PT95428A

PT95428A - Processo para a preparacao de benzodiazepinas uteis na pratica terapeutica

Info

Publication number: PT95428A
Application number: PT95428A
Authority: PT
Inventors: Alain Pierre Calvet; Jean-Louis Junien; Yves Robert Alain Pascal; Xavier Bernard Louis Pascaud; Francois Joseph Roman
Original assignee: Jouveinal Sa
Priority date: 1989-09-28
Filing date: 1990-09-26
Publication date: 1991-05-22
Also published as: JPH03120278A; NO174774B; EP0420716A2; AU624991B2; EP0420716A3; FI92205B; NO904222D0; CA2026123A1; FI92205C; FR2652352A1; US5082937A; IS3632A7; AU6204590A; KR910006244A; ZA906939B; NZ235104A; IE903300A1; FR2652352B1; FI904731A0; NO904222L

Description

0 presente invento relaciona-se com benzodiazepinas, seu processo de produção © aplicações na pratica terapêutica. A colecistoquinina, abreviada a seguir corno CCK, é urn peptido compreendendo trinta e três arnino ácidos corno inicialmen— te isolados, mas circula nas formas activas do organismo compre..... endendo trinta e nove, doze e oito arnino ácidos., A forma compre™ endendo os oito arnino ácidos na terminação ácido carboxilieo do peptido constitui a rnais curta cadeia de arnino ácidos apresentando acti.vi.dade.. E designada rnais abaixo pelas abreviaturas CCK—8, CCK 8 SU4 ou CCK—8 sulfatado; estas duas abreviaturas significam due o grupo fenol da tirosina na posição 2? da eolecistoquina foi es ter i. ficado por urn grupo -S03H, tal como acontece na forma natural. Estudos bioquímicos revelaram a existência de dois tipos de receptares da. colecistoquinina no organismo dos rnarni.feros, sendo o primeiro designado rnais abaixo corno receptor CUK A apresentando uma localização periférica preferida e sendo o segundo designado rnais abaixo corno receptor CCK tó apresentando uma localização central preferida. Além disso, a gastrina, que e urna hormona, envolvida na regulação do sis terna gastro—intestinal, apresenta semelhanças estruturais com a colecistoquinina. 0 requerimento da Patente Europeia Md· 88802141. 2, apresentado pela firma Merck & Cornpany, descreve benzodiazepinas tendo a formula que se segue; (Xl)r

(XX)

<R9)pAR2'(R13)P designada fórmula (XX) no presente memorando, em que:: R"*" é hidrogénio, alquilo inferior linear ou ramificado, alqueniio inferior, alquinilo inf erior, -"X12-C00R6, -Xll-eicloalquilo inferior, -X12-nR4R5, -X12-C(0)-NR4R6, -X12-CN ou X11-C(X10)3 2 . „ R é hidrogénxofenilo possxvelrnente substituiclo por um ou mais grupos seleccionados de entre halogenio, alquilo inferior, alquiloxi. inferior, alquilfcio inferior, carboxilo, alcoxi inferior carborvilo, nitro, trifluorocetilo ou hidroxi; 2-, 3~·» 4.....piridilo

, -X12-SCH3 -X12-S0CH3 , -X12-S02CH3 ou -X12-C00R- R 3 é --X11NR18 (CH2) qR16, -XUNR18C (=0 ) X11R7, -iMH (CH2) 3NHR7, .....NH(CH2)3NHC0R7. -X11C(=0)X9X11R7, -X11X9C(=0)C(CH6CH2R7)

.....NHC00R14 ~X11NR19C(=0).....X9aXllR7„ --X11X9CC =0 ) -CH(NH2).....CH2R7,

0

XllX9-U-<CH2)qX9a X1INR12S02(CH2)qR7 ou -X11C(=0)R7, contanto que R'*'^ n'ã hidrogénio ou mobilo quando R3 é -X11C0R7, R4 ® R5 sao independentemente iguais a R6 ou formam com o átomo de azoto do grupo NR4R5 um heterocielo com 4 a 7 ligações de cadeia náo substituídas ou mono ou dissubstituxdas, saturadas ou nSo saturadas" um heterocielo com 4 a 7 ligações de cadeia condensado com um anel benzerto ou um dos dois sistemas descritos ruais abaixo compreendendo além disso um segundo heteroãtomo seleccionado entre 0 e NCH3 e cujo(s) substituinte ou substituin-tes são alquilo© inferiores, R6 é hidrogénio, alquilo ou cioloalquilo inferior, fenilo possivelmente substituído ou fenil alquilo inferior possivelmente substituído, sendo o número de substituintes no fenilo ou no fenil.....alquilo inferior possivelmente de 1 ou 2 e seleccionados de entre halogénio, alquilo inferior, alquiloxi inferior, nitro ou tr 1. f 1 uoroceti 1 o, R7 e «- ou |â-naftilo; fenilo possivelmente mono ou dissubstituido

Por halogénio, nitro, hidroxi, .....X11NR4R5, alquilo inferior, CF3, CN, SCF3, QH=CH, CH2SCH3, 0C(=0)CH3, 0CHF2, SH, bPh, P03H, alquilo inferior oxi, alquilo interior tio ou COUH, 2-, 3-, 4-~piri.dilo,

RB é hidrogénio, alquilo inferior, cieloalquilo inferior, .....X12C0NH2, .....X12G00R6, -X12-cicloalquilo inferior, --X12NR4R5, .....COCH (NH2) -CH2R12, -C ( =0) -Cl-I, (CH2R12) -NHCOORll,

(CH2)qC<=0)-XU- R9 e RIO seio independenbernenbe H, CJG ou CH3.

RU e RI.2 sao independenternente «alquilo inferior ou cicloalquilo inf erior. R1.3 é II, 0., alquilo inferior, cicloalquilo inferior ou acilo, R14· é alquilo inferior ou fenilalquilo inferior, R15 se H, -MH2, alquilo inferior ou

RX8 é a..... ou |â~naftilo ou 2—indolilo, R1.8 ê II ou alquilo inferior, p é zero quando a' dupla ligação facultativa adjacente é não ©aturada ou quando é saturada excepto quando R13 é 0, caso ern que p=l e a dupla ligação facultativa adjacente é não saturada, q è 1.....4, r é 1 ou 2, XI rior, alcoxi •X11NR4R5.. é Η, --M02, CF3, CM, OH, halogénio, alquilo infe-~ inferior, alquilo inferior tio, .....X11C00RG ou X2 e X3 sao independentemente H, .....M02, OH, halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior tio, X4 é X, 0, CH2 ou MR8, » ί 5 < ' Χ5 § Η, CFS, CN, .....COOR6, -Ν02 ou halpgénio, Χ6 é 0 ou ΗΗ, Χ7 é 0, S, ΗΗ ou NR15 submetido ao facto (de X7 so poder ser NR15 quando RI não é H, X8 é H ou alquilo inferior, X9 e X9a são independentemente NR18 ou 0, X10 é F, Cl, ou Br, X 1.1 ou está ausente ou é alquilideno linear ou ramificado compre..... endendo 1 a 4 átomos de carbono, X12 é alquilideno linear ou ramificado compreendendo 1 a 4 átomos de carbono, contanto que quando (Xl)r é cloro na posição 7, RI é H e R2 é fenilo não substituído quando R3 não é NHC ( 0).....(CH2) 2-C6H5 ou NHC (0) --061-15..

Alem disso, a preparação e as propriedades farina..... colõgioas destas benzodiazepinas foram publicadas em referências em artigos indicados a seguir:: J. Med.. Chem. 1989, 32, 13-16 J. Med. Chem.. 1988, 31, 2235.....2246

European Journal of Pharrnacology 162 (1989) 273.....280

Estas publicações apresentam em particular a existência de um composto enantiõmero com a formula (XXa)

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em relaçao aos quais uma afinidade seleetiva tanto para os reopiores B da colecistoquinina como para os receptores de gastrina ern relação aos receptores A da colecistoquinina foi demonstrada "in vitro”,, Os resultados apresentados revelam que a relaçao de activida.de CCk-A/gastrina é de 290/1.. 9 ou cerca de 150 vezes mais favvvvorâvel que a actividade do composto nos recepto..... res da gastrina.. 0 requerente reproduziu estas experiências e verificou uma relação de 141.9/4..7 ou de cerca de 300 vezes mais favorável que a actividade nos receptores de gastrina.

Para além do requerimento de patente Europeia No.. 89116504.. 5, submetido perla companhia Fujisawa em 07.. 09.89 e subsequentemente publicada na data da prioridade aplicável ao presente Requerimento, compostos apresentando uma actividade antagonista em relação â colecistoquinina (CCI<) foram descritos sem mais detalhes sobre a sua eSpecific±dade de acçgo sobre os r e c e p t o r e s d e s c ri t o © a n b e r i o r me n t«*

nb-r' ern que énio ou alquilo h::u RI o arilo, possivelmente substitua do X representa -0- ou -CH(R3)- em qUe R3 inferior, A & uma ligação de valência ou .. a · ί . , - ·<·* cu cljqU-a....|..eno inferior que pode compreender um ou mais grupos alntm · .r ' b mferiares, R2 e hidrogénio ou um grupo acilo.

I

Verif icou--se além disso actualmente que benzodiazepi-nas» na forma raeérniea, apresentam simultaneamente urna act.ivi.dade comparável com ou superior á da técnica anterior sobre os re-ceptores gástricos e/ou sobre os receptores B da colecistoquinina e apresentam no caso de certos compostos urna actividade apre..... ciávelrnente ma:i..s baixa sobre os receptores da colecistoquinina. Esta propriedade permite a utilização de produtos do invento no tratamento de doenças ligadas ao receptor central da colecisto..... quinina ou ao recptor da gastrína com pouco ou nenhum efeito secundário sobre sistemas ligados ao receptor periférico da colecistoquinina, em mamíferos e em particular no ser humano. Isto significa, ern particular, que as benzodiazepinas do invento são capazes de inibir a secreção gástrica sem indução de aumento da evacuação gástrica como um efeito secundário.. Os produtos do irivnto podem assim ser Citeis no tratamento da dor, hiperplasia do Pancreas ou colon, sindroma de Zollinger-Ellison s, úlceras gastroduodenais e em termos rnais gerais fenômenos controlados por 9 a s t r :i n a, e rn p a r t i. c u 1 a r rn o t r i c i d a d e d i g e s t i. v a„ 0 objectivo do presente invento consiste? consequenternete ern'benzodiazepinas com a formula (I)- <R9)

(I) ern que, RB é hidrogénio, nitro, halogênio, criano, trifluorometilo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CQ0R20, -N(R21)-R22, ..... 11 ··"·

ρ 10 é fenxlo, possxvelrnemte rnano a trissubstituxdo com grupos idênticos ou diferentes escolhidos de entre halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro ou trifluorometilo;

Rli è hidrogénio ou alquilo inferior; R12 é urn átomo de oxigénio ou um átorno de enxofre; R13 é urn grupo -N (R24 ) ~··; R20 è hidrogénio ou alquilo inferior; R21 e R22 sao idênticos ou diferentes e podem ser hidrogénio ou urn grupo alquilo inferior; R24 ê hidrogénio ou alquilo inferior;

Ar é urn grupo hidrocarboneto aromático ou grupo heteroaromático, compreendendo um ou dois aneis condensados, compreendendo cada um dos aneis 5 a 7 átomos incluindo zero a dois heteroátornos azoto; sendo este grupo aromático ou heteroaromático possivelmente mono ou dissubstituido com grupos idênticos ou diferentes selecciona..... dos de entre alquilo inferior, carboxila, alcoxi inferior carbo-ni.lo, sulfonilo, sulfamoilo, ciano, nitro, triufluorornetilo ou, desde que R12 seja um átorno de enxofre, com halogénio ou grupos alcoxi inferiores; A é [--311 (RI)··-] em que RI é hidrogénio ou alquilo inferior; a é dois, três ou quatro; e é urn ou dois..

No texto anterior ou que se segue:: - halogénio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo; ..... pseudohalogénio significa grupos que reagem de um modo semelhante ao dos halogénio®, em particular nas reacçbes de sufosti..... tirjcao nucleofxlica, ou que se comportam corno grupos nueleófugos.. Fxemplos desses grupos sao rnetanessulfonato, benzenessulfonato, paratoluenessulfonato e nitrato. - alquilo inferior significa grupos alquilo lineares ou ramifica..... dos compreendendo de um a sete átomos de carbono tais corno: terciobu- me til o, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, txio e vários isõmeros de pentilo, hexilo e heptilo. aicoxi inferior significa um a..l..quiio é alquilo inferior tal grupo ( 0 alquil) ern que C) grupo como foi definido anteriorrnente.. ..... alcoxi inferior carbonilo significa um grupo (alquil)-o.....C(=0).....) em que o grupo alquilo é um grupo alquilo inferior tal como foi definido anteriorrnente. 0 invento compreende as benzodiazepinas da formula (I), em ambas as formas racérnica e enantiomérica pura, 0 invento compreende também os sais farmacolôgicarnente aceitáveis de compostos da fórrnuia (.1.) sob urna forma básica ou ácida.

Sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) incluindo uma porção básica significa sais de adição de compostos da formula (I) formados a partir de ácidos minerais ou orgânicos não tóxicos, tais corno por exernplo os sais de ácido brornidrico, clorídrico, sulfurico, sulfârnico, fosfórico, nítrico, acético, propionico, succínico, glicólieo, esteárico, láctico, málieo, tartárico, cítrico, rnueico, ascórbico, parnoico, rnaleico, hidroximaleico, f enilacétieo, glutârnico, benzoico, saiie::i..iico, sulfanilico, acetoxibenzoico, furnárico, toluene^suifonico, etanedissulfónico, oxálico, isotiónico e outros ácidos. Os vários sais de amónio quaternário de derivados (I) são também inciuidos nesta categoria de compostos do invento.

Sal farmacolôgicarnente aceitável de um composto da fórmula (I) incluindo uma porção ácida significa os sais usuais de compostos com a fórmula (I) formados a partir de bases » ? Γ ..· minerais ou orgânicas não toxicas tais como por exemplo hidróxidos de metal alcalino ou terroso alcalino (li.ti.o, sódio, potássio, magnésio & cálcio), arninas (dibenziletilonediamina, trirne..... tilamina, piperidina, pirrolidina, benzilamina e outras) ou dos novo hidróxidos de amónio quaternário tais como hidróxido de tetrametilamónio. t

Entre estas novas benzodiazepinas, é dada preferência àquelas em que R12 é urn átomo de enxofre. É também dada preferência, quando o grupo Ar compreende um anel simples, a um grupo benzeno substituído ern metilo e, contanto que R12 seja enxofre, a urn grupo benzeno substituído no átomo bromo. Quando o grupo Ar compreende dois aneis, é dada preferência ao anel. naftaleno e, quando Ar compreende dois aneis sendo um deles um anel. heteroci..... clico, ele deve de preferência incluir apenas um .átomo de azoto e neste caso é dada particular preferência às benzodiazepinas de acordo com o invento em que o grupo Ar é quinolina.

Entre estas novas benzodiazepinas, é dada preferência àquelas em que a è 2 ou 3 e em que RI é hidrogénio contanto que A seja urna ponte etileno (-CH2-CH2-) ou trimetileno (.....CH2-CH2-CH2-).

Entre as benzodiazepinas do invento, é também dada preferência; ..... àquelas ern que RE) è urn átomo de hidrogénio ou um átomo de cloro na posição para ern relação ao átomo de azoto que é partilhado corn o anel de diazepina e com o anel contendo grupo A e aqueles em que e 1, " àquelas ern que RIO fe um grupo fenilo, ou um grupo fenilo substituído com urn a torno de fluoro na posição orto, ou corn um

radical metilo na posição para em relação ao átomo de ligação RIO do anel diazepina, ..... àquelas ern due RH ® hidrogénio, ..... aquela® em que R13 é N(R24), o grupo R24 preferida sendo hidrogénio. A configuração absoluta do carbono no anel diazepina sustentando o substituinte —N(RU)—C( =R12)~R1.3-Ar ê importante para a selectividade da benzodiazepina com a fórmula (I) em relação a urn ou outro dos receptores CCK-A, CCK-B ou da gastrina e ê em geral dada preferência aos isõmeros ópticos das benzodia-zepinas do invento.. Em particular, quando é requerido um composto tendo uma selectividade para o recptor B da colecistoquinina, é em geral dada preferência ao isõmero em que o átomo de carbono assimétrico do anel da diazepina tem a configuração absoluta (R) de acordo com a nomenclatura de Cahn, Ingold and Prelog.

Mais especif icarnen te, as ben zodiazepinas pref erida© são:: (4R, S).....N~(ceto.....3-fenil-6~tetrahidro.....1, 2, 3, 4.....pirrolo[3, 2, 1-J..... y , k J benzodiazepina-1.1, 4 ] ~il~4) -M -·· (metil~-3--f enil~ ) ••••ureia.. (4R)-N~(ceto-3-fenil-6~tetrahidro-l, 2, 3, 4-pirro.lo[3, 2, l-~j, k..l y benzodiazepina- [ 1, 4 J -1.1-4) -N - (metil-3-fenil--) -ureia. (5R, S).....N.....(ceto.....4-f enil-7-hexahidro.....1, 2, 3, 3a, 4, 5--pirido[3, 2, - 1 sj, k.] berizod:lazepina [ 1, 4 ] -11-5) N - (me til.-3 f en 1.1. ) -ureia. (bR)-N“(ceto-4-fenil-7-hexahidro-l, 2, 3, 3a, 4, 5-pirido|.3, 2, 1-J, k]benzodiazepina-[ 1, 4]-il-5)-N -(metil-3-f enil- )- ure.ia, 15 X I·

(bR., S).....N.....(oeto—4.....f en.....hexahidro.....1, 2, 3, 3a, 4, 5-pirido|.. 3, 2, ·~· •f l<Jbenzodiazepina.....[l, 4]---::11-5)-N ••"(nitro.....4--fenil.....)"-ureia e seus isômeros, (5R, S)-|s|.....(ceto-4-feniI.....7-hexahidro-l» 2, 3, 3a, 4, 5-~pirida[3, 2, ·-· 1 j, l< .J ben zodiazepina— [ 1, 4 ] —il—5 ) —N — (bromo—4—*fen il— ) ·····tioureia e seus isômeros, (5R, S ) -IM- ( ceto-4-fenil-7-hexahidro-l, 2, 3, 3a, 4, 5.....pirido[3, 2,..... 1-J, l< Jbenzodiazepina-[l, 4] —il—5)-~N --( naf til-l)-ureia e seus isômeros, (5R, S).....N.....(ceto-4.....fenil—7.....hexahidro.....1, 2, 3, 3a, 4, 5—pirido!.. 3, 2, -

V 1.....j, kJbenzodiazepina-[l, 4]-il“"-5)-M -(quinoleinil-3)~ureia e seus isômeros,. 0 invento relaciona-se tarnbém com um processo para a preparação de benzodiazepinas com a fórmula (I),um processo ilustrado nos esquemas 1 e 2 e que consiste (a) no caso de urna benzodiazepina com a fórmula (I) na forma racémica (R,S): (i) no caso ern clue R:L1 é hidrogénio, R13 é MH e R12 é oxigénio. em fazer reagir uma amina racêm-i r·,. ,, _ mxca com a formula (II), em que A, R9, RIO e e têrn a conotação def ··; Λ . . -'•nxda anterxormente com um isocia..... nato de arilo com a fórmula Ar~~M....n '•"LsO, Ar tendo a conotação def j ni - da anterxormente a fim de obte^ ,...... f r x (..... , ” Urna benzodiazepina racémica com a formula (Ia) (bsquema 1); (ii) no caso em que Rll R24 alquilo inferior e R12 οχ:| é hidrogénio, R13 § N(R24), sendo S3ê(i:lo., ι

em fazer reagir uma amina r a cerni ca com a fórmula (XI), em que A, R9, RIO e e têm a conotação definida anteriorrnente corn um. agente protector das aminas com a fórmula (XII):: R25--CH2.X, em que R2b è um anel benzenα possivelmente rnono, di ou trissubstituido com uma forma escolhida de substituintes idênticos ou diferentes de entre halogénios e X é um halogénio ou um grupo pseudohalogénio tendo a conotação definida anteriorrnente ou de novo um agente protector (XIIa) R25.....CHO operando ern condições de aminação redutoras para se obter a benzilamina com a fórmula (XIX), que é reagida com um isocianato de arilo com a fórmula ArHsl=C=0 tal como no parágrafo (i) referido anteriorrnente, a fim de obter a ureia com a fórmula (XV).. A ureia com a fórmula (XV) assim obtida é alquilada com um reagente corn a fórmula (XIV): R24-R39 ern que R24 é alquilo inferior e R39 é um halogénio ou pseudohalogénio a fim de se obter uma ureia tetrassubstituida com a fórmula (XVI.) © em seguida eliminando o grupo protector R25-CH2 por hidrogenõlise com um reagente seleccionado entre sódio em amónia liquida ou hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenaçao tal como um metal finamente dividido num suporte tal corno carbono, a fim de se obter uma benzodiazepina racérnica corn a fórmula (1b) (Esquema 1); (ixi) no caso ern que RU é alquilo inferior, R1.3 ê NH © e oxigénio, em reagir uma amina racérnica com a fórmula (II), em que A, R9, RIO e e têm a conotação definida anteriorrnente, corn urn ag©d te de alquilaçao para arninas com a formula (XIII) RU.....R36, em c,ue RU e alquilo inferior e R36 é urn halogénio ou pseudohalogénio tal como foi definido anteriorrnente, ou com um aldexdo corn a 1 u κι nu..I..a (XlIIa), em que R37 é hidrogénio ou alquilo inferior de tal mudo

que (R37.....CH2.....) = (Rll·™) e em condiçESes de arninação redutoras isto é na presença de hidrogénio e de urn cataiisador de hidroge·™ nação (homogéneo ou heterogéneo) que é seleecionado de entre metais nobres ou óxidos de metal. nobre finamente divididos © depositados num suporte finamente dividido, complexos solúveis de -x metais de transição ou na presença de urn agente redutor tal como borohidreto de sódio ou de preferência cianoborohidreto de sódio, a fim de se obter uma amina com a fórmula (Ha), que § reagida com um isocianato de arilo com a fórmula Ar~-N=C=U,, tal como no parágrafo (i) anteriormente referido para se obter uma benzodia..... ^ zepina racémica com a fórmula (Io) (Esquema 1); (iv) no caso em que Rll é alquilo inferior, R13 é N-R24, sendo R24 alquilo inferior, e R12 oxigénio, em reagir uma benzodiazepina com a fórmula (Ic), em que A, R9, RIO, Rll, Ar e e têm a conotação definida anteriormente, com um reagente de aiquilqçao (XIV) a fim de se obter uma benzodiazepina racémica com a fórmula (Id) (Esquema 1) (v) no caso em que Rll é hidrogénio, R13 é MG e R12 é enxofre, em reagir uma arnina racémica com a fórmula (II), em que A, R9, RIO e e têm a conotação indicada anteriormente, com um isotiocia..... nato de arilo com a fórmula Ar-N=C=S, tendo Ar a conotação indicada anteriormente, a fim de se obter uma benzodiazepina racémica com a fórmula (le) (Esquema 2);; (vi) no caso em que Rll é hidrogénio, RX3 é N(R24), saindo R24 alquilo inferior, e R12 enxofre, em reagir uma henzilamina racémica com a fórmula (XIX), em que a, R9, RIO, R2b e e têm a conotação indicada anteriormente, com urn 18

isotiocianato de arilo com a fórmula Ar.....N~1!=S, a fim de se obter a tioureia com a formula (XVII), que é reagida corri um reagente de aI.quitaçao (XIV) definido anteriorrnente, a fim de se obter uma tioureia tetrassubstituida com a formula (XVIII), eliminando.....se então o grupo protector por hidrogenõlise por reacção com sódio em amónia liquida, a fim de se obter uma benzodiazepina raeémica com a fórmula (If) (Esquema 2):; () no caso em que RU é alquilo inferior, R13 é MH e R12 é enxofre, em reagir uma arnina raeémica com a fórmula (lia), em que A, R9, 111.0, RU e e têm a eonotacao indicada anteriorrnente, com um isotiocianato de arilo com a fórmula Ar.....N~~C=S, tendo Ar a conota- cao indicada anteriorrnente, a fim de se obter uma benzodiazepina raeémica com a fórmula Ig), (Esquema 2); (viii) no caso em que RU é alquilo inferior, R13 é M-R24. sendo R24 alquilo inferior, e R12 é enxofre, em reagir uma benzodiazepina raeémica com a fórmula (Ig), em que A, R9, RIO, RU, Ar e e têm a conotação indicada anteriorrnente, com urn reagente de alquilação (XIV) a fim de se obter uma benzodiazepina raeémica com a fórmula (Ih) (Esquema 2)~, (b) no caso de uma benzodiazepina com a fórmula (I) na forma ópticamente activa (forma R ou S): em operar com os produtos de partida (II) sob a forma de enanti..... órneros apropriados de um modo idêntico ao descrito ©m cada um dos oito casos anteriores a fim de se obter enantiómeres da benzodiazepina com as fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (I©)» C1^), ( 1-9) ou (Ih). i 19

0© ©ais farmacêuticamente aceitáveis do presente inventa podem ser preparadas tendo corno base os composto© com a fórmula (l) por porcessos convencionais» Esta preparação consiste em geral em reagir a função reactiva da benzodiazepina do invento com uma quantidade estoiquiorné trica ou excesso do reagente formador de sal apropriado num solvente ou mistura de solvente©,.

PREPAEAQSn......β€......COMPOSTOS COM......â„.,E?3BMULâ......I A preparação de compostos com a formula (I) descrita rnais abaixo relaciona-se indiscriminadamente com compostos racérnicos (I) ou com os seu© enantiorneros tendo como base aminas racémicas ou ôpticarnente puras com a fórmula (II) ou (lia). As sínteses são resumidas nos esquemas 1 e 2 e são detalhadas rnais abaixo,, 0© produtos obtidos após a reacção são, se necessário, purificados por cromatografia de coluna de sílica (crornatografia luminosa) ou por crornatograf ia liquida de pressão elevada (HPLC) seguindo-se se necessário r©cristalização. (i) Preparação de compostos (Ia) e (Ic) (Esquema 1):

No caso em que R13 ê NH e R12 è um átomo de oxigénio, em particular, pode ser seguido o processo que se segue::

Um composto com a fórmula 5 a 50 volumes ou λ (II a) è dlssoivido e em

ESQUEMA 2

hidrogénio φ hidrogénio

·> í f - de um solvente? orgânico anidro., por exemplo um hidrocarboiuatu clorinado tal cornes diclorometano ou clorofórmio, um óxido de éter linear ou cíclico tal como d:i.rnetoxi--1--2.....etário, tetrahidrofuranu ou dioxano, um solvente polar aprotico tal como piridxna, dirne..... tilsulfóxido ou dimetilformamida ou qualquer outro solvente apropriado para induzir urna. reacção de condensação ou de novo urna mistura apropriada de dois ou mais destes solventes, a que se adiciona um equivalente de um agente capaz de reagir com a função amina do composto com a fórmula (II) a firn de proporcionar urna ureia, tal corno um composto com a formula Ar-~NH--CU~R51, ern que R51 é halogénio, p—nitrofenoxi ou urn grupo irnidazolilo ou de preferência com um isocianato de arilo possivelmente substituído

Ar......N=G=0. Neste caso, a agitação é realizada entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura durante urn período de tempo entre dez minutos e várias horas, sendo urn período entre dez minutos e urna hora ern geral suficiente para assegurar o completar da reacçáo.. 0 meio reagente, possivelmente diluido com um dos solventes referidos anteriormente é então evaporado sendo o produto cru residual purificado. (ii) Preparação de compostos (ib) (Esquerna 1):

Mo caso ern que RH é hidrogénio, R..I..3 è N(R24), sendo R2.4 alquilo inferior, e R12 oxigénio, pode ser seguido o processo que se segue::

Urn composto com a formula (.Π.) e dissolvido em 5 a 50 volumes de água ou de urn solvente orgânico, por exemplo um hidrocarboneto clorinado tal como diclorometano ou clorofórmio, urn óxido de éter linear ou cíclico tal como dirnetoxi—1, 2—etano, tetrahidrofurano ou dioxano, um solvente polar aprotico tal. como piridina, dirnetilsulfóxido ou dimetilformamida ou qualquer outro solvente apropriado para induzir uma reacção de condensação ou de *

novo urna mi.atura apropriada de dois ou mais destes solventes, a que se adiciona urn ou rnais equivalentes de uma base rnineral. tal como um hidróxido ou um carbonato alcalino ou alcalino terroso ou uma base organica tal como arnina alifatioa terciária, de prefe..... rência trieti.Lamina, após o que, se adiciona, a uma temperatura -T entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura, uma quantidade inferior a urn equivalente de urn composto com a fórmula (XII) R25.....CII2X, em que X representa um halogénio ou um pseudohalogénio, A duração desta adição pode variar entre alguns minutos e algumas horas, sendo geralmente apropriada uma duração de uma a duas ^ horas., A agitação é realizada entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura durante um período de ternpo entre uma e várias horas, sendo um período entre duas e quatro horas ern geral suficiente para assegurar o completar da reaeção, 0 meio reagente, após possível filtração dos sais, é diluído corn água sendo o produto extraído corn um solvente orgânico não rniscivel corn água, por exemplo um Inidrocarboneto halogenado, urn óxido de éter, urn hidrocarboneto alifático ou aromático ou urn éster.. A fase orgâni ca apôs qualquer lavagem necessária é concentrada sob pressão reduzida e o produto cru residual e purificado a firn de separar os subprodutos da reacçlo, Isto dá origem à benzilarnina com a fórmula (XIX),

Um outro método para a preparação de benzilarnina (XIX) tendo corno base uma arnina (IX) consiste na dissolução do composto (II) ern 5 a 50 volumes de urn solvente orgânico pró tico por exemplo um álcool, de preferencia metanol e adiçao a uma tempera..... ^ tura entre 0oC e o temperatura de refluxo da mistura de uma q uan 11. d a d e e s t o i qu i o me t r i c a d e c o rn p o s t o (X1.1. a) R 2 5.....t..< 11U, previa..... mente definida anteriormente.. A suspensão é agitada e adiciona-se cianoborohxdreto de sodxo ern suspensão ou solução em ã a 50 volumes de um solvente tal corno foi descrito anteriormente, A adição é realizada durante um período entre alguns minutos e 24

algumas horas., sendo ern geral apropriado um período de trinta minutos» Mo final deste processo de adiçao a mistura é agitada durante um período de tempo suficiente para assegurar o completar da reacçáo, sendo este período determinado por crornatografia de Placa delgada, apõs o que a mistura, tendo sido levada até urna temperatura próxima da temperatura ambiente, ê filtrada, concentrada sob pressão reduzida e diluída com água, sendo então o Produto extraído com um solvente orgânico, não rni.sci.vel com a água, e apõs a evaporação do solvente o produto cru residual é Purifiçado.

Esta aminação redutora pode também ser realizada como se segue: um composto (II) é dissolvido em 5 a 50 volumes de um solvente orgânico prõtico por exemplo um álcool, de preferência metanol, ao qual se adiciona uma quantidade estoiquiometrica de urna base orgânica tal corno por exemplo uma arnina terciária, de preferência trietilarnina, e em seguida a uma temperatura entre 0WC e a temperatura de refluxo da mistura uma quantidade estoi-quiornétrica de composto (Xlla) R25-GHQ, Q suspensão é levada de novo a uma temperatura próxima da temperatura ambiente © transferida para urn autoolave onde é tratada a uma temperatura próxima da temperatura ambiente com hidrogénio sob urna pressão entre a pressão atmosférica e 50 atmosferas durante urn período de tempo entre trinta minutos e vinte e quatro horas na presença de urn catalisador de hidrogenação tal corno urn metal nobre finamente dividido depositada sobre urn suporte, sendo apropriado um catalisador tal como paládio (1.0%) sobre carvão finamente dividido. 0 catalisador é então eliminado por filtração, sendo a mistura concentrada sob pressão reduzida e diluida com água, e sendo o produto então extraido com um solvente orgânico, não rrd.scl.vel cotn a água, © apôs evaporação do produto crú residual., 0 composto com a fórmula (XIX) é então reagido com um isoeianato de arilo de um modo semelhante ao do composto (l) anteriorrnente referido no parágrafo (i), proporcionando assim urna ureia com a formula (XV) que ê dissolvida em 10 a 100 volumes de um solvente orgânico anidro, por exemplo um hidrocarboneto aromático ou um éter linear ou cíclico tal como tetrahidrofurano ou num solvente polar aprótico tal como dimetilformamida, hexametilfosforotriamida, dirnetilsulfoxido, M.....rnetilpirrolidona ou sulfolano (tetrarnetile- nessulfona) ou de novo uma mistura destes solventes,. A solução ê mantida a uma temperatura entre -50° e 0°0 sendo.....lhe adicionados 2 a 4 equivalentes de um agente básico, capaz de deslocar o protão localizado no azoto da função a mi. d a tal como por exemplo um alcoolato inferior de um metal alcalino de preferência tercio..... butiXato de potássio ou tercd.oarnilata.. A mistura é agitada durante um período de tempo variando entre 10 e 60 minutos adicionando-se-lhe uma quantidade estoiquiométriea ou ligeiramente rnais elevada de urn composto (XIV) R24-R39, em que R24 e R39 têrn as conotações definidas mais abaixo, seguindo-se agitação durante um período de tempo entre 10 e 60 minutos.. 0 meio reagente é então concentrado, sendo os sais presentes no meio filtrados, o meio possivelmente extraído com urn solvente orgânico, não rniscivel com a água, e apôs evaporação do solvente a ureia com a fórmula (XVI) é purificada., A ureia é então dissolvida ern 10 a 100 volumes de amónia liquida, possivelmente com a adição de uma quantidade entre 0 e 50% de urn co-solvente tal corno óxido de éter, de preferência tetrahidrofurano ou dioxano, a fim de melhorar a solubilidade da ureia, sendo-lhe então adicionadas pequenas porções de uma quantidade entre 1 e 3 equivalentes de sódio.. Forma-se uma coloração azul após a adição de cada porção, a qual desaparece rápidamente (ern 15 a 30 segundos). 0 processa de adição é interrompido quando a coloração azul persiste durante rnais de um minuto. Adiciona-se excesso de cloreto de amónio, após o que é diluído com urn solvente orgânico insolúvel, na água por exemplo cloreto de rnetileno ou acetato de etilo e água., 0 produto é então extraído no solvente orgânico e apôs evaporação a benzo-diazepina com a fórmula (Ib) é purificada., (iii) Preparação de compostos (ld) (Esquema 1):

No caso ern que Rll é um alquilo inferior, R13 é N-R24, sendo R24 alquilo inferior, e R12 é oxigénio, sendo realizada a alquilação de uma diazepina (ic), cuja preparação ê descrita no parágrafo (i) anterior, do mesmo modo que para a preparação de uma benzodiazepina (Ib) a fim de se obter o produto intermediário (XVI) por alquilação do composto (XV) tal corno foi descrito no parágrafo (ii) anterior.. (iv) Preparação de compostos (le) e (Ig) (Esquema 2):: IMo caso em que R13 é N(R24) e R12 é um átomo de enxofre, pode ser adaptada em particular o seguinte processo:

Um composto com a fórmula (II) ou (Ha) é dissolvido ern 5 a 50 volumes de um solvente orgânico anidro, por exemplo urn hidrocarboneto clorinado tal como diclorometano ou clorofórmio, um óxido de éter linear ou cíclico tal como dirnetoxi.....1, 2-etano, tetrahidrofurano ou dioxano, um solvente polar aprótico tal corno Piri.dina, dirnetilsulfóxido ou dimetilformamida ou qualquer outra solvente capaz de induzir uma reacção de condensação ou de novo uma rniatura apropriada de dois ou rnais destes solventes, aos quais se adiciona um equivalente de urn agente capaz de reagir corri a função arnina do composto (II) para proporcionar uma tioureia, tal. como por exemplo urn isotiocianafco de arilo possivelmente substituído., A agitação é realizada entre -20°C e o ponto doa ebulição da mistura durante um período variando entre dez minutos e dezasseis horas, sendo em geral suficiente um período entre dez

minutos e uma hora para assegurar o completar da reacçao.. A rnistuK a reagen te, possivelmente diluida oorn um dos solventes citados anteriurmente, é então evaporada sendo o produto purifi..... cado,. (v) Preparação de compostos (If) (Esquema 2):

No caso em que RU é hidrogénio, R13 e N(R24), sendo R24 alquilo inferior e R12 enxofre, é seguido o mesmo processo que foi utilizado para a preparação de uma benz.odiazep.ina (Ifo) mas substituindo o isocianato de arilo por um isotiocianato de arilo, a fim de se obter sucessivamente uma benzilarnina (XIX), uma tioureia (XVII )g uma tioureia tetrassubstituida (XVIII) e em seguida, apos eliminação do grupo protector R25-CH2·····, uma benzo-diazepina com a fórmula (If). Deve—se contudo notar neste caso que o primeiro método para eliminar o grupo protector é inapro · priado visto que o enxofre poderia envenenar o catalisador metálico,. (vi) Preparaça'o de compostos (Ih) (Esquema 2)::

Mo caso em que RU é alquilo inferior, R13 é N--R24, sendo R24 alquilo inferior, e R12 é enxofre, o processo é baseado numa benzodiazepina com a fórmula (Ig), tal como foi descrito no parágrafo (Ui) anterior para a preparação de uma benzodiazepina (Id) tendo como base uma benzodiazepina (Ic).. PREPARAÇÃO......DE UW.....ÇOMEOSIEL.EACÊHICQ COM A FÓRMULA.......(II)......(X).......(Ha) A preparação de compostos racemicos com a fórmula (II) e (lia) tendo corno base benzodiazepinas.....[1,4] com a formula (III) é ilustrada no esquema 3 e é descrita detalhadarnente rnais abaixo: (i) Qundo Rll é hidrogénio (fórmula (II)):: A arnina (II) pode ser preparada por arninação na posi...... çao-alfa em relação ao carbonilo de uma benzodiazepina-[1, 4]-~ona (III) (esquema 3), em que A, R9, RIO e e têm a conotação definida anteriormente, com um derivado hidroxilarnina ou clor arnina,, A arninação da benzod::i..azep±na--El, 4].....ona (III) pode tarnbèm ser realizada ern dois estádios, consistindo o Privnei.ro estádio na indução de uma reacção num reagente de oximação corn a fõrrnula (XI):: R35—N(=0)h em que h é 1 ou 2 e R35 é alcoxi inferior ou cloro quando h é 1 e é NU2 quando h è 2, a fim de se obter a oxirna corn a fórmula (IV), u que e indicado no esquerna 3 e ern que A, R9, RIO e e têm a conotação definida anteriomente, a qual é então isolada, e o segundo estadia consiste ria redução catalítica da oxirna por hidrogénio na presença de um catalisador de redução ou por reacção corn zinco na presença cie ácido acético ou cloreto estanhoso na presença de ácido clorídrico, a fim de se obter o derivado aminado (II). A arnina (II) pode de novo ser preparada fazendo reagir uma heiizodiazepina 1, 4--ona (III) num meio básico num reagente apropriado a fim de introduzir um nitreto corn a fõrrnula (V) (ESquema 3), em que A, R9, RIO e e têm a conotação definida anteriormenteque é isolada e em seguida reduzida com um agente redutor., A fim de preparar um composto (II) num estádio urvieo tendo corno base um composto (III), o composto (III) é dissolvido em 10 a 100 volumes de um solvente orgânico anidro, tal como por exemplo um hidrocarboneto aromático ou um éter linear ou cíclico, tal como por exemplo tetrahidrofurano, ou num solvente polar aprótico tal como di.meti.lformamida, hexametilfosforotriamida, 30

ESQUEMA 3: SÍNTESE DOS COMPOSTOS (II) E (I) i í

dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona ou sulfolano (tetrarnetxieno..... -sulfona) ou de novo numa mistura destes solventes.. A solução è mantida a urna temperatura entre -509 e 09C, período durante o qual são adicionados 2 a 4 equivalentes de um agente básico capaz de deslocar o protão na posição.....alfa do grupo carboniio do anel diazepina tal como por exemplo um alcoolato inferior de um metal alcalino, de preferência terciobutilato ou terea.oamxl.ato de potássio.. A mistura é agitada durante um período variando entre 10 e 60 minutos, período durante o qual são adicionados 3 a 20 equivalentes de um reagente de aminaçáo tal como por exemplo urn derivado hidroxi.Lami.na, 0— (2, 4—dinitrofenil)--·hidr oxilamina ou O··- .....( dif enil-fosfinil)--hidroxilamina ou 0™( 2, 4, 6--tr irnebilfeni.l— .....sulfonil)·-hidroxilamina ou cloramina, sendo agitado durante um período entre 10 a 60 minutos.. U meio reagente è então concentrado, sendo os sais presentes no meio filtrados, o meio possível..... mente diluido com água e o produto extraido com um solvente orgânico, não rniscivel com a água, e após evaporação do solvente o produto ê purificado pelos métodos usuais..

Para preparara um composto (II) ern dois estádios tendo como base um composto (III) isolando um composto intermediário com a fórmula (IV) compreendendo uma função oxima, é seguido o seguinte processo (método preferido de operaçao):

Urn composto (III) é dissolvido em 10 a 20 volumes de um solvente orgânico anidro tal corno por exemplo um hidrocarboneto aromático ou um éter linear ou cíclico» tal como por exemplo tetrahidrofurano, ou num solvente polar apròtico tal como dime-· tilforrnamida, hexametilf osforotriarnida, dimetilsulf óxido, N-metil- pirrolidona ou sulfolano ou de novo numa mistura destes solven..... tes.. A temperatura é mantida entre -502 e 020, período durante o qual são adicionados 2 a 4 equivalentes de um agente básico capaz de deslocar o protão na posição-alfa do 0=0, tal como por exemplo /

•W ν' um alcoolato inferior de urn metal alcalino de preferência tercio-butilato ou tercioamilato de potássio.. A mistura é agitada durante um período entre 1Q © 60 minutos sendo adicionados 3 a 20 equivalentes de um nitri,to de alquilo inferior, de preferência nitrito de isoamilo ou cloreto de nitrosilo (N0C1) ou de novo tetroxido de azoto (N204) e sendo a mistura deixada retornar á temperatura ambiente, apôs o que a agitação é realizada durante um período variando entre 10 e 60 minutos.. Q meio reagente ê então neutralizado pela adição de uma solução de ácido acético 1.::10 e o produto extraido nurna ou rnais operações com um solvente orgânico, não miscível com a água, tal como por exemplo um hidrocarboneto alifãtico ou aromático, um hidrocarboneto haloge-· nado, um éter ou éster alcoólico inferior de um ácido carboxílico inferior.. 0 produto é purificado após evaporação do solvente- 0 composto intermediário com a fórmula (IV) é então transformado num composto aminado (II) por suspensão em 5 a 100 volumes de um sol.vente orgânico tal como por exemplo um álcool alifãtico inferior ou urn éster de álcool alifãtico inferior de um ácido carboxílico inferior na presença de um catalisador de hidrogena..... ção tal como por exemplo níquel de Raney, rôdio sobre carvão ou ruténio sobre carvão que é o catalisador geralmemte preferido.. A suspensão é agitada numa atmosfera de hidrogénio sob uma pressão entre a pressão atmosférica e trinta atmosferas durante um período de tempo entre uma e cinquenta horas a uma temperatura entre 0SC e 802C; uma pressão ligeiramente superior a pressão atmosférica, uma temperatura da ordem dos 709C e um período de agitação de duas horas sendo em geral suficientes para assegurar o completar da reacção.. 0 meio reagente é então filtrado e o catalisador lavado várias vezes com urn solvente do mesmo tipo que foi citado anteriorrnemte.. 0 produto é purificado apôs evaporação do solvente-

Esta redução pode também ser realizada por meios não catalíticos mas químicos (de um modo estoiquiométrico) levando o composto (IV) ao contacto de um agente redutor tal como por exemplo zinco em ácido acético ou cloreto estanhoso em ácido clorídrico ou de novo brometo de níquel (um reagente preparado pela aeção de borohidreto de sódio ern cloreto de niquel divalen te).. A fim de preparar um composto (II) em dois estádios tendo como base um composto (III) por isolamento de um composto intermediário (V) compreendendo uma função azeto, adopta-se o processo que se segue::

Llrn composto (III) é dissolvido em 5 a 100 volumes de um solvente orgânico anidro, por exemplo um hidrocarboneto aromático ou um éter "Linear ou cíclico tal corno tetrahidrofurano, ou num palie ter (solvente das séries chamadas glirnas) ou num solvente polar aprótico tal. como dimetilformamida, hexametilfosforotriami-da, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona ou sulfolano ou de novo numa mistura destes solventes» A solução é mantida a uma temperatura entre ---5090 e a temperatura ambiente sendo adicionados 1 a 4 equivalentes de um agente básico capaz de deslocar o protão na posição-alfa do carbonilo de um composto (III), tal como por exemplo um alcoolato inferior de um metal alcalino, dos preferência terciobutilato ou tercioamilato de potássio, ou butilato dos litio ou hidreto de sódio ou amideto de sódio. A mistura é agitada durante um período entre 10 minutos e 8 horas sendo adicionados 1 a 5 equivalentes de um reagente capaz de introduzir uma função azeto num carbanião, sendo o reagente preferido o azideto de tosilo, sendo a mistura possivelmente deixada regressar à temperatura ambiente, após o que a agitação é realizada durante um período entre 10 minutos e 5 horas a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da

mistura.. Os sais presentes no meio reagente são então vp·]..... mente filtrados, sendo o meio reagente neutralizado pel.a ^irão de solução de ácido acético !:;i.G e sendo o produto extra-j r|n ou maie operações com um solvente orgânico, não miscível com a água, tal como por exemplo um hidrocarboneto alifãtico ou arnmá..... tico, um hidrocarboneto halogenado, um éter ou um éster a"l roél-i rn inferior de um ácido carboxilico inferior, sendo ent§0 a fa«>e orgânica possivelmente lavada com um ácido diluido ou Com uma solução de base mineral e em seguida com água.. 0 Produto é purificado apôs evaporação do solvente, 0 composto intennediãrjo (V) é então transformado num composto aminado (II) do modo que se segue::

Um composto (V) é suspenso em 5 a 100 volumes de um solvente orgânico tal corno por exemplo um álcool alifãtico infe rior, um éster de álcool alifãtico inferior de um ácido carboxi™ lico inferior, um solvente aromático tal como por exemplo benze- no, tolueno ou piridina, água ou, de novo uma mistura destes solventes adicionando-se 1 a 10 equivalentes de um agente redutor tal como por exemplo cloreto de vanádio II (VC12) em solução aquosa, borohidreto de sódio (na presença de metanol), sulfureto de hidrogénio ou niquel de Raney, A mistura de reagentes é agitada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura durante um período de tempo sufieientemente longo para assegurar que a reacçSo vai ficar completa (dependendo da natureza do agente de redução usado, podendo este período que é determinado por crornatografia de placa delgada variar entre 10 minutos e várias horas) sendo possivelmente arrefecida, filtrada para eliminar qualquer precipitado que possa estar presente, neutralizada, diluida sendo o solvente eliminado por destilação sob vácuo, após o que o produto é purificado. 35 Ê também possível realizar esta redução por meios nao estoiquiornétricos mas catalíticos, levando o composto (V) a contactar com urn agente de redução na presença de um catalisador de reduç:ão tal como por exemplo formato de amónio na presença de paládio sobre carvão ou hidrogénio (sob uma pressão entre 1 e 5 atmosferas) na presença de paládio depositado sobre carbonato de cálcio (chamado catalisador de Lindlar). Após filtração do catalisador, o produto aminado com a fórmula (lí) é isolado de um rnodo semelhante ao descrita anteriormente. (ii) Quando RU é alquilo inferior (fórmula lia)):

(I Ia) R:.1..1 diferente de hidrogénio

Para preparar um composto com a fórmula (II.a) tendo corno base urn composto (II), ê seguido o processo descrito ante··-riormente para a preparação de benzodiazepina com a fórmula (le), mas usando de acordo com o caso particular" ···· urn reagente com a fórmula (XIII) para alquilaçáo directa da arnina, -··· ou urn reagente com a fórmula (XlIIa) ern vez de reagente (XII.) ou (Xlla) no caso de urna aminação redutora»

PREPARAÇÃO......DE......COMPOSTOS.....!2!M..£®4y........XII 0<s compostos (III) foram preparados pelo método descrito na bibliografia o qual é descrito resurnidamenbe a seguir.. 0 método consiste em principio em tratar uma indolina ou uma tetrahidroqui.no.l.ina de um modo apropriado com um eqtiiva..... lente de tricloreto de boro, em seguida com um benzonitrilo substituído apropriadamente, em seguida com cloreto de alumínio e aquecimento da mistura, possivelmente dissolvida num solvente orgânica, até uma temperatura variando entre 802 e 1509C.

Apos hidrólise, obtêm-se uma arninocetona,. 0 método é descrito de talhada mente ern:: Aclachi, M„ et al„ , Chem,. Pharrn,. Buli» , 1.985 38 1826 e em Kazuyulci, 8.. et al» Chem.. Pharrn» Buli» , 1985 33 1836..

Isto é seguido pela conversão cíclica da arninocetona em benzodiazepina (II) pelo método descrito por Mester, J» 1:1. et a..L. (J„ Hed.. Chem», 1970 13 827)., Consisto» no tratamento de uma arninocetona com cloreto de bromoacetiio ou cloreto de iodoacetilo num solvente orgânico na presença de um equivalente de uma base orgânica, a firn de se obter uma haloacetamida que ê reagida com uma solução de amónia num solvente orgânico a fim de se obter uma benzodiazepina com a formula (III)- 37

PgiEâBÔCSQLDE......UM COMPOSTO ÚPTICAMENTE ACTIVO.....COM FORMULA.......(II)......OU......(lia) A preparação de formas enantioméricas puras de compos..... tos (II) i é indicada no esquema 4 e descrita detalhadamervte rriais abaixo..

Uma benzxrdiazepina racérnica (II) ou (lia) é condensada com urna molécula derivando de um arnino acido õpticarnenle activo, natural ou não, pertencendo às séries D ou L.., com a fórmula (VII): 0 R31 (

-R 33 N-

H ( VII )

o x> x cd H U 1 cd ^ (X 1 o CU ^ o W Ή CU s cd 'CU Ό X O •H H m 3 1 u bfl ^ CU + *—S m X H E E cu cu

o O O •H H U C C 3 'CU '<u α bO bO t O O (U H u t. -p ψ< Ό •a c Π •P cu Λ •C E cd ο •Η -Ρ Ο, Ο

Η

Cd Η Η

^ π) Η Η Η Η

o o •H H c c 'cu 'CU bO bO o o Sh •a 3 •P •P o X! Λ υ •P 1 # s 'CU 1—' r— o »— *— cd K cc ÍH ESQUEMA 4: SEPARAÇÃO DE ISCJMEROS DE (II) - £ ί - '.

sendo R3X ..... am grupo alciuilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono possivelmente substituídos por um grupo hidroxilo, um grupo tioalquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquilo ou num grupo carboxilo o u o a r b o n i 1 a rn i η o.. ..... urn grupo arilo compreendendo um ou dois aneis, possivelmente substituído corn urn grupo hidroxilo, & que é em particular fenilo ou benzilo, - um grupo aralquilo tendo um ou dois aneis aromáticos, cuja porção alquilica compreende 1 a 8 átomos de carbono, possivelmente substituído no anel por urn ou mais grupas halagénio, hidraxi ou metoxi, ..... urna estrutura heterocíclica tendo cinco ou seis ligações de cadeia e urn ou dois heteroãtomos seleccioriados de entre azoto, oxigénio e enxofre. ..... um grupo indolil-~3-~metilo, ..... urn grupo irnidazo 1 i 1 -4.....rneti 1.. R31 será de preferência o grupo isobutilo e o arnino ácido pertencerá às séries I...... R32 sendo um grupo que pode fácilmente ser eliminado a fim de regenerar a arnina livre e pode ser ..... um radical oxxcarbonilo com a estrutura R38-0-CQ em que R38 ê um grupo alquilo compreendendo urn a seis âtornos de carbono, ou um grupo arilo, possivelmente substituído por urn ou rnais grupos metoxi, halogénio ou nitro, por exemplo benzilo, p-clorobenzilo. 40

ρ.....b r o m o b e n z i 1. o, p-nitrobenzilo, f luoronil~9--metilo, p-metoxiben™ zilo, dicloro-2, 4-benzilo, dicloro~2»6-benzilo, t-amilo, isopro..... pilo» adamantilo. ..... urn grupo alcanoiio ou alquenoilo compreendendo 1 a 8 átomos de carbono ou urn grupo acilo tal como formilo, trifluoroacetilo, f fcalilo, "·· p—toluenessulfanilo, .... p—ni.trossulfenilo, R38 sendo de preferência o grupo terciobutilo.. R33 sendo um grupo hidroxi, um grupo azida (-ΙΜ3), um grupo i m i. d azo !·· i. ~ i 1 o, um grupo ~0—C0—0—R36, R38 sendo possível— mente um radical alquilo obstruído compreendendo três a seis átomos de carbono ou um grupo -0R37, R37 sendo um grupo aromático compreendendo urn ou dois aneis possivelmente substituídos por urn ou rnais radicais nitro ou halogénio.. R37 é de preferência benzo····· triazolil-1. A condensação é realizada em condiçoes apropriadas para transformar um composto com a fórrnula (II) num composto com a formula (I). Isto proporciona um composto tendo a formula geral. (VIII) em que A, R9, RIO, R31, R32 e e têm as conotações indica..... das anteriormente, na forma racêmica. 0 grupo protector no azoto (R32) é então removido, de modo a que a amina livre com a fórmula (VI) seja obtida sob a fornia racêmica.. A remoção da proteoçao pode ser realizada por hidroli.se r. " quer num meio ácido, na presença de um mineral forte ou de ácido mineral, ou orgânico forte tal como ácido clorídrico, ácido sul.furi.co, ácido fluoridrico, ácido brornidrico ou um ácido ί- ; sul fónico, por exemplo ácido para—toluenessulfónico ou ãr-j ,-|n metanessulfónico, ou de novo ácido acética possivelmente subeti ~ tuido por urn a três átomos de flúor o, ácido fórmico ou qualquer outro ácido apropriado num solvente ou numa misatura de sol vente*, aquosos ou orgânicos, tais como um ácido carboxilico, um hi dro· ·· carboneto alifático halogenado, um hidrocarboneto arnmãtícn possivelmente substituído por um grupo halogénio ou hidroxi. um álcool alifãtico possivelmente substituído por um ou maie átomos de halogénio, tal como por exemplo etanol ou trifluoroetanoI ou de novo um éter alifãtico linear ou cíclico tal como por exernpI o dimetoxi-1, 2.....etano, dioxano ou tetrahidrofurano. 0 método de hidrólise ácida preferido consiste na dissolução do composto numa solução de cerca de 10% de ácido trifluoroaeético em cloreto de metileno e agitação durante um período de entre alguns minutos e algumas horas a uma temperatura variando entre 09C e a temperatura de refluxo da mistura reagente..

Ou num meio básico em certos casos tais como por exemplo quando o grupo protestar R32 ê 0(=0)-0-038 e R38 é o grupo fluorofenil.....9-rnetilo, sendo o solvente usado um solvente aquoso ou orgânico ou mistura de solventes tais como hidrocarboneto alifátlco halogenado, um solvente dipolar prótico ou aprótico tal como por exemplo dirnetilformarnida, dirnetilsulfõxido, tetrametile-nessulfona (sulfolano), N-metilpirrolidona, acetonitrilo ou N, N.....dimetilaeetarnida; um álcool alif ático, um éster de álcool alifãtico de ácido carboxilico, urn éter linear ou cíclico; sendo o agente básico possivelmente uma base mineral tal como um hidróxido de metal alcalino ou urna base orgânica tal corno urna arnina terciária alif ática, por exemplo trietilarnina, diisopropil-etilamina, N~metilp±rrolidina ou de novo N-metilmorfolino,.

Ou de novo por hidrogenação catalítica, sendo o catalisador usado possivelmente um metal nobre por exemplo paládio ou de novo um oxido de urn destes metais depositados sobre urn suporte, variando a natureza do catalisador apropriado de acordo com a natureza do «grupo R32; quando R32 ê R38--0---UU-- e R38 ê benziio» o catalisador pode ser paládio sobre carvão.. 0 derivado amino ácido assirn obtido (IX) é separado nos seus diastereoisõmeros por cromatografia, proporcionando os dois isõrneros da arnina (IX).

Isto é seguido por degradação de Edrnan em cada um dos compostos diasteroisõrneros (IX), a fim de se obter os dois enantiõmeros (R) e (S) da arnina (II). A técnica da degradação de Edrnan consiste ern: reacção de um isotiocianato de arilo com a fórmula R34-N=C=S na função arnina de um composto ôpticamente activo com a fórmula (IX) a tirn de se obter uma tioureia corn a fórmula (X)sendo o grupo R34 um radicai arilo tal como fenilo ou naftilo possivelmente substituído por um ou rnais substituintes escolhidos de entre os halogènios, o grupo rnetoxi ou urn grupo alquilo inferior tendo 1 a b átomos de carbono, sendo o grupo fenilo o geralmente rnais usado. A reacção e realizada num solvente que é inerte ern relação ã f unção isotiocianato, tal como hidrocarboneto alifático haloge·-nado, urn hidrocarboneto arornatico possivelmente substituído por um grupo halogénio, um éster· alif'ático de um álcool alif ático, um s o 1 v e n t e d i p o 1 a r a p r ó t i. c o p o r e x e m p 1 o d i rn e 1 i 1 f o s rn a rn i d a, d i rn e t :i. 1..... sulf óxido, tetrametilene sulfona (sulf olaria), Ish-rnetilpirrolidona, acetonitrilo ou N, N—dimetilacetamida ou de novo urn éter alifãtico linear ou ciclico por exemplo dioxano ou tetrahidrofurano. Ê dada noririalmebe preferencia é indução desta reacção ern cloreto de me ti. J..o no a uma temperatura entre OtíC e a temperatura de refluxo da mistura reagente., sendo a reacção completada no final de um periodo variando entre alguns minutos e oito horas.. ......f ormação de um anel. e corte da tioureia assim obtida (X) para «e obter a amina õpticamente activa (II).. Isto pode ser realizado em um ou dois estádios., Ê dada normalmente preferência para o processo em dois estádios sem isolamento do composto cíclico intermediário, evitando desse modo a necessidade de purificação, A técnica geralmente usada consiste em dissolver a tioureia em cinco a cem volumes de uma solução tendo uma concentração variando entre 5% e :.1..00% de um ácido forte tal como por exemplo acido lrifluoroacético num solvente orgânico por exemplo um hidrocarbo..... neto halogenado, de preferência cloreto de rnetileno e agitação desta solução a uma temperatura variando entres OtíC e a temperatura de refluxo da mistura reagente durante um periodo variando entre alguns minutos e dezasseis horas.

Os isómeros da amina (II) podem também ser separados por formação de sal e cristalização, seguindo-se filtração do sal assim obtido.. 0 processo consiste em dissolver a amina racernica (II) numa solução de um ácido õpticamente aetivo, conhecido para a f in a..Lida de de se: par ar bases orgânicas, tais como por exempio ácido mandélico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di-p-tolioil-.....tartarico, ácido canfossulfõnico, ácido p-nitrobenzoilglutâmico, 4 ácido tartarico e ácido binaftil fosfórico, num solvente aquoso ou orgânico tai. como por exemplo um álcool alifático inferior, acetona, acetonitrilo ou qualquer outro solvente capaz de induzir a cristalização seleetiva de um dos sais diastereoisoméricos. Acido 1.(-1-)-tartarico ou ácido (+ )-dinaf tilf osf órico são os compostos pref er:;j c|os, dissolvidos em acetona ou acetonitrilo. 0 invento cobre também um produto farmacêutico para o tratamento do síndroma de Zollinger-Ellison, de perturbaçSes gastro.....intestinais e da pancreas e (:;|a bexiga, perturbações do sistema nervoso central e dor, caracterizado por compreender uma benzodiazepina de acordo com o invento..

EXEMPLOS 0 invento e ilustrado por rneio dos exemplos que se seguem.. A não ser que especificado diferentemente, os métodos usados durante as sínteses e análises são resumidos rnais abaixo.

Os pontos de fusão foram registados no tubo capilar de um aparelho de Mettler e não foram corrigidos.. Os espectros de ressonância magnética nuclear foram registados num espectrómetro JEOL FX-90K (90 MHz), sendo usado tetrametilsilano como o padrão interno. Os espectros foram descritos do modo que se segue: deslocamento químico (expresso corno pprn ern relação com o padrão interno), miltiplicidade, intensidade de integração e possivelmente o acoplamento e atribuição constante.. Os espectros infravermelhos foram registados sob a forma de uma pílula de brometo de potássio num fotórnetro de Shimadzu IR.....435. As crornatografias luminosas foram registadas tal como foi descrito por Still em gel de sílica (E„ MERCK artigo 4063) (Still, W. C„ , M„ Kahn and A, Mitra, J. Org. Chem., 1978 43 2923), As cromatografias de placa delgada foram realizadas numa placa de sílica 80F—254, espessura de 0,25 mm (E„ Merck artigo 5714), As placas foram examinadas sob luz. ultravioleta ou desenvolvidas com iodo, reagente de Dragendorff ou reagente de toluidina. As cromatografias liquidas de pressão elevada (HPLC) foram realizadas num instrumento de Jobirv-Yvon, A capacidade rotativa foi medida num instrumento Polartronic numa cuvette com 10 crn de comprimento à temperatura normal.

PREPARAÇÃO DOS......£ΟΜΡΟ§Τα§......DO.......INVENTO

I.KÍWEL0.______________1 - láJB»..SlrNríc-gfePr:3rfMTlX--er:tetrahidro-:la^,,,3a„42:E3£Z •t rploIIk2,...l::Jk^^......-ímetll·^

Formula (I)A = - (0112)2-- R9 = H; RIO = fenilo; Rll = H; R12 = = O, R13 = NH; Ar = metil-3-fenilo.

Estádio la:. transformação de um composto com a fórmula (III) num composto com a fórmula (IV). LJma solução de 26, 3 g de fenil-6—tetrahidro-1, 2, 3, 4-"PÍ.rrolo[3, 2, 1-j, kjbenzodiazepin- [l, 4]-ona-3 (100 moles) e introduzida numa mistura de 500 ml de tolueno anidro e 250 ml. de tetrahidrofurano anidro num frasco de tricol sob atmosfera de azoto.. A solução é arrefecida até -209.C e adiciona-se-lhe 37, 1 9 de butilato de potássio anidro (330 mmoles), e consequentemente a cor da solução torna-se num vermelho acastanhado. Apôs 30 minutos de agitação a .....2Q2C, adicionam-se 20, 1 ml de nitrito de isoamilo (150 mmoles), deixando-se a mistura voltar á temperatura ambiente com agitação continua durante 30 minutos. Adicionam-se então 50 ml de ácido acético,, seguindo-se 500 ml de água. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa ê re-extraida com cloreto de rnetileno (3 vezes 200 ml). Os extractos orgânicos são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia luminosa sobre sílica, sendo o agente de eluição usado uma mistura de polaridade crescente de acetona ern cloreto de metile— no.,

Isto dã origem a 23, 3 g de hidroxiimino-4-feniI-6~tetra-hidro-1, 2, 3, 4-pirrolo[3, 2, 1-j, k]benzodiazepina-[ 1, 4]-ona~3 sob a forma de um sólido amarelo (80%).. P. F. = 2159C (decomposição).. 46

RMN:: 11, 20 ppm s 1 protão 0H 7, 80-7, 00 pprn rn 8 protcies aromático 4, 35 ppm t 2 protcies J = 8Hz CH2.....N 3. 20 pprn t 2 protões J = 8Hz CH2

F3enz.ilico IV: 3300, 3050, 2800, 1665, 1620, 1600, 1570, 1525, 1515, 1340, 1215, 1150, 1000 cm.....K

Estádio 1b:: TransformaçS de um composto com a formula (IV) num composto com a formula (II): preparação de amino.....4-fenil.....B.....tetra..... hidra.....1, 2, 3, 4--p ir rol o [ 3, 2, 1.....j, kjbenzodiazepina.....[1, 4].....ona-3» Fórmula (II) : A = --(01-12)2-- R9=H“ R10 = f anilo (Ia). P ri rn e i ro mê t o d o::

Uma suspensão de 100 g de niquel de Raney e 23, 3 g de hidroxiimino-4.....fenil-6.....tetrahidro-1, 2, 3, 4~pirralo|_3, 2, 1-j, l<.....

Jbenzod::Í.azep::i..na|..l, 4„|ona-3 em 1 1 metanol é introduzida num reactor de hidrogenação. A suspensão ê agitada à temperatura ambiente até a absorção de hidrogénio ficar completa (após cerca de 20 horas), A suspensão é filtrada e lavada com cinco vezes 200 rnl de metanol. 0 metanol é evaporado sob pressão reduzida, dando origem a um resíduo oleoso viscoso que é purificado por cromato..... grafia luminosa numa coluna de sílica, sendo o agente de eluição usado uma mistura de polaridade crescente de metanol em cloreto de rnetileno.. Isto dâ origern a 11, 0 g fr amino.....4.....fenil.....6-tetra..... hidro-1, 2, 3, 4—pirroloL 3, 2, 1-j, l< .]-· benzodiéizepina™( .1, 4—Jone—3 (58%) sob a forma de óleo que é utilizado imediatamente na reacção que se segue.

Cromatografia de placa delgada: CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0, 20.. RMN: 7, 65-7, 00 pprn rn 8 protões aromáticos 4, 80.....4, 20 ppm rn 2 protcies CH2-IM 4, 20-3, 60 pprn rn 3 protcies CI-I-NH2 3, 40-2, 80 ppm m 2. protões CH2Ar IV: 3350, 1675, 1600, 1560, 1440, 1340, 1240, 1100, 730, 680 cm

Segundo método: 9,6 g de rutenio sobre 6% de carvão são introduzidos sob azoto num reator capaz de suportar uma pressão de 12 bar.. A hidrogenaçao do rutênio ê mantida durante 2 horas a 2090 sob urna pressão de hidrogénio de 10 bar.. 82 9 (110 rnrnoles) de hidroxirni-no •4--fenil~-6--tetrahidro--l, 2, 3, 4-pirrolo[3, 2, 1-·j, k]benzodiazepina- -••[1, 4].....ona.....3 são adicionados sob atmosfera de azoto,, 0 reactor volta a urna pressão de hidrogénio de 8 bar" e é aquecido gradual- mente até 729 durante urn perlado de 2 horas,. Segue--se arrefeci..... mento, filtração sobre sílica e lavagem com metanol... 0 rendimento após crornatografia sobre sílica ern cloreto de metileno enriqueci..... do com metanol é de 29, 0 g (94%),

Estádio......lc: Transformação de urn composto com a fórmula (II) num composto com a formula (I),. Caso onde R13 = NH. 5, 5 4 g ( 2 0 rn rn ο 1 e s) d e (4 R „ S) -· a rn i η o—4.....f e n i 1—6 --1 e t r a hidro.....1, 2, 3, 4~pirrolo[3, 2, 1.....j, k]benzodiazepinaL1» 4J.....ona-3, obtidos durante o estádio anterior, e 100 rnl de cloreto de metileno são introduzidos num frasco seco, protegidos da humidade por uma atmosfera de azoto e por urna protecção de cloreto de cálcio, A mistura é arrefecida num banho glaciai, sendo em seguida adicionados 2, 66 9 de isocianato de rnetil-~3—fenilo (20 rnrnoles). Após 1 hora ã temperatura ambiente, o solvente é evaporado e o resíduo é eromatografado sobre uma coluna d® sílica numa mistura de cloreto de metileno contendo 10 voi, % de acetona.

Obtém.....se urn rendimento de 6, 06 g (74%) de sólido branco,

P. F, : 1809C

Crornatografia de placa delgada:: CH2U12/acetona 96/5 Rf ::: 0,25 48 -

RMN:: 8, 95 ppm s 1 protão Co-NH.....AR 7, 70- •6, 70 ppm s 13 protoes Arl-I, NU 5, 17 PPm d 1 protão C0.....CU.....N 4, 50 pprn rn 1 protão CH2N 3, 95 ppm rn 1 protão Ch2N 3, 30 ppm rn 2 protões CH2Ar 2, 17 pprn s 3 protões CHS Ar 3350, 1670, U 640, 1610, 1550, 1440, 1380, 1.290, 1

êxemplg......2:: í4R9H\hl ct^:n3:ifeniM ·* I.SL.2^.,I::J.x.J<IzbgDZ<;;>MiazeEÍnaz£l;,Jli:ilz£).::M.JjietiI-

Formula (I): A = .....(CH2)2-; R9 = H; RIO = fenilo; Rll = H; R12 = = O:; R13 = NII:; Ar = rnetil......3-~fenilo; isõrnero dextrorotativo.,

Estádio 2a Preparação de fenxl-6—(N-fcercxobubxloxx—carbonil.....L- .....leucil.....).....arninoj.....4-~tetrahidro.....1, 2, 3, 4---pirrolo[3, 2, 1.....j, k]benzodia..... zepin a.....[ 1, 4 ]-on a-3.

Formula (VIII): A = .....(CH2)2.....; R9 = IIRIO = fenilo; Rll =H; R12 = = 0; R13 = NU:; R3X = xsobutxlo= R23 = tercxobutxloxxcarbonxlo. 19, 0 g (68, 5 mrnoles) da arnina, preparada no Exemplo 1, Esbadio (b) são dissolvidos em clorebo de rnebileno (500 ç:l) num frasco de brês tubuladuras contendo uma probecçao de cloreto de cálcio e equipado com um termómetro de irnersao e uma entrada de azoto.. 17,1 g de Boc"-L.....leucina (68,5 mrnoles) e 10,5 g de hidrato de hidroxi.....1-benzotriazole (68,5 mrnoles) são adicionados, seguindo.....se adição gota a gota de 500 ml de solução de cloreto de v rnebileno contendo 14, 1 g de N, N diciclohexilcarbodiirnida 49

-% ν * « χχ·- (68., 5mmol.es )„ A mistura é agitada durante 2 horas a 5SC e deixada voltar á temperatura ambiente.. Apôs 20 horas, é realizada a filtração dos insolúveis e a lavagem coro cloreto de metxleno abundante.. 0 resíduo é evaporado & cromato^rafado sobre coluna de sílica, fazendo-se a eluição corn cloreto de rnetileno enriquei.....i-du com acetona.. 0 rendimento é de 32,‘3 g (97%) d° produto purifica do..

Crornatografia de placa delgada:: RMN: 7, 75 ppm d 1. 7, 60-6, 90 pprn rn 8 5, 42 ppm d 1 5, 10 ppm d 1 4, 60 ppm d 1 3, 95 ppm rn 1 3, 70-3, 25 ppm m 3 1, 90.....1, 20 pprn m 3 1, 45 pprn s 9 1, o pprn d 6 IV: 3300, 2900, 1710-1650, 1500,

Estádio 2b: Preparação de (4R, .....tetrahidro-1, 2, 3, 4-pirrolo|..3, 2,

Formula (IX): A = -(31-12)2-:: R9 = - NH; R31 = isobutilo. CH2C12/acetona 5% Rf = 0, 8.. protão J-.8llz CH-NM-C0 protões aromáticos protão j=8 Hz CH-NH-Co protão IMG.....CM.....C0 protão CH2N protão CH2N prateies CH2Ar, NH.....CH.....C0 protões CI-ICH2 protões C(CH3)3 protões 1160, 1020 (CHS)2 -1 1440, : ern S).....|s|.....(-1....-101.(0:11-) arnino-4.....f en i i-tí- 1-J, l<]benzodiazepina-[ 1, 4 J.....ona.....3„ II - R10 = fenilo; Rll = H; R13 32,5 g (66 rnmoles) de produto do estádio precedente são dissolvidos em 300 rnl de cloreto de rnetileno,. São arrefecidos em gelo e são.....lhe adicionados 300 rnl de ácido trifluoroacético em .1. minuto mas sem deixar a temperatura subir acima de 52C„ Apôs 30 minutos de agitação, evaporação até a secura., São então redis..... solvidos em acetato de etilo e soda normal, sendo então lavados com água, saturados corri cloreto de sódio, secos e evaporados. X'

Isto é seguida por crornatografia sobre silica, fazendo-se a eluição com uma mistura de polaridade crescente de metanol em cloreto de rnetileno.. 0 rendimento é de 24, 0 g (72%) do produto sob a forma do seu sal trifluoroacêtioo.,

Para se obter a base do composto, 25, 0 g de sal. tri..... fluoroacético (50 mrnol.es) são submetidos a agitação vigorosa com 200 ml. cie soda normal e 200 ml de acetato de etilo.. A mistura ê decantada, a soda é extraida com 50 ml. de acetato de etilo e o acetato de etilo é lavado com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio.. Após secagem e evaporação, o rendimento do produto é de 19, 0 g (97%).

Crornatograf ia de placa delgada: Ac0tt/Me0H 90/10 Rf = 0,30 e 0,40 ( 2 manchas correspondendo aos 2 isõmeros) RMN:: 8, 72 pprn d 1 protão CM.....MH.....00 7, 60-6, 90 pprn rn 8 protoes aromáticos 5, 42 pprn m 8 prateies CH-NM-C0 4, 40 pprn m 1 protão CH2N 3, 95 pprn m 1 protão CH2N 3, 60-3, 0 pprn rn 3 protóes C0.....CH.....MH, 2, 0.....1, 20 pprn rn 3 prateies CHCH2 1, 70 pprn s 2 protoes IMH2 0, 95 pprn rn 6 protóes (CI-13) 2 :: 3350, 2950, 1680, 1600, 1440, 1380, 1240 ··· I. cm 51

Estádio 2c:: Separação dos isômeros õpticos de N-( -L-leucil—)“ .....amin o 4 f en il B tetr ahidr o 1, 2, 3, 4-·ρ ir rolo [ 3, 2, 1™ j, l< ] ben zodiaze- pina.....[. 1, 4].....ona.....3.

Um aparelho de cromatografia luminosa ê preparado com 400 g de sílica numa coluna com 5 crn de diâmetro,, 19, 0 g da base obtida no estádio precedente são dissolvidos no acetato de etilo e aluídos em sucessão com acetato de etilo puro (2,5 1), acetato de etilo contendo 5% de metanol (2,5 1), acetato de etilo contendo 10% de metanol (2, 5 1) e acetato de etilo contendo 20% de metanol (2,5 1):; os resultados são examinados em placa de sílica, combinados e então as fracçoes de qualidade idêntica são evapora..... das, proporcionando π isõrnero A:: 11, 5 g mistura isômeros0, 4 g isõrnero B r. 11, 5 g

Rendimento da separação:: 96% (48% de cada isõrnero) isõrnero A: Cromatografia de placa delgada; AcOEt/MeOH 90/10 Rf :::::0, 5 [a]D = -01°5 (c=l,0; CH2C12) isõrnero B:: crornatografia placa delgada; AcOEt/MeOH 90/K) Rf—O, 3 |>]D = +56° 3 ((:::::-:1., 0CH2C12

Estádio 2d; preparação de f enil-6 N~ [ (M Penil-tioureido-) .... .....leucil-J~amino~4«8r9”tetrahidro~l, 2, 3, 4.....pirrolo[3, 2, 1.....j, k]benzo· diazepin a L1, 4 ] -on a- 3.

Formula (X); A = ~(CH2)2-; R9 = H; R10 = R34 s fenil; Rll s h- R31 = isobutiloisõrnero B„ 4,05 g de isotiocianato de fenilo (30 mrnoles) ^ adicionados gota a gota a uma solução de 11, 7 g do isõrnero B r|n estádio anterior (30 mrnoles) ern cloreto de rnetileno.. 0 progrfas;?n Ν da reaeçao è seguido em placa,, 0 solvente ê evaporado apôs 1 hora.. 0 resíduo (15,5 g) é redissolvido em cloreto de rnetileno contendo 10% de acetato de etilo e crornatografado sobre sílica em cloreto de rnetileno enriquecido com acetato de etilo,. A evapora..... gao dá origem a 15 g (95%) do produto.

Cromatogratia de placa delgada:: CH2C12/acetato de etilo 85/15 Rf = 0,4.

Lg„fcã.d,Í.S 2¾ “ (+) “· (4R) ~amino-4~fenil~6-tetrahxdro~l, 2, 3, 4-pirrolo- -"[3, 2, 1·· J, l<Jbenzodiazepina—[1, 4]—ona—3. í ôrmula 1.1... A - — ((...112) 2·“; RB = H; R..L0 = feniioisómero dextroro·· tativo. 5,8 g (30 rnmoles) de fenil-6~N~(-(N-fenil-tioureido-)- .....L.....leucil.....).....amino-4-tetrahidro-l, 2, 3, 4-pirrolo[3, 2, 1--J, k]benzo- diazepina.....[1, 4.j.....one-3, obtidos a partir do estádio 2, sao dissol vidos em 200 ml de ácido trifluoroacêtico a urna temperatura normal sob agitação constante. 0 aquecimento é realizado durante 1. hora a 40°C seguindo se evaporação,. 0 cloreto de rnetileno é submetido a ebulição varias vezes para se eliminar o excesso de ácido trifluoroacêtico., As cromatografias são registadas sobre sílica, fazendo se a eluição com acetato de etilo progressivamente enriquecido com metanol. 0 rendimento é de 8 g (68%) de agulhas brancas de trifluoroacetato a partir de (+)-(4R)-amino-4-.....fenil-6.....tetrahidro.....1, 2, 3, 4.....pirrolo[3, 2, 1-j, k]benzodiazepina- -[1, 4]-ona.....3.

Cromatograf:;La de placa delgada:: CH2CC12/acetato de etilo 85/15 Rf = 0,4. RMN r. 7, 60-6,, 90 pprn m 8 protões aromáticos 4, 65 pprn ΓΠ 1 protão CH2IM 4, 45 pprn s 1 protão CHNII3 3, 90 pprn rn 1 protão Ch2N 3, 50-2, 90 pprn rn 5 protões NH3, CH2Ar 53

(4R)-N”(ceto-3-fenil-6-tetrahidra~l, 2, 3, 4-~pirrol.o[3, 2, 1-""· j, k]benzodiazepina.....[ 1, 4] -1.1--4).....N - (metil.....3.....fenil~)ureia,.

Este composto é preparado a partir de (4R).....arnino.....4..... .....fen 11.....6.....fcetrahidro-l, 2, 3, 4-pirrolo[3, 2,1-j, kjbenzodiazepina- .....[1. 4] —ona—3, operando do mesmo rnodo que para a preparação do composto no Exemplo 1 no estádio (ic), tendo como base 5,54 g de arnina (20 rnmoles) e 2,68 g de isocianato de rnetil-3.....fenilo (20 mmol.es).. Apôs purificação por cromatografia luminosa sobre coluna de sílica, eluição com uma mistura de polaridade crescente de acetona ern cloreto de metileno obtêm-se 8,5 g (79%) do composto.. F = 182° C.. [a]D = “I- 76° (c -· 1,0; etanol),.

Cromatografia de placa delgada : CH2C1.2/acetona 95/5 Rf = 0, 25.. EXEMPLO 3: N~í.cetP~3- (f luoro-2-f enil) ^^:6"tet^.a.b.l.C>rQ"l1...2x-3,...4.r ·-ιair rolo-· C3....2,..1-J.. .klbenzodiazepina-Γ1. 4 Ί -il-4-J.r.N ...-.[..(.m.etll"3..rJ~ ΐθηΐΐ-ΐζ^θϊ^... Fórmula (I): A = ~(CH2)2~; R9 = H; RIO = fluoro-2-fenilo; Rll = = I I:; R1.2 = 0:; R13 = NH; Ar = metil-3-fenilo.

Estádio 3a:: (Fluoro-2-benzoil)-7-indolina. 43,03 g (361 rnmoles) de indolina são dissolvidos em 360 rnl de tetracloroetano num reactor equipado com agitação centrai de um meio de arrefecimento incluindo protecção com cloreto de cálcio, um termómetro de imersão, urna entrada de azoto e uma ampola de brornina para manter a pressão.. Apôs arrefecimento nurn banho glacial adicionam-se gota a gota 46, 75 g (399 rnmoles) de tricloreto de boro ern solução em 180 ml de tetracloroetano.. São adicionados 84,0 g (894 rnrnal.es) d© fluoro-2-benzonitrilo, seguindo-se 52,2 g (399 rnrnoles) d© bricloreto de alurninio,. A mistura e aquecida durante 8 horas a 150°C. Apôs arrefecimento, efectua.....se hidrólise com 325 ml de acido clorídrico 4N. Após posterior aquecimento durante 20 minutos a 80°C para completar a hidrólise, a mistura ê arrefecida e o elemento insolúvel é separado por filtração., seguindo.....se lavagem com éter e secagem. 0 precipitado é dissolvido de novo ern cloreto de rnetiieno e alacalinizado com soda.. A lavagem da solução orgânica com urna solução concentrada de cloreto de sódio é seguida por secagem sobre sulfato de sódio. Gbtern-se um rendimento de 63,0 g de resina amarela (72%) apos filtraçao e evaporação.

Cromatografia de placa delgada:: Ch2C12 Rf = 0, 5 RMN: 7, 50-7, 0 ppm rn 7 protões; aromáticos 6, 40 ppm rn 1 protão MH 3, 80 ppm t 2 protões J=9l~lz CH2N 3, 0 pprn t 2 protões J=9Hz CI-l2Ar

Estádio 3b: N-bromoacetil-(fluora-2-benzoil~)-7-indolina. 117, 0 g (485 rnrnoles) de produto do estádio (a) são suspensos em 2, 5 1 de éter num reactor equipado com agitaçao central de urn meio de arrefecimento incluindo protecçao corn cloreto de cálcio, um termómetro de imersão, uma entrada de azoto ('·> urna arnpoia de brornina para manter a pressão.. Após arrefeeirnento até -20°C, são adicionados gota a gota 41 rnl (485 rnrnoles) de piridina seguindo-se 91,6 g (882 rnrnoles) de cloreto de brornaceti-· Xo. Deixa-se a temperatura voltar á temperatura ambiente e a agitação ê realizada durante 20 horas,, Adicionam-se 2 1 de água sob agitação e o elemento insolúvel e separado por filtração. 0 produto é lavado com água e em seguida com hexano e seco.

seguindo-se recristalização em acetato de etilo. A produção é de 12.0, 0 g (61%) de N-bromoacetil-(fluaro-2-benzoil.....)~7--indoIina„ p. F„ = 136° C.

Cromatografia de placa delgada r. CH2012/acetona 95/5 Rf = 0, 25. RMN: 7, 90- •6, 90 pprn rn 7 protcíes aromáticos 4, 2.0 PPm t 2 protcíes CM2. N 3, 76 pprn s 2 protbes C0CH2Br 3, 20 pprn t 2 protcíes CH2.Ar IV: 1660, 1610, 1450, 1390, 1210, 1.100, 1050, 745 crn.....J"„

Estádio 3c:: (Fluor o-2™f enil )™6™tetrah:i.dro~l, 2, 3, 4 pirrolo [ 3, 2, 1 .....j „ |< ] benzodiazepina™ [ 1, 4 ] -ona--3..

Formula (III): A ~ (CH2)2-; RB = H; RIO = fluoro-2-fenilo. 1 1 de tetrahidrofurano e 570 ml de anidrido metanol Scío vertidos num reactor equipado com agitação central de um meio de arrefecimento incluindo protecção com cloreto de cálcio, um termómetro de imersão, uma entrada de azoto e uma ampola de bromina para manter a pressão. Após arrefecimento até -30°C, são adicionados 320 rnl de amónia liquida. 114,0 g (314 rnmoles) de produto do estádio anterior são então adicionados gradualmente e deixados repousar sob agitação até ao dia seguinte, sem arrefeci™ mento externo. 0 produto total dissolve-se lentamente. A evaporação até a secura é realizada apôs 20 horas, seguindo-se lavagem com água. 0 rendimento é de 140, 0 g de produto cru, o qual é cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com cloreto de j metileno progressivamente enriquecido com acetona. 0 rendimento é de 70, 0 g ( fluoro-2-fenil)-6-tetrahidro-l, 2, 3--pirrolo[3, 2, 1 - .....J. l<Jbenzodiazepina-|..l, 4]™ona™3 (79%). P. F. = 148® C.

Crornatografia de placa delgada:: CH2C12/acetona 95/5 Rf = 0,6.

X RMN:: 7, 60.....6, 90 pprn rn 7 protões ar orna t: 4, 40 ppm s 2 protões CQ3I-I2IM 4, 30 pprn t 2 protões 3H2IM 3, 20 pprn t 2 protões CH2Ar IV: 1665, 1600, 1445, 1395, 1345, 1210, 740 -1 cm

Estádio___________3d:: Hxdox:i.iTiina--4“ (f Xuoro-2-f enil) -6----ietrahidro--l, 2, 3., 4- .....pirrolo|..3, 2, l< Jbenzodiazepina.....1.1, 4j.....ona-3..

Formula (IV) = --(31-12)2.....; R9 = H:; RIO = fluoro.....2-fenilo..

Seguindo um processo igual ao do Exempla 1, Estádio la, 70.0 g (249 rnrnoles) do produto do estádio anterior dão origem a 67.0 g (87%) de um sólido amarelo P.. F. ~ 21.8° 3 (decomposição).. Crornatografia de placa delgada:: 3142612/acetona 95/% Rf = 0,29 1¾ lvl N (D lvl S 0 h e x a d e u t e r i z a d o);: 7, 80- -6, 95 pprn rn 7 protões aromáticos 4, 25 pprn t 2 protões 3H2.W 3, 40 ppm s 3 protões N0I-I, H20 3, 20 pprn t 2 protões 3h2Ar 3450, 3120, 3000, 2700, 1620, 1600, 1340, 1300, 1000, 740 cm \

Estádio......3e:: amino-4- (fluoro-2-fenil ) --6-tetrahidro-l, 2, 3, 4-pirro..... lo|_3, 2, 1.....j, kJbenzodiazepina-Ll, 4].....ona-3..

Formula (II): A = --(3112)2.....; R9 = IIR10 = fluoro--2--fenilo.

Primeiro método::

Operando do mesmo modo que no Exernplo 2, Passo 1b, 29 método, 30 g (969 rnrnoles) do produto do estádio anterior dão origem a 28 g (98%) de um produto sob a forma de espuma, o qual. é usado directarnente nas reacçoes que se seguem» 57 p torrafia cie placa delgada:: CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0,54.. RMN: 7u 70.....90 pprn m 7 protões aromáticos 4, 45 ppm rn 1 protão CII2IM 4,3 pprn s 1 protão CHNH2 3, 90 pprn m 1 protão CH2N 3, 50.....3, 10 pprn III 2 protões CH2Ar 3, 20 pprn s 2 protões NH2 IV: 3400, 1680, 1580, 1440, 1200, 740 cm”1. Segundo método: 5, 8 g (168 rnmol .es) de produto do Passo (d) são suspen..... sos em metanol sob atmosfera de azoto e são-lhe adicionados 3, 99g (1.68 mrnoles) de cloreto de niquel hexahidrato.. 0 arrefecimento até -20°C ê seguido pela adição de 1,2 g (336 mmoles) de borohi-dreto de sódio ern pequenas quantidades.. A temperatura sobe imediatamente com a formação de um precipitado preto. A agitação é realizada a —20oC durante 30 minutos seguindo—se evaporação até a secura.. 0 produto é dissolvido de novo em ácido clorídrico concentrado, filtrado e alcalinizado com urna solução concentrada de amónia na presença de cloreto de rnetileno.. A evaporação da origem a 6,8 g do produto cru o qual ê cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com cloreto de rnetileno progessiva..... mente enriquecido com acetona. 0 rendimento ê de 2,8 g (48%) de um produto sob a forma de espuma idêntico ao obtido pelo primeiro método..

Estádio......3£

Este composto é preparado a partir de arnino-4.....(fluor o· .....2.....fenil).....6.....tetrahidro.....1, 2, 3, 4-pirrolo[3, 2, X-~j, k Jbenzodiazepina-· .....1..1,4..1.....ona.....3 do mesmo modo que no Exemplo 1, Estádio lo., J, 0 fel

(17 mmol.es) de arnina e 2,28 9 (17 «imoles) de metil-3-fenil-iso" cianato, apos purificação por cromatografia luminosa sobre coluna de sílica, sendo o agente de eluiçSo usado uma mistura de polarx..... dade crescente de acetona em cloreto de rnetileno, da origem a 4, 0 g (55%) de composto sob a forma de um solido branco.. P. F. 190°ϋ„ Cromatograf ia de placa delgada:; UI "12 Cl. 2/acetona 90/1.0 Rf — 0,30, RMN: 9, 0 pprn d 1 protão Ar-NH-CO 7, 70-6, 70 pprn m 12 protões ArH, MH 5, 20 pprn d 1 protão C0-CH.....N 4, 70-4, 30 pprn in 1 protão CH2-N 4, 20.....3, 70 pprn rn 1 protão CH2.....N 3, 60.....2, 8 pprn rn 2 protões CH2Ar 2, 25 pprn s 3protões CH3Ar IV:: 3200, 3050, 3000, 1685, 1640, 1600, 1560, 1520, 1465, 1440, 1430, 1380, 1340, 1285, 1210 e 1190 cm"1. EXEWELQ..................4 - N- Γ cetO'-3-cloro--8·- (fluc>rO":;:2:::fen:i.IÍ.c.).r6rtetrahldrc)·-· 2,1~~J. k 1 benzodlaze»aio.a- [1, 4 3 ~il=âzlzH......z

Estádio......4a.:: Cloro.....5- (fluoro-2-benzoil·"*)“-7-indòlxna. 44,0 g (182 rnmoles) (fluoro-2-benzoil) -7-indolina, tal. como foi preparada mo estádio 3a, íExemplo 1, e 800 ml. de cloreto de rnetileno são vertido num reactor equipado com agitação central, de um meio de arrefecimento incluindo porlecção cloreto de cálcio, um termómetro de imersão, uma entrada de azoto e urna ampola de bromina para manter a pressão. 27,94 g (182 rnmoles) de ^.....clurusuccinimida são adicionados gradualmente e agitados com durante a noite à temperatura ambiente, 0 produto é lavado 58 -.

solução saturada de bicarbonato de sõdio, em seguida corn seco e evaporado. A crornatografia é realizada sobre ,·>ί·ι . ca, fazpndn--se a eluição com cloreto de metileno.. 0 rendimento - '" *=* cie de 42,0 g (84%) do produto sob a forma de espuma não tendo ponto fusão claramente definido..

Crornatografia de placa delgada: CH2C12 Rf = 0, 7 RI4N:: 7, 60 - 7, 00 pprn m B protões aromáticos 6, 30 ppm rn 1 protão WH, 3, 85 pprn rn 2 protões CH2N 3, 10 pprn m 2 protões CH2Ar Eâtâdio... 4b:: N.....bromoacetil.....cloro.....5- (f luora- 2-benzoil).....7~indolina> 55,0 g (198 mrnol.es) do produto são tratados tal como no Estádio 3b, (219 mmoi.es·) de brometo de br o mace tilo.. 0 (76%) do produto.. do estádio Precedente Exemplo 1, com 34^ 4R ^ rendimento é de 80 0 Cromatografia de placa delgada:: C1-1201.2 Rf = 0, 25 RMN:: ‘E 90 -6, 80 ppm m 8 protões aromáticos 4, 25 ppm t 2 protões CH2N 3, 80 ppm s 2 protões CH2Br 3, 20 ppm t 2 protões CH2Ar

Csljadijl» 41;;:; C1 oro·····8 (f 1 uoro 2 f eni 1) — 8 tetrahidro····· 1, 2, 3, 4~p 1.y — rolo [d, 2, 1,.....jv kJbenzodiazepina.....I..1, 4j.....ona~3. Fórmula (m): A = ~(CH2)2~; R9 = cloro-8; RIO = fluoro-2-fenxlo.

Operando tal como no Exemplo 3, Estádio 3c., 90, 0 g (22G minoles) do produto do estádio precedente dão origem apò© cromatog^afia nurn gradiente de cloreto de metileno enriquecido - 60

com acetona, a 46,3 g (65%) do Produto.. P. F. = 148°C. Crornatografia de placa delgada:: Ch2CI2/acetona 95/5 Rf = 0,3.. RIVIM 7, 60-7, 00 ppm m 6 protoes aromáticos 4, 45 pprn s 2 Protoes C0-CH2-N 4, 32 ppm t ^ Protoes CH2N 4, 20 ppm t 2 protcíes CH2Ar 1660, 1440, 1370, 1340, 1225, 880, 800, 745 cm "K.

Estádio..... 4d: Cloro-8- (f Iuoro-2-f en ) -'6 hidroximin o 4 tetrahidro·- 1, 2, 3, 4-pirrolo[3, 2, 1~J, k3benzodiazepina [l, 4]-ona--3..

Formula (IV):: A = .....(61-12)2·····:; R9 = cloro-8; RIO = fluoro-2.....fenilo.

Operando do mesmo modo que no Exemplo 1, Estádio la, 45 g (143 rnmoles) do produto do estádio precedente dSo origem a 33 g (67%) de um solido amarelo.. P- F. = 264°C (decomposição),

Crornatografia de placa delgada: CH2C12/acetona 90/10 Rf = 0,27, RMN:: 7, 85-7, 0 ppm m 6 protoes aromáticos 4, 32 ppm t 2 protoes CH2N 3, 48 pprn s Iprotão IM0H 3, 28 pprn t 2prot6es CH2Ar IV:: 3300, 1655, 1625, 1580, 1445, 1370, 1340, 1220, 1160, 1020, 850, 740 crn""1.

Estádio...,4e: Arnino.....4~cloro-8-·· (f luoro-2-f enil )-8-tetrahidro-~l, 2, 3, 4-· .....pir r o lo [ 3, 2, 1.....j, l< j ben zodlazepina- L1, 4 ].....ona.....3,

Formula (II): A = ~-(CH2)2--; R9 = cloro-8; R10 = fluoro-2-fenilo.

Operando do mesmo modo que no Exemplo 1, Estádio 1b, 29 método, 30 g (870 mmoi.es) do produto do estádio precedente dão 61 -

origem a 28 g (98%) a urn produto sob a forrna de espuma que usado directarnente nas reacçoes subsequentes..

Crornatograf ia de placa delgada;; CH2C12/lvleOH 95/5 Rf = G, 55 RMN;; 7, 70-6, 95 pprn rn 6 protoes aromáticos 4, 60 pprn rn 1 protão CH2N 4, 40 pprn s 1 protão CH.....IMH2 4, 0 pprn rn 1 protão CH2N 3, 23 pprn rn 2 protões Cl l2Ar 2, 50 pprn s 2 protões MI-12 3350, 1670, 1610, 1580, 1.440, 1335, 1220, 860, 790, .....::l

Estádio......4f :: (produto do exernp 1 o)

Este composto é preparado a partir de amino-4-oloro-8- .....(fluoro.....2""fenil).....6.....tetrahidro-l, 2, 3, 4.....pirrolo[3, 2, 1-j, k]benzo..... diazepina~Ll»4j~ona.....3 do mesmo modo que no Exemplo 1, usando 4,0 g (12 rnmoles) da a mi na obtida no estádio precedente e 1,88 g (12 rnrnoles) de rnetil-3-fenilisocianato,, Apòs purificação por cr ornato..... grafia luminosa sobre uma coluna de sílica, sendo o agente de eluição usado uma mistura de polaridade crescente de metanol em cloreto de rnetileno, o rendimento é de 3,5 g (62%) do composto sob forma solida.. P„ F„ = 258°C (decomposição)..

Crornatograf ia de placa delgada: CH2C12 /acetona 90/10 Rf = 0, 25 RMN 9, 0 pprn d 1 protão Ar.....N11--0 7, 70.....6, 7 pprn rn 1.1 protões Ar II, MH 5, 25 pprn d 1 protão C0-CH-N 4, 70.....4, 30 pprn rn Iprotao Cl 12.....N 4, 20-3, 80 pprn rn 1 protão CI-I2-N 3, 60-2, 80 pprn rn 2 protões CI~l2Ar 2, 25 pprn s 3 protões Ch3Ar IV: 3320, 1690, 750 cm.....:1. 1640, 1590, 1560, 1480, 1340, 1230, 1130, EXEMPLO..................5: í.5Rxjil^Nr:íc^^ i5Íri«;ÍSzÍ3^2*.lr:J.x.^ ......r.ÍJiefcilz3rfeOÍl=].z ureia,,..

Formula (I):: A = .....(CH2)3-; R9 = H; RIO = fenilo; Rll = IIR12 = = 0:; R13 -- NH:; Ar = rnetil.....3-·fenilo..

Estádio......5a:: Hidroximino-B-fenil.....7-hexahidro.....1, 2, 3, 3a, 4, 5~-pirido..... ---1..3, 2, 1- j, 1< Jbenzodiazepin.....1..1, 4j.....ona-4.

Formula (IV):: A = -(01-12)3--5 R9 = H; R10 = fenilo.. 0 composto é preparado do mesmo modo que no Exemplo 1,

Estádio la, a partir de 26, 9 g de fenil~7“hexahidro.....1, 2, 3, 3a, 4, 5..... .....p i r i d o [ 3, 2, 1.....j, k ] b e n 2 o d i a z e p i n a.....1, 4 - o na.....4 (97 rn rn o 1 e s).. Apôs crornatografia em cloreto de rnetileno progressivamente enriquecido com acetona, são isolados 24, 3 g de um composto sólido. P. F. = 195° C.

Crornatograf ia de placa delgada:: CH2C12/acetona 90/10 Rf = 0,3..

Cl H 2 C12/ rn e t a η o 1 95/5 Rf = 0, 35 RMN:: 9, 20 pprn s 1 protão IM0I-I 7, 60.....8, 80 Pprn rn 8 protSes aromáticos 4, 60 pprn rn 1 protão CH2N 3, 20 pprn rn 1 protão CH2N 2, 95 pprn rn 2. protoes CH2Ar 2, 00 pprn rn 2 protões CM 12.....CH2.....CI-12 3200, 1885, 1800, 1320, 1260, 1130, 1115 cm”1 - τ

Estádio5b;: Amino-5-f enxl-7"‘hexahidro-·1- 2. 3. 3a. 4. b.....p::i..r::i..do|..3, 2, 1- .....j, l<. ] b e η z o d :i. a z e p i n a -1, 4 - ona - 4.. Fórmula (11)A = .....(CH2)3~; R9 = H» R1° = fenilo- 0 composto é preparado tal como no Exemplo 1, Estádio lb, 29 método apartir de 28, 8 g do composto preparado no estádio anterior (94 mmoles).. Após cromatografia em cloreto de metileno progressivamente enriquecido com metanol, è isolado um produto sob a forma de espuma (22,0 g) não tendo um ponto de fusão claramente definido, o qual ê usado directarnente nas reacçSes subsequentes..

Cromatografia de placa delgada z LH2LJ..2/acetona 90/10 Ri = 0, 10. CH2C12/metanol 95/5 Rf = 0, 25 RMN:: -<i 0 1 W O ppm rn 8 protoes aromáticos 5, 00 pprn rn 2 protoes CH2.N, CHNH2 3, 30 ppm m 1 protão CI-12M 2, 90 ppm rn 2 protoes CH2Ar 2, 62 ppm s 2 protcíes MH 2 2, 40-1, 70 pprn m 2 protóes CH2-CH2--CH2 IV;: 1670, 1590, 1440, 1300, 1270 cm'""1.

Estádio......5c::: (5R, S) -IM- (ceto-4-fenil-“7~hexahidro-l, 2, 3, 3a, 4, 5-piri- d°.....1.3, 2, 1.....j, k.Jbenzodiazepina-|..l, 4J -il-5)-M —rnetil—3—fenil-)- ureia,,

Este composto é preparado a partir de (5R, S)--arn:i.no.....5..... 1' e n i 1.....7.....h e x a h i d r o -· 1., 2, 3, 3 a, 4, 5 - p i, r i d o |„ 3, 2, 1 - j, l< J b e η z o d i. a z e p ::L na- 'Ί..1, 4.J.....ona-~4, preparado no Estádio '5b anteriorrnente referido, do mesmo modo que o composto no Estádio :1c:. Exemplo 1, usando 4, 13? g de amina (15 mmoles) e 1, 99 g de metil-3—fenilisocianato (15 rnrno-les). Após filtração do precipitado e lavagem com cloreto de

rnetileno, o rendimento é de 5,15 g (81%) do composto,. P. F.. = = 195° C.

Crornatograf ia de placa delgada:: CH2C12/acetona 95/5 Rf = 0,25,. CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0, 75.. RMN:: 9, 03 PPm s 1 protão CD-NI l.....Ar 7, 70-6, 60 pprn rn 13 protoes ArI I, IMH 5, 30 pprn d 1 protão Co-CH-W 4, 60.....4, 15 pprn rn 1 protão Ch2N 3, 40.....3, 05 pprn rn 1 protão Ch2N 3, 05.....2, 6 pprn rn 2 protoes CCH2Ar 2, 3 ppm s 3 protoes CHS Ar 2, 30-1, 6 pprn rn 2 protoes CH2CH2CH2 IV: 3300, 1670, 1640, 1610, 1590, 1550, 1490, 1440, 1370, 1290, 1200 cm.....l.. EX5MPLQ......6:: Í..5S..)-N;;:;;L;;:^ 3a, 4, 5;-· v

EiidsdsdLSLJ&LJki^ Fórmula (I): A = -(CH2)3~; R9 = H; R10 = fenilo; Rll = H; R12 = = 0; R13 = WH; Ar = rnetil.....3.....fenilo; isómero levorotatõrio. E s t a d i C)......6 a:: F e n i 1.....7.....L N.....t erc i o b u t :i. 1 o x i.....c a r b o n ::L 1.....L 1 e u c i 1.....).....a rn i η o J..... .....5.....hexahidro.....1, 2, 3, 3a, 4, 5--pirido|..3, 2, 1-j, kJbenzodiazepina.....1, 4..... .....ona..... 4.. Fórmula (VIII): A = -(CI~I2)3-; R9 = II; R10 = fenilo; R31 = isobu..... tilo; R32 = terciobutíloxicarbonilo. 47,77 g de hidrato de terciobutiloxicarbonil.....L.....leucina (192 mrnoI.es) seguidos por 21,32 g de W.....metilmorfoli.no (23,2 ml ou 2.1.1 mmol.es) são dissolvidos em 600 ml de dicloromtano e 120 ml de 65 65

DMF.. Deixa--se a mistura repousar sob agitação durante 5 minutos â temperatura ambiente, sendo então arrefecida até ~20QC„ 27, 4 ml de olorofarmato de isobutilo (211 mrnoles) são então adicionados e agitados durante 30 minutos a --20°C.. São então adicionados 67,0 g de amino-5~fen.il-7-hexahidro-l, 2, 3, 3a, 4, 5'-pirido[3, 2, 1.....j, k]ben··- zodiazepina—1, 4—ona—4 (230 mrnoles) em solução em 600 ml de diclorornetano. Deixa-se a mistura repousar durante 2 horas a --20° C e durante 48 horas a temperatura ambiente,. Apôs evaporação, o resíduo é cromatografado sobre sílica em diclorornetano contendo 5% de acetona,. Obtern.....se um rendimento de 99,6 g (94%) de produto purificado-

Cromatografia de placa delgada:: Ch2C12/acetona 95/5 Rf = 0,60 RMN: 8, 00.....7, 8 pprn d 1 protão MH 7, 70 -7, 0 PPin rn 9 protões ArH, MH 5, 60.....5, 4 pprn d 1 protão C0CHN 5, 30.....5,1 ΡΡΓΠ rn 1 protão C0CHIM 4, 70-4, 15 pprn rn 1 protão CI-I2-N 3, 40.....3, 0 pprn m 1 protão CH2-N 3, 00-2, 7 pprn rn 2 protões CH2Ar 2, 50-1, 6 pprn rn 5 protões CCI-I2C, CI-ICH2 1, 50-1, 3 pprn s 9 protões C0-0C(CH3)3 1, 00-0, 8 pprn d 6 protões CH(CH3)2

Fstadxo 6b: ( N—L-leucil )-amino-5-f eni.l-7-hexahiclro.....1, 2, 3, 3a, 4, 5- -•piridoLS, 2,1-j, l<Jbenzodiazepina.....1, 4.....ona-4.. Fórmula (IX): A =- ···(CI-12)3 ·; R9 = H; R10 = fenilo; R31 = isobutilo 0 grupo teroiobutiloxicarbonilc) é eliminado do mesmo modo que no Exemplo 2, Estádio 2b.. Usando 100, 0 g de produto do estádio precedente são obtidos (198 mmoI.es) 76,2 g (95%) de amina pura apôs neutralização do sal e crornatografia da base. r X y

Estádio......6c:: Enantiõmeros de (M.....l.--Xeucll- )”aminc>“5.....fenil.....7-hexa..... hidra.....1, 2, 3, 3a, 4, 5-pirido|,.3, 2, 1-j, kJbenzodiazepina.....1, 4-ona-4„

Usando o produto precedente, tal corno no Exemplo 2, Estádio c, cromatografia sobre 3 kg de sílica em acetato de etilo, e eluiç:ao com acetato de etilo seguida por acetato de etilo contendo 5% de metanol e em seguida 10% de metanol, obtém .....se 38, 4 g (90 rnrnoles) de derivado levarotatória |„a.jD = .....1.55°7 (c - 1%, etanol) e 30,8 g (0,076 mole)de derivada dextrorotatõrio [ a ] D = 11.19° 7 (c = 1%, etanol).. E st a d i o 6 d:: |„ M (N -- f e n: L1 - t i o ure i d o ) I.... -1 e u c i 1 - ] a rn i η o - 5 f e n i. 1 7 .....hexahidro-1, 2, 3, 3a, 4, 5--pi.ri.do|..3, 2, 1-j, kJbenzodiazepina-X, 4-ona- .....4..

Formula (X): A = .....(CH2)3-; R9 = H; RIO = R34 = fenilo; R31 = = isobutilo..

Usando o mesmo processo do Exemplo 2, Estádio 2d, 36, 4 g de a mi na levorotatòria (90 rnrnoles) do estádio precedente dá origem a 39,2 g do produto (81%).,

RMN 8, 45.....8, 35 pprn s 1 protão CH-NH-C 30 7, 90.....7, 70 pprn d 1 protão Nl-I 7, 60.....7, 00 pprn rn 13 prateies Arll CD i C O IN 80 pprn d 1 protão WH 5, 50.....5, 20 pprn d-1-1() 2 protões NCHC0M NCHC0 4, 65-4, 30 pprn rn 1 protão CH2N 3, 40.....3, 00 pprn rn 1 protão CH2M 3, 00-2, 70 pprn rn 2 protões CH2Ar 2, 20.....1, 40 pprn rn 5 protões CCI-I2C, CHCH2 1, 05.....0, 80 pprn rn 6 protões (CH3) 2.

*» V χν ÊSliâiliSl Êê.: ( —)—arnino—(5S)—fenil—7—hexahidro—lv 2, 3, 3a, 4, 5—piri— da3, 2, 1-j, k]benzodiazepina-1, 4-ona~4.

Formula (II): A = »(CH2)3-; R9 = H; RIO = fenilo; isórnero levoro-tatório»

Usando o mesmo processo do Exemplo 2, Estádio 2e, 40 g (74 mmoles) do produto do estádio Bd, dao orií3ern1 2 ^PÕs purificação e neutralização, a 16,8 g (78%) de composto.

[«j D = .....271° (c = 1%, etanol)..

RMN

7, 70-6, 90 pprn rn 8 protões ArH 4, 70.....4, 30 PPm rn 1 protão CH2IM 4, 45 pprn s 1 protão NCHC0 3, 40.....3, 00 pprn rn 1 protão CH2N 3, 00-2, 70 pprn rn 2 protões Ch2Ar 2, 70.....2, 50 pprn 3 2 protões NH2 2, 40.....1, 70 pprn rn 2 protões CH2CH2CH 1 Êf" (produto do exemplo) (5S)-N-(ceto—4-fenil-7-hexahidro-"'1, 2, 3, 3a, 4, 5-pirido[3, 2, 1- j, k]benzodiazepina I..1, 4]~il-5)~N -me-i 1.....3.....f enil-) -ureia» 150 ml de diclorometano e 8, 8 g de arnina levorotatôria ^‘reparada anteriormente (23, 3 mmoles) são introduzidos nurn frasco r"lta 250 ml, equipado com uma entrada de azoto, protecção com <::loreto de cálcio e um agitador magnético» 3, 1 g de isocianato de rn«stil_.3__fenilo (23, 3 mmoles) são então adicionados rapidamente a ^Hnperatura ambiente deixando-se a mistura repousar durante 1 2 1Ora sob agitação» Evaporação seguida por cromatografia sobre ^iliea, fazendo-se a eluição com diclorometano enriquecido cof» betona (95/5), dá origem a 9, 0 g de sólido» P„ F„ = 19020. ^•‘•'"omatografia de placa delgada: UH2Ll2/acetona 95/5 Rf = 0,35.

[® J D = -98° (c = 1%, etanol) 68

RMN:: 7, 95 pprn & 1 protão CG.....NH.....Ar 7, 70.....6, 70 pprn rn 13 protoes ArH, NH 5, 60-5, 80 pprn d 1 protão CG-CH-N 4, 70-4, 30 Pprn rn 1 protão CH2-N 3, 45.....3, 05 pprn rn 1 protão CH2.....N 3, 0.....2, 80 pprn rn 2 protoes C-CH2.....Ar 2, 30 pprn s 3 protoes CHS 2, 30.....1, 70 PPm rn 2 protSes CH2CH2CH2 EXEMPLO......7" í.±izí..§Bi.z!yz:L';íÊÍ;2zázf®QÍiz2“bÊ^!;hiíáCí3r:Ía...2a...32.iàã.si...á;(...5r:Ei,:i v cidQrlâa.^x.izj.Jd.bMÍiiídia^^^ yccist...

Formula (I): A = ~(CH2)3~; R9 = H; RIO = fenilo; Rll = H; R12 = := 0; R13 = MH; Ar - metxl-"3~-f enilo; isórnero dextrorotatõrio,.

Estádio............7a;: [. N - ( N.....f e n i 1 ·-t ioure i d o ·-) -··· L -1 e u c i 1-J-ami η o - 5-fenil.....7 - .....hexahidro-1, 2, 3, 3a, 4, b-piridot.3, 2, 1-j, k Jbenzodiazepina—1, 4.....ona..... 4.

Formula (X): A = -(CH2)3-; R9 = HRIO = R34 = fenilo; R31 s isobutilo.. 0 processo descrito no Exemplo 2, Estádio 2d, é usado em 30,8 g de amina dextrorobabória do Exemplo 6, Estádio 6c (76

rnrnoles) RMN:: o rendimento i é de 39, 0 ;; 3 de produto (95%).. 8, 45.....8, 35 pprn s 1 protão CH.....NH.....00 7, 90.....7, 70 PPm cl 1 protão NH 7, 60.....7, 00 pprn rn 14 protoes ArH, Ni 1 5, 50.....5, 20 pprn cll-rn 2 protoes NCHCO, NCHC0 4, 60.....4, 20 pprn rn 1 protão CFI2N 69 ..... 3, 40.....2, 95 pprn rn 1 protão CH2IM 3, 00.....2, 70 PPm rn 2 pr o t cies CH2Ar 2, 20.....1, 40 PPrn rn 5 protões CCH2.C, CHCH2 1, 05-0, 80 pprn rn 6 protões ( Cl 13) 2

Estádio 7b:: Preparação de (+) -arnino~ (5R )-fenil~7~hexahidro .....1, 2, 3, 3a, 4, 5.....pirido[3, 2, 1- j, l<Jbenzodiazepina·····!, 4-ona.....4.

Formula (II): A - .....(CH2)3--R9 H:; RIO = fenilo; R14 = 0, isõmero dextrorotatori o..

Usando o mesmo processo do Exemplo 2, Estádio 2,, com 41, 0 g (76 mmoles) de produto do Estádio 7a obtem-se, apôs purificação e neutralização, 14,2 g (68%),.

[V| D = 1257° (C = 1%, etanol). RMN:: 7, 70.....6, 90 pprn rn 8 protões; Ar li 4, 70.....4, 30 pprn rn 1 protão CH2IM 4, 45 pprn s 1 protão MCHC0 3, 40.....3, 00 pprn rn 1 protão CH2IM 3, 00-2, 70 pprn rn 2 protões; CH2Ar 2, 70.....2, 50 pprn rn 2 protões MH 2 2, 40.....1, 70 pprn rn 2 protões; CH2CH2CH2 EstadiS............7 c:: (-1 ).....(SR)· -IM..... (ceto- -4.....fenil- - 7 - h e x a h i d r o -1, .....piridoLS, 2, 1~·· j, kJbenzodiazepinaL1, 4.]···::□.. 5) N metil~3~fenil ) ureia,.

Usando o mesmo processo do Exemplo 2, Estádio 2f, 8, 8 g (30,2 mmoles) do produto do Estádio 7b dão origem, após purifica..... ção, a 11,5 g (90%) de um sólido que funde a 180°C. |,.«.]D= +94° (c = 1%, etanol)..

Cromatografia de placa delgada:: CH2C12/acetona 95/5 Rf = 0,35.. 70

RMN:: 7, 90 pprn s 1 protão CD.....IMI-I.....Ar 7, 70.....6, 70 ppm rn 13 protoes Arl-I, NH 5, 80.....5, 60 pprn d 1 protão C0-CH.....N 4, 70.....4, 30 pprn rn 1 protão CH2-M 3, 45.....3, 05 pprn rn 1 protão CH2.....N 3, 0.....2, 70 pprn rn 2 protoes C-CH2.....Ar 2, 30 pprn s 3 protSes CH3 2, 30.....1, 70 pprn rn 2 pr o t cies CH2CH2CH2 EXEMPLO......B:: l!lL.-SÍdlr:ÍC-^..... dgrI.;L..2^1:isL...j<IbCTgodlazein^ ......-nitro-4-fenil.....)- MLcia

Formula (I):: A = .....(CH2)3.....:; R9 = H; RIO = fenilo; Rll = H; R:1..2 = = 0:; R13 = MH; Ar .....nitro.....4-fenilo.

Este composto é preparado a partir de (5R,S)~amino-5..... .....leni!.....7.....hexahidro-1, 2, 3, 3a, 4, 5-piridol..3, 2, 1-- j, kjbenzodiazepina..... .....[1, 4].....ona.....4 racérnica do mesmo modo que para a preparação do composto do Exemplo ΙΑ utilização de 3, GO g de amina (12 mrnoles) e 2,02 g de nitro 4 fenilisocianato (12 mrnoles) da origem a 3,7 g (70%) de composto. P. F„ > 290® C.

Cromatografia de placa delgada:: CH2C12/acetona 90/10 Rf = 0,55 RMN::

9, 85 pprn s 1 protão CONHAr 8, 2 ppm d 1 protão NH 8, 00-7, , 00 pprn rn 12 protoes Arl-I 5, 30 PPrn d 1 protão C0CHN 4, 80-4, , 20 pprn rn 1 protão CI-I2N 3, 50-3, 10 3, 10.....2, 60 2, 40.....1, 60 ppm PPm ppm rn m rn 1 protão 2 protoes 2 protoes

Ch2N CCH2Ar CC1-120 IV: 3300, 2230, 1660, 1610, 1560, 1490, 1440, 1380, 1320, 1200, .....1 1160, 320 cm EXEMPLO......9:: í.5Rx.S.)-IM:2.(js:M;ez4zJíenil-7r:he^hÍíáoazÍa...2a...3xJÍâx.iLx..§^ v fâÍr:k;!s.L3*^^^......zí±lUQrozáz 0 ttro-3-.f enil“}^ureicc.. Fórmula (I):: A = .....(01-12)3····- R9 = H; RIO = fenilo; Rll = H; R12 - = 0:; R13 = Ml-I:; Ar = fluoro—4—nitro—3.....fenilo,.

Este composto é preparado a partir de (5R, S)~-amino.....5..... .....fenil.....7-hexahidro.....1, 2, 3, 3a, 4, 5.....pirido|..3, 2, 1- ,j, l< Jbenzodiazepina..... .....[1, 4].....ona.....4 racérnica do rnserno modo que no Exemplo 1„

Usando 4,0 g de arnina (13,7 mmol.es) e 2,50 g de fluoro..... .....4.....nitro.....3-fenilisocianato (13,7 mmol.es) obtern-se 8,0 g (92%) de composto sob a forma de um sólido branco,. P„ F.. > 290°(1. Gromatografia de placa delgada:: CH2C12/aeetona 95/5 Rf = 0,15.. RMN:

3, 20 ppm d 1 protão CQIMHAr 7, 90 ppm s 1 protão CNI-IC0 7, 70.....7, 00 ppm rn 11 protoes ArH 5, 55 ppm d 1 protão eoei-iN 4, 50.....4, 30 ppm rn 1. protão CH2N 3, 30-3, 10 ppm rn 1 protão CH2N 3, 00.....2, 65 ppm rn 2 protoes CCH2Ar 2, 20-1, 70 pprn rn 2 protoes CCII2.C IV:: 3300, 3050, 1640, 1600, 1500, 1440, 1300, 1260, 1200, 1160, 810, 800 cm”1. EXEMPLO......10:: ÍJ£LlJ£Ll.d:&z^^ ......zíi3!iemí;>zázfeniiz.].z iioy^êiíã,,.. Fórmula (I.):: A = .....(Cl 12)3.....; R9 = H; RIO = fenilo; Rll = I I:; R12 = S:; R13 = Nl-I:; Ar = bromo.....4.....fenilo. 5, 1 g de(4R, S)-amino~5.....fenil-7-hexahidro.....1, 2, 3, 3a, 4, 5..... .....P ir ido [ 3, 2, 1 j, l< Jbenzodiazepina [l, 4]--003--4 (17, 5 mmoles) são dissolvidos em 50 ml de cloreto de rnetileno sendo adicionados em seguida 3,75 g de isotiocianato de bromo---4--fenilo (17,5 mmoles).. 0 solvente é evaporado apôs 45 minutos de agitação è temperatura ambiente.. A cr orna to grafia é realizada sobre uma coluna de eólica numa mistura de cloreto de rnetileno contendo 5 vol% de acetona,. Após evaporação, o resíduo é dissolvido de novo em etanol... A solução é filtrada e evaporada.. 0 rendimento obtido é de 4, 3 g (50%) de cornposto.. P:: F.. = 215° C..

Cromatografia de placa delgada:: 0H2C1.2/acetona 95/5 Rf = 0,40.. RMN:: 9, 2.....8, 5 PP in s 1 protão CD.....Mll-Ar 7, 8.....7. 1 pprn rn 13 protões ArH, IMH 5, 85 pprn 1 paro tão CSCI-IN 4, 6.....4, 2 pprn rn 1 protão Cl I2M 3, 4.....3, 1 pprn rn 1 protão CH2IM 3.....2, 7 Pprn rn 2 protões CH2Ar 2, 2.....1, 8 pprn s 2 protões CH2CH2CH2 3350, 1680, 1560, 1480, 1380, 1230, 11.70 crn 73

EXEMPLO......11:: í.5R*..SÍ;;:M::;:ic:eto:::4^ ......zí.metiaz3rff?nilzl= fctetirei£c.. Fórmula (I);: A = .....(CH2)3-; RB = IIRIO = fenilo; RH = HR12 = = S:; R13 = MH:; Ar ™ me til.....3--fenilo,.

Este produto é preparado do modo descrito no exemplo an t er ior a par t ir de 4,0 g de (4RS) arn::Lη o--5 f en i 1 7·····hexahidro .....1, 2, 3, 3a, 4, 5.....pi.ri.do[3, 2, 1-- j, kJfoenzodiazepina[l, 4.,|"-ona-4 (1.3, 7 rnmol.es) e 2,05 g de isotiocianato de metil.....3-fenilo (13,7 mmo..... les).. G produto é purificado por oromatografia luminosa, sendo o agente de eluicao usado diclorornetamo contendo 2, 5% de acetona.. 0 rendimento neste caso é de 4,7 g do produto requerido (78,5%).. 11. F. = 175° C. l> orna togr afia de -placa delgada:: CH2C12/acetona 95/5 Rf 0, 35.. RMM:: 10, 2 pprn s 1 protão IMH 8, 8 ppm d 1 protão MH 7, 7.....0, 7 PPm rn 12 protões ArH 6.....5, 9 pprn d 1 protão Ch2N 3, 4.....3, 1 pprn rn 1 protão CI42IM 3, 1-2, 7 ppm rn 2 protões CCH2Ar 2, 3 pprn s 3 protcies C1-13 2, 2-1, 7 ppm rn 2 protões CH2CH2CH2 1440, 1280, 1250, IV;: 3350, 3150, 2950, 1080, 1580, 1540, 1180 cm.....\

EXEHPLQ......12:: í.5Ra.jS)-N-lj^^^ Òó2l3x..2a..l::J.J<l]ten^^ aim

Formula (I): A = -(CH2)3-; R9 = H; RIO = fenilo; Rll = II; R12 = = 0; R13 = MHAr = me til.....2.....fenilo..

Este composto é prepawado a partir de (SR,S).....amino.....5..... .....fenil.....7-hexahidro-l, 2, 3, 3a, 4, 5~pirido[3, 2, 1.....j, k j benzodiazepina .....Ll, 4.J.....ona.....4 raeémica do mesmo modo que foi usado para a prepara- çao do composto do Exemplo 1...

Usando 2,91 g de amina (10 mmoles) e 1,33 g de rnetil 2- .....fenilisocíanato (10 moles)1 obtém ©e 3,00 g (75%) do composto sob a forma de um sólido., p. F. = :1.90o c:..

Crornatografia de placa delgada:; CH2C12/acetona 90/10 Rf = 0,50.. CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0, 45., RMN:: 8, 70.....7, 00 PP 111 m 14 protcies Arl-I, NHC0NH 5, 53 pprn d 1 protão C0CHN 4, 60-4, 20 ppin rn 1 protão CII2IM 3, 30.....2, 90 ppm rn 1 protão CH2IM 2, 90.....2, 60 pprn rn 2 protdes CCH2Ar 2, 20.....1, 80 ppm rn 2 protões CCH2C 2, 10 pprn s 3 protões CH3Ar IV: 3300, 2920, 1670, 1640, 1580, 1515, 1.480, 1470, 1290, 1160, 730 cm.....L.. 1

Presumivelmente (10 mmol.es).. Nota do tradutor..

EXEMPLO.....13:: í.5R,..Sir:N:::::í.eetg::::4=^..... t:ld.g.=.L3..,.^......-(fiietl.I-4-fenil.....)..... y^eisL... Fórmula (I):: A = .....(CH2)3.....; R9 = H; RIO = fenilo; Rll = H; R12 = ·= 0:; R13 = NH; Ar = metil-4-fenilo.

Este composto é preparado a partir de (5R, S)~am.ino.....5..... .....fenil......7.....hexahidro··-·!, 2, 3, 3a, 4, 5.....p:i.r:i.do|„3, 2, 1- j, l<.Jbenzodiazepina..... .....|„ 1, 4].....o na.....4 racémica do mesmo modo que para a preparação do composto do Exemplo 1.

Usando 2,91 g de arnina (10 rnmoles) e 1,33 g de me til.....4..... -••fenilisocianato (10 mmoles) obtern~-se 3,10 g (73%) de composto sob a forma de um sólido.. P. F. =· 280° C.

Cr orna togr afia de placa delgada:: CH2C12/acetona 90/10 Rf = 0, 46.. CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0, 65.. RMN:: 9, 00 pprn s 1 protão CONIIAr 7, 60-6, 90 pprn rn 13 protoes ArI I, MH 5, 30 pprn d 1 protão CDCHISI 4, 60-4, 10 pprn rn 1 protão CH2M 3, 40.....3, 05 pprn rn 1 protão CH2IM 3, 05-2, 80 pprn rn 2 protcies CCH2Ar 2, 40-1, 60 pprn rn 2 protóes CCH2C 2, 25 pprn s 3 protcies Ar Cl 13 IV: 3400, 2700, 2500, 1600, 1540, 1490, 1440, 1365, 1300, 1180, 800 cm....."L. X' EXEMELO......14:: l5R,.SidfcL^^ .....zí.ÍyiÍfIyoLoinetiI:i 2zfeniIzi::Uíieias...

Formula (I): A = .....(CH2)3-; R9 = H:; RIO - fenilo:; Rll = H:; R12 = = 0; R13 ™ MH; Ar = trifluorornetil.....2.....fenilo..

Este composto ê preparado a partir de (5R,S)-amino.....5..... .....f e n i 1 ·· 7.....h e x a h i. d r o -1, 2, 3, 3 a, 4, 5 ··- p :i. r i t::l o |„ 3, 2, 1 ·-· j, l< J b e η z o d i a z e p i n a..... .....Ll, 4,j.....ona.....4 racémica do mesmo modo que foi utilizado para a preparação do composto do Exemplo 1.. 2,91 g de arnina (10 rnmoles) e 1,87 g de trifluorornetil·-·· .....2.....fenilisocianato (10 rnmoles) dão origem a 3,6 g (75%) de composto.. P„ F.. > 2.90° (1,

Cr orna togr afia de placa delgada:; CH2D12/acetona 95/5 Rf = 0, 30„ CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0,50.. RMN::

7, 95.....7, 05 PPrn rn 14 protões Arl-I, Nl-li 5, 27 pprn d 1 protão COCHIsl 4, 55-4, 15 pprn rn 1 protão CH2N 3, 55.....3, 05 pprn rn 1 protão CI-I2M 3, 05.....2, 70 pprn rn 2 protões CCH2Ar 2, 30-:.1.., 60 pprn rn 2 protoes CCH2C IV: 3350, 3050, 1660, 1600, 1520, 1440, 1370, 1310, 1200, 1150, 1.::1..00, 740 cm"1. 77

EXEMPLO......15:: Eid«;;ízliL.,2x.2: ureia.. 3a.. i„ 5-pi..... L-fenil.....)..... (5R„ S).....M-( ceto-4-f enll-7-hexahidro-l.. 2„ 3„ •t i, klbenzodiazepina.....Γ'1.. 4]··-·:1.1.....5).....M .....(naf'b::i..l.....Il Fórmula (I):: A = .....(CH2)3.....; R9 = H; RIO = fenilo; Rll = H; R12 = = 0; R13 = NI IAr = naftil-1-.

Este composto é preparado a partir de (5R,S).....amino.....5..... .....fenil.....7.....hexahidro—1, 2, 3, 3a, 4, 5.....piridol,. 3, 2, 1- j, l< Jbenzodiazepina..... .....Ll, 4.J.....ona.....4 racémica do mesmo modo que para a preparaçó do

Exemplo 1...

Usando 2,91 cj de a mina (10 mrnoles) e 1,69 g de naf t 1.....isocianato (10 mmo3.es) obtern-se 3,9 g (85%) de composto,. P„ F. 190° C.

Crornatografia de placa delgada:: CH2C12/avetona 95/5 Rf = 0,15., CH2C12/MeOH 95/5 Rf = 0, 35.. RMN: 9, 20 ppm s 2 protões COM II Ar· 8, 40 -7, 10 pprn rn 15 pratões Arl-I, NI 1 5, 40 ppm d 1 protão C0CHN 4, 60-4, 10 pprn rn X protão CH2N 3, 40.....3, 05 pprn rn 1 protão CI-I2N 3, 05.....2, 8 ppm rn 2 protões CCH2Ar 2, 40.....1, 80 pprn rn 2 protões CCI-I2C 3300, 3030, 3000, 1870, 1840, 1540, 1440, 1380, 760 cm 78

EXEMPLO......16:: XjgELJjLld^ ......:::.l.bromoo2zfen.ilr:..).:::: tiSUreia,...

Formula (I): A = -(0112)3.....:; R9 = H; RIO = fenilo; Rll = H; R12 = = 5; R13 = NI I:; Ar = bromo-2—fenilo.

Este produto é preparado do mesmo modo que o do Exemplo 23 a partir de 3,00 g de (4R, S).....amino“5-fenil-7-hexahidro..... .....1, 2, 3, 3 a, 4, 5 ··· p 1 r 1 d o |„ 3, 2, 1 - j, k ,.| b e n 2. o d 1 a z e p 1 n a ·-· |.. 1, 4 J.....o na- 4 (10, 3 niHiioI.es) e 2,20 g de isotiocianato de bromo-2-fenilo (10,3 rnmo..... les).. G produto é purificado por cromatografia luminosa, usando diclorometano com um conteúdo de 2, 5% de acetona como agente de eluiçao.. 0 rendimento assim obtido é de 4, 07 g do produto requerido (77%). P. F. = 180° C.

Cromatograf ia de placa delgada:: CH2C12/aeetona 95/5 Rf =0,5 CFI2C12/MeOH 95/5 Rf =0.. 85 RMN:: 8, 20.....6, 90 pprn rn 14 prateies Ar II, NliCSNH 6, 05 ppm d 1 Ό 0 m 0 C0CIIIM 4, 70.....4, 30 pprn m 1 protão CI-I2M 3, 40.....3, 00 pprn rn 1 protão CII2.IM 3, 05-2, 70 ppm rn 2 protões CCH2Ar 2, 40.....1, 70 pprn rn 2 protões CH2CH2CH2 IV: 3300, 2900, 1660, 1.580, 1.520, 1.440, 1.280cm .2 V - -. 79

F.XFMPI..D......17:: (4R. S )-·ΙΜ·-( ceto-3-fen :1.1--6.....tetrahldro.....1., 2., 3.. 4-Pirrolo- v Γ3, 21 -. jk 1 b e η % o d 1 a z e p i n a I 141 - ::i.. 1 - 4) N -· (b r o vn o 4 f e n 1.1. —) t1 o u rela.. Fórmula (I):: A = .....(CH2)3~; R9 = HRIO = fenilo; Rll = H; R12 = = S:; R13 “· NH:; Ar = bromo.....4.....fenilo,,

Este composto é preparado a partir de (4R„S).....a mi no.....4- j, k J.....benzodiazepina- xernplo 1 (29 método) e isto do Estádio lo.. 4, 0 .....fen i 1 6 tetrahidro 1.» 2, 3, 4—pirro 1.o |„ 3, 2, 1

.....1.1, 4.J.....ona.....3, preparado no Estádio 1b do I usando o mesmo processo usado para o oomf g de ainina (14,4 rnmoles) e 3,4 g de cloro.....4—fenilisotiocianato (14,4 rnmoles), após purificação por crornatografia sobre sílica em cloreto de rnetileno enriquecido com acetona, dão origem a 5, 0 g (83%) de composto sob a for ma solida.. P„ F„ =- 180° 0„

Cr o matografia de RMN placa del< jjada:: CH2C12/ acetona 80/20 Rf = 0, 8, 70 pprn rn 1. protão IMH 8, 50 ρρρ d 1 protão NH 7, 40.....7, 00 pprn m 12 protoes ArH 5, 95 pprn d 1 protão CHN 4, 80.....4, 30 pprn rn 1 protão CH2 4, 30.....3, 85 pprn rn 1 protão CH2 3, 60-2, 90 ppm rn 2 protoes CCI-12 IV:: 3300, 1675, 1600, 1505 1490, 1470, 1395, 1240 cm”1. I XI lv(ELQ......18: l4B^Sld!!)iiLsêj^3rJLmilr.6rt.a.fcrehÍ«áliror:Í...2, 8, 4-p±rrolo..... u 1.3,,.2^...:^:..1,....1115^ -bramo :: 3 - f e n 1.1. -) ··· t :í ourela. Fórmula (I);; A = _(CH2)3-; R9 = H; RIO = fenilo; Rll s H; R12 = = S; R18 = WH; Ar = bromo.....3.....fenilo..

Este composta ê preparado a partir de (4R, S )--amino.....4-· .....fenil.....6.....tetrahidro.....1, 2, 3, 4~pirrolL3, 2... 1-j, l< Jbenzodiazepina- .....1..1,4..1.....ona.....3. Usando 8,0 g de arrrina (21,6 rnmoles) e 4,69 g de bromo.....3.....fenilisotiocianato (14,4 rnmoles) obtém.....se, após cromato..... grafia sobre silica usando cloreto de metileno enriquecido com acetona como agente de eluiçao, 7,3 g (69%) de composto sólido.. P.. F.. = 135° C.

Crornatograf ia de placa delgada" CFI2C12/acetona 97/3 Rf -· 0,30.. RMN:: 8, 70 pprn rn 1 protão WFI 8, 45 pprn d 1 protão WH 7, 70-7, 00 pprn rn 12 protoes Ar PI o CD pprn d 1 protão CHW 4, 70-4, 40 pprn rn 1 protão CII2 4, 10-3, 60 pprn rn 1 protão Cl 12 3, 60-2, 80 pprn rn 2 protões CCH2 3300, 1670, 1510, 1485, 1470, 1240, 1170, 700 I XI MPLQj........................19: LiBJiJLdNzJLse^ •i ........L..3a.iL.árMm;;Ll£f:L3x^ zâzfenilzJ.ztií;)ureia„... Fórmula (I): A = -(01-12)2-- R9 = H:; RIO = CH/4.....C6H4;; Rll = H; R12 = S; R13 = NH; Ar = bromo—4-fenxlo- E st a d lo......19a:: T ransformação de um composto (III) no composto (IV).. 0 composto ê preparado a partir de 1.34 g (1, 125 moles) de indolxna e 253 g (2,16 moles) de metil—4—benzonitrilo.. 0 rendimento é de 249 g (93%) de metil~4-ben:£oil""7™indolina» P. F» = = 106° C.

Crornatografia de placa delgada:: CH2C1.2 Rf = 0, 56 RMN:: 7, 70.....7, 10 ppm rn 7 protões Arl-I 3, 70 pprn t 2 protões CH2 3, 10 ppm t 2 protcies CH2 2, 40 pprn s 3 protóes ArCH3 3350, 1620, 1.600, 1500, 1.460, 1390, 1290, 1260, 740 cm

Estádio 1.9b:: N-bromoaoetil.....(metil-4.....benzoil).....7.....indolxna, prepara..... da a partir de 249 g (1,05 mole) do produto preparado no Estádio 34a referido anteriormente, é tratada tal como foi descrito no Estádio 3b, dando origem a 265 g (70%) de composto sólido.. Cromatografia de placa delgada:: CH2C12/acetona 95/5 Rf = 0,70. RMN: 7, 85.....7, 10 pprn m 7 protões Arl-I 4, 45-4, 1.5 ppm t 2 protóes CH2 3, 75 pprn s 2 protões BrCH2C0 3, 35-3, 00 ppm t 2 protoes OH 2 2, 40 pprn s 3 protoes ArCI-13 1660, 1600, 1580, 1450, 1.400, 1280, 990, 870, 830

Estádio 19c: (Metil.....4.....fenil.....)-6-tetrahidro~l, 2, 3, 4-pirrolo[3, 2,1- “j, l< Jbenzodiazepina|„ 1, 4j~ona 3..

Formula (III): A = ~(CH2)2~; R9 = H; RIO = CH34-C6H4.

Usando o mesmo processo que foi descrito no Exemplo 3, 266 g (743 mrnoles) do produto do estádio anterior dão origem a 143,5 g (70%) de produto solido.. P. F. = 203° C.

Crornatografia de placa delgada:: CH2C12/acetona 95/5 Rf = 0,3.. RMN: 7, 50-6, 90 ppm rn 7 protoes ArH 4, 40.....4, 15 PPin t 2 protões CH2 4, 35 ppm d 2 protões C0CH2N 3, 30.....3, 05 ppm t 2 protões CH2 3, 40 ppm © 3 protões ArCH3 1.670, 1.600, 1, 450, 1385, 1.345, 1305, 1.040, 820,

Estádio 19d: Hidroxiimino 4 (rn et 4 f eni.l-·) 6-tetrahidro··-!, 2, 3, 4- .....pirroIo[3, 2, 1~J, k Jbenzodiazepina[l, 4,J--ona.....3„

Formula (IV): A = -(CH2)2—, R9 = H; RIO = CH34.....C6H4.

Tendo como base 143 g (51.7 mrnoles) do produto do estádio anterior, o rendimento é de 117 g (82%) de produto.. P.. F.. := 202° G. (decomposição)..

Crornatografia de placa delgada:: CH2Cl2/acetona 85/5 Rf = qv 24.. RMN:: 7, 70.....7, 00 ppm rn 7 protões ArH 4, 40-4, 1.0 ppm rn 2 protões Cl 12 3, 85 ppm s 1 protão 3, 40-3, 00 ppm rn 2 protões CH2 2, 40 ppm s 3 protões ArCH3 IV: 3200, 1680, 1600, 1.440, 1385, 1345, 1300, 1230, loiO, 920, 800, 740 cm.....J'..

.....................- Amino.....4~- (metil~4......fenil— )--6-tetrahidro-1, 2, 3, 4~pir— ro..l..o|„3, 2, l-j, l<.]benzodiazepina[ 1.., 4]-ona-3.

Formula (II) = A = -(01-12)2--5 R9 = II;; RIO = CH34-C6H4;

Seguindo o mesmo processo que no Passo lb, 29 método, 3b g (12 rnmoles) do composto do Passo 34d dão origem, apôs cr uma toyr a f ia, a 24,15 g (70%) do composto requerido sob a formei solida,, P„ F„ = 115° Q„

Cromatografia de placa delgada:: CH2C12/acetona 80/20 Rf - 0,20.. RMN;: 7, 60.....7, o o pprn m 7 protões ArH 4, 80.....4, 50 ppm m 2 protões CH2 4, 35 pprn Q 1 protão CI-IM 4, 2.0-3, 70 ppm m 2 protões CI-12 3, 60.....3, 00 pprn rn 2. protões Cl 12 2, 75 ppm 2 protões 2, 38 ppm s 3 protões CHS XV:: 3350, 2900, 1680, 1600, 1445, 1390, 1240, 820, 760, 735 cm"1. E©lâdio„„19f:: É seguido o rnes rno processo que no Exemplo 1, Estádio 1c, usando 6 g (20, 6 mmo les) do produto i do estádio precedente e 44 g (20, 6 rnmoles) de isocianato de bromo—4-fenilo. Obtern.....se 7 g de produto solido (67%) após purificação por crornatografia sobre sílica em cloreto de rnetileno enriquecido com acetona. P„ F„ =: 1.50° C.

Crornatograf ia de placa delgada: CH2C12/acetona 97/30 Rf = 0, 46.. RMN::

8, 71 ppm s 1 protão MH 8, 15 ppm d 1 protão NH ?, 60-7, 00 ppm rn 11 protões ArH 5, 95 Ppm d 1 protão IMCH

4, 80.....4, 40 pprn rn 1 protão CH2 4, 10-3, 60 pprn m 1 protão CHS 3, 60-2, 90 PPm m 2 protões CH2 2, 38 pprn s 3 protões CHS IV: 3300, 1675, 1600, 1510, 1490, 1300, 1240, 1060, 1000, 820, 740 cm"1. EXE!!!ELQ......20:; í.5Ra. SlzW::lcet^^ dQrI.3.,..2.,...l~J.,..k3b..e.D.^Q.dia^.emn.a£l,...4l~llrl.).-.M.....r:.Í.P.irldilr.3.".irMr.&i.a.,..·

Formula (I) A = --(012)3.....R9 = HRIO = C6H5; Rll = H; R12 = 0; R13 -· MHAr· = piridil.....3. 1,5 g (16 mmoles) de arrd.no-3-piridina sao dissolvidos em 80 ml de cloreto de metileno,, Sao adicionado© 2,6 g (16 rnrno..... les) de N,N .....carbonildiimidazole e a mistura é agitada durante 3 horas a temperatura ambiente.. Apôs arref©cimento até 0oC, adicio..... na.....se uma solução de 4,6 g (16 mmoles) da amina obtida no Passo 5b, Exemplo 5, em 40 ml de cloreto de metileno., A filtração do precipitado assim formado é seguido por cr orna togr afia sobre sílica em cloreto de metileno enriquecido com metanol,, P„ F'.. - = 280° C.

Crornatografia de placa delgada:: CH2C12/metanol 90/10 Rf = 0, 5.. RMN::

9, 3 pprn s 1 0 m -P 0 •a WI-1 8, 6.....7, 0 pprn rn 13 protões Arl~l, WH 5, 3 pprn d 1 protão C0CHW 4, 55.....4, 10 pprn rn 1 protão Cl 12 P P». o ! P o pprn rn II.. protão Cl 12 3, 0.....2, 15 pprn rn 2 protões CH2 2, 3.....1, 5 pprn rn 2 protões CHS 1200, 810,

IV: 3320, 1670, 1640, 1596, 1540, 1475, 1300, 690 cm "K i 85

EXEMPLO......21: í BR^jSldirle^ ‘á£nI.3x..2a..izJx..kll2ÊDZSíáiãiii!EÍD,ã.Ll»...ájl.ziiz§.lzfc!......zÍBiLiíáiizázizurêiâ,..

Formula (I):: A = .....(CH2) 3-·R9 = H; RIO = C6H5; RH = HR12 = 0; R13 = NH; Ar- = pxrxdil-4. È seguido o mesmo processo que foi utilizado no exemplo anterior., tendo corno base 1,7 g (13,7 rnrnoles) de arni.no.....4-pirxdi..... na, 4, 6 g (13, 7 rnrnoles) de arnina obtida a partir do Esgdio 5b, v

Exemplo 5, e 2,43 g (15 rnrnoles) de N, N -carbonildiirnidazole. Após crornatografia sobre sílica ern cloreto de rnetileno enriquecido corn acetona, são is o lei d os 4,9 g (8,7 %) de produto solido, fundindo a cirna de 280° C com decomposição.

Cr orna togr afia de placa delgada:: CH2 C12/acetona 95/5 Rf = 0,35'.. RMIM:: 9, 52 pprn s 1 protão NH 8, 32 pprn d 1 protão NH 7, 90.....G, 80 pprn rn 12. protoes Arli 5, 3 pprn d 1 protão C0CHN 4, 55.....4, 10 pprn rn 1 protão CH2 3, 50.....3, 05 pprn rn 1 protão CH2 3, 0.....2, 5 pprn rn 2 protoes CH2 2, 4.....1, 5 pprn rn 2 protoes CH2 3300, 1660, 1590, 1520, 1380, 1200, 820, 740, 86 ·"

EXEMPLO.....22;: 1§R JiA;zNrí

Mezl3*,j2xizjaj<lbm^ ......zíl;;roniez3zfmiiziztiouz atis*_ Fórmula (I): A = .....(012)3-; R9 = H;; RIO = C6H5; Rll - H; R12 = S; RI3 = NI i :j Ar - bromo 3--fervi!o. Ê usado o mesmo processo do Exemplo 5, tendo como base 5,8 g (20 rnmoles) da arnina obtida no Passo 5b e 4,28 g (20 mm o les) de isotiocianato de bromo—3—fenxlo. Após eromatografia sobre sílica em cloreto de rnetileno enriquecido com acetona, obtern.....se 5,0 g (50%) de produto sólido. P. F. = 185° C.

Crornatografia de placa delgada:: CH2C12/acetona 95/5 Rf = 0,60. RMN;; H- O c pprn s 1 protão NI 1 9, 0 pprn s 1 protão NU 8, 2-7, 0 pprn rn 12 protoes Arl-I 5, 9 pprn d 1 protão CHCHN 4, 60-4, 20 pprn rn 1 protão Cl 12 3, 50.....3, 10 pprn rn 1 protão CH2 3, 0.....2, 60 pprn rn 2 protões CH2 2, 3.....1, 6 pprn rn 2. protoes CH2 IV; 3300, 1670, 1645, 1600, 1540, 1505, 1475, 1370, 1300, 1200, 1160, 790, 680 cm.....l. EXEMPLO......23:: L5J&J£ArJN.:dLeMdS^ do I" 3, 2, 1 J., k 1 beηzoi::li a x epina [ 1, 4 ] il-ip) ::R zguÍD.gllrilIr3:ziur<gia;;...

Formula (I):; A = .....(CH2)3-; R9 = H; RIO = C6H5; Rll = H; R12 = 0; R13 = NII:; Ar = qui.nol.inll.....3„ É seguido o rnesmo processo que o utilizado no exemplo anterior, tendo como base 1,73 g (12 rnrnoles) de arnino.....3.....quino li..... na, 3, 5 g (12 rnrnoles) de amina obtida no Estádio 5b, Exemplo 5, e 1, 944 g (12 rnrnoles) de N, N •••••earbonildiirnidazole.. Apôs crornatogra..... fia sobre sílica em cloreto de rnetileno enriquecido com acetona, são isolados 4,4 g (80%) de produto solido, fundindo acima de 280° C com decomposição.

Crornatografia de placa delgada:: CH2C12/metanol 90/10 Rf = 0,55,, RMN:: 9, 85 pprn s 1 protão NH 9, 0.....7, 0 pprn rn 15 protoes ArH, NH 5, 4 pprn d 1 protão C0CFIN 4, 85.....4, 20 Pprn rn 1 protão Cl 12. 3, 50.....3, 10 pprn rn 1 protão CH2 3, 10.....2, 60 pprn rn 2 protões 0H 2 2, 4.....1, 6 pprn rn 2 protões Cl 12 IV: 3350, 3050, 1860, 1580, 1500, 1480, 1340, 1250, 1200, 880, 780, 740, 895 crn.....L. 88 (5S) N-(eetο·~·4 feri 1.1 7 hexaliidrorlU.2, 3y.3a,^4,.Oppirido ......z!;;»c£mi2:^ Fórmula (I); A = (CH2)3-; R9 = H; RIO = C6H5; Rll = H; R12 = S; R 1.3 = NH“ R14 = (3;; Ar » brorno-4 fenilo; isõrnero levorotatório (laq)..

Seguindo o mesmo processo que foi utilizado no Exemplo 10, 5,2 g (17,8 rnrnoles) da a mina obtida no Estádio 6e, 3,8 g (17,8 rnrnoles) de isocianato de bromo.....4-fenilo são crornatografados sobre silica em cloreto de rnetileno enriquecido com acetona., 0 rendimento é de 7,7 g (88%) de cristais.. P. F.. = 200°C.

[a] D = -93° C (Et OH c = 1%),

Crornatograf ia de placa delgada: CH2C12/acebona 95/5 Rf = 0,40.. RMIM:: 8, 9 pprn s 1 protão NI 1 8, 2 pprn d 1 protão NH 7, 70.....7, 0 pprn rn 1.2 protoes Ar II G, 0 pprn d 1 protão C GC1 IN 4, 55.....4, 20 pprn rn 1 protão CU 2 3, 40.....3, 0 pprn rn 1 protão Cl 12 3, 0.....2, 50 pprn rn 2 protões Cl 12 2, 3-1, 8 pprn rn 2 protões CH2. IV: 3300, 16060, 1580, 1500, 1440, 1380, 1180 em""1. 89 I XI MPLO......25: ÍSSl-N-leeto-izf milzZzfc^^ •t L 9, 2,,,.1::.i,....!<Jjbsnsodiã£©E>ÍD.âIx.ázÍlr:SldÈL.ri.me^ilr 4:^^

Formula (I): A = -(CH2)3-; R9 = II:; RIO :; 061-15; Rll = RI. 2 = 0:; R13 = Islll :j Ar ..... rnetil.....4-fenilo; isôrnero levorotatório,.

Usando o mesmo processo do Exemplo 1, 2, 6 g (9 rnrnoles) da amina obtida no Estádio 6e e 1,19 g (9 rnrnoles) de isocianato de rnetil 4-fenilo seio crornatografados sobre silica em cloreto de rnetileno enriquecido com acetona, obtendo-se 2, 7 g (71%) de cristais.. P.F. = 190°C. [a]D = .....155° (CH2CI.2 c = 1%)..

Cromatografia de placa delgada:: CH2C12/acetona 90/10 Rf - 0, 48,. EMN:: 9, 0 pprn s 1 protão WH 7, 60.....6, 90 ppm rn 13 protSes ArH, WH 5, 30 pprn d 1 protão CC1CHN 4, 60.....4, 10 pprn rn 1 protão CH2 3, 40.....3, 05 ppm rn 1 protão CH2 3, 05.....2, 60 PPtn rn 2 protcíes CH2 2, 35 ppm s 3 protcíes CH3 2, 4.....1, 6 pprn rn 2 protcíes Cl· 12. 1300, 2900, 1875, 1640, 1800, 1540, 1500, 1440, 1160, 790, 740, 700 cm .....1

EXEMPLO......26:: ÍJlllrNrícyttezir-f •j L 9, 'Λ 1.....-k I<].beD;¾o>;;lia¾i?Eão.g!.Il»..iϋ^ilr:5i“:R„.r:íl;?OM;a::::4:I£Ml;^rl.z:feiiaM^¾iΛ‘:l.r: Fórmula (I): A = .....(CH2)3.....:; R9 = H; RIO = C7H5; Rll = H; R12 = S; R13 = NH; Ar = bramo.....4.....fenil; isõrnero dextraratatõrio.

Usando o mesmo processo utilizado no Exemplo 10, 4, 75 g (16 rnmol.es) da arnina obtida no Passo 7b e 3,49 g (16 rnrnoles) de isocianato de bromo-4-ferrilo so crornatografados sobre siliea em cloreto de metileno enriquecido com acetona, obtendo-se 7, 0 g (86,5%) de cristais.. P. F. = 200° C.

[a] D = +95° (Et OH c = 1%).

Crornatografia de placa delgada:: CH2C12/acetona 95/5 Rf" = 0,40.. RMN:: 8, 85 pprn s 1 protão Wll 8, 15 PPrn d 1 protão NU 7, 65.....6, 90 pprn rn 12 protoes ArH 6, 0 PPm d 1 protão COCI-llsl 4, 50.....4, 25 pprn rn 1 protão CH2 3, 35.....3, 0 pprn rn 1 protão CH2 3, 0.....2, 60 pprn rn 2 protões CII2 2, 4.....1, 6 pprn rn 2 protoes CH2 IV: 3300, 1660, 1580, 1500, 1440, 1380, 1160 cm 91 91

EXEMPLO......27:: .IjbRií^-lceto^ 7 [ 3-,.2., 1-j, !<lbenzot;tíazeeliia£la..4Jriilz:5i.:2M.._..r:Í..H?efcllr:A:::£Mlil:zir:Ug.glã.:;... Fórmula (I) A := ..... (Cl·· 12 )3—:; RB = H, RIO = C6H5; Rll = H; R12 = O; R13 NH; Ar; rnetil.....4.....fenilo; isôrnero dextrorotatôrio..

Usando o mesmo processo utilizado no Exempla 13, 2, 9 g (10 rnrnoles) da amina obtida no Estádio 7b e 1,33 g (10 mmoles) de isocianato de rnetil.....4.....fenilo são eromatografados sobre silica em cloreto de rnetileno enriquecido com acetona, obtendo-se 2, 1 g (50%) de cristais,. P. F. = 190° C. [V|D = +157° (CH2C12 c=l%).

Cr o mato grafia de placa delgada:: CH2C12 /acetona 90/10 Rf ~ 0,46.. RMIM:: 7, 80-6, 85 pprn rn 14. protões Ar!-!„ 2IMI4 5, 60 pprn d 1 protão C0CHN 4, 70-4, 25 pprn rn 1 protão CH2 3, 40.....3, 0 pprn rn 1 protão CH2 3, 0.....2, 50 pprn rn 2 pr o t cies Cl 12 2, 25 pprn s 3 protões CH3 2, 35.....1, 00 pprn rn 2 prateies Cl 12 3300, 2900, 1660, 1540, 1500, 1440, 1370, 1200, 1 740, 700 cm -1 - 92

EXEMPLO......28:: Í.5R, Β.).±ί eetorizfemrtí •i íM:i..áx.9zEÍtÍ0eI.2x2x2:zJ.x,,kÍ!;;>®DZ2dÍãSeEÍD,âIlx.lJ.zÍI::S,);:;N......zj,feicsm';;>z3::fez

DilzizídSE^Eia^...

Formula (I):: A = .....(CH2)3-; R9 = H:; RIO = rnetil-4.....fenilo; Rll = II:; R12 = S:; R13 = MH; Ar = bromo.....3.....fenilo.,

Estádio......28a: Transformação de um composto com a formula (III) num composto com a formula (IV)..

Este composto é preparado a partir de 25, 8 g (194 mmo..... les) de tetrahidra-~l, 2, 3, 4-quinalina e 45,5 g (388 mrnol.es) de rnetil.....4.....benzonitrilo, usando o mesmo processo que foi utilizado no estádio 3a. 0 rendimento obtido é de 25,4 g (52%) de (rnetil.....4..... .....benzoil.....)~8--tetrahidro~l, 2, 3, 4--quinoI.ina, P.. F„ = 94”C.

Cromatografia de placa delgada: CH2C12 Rf = 0, 70,

CicIohexano/Ac0Et 90/10 Rf = 0, 30 RMN:: 8, 7 pprn s 1 protão IMH ?, 7.....6, 95 pprrt rn 7 protões ArH 3, 65.....3, 30 pprn rn 2 protcies CI-I2M 2, 70.....3, 0 pprn rn 2 protões CH2 2, 45 pprn 3 3 protcíes CHS 2, 20--1, 80 pprn rn 2 protões CI-12 3300, 2900, 1660, 1580, 1470, 1380, 1240, 1160,

Estádio........................28b.. M.....brornoacetil··- (rnetil.--4--1::)61120:1.. 1- ).....8.....tetrahidro..... .....1, 2, 3, 4.....quinolina..

Usando o processo descrito no Estádio 3b, Exemplo 3, 12, 5 g (50 rnrnol.es) do produto do Estádio 28a dão origem a 8, 5 g (46%) de cristais.. ' V- , - i *· 93

0 produto altarnente instável é usado imediatamente na reacçao que se segue,.

Estádio............28c:: .Ceto-4.....hexahidro-1, 2, 3, 3a, 4, 5-(rnetil.....4.....fenil.....).....7..... .....pirido[3, 2, 1.....J, kJbenzodiazepinaLl, 4j.

Usando o mesmo processo do Estádio 3c, Exemplo 3, 1.0 g (26, 8 mrnoI.es) dão origem a 4 g (50%) de cristais.

Crornatografia de placa delgada: CH2C12/acetona 95/5 Rf = 0, 1 CH2C12/MeOH 90/10 Rf= 0,7 RMN:: 7, 5.....6, 8 pprn rn 7 protões Arl-I 4, 78.....4, 65--3, 78, 3, 65 AB 2 protões C0-CII2.....N 4, 60.....4, 25 pprn rn 1 protão CH2N 3, 25-2, 90 pprn rn 1. protão CI-I2N 2, 90.....2, 15 pprn rn 2 protões CU 2 2, 30 pprn s 3 protões CHS Ar 2, 25.....1, 60 pprn rn 2 protões CH2

Estádio 28d,. Hidroxiimino 5 hexahidro 1, 2, 3, 3a, 4, 5 (rnetil 4--fe nil.....).....7.....p ir ido [3, 2, 1-j, k ] benzodiazepin a [ 1, 4].. Fórmula (IV):: A = (CH2)3-·:; R9 = H; R10 = rnetil 4 fenilo,.

Do mesmo modo que no Exemplo 1, Estádio la, 138 g (476 rn moles) do produto do estádio anterior, após crornatograf ia ern cloreto de rnetileno enriquecido com acetona, dão origem a 118 g (80%) de composto sólido.. P. F. = 170° II.

Crornatograf ia de placa delgada:: CI'l2.C12/lvleOH 90/10 Rf = 0,70., RMN:: 7, 80-6, 10 pprn rn 7 protões Arl-I 4, 5 pprn rn 1 protão 011 3, 0.....2, 70 pprn rn 2 protões Cl 12 2, 70.....2, 20 pprn rn 2 protões CH2 -V , 2.., 38 2, 20.....1., 70

pprn PP s rn 3 protões 2 protcíes GH2

Estádio............28e. Amino.....5-ceto~4--hexahiclra~l, 2, 3, 3a, 4, 5.....(rnetil.....4-fe nil.....).....7.....p±r::i..do[3, 2, 1.....j, k]benzodiazepinaL1, 4 J..

Formula (II) A;: = .....(CH2)3-:; R9 = H; RIO = rnetil,··-4-fenilo. Ê usado o mesmo processo que no Exemplo 1, Estádio Xb, 22 método, tendo como base 35 g (109 rnrnoles) do composto obtido no estádio anterior.. Após cromatografia sobre silica em cloreto de metileno enriquecido com metanol, silo isolados 240 g (80%) do produto sob a forma de espuma, não tendo um ponto de fusão claro, o qual ê usado imediatamente nas reacçoes seguintes.. P. F. de cerca de 110°C„

Cromatografia de placa delgada:: Cll2C12/lv!fâO!"l 90/10 Rf = 0,60.. RMN:: 7, 80.....6, 90 pprn rn 7 protões Arl-I 4, 70-4, 25 pprn rn 2 protões CHIM, 3, 45.....3, 0 pprn rn 1 protão CI-I2M 3, 0.....2, 45 pprn rn 2 protcíes CH2 2, 35 pprn S 3 protões C1-13 Ar 2, 95---1, 50 pprn rn 2 protões Cl 12

Echadio......29f(p r o d u t o d o e x e rn p 1 o)

Usando o mesmo processo do Exemplo 22, tendo corno base 3,07 g (10 mrnoles) da arnina obtida no estádio precedente e 2,14 g (10 rnmoles) de isotiocianato de bromo.....3.....fenilo obtern.....se 4 g (77%) de cristais. P. F. = 170° 0..

Cromatografia de placa delgada: CH2C12/acetona 95/5 Rf = 0,55 RMN: 8, 50 8, 15 pprn s pprn d 1 proba o 1 protão 7, 60--6, 90 PPin rn 1.1 protões Arl-I 6, 0 pprn d 1 protão COCI-IN 4, 65.....4, 20 ppm rn 1 protão GH2 3, 35.....3, 0 pprn rn 1 protão CI-12 3, 0.....2, 60 ppm rn 2 protões CH2 2, 35 pprn s 3 protões Cl 13 Ar 2, 30.....1, 50 pprn rn 2 protões Cl 12 IV:; 3300, 2900, 1660, 1580, 1500, 1470, 1140, 820, 770, 750 cm....."L.. EXEMPLO 29:: f 5R.. S).....N.....(ce to··· •4····· (rnetil.....4.....f enil.....) --7.....hexahid ^'o.....1, 2, 3,..... 2, l.-,j„ k Ibenzodiazepinal 1 , 41-:11-5).....IsT n 11.....).....tioureia.. Formula (I) :: A -= (01-12)3 · :; P !9 = H; R10 = rnetil.....4.....f eni lo:; RU = II:; R12 = S:; R13 = NH:; Ar = b r o rn o.....4.....f e n 1.1 o.. Este produto é obtido a partir de 6, 1.4 g ( 20 nrnoles) da a mi. na obtida no Estadic Θ do exemplo precedente e 4 , 28 g (20 rnrnoles) de isotiocianato de bromo-4- fenilo, usando o rnesrno processo que foi utilizado no Exemplo 10„ 0 rendinie n to obtido é de 4, 2 g (45%) c e oristc is.. P, F. = 1.85° C Cromato.grafia de placa c !elí: fada:: CH2C.X2/acetona 95/5 Rf = 0, 55.. RMN:: 8, 65 ppm o 1. protão NH 8, 15 pprn d 1 protão NH 7, 60.....7, 0 ppm rn 11. protões Arl-I 6, 0 ppm d 1 protão CGCNH 4, 65-4, 20 pprn m 1 protão CI-12 3, 35.....3, 0 ppm rn 1 protão CH2 3, 0.....2, 70 pprn rn 2 protões CH2 2, 35 pprn s 3 protões CHS Ar 2, 30 --:1., 60 pprn rn 2 protões CI-12 r-s /—\ s—/ CN w o > 1.660, 1.600, 1580, 1.510, 1.480, 1380, 11.60, 1060, 1000, 820, 745 cm 1060, >>> -

•V EXEMPLO 30:: (5R„ S) --N ( ceto 4·- (met.il 4 fenil-) -~7~-hexahldro 1... 2., 3.. •j 3a„ 4., S—pxridofS, 2.. 1--.1, ,i Ibenzodieizepinafl,. 4 1.....11.....5)—N...........etoxicarbo..... n 1.1......4.....f e η i. 1 -·).....are 1. a Fórmula (I): A = (CH2)3-; R9 = HRIO = metil-4-fenilo; Rll = H; R12 = 0; R13 = MH; Ar = etoxi carbonil 4 fenilo. 3.,05 g (.10 rnrnales) da amina anterior (II) e .1,9.1 g (10 rnrnoles) de isocianato de e'boxicarboni.l~4“,fenri.lo seio usados, seguindo o mesmo processo do Exernplo 10.. 0 rendimento obtido é de 1,5 g (30%) de cristais.. P. F. > 290° C.

Crornatografia de placa delgada:: CH2C12/aeetona 95/5 Rf = 0,30.. RMN:: 9, 50 ppp 1 protão MH 8, 0.....7, 10 ppm rn 12 protcíes Arl-INH 5, 3 pprn d 1. protão COCI-IM 4, 60.....4, 10 ppm rn 3 protcíes 0CI-I2, CH2N 3, 50.....3, 10 ppm rn 1 protão CI-I2M 3, 10.....2, 60 ppm rn 2 protcíes CH2 2, 35 pprn Vi? 3 protcíes CHS Ar 2, 40.....1, 60 pprn rn 2 prottíes CH2. 1, 45.....1, 20 pprn t 3 protcíes CH3C 3400, 2900, Li*r ‘ q rsJ 1600, 1530, 1500, 1280, 1165, 1020, 830, 770 cm

i A

EXEMPLp......31: í SR^Sldiric^^ Ί 3a, 4·, 5"-;|:.d..ridol3,. 2,.,l- J.,Jd.bm^^ ZiMíiOiíSSylfQ::

Dll:zá::fÊDÍI::..).z.UmÍa··

Formula (I): A = .....(CHS)3.....; R8 = H; RIO = metil-4-fenilo; Rll = H; R12 = 0; I? 1.3 = MH; Ar = amino-sulfonil.....4-fenilo.. 1, 72 9 cie sulfanilamida (10 mrnoles) sSo dissolvidos em 25 ml de dirnetilf orrnamida e 50 rnl de cloreto de me ti. leno- 1., 62 g v (10 mrnoles) de N, N -carbonildiimidazol são adicionados e a mistura ê deixada repousar durante 4 horas â temperatura arnbien..... te.. Apõs arrefecimento até .....5oC, 3,05 g (10 mrnoles) de arnina (II) dos exemplos precedentes são adicionados, dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno. Ê deixado repusar durante 14 horas à ternpe..... ratura ambiente sob constante agitação ,sendo então evaporado até à secura., 0 resíduo de óleo é rediss olvido com cloreto de me tile..... no e lavado com água,, Isto dá origem a um abundante precipitado que é lavado com água sendo em seguida seco,. Ê dissolvido em metanol e absorvido em 50g de sílica., lista sílica & colocada no topo de uma coluna de 250 g de sílica que é eluida com cloreto de metileno enriquecido com acetato de etilo,. 0 rendimento obtido é de 1,5 g (30%) de cristais.. P„ F„ = 2.70° C„

Cr orna togr afia de placa delgada: CH2C12/AcOEt 50/50 Rf = 0,60.. RMN:: 8, 50 pprn s 1 protão lsll-1 7, 85.....7, 0 pprn rn 1.2 protões Arl-I„ Isll l 5, 3 pprn d 1 protão C0C1-IW 4, 60.....4, 15 ppm rn 1 protão CH2N 3, 35 pprn s 2 protcíes S02WH2 3, 50.....3, 05 pprn rn 1 protão CI-I2N 3, 05.....2, 60 pprn rn 2 protões CI-12 2, 35 pprn s 3 protcíes CH3Ar 2, 60--1, 50 pprn rn 2 protcíes CHS 1, 45.....1, 20 pprn t 3 protões CH3C 3300, 1660, 1570, 1540, 1480, 1340, 1150, 1100, 650, 540 cm .....1 * ι

Us estudos de toxicidade e de actividade foram reaiiz®""' dos nos compostos do invento Por métodos "in vitro" e "in vivo”.. A toxicidade aguda,, foi examinada por administração orai. em ratinhos machos.. Os produtos foram neste caso administra···· dos em solução aquosa numa dose de 2 rnl/100g.. Os animais foram então mantidos sob observação durante as três horas a seguir ã administração, ern seguida diariamente durante catorze dias, e nessa altura foram sacrifiçados e foram alvo de exame pósmortern..

Os valores (doses letais causando morte ern 50% dos animais) foram avaliados pelo método de Reed, J. I..... e H.Muench (Ain„ J. Hyg., 1939 27 493),, Verificou.....se que a LD^q é superior a 1... 000 ing/kg , indicando um composto corn baixa toxicidade. A,. Estydss_JlIa_^dLk^

Os estudos in vitro" consistiram em determinar a afinidade de ligação dos compostos do invento ern relação aos recptores da colecistoquinina e da gastrina. 0 objectivo destas experiências consiste em determinaras concentraçSes da solução de produtos com a formula (I) que são capazes de inibir em relação aos receptores em questão cinquenta por cento das ligações da colecistoquinina, marcada com iodo-121 (abreviada a seguir corno sulfato [1251J-CCK8) ou no caso do receptor da gastrina marcada com com iodo.....125 corn os receptores que se seguem r. • membranas plasrnãticas do pâncreas do rato (ratos machos SD, EM···A CRbDO 200-225 g) (receptor periférico da colecistoquinina).

99 ..... membranas do cérebro da cobaia (machos, COB LA 130, 325.....350 g) Çreeeptor central da eolecistoquinina).. de acordo com o protocolo experimental descrito por I MIM IS, R. B. and S. M. SIM YD ER, Eur. J. Pharmacol. , 1980 85 123.....124. ..... glandulas gástricas da cobaia (machos, COB LABG, 325-350 g) de acordo com o método descrito por PRAISSMAIM, Μ.. , Μ,. E.. WALDEN and C. PELL.ECHIA. Journal of Receptor Research, 1983 3 847.....665 (receptor da gastrina). 0s resultados expressos como ICr.~ ou concentração ou inibidora de 50% são indicados no Quadro I a seguir.. A unidade de medição é o nanamole.

QUADRO......I

Ligação receptora CCK A CCK B Gastrina xernplo nanamol.es nanamol.es nanarnol.es 1 59, 6 431. 14, 4 2 1025 99, 9 85, 9 5 84, 2 251 1, 5 7 1.726 255 40, 5 8 3078 1.808 80 1.0 3041. 88 3,2 23 389 1.76 298 26 > 1.0000 137 36 XXa 1.419 81, 4 4, 7

ο - Ο exame destes resultados revela que os produtos do invento apresentam afinidades selectivas partieularrnente promete..... micras em relação aos reoeptores CCK 13 e/ou da gastrina.. A sua seiectividade pode consequentemente ser - ~ quer especifica em relação a reoeptores centrais (I3CK B) tal como o composto do Exemplo 2 o qual, em cornparaç:ãa com o composto de referencia XXa, apresenta uma actividade da mesma ordern sobre os reoeptores CCK A e CCK B mas e 20 vezes menos activo em relação aos receptores da gastrina.. Isto aplica-· se também ao composto do Exemplo 23 o qual, embora menos activo por um factor de 2 que o composto XXa em relação ao receptor CCK B, é quase 60 vezes menos activo do que este mesmo composto de referência em relação ao receptor da gastrina, possuindo assim uma seiectividade quase 30 vezes rnais elevada ern relação ao receptor CCK b - quer especifica ern relação a receptores da gastrina tais como os compostos dos Exemplos 5 e 10 os quais apresentam uma actividade semelhante à do composto de referência XXA, mas que são respectivamente 3 e X, 5 vezes menos activos sobre o recptor da gastrina..

Além disso, os compostos do invento apresentam uma actividade em relação aos receptores CCK B assim como em relação aos receptores da gastrina, cuja seiectividade é semelhante ou superior â do composto XXa.. Os resultados obtidos com o composto do Exemplo 26 são indicados por meio da ilustração que se segue::

SeleiMxidade GASTRINA/CCK A XXa:: 1419/4, 7 = 302 28:: > 10000/36 = > 250 CCK B/CCK A XXa 1419/81, 4= 17 26: > :1.0000/1.:37 = > 70 B.. Estudo......."In ...vivo" '1... Secreção de ácido induzida pela gastrina A acti.vi.dade dos produtos do invento em relação a secreção de ácido induzida pela gastrina no rato foi estudada pelo método descrito por Pascaud, X.. P.. , A.. R.. Roger and M.. J. li. Genton..

Digestion, 1977 18 57.....88.. 0 método consiste em recolher a secre ção de ácido gástrico ao longo de períodos consecutivos de 2 horas em ratos machos SD (IFFA CREDO 250.....300 g), por meio de uma fístula gástrica crónica com per fusão continua i... v„ com uma solução de pentagas trina (PEPtavlon, ICI, 6j.i.g/kg/h) „ Foi. de ter mi...... nada a inibição desta secreção pela administração oral de 1 rng/kg do produto do invento.. De acordo com esta técnica de medição, o composto do invento do Exemplo 10, que é um composto racémico, possui uma actividade inibidora idêntica â do enantiõmero (XXa) da técnica anterior.. Os resultados são indicados no Quadro II a seguir.. 2.. Evacuação gástrica A actividade antagonista de CCK sobre os efeitos motores digesti..... vos da hormona foi. examinada em relação â evacuação gástrica, com um ritmo abrandado pela administração subcutânea de CCK-8 (80 Jtg/kg) em ratinhos machos SWISS (IFFA CREDO 16--20 g), usando a9 -i

Cj-

técnica descrita por Lotti, V, J. , Cerino, P. J. Kling and R. S. I

Chang,, Life Sciences, 1986 39, 1631-1638. Neste teste, o efeito estimulante dos produtos deriva da sua actividade sobre o recptor p-jer i f ey j qcj CCK—A Os resultados obtidos oom o composto do Exempio 10 e o produto (XXa) da técnica anterior são apresentados mais abaixo (Quadro II) e expressos como os seus ED^q, que é a dose em mg/l<g do composto do teste, administrada oralmente, que permite uma inibição de 50% do abrandamento do ritmo da evacuação induzi· · da por CCk.....8 no ratinho.

QUADRQ.... XI

Composto % Inibição secreção gástrica ed50 evacuação gástrica (XXA) Exemplo 10 29% 31% 0, 15 I..5, 5

Os resultados no Quadro II indicam que, administrados oralmente numa dose equivalente (1 rng/kg), estes dois compostos são capazes de inibir de um modo significativo e com uma intensidade de acção idêntica os efeitos estimulantes de uma dose submáxirna de gastrina sobre a secreção gástrica.. Por outro lado, foi necessário utilizar 100 vezes mais do produto do Exemplo 10 do que do produto da técnica anterior (XXa) para se obter uma redução de 50% nos efeitos de inibição de CCK.....8 sobre a evacuação gástrica, demonstrando desse modo a actividade muito baixa do composto do invento sobre os receptores CCK-A periféricos envolvidos neste fenómeno.. Consequentemente os compostos do invento permitem que a secreção gástrica seja inibida sem indução de uma evacuação gástrica aumentada como urn efeito secundário,, Em termos <iiais gerais, os compostos do invento actuarn sobre o fenômeno -ontroludu Pelos receptores da colecistoquinina B ou pelos t'*··-<„,(,.;μLoi''da gastrina sern aetuarern sobre os fenómenos controla ôo„, pelos receptores da colecistoquinina A como um efeito secun..... burlo,. l.l.> produtos do invento sao administrados sob urna forma apropriada â natureza e gravidade da situação a ser tratada., A " ",f" diária nu ser humano varia normalmente entre 2 rng e 1 g do •‘••'Oduto, o qual pode ser administrado numa ou ma is doses,, A Pumpusição particular è preparada sob uma forma compatível com o mctodo de administração encarado, por exemplo comprimidos, dr ayoias, cápsulas, supositórios, ge3.es ou suspensões. Estas Pomposiçfcies sáu preparadas por métodos normalmente conhecidos

Poios especialistas nesta técnica e compreendem 1.....60% em peso de um veiculo farmacêutico apropriado e compatível com o princípio "‘clivo e com a forma fisica da composição encarada.. 0 método de ^©Paração de comprimidos contendo urn composto do invento ê xndicado rnais abai*D a título de exemplo. ' ·;· t .

EBEPARACãQ......DE......ÊOjjPÊIMIBQS

Composto activo com a Fórmula Lactose

Celulose microcrista1ina P o 11. vi.n il p i. r r o 1 i. d o n a

Amido carboximetilo de sódio

Estearato de magnésio (I) 1 a 75 mg 124 a 74 mg 3 Pi a 60 mg 6 mg 8 mg 1 mg

Mistura-se o composto activo, lactose, celulose micro-cristalina e amido carboximetilico..

Humedece--se e granula-se com uma solução aquosa ou alcoólica de p o 1 i v i n i 1 p i r r o 1 i d o n a c o rn c o n c e n t r a ç a o a p r o p r i a d a..

Seca.....se e calibra-se o produto granular..

Ivlistura-se homogeneamente o estearato de magnésio..

Prensa-se â razão de 200 mg por comprimido..

Claims

J J REimmeAeB.Es au ..... Prnnefsso para a preparação de benzodiazepinas com a Formula (I):

ern que.

hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -UUUR2.0, ~ls!(R21).....R22:; RIO é urn fenilo, facultativamente mono-· a tri-substituido por grupos idênticos o'u diferentes seleccionados de entre halogênio, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro ou trifluorometi-lo;

R12 é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre:; R13 é um grupo -N (R24 ) R20 é hidrogénio ou alquilo inferior; R21 e R22 são idênticas ou diferentes e podem ser hidrogénio ou um gruPo a1qui1o in ferior; R24 é hidrogénio ou alquilo inferior; Ar é um hidrocarboneto aromático ou heteroaromátieo compreenden..... do urn ou dois aneis condensados, compreendendo cada um dos anéis de 5 a 7 átomos incluindo de 0 a 2 heteroátomos de azoto; sendo 106 -- *

^ste hidrocarboneto aromático ou heteroaromátioo mono- ou di...... .....substituído por grupos idênticos ou diferentes seleccionados de entre alquilo inferior, carboxilo, alcoxi inferior carbonilo, sulfonilo, sulfamoilo, ciano, nitro, trifluorometilo ou, contanto cIUe R1.2 seja enxofre, halogénio ou grupo© alcoxi inferiores; ^ ê I.......Cl l (RI).....Ja em que Rl. é hidrogénio ou alquilo inferior; a é 2, 3 ou 4; ® é 1 ou 2 caracterizado pelo facto de compreender:: (a) para preparação de compostos raeérnicos, (i) a reacção de urna amina racémica com a formula (IX):

(II) em que A, R9, RIO e e têm a conotação indicada na Reivindicação 1 corn um isocianato de arilo com a formula Ar-~N=C=0, tendo Ar a conotação indicada na Reivindicação 1 a fim de se obter urna benzodiazepina racémica (Ia) corn a fórmula (I) em que RU é hidrogénio, R13 é IMH e R1.2 é oxigénio R9, jiente é um ern que (ii) a reacção cie urna arnina racémica (II) em que RIO e e tem a conotação indicada na Reivindicação 1 com um proteotor de amina com a fórmula (XII). R25-CH2X, ern que R2 ί

benzeno, possivelmente mono-, di- ou tri-substituido por substi™ tuintes idênticos ou diferentes s e 1- e c c: i o n a d o s de entre halogénios e o grupo nitro e X ê um halogénio ou alquilo ou ariisui.tonato, ou de novo um agente (Xlla) R25-GHG, na presença neste último caso de boro-hidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou hidrogénio como um catalisador a fim de se obter a benzi...Lamina com a formula (XIX)::

(XIX) que é feita reagir com isoeianato de arilo com a fórmula Ar™ .....N=C=0, tendo Ar a conotaçao indicada na Reivindicação 1 a firn de se obter a ureia com a fórmula (XV):

(XV) CH2-R25 N X—NH—fl Γ 0 que é feita reagir com um reagente de alquilaçHo com a fórmula (XIV); R24--R39 em que R24 tem a conotação indicada na Reivindicação 1 e R39 é um halogénio ou um pseudo.....halogénio a fim de se obter urna ureia tetra-substituida corn a fórmula (XVI):: i

eliminando enteio por hidrogenôlise o grupo protector R25-CH2 com um reagente seleccionado de entre sódio em amoníaco liquido ou hidrogénio na presença de urn catalisador de hidrogenação tal como por exemplo um metal finamente dividido num suporte tal como carvão a fim de se obter uma benzodiazepina racérniea (Ib) com a fórmula (I), em que RU é hidrogénio, R13 é |\I(R24), sendo R24 alquilo inferior, e sendo R12 oxigénio, (Ui) a reacção de uma ainina racérniea corn a fórmula (II) em que A, R9, RIO e e têm a conotação indicada anteriorvnente com um agente de alquilação com a fórmula (XIII):; R11-R38 em que RI j ,s alquilo inferior e R36 é t.trn halogénio ou um alquilo ou ar i 1 sulfonato, ou còm um aldeido com a fórmula (XIIa) R3 ó-UI-KJ em riue R37 é hidrogénio ou alquilo inferior de modo a que .....OH2) ) = (RU ) na presença de um agente redutor tal como hídreto de boro ou hidrogénio na presença de um catalisador, a fim de obter a arnina com a fórmula (IXa):

<R9>

<IIa> 10 em que Rll é diferente de hidrogénio que é feita reagir com um isocianato de arilo com a formula Ar—N=C=Q, a fim de se obter uma benzodiazepina racémica (Ic) com a formula (X) em que Rll é alquilo inferior, RI3 é MH e R12 é oxigénio, (iv) a reacçao de uma benzodiazepina racémica com a formula (Ic) em que A, R9, RIO, Rll, Ar e e têm a conotação indicada na Reivindicação 1, com um reagente de alquilação (XIV) def inido em (ii) da pressente? Reivindicação, a firn de obter urna benzodiazepina racémica (Id) com a fórmula (I), em que Rll § alquilo inferior, R1.3 ê N--R24, sendo R24 alquilo inferior e R12 é oxigénio, (v) a reacçao de uma amina racémica (II) em que A, R9, F1.I..0 e e têm a conotação indicada na Reivindicação II,, com um isotiooianato de arilo com a fôrrnula Ar—l\l=C=S, tendo Ar a conoia·-çao indicada na Reivindicação 1, a fim de se obter uma benzodia-zepina racémica (le) com a fórmula (I) em que Rll é hidrogénio, R13 è NH e R12 é enxofre, (vi) a reacção de uma benzilamina racémica com a formula (XJLX), tal como foi préviamente definido, com um isotio..... cianato de arilo com a fórmula Ar-~N-™C”S, a fim de se obter a tioureia com a fórmula (XVII): <R9)e

CH2-R25 λ-ΝΗ-Rr S (XVII) 10 * I

(R9) (XVIII) que é feita reagir com um reagente de alquilação (XIV) a firn r|p. íse obter uma tioureia tetra-substituida com a formula (XVITT) - CH2-R25 ' Ar M R24 eliminando então por hidrogenoli.se o grupo protector R25-CH2 por reacçao com sódio em amoníaco liquido para se obter uma foenzodia-zepina racémica (If) com a formula (I) em’ que RX1 é hidrogénio, 111.3 é N(R24), sendo R24 alquilo inferior, e R1.2 enxofre. (vii) a reacçao de uma arnlna racémica (lia), ern que A, R9, RIO, RU e e têm a conotação indicada na Reivindicação 1, com um isotiocianato de arilo com a formula At—N=C=S, tendo Ar a conotação indicada na Reivindicação 1, a fim de se obter uma benzodiazepina racémica (1 g) com a fórmula (I), em que RH ® alquilo inferior, R13 é NU e R12 é enxofre, (viii) a reacçao de uma benzodiazepina racémica (1 O)·< tal como foi descrita anteriorrnente, com um reagente de alquila-ção (XIV), a fim de se obter uma benzodiazepina racémica (Ih) com a fórmula (I), em que RU é alquilo inferior, R13 é N.....R24, sendo R24 alquilo inferior, e R12 enxofre, (b) para a preparação de formas enantioméricas, se operar com enantiõrneros apropriados (II) e de um modo idêntico ao descrito em cada um dos oito casos anteriores, a fim de se obter as formula© cis formas enantiomericas da© benzodiazepinas com ^Ϊ£1), (H::0, (Ic). (Id), (Ie), (If), (Ig) e (Ih).. 2í:l. ..... Processo de acordo com a Reivindicação 1, carae····· frizado pelo facto de R1.2 representar um átomo de enxofre.. 'ti. ..... Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ^aracterizado peio facto do grupo Ar incluir apenas um anel.. 4·-'· ..... Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 ou C* oaracterizado pelo facto do grupo Ar ser um grupo fenilo ©ubstituido por um grupo rnetilo.. ..... Processo de acordo com uma das reivindicações 2 ou y, oaracterizado pelo facto do grupo Ar ser urn grupo fenilo substituído por urn grupo rnetilo ou por um átomo de bromo.. 6ã» "·· Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a b, oaracterizado pelo facto do grupo A ser urna ponte etileno (.....Cl 12.....012.....) ou trirnetileno (-CH2.....Cl 12.....Cl 12.....).. ?§.. ..... Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a 6, oaracterizado pelo facto do grupo R9 ser um átomo de hidrogé..... nio ou urn átomo de cloro na posição para ern relação ao átomo de azoto partilhado com o anel diazepina e com o outro heteroanel com azoto condensado com o anel diazepina. e pelo facto de e =·.: 1... 8§.. ··· Processo de acordo corn urna das reivindicações 1 a o 7. caracterizado pelo facto do grupo RIO ser urn grupo fenilo. urn grupo fenilo monossubstituido por um átomo de fluoro na posição orto ou por um radical, rnetilo na posição para em relação corn átomo de carbono ligando o anel fenilo com o anel diazepina,. t II

1.1.2 ..... 9§.. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto do grupo R1.1 ser um átomo de hidrogé..... nio.. 105. -· Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto do grupo R13 ser urn grupo .....MH....... 11§. ..... Processo de acordo com uma das reivindicações 1 10, caracterizado pelo facto do átomo de carbono assimétrico do anel. benzodiazepina ter uma configuração absoluta R na nome nela..... tura de Cahn, Ingold and Prelog.. 12ã. --· Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a 10, caracterizadas pelo facto do átomo de carbono assimétrico do anel benzodiazepina ter uma configuração absoluta S na nomenclatura de Cahn, Ingold and Prelog. 13Ê.. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar: (4R, S).....N.....(ceto-S-fenil-8-tetra-hidro-l, 2, 3, 4-pirrolo|..3, 2, l-~,j, kj..... benzodiazepina.....[1,4].....il--4).....N -(meti.1-3.....fenil).....ureia e o seu i só mero (5R) (5R, S).....N- ( ceto~4~f enil-~7”hexa.....hi.dro-1, 2, 3, 3a, 4, 5.....pirido[3, 2, 1...... •t .....J, l<Jbenzodiazepina·-·[1, 4.J-Í1.....5)--N --(0)611.1.---3-1001.1).....ureia e o seu isõmero (5R) (5R, S).....N----(ceto-4---feni.l.---7-hexa----hidro-l, 2, 3, 3a, 4, 5-pirido|,.3, 2, 1- .....vj, k Jbenzodiazepina.....[l, 4 J-1.1--5 )---N ··( nitro-4-fenil)ureia; ou 113 ..... t

(5R, S).....lsl--( ceto-4--f eni.1.....7.....hexa-hidro-ll., 2, 3, 3a, 4, 5, -~pirido|..3, 2, 1— j, l<] benzαcl 1 azep 1.n a [ 1., 4 ] i 1 5) N (brorno 4 f en i 1) t:i.oure:ia e os seus isôrneros ópticos e o seu isornero (5R)„ 14§,. - Processo para a preparação de um produto mediei..... nal, earacterizado por compreender a mistura de uma benzodiaze..... pina com a fórmula I com um veiculo farmaceuticamente aceitável.. Lisboa, 26 de Setembro de 1.990

J. PEREÍRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 USBOA