttymätön; 4 - 7 - jäsenisen heterosyklin, joka on kondensoitunut 35 bentseenirenkaaseen ja jompaankumpaan alla kuvatuista kah-
II
92205 3 desta systeemistä ja joka käsittää lisäksi toisen hetero-atomin, joka on O tai NCH3 ja jonka substituentti tai sub-stituentit ovat on alempia alkyylejä; R6 on vety, alkyyli tai alempi sykloalkyyli, fe-5 nyyli, joka on mahdollisesti substituoitu, tai (alempi fenyyli-alkyyli), joka on mahdollisesti substituoitu, jolloin fenyyli tai (alempi fenyyli-alkyyli) käsittää mahdollisesti 1-2 substituenttia, joka on/jotka ovat kumpikin halogeeni, alempi alkyyli, (alempi alkyyli)-ok-10 si, nitro tai trifluorimetyyli; R7 on a- tai B-naftyyli; fenyyli, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu seuraavilla: halogeeni, nitro, hydroksyyli, -XUNR4R5, alempi alkyyli, CF3, CN, SCF3, CH=CH, CH2SCH3, 0C(=0)CH3, OCHF2, SH, SPh, po3h, 15 (alempi alkyyli)-oksi, (alempi alkyyli)-tio tai COOH; 2-, 3-, 4-pyridyyli, R8
Aji p -0-» p» H CH=CH- 30 92205 4 $ cT"· -CH=CH X2 X2 X3 5 -Xll^ 'φΟ·<
Re on vety, alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, -X12CONH2, -X12COOR6, -X12-( alempi sykloalkyyli), -X12NR4R5, 15 -COCH(NH2)-CH2R12, -C(=0)-CH-(CH2R12)-NHC00Rn, 20 X3 R9 ja R10 ovat toisistaan riippumatta kumpikin H, OG tai CH3;
Rii ja R12 ovat toisistaan riippumatta kumpikin alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli; : ^ Ri3 on H, O, alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli tai asyyli;
Ri4 on alempi alkyyli tai (alempi fenyyli-alkyyli); R15 on H, -NH2, alempi alkyyli tai 30 X2 Ί0 35 X3 92205 5 R16 on a- tai β-naftyyli tai 2-indolyyli; R1B on H tai alempi alkyyli; p on nolla, jos viereinen mahdollinen kaksoissidos on tyydyttymätön, ja yksi, jos se on tyydyttynyt, paitsi 5 jos R13 on O, jolloin p « 1 ja viereinen mahdollinen kaksoissidos on tyydyttymätön; q on 1 - 4; r on 1 tai 2;
Xx on H, -N02, CF3, CN, OH, halogeeni, alempi al-10 kyyli, alempi alkoksi, (alempi alkyyli)-tio, -XnCOOR6 tai -XnNR4R5.
X2 ja X3 ovat toisistaan riippumatta kumpikin H, -N02, OH, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, (alempi alkyyli)-tio; 15 X4 on H, O, CH2 tai NRe; X5 on H, CF3, CN, -COORe, -N02 tai halogeeni; X6 on O tai HH; X7 on O, S, HH tai NR1S huomioon ottaen, että X7 voi olla NR15 vain, jos R: ei ole H; 20 X8 on H tai alempi alkyyli;
X9 ja X9a ovat toisistaan riippumatta kumpikin NR1B
tai O; X10 on F, Cl tai Br;
Xu puuttuu tai on suoraketjuinen tai haarautunut 25 alkylideeni, joka sisältää 1-4 hiiliatomia; X12 on suoraketjuinen tai haarautunut alkylideeni, joka sisältää 1-4 hiiliatomia; huomioon ottaen, että jos (X2)r on kloori asemassa 7, Rx on H ja R2 on ei-substituoitu fenyyli, R3 ei ole 30 NHC(0) -(CH2)2-C6H5 tai NHC(0)-C6H5.
Lisäksi näiden bentsodiatsepiinien valmistus ja farmakologiset ominaisuudet on julkaistu seuraavien julkaisujen viitteissä; J.Med.Chem. 32 (1989) 13 - 16; J.Med. Chem. 31 (1988) 2235 - 2246; Eur.J.Pharmacol. 162 (1989) 35 272 - 280.
fi 92205 Näistä julkaisuista ilmenee erityisesti, että on olemassa enantiomeeriyhdiste, jonka kaava on (XXa): CH3 Ψ 5 VH3 0 )~^ <***> » 7CN »n © jonka selektiivinen affiniteetti sekä kolekystokiniinin B-15 reseptoreille että gastriinireseptoreille suhteessa kolekystokiniinin A-reseptoreihin on osoitettu iji vitro. Saadut tulokset osoittavat, että CCK-A/gastriiniaktiivisuus-suhde on 290/1,9, eli noin 150 kertaa suotuisampi yhdisteen aktiivisuudelle gastriinireseptorien suhteen. Hakija 20 on toistanut nämä kokeet ja sai suhteeksi 1419/4,7, eli noin 300 kertaa suotuisampi aktiivisuudelle gastriinireseptorien suhteen.
Lisäksi EP-hakemusjulkaisussa nro 360 079, Fujisawa, 7.9.1989, kuvataan trisyklisiä yhdisteitä, joilla on 25 antagonistiaktiivisuutta suhteessa kolekystokiniiniin (CCK), jolloin enempiä yksityiskohtia niiden vaikutuksen spesifisyydestä edellä kuvattujen reseptorien suhteen ei esitetä.
30 - 35 R1 a 7 92205 jossa
Rx on aryyli, joka on mahdollisesti substituoitu; X on -O- tai -CH(R3)-, jossa R3 on vety tai alempi alkyyli; 5 A on valenssisidos tai alempi alkyleeni, joka voi käsittää yhden tai useamman (alempi alkyyli)-ryhmän; R2 on vety tai asyyliryhmä.
Lisäksi EP-julkaisussa 167 919 on kuvattu bentsodi-atsepiineja, joilla on kaava: 10 R, 7 \1 ,X7 15 ja jotka ovat kolekystokiniinin (CCK) antagonisteja. Näiden yhdisteiden aktiivisuuteen vaikuttaa radikaalin Rx mahdollisuus muodostaa viereisen bentseenirenkaan kanssa tyy-20 dytetyn renkaan, jota puolestaan keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteessa ei ole.
Nyt on keksitty bentsodiatsepiineja, joilla on ra-seemisessa muodossa samanaikaisesti aktiivisuutta, joka on verrattavissa tekniikan tason mukaiseen aktiivisuuteen 25 gastriinireseptorien ja/tai kolekystokiniinin B-resepto-rien suhteen, tai on tätä voimakkaampaa, ja joista tietyillä yhdisteillä on (aiempaan verrattuna) huomattavasti alhaisempi aktiivisuus kolekystokiniinin A-reseptorien suhteen. Tämän ominaisuuden ansiosta keksinnön mukaisia 30 yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten sairauksien hoidossa, jotka ovat yhteydessä keskeiseen kolekystokiniinire-septoriin tai gastriinireseptoriin siten että vaikutus ääreiseen kolekystokiniinireseptoriin liittyviin systeemeihin on vähäinen tai sitä ei ole laisinkaan, nisäkkäillä 35 ja erityisesti ihmisellä. Tämä merkitsee erityisesti, että 92205 8 keksinnön mukaiset bentsodiatsepiinit kykenevät estämään mahanesteen eritystä aiheuttamatta lisääntynyttä mahalaukun tyhjenemistä sivuvaikutuksena. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siksi mahdollisesti hyödyllisiä kivun, haiman 5 tai paksusuolen liikakasvun, Zollinger-Ellison-oireyhty- män, mahalaukun tai pohjukaissuolen haavaumien ja yleisemmin gastriinin säätelemien ilmiöiden, erityisesti suolen liikkuvuuden hoidossa.
Keksinnön kohteena on menetelmä (kaavan (I) mukais- 10 ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsodiatsepii- nyyli-N'-aryyli(tio)ureayhdisteiden valmistamiseksi (CH2>a 15 R9—jf y_N - C - N - Ar (I) i n i
H Ri2 H
20 Ra /°\
Rb Rc jossa 25 R9 on vety tai halogeeni;
Symbolit Ra, Rb ja Rc tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, nitroa tai trifluorimetyyliä; R12 on happiatomi tai rikkiatomi; Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu 30 samoilla tai erilaisilla ryhmillä, jotka merkitsevät alempaa alkyyliä, (alempi alkoksi)-karbonyyliä, aminosulfonyy-liä, nitroa, trifluorimetyyliä, tai jos R12 on rikkiatomi, halogeenia; tai Ar on naftyyli, pyridyyli tai kinolinyyli; ja a on 2 tai 3; 35 Edeltävissä ja seuraavissa tekstijaksoissa: halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia; 1 9 92205 pseudohalogeenilla tarkoitetaan ryhmiä, jotka reagoivat samalla tavalla kuin halogeenit, erityisesti nuk-leofiilisissä substituutioreaktioissa, tai käyttäytyvät nukleofugiryhmien tavoin. Esimerkkejä tällaisista ryhmis-5 tä ovat metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, parato-lueenisulfonaatti ja nitridi; alemmalla alkyylillä tarkoitetaan suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, jotka sisältävät 1-7 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyy-10 li, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli ja pentyyli-, hek-syyli- ja heptyyliryhmien eri isomeerit; alemmalla alkoksilla tarkoitetaan (-O-alkyyli)-ryhmää, jossa alkyyliryhmä on edellä määritellyn mukainen alempi alkyyli; 15 (alempi alkoksi)-karbonyylilla tarkoitetaan (al- kyyli-0-C(=0)-)-ryhmää, jossa alkyyliryhmä on edellä määritellyn mukainen alempi alkyyli.
Keksintö käsittää kaavan (I) mukaiset bentsodiat-sepiinit, sekä raseemisessa muodossa olevat että puhtaat 20 enantiomeerit.
Keksintöön kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, sekä emäksiset että happamat.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmakologisesti hy-25 väksyttävillä emäksisillä suoloilla tarkoitetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden additiosuoloja, jotka on muodostettu ei-myrkyllisten epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten esimerkiksi bromivety-, kloorivety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori-, typpi-, etikka-, pro-30 pioni-, meripihka-, glykoli-, steariini-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, lima-, askorbiini-, palmu-, maleiini-, hydroksimaleiini-, fenyylietikka-, glutamiini-, bentsoe-, salisyyli-, sulfaniliini-, asetoksibentsoe-, fumaari-, tolueenisulfoni-, etaanidisulfoni-, oksaali-, isotioni-35 happojen ja vastaavien happojen suolat. Johdannaisten (I) 92205 10 erilaiset kvaternaariset ammoniumsuolat sisällytetään samoin keksinnön tähän yhdisteryhmään.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmakologisesti hyväksyttävillä happamilla suoloilla tarkoitetaan kaavan (I) 5 mukaisten yhdisteiden tavanomaisia suoloja, jotka on muodostettu ei-myrkyllisten epäorgaanisten tai orgaanisten emäksien kanssa, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkali-metalli (litium-, natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsium-) -hydroksidit, amiinit (dibentsyylietyleenidiamiini, 10 trimetyyliamiini, piperidiini, pyrrolidiini, bentsyyli-amiini ja vastaavat), sekä myös kvaternaariset ammonium-hydroksidit kuten tetrametyyliammoniumhydroksidi.
Näistä uusista bentsodiatsepiineista edullisia ovat ne, joissa R12 on rikkiatomi. Edullisia ovat myös ne yh-15 disteet, joissa Ar-ryhmä käsittää yhden renkaan, jossa on metyylillä substituoitu bentseeniryhmä, ja jos R12 on rikki, bromiatomilla substituoitu bentseeniryhmä.
Keksinnön mukaisista bentsodiatsepiineista edullisia ovat: 20 ne, joissa R9 on vetyatomi tai klooriatomi para- asemassa suhteessa typpiatomiin, joka on yhteinen diatse-piinirenkaan kanssa, ja ryhmän (CH2)a sisältävään renkaaseen, ne, joissa Ra, Rb ja Rc ovat vetyjä tai Ra/Rb/Rc on 25 fluoriatomi orto-asemassa tai metyyliradikaali para-ase-massa suhteessa fenyylirenkaan diatsepiinirenkaaseen yhdistävään atomiin;
Diatsepiinirenkaassa substituentin -N(H)-C(=R12)-N(H)-Ar käsittävän hiilen absoluuttinen kon-30 figuraatio on tärkeä kaavan (I) mukaisen bentsodiatsepii-nin selektiivisyydelle jommankumman CCK-A-, CCK-B-reseptorin tai gastriinin suhteen ja edullisia ovat yleensä keksinnön mukaisten bentsodiatsepiinien optiset isomeerit. Erityisesti jos yhdisteen edellytetään olevan selektiivi-35 nen kolekystokiniinin B-reseptorin suhteen, edullinen on 92205 11 yleensä ottaen isomeeri, jossa diatsepiinirenkaan asymmetrisellä hiiliatomilla on absoluuttinen konfiguraatio (R) Cahnin, Ingoldin ja Prelogin nimikkeistön mukaan.
Spesifisemmin edulliset bentsodiatsepiinit ovat: 5 (4R,S)-N-(3-okso-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyr- rolo[3,2,1-j , k]bentsodiatsepin[l, 4] -4-yyli )-N' -(3-metyyli-fenyyli)urea; (4R)-N-(3-okso-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyrro-lo[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -4-yyli )-N' -(3-metyyli-10 fenyyli)urea; ( 5R, S )-N-( 4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a,4, 5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli )-N' -(3-metyy-lifenyyli)urea; ( 5R)-N-(4-okso-7-fenyyli-1,2,3,3a, 4,5-heksahydro-15 pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] - 5-yyli)-N' -(3-metyy- lifenyyli)urea; ( 5R, S )-N-(4-okso-7-fenyyli-1,2,3,3a, 4, 5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] - 5-yyli)-N* -(4-nitro-fenyyli)urea ja sen isomeerit; 20 ( 5R,S)-N-(4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4, 5-heksahydro- pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[ 1,4]-5-yy 1 i)-N' -(4-bromi-fenyyli)tiourea ja sen isomeerit; (5R, S )-N-(4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4, 5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[1,4] -5-yyli )-N' -(1-naf-’ 25 tyyli)urea ja sen isomeerit; (5R, S )-N-(4-okso-7-fenyyli-l,2,3,3a, 4, 5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[1,4]-5-yyli)-N*-(3-kino-leinyyli)urea ja sen isomeerit.
Kaavan (I) mukaisia bentsodiatsepiineja valmiste-30 taan keksinnön mukaisesti siten, että (A) raseemisten yhdisteiden valmistamiseksi: (i) raseeminen amiini, jonka kaava on (II):
„ 9220S
(ίΗ2)3 R9JyYNH2 5 r)
'•"M
10 Rb Rc jossa Ra, Rb, Rc, R, ja a ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan Ar-N=C=0 mukaisen aryyli-iso-syanaatin kanssa, jossa Ar on edellä määritelty, raseemi-15 sen bentsodiatsepiinin (Ia) saamiseksi, jonka kaava on (I), jossa R12 on happi; tai (ii) raseeminen amiini (II), jossa Ra, Rb, Rc, R, ja a ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan Ar-N=C=S mukaisen aryyli-isotiosyanaatin kanssa, jossa Ar 20 on edellä määritelty, raseemisen bentsodiatsepiinin (Ie) saamiseksi, jonka kaava on (I), jossa R12 on rikki; ja (B) enantiomeeristen muotojen valmistamiseksi käytetään vastaavia enantiomeerejä (II) menetelmissä (i) ja (ii) kaavojen (Ia) ja (Ie) mukaisten bentsodiat-25 sepiinien enantiomeeristen muotojen saamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisista yhdisteistä tavanomaisia menettelyitä käyttäen. Tällaisessa valmistuksessa yleensä ottaen keksinnön mu-30 kaisen bentsodiatsepiinin reaktiivinen funktio saatetaan reagoimaan stoikiometrisen määrän tai ylimäärän kanssa sopivaa suolanmuodostusreagenssia liuottimessa tai liuotin-seoksessa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus 35 Alla kuvattu kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val mistus koskee rajoituksetta raseemisia yhdisteitä (I) tai 13 92205 niiden enantiomeerejä, joiden lähtöaineina ovat raseemi-set tai optisesti puhtaat kaavan (II) mukaiset amiinit. Reaktioissa saadut tuotteet puhdistetaan tarvittaessa si-likageelikolonnikromatografisesti (paisuntakromatografia) 5 tai korkeapainenestekromatografisesti (HPLC), minkä jälkeen tuote tarvittaessa uudelleenkiteytetään.
(i) Yhdisteiden (Ia) valmistus:
Jos R12 on happiatomi, voidaan käyttää erityisesti seuraavaa menettelyä: 10 Kaavan (II) mukaista yhdistettä liuotetaan 5-50 tilavuuteen vedetöntä orgaanista liuotinta, esimerkiksi kloorattuun hiilivetyyn, kuten dikloorimetaani tai kloroformi, suoraketjuiseen tai sykliseen eetterioksidiin, kuten dimetoksi-1,2-etaani, tetrahydrofuraani tai dioksaani, 15 aproottiseen polaariseen liuottimeen, kuten pyridiini, dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi, tai johonkin muuhun sopivaan liuottimeen kondensointireaktion aikaansaamiseksi, tai edelleen kahden tai useamman näiden liuottimien johonkin sopivaan seokseen, johon lisätään yksi 20 ekvivalentti ainetta, joka kykenee reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen amiinifunktion kanssa, ureayhdisteen saamiseksi, kuten esimerkiksi yhdistettä, jonka kaava on Ar-NH-C0-R51, jossa R51 on halogeeni, p-nitrofenoksi- tai imidatsolyyliryhmä, tai edullisesti mahdollisesti substi-25 tuoitua aryyli-isosyanaattia Ar-N=C=0. Tässä tapauksessa seosta sekoitetaan lämpötilassa, joka on -20 °C:sta seoksen kiehumapisteeseen, 10 minuutista usean tunnin mittaisen ajan, jolloin aika, joka on 10 minuutista yhteen tuntiin, on yleensä riittävä reaktion loppuun saattamisen varmista-30 miseksi. Sen jälkeen reagoinut seos, jota mahdollisesti ensin laimennetaan lisäämällä jotakin edellä mainittua liuotinta, haihdutetaan kuiviin ja jäännöksenä saatua raa-katuotetta puhdistetaan.
(ii) Yhdisteiden (Ie) valmistus: 35 Jos R12 on rikkiatomi, voidaan käyttää erityisesti seuraavaa menettelyä: 92205 14
Kaavan (II) mukaista yhdistettä liuotetaan 5-50 tilavuuteen vedetöntä orgaanista liuotinta, esimerkiksi kloorattuun hiilivetyyn, kuten dikloorimetaani tai kloroformi, suoraketjuiseen tai sykliseen eetterioksidiin, ku-5 ten dimetoksi-1,2-etaani, tetrahydrofuraani tai dioksaa-ni, aproottiseen polaariseen liuottimeen, kuten pyridiini, dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi, tai johonkin muuhun kondensaatioreaktion aikaansaamiseksi sopivaan liuottimeen, tai edelleen kahden tai useamman näiden 10 liuottimien johonkin sopivaan seokseen, ja liuokseen lisätään yksi ekvivalentti ainetta, joka kykenee reagoimaan yhdisteen (II) amiinifunktion kanssa tiourean saamiseksi, kuten esimerkiksi mahdollisesti substituoitu aryyli-iso-tiosyanaatti. Seosta sekoitetaan lämpötilassa, joka on 15 -20 °C:sta seoksen kiehumapisteeseen, 10 minuutista 16 tun nin ajan, jolloin aika 10 minuutista yhteen tuntiin on yleensä riittävä reaktion loppuun saattamisen varmistamiseksi. Reaktioseos, jota mahdollisesti ensin laimennetaan lisäämällä jotain edellä mainittua liuotinta, haihdutetaan 20 sitten kuiviin ja tuotetta puhdistetaan.
Kaavan (II) mukaisen raseemisen yhdisteen valmistus
Kaavan (II) mukaisten raseemisten yhdisteiden valmistusta kaavan (III) mukaisista (1,4]-bentsodiatsepii-neista havainnollistetaan kaaviossa 1 ja kuvataan yksi-25 tyiskohtaisesti alla: 92205 15 m 2 03 /N ^ ON > \ / \| \a
Ui U . >1 S -U rsi
sO £1 in X
"Z K -H 2 v\/Ä, 1 °A ^
^r\Y joi-Q
“./Λ C --λΓ/ \ *Λ \ _ _ / \^=_/ ' v)
^ Π3 G
es: o cc / cc >, / ^
/ *“« M
/ M ^ · / vs 13 / 1—1
X
/ M
/ M
Ä / ^ « / ’ e x / 2 3 / · -3 / z ffl
/ Z H
/ 1 Ό
/ es SZ
\f CJ— 1-1 / ;J : i" 2 *’ ""l - «· * cr> ^ Λ cr^ Q: »—· rs
Ct2 92205 16
Amiini (II) voidaan valmistaa aminoimalla karbo-nyyliin nähden α-asema kaavan (III) mukaisessa bentsodi-atsepin[l,4]-onissa (kaavio 1), jossa Ra, Rb, Rc, R, ja a ovat edellä määriteltyjä, hydroksyyliamiinijohdannaisella 5 tai kloramiinilla.
Bentsodiatsepin[l,4]oni (III) voidaan aminoida myös kahdessa vaiheessa, jolloin ensimmäinen vaihe koostuu siitä, että oksimointireagenssi, jonka kaava on (XI):
10 R35-N(=0)H
jossa h on 1 tai 2, ja R35 on alempi alkoksi tai kloori, kun h on 1, ja on N02, kun h on 2, saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen oksiimin saamiseksi, joka esitetään 15 kaaviossa 1 ja jossa Ra, Rb, Rc, R9 ja a ovat edellä määriteltyjä, joka oksiimi sitten eristetään, minkä jälkeen toisessa vaiheessa oksiimi pelkistetään katalyyttisesti vedyllä pelkistyskatalysaattorin läsnäollessa tai saattamalla se reagoimaan sinkin kanssa etikkahapon läsnäolles-20 sa tai tina(2)kloridin kanssa kloorivetyhapon läsnäollessa, aminoidun johdannaisen (II) saamiseksi.
Amiini (II) puolestaan voidaan valmistaa saattamalla bentsodiatsepin[l,4]oni (III) reagoimaan emäksisessä ympäristössä sopivan reagenssin kanssa nitridifunktion 25 liittämiseksi karbanioniin kaavan (V) mukaisen nitridin saamiseksi (kaavio 1), jossa Ra, Rb, Rc, R9 ja a ovat edellä määriteltyjä, joka nitridi sitten eristetään ja pelkistetään pelkistintä käyttäen.
Yhdisteen (II) valmistamiseksi yhdisteestä (III) 30 yhdessä vaiheessa yhdiste (III) liuotetaan 10 - 100 tilavuuteen vedetöntä orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi aromaattiseen hiilivetyyn tai suoraketjuiseen tai sykliseen eetteriin, esimerkiksi tetrahydrofuraaniin, tai ap-roottiseen polaariseen liuottimeen, kuten dimetyyliform-35 amidi, heksametyylifosforotriamidi, dimetyylisulfoksidi, 92205 17 N-metyylipyrrolidinoni tai sulfolaani (tetrametyleenisul-foni), tai vaihtoehtoisesti näiden liuottimien johonkin seokseen. Liuosta pidetään lämpötilassa -50 - 0 °C, ja siihen lisätään 2-4 ekvivalenttia emäksistä ainetta, 5 joka kykenee korvaamaan protonin, joka sijaitsee a-ase-massa diatsepiinirenkaan karbonyyliryhmässä, kuten esimerkiksi alkalimetallin alempaa alkoholaattia, edullisesti kalium-tert-butylaattia tai -tert-amylaattia. Seosta sekoitetaan 10 - 60 minuutin ajan, jona aikana siihen lisä-10 tään 3-20 ekvivalenttia aminointireagenssia kuten esimerkiksi hydroksyyliamiinijohdannaista, 0-(2,4-dinitrofe-nyyli)hydroksyyliamiinia tai 0-(difenyylifosfinyyli)hyd-roksyyliamiinia tai 0-(2,4,6-trimetyylifenyylisulfonyyli)-hydroksyyliamiinia tai kloramiinia, minkä jälkeen sitä 15 sekoitetaan 10 - 60 minuutin ajan. Sitten reaktioseosta konsentroidaan, seoksessa läsnä olevat suolat suodatetaan eroon, seosta mahdollisesti laimennetaan lisäämällä vettä ja tuote uutetaan orgaaniseen, veteen sekoittumattomaan liuottimeen, minkä jälkeen liuotin poistetaan haihdutta-20 maila ja tuotetta puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
Yhdisteen (II) valmistamiseksi kahdessa vaiheessa yhdisteestä (III) eristäen kaavan (IV) mukainen välituo-teyhdiste, joka sisältää oksiimifunktion, noudatetaan seu-raavaa menettelyä (edullinen suoritustapa): 25 Yhdistettä (III) liuotetaan 10 - 100 tilavuuteen vedetöntä orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi aromaattiseen hiilivetyyn tai suoraketjuiseen tai sykliseen eetteriin, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani, tai ap-roottiseen polaariseen liuottimeen, kuten dimetyyliform-30 amidi, heksametyylifosforotriamidi, dimetyylisulfoksidi, N-metyylipyrrolidoni tai sulfolaani, tai myös näiden liuottimien johonkin seokseen. Lämpötila pidetään -50 -0 °C:ssa ja lisätään 2-4 ekvivalenttia emäksistä ainetta, joka kykenee korvaamaan protonin, joka sijaitsee C=0-35 ryhmän α-asemassa, kuten esimerkiksi alkalimetallin alem- 92205 18 paa alkoholaattia, edullisesti kalium-tert-butylaattia tai -tert-amylaattia. Seosta sekoitetaan 10 - 60 minuutin ajan, jona aikana siihen lisätään 3-20 ekvivalenttia (alempi alkyyli)-nitriittiä, edullisesti isoamyylinitriit-5 tiä tai nitrosyylikloridia (NOC1) tai myös typpitetroksi-dia (N204), minkä jälkeen seoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan edelleen 10 -60 minuutin ajan. Sitten reaktioseos neutraloidaan lisäämällä suhteessa 1:10 etikkahappoliuosta, minkä jälkeen 10 tuote uutetaan yhdessä tai useammassa vaiheessa orgaaniseen, veteen sekoittumattomaan liuottimeen, kuten esimerkiksi alifaattiseen tai aromaattiseen hiilivetyyn, haloge-noituun hiilivetyyn, eetteriin tai alemman karboksyyliha-pon (alempi alkoholi)-esteriin. Tuotetta puhdistetaan, kun 15 liuotin on ensin poistettu haihduttamalla. Sen jälkeen kaavan (IV) mukainen välituoteyhdiste muutetaan aminoiduk-si yhdisteeksi (II) liettämällä se 5 - 100 tilavuuteen orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi alempaan alifaattiseen alkoholiin tai alemman karboksyylihapon (alempi 20 alifaattinen alkoholi)-esteriin, kun läsnä on hydrauskata-lysaattori kuten esimerkiksi Raneyn nikkeli, rodium hiilellä tai rutenium hiilellä, joka yleensä on edullinen katalysaattori. Lietettä sekoitetaan vetyilmakehässä paineessa, joka on ilmakehänpaineesta 30 ilmakehän painee-25 seen, 1-50 tunnin ajan lämpötilassa 0-80 °C, jolloin hieman ilmakehänpainetta korkeampi paine, noin 70 °C:n lämpötila ja 2 tunnin sekoitusaika ovat yleensä riittävät reaktion loppuun saattamisen varmistamiseksi. Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja katalysaattori pestään useaan 30 kertaan edellä kuvattua tyyppiä edustavalla liuottimena. Liuotin haihdutetaan eroon ja saatua tuotetta puhdistetaan.
Tämä pelkistäminen voidaan suorittaa katalyyttisen asemesta myös kemiallisesti (stoikiometrinen työskentely) 35 saattamalla yhdiste (IV) kosketuksiin pelkistimen kanssa, 92205 19 kuten esimerkiksi sinkin etikkahapossa tai tina(2)klori-din kloorivetyhapossa tai myös nikkeliboridin kanssa (viimeksi mainittu reagenssi valmistetaan antamalla natrium-borohydridin vaikuttaa kaksivalenssiseen nikkeliklori-5 diin).
Yhdisteen (II) valmistamiseksi kahdessa vaiheessa yhdisteestä (III) eristäen välituoteyhdiste (V), joka sisältää atsidifunktion, käytetään seuraavaa menettelyä:
Yhdistettä (III) liuotetaan 5 - 100 tilavuuteen 10 vedetöntä orgaanista liuotinta, esimerkiksi aromaattiseen hiilivetyyn tai suoraketjuiseen tai sykliseen eetteriin, kuten tetrahydrofuraani, tai polyeetteriin (ns. "glyymi"-sarjan liuotin) tai aproottiseen polaariseen liuottimeen, kuten dimetyyliformamidi, heksametyylifosforotriamidi, 15 dimetyylisulfoksidi, N-metyylipyrrolidinoni tai sulfolaa- ni, tai myös näiden liuottimien johonkin seokseen. Liuosta pidetään lämpötilassa -50 °C:sta ympäristön lämpötilaan ja siihen lisätään 1-4 ekvivalenttia emäksistä ainetta, joka kykenee korvaamaan protonin, joka sijaitsee yhdisteen 20 (III) karbonyylin α-asemassa, kuten esimerkiksi alkalime-tallin alempaa alkoholaattia, edullisesti kalium-tert-bu-tylaattia tai -tert-amylaattia, tai litiumbutylaattia tai natriumhydridiä tai natriumamidia. Seosta sekoitetaan 10 minuutista 6 tuntiin lisäten siihen samalla 1-5 ekviva-25 lenttia reagenssia, joka kykenee liittämään atsidifunktion karbanioniin, jolloin edullinen reagenssi on tosyyliatsi-di, ja reaktioseoksen annetaan mahdollisesti palautua huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 10 minuutista 5 tunnin ajan lämpötilassa, joka on ympäristön 30 lämpötilasta seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Reak tioseoksen sisältämät suolat mahdollisesti suodatetaan eroon ja reaktioseos neutraloidaan lisäämällä suhteessa 1:10 etikkahappoliuosta, minkä jälkeen tuote uutetaan yhdessä tai useammassa vaiheessa orgaaniseen, veteen sekoit-35 tumattomaan liuottimeen, kuten esimerkiksi alifaattiseen >7205 4 20 tai aromaattiseen hiilivetyyn, halogenoituun hiilivetyyn, eetteriin tai alemman karboksyylihapon (alempi alkoholi)-esteriin, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja mahdollisesti pestään laimealla happo- tai mineraaliemäs-5 liuoksella ja sitten vedellä. Liuotin haihdutetaan eroon ja saatua tuotetta puhdistetaan. Sen jälkeen saatu väli-tuoteyhdiste (V) muutetaan aminoiduksi yhdisteeksi (II) seuraavaan tapaan:
Yhdiste (V) lietetään 5 - 100 tilavuuteen orgaa-10 nista liuotinta, kuten esimerkiksi alempaan alifaattiseen alkoholiin, alemman karboksyylihapon (alempi alifaattinen alkoholi)-esteriin, aromaattiseen liuottimeen, kuten esimerkiksi bentseeni, tolueeni tai pyridiini, veteen tai myös näiden liuottimien johonkin seokseen, minkä jälkeen 15 lietteeseen lisätään 1-10 ekvivalenttia pelkistintä kuten esimerkiksi vanadium(II)kloridia (VC12) vesiliuoksena, natriumborohydridiä (metanolin läsnäollessa), rikkivetyä tai Raney-nikkeliä. Reaktioseosta sekoitetaan lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta seoksen palautusjääh-20 dytyslämpötilaan, riittävän pitkään reaktion loppuun saattamisen varmistamiseksi (aika riippuu käytetyn pelkistimen luonteesta, se määritetään ohutlevykromatografisesti ja voi olla 10 minuutista useaan tuntiin), minkä jälkeen seos mahdollisesti jäähdytetään, suodatetaan mahdollisesti läs-25 nä olevan sakan poistamiseksi, neutraloidaan, laimennetaan, poistetaan liuotin tislaamalla tyhjössä ja puhdistetaan lopuksi saatu tuote.
Tämä pelkistäminen voidaan niinikään suorittaa ei stoikiometriseen vaan katalyyttiseen tapaan, jolloin yh-30 diste (V) saatetaan kosketuksiin pelkistimen kanssa pel-kistyskatalysaattorin läsnäollessa, kuten esimerkiksi am-moniumformaatin kanssa palladiumin hiilellä läsnäollessa tai vedyn kanssa (1-5 ilmakehänpaineessa) palladiumin kerroksena kalsiumkarbonaatilla (ns. Lindlar-katalysaat-35 torin) läsnäollessa. Katalysaattori suodatetaan eroon, 92205 21 minkä jälkeen kaavan (II) mukainen aminoitu tuote eristetään samaan tapaan kuin on kuvattu edellä.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus Yhdisteet (III) valmistettiin kirjallisuudessa ku-5 vatun menetelmän mukaan, jota selostetaan lyhyesti alla.
Menetelmän mukaan periaatteessa indoliinia tai substituoitua tetrahydrokinoliinia käsitellään sopivalla tavalla yhdellä ekvivalentilla booritrikloridia, ja sen jälkeen sopivasti substituoidulla bentsonitriilillä ja 10 sitten aluminiumkloridilla, minkä jälkeen seosta, joka mahdollisesti on liuotettuna orgaaniseen liuottimeen, kuumennetaan 80 - 150 °C:n lämpötilassa.
Hydrolysoimalla tuotteesta saadaan aminoketoni. Menetelmää kuvataan yksityiskohtaisesti julkaisuissa Adachi, 15 M., et ai., Chem.Pharm.Bull. 33 (1985) 1826 ja Kazuyuki, S., et ai., Chem.Pharm.Bull. 33 (1985) 1836.
Tämän jälkeen aminoketoni syklisoidaan bentsodiat-sepiiniksi (II) menetelmällä, jota kuvaavat Hester, J.B., et ai. [J.Med.Chem. 13 (1970) 827]. Sen mukaan aminoketo-20 nia käsitellään bromiasetyylikloridilla tai jodiasetyyli- kloridilla orgaanisessa liuottimessa yhden ekvivalentin orgaanista emästä läsnäollessa halogeeniasetamidin saamiseksi, joka saatetaan reagoimaan ammoniakkiliuoksen kanssa orgaanisessa liuottimessa kaavan (III) mukaisen 25 bentsodiatsepiinin saamiseksi.
Kaavan (II) mukaisen optisesti aktiivisen yhdisteen valmistus
Yhdisteiden (II) valmistus puhtaina enantiomeerei-nä esitetään kaaviossa 2 sekä yksityiskohtaisesti alla.
22 92205 1 * %
C r- ^ S
_ι tv· G ·* G I
n K «Cd) ·Η·Η m Λ 3 -e § 0)(1)0) en tn , K^u' wex xx £ Ύ ffi »
0=0 G ε :<Ö U3 X X Ä^o^Z\ TS
7 -n 3 H M r k £ 2-« x coil Y=o ^
Vl T" °<A ^ >" I
7=^/* «-nJ \)_« rt x) -► "oi t! 2 X' 7 \_p>\ g \ N o ΰ PS2 T7 J° ~
e* « I 05 X
* o> a « a
OI M
O iÖ i—i Ä Ό
ro I ,C
^U/2'rt c CN ä
0=0 | 2 -H
1 .5 . 4-1
Z-rt S O, UJ
U ,«u i a-Y\ s* \ i ^y\ * C_X±5 T- ° ^ σ\ <* c
« > « S
♦H
g <u 0)
'‘ G
O
ΙΛ
M
·«
CM
O
H
>
S
X
°JL / I
~^3-ςί l • k V—f V i y\ ¢)
"A \ \ λ S
*«2 rt 92205 23
Raseeminen bentsodiatsepiini (II) kondensoidaan molekyyliin, joka saadaan optisesti aktiivisesta aminohaposta, luontaisesta tai muusta, joka kuuluu D- tai L-sar-jaan ja jonka kaava on (VII): 5
O
R33 R31-CH ( VII ) 10 / 32
K
jossa R31 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jossa on mahdollisesti substituenttina hydroksyyliryhmä, 1-6 hii-15 liatomia alkyyliosassa sisältävä tioalkyyliryhmä tai kar-boksyyli- tai karbonyyliaminoryhmä; aryyliryhmä, joka käsittää 1-2 rengasta, ja on mahdollisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä, ja joka on etenkin fenyyli tai bentsyyli; 20 aralkyyliryhmä, joka sisältää 1-2 aromaattista rengasta, joka alkyyliosassa sisältää 1-6 hiiliatomia, ja on mahdollisesti renkaassaan substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksyyli- tai metoksiryhmällä; heterosyklinen rakenne, joka käsittää 5-6 rengas-25 jäsentä ja 1 - 2 heteroatomia, joka on/jotka ovat kumpikin typpi, happi tai rikki; indolyyli-3-metyyliryhmä; imidatsolyyli-4-metyyliryhmä.
R31 on edullisesti isobutyyliryhmä ja aminohappo 30 kuuluu L-sarjaan.
R32 on ryhmä, joka on helposti poistettavissa vapaan amiinin saamiseksi, ja voi olla rakenteen R38-0-C0 mukainen oksikarbonyyliradikaa-li, jossa R38 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 35 tai aryyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdel- 92205 24 lä tai useammalla metoksi-, halogeeni- tai nitroryhmällä, esimerkiksi bentsyyli, p-klooribentsyyli, p-bromibentsyy-li, p-nitrobentsyyli, fluoronyyli-9-metyyli, p-metoksi-bentsyyli, dikloori-2,4-bentsyyli, dikloori-2,6-bentsyyli, 5 t-amyyli, isopropyyli, adamantyyli; alkanoyyli- tai alkenoyyliryhmä, joka sisältää 1 -6 hiiliatomia, tai asyyliryhmä kuten formyyli, trifluori-asetyyli, ftalyyli; p-tolueenisulfonyyli; 10 p-nitrosulfenyyli; R38 on tert-bu tyyli ryhmä.
R33 on hydrok syy li ryhmä, atsidiryhmä (-N3), imi-datsol-l-yyliryhmä, -O-CO-O-R36-ryhmä, jossa R36 on mahdollisesti salvattu alkyyliradikaali, joka sisältää 3-6 15 hiiliatomia, tai -OR37-ryhmä, jossa R37 on aromaattinen ryhmä, joka käsittää 1-2 rengasta, ja on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla nitro- tai halogeeni-radikaalilla; R37 on edullisesti bentsotriätsoi-1-yyli.
Kondensointi suoritetaan sopivissa olosuhteissa 20 kaavan (II) mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Tällöin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on (VIII), jossa Ra, Rb, Rc, R, ja a ovat edellä määriteltyjä, raseemisessa muodossa. Sen jälkeen typestä poistetaan suojaryhmä (R32), jolloin saadaan kaavan 25 (VI) mukainen vapaa amiini raseemisessa muodossa. Tämä suojauksen poisto voidaan suorittaa hydrolysoimalla: joko happamassa ympäristössä, voimakkaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon läsnäollessa, kuten kloorive-tyhappo, rikkihappo, fluorivetyhappo, bromivetyhappo tai 30 sulfonihappo, esimerkiksi para-tolueenisulfonihappo tai metaanisulfonihappo, tai myös etikkahappo, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 kloori- tai fluoriatomilla, muurahaishappo tai jokin muu sopiva happo liuottimessa tai vesipitoisten tai orgaanisten liuottimien seoksessa, jol-35 loin liuottimena tulee kyseeseen karboksyylihappo, haloge-
II
92205 25 noitu alifaattinen hiilivety, aromaattinen hiilivety, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeni- tai hydroksyyli-ryhmällä, alifaattinen alkoholi, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, 5 kuten esimerkiksi etanoli tai trifluorietanoli, tai myös suoraketjuinen tai syklinen alifaattinen eetteri kuten esimerkiksi dimetoksi-1,2-etaani, dioksaani tai tetrahyd-rofuraani. Edullisen menetelmän mukaan happohydrolyysin suorittamiseksi yhdiste liuotetaan liuokseen, jossa on 10 noin 10 % trifluorietikkahappoa metyleenikloridissä, ja liuosta sekoitetaan muutamasta minuutista muutaman tunnin mittainen aika lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta reaktio-seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan; tai emäksisessä ympäristössä tietyissä tapauksissa, 15 kuten esimerkiksi jos suojaryhmä R32 on C(=0)-0-R38 ja R38 on fluorenyyli-9-metyyliryhmä, jolloin käytetty liuotin on vesipitoinen tai orgaaninen liuotin tai liuotinseos, ja voi olla halogenoitu alifaattinen hiilivety, proottinen tai aproottinen dipolaarinen liuotin, kuten esimerkiksi 20 dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, tetrametyleeni- sulfoni (sulfolaani), N-metyylipyrrolidoni, asetonitriili tai N,N-dimetyyliasetamidi; alifaattinen alkoholi, karbok-syylihapon (alifaattinen alkoholi)-esteri, suoraketjuinen tai syklinen eetteri; ja jolloin emäksinen aine on mahdol-25 lisesti mineraaliemäs kuten alkalimetallihydroksidi tai orgaaninen emäs kuten alifaattinen tertiaarinen amiini, esimerkiksi trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, N-metyylipyrrolidiini tai myös N-metyylimorfOliini; tai myös katalyyttisesti hydraamalla, jolloin kataly-30 saattorina on mahdollisesti jalometalli, esimerkiksi pal ladium, tai myös jonkin näistä metalleista oksidi kerroksena tuella, ja jolloin sopivan katalysaattorin tyyppi on riippuvainen R32-ryhmän luonteesta; jos R32 on R38-0-C0- ja R38 on bentsyyli, katalysaattorina voi olla palladium hii-35 lellä.
92205 26 Näin saatu aminohappojohdannainen (IX) erotetaan diastereoisomeereikseen kromatografisesti, jolloin saadaan amiinin (IX) kaksi isomeeriä.
Tämän jälkeen suoritetaan kummankin diastereoiso-5 meeriyhdisteen (IX) Edman-pilkkominen amiinin (II) kahden enantiomeerin (R) ja (S) saamiseksi.
Edman-pilkkominen suoritetaan seuraavasti: kaavan R34-N=C*S mukainen aryyli-isotiosyanaatti saatetaan reagoimaan kaavan (IX) mukaisen optisesti ak-10 tiivisen yhdisteen vapaan amiinifunktion kanssa kaavan (X) mukaisen tiourean saamiseksi, jolloin R34-ryhmä on aryyli-radikaali kuten fenyyli tai naftyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka on/jotka kukin ovat halogeeni, metoksiryhmä tai 15 (alempi alkyyli)-ryhmä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, jolloin tavallisimmin käytetty on fenyyliryhmä. Reaktio suoritetaan isotiosyanaattifunktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä, aromaattisessa hiilivedyssä, joka on mahdollisesti 20 substituoitu halogeeniryhmällä, alifaattisen alkoholin alifaattisessa esterissä, aproottisessa dipolaarisessa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyy-lisulfoksidissa, tetrametyleenisulfonissa (sulfolaanissa), N-metyylipyrrolidonissa, asetonitriilissä tai N,N-dimetyy-25 liasetamidissa, tai myös suoraketjuisessa tai syklisessä alifaattisessa eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa. Edullisesti tämä reaktio tavanomaisesti suoritetaan metyleenikloridissa lämpötilassa 0 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan, ja reaktio 30 päättyy muutamasta minuutista 8 tunnin mittaisessa ajassa; minkä jälkeen muodostetaan rengas, ja pilkotaan näin saatu tio-urea (X) optisesti aktiivisen amiinin (II) saamiseksi. Tämä voidaan suorittaa yhdessä tai kahdessa vaiheessa. 35 Normaalisti edullinen on kaksivaiheinen menettely, jossa 92205 27 syklistä välituoteyhdistettä ei eristetä, jolloin vältytään puhdistukselta. Yleensä käytetyn tekniikan mukaan tiourea liuotetaan 5 - 100 tilavuuteen liuosta, joka sisältää pitoisuuden 5 - 100 % voimakasta happoa, kuten 5 esimerkiksi trifluorietikkahappo, orgaanisessa liuotti- messa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, edullisesti metyleenikloridissa, minkä jälkeen saatua liuosta sekoitetaan lämpötilassa, joka on 0 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan, muutamasta minuutista 16 10 tunnin mittainen aika.
Amiinin (II) isomeerit voidaan erottaa myös muodostamalla suola ja kiteyttämällä, minkä jälkeen näin saatu suola suodatetaan eroon. Menetelmän mukaan raseemi-nen amiini (II) liuotetaan optisesti aktiivisen hapon 15 liuokseen, jota tiedetään käytetyn orgaanisten emäksien erottamiseksi, kuten esimerkiksi mantelihappoon, dibent-soyyliviinihappoon, di-p-tolyoyyliviinihappoon, kamferi-sulfonihappoon, p-nitrobentsoyyliglutamiinihappoon, viinihappoon ja binaftyylifosforihappoon, vesipitoisessa tai 20 orgaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi alemmassa ali-faattisessa alkoholissa, asetonissa, asetonitriilissä tai jossain muussa liuottimessa, jossa jompikumpi diastereo-isomeerisuola saadaan selektiivisesti kiteytetyksi. Edulliset yhdisteet ovat L(+)-viinihappo ja (+)-dinaftyyli-• 25 fosforihappo, liuotettuina asetoniin tai asetonitriiliin.
Yhdistettä (I) voidaan käyttää myös farmaseuttisten valmisteiden muodossa Zollinger-Ellison-oireyhtymän, mahalaukun ja ohutsuolen häiriötilojen sekä haiman ja sappirakon häiriötilojen hoitamiseen, keskushermoston häiriöti-30 lojen ja kivun hoitamiseen.
Esimerkkejä
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä.
Ellei toisin mainittu, synteeseissä ja analyyseis-35 sä käytetyt menetelmät ovat alla esitetystä yhteenvedos ta.
« 92205 28
Sulamispisteet rekisteröitiin käyttäen Mettler-laitteiston kapillaariputkea, ja ne ovat korjaamattomia. Ydinmagneettisen resonanssin spektrit rekisteröitiin JEOL FX-90Q (90 MHz) -spektrometrillä, jolloin tetrametyylisi-5 laania käytettiin sisäisenä standardina. Spektrit on kuvattu seuraavasti: kemiallinen siirtymä (ilmaistuna mil-joonaosissa suhteessa sisäiseen standardiin), monikerta, integraatio-intensiteetti ja mahdolliset kytkentä- ja tunnusvakiot. Infrapunaspektrit määritettiin kaliumbromi-10 dipelletistä Shimadzu IR 435 -fotometrillä. Paisuntakro-matogrammit määritettiin silikageelissä Stillin menetelmällä (E. Merck tuotenro 4063) [Still, W.C., M. Kahn ja A. Mitra, J.Org.Chem. 43 (1978) 2923]. Ohutlevykromatografia-ajot suoritettiin 60F-254-silikageelilevyllä, jonka pak-15 suus oli 0,25 mm (E. Merck tuotenro 5714). Levyjä tarkasteltiin UV-valossa tai ne kehitettiin jodilla, Dragen-dorff-reagenssilla tai toluidiinireagenssilla. Korkeapa!-nenestekromatografia (HPLC) -ajot suoritettiin Jobin-Yvon-laitteella. Valon kierto mitattiin Polartronic-laitteella 20 10 cm:n kyvetissä normaalilämpötilassa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 1: (4R,S)-N-(3-okso-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyr- rolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-yyli)-N'-(3-25 metyylifenyyli)urea
Kaava (I): a = 2; Ra = Rb = Rc = H; R9 = H; R12 = 0; Ar = 3-metyylifenyyli.
Vaihe la: Kaavan (III) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi 30 Liuos, jossa on 26,3 g 6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahyd- ro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-3-onia (100 mol), lisätään seokseen, jossa on 500 ml vedetöntä tolueenia ja 250 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, kolmi-kaulakolvissa typpisuojakaasussa. Liuos jäähdytetään -20 35 °C:seen ja siihen lisätään 37,1 g vedetöntä kaliumbutylaat- 92205 29 tia (330 mmol), jolloin liuos muuttuu ruskehtavan punaiseksi. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan -20 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään 20,1 ml isoamyylinitriittiä (150 mmol), seoksen annetaan palautua ympäristön lämpöti-5 laan ja sitä sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan. Sitten lisätään 50 ml etikkahappoa ja sen jälkeen 500 ml vettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan eroon ja vesifaasia uutetaan metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja haihdutetaan alipainees-10 sa kuiviin, minkä jälkeen jäännöstä puhdistetaan paisun-takromatografisesti silikageelissä, jolloin eluenttina käytetään seosta, jossa on kasvava pitoisuus asetonia me-tyleenikloridissa.
Tällöin saadaan 23,3 g 4-hydroksi-imino-6-fenyyli-15 1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin- [l,4]-3-onia keltaisena kiinteänä aineena (80 %). Sp. « 215 °C (hajaantuu).
nmr (miljoonaosaa): 11,20 (s, 1 protoni, OH), 7,80 - 7,00 (m, 8 protonia, aromaattinen), 4,35 (t, 2 pro-20 töniä, J=8Hz, CH2-N), 3,20 (t, 2 protonia, J=8Hz, CH2).
Bentsyyli-IR: 3300, 3050, 2800, 1665, 1620, 1600, 1570, 1525, 1515, 1340, 1215, 1150, 1000 cm-1.
Vaihe Ib: Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi: 4-amino-6-fenyyli-25 1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j , k]bentsodiatsepin[l, 4] - 3-onin valmistus
Kaava (II): a = 2, Ra = Rb = Rc = H; R9 = H (Ia).
Ensimmäinen menetelmä:
Hydrausreaktoriin mitataan liete, jossa on 100 g 30 Raney-nikkeliä ja 23,3 g 4-hydroksi-imino-6-fenyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j , k]bentsodiatsepin[l, 4] -3-onia 1 litrassa metanolia. Lietettä sekoitetaan ympäristön lämpötilassa kunnes vedyn kulutus on päättynyt (noin 20 tuntia). Liete suodatetaan ja pestään viiteen (5) 35 kertaan 200 ml:11a metanolia. Metanoli haihdutetaan pois 92205 30 alipaineessa, jolloin jäljelle jää raskasliikkeinen öljyinen jäännös, jota puhdistetaan paisuntakromatografisesti silikageelikolonnissa, jolloin eluenttina käytetään seosta, jossa on kasvava pitoisuus metanolia metyleeniklori-5 dissa. Tällöin saadaan 11,0 g 4-amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j , k]bentsodiatsepin[l, 4] -3-onia (58 %) öljynä, joka käytetään sellaisenaan seuraavaan reaktioon.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,20.
10 nmr (miljoonaosaa): 7,65 - 7,00 (m, 8 protonia, aromaatteja), 4,80 - 4,20 (m, 2 protonia, CH2-N), 4,20 - 3,60 (m, 3 protonia, CH-NH2), 3,40 - 2,80 (m, 2 protonia, CH2Ar).
IR: 3350, 1675, 1600, 1560, 1440, 1340, 1240, 1100, 15 730, 690 cm-1.
Toinen menetelmä: 9,6 g ruteniumia 5 %:lla hiiltä lisätään typpisuo-jakaasussa reaktioastiaan, joka kestää 12 baarin paineen. Ruteniumia hydrataan 2 tunnin ajan 20 °C:ssa 10 baarin 20 vetypaineessa. Mukaan lisätään 32 g (110 mmol) 4-hydroksi-imino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]-bentsodiatsepint1,4]-3-onia typpisuojakaasussa. Reaktoriin muodostetaan jälleen 8 baarin vetypaine ja sisältö kuumennetaan vähän kerrallaan 72 °C:seen 2 tunnin aikana.
, 25 Tämän jälkeen tuote jäähdytetään, suodatetaan silikagee- lillä ja huuhdotaan metanolilla. Kromatografia-ajosta si-likageelissä metanolipitoisella metyleenikloridilla eluoi-den saadaan 29,0 g (94 %).
Vaihe le: Kaavan (II) mukaisem yhdisteen muuttami-30 nen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Kuivaan kolviin mitataan 5,54 g (20 mmol) edellisessä vaiheessa saatua (4R,S)-4-amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j , k]bentsodiatsepin[l, 4] -3-onia ja 100 ml metyleenikloridia, minkä jälkeen kolviin muodos-35 tetaan kosteudelta suojaava typpi-ilmakehä ja se varuste-
II
31 92205 taan kalsiumkloridilukolla. Seos jäähdytetään jäähautees-sa, minkä jälkeen siihen lisätään 2,66 g 3-metyylifenyyli-isosyanaattia (20 mmol). Tunnin kuluttua ympäristön lämpötilassa liuotin poistetaan haihduttamalla ja jäännöksellä 5 suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa eluoi- den seoksella, jossa on 10 til-% asetonia metyleeniklori-dissa. Näin saadaan 6,06 g (74 %) valkeata kiinteätä ainetta.
Sp. = 180 °C.
10 TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,25.
nmr (miljoonaosaa): 8,95 (s, 1 protoni, CO-NH-AR), 7,70 - 6,70 (s, 13 protonia, ArH, NH), 5,17 (d, 1 protoni, CO-CH-N), 4,50 (m, 1 protoni, CH2N), 3,95 (m, 1 protoni, CH2N), 3,30 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,17 (s, 3 pro-15 töniä, CH3Ar).
IR: 3350, 1670, 1640, 1610, 1550, 1440, 1380, 1290, 1210 cm’1.
Esimerkki 2: (4R)-N-(3-okso-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyr-20 rolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-yyli)-N'-(3- metyylifenyyli)urea
Kaava (I): a = 2; Ra = Rb = Rc = vety; Rg = H; R12 = O; Ar = 3-metyylifenyyli; valoa oikelle kiertävä isomeeri.
Vaihe 2a: 6-fenyyli-4-[N-(N-tert-butyylioksikarbo-25 nyyli-L-leusyyli)amino]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo- [3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-3-onin valmistus
Kaava (VIII): a = 2; Ra = Rb = Rc = H; R, = H; R12 = O; R31 = isobutyyli; R32 * tert-butyylioksikarbonyyli.
19,0 g (68,5 mmol) esimerkissä 1, vaihe (b), val-30 mistettua amiinia liuotetaan metyleenikloridiin (500 ml) kolmikaulakolvissa, joka on varustettu kalsiumkloridisuo-jalla, upotettavalla lämpömittarilla sekä typen sisään-j ohtoputkella.
Liuokseen lisätään 17,1 g Boc-L-leusiinia 35 (68,5 mmol) ja 10,5 g 1-hydroksi-bentsotriatsolihydraattia i 32 r* (68,5 mmol) ja sitten tipoittain 500 ml metyleenikloridi-liuosta, jossa on 14,1 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imi-diä (68,5 mmol). Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 5 °C:ssa, minkä jälkeen sen annetaan palautua ympäristön lämpöti-5 laan. 20 tunnin kuluttua seoksesta suodatetaan liukenematon aines eroon ja huuhdotaan runsaalla määrällä metylee-nikloridia. Jäännös haihdutetaan kuiviin ja sillä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa asetonipitoi-sella metyleenikloridilla eluoiden. Saanto on 32,5 g 10 (97 %) puhdasta lopputuotetta.
TLC: CH2Cl2/asetoni 5 % Rf = 0,8.
nmr (miljoonaosaa): 7,75 (d, 1 protoni, J=8Hz, CH-NM-CO), 7,60 - 6,90 (m, 8 protonia, aromaatteja), 5,42 (d, 1 protoni, J=8Hz, CH-NH-CO), 5,10 (d, 1 protoni, NC-CH-15 CO), 4,60 (m, 1 protoni, CH2N), 3,95 (m, 1 protoni, CH2N), 3,70 - 3,25 (m, 3 protonia, CH2Ar, NH-CH-CO), 1,90 - 1,20 (m, 3 protonia, CHCH2), 1,45 (s, 9 protonia, C(CH3)3), 1,0 (d, 6 protonia, (CH3)2).
IR: 3300, 2900, 1710 - 1650, 1500, 1440, 1160, 20 1020 cm’1.
Vaihe 2b: (4R,S)-4-N-(L-leusyyli)amino-6-fenyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin- [l,4]-3-onin valmistus
Kaava (IX): a = 2; Ra = Rb = Rc = vety; R9 = H; R31 = 25 isobutyyli.
32,5 g (66 mmol) edeltävässä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 300 ml:aan metyleenikloridia. Liuosta jäähdytetään jäissä ja siihen lisätään 300 ml trifluori-etikkahappoa 1 minuutissa siten, ettei lämpötila kohoa yli 30 5 °C:een. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, minkä jäl keen se haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, joka sisältää tavallista soodaa, ja seos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Tämän jälkeen 35 jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä 92205 33 eluoiden seoksella, jossa on kasvava pitoisuus metanolia metyleenikloridissa.
Saanto on 24,0 g (72 %) lopputuotetta trifluori-etikkahapposuolanaan.
5 Yhdisteen emäsmuodon saamiseksi 25,0 g trifluori- etikkahapposuolaa (50 mmol) sekoitetaan kiivaasti seoksessa, jossa on 200 ml normaalia soodaa ja 200 ml etyyliasetaattia. Seos dekantoidaan, soodafaasia uutetaan 50 ml:11a etyyliasetaattia ja saatu etyyliasetaattiuute 10 pestään 50 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Se kuivaamalla ja kuiviin haihduttamalla saadaan 19,0 g (97 %) tuotetta.
TLC: AcOEt/MeOH 90:10 Rf = 0,30 ja 0,40 (kaksi täplää, jotka vastaavat kyseisiä kahta isomeeriä).
15 nmr (miljoonaosaa): 8,72 (d, 1 protoni, CN-NH-CO), 7,60 - 6,90 (m, 8 protonia, aromaatteja), 5,42 (m, 8 protonia, CH-NH-CO), 4,40 (m, 1 protoni, CH2N), 3,95 (m, 1 protoni, CH2N), 3,60 - 3,0 (m, 3 protonia, CO-CH-NH, CH2Ar), 2,0 - 1,20 (m, 3 protonia, CHCH2), 1,70 (s, 2 20 protonia, NH2), 0,95 (m, 6 protonia, (CH3)2).
IR: 3350, 2950, 1660, 1600, 1440, 1380, 1240 cm-1.
Vaihe 2c: 4-N-(L-leusyyli)amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j , k] bentsodiatsepin[ 1,4] -3-onin optisten isomeerien erottaminen 25 Valmistellaan paisuntakromatografialaitteisto pak kaamalla 400 g silikageeliä kolonniin, jonka halkaisija on 5 cm. 19,0 g edeltävässä vaiheessa saatua emästä liuotetaan etyyliasetaattiin ja sitä eluoidaan (kolonnissa) peräkkäin puhtaalla etyyliasetaatilla (2,5 litraa), etyyli-30 asetaatilla, joka sisältää 5 % metanolia (2,5 litraa), etyyliasetaatilla, joka sisältää 10 % metanolia (2,5 litraa) ja etyyliasetaatilla, joka sisältää 20 % metanolia (2,5 litraa); tuloksia tarkastellaan silikageelilevyllä, saatuja eluaatteja yhdistetään ja samanlaatuiset fraktiot 35 haihdutetaan yhdessä kuiviin, jolloin saadaan: 92205 34 isomeeriä A: 11,5 g isomeeriseosta: 0,4 g isomeeriä B: 11,5 g.
Erotussaanto: 96 % (48 % kumpaakin isomeeriä) 5 isomeeri A: TLC: AcOEt/MeOH 90:10 Rf = 0,5 [a]D = -01 °5 (c=l,0; CH2C12) isomeeri B: TLC: AcOEt/MeOH 90:10 Rf = 0,3.
[a]D = +56 °3 (c=l,0; CH2C12).
Vaihe 2d: 6-fenyyli-4(R)-4-N-[(N-fenyylitioureido)-10 L-leusyyli]amino-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]-bentsodiatsepin[1,4]-3-onin valmistus
Kaava (X): a = 2; Ra = Rb = Rc = H; R, = H; R34 = fe-nyyli; R31 = isobutyyli; isomeeri B.
4,05 g fenyyli-isotiosyanaattia (30 mmol) lisätään 15 tipoittain sekoitettuun liuokseen, Jossa on 11,7 g isomeeriä B edeltävästä vaiheesta (30 mmol) metyleeniklori-dissa. Reaktion etenemistä seurataan levyllä. Liuotin poistetaan haihduttamalla 1 tunnin kuluttua. Jäännös (15,5 g) uudelleenliuoteteen metyleenikloridiin, joka si-20 sältää 10 % etyyliasetaattia, ja liuoksella suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä etyyliasetaattipitoisel-la metyleenikloridilla eluoiden. Haihduttamalla saadut fraktiot kuiviin saadaan 15 g (95 %) tuotetta.
TLC: CH2Cl2/etyyliasetaatti 85:15 Rf = 0,4.
25 Vaihe 2e: (+)-(4R)-4-amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetra- hydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-3-oni
Kaava II: a = 2; Ra = Rb = Rc = H; R9 = H; valoa oikealle kiertävä isomeeri.
5,8 g (30 mmol) 6-fenyyli-4-N-[(N-fenyylitiourei-30 do)-L-leusyyli)amino-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo- [3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-3-onia, joka saatiin edellä vaiheessa 2d, liuotetaan 200 ml:aan trifluorietikkahap-poa normaalilämpötilassa liuosta samalla jatkuvasti sekoittaen. Liuosta kuumennetaan 1 tunnin ajan 40 °C:ssa, 35 minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Metyleenikloridia li 92205 35 keitetään eroon useaan kertaan trifluorietikkahappoyli-määrän poistamiseksi. Kromatografia-ajot suoritetaan sili-kageelissä eluoiden etyyliasetaatilla, joka sisältää kasvavan pitoisuuden metanolia. Saanto on 8 g (68 %) (+)-5 (4R)-4-amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo- [3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-3-onin trifluoriasetaat-tisuolaa valkeina neulasina.
TLC: CH2Cl2/etyyliasetaatti 85:15 Rf = 0,4.
nmr (miljoonaosaa): 7,60 - 6,90 (m, 8 protonia, 10 aromaatteja), 4,65 (m, 1 protoni, CH2N), 4,45 (s, 1 protoni, CHNH3), 3,90 (m, 1 protoni, CH2N), 3,50 - 2,90 (m, 5 protonia, NH3, CH2Ar).
Vaihe 2f (tuote esimerkistä 2): ( 4R)-N-( 3-okso-6-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo [ 3,2,1 - j , k]bentsodiat-15 sepin[1,4]-4-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea Tämä yhdiste valmistetaan optisesti aktiivisesta (4R)-4-amino-6-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-3-onia, jolloin menetellään samalla tavalla kuin valmistettaessa esimerkin 1 vai-20 heen (le) mukainen yhdiste j a käytetään lähtöaineena 5,54 g amiinia (20 mmol) ja 2,66 g 3-metyyli-fenyyli-isos-yanaattia (20 mmol). Yhdistettä saadaan 6,5 g (79 %) puhdistamalla paisuntakromatografisesti silikageelikolonnis-sa eluoiden seoksella, jossa on kasvava pitoisuus aseto-25 nia metyleenikloridissa.
Sp. = 182 °C. [a]D = +76° (c=l,0; etanoli).
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,25.
Esimerkki 3: N- [3-okso-6- (2-f luorif enyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-30 pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-yyli]-N'- (3-metyylifenyyli)urea
Kaava (I): a * 2; Ra = 2-fluori; Rb = Rc = H; R9 = H; R12 = 0; Ar = 3-metyylifenyyli.
Vaihe 3a: 7-(2-fluoribentsoyyli)-indoliini 35 43,03 g (361 mmol) indoliinia liuotetaan 360 ml:aan tetrakloorietaania reaktorissa, joka on varustettu jäähdy- 92205 36 tysaineen keskisekoittajalla ja kalsiumkloridisuojalla, upotettavalla lämpömittarilla, typen sisäänjohtoputkella ja bromilukolla paineen ylläpitämiseksi. Liuos jäähdytetään jäähauteessa, minkä jälkeen siihen lisätään ti-5 poittain 46,75 g (399 mmol) borotrikloridia liuoksena 180 ml:ssa tetrakloorietaania. Sitten lisätään 84,0 g (694 mmol) 2-fluori-bentsonitriiliä ja sen jälkeen 52,2 g (399 mmol) aluminiumtrikloridia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan 150 °C:ssa. Seos jäähdytetään, minkä jälkeen 10 tuote hydrolysoidaan lisäämällä 325 ml 4 N kloorivety-happoa. Seosta kuumennetaan edelleen 20 minuutin ajan 80 °C:ssa hydrolyysin loppuun saattamiseksi, minkä jälkeen seos jäähdytetään, liukenematon aines suodatetaan eroon, huuhdotaan eetterillä ja kuivataan. Sakka uudelleenliuo-15 tetaan metyleenikloridiin ja liuos tehdään emäksiseksi lisäämällä soodaa. Orgaaninen liuos pestään konsentroidulla natriumkloridiliuoksella ja kuivataan sitten nat-riumsulfaatilla. Suodattamalla ja sitten kuiviin haihduttamalla saadaan saannoksi 63,0 g keltaista hartsia (72 %). 20 TLC: CH2C12 Rf = 0,5.
nmr (miljoonaosaa): 7,50 - 7,0 (m, 7 protonia, aromaatteja), 6,40 (m, 1 protoni, NH), 3,80 (t, 2 protonia, J=9Hz, CH2N), 3,0 (t, 2 protonia, J=9Hz, CH2Ar).
Vaihe 3b: N-bromiasetyyli-7-(2-fluoribentsoyyli)- 25 7-indoliini 117,0 g (485 mmol) vaiheessa (a) saatua yhdistettä lietetään 2,5 litraan eetteriä reaktorissa, joka on varustettu jäähdytysaineen keskisekoittajalla ja kalsiumkloridisuojalla, upotettavalla lämpömittarilla, typen si-30 säänjohtoputkella ja bromilukolla paineen ylläpitämiseksi. Liuos jäähdytetään -20 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittain 41 ml (485 mmol) pyridiiniä ja sitten 91,6 g (582 mmol) bromiasetyylikloridia. Lämpötilan annetaan kohota ympäristön lämpötilaksi, ja seosta sekoite-35 taan 20 tunnin ajan. Seokseen lisätään 2 litraa vettä sa- li 92205 37 maila sekoittaen, minkä jälkeen liukenematon aines suodatetaan eroon. Saatu tuote huuhdotaan vedellä ja sitten heksaanilla sekä kuivataan, minkä jälkeen se uudelleenki-teytetään etyyliasetaatista. Saanto on 120,0 g (61 %) N-5 bromiasetyyli-7-(2-fluoribentsoyyli)-indoliinia.
Sp. = 136 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,25.
nmr (miljoonaosaa): 7,90 - 6,90 (m, 7 protonia, aromaatteja), 4,20 (t, 2 protonia, CN2N), 3,76 (s, 2 pro-10 töniä, C0CH2Br), 3,20 (t, 2 protonia, CH2Ar).
IR: 1660, 1610, 1450, 1390, 1210, 1100, 1050, 745 cm'1.
Vaihe 3c: 6-(2-fluorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[1,4]-3-oni 15 Kaava (III): a = 2; Ra = 2-fluori; Rb = Rc = H; R, = H.
Yksi (1) litra tetrahydrofuraania ja 570 ml aset-anhydridiä kaadetaan reaktoriin, joka on varustettu jääh-dytysaineen keskisekoittajalla ja kalsiumkloridisuojalla, 20 upotettavalla lämpömittarilla, typen sisäänjohtoputkella ja bromilukolla paineen ylläpitämiseksi. Liuos jäähdytetään -30 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään 320 ml nestemäistä ammoniakkia. Sitten liuokseen lisätään pieninä erinä 114,0 g (314 mmol) edeltävässä vaiheessa saatua 25 tuotetta ja seosta seisotetaan sitä samalla sekoittaen ja ulkoisesti jäähdyttäen seuraavaan päivään. Tuote kokonaisuudessaan liukenee hitaasti. Seos haihdutetaan kuiviin 20 tunnin kuluttua ja jäännös pestään vedellä. Saanto on 140,0 g raakatuotetta, jolla suoritetaan kromatografia-30 ajo silikageelissä eluoiden metyleenikloridilla, joka sisältää kasvavan pitoisuuden asetonia. Saanto on 70,0 g 6-( 2-fluorifenyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j , k] -bentsodiatsepin[l,4]-3-onia (79 %).
Sp. = 148 °C.
35 TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,6.
92205 38 nmr (miljoonaosaa): 7,60 - 6,90 (m, 7 protonia, aromaat te j a), 4,40 (s, 2 protonia, C0CH2N), 4,30 (t, 2 protonia, CHjN), 3,20 (t, 2 protonia, CH2Ar).
IR: 1665, 1600, 1445, 1395, 1345, 1210, 740 cm'1.
5 Vaihe 3d: 4-hydroksi-imino-6-(2-fluorifenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin- [l,4]-3-oni
Kaava (IV): a = 2; R9 = H; Ra = 2-fluori; Rb = Rc = H.
10 Noudattamalla samaa menettelyä kuin esimerkin 1 vaiheessa la 70,0 g:sta (249 mmol) edeltävän vaiheen tuotetta saadaan 67,0 (87 %) keltaista kiinteää ainetta.
Sp. 218 °C (hajaantuu).
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,29.
15 nmr (heksadeuteroitu DMSO; miljoonaosaa): 7,80 - 6,95 (m, 7 protonia, aromaatteja), 4,25 (t, 2 protonia, CH2N), 3,40 (s, 3 protonia, NOH, H20), 3,20 (t, 2 protonia, CH2Ar).
IR: 3450, 3120, 3000, 2700, 1620, 1600, 1340, 1300, 20 1000, 740 cm'1.
Vaihe 3e: 4-amino-6-(2-fluorifenyyli)-l,2,3,4-tet-rahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-3-oni
Kaava (II): a = 2; R9 = H; Ra = 2-fluori; Rb = Rc = H.
25 Ensimmäinen menetelmä
Menetellään samoin kuin esimerkissä 2, vaihe 2b, 2. menetelmä, jolloin 30 g:sta (969 mmol) edeltävän vaiheen tuotetta saadaan 28 g (98 %) vaahtomaista tuotetta, joka käytetään sellaisenaan seuraavissa reaktioissa.
30 TLC: CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,54.
nmr (miljoonaosaa): 7,70 - 6,90 (m, 7 protonia, aromaatteja), 4,45 (m, 1 protoni, CH2N), 4,3 (s, 1 protoni, CHNH2), 3,90 (m, 1 protoni, CH2N), 3,50 - 3,10 (m, 2 protonia, CH2Ar), 3,20 (s, 2 protonia, NH2).
35 IR: 3400, 1680, 1580, 1440, 1200, 740 cm-1.
« » 92205 39 2. menetelmä: 5,8 g (168 mmol) valheessa (d) saatua tuotetta lietetään metanoliin typpisuojakaasussa ja lietteeseen lisätään 3,99 g (168 mmol) nikkelikloridiheksahydraattia.
5 Liete jäähdytetään -20 °C:seen ja siihen lisätään 1,2 g (336 mmol) natriumborohydridiä pieninä erinä. Lämpötila alkaa välittömästi kohota, samalla kun muodostuu mustaa sakkaa. Seosta sekoitetaan -20 °C:ssa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Saatu tuote uudel-10 leenliuotetaan konsentroituun kloorivetyhappoon, liete suodatetaan ja tehdään sitten alkaliseksi lisäämällä konsentroitua ammoniakkiliuosta metyleenikloridin läsnäollessa. Kuiviin haihduttamalla saadaan 6,8 g raakatuotet-ta, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä 15 eluoiden metyleenikloridilla, joka sisältää kasvavan pitoisuuden asetonia. Saanto on 2,8 g (48 %) vaahtomaista tuotetta, joka on identtinen 1. menetelmällä saatuun nähden.
Vaihe 3f: 20 Tämä yhdiste valmistetaan 4-amino-6-( 2-fluorifenyy- li)-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin- [l,4]-3-onista samalla tavalla kuin esimerkissä 1, vaihe le. 5,0 g:sta (17 mmol) amiinia ja 2,26 g:sta (17 mmol) metyyli-3-fenyyli-isosyanaattia saadaan puhdistamalla pai-25 suntakromatografisesti silikageelikolonnissa eluoiden seoksella, jossa on kasvava pitoisuus asetonia metyleeni-kloridissa, 4,0 g (55 %) haluttua yhdistettä valkeana kiinteänä aineena.
Sp. = 190 °C.
30 TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,30.
nmr (miljoonaosaa): (d, 1 protoni, Ar-NH-CO), 7,70 - 6,70 (m, 12 protonia, ArH, NH), 5,20 (d, 1 protoni, CO-CH-N), 4,70 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2-N), 4,20 - 3,70 (m, 1 protoni, CH2-N), 3,60 - 2,8 (m, 2 protonia, CH2Ar), 35 2,25 (s, 3 protonia, CH2Ar).
« 92205 40 IR: 3200, 3050, 3000, 1685, 1640, 1600, 1560, 1520, 1465, 1440, 1430, 1380, 1340, 1285, 1210 ja 1190 cm-1.
Esimerkki 4: N-[3-okso-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1,2,3,4-5 tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]- 4-yyli]-N'-(3-metyylifenyyli)urea
Kaava (I): a = 2; Rg = 8-kloori; Ra = 2-fluori; Rb = Rc = H; R12 = O; Ar = 3-metyylifenyyli.
Vaihe 4a: 5-kloori-7-(2-fluoribentsoyyli)-indolii- 10 ni 44.0 g (182 nunol) 7-(2-f luoribentsoyyli )-indolii-nia, jota valmistettiin esimerkin 1 vaiheessa 3a, ja 800 ml metyleenikloridia kaadetaan reaktoriin, joka on varustettu jäähdytysaineen keskisekoittajalla sekä kal- 15 siumkloridisuojalla, upotettavalla lämpömittarilla, typen sisäänjohtoputkella ja bromilukolla paineen ylläpitämiseksi. Seokseen lisätään pieninä erinä 27,94 g (182 mmol) N-kloorisukkinimidiä, minkä jälkeen sitä sekoitetaan yön yli ympäristön lämpötilassa. Saatu tuote pestään kyllästetyllä 20 natriumbikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, kuiva taan sekä haihdutetaan kuiviin. Suorittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä metyleenikloridilla eluoiden saadaan saantona 42,0 g (84 %) tuotetta vaahtona, jolla ei ole määrityskelpoista sulamispistettä.
25 TLC: CH2C12 Rf = 0,7.
nmr (miljoonaosaa): 7,60 - 7,00 (m, 6 protonia, aromaatteja), 6,30 (m, 1 protoni, NH), 3,85 (m, 2 protonia, CH2N), 3,10 (m, 2 protonia, CH2Ar).
Vaihe 4b: N-bromiasetyyli-5-kloori-7-(2-fluori- 30 bentsoyyli)-indoliini 55.0 g (199 mmol) edeltävästä vaiheesta saatua tuotetta käsitellään kuten esimerkin 1 vaiheessa 3b 34,46 g:11a (219 mmol) bromiasetyylibromidia, jolloin saantona saadaan 60,0 g (76 %) lopputuotetta.
35 TLC: CH2C12 Rf = 0,25.
« 92205 41 nmr (miljoonaosaa): 7,60 - 6,80 (m, 6 protonia, aromaatteja), 4,25 (t, 2 protonia, CH2N), 3,80 (s, 2 protonia, CH2Br), 3,20 (t, 2 protonia, CH2Ar).
Vaihe 4c: 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l,2,3,4-5 tetrahydro-pyrrolo[3,2,l-j,k]bentsodiatsepin[1,4]-3-oni
Kaava (III): a « 2; Rg = 8-kloori; Ra = 2-fluori; Rb = Rc = H.
Menetellään kuten esimerkissä 3, vaihe 3c, jolloin 90,0 g:sta (226 mmol) edeltävän vaiheen tuotetta saadaan 10 suorittamalla kromatografia-ajo eluoiden asetonipitoisel- la metyleenikloridillä 46,3 g (65 %) lopputuotetta.
Sp. = 148 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,3.
nmr (miljoonaosaa): 7,60 - 7,00 (m, 6 protonia, 15 aromaatte j a), 4,45 (s, 2 protonia, C0-CH2-N), 4,32 (t, 2 protonia, CH2N), 4,20 (t, 2 protonia, CH2Ar).
IR: 1660, 1440, 1370, 1340, 1225, 880, 800, 745 cm'1.
Vaihe 4d: 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4-hydroksi-20 imino-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j , k]bentsodiatse- pin[1,4]-3-oni
Kaava (IV): a = 2; R9 « 8-kloori; Ra - 2-fluori;
Rb = Rc = H.
Menetellään samoin esimerkissä 1, vaihe la, jol-25 loin 45 g:sta (143 mmol) edeltävän vaiheen tuotetta saadaan 33 g (67 %) keltaista kiinteätä ainetta.
Sp. = 264 °C (hajaantuu).
TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,27.
nmr (miljoonaosaa): 7,85 - 7,0 (m, 6 protonia, 30 aromaatteja), 4,32 (t, 2 protonia, CH2N), 3,48 (s, 1 pro toni, NOH), 3,28 (t, 2 protonia, CH2Ar).
IR: 3300, 1655, 1625, 1580, 1445, 1370, 1340, 1220, 1160, 1020, 850, 740 cm'1.
35 42 22205
Vaihe 4e: 4-amino-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin- [1,4]-3-oni.
Kaava (II): a = 2; R9 = 8-kloori; Ra = 2-fluori; 5 Rb = Rc = H.
Menetellään samoin esimerkissä 1, vaihe Ib, 2. menetelmä, jolloin 30 g:sta (870 mmol) edeltävän vaiheen tuotetta saadaan 28 g (98 %) vaahtoa, jota käytetään sellaisenaan seuraavissa reaktioissa.
10 TLC: CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,55.
nmr (miljoonaosaa): 7,70 - 6,95 (m, 6 protonia, aromaat te j a), 4,60 (m, 1 protoni, CH2N), 4,40 (s, 1 protoni, CH-NH2), 4,0 (m, 1 protoni, CH2N), 3,23 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,50 (s, 2 protonia, NH2).
15 IR: 3350, 1670, 1610, 1580, 1440, 1335, 1220, 860, 790, 750 cm'1.
Vaihe 4f: (esimerkin lopputuote) Tämä yhdiste valmistetaan 4-amino-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bent-20 sodiatsepin[l,4]-3-onista esimerkkiä 1 vastaavalla tavalla käyttäen lähtöaineina 4,0 g (12 mmol) edeltävässä vaiheessa saatua amiinia ja 1,88 g (12 mmol) metyyli-3-fenyyli-isosyanaattia. Puhdistamalla paisuntakromatografisesti silikageelikolonnissa eluoiden metyleenikloridilla, joka 25 sisältää kasvavan pitoisuuden metanolia, saadaan saantona 3,5 g (62 %) haluttua yhdistettä kiinteässä muodossa.
Sp. = 256 °C (hajaantuu).
TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,25.
nmr (miljoonaosaa): 9,0 (d, 1 protoni, Ar-NH-C0), 30 7,70 - 6,7 (m, 11 protonia, ArH, NH), 5,25 (d, 1 protoni, CO-CH-N), 4,70 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2-N), 4,20 - 3,80 (m, 1 protoni, CH2-N), 3,60 - 2,80 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,25 (s, 3 protonia, CH3Ar).
IR: 3320, 1690, 1640, 1590, 1560, 1480, 1340, 1230, 35 1130, 750 cm'1.
« 92205
Esimerkki 5: (5R,S)-(4-okso-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahydro- pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) -N' - (3-metyylifenyyli)urea 5 Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = O;
Ar = 3-metyylifenyyli.
Vaihe 5a: 5-hydroksi-imino-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-oni
Kaava (IV): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H.
10 Yhdiste valmistetaan esimerkkiä 1, vaihe la, vastaavalla tavalla 26,9 g:sta 7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-onia (97 mmol). Suorittamalla kromatografia-ajo eluoiden mety-leenikloridilla, joka sisältää kasvavan pitoisuuden aseto-15 nia, eristetään 24,3 g kiinteää yhdistettä.
Sp. = 195 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,3; CH2Cl2/metanoli 95:5 Rf = 0,35.
nmr (miljoonaosaa): 9,20 (s, 1 protoni, NOH), 20 7,60 - 6,80 (m, 8 protonia, aromaatteja), 4,60 (m, 1 pro toni, CH2N), 3,20 (m, 1 protoni, CH2N), 2,95 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,00 (m, 2 protonia, CH2-CH2-CH2).
IR: 3200, 1685, 1600, 1320, 1260, 1130, 1115 cm'1.
Vaihe 5b: 5-amino-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahyd-25 ro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-oni
Kaava (II): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H.
Yhdiste valmistetaan kuten esimerkissä 1, vaihe Ib, 2. menetelmän mukaan 28,8 g:sta edeltävässä vaiheessa valmistettua yhdistettä (94 mmol). Suorittamalla kromatogra-30 fia-ajo eluoiden metyleenikloridilla, joka sisältää kasvavan pitoisuuden metanolia, eristetään vaahtomainen tuote (22,0 g), jolla ei ole määrityskelpoista sulamispistettä, ja jota käytetään sellaisenaan seuraavissa reaktioissa.
TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,10; CH2Cl2/metanoli 35 95:5 Rf = 0,25.
92205 44 nmr (miljoonaosaa): 7,70 - 7,00 (m, 8 protonia, aromaatteja), 5,00 (m, 2 protonia, CH2N, CHNH2), 3,30 (m, 1 protoni, CH2N), 2,90 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,62 (s, 2 protonia, NH2), 2,40 - 1,70 (m, 2 protonia, CH2-CH2-CH2).
5 IR: 1670, 1590, 1440, 1300, 1270 cm'1.
Vaihe 5c: (5R,S)-N-(4-okso-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-5-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea Tämä yhdiste valmistetaan raseemisesta (5R,S)-5-10 amino-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k] - bentsodiatsepin[l,4]-4-onista, joka valmistettiin vaiheessa 5b edellä, samalla tavalla kuin yhdiste esimerkin 1 vaiheessa le käyttäen 4,37 g amiinia (15 mmol) ja 1,99 g metyyli-3-fenyyli-isosyanaattia (15 mmol). Suodattamalla 15 sakka eroon ja pesemällä se metyleenikloridilla saadaan 5,15 g (81 %) haluttua yhdistettä.
Sp. = 195 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,25; CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,75.
20 nmr (miljoonaosaa): 9,03 (s, 1 protoni, CO-NH-Ar), 7,70 - 6,60 (m, 13 protonia, ArH, NH), 5,30 (d, 1 protoni, CO-CH-N), 4,60 - 4,15 (m, 1 protoni, CH2N), 3,40 - 3,05 (m, 1 protoni, CH2N), 3,05 - 2,6 (m, 2 protonia, CCH2Ar), 2,3 (s, 3 protonia, CH3Ar), 2,30 - 1,6 (m, 2 protonia, CH2-·. 25 CH2CH2).
IR: 3300, 1670, 1640, 1610, 1590, 1550, 1490, 1440, 1370, 1290, 1200 cm'1.
Esimerkki 6: (5S) -N-(4-okso-7-fenyyli-1,2,3,3a, 4,5-heksahydro-30 pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] - 5-yyli)-N' - (3-metyyli fenyy1i)urea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = 0; Ar 3-metyylifenyyli; valoa vasemmalle kiertävä isomeeri.
t li 92205 45
Vaihe 6a: 7-fenyyli-5-[N-tert-butyylioksikarbo- nyyli-L-leusyyli)amino]-1,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido-[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-oni
Kaava (VIII): a = 3; R9 = H; R. = Rb = Rc = H; R31 = 5 isobutyyli; R32 * tert-butyylioksikarbonyyli.
47,77 g tert-butyylioksikarbonyyli-L-leusiinihyd-raattia (192 mmol) ja sitten 21,32 g N-metyylimorfoliinia (23,2 ml tai 211 mmol) liuotetaan 600 ml:aan dikloorime-taania ja 120 ml:aan DMF:ää. Seoksen annetaan seistä sitä 10 samalla sekoittaen 5 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään -20 °C:seen. Sitten siihen lisätään 27,4 ml isobutyylikloroformaattia (211 mmol) ja sekoitetaan 30 minuutin ajan -20 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään 67,0 g 5-amino-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahydro-15 pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-onia (230 mmol) liuotettuna 600 ml:aan dikloorimetaania. Seoksen annetaan seistä 2 tunnin ajan -20 °C:ssa ja sitten 48 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silika-20 geelissä eluoiden metyleenikloridilla, jossa on 5 % asetonia. Saadaan 99,6 g (94 %) puhdistettua lopputuotetta.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,60.
nmr (miljoonaosaa): 8,00 - 7,8 (d, 1 protoni, NH), 7,70 - 7,0 (m, 9 protonia, ArH, NH), 5,60 - 5,4 (d, 1 25 protoni, COCHN), 5,30 - 5,1 (m, 1 protoni, COCHN), 4,70 - 4,15 (m, 1 protoni, CH2-N), 3,40 - 3,0 (m, 1 protoni, CH2-N), 3,00 - 2,7 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,50 - 1,6 (m, 5 protonia, CCH2C, CHCH2), 1,50 - 1,3 (s, 9 protonia, C0-OC(CH3)3), 1,00 - 0,8 (d, 6 protonia, CH(CH3)2.
30 Vaihe 6b: 5-(N-L-leusyyli)amino-7-fenyyli- 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin- [1,4]-4-oni
Kaava (IX): a = 3; R, = H; Ra = Rb = Rc = H; R31 = isobutyyli.
« 92205 46
Tert-butyylioksikarbonyyliryhmä poistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 2, vaihe 2b. Käytetään 100,0 g edeltävästä vaiheesta saatua tuotetta (198 mmol), jolloin neutraloimalla suola ja suorittamalla sitten emäksen kro-5 matografia-ajo saadaan 76,2 g (95 %) puhdasta amiinia.
Vaihe 6c: 5-(N-L-leusyyli)amino-7-fenyyli-1,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin- [l,4]-4-onin enantiomeerit Käyttämällä edellä saatua tuotetta kuten esimerkis-10 sä 2, vaihe c, ja suorittamalla kromatografia-ajo 3 kg;lla silikageeliä etyyliasetaatissa eluoiden ensin etyyliasetaatilla ja sitten etyyliasetaatilla, joka sisältää aluksi 5 % metanolia ja sitten 10 % metanolia, saadaan 36,4 g (90 mmol) valoa vasemmalle kiertävää johdannaista [a]D = 15 -155 °7 (c=l %, etanoli) ja 30,8 g (0,076 mol) valoa oi kealle kiertävää johdannaista [a]D = +199 °7 (c=l %, etanoli).
Vaihe 6d: 5-[N-(N-fenyylitioureido)-L-leusyyli]ami-no-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]-20 bentsodiatsepin[l,4]-4-oni
Kaava (X): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R34 = fe-nyyli; R31 = isobutyyli.
Käyttäen samaa menettelyä kuin esimerkissä 2, vaihe 2d, 36,4 g:sta edeltävän vaiheen valoa vasemmalle 25 kiertävää amiinia (90 mmol) saadaan 39,2 g tuotetta (81 %).
nmr (miljoonaosaa): 8,45 - 8,35 (s, 1 protoni, CH-NH-CO), 7,90 - 7,70 (d, 1 protoni, NH), 7,60 - 7,00 (m, 13 protonia, ArH), 7,00 - 6,80 (d, 1 protoni, NH), 5,50 - 30 5,20 (d+m, 2 protonia, NCHCOM NCHCO), 4,65 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2N), 3,40 - 3,00 (m, 1 protoni, CH2N), 3,00 - 2,70 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,20 - 1,40 (m, 5 protonia, CCH2C, CHCH2), 1,05 - 0,80 (m, 6 protonia, (CH3)2).
Vaihe 6e: (- )-(5S)-amino-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5- 35 heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-oni
II
« · Λ 47 9 2205
Kaava (II): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; valoa vasemmalle kiertävä Isomeeri.
Käyttämällä samaa menettelyä kuin esimerkissä 2, vaihe 2e, sekä 40 g (74 mmol) vaiheessa 6d saatua tuotet-5 ta saadaan puhdistuksen ja neutraloinnin jälkeen 16,8 g (78 %) haluttua yhdistettä.
[a]„ = -271° (c=l %, etanoli).
nmr (miljoonaosaa): 7,70 - 6,90 (m, 8 protonia,
ArH), 4,70 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2N), 4,45 (s, 1 proto-10 ni, NCHCO), 3,40 - 3,00 (m, 1 protoni, CH2N), 3,00 - 2,70 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,70 - 2,50 (s, 2 protonia, NH2), 2,40 - 1,70 (m, 2 protonia, CH2CH2CH2).
Vaihe 6f (esimerkin lopputuote): (5S)-N-(4-okso-7-fenyyli-1,2,3,3a, 4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j , k]bentsodi-15 atsepin[l,4]-5-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea 150 ml dikloorimetaania ja 8,8 g edellä valmistettua, valoa vasemmalle kiertävää amiinia (23,3 mmol) mitataan 250 ml:n kolviin, joka on varustettu typen sisään-johtoputkella, kalsiumkloridisuojalla ja magneettisekoit-20 tajalla. Sitten seokseen lisätään ympäristön lämpötilassa nopeasti 3,1 g 3-metyylifenyyli-isosyanaattia (23,3 mmol) ja seos jätetään tunniksi seisomaan, jona aikana sitä sekoitetaan. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä asetonipitoisel-25 la (95:5) metyleenikloridilla eluoiden, jolloin saadaan 9,0 g kiinteää ainetta.
Sp. = 190 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 R( = 0,35.
[a]D = -98° (c=l %, etanoli).
30 nmr (miljoonaosaa): 7,95 (s, 1 protoni, CO-NH-Ar), 7,70 - 6,70 (m, 13 protonia, ArH, NH), 5,60 - 5,80 (d, 1 protoni, CO-CH-N), 4,70 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2-N), 3,45 - 3,05 (m, 1 protoni, CH2-N), 3,0 - 2,80 (m, 2 protonia, C-CH2-Ar), 2,30 (s, 3 protonia, CH3), 2,30 - 1,70 35 (m, 2 protonia, CH2CH2CH2).
♦ « 92205 48
Esimerkki 7: (+)-(5R)-N-(4-okso-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksa-hydro-pyrido[3,2,1- j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yy-li)-N'-(3-metyylifenyyli)urea 5 Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = O;
Ar = 3-metyylifenyyli; valoa oikealle kiertävä isomeeri.
Vaihe 7a: 5-[N-(N-fenyylitioureido)-L-leusyyli]- amino-7-fenyyli-l,2,3,3a,4, 5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j tiheät sodiatsepin[1,4]-4-oni 10 Kaava (X): a = 3; R, = H; Ra = Rb = Rc = H; R34 = fe- nyyli; R31 = isobutyyli.
Käytetään esimerkissä 2, vaihe 2d, kuvattua menettelyä ja lähtöaineena 30,8 g valoa oikealle kiertävää amiinia esimerkin 6 vaiheesta 6c (76 mmol). Saanto on 15 39,0 g tuotetta (95 %).
nmr (miljoonaosaa): 8,45 - 8,35 (s, 1 protoni, CH-NH-CO), 7,90 - 7,70 (d, 1 protoni, NH), 7,60 - 7,00 (m, 14 protonia, ArH, NH), 5,50 - 5,20 (d+m, 2 protonia, NCHCO, NCHCO), 4,60 - 4,20 (m, 1 protoni, CH2N), 3,40 - 2,95 (m, 20 1 protoni, CH2N), 3,00 - 2,70 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,20 - 1,40 (m, 5 protonia, CCH2C, CHCH2), 1,05 - 0,80 (m, 6 protonia, (CH3)2).
Vaihe 7b: (+)-(5R)-amino-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5- heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[1,4]-4-onin 25 valmistus Käytetään samaa menettelyä kuin esimerkissä 2, vaihe 2, ja lähtöaineena 41,0 g (76 mmol) vaiheessa 7a saatua tuotetta, jolloin puhdistuksen ja neutraloinnin jälkeen saadaan 14,2 g (68 %) lopputuotetta.
30 [a]D = +257° (c=l %, etanoli).
nmr (miljoonaosaa): 7,70 - 6,90 (m, 8 protonia,
ArH), 4,70 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2N), 4,45 (s, 1 protoni, NCHCO), 3,40 - 3,00 (m, 1 protoni, CH2N), 3,00 - 2,70 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,70 - 2,50 (m, 2 protonia, NH2), 35 2,40 - 1,70 (m, 2 protonia, CH,CH,CH,).
« 92205 49
Vaihe 7c: (+)-(5R)-N-(4-okso-7-fenyyli-1,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin- [1,4]-5-yyli)-N1-(3-metyylifenyyli)urea Käyttämällä samaa menettelyä kuin esimerkissä 2, 5 vaihe 2f, ja lähtien 8,8 g:sta (30,2 mmol) vaiheen 7b tuotetta saadaan puhdistuksen jälkeen 11,5 g (90 %) kiinteää ainetta, jonka sulamispiste on 180 °C.
[a]D = +94° (c=l %, etanoli).
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,35.
10 nmr (miljoonaosaa): 7,90 (s, 1 protoni, CO-NH-Ar), 7,70 - 6,70 (m, 13 protonia, ArH, NH), 5,80 - 5,60 (d, 1 protoni, CO-CH-N), 4,70 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2-N), 3,45 - 3,05 (m, 1 protoni, CH2-N), 3,0 - 2,70 (m, 2 protonia, C-CH2-Ar), 2,30 (s, 3 protonia, CH3), 2,30 - 1,70 15 (m, 2 protonia, CH2CH2CH2).
Esimerkki 8: (5R, S) -N- (4-okso-7-f enyyli-1,2,3,3a, 4,5-heksahyd-ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) -N'-(4-nitro-fenyyli)urea 20 Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = O;
Ar = 4-nitrofenyyli.
Tämä yhdiste valmistetaan raseemisesta (5R,S)-5-amino-7-fenyyli-l,2,3,3a, 4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k]-bentsodiatsepin[l,4]-4-onista samalla tavalla kuin on ku-25 vattu esimerkin 1 mukaisen yhdisteen valmistuksessa.
Käyttämällä lähtöaineena 3,60 g amiinia (12 mmol) ja 2,02 g 4-nitrofenyyli-isosyanaattia (12 mmol) saadaan 3,7 g (70 %) haluttua yhdistettä.
Sp. > 290 °C.
30 TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,55.
nmr (miljoonaosaa): 9,85 (s, 1 protoni, CONHAr), 8,2 (d, 1 protoni, NH), 8,00 - 7,00 (m, 12 protonia, ArH), 5,30 (d, 1 protoni, C0CHN), 4,60 - 4,20 (m, 1 protoni, CH2N), 3,50 - 3,10 (m, 1 protoni, CH2N), 3,10 - 2,60 (m, 2 35 protonia, CCH2Ar), 2,40 - 1,60 (m, 2 protonia, CCH2C).
• 92205 50 IR: 3300, 2280, 1660, 1610, 1560, 1490, 1440, 1380, 1320, 1200, 1160, 820 cm'1.
Esimerkki 9: (5R,S) -N- (4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahyd-5 ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[ 1,4]-5-yyli) - Ν' -(4-fluori-3-nltrofenyyli)urea
Kaava (I): a = 3; Rg = H; R. = Rb = Rc = H; R12 = 0; Ar = 4-fluori-3-nitrofenyyli.
Tämä yhdiste valmistetaan raseemisesta (5R,S)-5-10 amino-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k]-bentsodiatsepin[l,4]-4-onista esimerkin 1 valmistusta vastaavalla tavalla.
Käyttämällä lähtöaineena 4,0 g (13,7 mmol) amiinia ja 2,50 g 4-fluori-3-nitrofenyyli-isosyanaattia 15 (13,7 mmol) saadaan 6,0 g (92 %) haluttua yhdistettä val kean kiinteän aineen muodossa.
Sp. > 290 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,15.
nmr (miljoonaosaa): 8,20 (d, 1 protoni, CONHAr), 20 7,90 (s, 1 protoni, CNHCO), 7,70 - 7,00 (m, 11 protonia,
ArH), 5,55 (d, 1 protoni, COCHN), 4,50 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2N), 3,30 - 3,10 (m, 1 protoni, CH2N), 3,00 - 2,65 (m, 2 protonia, CCH2Ar), 2,20 - 1,70 (m, 2 protonia, CCH2C).
• 25 IR: 3300, 3050, 1640, 1600, 1500, 1440, 1300, 1260, 1200, 1160, 810, 800 cm·1.
Esimerkki 10: (5R,S) -N- (4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a,4,5-heksahyd- ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l,4] - 5-yyli)-30 N1 -(4-bromifenyyli)tiourea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = S; Ar = 4-bromifenyyli.
5,1 g (4R,S)-5-amino-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksa-hydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-onia 35 (17,5 mmol) liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja • · n 92205 51 liuokseen lisätään 3,75 g 4-bromifenyyli-isotiosyanaattia (17,5 mmol). Seosta sekoitetaan 45 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-5 ajo silikageelikolonnissa eluoiden metyleenikloridilla, joka sisältää 5 til.-% asetonia. Fraktiot haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etanoliin, minkä jälkeen liuos suodattamalla ja kuiviin haihduttamalla saadaan 4,3 g (50 %) haluttua yhdistettä.
10 Sp. = 215 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,40.
nmr (miljoonaosaa): 9,2 - 8,5 (s, 1 protoni, CO- NH-Ar), 7,8 - 7,1 (m, 13 protonia, ArH, NH), 5,85 (1 protoni, CSCHN), 4,6 - 4,2 (m, 1 protoni, CH2N), 3,4 - 3,1 15 (m, 1 protoni, CH2N), 3-2,7 (m, 2 protonia, CH2Ar), 2,2 - 1,6 (s, 2 protonia, CH2CH2CH2).
IR: 3350, 1660, 1560, 1480, 1380, 1230, 1170 cm'1.
Esimerkki 11: (5R, S) -N- (4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahyd-20 ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) - N'-(3-metyylifenyyli)tiourea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = S; Ar = 3-metyylifenyyli.
Tämä tuote valmistetaan edellisessä esimerkissä ku-25 vatulla tavalla 4,0 g:sta (4R,S)-5-amino-7-fenyyli- 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin- [l,4]-4-onia (13,7 mmol) ja 2,05 g:sta 3-metyylifenyyli-isotiosyanaattia (13,7 mmol). Tuotetta puhdistetaan pai-suntakromatografisesti, jolloin eluoinnissa käytetään 30 2,5 % asetonia sisältävää metyleenikloridia. Saanto on tässä tapauksessa 4,7 g haluttua tuotetta (78,5 %).
Sp. = 175 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,35.
nmr (miljoonaosaa): 10,2 (s, 1 protoni, NH), 8,8 35 (d, 1 protoni, NH), 7,7 - 6,7 (m, 12 protoni, ArH), 6 - 52 92205 5,9 (d, 1 protoni, CH2N), 3,4 - 3,1 (m, 1 protoni, CH2N), 3,1 - 2,7 (m, 2 protonia, CCH2Ar), 2,3 (s, 3 protonia, CH3), 2,2 - 1,7 (m, 2 protonia, CH2CH2CH2).
IR: 3350, 3150, 2950, 1660, 1580, 1540, 1440, 1280, 5 1250, 1180 cm'1.
Esimerkki 12: (5R, S) -N- (4-okso-7-fenyyli-1,2,3,3a, 4,5-heksahyd-ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) -N'-(2-metyylifenyyli)urea 10 Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = 0;
Ar = 2-metyylifenyyli.
Tämä yhdiste valmistetaan raseemisesta (5R,S)-5-amino-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4, 5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k] -bentsodiatsepin[l,4]-4-onista samalla tavalla kuin esi-15 merkin 1 mukaisen yhdisteen valmistuksessa on kuvattu.
Käyttämällä 2,91 g amiinia (10 mmol) ja 1,33 g metyyli - 2 - fenyyli-i sosyanaattia (10 mmol) saadaan 3,00 g (75 %) haluttua yhdistettä kiinteänä aineena.
Sp. = 190 °C.
20 TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,50; CH2Cl2/MeOH 95:5
Rf = 0,45.
nmr (miljoonaosaa): 8,70 - 7,00 (m, 14 protonia, ArH, NHCONH), 5,53 (d, 1 protoni, COCHN), 4,60 - 4,20 (m, 1 protoni, CH2N), 3,30 - 2,90 (m, 1 protoni, CH2N), 2,90 -25 2,60 (m, 2 protonia, CCH2Ar), 2,20 - 1,60 (m, 2 protonia, CCH2C), 2,10 (s, 3 protonia, CH3Ar).
IR: 3300, 2920, 1670, 1640, 1580, 1515, 1480, 1470, 1290, 1160, 730 cm’1.
Esimerkki 13: 30 (5R,S)-N- (4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahyd- ro-pyrido[3, 2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) -N'-(4-metyylifenyyli)urea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = O; Ar = 4-metyylifenyyli.
35 Tämä yhdiste valmistetaan raseemisesta (5R,S)-5- amino-7-fenyyli-l, 2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k] - f · 92205 53 bentsodiatsepin[l,4]-4-onista samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkin 1 mukaisen yhdisteen valmistuksen yhteydessä.
Käyttämällä 2,91 g amiinia (10 mmol) ja 1,33 g me-5 tyyli-4-fenyyli-isosyanaattia (10 mmol) saadaan 3,10 g (73 %) haluttua yhdistettä kiinteänä aineena.
Sp. = 280 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf - 0,46; CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,65.
10 nmr (miljoonaosaa): 9,00 (s, 1 protoni, CONHAr), 7,60 - 6,90 (m, 13 protonia, ArH, NH), 5,30 (d, 1 protoni, COCHN), 4,60 - 4,10 (m, 1 protoni, CH2N), 3,40 - 3,05 (m, 1 protoni, CH2N), 3,05 - 2,60 (m, 2 protonia, CCH2Ar), 2,40 - 1,60 (m, 2 protonia, CCH2C), 2,25 (s, 3 protonia, 15 ArCH3).
IR: 3400, 3050, 2700, 2500, 1600, 1540, 1490, 1440, 1365, 1300, 1180, 800 cm-1.
Esimerkki 14: (5R, S) -N-(4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahyd-20 ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) - N'-(2-trifluorimetyylifenyyli)urea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = 0; Ar = 2-trifluorimetyylifenyyli.
Tämä yhdiste valmistetaan raseemisesta (5R,S)-5-25 amino-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,l-j,k]- bentsodiatsepin-[l,4]-4-onista samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkin 1 mukaisen yhdisteen valmistuksen yhteydessä .
Käyttämällä 2,91 g amiinia (10 mmol) ja 1,87 g 30 trifluorimetyyli-2-fenyyli-isosyanaattia (10 mmol) saa daan 3,6 g (75 %) haluttua yhdistettä.
Sp. > 290 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,30; CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,50.
35 nmr (miljoonaosaa): 7,95 - 7,05 (m, 14 protonia,
ArH, NHC0NH), 5,27 (d, 1 protoni, COCHN), 4,55 - 4,15 (m, 92205 54 1 protoni, CH2N), 3,55 - 3,05 (m, 1 protoni, CH2N), 3,05 - 2,70 (m, 2 protonia, CCH2Ar), 2,30 - 1,60 (m, 2 protonia, CCH2C).
IR: 3350, 3050, 1660, 1600, 1520, 1440, 1370, 1310, 5 1200, 1150, 1100, 740 cm'1.
Esimerkki 15: (5R,S) -N- (4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahyd-ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) -N'-(1-naftyylifenyyli)urea 10 Kaava (I): a = 3; Rg = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = 0;
Ar = 1-naftyyli.
Tämä yhdiste valmistetaan raseemisesta (5R,S)-5-amino-7-fenyyli-l, 2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j, k] -bentsodiatsepin[1,4]-4-onista samalla tavalla kuin on ku-15 vattu esimerkin 1 valmistuksen yhteydessä.
Käyttämällä 2,91 g amiinia (10 mmol) ja 1,69 g naftyyli-1-isosyanaattia (10 mmol) saadaan 3,9 g (85 %) haluttua yhdistettä.
Sp. = 190 °C.
20 TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,15; CH2Cl2/MeOH 95:5
Rf = 0,35.
nmr (miljoonaosaa): 9,20 (s, 2 protonia, CONHAr), 8.40 - 7,10 (m, 15 protonia, ArH, NH), 5,40 (d, 1 protoni, COCHN), 4,60 - 4,10 (m, 1 protoni, CH2N), 3,40 - 3,05 25 (m, 1 protoni, CH2N), 3,05 - 2,6 (m, 2 protonia, CCH2Ar), 2.40 - 1,60 (m, 2 protonia, CCH2C).
IR: 3300, 3030, 3000, 1670, 1640, 1540, 1440, 1380, 1200, 760 cm'1.
Esimerkki 16: 30 (5R, S) -N- (4-okso-7-f enyyli-1,2,3,3a, 4,5-heksahyd- ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) -N’-(2-bromifenyyli)tiourea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = S; Ar = 2-bromifenyyli.
35 Tämä tuote valmistetaan samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 23 3,00 g:sta (4R,S)-5-amino-7-fenyy- 92205 55 li-1,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j,kjbentsodiatse-pin[l,4]-4-onista (10,3 mmol) ja 2,20 g:sta 2-bromifenyy-li-isotiosyanaattia (10,3 mmol). Tuotetta puhdistetaan paisuntakromatografisesti eluoiden 2,5 % asetonia sisäl-5 tävällä metyleenikloridilla. Näin saadaan 4,07 g haluttua tuotetta (77 %).
Sp. = 180 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,5; CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,85.
10 nmr (miljoonaosaa): 8,20 - 6,90 (m, 14 protonia,
ArH, NHCSNH), 6,05 (d, 1 protoni, COCHN), 4,70 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2N), 3,40 - 3,00 (m, 1 protoni, CH2N), 3,05 - 2,70 (m, 2 protonia, CCH2Ar), 2,40 - 1,70 (m, 2 protonia, CH2CH2CH2).
15 IR: 3300, 2900, 1660, 1580, 1520, 1440, 1280 cm*1.
Esimerkki 17: (4R, S) -N- (3-okso-6-fenyyli-tetrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-4-yyli)-N'- (4-bromifenyyli)tiourea 20 Kaava (I): a = 2; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = S;
Ar = 4-bromifenyyli.
Tämä yhdiste valmistetaan (4R,S)-4-amino-6-fenyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo [3,2,1-j,k] bent sodiat sepin [1,4]-3-onista, joka valmistettiin esimerkin 1 vaiheessa Ib (2.
25 menetelmä), käyttäen samaa menettelyä kuin vaiheen le yhdisteelle. 4,0 g:sta amiinia (14,4 mmol) ja 3,4 g:sta 4-kloorifenyyli-isotiosyanaattia (14,4 mmol) saadaan kromatografisen puhdistuksen jälkeen silikageelissä asetoni-pitoisella metyleenikloridilla eluoiden 5,0 g (83 %) yh- 30 distettä kiinteässä muodossa.
Sp. = 160 °C.
« TLC: CH2Cl2/asetoni 80:20 Rf = 0,6.
nmr (miljoonaosaa): 8,70 (m, 1 protoni, NH), 8,50 (d, 1 protoni, NH), 7,40 - 7,00 (m, 12 protonia, ArH), 35 5,95 (d, 1 protoni, CHN), 4,80 - 4,30 (m, 1 protoni, CH2), 92205 56 4,30 - 3,65 (m, 1 protoni, CH2), 3,60 - 2,90 (m, 2 protonia, CCH2).
IR: 3300, 1675, 1600, 1505, 1490, 1470, 1395, 1240 cm"1.
5 Esimerkki 18: (4R, S) -N- (3-okso-6-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[1,4]-4-yyli) -N' -(3-bromifenyyli)tiourea
Kaava (I): a = 2; R9 = H; R, = Rb = Rc = H; R12 = S; 10 Ar = 3-bromifenyyli.
Tämä yhdiste valmistetaan (4R,S)-4-amino-6-fenyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j , k]bentsodiatsepin[l, 4] -3-onista. Käyttämällä 6,0 g amiinia (21,6 mmol) ja 4,69 g 3-bromifenyyli-isotiosyanaattia (14,4 mmol) ja suoritta-15 maila saadulla tuotteella kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden asetonipitoisella metyleenikloridilla saadaan 7,3 g (69 %) kiinteää yhdistettä.
Sp. = 135 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 97:3 Rf = 0,30.
20 nmr (miljoonaosaa): 8,70 (m, 1 protoni, NH), 8,45 (d, 1 protoni, NH), 7,70 - 7,00 (m, 12 protonia, ArH), 6,0 (d, 1 protoni, CHN), 4,70 - 4,40 (m, 1 protoni, CH2), 4,10 - 3,60 (m, 1 protoni, CH2), 3,60 - 2,80 (m, 2 protonia, CCH2).
- 25 IR: 3300, 1670, 1510, 1485, 1470, 1240, 1170, 700 cm'1.
Esimerkki 19: (4R,S)-N-(3-okso-6-(4-metyylifenyyli)-1,2,3,4-tet-rahydro-pyrrolo[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[1,4]-4-30 yyli) -N ’ -(4-bromifenyyli)tiourea
Kaava (I): a = 2; R9 = H; Ra = 4-metyyli, Rb = Rc = H; R12 = S; Ar = 4-bromi f enyyli.
Vaihe 19a: Yhdisteen (III) muuttaminen yhdisteeksi (IV) 35 Yhdiste valmistetaan 134 g:sta (1,125 mol) indo- liinia ja 253 g:sta (2,16 mol) metyyli-4-bentsonitriiliä. Saanto on 249 g (93 %) metyyli-4-bentsoyyli-7-indoliinia.
92205 57
Sp. = 106 °C.
TLC: CH2C12 Rf = 0,56.
nmr (miljoonaosaa): 7,70 - 7,10 (m, 7 protonia,
ArH), 3,70 (t, 2 protonia, CH2), 3,10 (t, 2 protonia, CH2), 5 2,40 (s, 3 protonia, ArCH3).
IR: 3350, 1620, 1600, 1500, 1460, 1390, 1290, 1260, 1010, 740 cnT1.
Vaihe 19b: N-bromiasetyyli-7-(4-metyylibentsoyyli)-indolii-10 nia, joka valmistetaan 249 g:sta (1,05 mol) edellä vaiheessa 34a valmistettua tuotetta, käsitellään kuten on kuvattu vaiheessa 3b, jolloin saadaan 265 g (70 %) kiinteää yhdistettä.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,70.
15 nmr (miljoonaosaa): 7,85 - 7,10 (m, 7 protonia,
ArH), 4,45 - 4,15 (t, 2 protonia, CH2), 3,75 (s, 2 protonia, BrCH2C0), 3,35 - 3,00 (t, 2 protonia, CH2), 2,40 (s, 3 protonia, ArCH3).
IR: 1660, 1600, 1580, 1450, 1400, 1280, 990, 870, 20 830, 740 cm'1.
Vaihe 19c: 6-(4-metyylifenyyli)-l,2,3,4-tetrahyd- ro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-3-oni
Kaava (III): a = 2; R9 = H; Ra = 4-metyyli, Rb =
Rc = H.
25 Käyttämällä samaa menettelyä kuin on kuvattu esi merkissä 3 266 g:sta (743 mmol) edeltävän vaiheen tuotetta saadaan 143,5 g (70 %) kiinteää tuotetta.
Sp. = 203 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,3.
30 nmr (miljoonaosaa): 7,50 - 6,90 (m, 7 protonia,
ArH), 4,40 - 4,15 (t, 2 protonia, CH2), 4,35 (d, 2 protonia, C0CH2N), 3,30 - 3,05 (t, 2 protonia, CH2), 3,40 (s, 3 protonia, ArCH3).
IR: 1670, 1600, 1450, 1385, 1345, 1305, 1040, 820, 35 755 cm"1.
92205 58
Vaihe 19d: 4-hydroksi-imino-6-(4-metyylifenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j , k]bentsodiatsepin[l, 4] -3-oni
Kaava (IV): a = 2; R9 = H; Ra = 4-metyyli, Rb = Rc * 5 H.
Käyttäen lähtöaineena 143 g (517 mmol) edeltävän vaiheen tuotetta saadaan 117 g (82 %) haluttua lopputuotetta.
Sp. 202 °C (ha j aantuu).
10 TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,24.
nmr (miljoonaosaa): 7,70 - 7,00 (m, 7 protonia,
ArH), 4,40 - 4,10 (m, 2 protonia, CH2), 3,85 (s, 1 protoni), 3,40 - 3,00 (m, 2 protonia, CH2), 2,40 (s, 3 protonia, ArCH3).
15 IR: 3200, 1680, 1600, 1440, 1385, 1345, 1300, 1230, 1010, 920, 800, 740 cm-1.
Vaihe 19e: 4-amino-6-(4-metyylifenyyli)-l,2,3,4- tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[l,4]-3-oni
Kaava (II): a = 2; R9 = H; Ra = 4-metyyli, Rb = Rc = 20 H.
Noudattamalla samaa menettelyä kuin vaiheessa Ib, 2. menetelmä, käyttäen lähtöaineena 35 g (12 mmol) vaiheen 34d yhdistettä ja suorittamalla saadulla tuotteella kromatografia-ajo saadaan 24,5 g (70 %) haluttua yhdis- 25 tettä kiinteässä muodossa.
Sp. = 115 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 80:20 Rf = 0,20.
nmr (miljoonaosaa): 7,60 - 7,00 (m, 7 protonia,
ArH), 4,80 - 4,50 (m, 2 protonia, CH2), 4,35 (s, 1 proto- 30 ni, CHN), 4,20 - 3,70 (m, 2 protonia, CH2), 3,60 - 3,00 (m, 2 protonia, CH2), 2,75 (s, 2 protonia), 2,38 (s, 3 protonia, CH3).
IR: 3350, 2900, 1680, 1600, 1445, 1390, 1240, 820, 760, 735 cm'1.
. » · • · * 59
Vi I l '
Uo
Vaihe 19f: Noudatetaan samaa menettelyä kuin esimerkissä 1, vaihe le, ja käytetään lähtöaineena 6 g (20,6 mmol) edeltävän vaiheen tuotetta sekä 44 g (20,6 mmol) 4-bromifenyyli-isosyanaattia. Saatua tuotetta kro-5 matografisesti silikageelissä puhdistamalla asetonipitoi-sella metyleenikloridilla eluoiden saadaan 7 g kiinteää yhdistettä (67 %).
Sp. = 150 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 97:3 Rf = 0,46.
10 nmr (miljoonaosaa): 8,71 (s, 1 protoni, NH), 8,15 (d, 1 protoni, NH), 7,60 - 7,00 (m, 11 protonia, ArH), 5,95 (d, 1 protoni, NCHCO), 4,80 - 4,40 (m, 1 protoni, CH2), 4,10 - 3,60 (m, 1 protoni, CH2), 3,60 - 2,90 (m, 2 protonia, CH2), 2,38 (s, 3 protonia, CH3).
15 IR: 3300, 1675, 1600, 1510, 1490, 1300, 1240, 1060, 1000, 820, 740 cm-1.
Esimerkki 20: (5R,S)-N-(4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahyd- ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) -20 N1 -(3-pyridyyli)urea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = 0; Ar = 3-pyridyyli.
1,5 g (16 mmol) amino-3-pyridiiniä liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia. Liuokseen lisätään 2,6 g 25 (16 mmol) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja seosta sekoite taan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 4,6 g (16 mmol) esimerkin 5 vaiheessa 5b saatua amiinia 40 ml:ssa metyleenikloridia. Muodostunut sakka suodatetaan 30 eroon ja suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä me-tanolipitoisella metyleenikloridilla eluoiden, jolloin saadaan 4,25 g (65 %) kiinteää tuotetta.
Sp. = 280 °C.
TLC: CH2Cl2/metanoli 90:10 Rf = 0,5.
35 nmr (miljoonaosaa): 9,3 (s, 1 protoni, NH), 8,6 - 7,0 (m, 13 protonia, ArH, NH), 5,3 (d, 1 protoni, C0CHN), i 92205 60 4,55 - 4,10 (m, 1 protoni, CH2), 3,40 - 3,0 (m, 1 protoni, CH2), 3,0 - 2,15 (m, 2 protonia, CH2), 2,3 - 1,5 (m, 2 protonia, CH2).
IR: 3320, 1670, 1640, 1595, 1540, 1475, 1300, 1200, 5 810, 690 cm'1.
Esimerkki 21: (5R, S) -N- (4-okso- 7- fenyy 1 i-l,2,3,3a,4,5 -heksahyd- ro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) - N'-(4-pyridyyli)urea 10 Kaava (I): a = 3; R, = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = O;
Ar = 4-pyridyyli.
Noudatetaan samaa menettelyä kuin edeltävässä esimerkissä käyttäen lähtöaineina 1,7 g (13,7 mmol) amino-4-pyridiiniä, 4,6 g (13,7 mmol) esimerkin 5 vaiheessa 5b 15 saatua amiinia ja 2,43 g (15 mmol) N,N’-karbonyylidi-imi-datsolia. Silikageelissä asetonipitoisella metyleeniklo-ridilla eluoiden suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 4,9 g (87 %) kiinteää tuotetta, jonka sulamispiste on yli 280 °C (hajaantuu).
20 TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,35.
nmr (miljoonaosaa): 9,52 (s, 1 protoni, NH), 8,32 (d, 1 protoni, NH), 7,90 - 6,80 (m, 12 protoni, ArH), 5,3 (d, 1 protoni, COCHN), 4,55 - 4,10 (m, 1 protoni, CH2), 3,50 - 3,05 (m, 1 protoni, CH2), 3,0 - 2,5 (m, 2 protonia, 25 CH2), 2,4 - 1,5 (m, 2 protonia, CH2).
IR: 3300, 1660, 1590, 1520, 1380, 1200, 820, 740, 690 cm"1.
Esimerkki 22: (5R, S) -N- (4-okso-7-fenyyli-1,2,3,3a, 4,5-heksahyd-30 ro-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepin[ 1,4] -5-yyli)- N’-(3-bromifenyyli)tiourea
Kaava (I): a = 3; Rg = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = S;
Ar = 3-bromifenyyli.
Käytetään samaa menettelyä kuin esimerkissä 5 sekä 35 lähtöaineina 5,8 g (20 mmol) vaiheessa 5b saatua amiinia • 92205 61 ja 4,28 g (20 mmol) 3-bromifenyyli-isotiosyanaattia. Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelissä asetonipi-toisella metyleenikloridilla eluoiden saadaan 5,0 g (50 %) kiinteää tuotetta.
5 Sp. = 185 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,60. nmr (miljoonaosaa): 10,4 (s, 1 protoni, NH), 9,0 (s, 1 protoni, NH), 8,2 - 7,0 (m, 12 protonia, ArH), 5,9 (d, 1 protoni, CHCHN), 4,60 - 4,20 (m, 1 protoni, CH2), 10 3,50 - 3,10 (m, 1 protoni, CH2), 3,0 - 2,60 (m, 2 proto ni, CH2), 2,3 - 1,6 (m, 2 protonia, CH2).
IR: 3300, 1670, 1645, 1600, 1540, 1505, 1475, 1370, 1300, 1200, 1160, 790, 680 cm·1.
Esimerkki 23: 15 (5R,S)-N-(4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahyd- ro-pyrido[3,2,l-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli)-N' - (3-kinolinyyli)urea
Kaava (I): a 3; R, = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = 0; Ar = 3-kinolinyyli.
20 Noudatetaan samaa menettelyä kuin edeltävässä esi merkissä käyttäen lähtöaineina 1,73 g (12 mmol) 3-amino-kinoliinia, 3,5 g (12 mmol) esimerkin 5 vaiheessa 5b saatua amiinia ja 1,944 g (12 mmol) N,N'-karbonyylidi-imi-datsolia. Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelissä 25 asetonipitoisella metyleenikloridilla eluoiden eriste tään 4,4 g (80 %) kiinteää tuotetta, jonka sulamispiste on > 280 °C ja joka hajaantuu sulaessaan.
TLC: CH2Cl2/metanoli 90:10 Rf = 0,55. nmr (miljoonaosaa): 9,65 (s, 1 protoni, NH), 9,0 -30 7,0 (m, 15 protonia, ArH, NH), 5,4 (d, 1 protoni, COCHN), 4,65 - 4,20 (m, 1 protoni, CH2), 3,50 - 3,10 (m, 1 protoni, CH2), 3,10 - 2,60 (m, 2 protonia, CH2), 2,4 - 1,6 (m, 2 protonia, CH2).
IR: 3350, 3050, 1660, 1580, 1500, 1480, 1340, 1250, 35 1200, 880, 780, 740, 695 cm*1.
3 t > · 92205 62
Esimerkki 24: (5S)-N-(4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a,4,5-heksahydro- pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -5-yyli) -N' - (4-bromifenyyli)tiourea 5 Kaava (I): a = 3; R9 = H; R, = Rb = Rc = H; R12 = S; R14 = O; Ar = 4-bromifenyyli; valoa vasemmalle kiertävä isomeeri (laq).
Noudattamalla samaa menettelyä kuin esimerkissä 10 ja käyttäen lähtöaineina 5,2 g (17,8 mmol) vaiheessa 6e 10 saatua amiinia ja 3,8 g (17,8 mmol) 4-bromifenyyli-isosyanaattia saadaan asetonipitoisella metyleenikloridilla eluoiden suoritetusta kromatografia-ajosta silikageelissä 7,7 g (86 %) kiteitä.
Sp. = 200 °C.
15 [a]D = -93° (EtOH, c=l %).
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,40.
nmr (miljoonaosaa): 8,9 (s, 1 protoni, NH), 8,2 (d, 1 protoni, NH), 7,70 - 7,0 (m, 12 protonia, ArH), 6,0 (d, 1 protoni, COCHN), 4,55 - 4,20 (m, 1 protoni, CH2), 3,40 -20 3,0 (m, 1 protoni, CH2), 3,0 - 2,50 (m, 2 protonia, CH2), 2,3 - 1,6 (m, 2 protonia, CH2).
IR: 3300, 1660, 1580, 1500, 1440, 1380, 1160 cm'1.
Esimerkki 25: (5S) -N- (4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahydro-25 pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4]-5-yyli)-N' - (4-metyy1ifenyy1i)urea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = 0; Ar = 4-metyylifenyyli; valoa vasemmalle kiertävä isomeeri.
Käyttämällä samaa menettelyä kuin esimerkissä 1 30 sekä lähtöaineina 2,6 g (9 mmol) vaiheessa 6e saatua amiinia ja 1,19 g (9 mmol) 4-metyylifenyyli-isosyanaattia ja suorittamalla saadulla tuotteella kromatografia-ajo silikageelissä asetonipitoisella metyleenikloridilla eluoiden saadaan 2,7 g (71 %) kiteitä.
35 Sp. = 190 °C.
[a]D = -155° (CH2C12, c=l %).
TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,46.
63 nmr (miljoonaosaa): 9,0 (s, 1 protoni, NH), 7,60 -6,90 (m, 13 protonia, ArH, NH), 5,30 (d, 1 protoni, COCHN), 4,60 - 4,10 (m, 1 protoni, CH2), 3,40 - 3,05 (m, 1 protoni, CH2), 3,05 - 2,60 (m, 2 protonia, CH2), 2,35 (s, 5 3 protonia, CH3), 2,4 - 1,6 (m, 2 protonia, CH2).
IR: 3300, 2900, 1675, 1640, 1600, 1540, 1500, 1440, 1380, 1200, 1160, 790, 740, 700 cm'1.
Esimerkki 26: (5R) -N- (4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4,5-heksahydro-10 pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[ 1,4] -5-yyli)-N' - (4-bromifenyyli)tiourea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; RX1 = H; R12 = S; Ar = 4-bromifenyyli; valoa oikealle kiertävä isomeeri .
15 Noudattamalla samaa menettelyä kuin esimerkissä 10 ja käyttäen lähtöaineina 4,75 g (16 mmol) vaiheessa 7b saatua amiinia ja 3,49 g (16 mmol) 4-bromifenyyli-iso-syanaattia saadaan suorittamalla tuotteen kromatografia-ajo silikageelissä asetonipitoisella metyleenikloridilla 20 eluoiden 7,0 g (86,5 %) kiteitä.
Sp. = 200 °C.
[a]D = +95° (EtOH, c=l %).
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,40.
nmr (miljoonaosaa): 8,85 (s, 1 protoni, NH), 8,15 25 (d, 1 protoni, NH), 7,65 - 6,90 (m, 12 protonia, ArH), 6,0 (d, 1 protoni, COCHN), 4,50 - 4,25 (m, 1 protoni, CH2), 3,35 - 3,0 (m, 1 protoni, CH2), 3,0 - 2,60 (m, 2 protonia, CH2), 2,4 - 1,6 (m, 2 protonia, CH2).
IR: 3300, 1660, 1580, 1500, 1440, 1380, 1160 cm'1. 30 Esimerkki 27: (5R)-N-(4-okso-7-fenyyli-l, 2,3,3a,4,5-heksahydro- pyrido[3,2,1-j , k] bent sodiat sepin [1,4] -5-yyli) -N ’ - (4-metyylifenyyli)urea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = Rb = Rc = H; R12 = O; 35 Ar = 4-metyylifenyyli; valoa oikealle kiertävä isomeeri.
64 92205 Käyttämällä samaa menettelyä kuin esimerkissä 13 ja lähtöaineina 2,9 g (10 mmol) vaiheessa 7b saatua amiinia ja 1,33 g (10 mmol) 4-metyylifenyyli-isosyanaattia ja suorittamalla saadun yhdisteen kromatografia-ajo silikagee-5 Iissä asetonipitoisella metyleenikloridilla eluoiden saadaan 2,1 g (50 %) kiteitä.
Sp. - 190 °C.
[a]D = +157° (CH2C12, c=l %).
TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,46.
10 nmr (miljoonaosaa): 7,80 - 6,85 (m, 14 protonia,
ArH, 2NH), 5,60 (d, 1 protoni, COCHN), 4,70 - 4,25 (m, 1 protoni, CH2), 3,40 - 3,0 (m, 1 protoni, CH2), 3,0 - 2,50 (m, 2 protonia, CH2), 2,25 (s, 3 protonia, CH3), 2,35 - 1,60 (m, 2 protonia, CH2).
15 IR: 3300, 2900, 1660, 1600, 1540, 1500, 1440, 1370, 1200, 1160, 810, 740, 700 cm’1.
Esimerkki 28: (5R, S) -N- (4-okso-7- (4-metyylifenyyli)-l,2,3,3a,4,5- heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -20 5-yyli)-N’-(3-bromifenyyli)tiourea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = 4-metyyli, Rb = Rc = H; R12 = S; Ar = 3-bromifenyyli.
Vaihe 28a: Kaavan (III) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi 25 Tämä yhdiste valmistetaan 25,8 g:sta (194 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-kinoliinia ja 45,5 g:sta (388 mmol) 4-metyyli-bentsonitriiliä käyttäen samaa menettelyä kuin vaiheessa 3a. Saantona saadaan 25,4 g (52 %) (metyyli-4-bentsoyyli)-8-tetrahydro-l,2,3,4-kinoliinia.
30 Sp. = 94 °C.
TLC: CH2C12 Rf = 0,70; sykloheksaani/AcOEt 90:10 Rf = 0,30.
nmr (miljoonaosaa): 8,7 (s, 1, protoni, NH), 7,7 - 6,95 (m, 7 protonia, ArH), 3,65 - 3,30 (m, 2 protonia, 35 CH2N), 2,70 - 3,0 (m, 2 protonia, CH2), 2,45 (s, 3 protonia, CH3), 2,20 - 1,60 (m, 2 protonia, CH2).
• · > • · >
II
65 92205 IR: 3300, 2900, 1660, 1580, 1470, 1380, 1240, 1160, 820, 750 cm'1.
Valhe 28b: N-bromiasetyyli-8-(4-metyylibentsoyyli)- 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini 5 Käyttämällä esimerkissä 3, vaihe 3b, kuvattua me nettelyä 12,5 g:sta (50 mmol) edeltävän vaiheen 28a tuotetta saadaan 8,5 g (46 %) kiteitä.
Hyvin epästabiili tuote käytetään välittömästi seuraavassa reaktiossa.
10 Vaihe 28c: 4-okso-l,2,3,3a,4,5-heksahydro-7-(4-me- tyylifenyyli)-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepiini[l,4] Käyttämällä samaa menettelyä kuin esimerkin 3 vaiheessa 3c 10 g:sta (26,8 mmol) saadaan 4 g (50 %) kiteitä.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,1; CH2Cl2/MeOH 90:10 15 Rf = 0,7.
nmr (miljoonaosaa): 7,5 - 6,8 (m, 7 protonia, ArH), 4,78 - 4,65 - 3,78, 3,65 (AB, 2 protonia, C0-CH2-N), 4,60 -4,25 (m, 1 protoni, CH2N), 3,25 - 2,90 (m, 1 protoni, CH2N), 2,90 - 2,15 (m, 2 protonia, CH2), 2,30 (s, 3 proto-20 nia, CH3Ar), 2,25 - 1,60 (m, 2 protonia, CH2).
Vaihe 28d: 5-hydroksi-imino-l,2,3,3a,4,5-heksahyd-ro-7-(4-metyylifenyyli)-pyrido[3,2,1-j,k]bentsodiatsepii-ni[l,4]
Kaava (IV): a «= 3; R9 = H; Ra = 4-metyyli, Rb = Nc = • 25 H.
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, vaihe la, 138 g:sta (476 mmol) edeltävän vaiheen tuotetta saadaan suorittamalla kromatografia-ajo asetonipitoisella metylee-nikloridilla eluoiden 118 g (80 %) kiinteää yhdistettä.
30 Sp. = 170 °C.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,70.
nmr (miljoonaosaa): 7,80 - 6,10 (m, 7 protonia,
ArH), 4,5 (m, 1 protoni, OH), 3,0 - 2,70 (m, 2 protonia, CH2), 2,70 - 2,20 (m, 2 protonia, CH2), 2,38 (s, 3 proto-35 nia, CH3Ar), 2,20 - 1,70 (m, 2 protonia, CH2).
66 92205
Vaihe 28e: 5-amino-4-okso-l,2,3,3a,4,5-heksahydro- 7-( 4-metyylifenyyli )-pyrido[3,2,1-j, k]bentsodiatsepiini- [1,4]
Kaava (II): a = 3; R9 = H; Ra = 4-metyyli, Rb = Rc = 5 H.
Käytetään samaa menettelyä kuin esimerkissä 1, vaihe Ib, 2. menetelmä, sekä lähtöaineena 35 g (109 mmol) edeltävässä vaiheessa saatua yhdistettä. Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelissä metanolipitoisella mety-10 leenikloridilla eluoiden eristetään 24,0 g (80 %) vaah toista tuotetta, jonka sulamispiste ei ole yksikäsitteisesti määritettävissä ja joka käytetään välittömästi seu-raavissa reaktioissa. Sulamispiste on noin 110 °C.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
15 nmr (miljoonaosaa): 7,80 - 6,90 (m, 7 protonia,
ArH), 4,70 - 4,25 (m, 2 protonia, CHN, CH2N), 3,45 - 3,0 (m, 1 protoni, CH2N), 3,0 - 2,45 (m, 2 protonia, CH2), 2,35 (s, 3 protonia, CH3Ar), 2,95 - 1,50 (m, 2 protonia, CH2).
Vaihe 28f (esimerkin mukainen lopputuote): 20 Käyttämällä samaa menettelyä kuin esimerkissä 22 ja lähtöaineina 3,07 g (10 mmol) edeltävässä vaiheessa saatua amiinia sekä 2,14 g (10 mmol) 3-bromifenyyli-isotiosya-naattia saadaan 4 g (77 %) kiteitä.
Sp. = 170 °C.
25 TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,55.
nmr (miljoonaosaa): 8,50 (s, 1 protoni, NH), 8,15 (d, 1 protoni, NH), 7,60 - 6,90 (m, 11 protonia, ArH), 6,0 (d, 1 protoni, COCHN), 4,65 - 4,20 (m, 1 protoni, CH2), 3,35 - 3,0 (m, 1 protoni, CH2), 3,0 - 2,60 (m, 2 protonia, 30 CH2), 2,35 (s, 3 protonia, CH3Ar), 2,30 - 1,50 (m, 2 protonia, CH2).
IR: 3300, 2900, 1660, 1580, 1500, 1470, 1140, 820, 770, 750 cm’1.
Il 92205 67
Esimerkki 29: (5R, S) -N-(4-okso-7-(4-metyylifenyyli)-1,2,3,3a,4,5- heksahydro-pyrido[3,2,1- j ,k]bentsodiatsepin[l,4]- 5-yyli)-N'-(4-bromifenyyli)tiourea 5 Kaava (I): a = 3; R9 = H; Ra = 4-metyyli, Rb = Rc = H? R^2 = ^ ; Ar = 4-bromifenyyli.
Tämä yhdiste saadaan 6,14 g:sta (20 mmol) edeltävän esimerkin vaiheessa e saatua amiinia ja 4,28 g:sta (20 mmol) 4-bromifenyyli-isotiosyanaattia käyttämällä sa-10 maa menettelyä kuin esimerkissä 10. Saanto on 4,2 g (45 %) kiteitä.
Sp. = 185 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,55.
nmr (miljoonaosaa): 8,65 (s, 1 protoni, NH), 8,15 15 (d, 1 protoni, NH), 7,60 - 7,0 (m, 11 protonia, ArH), 6,0 (d, 1 protoni, COCHN), 4,65 - 4,20 (m, 1 protoni, CH2), 3,35 - 3,0 (m, 1 protoni, CH2), 3,0 - 2,70 (m, 2 protonia, CH2), 2,35 (s, 3 protonia, CH3Ar), 2,30 - 1,60 (m, 2 protonia, CH2) .
20 IR: 3300, 2900, 1660, 1600, 1580, 1510, 1480, 1380, 1160, 1060, 1000, 820, 745 cm-1.
Esimerkki 30: (5R, S) -N-(4-okso-7-(4-metyylifenyyli)-1,2,3,3a,4,5- heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodiatsepin[l, 4] -25 5-yyli)-N*-(4-etoksikarbonyylifenyyli)urea
Kaava (I): a = 3; R9 = H; R. = 4-metyyli, Rb = Rc = H; R12 0; Ar = 4-etoksikarbonyylifenyyli.
Lähtöaineina käytetään 3,05 g (10 mmol) edeltävää amiinia (II) ja 1,91 g (10 mmol) etoksikarbonyyli-4-fe-30 nyyli-isosyanaattia, ja menettelynä samaa kuin esimerkissä 10. Saadaan 1,5 g (30 %) kiteitä.
Sp. > 290 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf 0,30.
nmr (miljoonaosaa): 9,50 (s, 1 protoni, NH), 8,0 -35 7,10 (m, 12 protonia, ArHNH), 5,3 (d, 1 protoni, COCHN), 68 92205 4.60 - 4,10 (m, 3 protonia, 0CH2, CH2N), 3,50 - 3,10 (m, 1 protoni, CH2N), 3,10 - 2,60 (m, 2 protonia, CH2), 2,35 (s, 3 protonia, CH3Ar), 2,40 - 1,60 (m, 2 protonia, CH2), 1,45 - 1,20 (t, 3 protonia, CH3C).
5 IR: 3400, 2900, 1710, 1660, 1600, 1530, 1500, 1280, 1165, 1150, 1020, 830, 770 cm’1.
Esimerkki 31: (5R, S) -H- (4-okso-7- (4-metyylifenyyli)-1,2,3,3a,4,5-heksahydro-pyr ido [3,2,l-j,k] bent sodiat sepin [1,4]-10 5-yyli)-N'-(4-aminosul£onyylifenyyli)urea
Kaava (I): a = 3; Rg = H; Ra = 4-metyyli, Rb = Rc = H; R12 = 0; Ar = 4-aminosulfonyylifenyyli.
1,72 g sulfaniiliamidia (10 nunol) liuotetaan 25 ml:aan dimetyyliformamidia ja 50 ml:aan metyleeniklori-15 dia. Liuokseen lisätään 1,62 g (10 mmol) N,N'-karbonyyli-di-imidatsolia ja seos jätetään ympäristön lämpötilaan 4 tunniksi. Seos jäähdytetään -5 °C:seen ja siihen lisätään 3.05 g (10 mmol) edeltävien esimerkkien mukaista amiinia (II) liuotettuna 50 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen an- 20 netaan seistä 14 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, jona aikana sitä jatkuvasti sekoitetaan, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Öljyinen jäännös liuotetaan mety-leenikloridiin ja pestään vedellä. Tällöin saadaan runsas sakka, joka pestään vedellä ja kuivataan sitten. Sakka 25 liuotetaan metanoliin ja liuos imeytetään 50 g:aan sili-kageeliä. Tämä silikageeli sijoitetaan 250 g:n silikagee-liä sisältävän kolonnin päälle, ja kolonnia eluoidaan etyyliasetaattipitoisella metyleenikloridilla. Saadaan 1.5 g:n (30 %) saanto kiteitä.
30 Sp. = 270 °C.
TLC: CH2Cl2/AcOEt 50:50 Rf = 0,60.
nmr (miljoonaosaa): 9,50 (s, 1 protoni, NH), 7,85 -7,0 (m, 12 protonia, ArH, NH), 5,3 (d, 1 protoni, COCHN), 4.60 - 4,15 (m, 1 protoni, CH2N), 3,35 (s, 2 protonia, S02- 35 NH2), 3,50 - 3,05 (m, 1 protoni, CH2N), 3,05 - 2,60 (m, 2 92205 69 protonia, CH2), 2,35 (s, 3 protonia, CH3Ar), 2,60 - 1,50 (m, 2 protonia, CH2), 1,45 - 1,20 (t, 3 protonia, CH3C).
IR: 3300, 1660, 1570, 1540, 1480, 1340, 1150, 1100, 900, 820, 650, 540 cm'1.
5 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritettiin myr kyllisyys- ja aktiivisuustutkimuksia in vitro- ja in vivo -menetelmillä.
Akuuttia myrkyllisyyttä suun kautta annettuna tutkittiin urospuolisessa hiiressä. Yhdisteitä annettiin 10 tällöin vesiliuoksena annos 2 ml/100 g. Eläimiä tarkkailtiin kolmen tunnin ajan annosta ja sen jälkeen ne tutkittiin päivittäin 14 päivän ajan, minkä jälkeen ne uhrattiin ja suoritettiin kuoleman jälkeinen tarkastelu.
LD50-arvot (tappava annos, jonka saatuaan eläimistä 15 50 % kuolee) määritettiin käyttäen Reedin, J.L., ja
Muenchin, H. [Am.J♦ Hyg. 27 (1939) 493] menetelmää. LD50-arvoksi saatiin yli 1 000 mg/kg-1, mikä viittaa yhdisteen alhaiseen myrkyllisyyteen.
A. In vitro -tutkimukset 20 In vitro -kokeissa määritettiin keksinnön mukais ten yhdisteiden sitoutumisaffiniteetti kolekystokiniini-ja gastriinireseptorien suhteen.
Näiden kokeiden päämääränä oli määrittää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ne liuospitoisuudet, jotka kykenivät 25 estämään suhteessa kyseisiin reseptoreihin 50 % kolekysto-kiniinisidoksista, jolloin kolekystokiniini oli leimattu jodi-121:llä (lyhennetty alla [125I]-CCK8-sulfaatti), tai jodi-125:llä leimatun gastriinireseptorin kyseessä ollen, seuraavilla reseptoreilla: 30 - rotan haiman plasmamembraanit (urospuolisia SD- rottia, IFTA CREDO 200 - 225 g) (ääreinen kolekystokinii-nireseptori: CCK-A), - marsun aivomembraanit (urospuolisia marsuja, COB LABO, 325 - 350 g) (keskeinen kolekystokiniinireseptori: 35 CCK-B); 92205 70 koesuoritusjärjestelyn mukaan, jota kuvaavat Innis, R.B., ja Snyder, S.M., Eur.J.Pharmacol. 65 (1980) 123 -124, - marsun gastriinirauhaset (urospuolisia marsuja, 5 COB LABO, 325 - 350 g) menetelmän mukaan, jota kuvaavat
Praissman, M., Walden, M.E., ja Pellechia, C., Journal of Receptor Research 3 (1983) 647 - 665 (gastriiniresepto-ri).
IC50-arvona ilmaistut tulokset, eli 50 %:n inhibi-10 tiopitoisuudet, on esitetty alla taulukossa I. Mittayksikkönä on nanomooli.
Taulukko I
Reseptorisidos: CCK-A CCK-B gastriini 15 Esimerkki nanomoolia nanomoolia nanomoolia 1 59,6 431 14,4 2 1025 99,9 85,9 5 84,2 251 1,5 7 1726 255 40,5 20 8 3078 1808 60 10 3041 88 3,2 23 389 176 298 26 > 10 000 137 36 XXa 1419 81,4 4,7 25 Vertailuyhdiste XXa on EP-hakemusjulkaisun 284 256 mukainen yhdiste.
Tarkastelemalla näitä tuloksia todetaan, että keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat erityisen lupaavia selektiivisiä affiniteetteja CCK-B- ja/tai gastriinire-30 septorien suhteen. Niiden selektiivisyys voi siten olla: - joko spesifinen keskeisille reseptoreille (CCK-B), kuten yhdisteellä 2, joka verrattuna verrokkiyhdis-teeseen XXa osoittaa samaa suuruusluokkaa olevaa aktiivisuutta CCK-A- ja CCK-B-reseptorien suhteen, mutta on 20 35 kertaa vähemmän aktiivinen gastriinireseptorien suhteen.
• 71 > z l u 5 Tämä pätee myös esimerkin 23 mukaiselle yhdisteelle, joka - vaikkakin tekijän 2 verran vähemmän aktiivinen kuin yhdiste XXa CCK-B-reseptorin suhteen - on lähes 60 kertaa vähemmän aktiivinen kuin tämä sama verrokkiyhdiste gast-5 riinireseptorin suhteen, jolloin sen selektiivisyys CCK-B-reseptorin suhteen on lähes 30 kertaa korkeampi; tai spesifinen gastriinireseptoreille kuten esimerkkien 5 ja 10 mukaiset yhdisteet, joiden aktiivisuus on samankaltainen kuin verrokkiyhdisteen XXa, mutta jotka 10 ovat 3 ja vastaavasti 1,5 kertaa vähemmän aktiivisia gast-riinireseptorin suhteen.
Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat CCK-B-reseptorien suhteen sekä gastriinireseptorien suhteen aktiivisuutta, jonka selektiivisyys on samanlainen 15 tai suurempi kuin yhdisteen XXa. Esimerkin 26 mukaisella yhdisteellä saadut tulokset esitetään tämän havainnollistamiseksi:
Selektiivisyys:
Gastriini/CCK-A XXa: 1419/4,7 * 302 20 26: > 10 000/36 = > 250 CCK-B/CCK-A XXa: 1419/81,4 = 17 26: > 10 000/137 = > 70 B. In vivo -tutkimukset 1. Gastriinilla indusoitu hapon eritys 25 Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta gastriinilla indusoidun hapon erityksen suhteen rotassa tutkittiin menetelmällä, jota kuvaavat Pascaud, X.P., Roger, A.R., ja Genton, M.J.H., Digestion 16 (1977) 57 - 68. Menetelmän mukaan mahalaukun happoeritettä kerätään kahden 30 toisiaan seuraavien 2 tunnin aikajakson ajan urospuolisista SD-rotista (IFTA CREDO, 250 - 300 g), joilla on krooninen mahalaukkuavanne ja joille annetaan jatkuvasti i.v. nestesiirtona pentagastriiniliuosta (Peptavlon, ICI, 6 pg/kg/tunti). Määritettiin tämän erityksen estyminen an-35 nettaessa suun kautta 1 mg/kg keksinnön mukaista yhdistet- 92205 72 tä. Tämän mittaustekniikan mukaan keksinnön esimerkin 10 mukaisella yhdisteellä, joka on raseeminen yhdiste, on inhibitio-aktiivisuutta, joka on identtistä alan teknisen tason mukaisen enantiomeerin (XXa) vastaavaan nähden. Tu-5 lokset on esitetty alla taulukossa II.
2. Mahalaukun tyhjeneminen: CCK:n antagonistiaktiivisuutta hormonin ruoansulatuksen liikevaikutuksiin tutkittiin suhteessa mahalaukun tyhjenemiseen, jota hidastettiin antamalla ihonalaisesti 10 CCK-8:aa (80 pg/kg) urospuolisille Sveitsin hiirille (IF-TA CREDO, 16 - 20 g), käyttäen tekniikkaa, jota kuvaavat Lotti, V.J., Cerino, D.J., Kling, P.J., ja Chang, R.S.L., Life Sciences 39 (1986) 1631 - 1638. Tässä kokeessa yhdisteiden stimuloiva vaikutus perustuu niiden aktiivisuu-15 teen ääreisreseptorin CCK-A suhteen. Esimerkin 10 mukaisella yhdisteellä ja alan teknisen tason mukaisella yhdisteellä (XXa) saadut tulokset on esitetty alla (taulukko II) ja ilmaistu ED50-arvoina, joka on testiyhdisteen se annos painokiloa kohden milligrammoina (mg/kg) suun kaut-20 ta annettuna, jolla saadaan 50 %:n inhibitio mahalaukun tyhjenemisen hidastumisessa, joka on indusoitu CCK-8:lla hiiressä.
Taulukko II
25 Yhdiste Mahahapon eritys Mahalaukun tyhjeneminen inhibitio-% ED50 (XXa) 29 % 0,15
Esim. 10 31 % 15,5 30 Taulukossa II esitetyt tulokset osoittavat, että nämä kaksi yhdistettä annettuina suun kautta ekvivalent-tisena annoksena (1 mg/kg) kykenevät inhiboimaan merkittävällä tavalla ja identtisellä vaikutusteholla maksimaalisen alapuolelle jäävän gastriiniannoksen stimuloivat 35 vaikutukset mahahapon eritykseen. Toisaalta esimerkin 10 73 92ζϋ5 mukaista yhdistettä tarvittiin 100 kertaa enemmän kuin alan teknisen tason mukaista yhdistettä (XXa) 50 %:n vähenemän saamiseksi CCK-8:n inhibitiovaikutuksiin mahalaukun tyhjenemiseen, mikä osoittaa keksinnön mukaisen yh-5 disteen hyvin alhaisen aktiivisuuden tähän ilmiöön liittyvien CCK-A-reseptorien suhteen. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siten mahdollista inhiboida mahahapon eritystä ilman, että aiheutetaan lisääntynyttä mahalaukun tyhjenemistä sivuvaikutuksena. Yleisemmin ilmaistuna, ne 10 vaikuttavat ilmiöihin, joita säätelevät kolekystokiniini-B-reseptorit tai gastriinireseptorit, jolloin niillä ei ole sivuvaikutuksena vaikutusta ilmiöihin, joita säätelevät kolekystokiniini-A-reseptorit.
C. Affiniteetti CCK-reseptoreihin in vitro 15 (vertailu) Läheistä tekniikan tasoa edustavasta EP-julkaisusta 167 919 tunnetuilla yhdisteillä on yleisesti ottaen parempi affiniteetti haiman membraanien CCK-reseptoreihin (CCKA-reseptoreihin) kuin aivojen CCK-reseptoreihin (CCKB-resep-20 toreihin). Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sen sijaan parempi affiniteetti aivojen CCK-reseptoreihin kuin haiman CCK-reseptoreihin, kuten ilmenee seuraavasta vertailusta: Affiniteetti CCK-reseptoreihin (CI50nM) 25 Haima (CCKA) Aivot (CCKB) Spesifisyys
CI50CCKB/CI50CCKA
EP-julkaisun 167 919 30 esim. 53a 100.000 2600 38,5 keksinnön esim. 26 > 10.000 137 > 73,0
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pyrrolo-ja pyrido [3,2,1,-j k] [1,4] 5 bentsodiatsepinyyli-N'-aryyliurea ja tioureajohdannaisten valmistamiseksi (CH2)a LL· R9 fr I )—N - C - N - Ar
10. II I (I) j H Ri2H Rb Rc 15 c jossa R, on vety tai halogeeni; Symbolit Ra, Rb ja Rc tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, nitroa tai 20 trifluorimetyyliä; R12 on happiatomi tai rikkiatomi; Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu samoilla tai erilaisilla ryhmillä, jotka merkitsevät alempaa alkyyliä, (alempi alkoksi)-karbonyyliä, aminosulfonyy-liä, nitroa, trifluorimetyyliä, tai jos R12 on rikkiatomi, 25 halogeenia; tai Ar on naftyyli, pyridyyli tai kinolinyyli; ja a on 2 tai 3; tunnettu siitä, että (A) raseemisten yhdisteiden valmistamiseksi: (i) raseeminen amiini, jonka kaava on (II): 30 (CH2)a Sm R9—)-NH2 (II) V Rc 35 li 75 922 ϋ 5 jossa Re, Rb/ Rc, R9 ja a ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan Ar-N=C=0 mukaisen aryyli-iso-syanaatin kanssa, jossa Ar on edellä määritelty, raseemi-sen bentsodiatsepiinin (la) saamiseksi, jonka kaava on 5 (I), jossa R12 on happi; tai (ii) raseeminen amiini (II), jossa Ra, Rb, Rc, R, ja a ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan Ar-N=C=S mukaisen aryyli-isotiosyanaatin kanssa, jossa Ar on edellä määritelty, raseemisen bentsodiatsepiinin (Ie) 10 saamiseksi, jonka kaava on (I), jossa R12 on rikki; ja (B) enantiomeeristen muotojen valmistamiseksi käytetään vastaavia enantiomeerejä (II) menetelmissä (i) ja (ii) kaavojen (Ia) ja (Ie) mukaisten bentsodiat-sepiinien enantiomeeristen muotojen saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (4R,S)-N-(3-okso-6-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2, 1-j,kjbentsodiatse-pin[l,4]-4-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea ja sen (5R)-isomeeri;
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (5R,S)-N-(4-okso-7-fenyyli-1,2,3,3a, 4,5-heksahydro-pyrido[3,2,1-j ,k]bentsodi-atsepin[l,4]-5-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea ja sen (5R)-isomeeri;
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (5R,S)-N-(4-okso-7-fenyyli-1,2,3,3a,4,5-heksahydropyrido[3,2,1-j,k]bentsodi-atsepin[l,4]-5-yyli)-N'-(4-nitrofenyyli)urea.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 30. e t t u siitä, että valmistetaan (5R,S)-N-(4-okso-7-. fenyyli-l,2,3,3a,4, 5-heksahydro-pyrido[3,2, l-j,k]bentsodi- atsepinfl,4]-5-yyli)-N'-(4-bromifenyyli)tiourea, ja sen optinen isomeeri sekä sen (5R)-isomeeri. 76 92205
3 O
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8912700 | 1989-09-28 | ||
| FR8912700A FR2652352A1 (fr) | 1989-09-28 | 1989-09-28 | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904731A0 FI904731A0 (fi) | 1990-09-26 |
| FI92205B true FI92205B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92205C FI92205C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=9385901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904731A FI92205C (fi) | 1989-09-28 | 1990-09-26 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pyrrolo- ja pyrido /3,2,1,-j k/ /1,4/ bentsodiatsepinyyli-N'-aryyliurea ja tioureajohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5082937A (fi) |
| EP (1) | EP0420716A3 (fi) |
| JP (1) | JPH03120278A (fi) |
| KR (1) | KR910006244A (fi) |
| AU (1) | AU624991B2 (fi) |
| CA (1) | CA2026123A1 (fi) |
| FI (1) | FI92205C (fi) |
| FR (1) | FR2652352A1 (fi) |
| IE (1) | IE903300A1 (fi) |
| IS (1) | IS3632A7 (fi) |
| NO (1) | NO174774C (fi) |
| NZ (1) | NZ235104A (fi) |
| PT (1) | PT95428A (fi) |
| ZA (1) | ZA906939B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2630440B1 (fr) * | 1988-04-25 | 1991-09-20 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique |
| US5248679A (en) * | 1988-09-09 | 1993-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
| PH26955A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-YL) amides |
| US5250679A (en) * | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
| US5663166A (en) * | 1991-10-18 | 1997-09-02 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor |
| GB2271354A (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-13 | Merck Sharp & Dohme | Tricyclic derivatives of benzodiazepines |
| WO1996006617A1 (en) * | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome preparation |
| FR2725719B1 (fr) * | 1994-10-14 | 1996-12-06 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv |
| FR2746800B1 (fr) * | 1996-03-29 | 1998-06-05 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4 |
| WO2001064669A1 (en) * | 2000-03-03 | 2001-09-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |
| EP1161949A1 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-12 | Warner-Lambert Company | Use od diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2733371A (en) * | 1970-04-14 | 1972-10-12 | A. H. Robins Company, Incorporated | 5, 7-DISUBSTITUTED-l, 9-ALKYLENE-l, 4-BENZODIAZEPIN-2 ONES |
| CA1332410C (en) * | 1984-06-26 | 1994-10-11 | Roger M. Freidinger | Benzodiazepine analogs |
| US4820834A (en) * | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
| FR2630440B1 (fr) * | 1988-04-25 | 1991-09-20 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique |
| IL91361A (en) * | 1988-09-09 | 1994-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Disubstituted 1,9-annelated [1,4] benzodiazepinone compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1989
- 1989-09-28 FR FR8912700A patent/FR2652352A1/fr active Granted
-
1990
- 1990-08-30 NZ NZ235104A patent/NZ235104A/en unknown
- 1990-08-30 ZA ZA906939A patent/ZA906939B/xx unknown
- 1990-08-31 AU AU62045/90A patent/AU624991B2/en not_active Ceased
- 1990-09-11 IE IE330090A patent/IE903300A1/en unknown
- 1990-09-17 EP EP19900402555 patent/EP0420716A3/fr not_active Ceased
- 1990-09-18 US US07/584,150 patent/US5082937A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-25 CA CA002026123A patent/CA2026123A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-25 JP JP2252081A patent/JPH03120278A/ja active Pending
- 1990-09-26 FI FI904731A patent/FI92205C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-26 PT PT95428A patent/PT95428A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-27 KR KR1019900015758A patent/KR910006244A/ko not_active Withdrawn
- 1990-09-27 IS IS3632A patent/IS3632A7/is unknown
- 1990-09-27 NO NO904222A patent/NO174774C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03120278A (ja) | 1991-05-22 |
| NO174774B (no) | 1994-03-28 |
| EP0420716A2 (fr) | 1991-04-03 |
| AU624991B2 (en) | 1992-06-25 |
| EP0420716A3 (en) | 1991-12-18 |
| NO904222D0 (no) | 1990-09-27 |
| CA2026123A1 (en) | 1991-03-29 |
| FI92205C (fi) | 1994-10-10 |
| FR2652352A1 (fr) | 1991-03-29 |
| US5082937A (en) | 1992-01-21 |
| IS3632A7 (is) | 1991-03-29 |
| AU6204590A (en) | 1991-04-11 |
| KR910006244A (ko) | 1991-04-27 |
| ZA906939B (en) | 1991-06-26 |
| NZ235104A (en) | 1992-03-26 |
| PT95428A (pt) | 1991-05-22 |
| IE903300A1 (en) | 1991-04-10 |
| FR2652352B1 (fi) | 1994-04-22 |
| FI904731A0 (fi) | 1990-09-26 |
| NO904222L (no) | 1991-04-02 |
| NO174774C (no) | 1994-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2223537T3 (es) | Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas. | |
| JP4231290B2 (ja) | セロトニンの作動薬および拮抗薬としての置換されたピリドインドール | |
| FI91409C (fi) | Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbonyyliamino(tetrahydropyrrolo tai heksahydropyrido)/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI92205B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pyrrolo- ja pyrido /3,2,1,-j k/ /1,4/ bentsodiatsepinyyli-N'-aryyliurea ja tioureajohdannaisten valmistamiseksi | |
| RS50820B (sr) | Triciklični benzodiazepini kao antagonisti receptora vazopresina | |
| KR20210104833A (ko) | 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린 합성 | |
| CA1296730C (en) | 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a] indole derivatives | |
| JP3010558B2 (ja) | 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
| Huff et al. | Bioactive conformation of 1-arylpiperazines at central serotonin receptors | |
| Brière et al. | Regioselective reductions of various 3-aminosuccinimides; application to the synthesis of two heterocyclic systems | |
| US5686449A (en) | 1,5-benzodiazepines useful as gastrinor CCK-antagonists | |
| KR20030069192A (ko) | 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서 치환된피라지노퀴녹살린 유도체 | |
| Kraus et al. | A direct route to the pyrrolo [2, 1-c][1, 4] benzodiazepine ring system using aryl triflates | |
| IE872930L (en) | 2-aminoacetamide derivatives | |
| Ennis et al. | Structure-Activity Relationships in the 8-Amino-6, 7, 8, 9-tetrahydro-3H-benz [e] indole Ring System. Part 2: Effect of 8-Amino Nitrogen Substitution on Serotonin Receptor Binding and Pharmacology | |
| Jeannin et al. | Practical Syntheses of Functionalized 1-Oxo-L, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-3-carboxylic Acid Esters | |
| Massa et al. | 5, 6‐Dihydro‐4H‐pyrrolo [1, 2‐a][1, 4] benzodiazepine‐4, 4‐diacetic acid diethyl ester, an useful synthon for the synthesis of new polycyclic nitrogen systems of pharmacological interest | |
| KR20250113385A (ko) | 트립타민 및 기분 장애 치료 방법 | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| CA2011658C (en) | New 1,7-annelated 1h-indole-2-carboxylic acid-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl) amides | |
| Fidalgo et al. | BENZ [d] INDENO [l, Z-b1AZEPINES | |
| Benedini et al. | New organic nitrates. II. Synthesis of 2H‐pyrido [2, 3‐e]‐1, 3‐oxazine‐2, 4 (3H)‐diones, 2H‐pyrido [4, 3‐e]‐1, 3‐oxazine‐2, 4 (3H)‐diones, 2H‐pyrido [4, 3‐e]‐1, 3‐oxazin‐4 (3H)‐ones, 2H‐thieno [2, 3‐e]‐1, 3‐oxazin‐4 (3H)‐ones and 2H‐thieno [3, 4‐e]‐1, 3‐oxazin‐2, 4 (3H)‐diones | |
| Lessor et al. | Lead tetra-acetate oxidation of tetrahydrobenzazepine enamides: the synthesis of N-acyl substituted tetrahydro-3-benzazocin-2 (1 H)-ones. A chemical and crystallographic study | |
| EP0456196A1 (en) | Pyrrolo,[2,3-b]indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| WO1998023618A1 (en) | 2,3,4,7-tetrahydropyridoindazole[1,4] benzodiazepine derivatives having antitumor activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: JOUVEINAL S.A. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JOUVEINAL S.A. |