CZ285429B6 - Způsob výroby derivátů laktamů - Google Patents
Způsob výroby derivátů laktamů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285429B6 CZ285429B6 CS90931A CS93190A CZ285429B6 CZ 285429 B6 CZ285429 B6 CZ 285429B6 CS 90931 A CS90931 A CS 90931A CS 93190 A CS93190 A CS 93190A CZ 285429 B6 CZ285429 B6 CZ 285429B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- process according
- group
- Prior art date
Links
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC=1N=CNC=1CO AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)NCC2 GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound N1C=NC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- -1 phenylC1-3alkyl Chemical group 0.000 abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-3-ium-4-yl)methanol;chloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CO UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby derivátů laktamů obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n- propyl nebo isopropyl spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce II v němž R.sup.1.n. má výše uvedený význam nebo jeho derivátu se sloučeninou vzorce III nebo její solí v přítomnosti kyseliny při teplotě 100 až 200.degree.C nebo při teplotě varu rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chadičem. Z výsledného produktu se popřípadě odštěpí všechny ochranné skupiny.ŕ
Description
Způsob výroby derivátů laktamů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby heterocyklických sloučenin, konkrétně určitých derivátů laktamů.
Dosavadní stav techniky
V GB patentové přihlášce GB-A-2 209 335, která nebyla publikována před prioritou této přihlášky je popsána skupina derivátů laktamů, kterou lze charakterizovat obecným vzorcem Γ
ď) kde Im představuje imidazolylskupinu obecného vzorce
R1 představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylaiky 1 se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenyl, fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, fenylmethoxymethyl, fenoxyethyl, fenoxymethyl skupiny obecných vzorců -CO2R5, -COR5, -CONR5R6 nebo -SO2R5, kde každý ze zbytků R5 a R6, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, přičemž fenyl je popřípadě substituován jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinami nebo atomy halogenu, přičemž R5 nepředstavuje atom vodíku když R1 znamená skupinu obecného vzorce -CO2R5 nebo SO2R5, jedna ze skupin
R2, R3 a R4 představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku,
- 1 CZ 285429 B6 každá ze dvou zbývajících skupin
R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a n představuje číslo 2 nebo 3.
Do rozsahu derivátů obecného vzorce Γ spadají i fyziologicky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.
Ve shora uvedené GB patentové přihlášce je uvedeno několik způsobů výroby těchto sloučenin.
Jak je uvedeno v britské patentové přihlášce č. 2 209 335A, jsou sloučeniny obecného vzorce I' silnými selektivními antagonisty 5-hydroxytryptaminu (5-HT) na
5-HT3 receptorech. Jsou užitečné při léčení chorob, jako jsou psychotické poruchy (například schizofrenie a mánie), úzkost, nevolnost a zvracení, zvláště když jsou spojeny s chemotherapií a radiostherapií rakoviny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů laktamů obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, postup spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde Rl má svrchu uvedený význam, nebo derivát této sloučeniny s chráněným atomem dusíku indolové skupiny,
-2CZ 285429 B6 se sloučeninou vzorce III
HOCHg
(III) nebo její solí, v přítomnosti kyseliny a při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C nebo při teplotě varu rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chladičem, načež se popřípadě z produktu odštěpí všechny ochranné skupiny.
Jako kyseliny přicházejí v úvahu například silné minerální kyseliny (například kyselina chlorovodíková), alkyl- nebo aralsulfonové kyseliny (například kyselina p-toluensulfonová nebo methansulfonová) nebo karboxylové kyseliny, například kyselina maleinová nebo octová.
Reakce se může účelně provádět ve vysokovroucím polárním rozpouštědle, jako je například Nmethylpyrrolidon nebo dimethylacetamid, při zvýšené teplotě, například v rozmezí od 100 do 200 °C. Alternativně se reakce může účelně provádět ve vodě, alkoholu (například isopropylalkoholu nebo n-butanolu), xylenu nebo kyselině octové při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Podle jednoho provedení vynálezu může být kyselinou například silná minerální kyselina (například kyselina chlorovodíková) nebo hydrokarbylsulfonová kyselina (například kyselina ptoluensulfonová). Podle jiného provedení vynálezu se reakce může provádět ve vodě nebo alkoholu (například isopropylalkoholu) při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Nejvýhodněji se reakce provádí v přítomnosti hydrokarbylsulfonové kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové nebo methansulfonové) nebo kyseliny chlorovodíkové vN-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu při teplotě v rozmezí od 100 do 200 °C, s výhodou od 100 do 150 °C. Obzvláštní přednost se dává použití hydrokarbylsulfonové kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové).
Sloučenina vzorce III se přednostně používá ve formě soli, s výhodou ve formě hydrochloridu. Když se reakce provádí za použití hydrochloridu sloučeniny obecného vzorce III, není přidávání kyseliny bezpodmínečně nutné, poněvadž chlorovodík asociovaný se sloučeninou obecného vzorce III poskytuje dostatečně kyselé podmínky.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat například způsobem popsaným v GB patentové přihlášce č. 2 209 335A.
Sloučenina vzorce ΠΙ je známá a je možno ji připravit běžnými postupy.
Pokud se při shora uvedeném postupu používá chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce II, může se jednat o derivát s chráněným indolovým atomem dusíku. Jako N-ochranná skupina přichází v úvahu například aiylmethoxymethylskupina (například fenylmethoxymethylskupina). Tuto skupinu je možno odštěpit z chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na aktivním uhlí).
V těch případech, v nichž se má izolovat sloučenina obecného vzorce I ve formě soli, například fyziologicky vhodné soli, například hydrochloridu, může se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nechat reagovat s příslušnou kyselinou, přednostně v ekvimolámím množství, ve vhodném rozpouštědle, jako například alkoholu (ethanolu nebo methanolu), vodném alkoholu
-3CZ 285429 B6 (vodném ethanolu) nebo halogenovaném uhlovodíku (například dichlormethanu), esteru (například ethylacetátu), etheru (například tetrahydrofuranu) nebo ketonu (například acetonu).
Alternativně může tvorba soli probíhat „in sítu“ a sloučenina obecného vzorce I se může izolovat přímo z reakční směsi ve formě soli.
Fyziologicky vhodné soli je možno také připravovat z jiných solí, včetně jiných fyziologicky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I za použití běžných postupů.
Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu je možno získat štěpením směsí enantiomerů (například racemické směsi) za použití běžných prostředků, jako jsou opticky aktivní kyseliny vhodné pro štěpení (viz například Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) a Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen.
Způsobu podle vynálezu je možno použít zejména pro přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indoI-l-onu a jako fyziologicky vhodných solí (například hydrochloridu) a solvátů.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které všechny popisují přípravu 2,3,4,5tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/-indol-l-onu (sloučenina X). Teplotní údaje jsou uváděny ve °C. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na oxidu křemičitém. Pod označením rozpouštědlový systém A se v souvislosti st.l.c. rozumí systém dichlormethan : ethanol: 0,88 roztoku amoniaku. 'H-NMR-spektra se měří při 250 MHz na zředěných roztocích v d6-dimethylsulfoxidu. Meziprodukt 1 označuje 2,3,4,5-tetrahydro-5methyl-lH-pyrido/4,3-d/indol-l-on a meziprodukt 2 označuje 4—hydroxymethyl-5-methylimidazolhydrochlorid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs meziproduktu 1 (49,97 g), p-toluensulfonové kyseliny ve formě monohydrátu (9,50 g) a meziprodukty 2 (20,25 g) v N-methylpyrrolidonu (250 ml) a míchá a zahřívá na 125 °C po dobu 1 hodiny. Potom se reakční směs zahřívá na 125 až 130 °C po dobu 4,5 hodiny a během této doby se přidají další dávky meziproduktu 2 (17,51 g a 6,88 g). Reakční směs se ochladí, zředí vodou (100 ml) a za míchání se k ní pomalu přidá 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (750 ml). Výsledná suspenze se míchá jednu hodinu v ledové lázni a potom se přefiltruje. Tak se míchá pevná látka (57,64 g). Část této pevné látky (11, 09 g) se rozpustí v dichlormethanu (307 ml) a ethanolu (166 ml), 10 minut povaří s odbarvovacím uhlím a přefiltruje. Dichlormethan se oddestiluje za atmosférického tlaku až do teploty směsi 65 °C. Směs se za míchání ochladí a výsledná sraženina se odfiltruje. Získá se sloučenina X (9,28 ), t.l.c. (systém A, 50 : 8 : 1), Rf 0,55.
'H-NMR: 2,20 (3H, s), 3,03 (2H, t), 3,64 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,50 (2J, s), 7,19 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,99 (1H, d), 11,76 (1H, s).
Příklad 2
Plynný chlorovodík (1 g) se nechá probublávat N-methylpyrrolidonem (10 ml). K roztoku se přidá meziprodukt 1 (2 g) a meziprodukt 2 (0,74 g) a potom se roztok pod dusíkem zahřívá na asi 130 °C. Po 30 minutách se přidá další dávka meziproduktu 2 (0,74 g) a v zahřívání se pokračuje další 4 hodiny. Roztok se nechá zchladnout, přidá se voda (30 ml) a 1M roztok hydrogen-4CZ 285429 B6 uhličitanu sodného (40 ml) až do pH 7 až 8. Směs se nechá 2 hodiny stát, vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou 2 x 10 ml a vysuší za vakua při 40 °C. Získá se sloučenina X (1,3 g), t.l.c. (systém A, 50 : 80 : 1), Rf 0,59. ’H-NMR hodnoty získané látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt z příkladu 1.
Příklad 3
Směs meziproduktu 1 (2,00 g), meziproduktu 2 (2,97 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,48 g) v xylenu (24 ml) se po dobu 0,75 hodiny míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za míchání vaří pod zpětným chladičem další 4 hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se dekantuje a zbývající polotuhá látka se rozetře s xylenem (20 ml). Xylen se dekantuje a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 2N hydroxid sodný (až do pH 14). Vyloučený pryskyřičný produkt se rozetře s vodou (20 ml) a ethanolem (15 ml). Získá se sloučenina X (1,30 g). Hodnoty t.l.c. této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 4
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) s meziproduktu 2 (1,89 g) v ledové kyselině octové (10 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 0,85 hodiny a pak ještě po dobu 5,25 hodiny, během níž se ke směsi přidá další dávka meziproduktu 2 (1,63 g). Reakční směs se ochladí na 40 °C a zalkalizuje (na pH 14) 5N hydroxidem sodným (35 ml). Směs se nasytí pevným uhličitanem draselným a extrahuje směsí ethylacetát-alkohol (1 : 1, 100 ml). Odpařením extraktů se získá pryskyřice, která se přečistí FCC elucí směsí ethylacetát/methanol (4 : 1). Získá se sloučenina (0,70 g). 1 H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 5
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (1,89 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,29 g) v 1-butanolu (10 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se ve varu pod zpětným chladičem pokračuje dalších 23 hodiny, přičemž se přidává další podíl meziproduktu 2 (1,89 g). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se kní voda (10ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20ml). Směs se ochladí na 5 °C a přidá se k ní ethylacetát (25 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje a zbytek se promyje vodou za vzniku sloučeniny X (1,51 g). ’Η-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 6
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (2,50 g) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,38 g) v dimethylacetátamidu (10 ml) se po dobu 0,5 hodiny míchá a zahřívá na 125 °C, načež se zahřívá na 125 °C dalších 3,75 hodiny a během této doby se přidá další dávka meziproduktu 2 (0,50 g). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (10 ml) a potom se za míchání přikape 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje. Získá se pevná látka, promyje se vodou, výtěžek sloučeniny X je 1,54 g. 1 H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
-5CZ 285429 B6
Příklad 7
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (2,08 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,4 ml) v l-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá na 115 °C po dobu 0,5 5 hodiny a pak se 3,5 hodiny zahřívá na 115 až 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se kní voda (10 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (28 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje a oddělená pevná látka (sloučenina X) se promyje vodou. Výtěžek je 1,58 g, ’Η-ΝΜΤ a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 8
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) meziproduktu 2 (1,89 g) methansulfonové kyseliny (0,19 g) v 115 methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se 0,8 hodiny zahřívá za míchání na 123 °C a potom 1 hodinu na
117 až 124 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml) po kapkách a za míchání. Výsledná suspenze se ochladí na 2 °C a přefiltruje. Získaná pevná látka se promyje vodou. Výtěžek sloučeniny X je 1,47 g, ’Η-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt 20 v příkladu 1.
Příklad 9
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (1,89 g) a kyseliny maleinové (0,20 g) v 1methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá po dobu 0,75 hodiny na 124 °C a potom se dále 2,25 hodiny zahřívá na 112 až 125 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (22 ml) za míchání a po kapkách. Výsledná suspenze se chladí na 5 °C a přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou a ethanolem. Výtěžek sloučeniny X je 1,03 g. ’Η-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 10
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) a meziproduktu 2 (1,89 g) v l-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá na 113 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se zahřívá ještě 1,2 hodiny na 113 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom se za míchání přikape 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a 40 přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou a ethanolem a filtrací se oddělí sloučenina X (1,05 g).
‘H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 11
Směs meziproduktu 1 (10,0 g), meziproduktu 2 (13,4 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (2,38 g) v l-methyl-2-pyrrolidonu (40 ml) se za míchání po dobu 0,75 hodiny zahřívá na 128 °C a potom se další 1,1 hodiny zahřívá na 122 až 140 °C. Reakční směs se ochladí na 50 5 °C a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethanolem. Získá se sloučenina X ve formě hydrochloridů (9,95 g) o teplotě 281 až 282 °C (rozklad). Hodnoty t.l.c. získané látky jsou konzistentní s hodnotami pro sloučeninu získanou jako produkt v příkladu 1.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby derivátů laktamů obecného vzorce I kdeR1 představuje atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kdeR1 má svrchu uvedený význam, nebo derivát této sloučeniny s chráněným atomem dusíku indolové skupiny, se sloučeninou vzorce IIIHOCH2 (III) nebo její solí, v přítomnosti kyseliny a při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chladičem, načež se popřípadě z výsledného produktu odštěpí všechny ochranné skupiny.
- 2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methyl-lHimidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido/4,3b/indol-l-onu a jako sloučeniny obecného vzorce III 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu, přičemž sloučenina obecného vzorce III se popřípadě použije ve formě hydrochloridu.
- 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije silná minerální kyselina nebo alkyl- nebo arylsulfonová kyselina.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije p-toluensulfonová kyselina.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve vysokovroucím polárním rozpouštědle.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu.
- 7. Způsob podle nároků 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 100 až 200 °C.
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve vodě nebo v alkoholu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž8, vyznačující se tím, že se vyrobená sloučenina obecného vzorce II převede dodatečně na sůl.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I převede na hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898904552A GB8904552D0 (en) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Chemical process |
| HU891003A HU204049B (en) | 1989-02-28 | 1989-03-01 | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93190A3 CZ93190A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ285429B6 true CZ285429B6 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=26295032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90931A CZ285429B6 (cs) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Způsob výroby derivátů laktamů |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0385721B1 (cs) |
| JP (1) | JP2947851B2 (cs) |
| KR (1) | KR0153530B1 (cs) |
| AT (1) | ATE117689T1 (cs) |
| AU (1) | AU631184B2 (cs) |
| CA (1) | CA2010963C (cs) |
| CZ (1) | CZ285429B6 (cs) |
| DE (1) | DE69016224T2 (cs) |
| DK (1) | DK0385721T3 (cs) |
| ES (1) | ES2067662T3 (cs) |
| FI (1) | FI94959C (cs) |
| GR (1) | GR3015612T3 (cs) |
| HU (1) | HU204049B (cs) |
| IE (1) | IE65992B1 (cs) |
| NO (1) | NO174670C (cs) |
| NZ (1) | NZ232697A (cs) |
| PT (1) | PT93285B (cs) |
| ZA (1) | ZA901481B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE111910T1 (de) * | 1987-09-03 | 1994-10-15 | Glaxo Group Ltd | Lactamderivate. |
| AU631131B2 (en) * | 1988-08-02 | 1992-11-19 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| GB9011469D0 (en) * | 1990-05-23 | 1990-07-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
| ATE111910T1 (de) * | 1987-09-03 | 1994-10-15 | Glaxo Group Ltd | Lactamderivate. |
| AU631131B2 (en) * | 1988-08-02 | 1992-11-19 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
-
1989
- 1989-03-01 HU HU891003A patent/HU204049B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-27 CA CA002010963A patent/CA2010963C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 EP EP90302075A patent/EP0385721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 AT AT90302075T patent/ATE117689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 CZ CS90931A patent/CZ285429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 JP JP2047076A patent/JP2947851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 ZA ZA901481A patent/ZA901481B/xx unknown
- 1990-02-27 NZ NZ232697A patent/NZ232697A/xx unknown
- 1990-02-27 DK DK90302075.8T patent/DK0385721T3/da active
- 1990-02-27 NO NO900922A patent/NO174670C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 FI FI900973A patent/FI94959C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 IE IE71290A patent/IE65992B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 KR KR1019900002513A patent/KR0153530B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 ES ES90302075T patent/ES2067662T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 DE DE69016224T patent/DE69016224T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 AU AU50176/90A patent/AU631184B2/en not_active Ceased
- 1990-02-28 PT PT93285A patent/PT93285B/pt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-23 GR GR950400688T patent/GR3015612T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0153530B1 (ko) | 1998-11-16 |
| EP0385721A2 (en) | 1990-09-05 |
| PT93285B (pt) | 1996-02-29 |
| CA2010963A1 (en) | 1990-08-31 |
| AU631184B2 (en) | 1992-11-19 |
| EP0385721A3 (en) | 1991-10-09 |
| NO900922D0 (no) | 1990-02-27 |
| HU204049B (en) | 1991-11-28 |
| KR910015578A (ko) | 1991-09-30 |
| CZ93190A3 (cs) | 1999-06-16 |
| GR3015612T3 (en) | 1995-06-30 |
| IE900712L (en) | 1990-08-28 |
| JPH03200789A (ja) | 1991-09-02 |
| FI94959C (fi) | 1995-11-27 |
| DE69016224T2 (de) | 1995-05-24 |
| NO174670C (no) | 1994-06-15 |
| JP2947851B2 (ja) | 1999-09-13 |
| HUT53639A (en) | 1990-11-28 |
| NZ232697A (en) | 1992-09-25 |
| NO900922L (no) | 1990-08-29 |
| PT93285A (pt) | 1990-08-31 |
| EP0385721B1 (en) | 1995-01-25 |
| DE69016224D1 (de) | 1995-03-09 |
| CA2010963C (en) | 2001-04-17 |
| DK0385721T3 (da) | 1995-02-27 |
| NO174670B (no) | 1994-03-07 |
| ES2067662T3 (es) | 1995-04-01 |
| FI900973A0 (fi) | 1990-02-27 |
| FI94959B (fi) | 1995-08-15 |
| ATE117689T1 (de) | 1995-02-15 |
| AU5017690A (en) | 1990-09-06 |
| IE65992B1 (en) | 1995-11-29 |
| ZA901481B (en) | 1990-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CS246065B2 (en) | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production | |
| HU222250B1 (hu) | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek | |
| SK285223B6 (sk) | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| NO170335B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer | |
| US5614518A (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| FR2563521A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant | |
| SK7482000A3 (en) | Method for producing 3-quinoline carboxylic acids derivatives | |
| AU2009323287A2 (en) | Quinolone compound and pharmaceutical composition | |
| CA3078164C (en) | Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| CZ285429B6 (cs) | Způsob výroby derivátů laktamů | |
| Ziegler Jr et al. | Synthesis of some novel 7‐substituted quinolonecarboxylic acids via nitroso and nitrone cycloadditions | |
| US6175014B1 (en) | Process for the preparation of lactam derivatives | |
| CS198786A2 (en) | Method of quinoline-3-carboxyl acid's derivatives preparation | |
| SU1468902A1 (ru) | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов | |
| KR100219327B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| US20040158077A1 (en) | Process for preparation of imidazolyl compounds | |
| CA1334413C (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters | |
| RU2081117C1 (ru) | Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты | |
| EP4619401A1 (en) | Ahr agonists | |
| US4783455A (en) | Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics | |
| JP4611026B2 (ja) | イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 | |
| TWI324595B (en) | Novel process for the preparation of imidazolyl compounds | |
| HRP990013A2 (en) | A process for preparing naphthyridinones and its intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050227 |