CZ285429B6 - Způsob výroby derivátů laktamů - Google Patents

Způsob výroby derivátů laktamů Download PDF

Info

Publication number
CZ285429B6
CZ285429B6 CS90931A CS93190A CZ285429B6 CZ 285429 B6 CZ285429 B6 CZ 285429B6 CS 90931 A CS90931 A CS 90931A CS 93190 A CS93190 A CS 93190A CZ 285429 B6 CZ285429 B6 CZ 285429B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
acid
process according
group
Prior art date
Application number
CS90931A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian Harold Coates
Alexander William Oxford
Peter Charles North
Anthony David Baxter
Kevin Ian Hammond
Thomas Miller
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898904552A external-priority patent/GB8904552D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ93190A3 publication Critical patent/CZ93190A3/cs
Publication of CZ285429B6 publication Critical patent/CZ285429B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Způsob výroby derivátů laktamů obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n- propyl nebo isopropyl spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce II v němž R.sup.1.n. má výše uvedený význam nebo jeho derivátu se sloučeninou vzorce III nebo její solí v přítomnosti kyseliny při teplotě 100 až 200.degree.C nebo při teplotě varu rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chadičem. Z výsledného produktu se popřípadě odštěpí všechny ochranné skupiny.ŕ

Description

Způsob výroby derivátů laktamů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby heterocyklických sloučenin, konkrétně určitých derivátů laktamů.
Dosavadní stav techniky
V GB patentové přihlášce GB-A-2 209 335, která nebyla publikována před prioritou této přihlášky je popsána skupina derivátů laktamů, kterou lze charakterizovat obecným vzorcem Γ
ď) kde Im představuje imidazolylskupinu obecného vzorce
R1 představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylaiky 1 se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenyl, fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, fenylmethoxymethyl, fenoxyethyl, fenoxymethyl skupiny obecných vzorců -CO2R5, -COR5, -CONR5R6 nebo -SO2R5, kde každý ze zbytků R5 a R6, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, přičemž fenyl je popřípadě substituován jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinami nebo atomy halogenu, přičemž R5 nepředstavuje atom vodíku když R1 znamená skupinu obecného vzorce -CO2R5 nebo SO2R5, jedna ze skupin
R2, R3 a R4 představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku,
- 1 CZ 285429 B6 každá ze dvou zbývajících skupin
R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a n představuje číslo 2 nebo 3.
Do rozsahu derivátů obecného vzorce Γ spadají i fyziologicky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.
Ve shora uvedené GB patentové přihlášce je uvedeno několik způsobů výroby těchto sloučenin.
Jak je uvedeno v britské patentové přihlášce č. 2 209 335A, jsou sloučeniny obecného vzorce I' silnými selektivními antagonisty 5-hydroxytryptaminu (5-HT) na
5-HT3 receptorech. Jsou užitečné při léčení chorob, jako jsou psychotické poruchy (například schizofrenie a mánie), úzkost, nevolnost a zvracení, zvláště když jsou spojeny s chemotherapií a radiostherapií rakoviny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů laktamů obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, postup spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde Rl má svrchu uvedený význam, nebo derivát této sloučeniny s chráněným atomem dusíku indolové skupiny,
-2CZ 285429 B6 se sloučeninou vzorce III
HOCHg
(III) nebo její solí, v přítomnosti kyseliny a při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C nebo při teplotě varu rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chladičem, načež se popřípadě z produktu odštěpí všechny ochranné skupiny.
Jako kyseliny přicházejí v úvahu například silné minerální kyseliny (například kyselina chlorovodíková), alkyl- nebo aralsulfonové kyseliny (například kyselina p-toluensulfonová nebo methansulfonová) nebo karboxylové kyseliny, například kyselina maleinová nebo octová.
Reakce se může účelně provádět ve vysokovroucím polárním rozpouštědle, jako je například Nmethylpyrrolidon nebo dimethylacetamid, při zvýšené teplotě, například v rozmezí od 100 do 200 °C. Alternativně se reakce může účelně provádět ve vodě, alkoholu (například isopropylalkoholu nebo n-butanolu), xylenu nebo kyselině octové při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Podle jednoho provedení vynálezu může být kyselinou například silná minerální kyselina (například kyselina chlorovodíková) nebo hydrokarbylsulfonová kyselina (například kyselina ptoluensulfonová). Podle jiného provedení vynálezu se reakce může provádět ve vodě nebo alkoholu (například isopropylalkoholu) při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Nejvýhodněji se reakce provádí v přítomnosti hydrokarbylsulfonové kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové nebo methansulfonové) nebo kyseliny chlorovodíkové vN-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu při teplotě v rozmezí od 100 do 200 °C, s výhodou od 100 do 150 °C. Obzvláštní přednost se dává použití hydrokarbylsulfonové kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové).
Sloučenina vzorce III se přednostně používá ve formě soli, s výhodou ve formě hydrochloridu. Když se reakce provádí za použití hydrochloridu sloučeniny obecného vzorce III, není přidávání kyseliny bezpodmínečně nutné, poněvadž chlorovodík asociovaný se sloučeninou obecného vzorce III poskytuje dostatečně kyselé podmínky.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat například způsobem popsaným v GB patentové přihlášce č. 2 209 335A.
Sloučenina vzorce ΠΙ je známá a je možno ji připravit běžnými postupy.
Pokud se při shora uvedeném postupu používá chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce II, může se jednat o derivát s chráněným indolovým atomem dusíku. Jako N-ochranná skupina přichází v úvahu například aiylmethoxymethylskupina (například fenylmethoxymethylskupina). Tuto skupinu je možno odštěpit z chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na aktivním uhlí).
V těch případech, v nichž se má izolovat sloučenina obecného vzorce I ve formě soli, například fyziologicky vhodné soli, například hydrochloridu, může se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nechat reagovat s příslušnou kyselinou, přednostně v ekvimolámím množství, ve vhodném rozpouštědle, jako například alkoholu (ethanolu nebo methanolu), vodném alkoholu
-3CZ 285429 B6 (vodném ethanolu) nebo halogenovaném uhlovodíku (například dichlormethanu), esteru (například ethylacetátu), etheru (například tetrahydrofuranu) nebo ketonu (například acetonu).
Alternativně může tvorba soli probíhat „in sítu“ a sloučenina obecného vzorce I se může izolovat přímo z reakční směsi ve formě soli.
Fyziologicky vhodné soli je možno také připravovat z jiných solí, včetně jiných fyziologicky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I za použití běžných postupů.
Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu je možno získat štěpením směsí enantiomerů (například racemické směsi) za použití běžných prostředků, jako jsou opticky aktivní kyseliny vhodné pro štěpení (viz například Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) a Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen.
Způsobu podle vynálezu je možno použít zejména pro přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indoI-l-onu a jako fyziologicky vhodných solí (například hydrochloridu) a solvátů.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které všechny popisují přípravu 2,3,4,5tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/-indol-l-onu (sloučenina X). Teplotní údaje jsou uváděny ve °C. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na oxidu křemičitém. Pod označením rozpouštědlový systém A se v souvislosti st.l.c. rozumí systém dichlormethan : ethanol: 0,88 roztoku amoniaku. 'H-NMR-spektra se měří při 250 MHz na zředěných roztocích v d6-dimethylsulfoxidu. Meziprodukt 1 označuje 2,3,4,5-tetrahydro-5methyl-lH-pyrido/4,3-d/indol-l-on a meziprodukt 2 označuje 4—hydroxymethyl-5-methylimidazolhydrochlorid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs meziproduktu 1 (49,97 g), p-toluensulfonové kyseliny ve formě monohydrátu (9,50 g) a meziprodukty 2 (20,25 g) v N-methylpyrrolidonu (250 ml) a míchá a zahřívá na 125 °C po dobu 1 hodiny. Potom se reakční směs zahřívá na 125 až 130 °C po dobu 4,5 hodiny a během této doby se přidají další dávky meziproduktu 2 (17,51 g a 6,88 g). Reakční směs se ochladí, zředí vodou (100 ml) a za míchání se k ní pomalu přidá 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (750 ml). Výsledná suspenze se míchá jednu hodinu v ledové lázni a potom se přefiltruje. Tak se míchá pevná látka (57,64 g). Část této pevné látky (11, 09 g) se rozpustí v dichlormethanu (307 ml) a ethanolu (166 ml), 10 minut povaří s odbarvovacím uhlím a přefiltruje. Dichlormethan se oddestiluje za atmosférického tlaku až do teploty směsi 65 °C. Směs se za míchání ochladí a výsledná sraženina se odfiltruje. Získá se sloučenina X (9,28 ), t.l.c. (systém A, 50 : 8 : 1), Rf 0,55.
'H-NMR: 2,20 (3H, s), 3,03 (2H, t), 3,64 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,50 (2J, s), 7,19 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,99 (1H, d), 11,76 (1H, s).
Příklad 2
Plynný chlorovodík (1 g) se nechá probublávat N-methylpyrrolidonem (10 ml). K roztoku se přidá meziprodukt 1 (2 g) a meziprodukt 2 (0,74 g) a potom se roztok pod dusíkem zahřívá na asi 130 °C. Po 30 minutách se přidá další dávka meziproduktu 2 (0,74 g) a v zahřívání se pokračuje další 4 hodiny. Roztok se nechá zchladnout, přidá se voda (30 ml) a 1M roztok hydrogen-4CZ 285429 B6 uhličitanu sodného (40 ml) až do pH 7 až 8. Směs se nechá 2 hodiny stát, vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou 2 x 10 ml a vysuší za vakua při 40 °C. Získá se sloučenina X (1,3 g), t.l.c. (systém A, 50 : 80 : 1), Rf 0,59. ’H-NMR hodnoty získané látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt z příkladu 1.
Příklad 3
Směs meziproduktu 1 (2,00 g), meziproduktu 2 (2,97 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,48 g) v xylenu (24 ml) se po dobu 0,75 hodiny míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za míchání vaří pod zpětným chladičem další 4 hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se dekantuje a zbývající polotuhá látka se rozetře s xylenem (20 ml). Xylen se dekantuje a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 2N hydroxid sodný (až do pH 14). Vyloučený pryskyřičný produkt se rozetře s vodou (20 ml) a ethanolem (15 ml). Získá se sloučenina X (1,30 g). Hodnoty t.l.c. této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 4
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) s meziproduktu 2 (1,89 g) v ledové kyselině octové (10 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 0,85 hodiny a pak ještě po dobu 5,25 hodiny, během níž se ke směsi přidá další dávka meziproduktu 2 (1,63 g). Reakční směs se ochladí na 40 °C a zalkalizuje (na pH 14) 5N hydroxidem sodným (35 ml). Směs se nasytí pevným uhličitanem draselným a extrahuje směsí ethylacetát-alkohol (1 : 1, 100 ml). Odpařením extraktů se získá pryskyřice, která se přečistí FCC elucí směsí ethylacetát/methanol (4 : 1). Získá se sloučenina (0,70 g). 1 H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 5
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (1,89 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,29 g) v 1-butanolu (10 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se ve varu pod zpětným chladičem pokračuje dalších 23 hodiny, přičemž se přidává další podíl meziproduktu 2 (1,89 g). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se kní voda (10ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20ml). Směs se ochladí na 5 °C a přidá se k ní ethylacetát (25 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje a zbytek se promyje vodou za vzniku sloučeniny X (1,51 g). ’Η-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 6
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (2,50 g) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,38 g) v dimethylacetátamidu (10 ml) se po dobu 0,5 hodiny míchá a zahřívá na 125 °C, načež se zahřívá na 125 °C dalších 3,75 hodiny a během této doby se přidá další dávka meziproduktu 2 (0,50 g). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (10 ml) a potom se za míchání přikape 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje. Získá se pevná látka, promyje se vodou, výtěžek sloučeniny X je 1,54 g. 1 H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
-5CZ 285429 B6
Příklad 7
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (2,08 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,4 ml) v l-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá na 115 °C po dobu 0,5 5 hodiny a pak se 3,5 hodiny zahřívá na 115 až 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se kní voda (10 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (28 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje a oddělená pevná látka (sloučenina X) se promyje vodou. Výtěžek je 1,58 g, ’Η-ΝΜΤ a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 8
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) meziproduktu 2 (1,89 g) methansulfonové kyseliny (0,19 g) v 115 methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se 0,8 hodiny zahřívá za míchání na 123 °C a potom 1 hodinu na
117 až 124 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml) po kapkách a za míchání. Výsledná suspenze se ochladí na 2 °C a přefiltruje. Získaná pevná látka se promyje vodou. Výtěžek sloučeniny X je 1,47 g, ’Η-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt 20 v příkladu 1.
Příklad 9
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (1,89 g) a kyseliny maleinové (0,20 g) v 1methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá po dobu 0,75 hodiny na 124 °C a potom se dále 2,25 hodiny zahřívá na 112 až 125 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (22 ml) za míchání a po kapkách. Výsledná suspenze se chladí na 5 °C a přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou a ethanolem. Výtěžek sloučeniny X je 1,03 g. ’Η-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 10
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) a meziproduktu 2 (1,89 g) v l-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá na 113 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se zahřívá ještě 1,2 hodiny na 113 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom se za míchání přikape 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a 40 přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou a ethanolem a filtrací se oddělí sloučenina X (1,05 g).
‘H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konzistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 11
Směs meziproduktu 1 (10,0 g), meziproduktu 2 (13,4 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (2,38 g) v l-methyl-2-pyrrolidonu (40 ml) se za míchání po dobu 0,75 hodiny zahřívá na 128 °C a potom se další 1,1 hodiny zahřívá na 122 až 140 °C. Reakční směs se ochladí na 50 5 °C a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethanolem. Získá se sloučenina X ve formě hydrochloridů (9,95 g) o teplotě 281 až 282 °C (rozklad). Hodnoty t.l.c. získané látky jsou konzistentní s hodnotami pro sloučeninu získanou jako produkt v příkladu 1.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby derivátů laktamů obecného vzorce I kde
    R1 představuje atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde
    R1 má svrchu uvedený význam, nebo derivát této sloučeniny s chráněným atomem dusíku indolové skupiny, se sloučeninou vzorce III
    HOCH2 (III) nebo její solí, v přítomnosti kyseliny a při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chladičem, načež se popřípadě z výsledného produktu odštěpí všechny ochranné skupiny.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methyl-lHimidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido/4,3b/indol-l-onu a jako sloučeniny obecného vzorce III 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu, přičemž sloučenina obecného vzorce III se popřípadě použije ve formě hydrochloridu.
  3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije silná minerální kyselina nebo alkyl- nebo arylsulfonová kyselina.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije p-toluensulfonová kyselina.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve vysokovroucím polárním rozpouštědle.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu.
  7. 7. Způsob podle nároků 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 100 až 200 °C.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve vodě nebo v alkoholu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž8, vyznačující se tím, že se vyrobená sloučenina obecného vzorce II převede dodatečně na sůl.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I převede na hydrochlorid.
CS90931A 1989-02-28 1990-02-27 Způsob výroby derivátů laktamů CZ285429B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898904552A GB8904552D0 (en) 1989-02-28 1989-02-28 Chemical process
HU891003A HU204049B (en) 1989-02-28 1989-03-01 Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ93190A3 CZ93190A3 (cs) 1999-06-16
CZ285429B6 true CZ285429B6 (cs) 1999-08-11

Family

ID=26295032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS90931A CZ285429B6 (cs) 1989-02-28 1990-02-27 Způsob výroby derivátů laktamů

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0385721B1 (cs)
JP (1) JP2947851B2 (cs)
KR (1) KR0153530B1 (cs)
AT (1) ATE117689T1 (cs)
AU (1) AU631184B2 (cs)
CA (1) CA2010963C (cs)
CZ (1) CZ285429B6 (cs)
DE (1) DE69016224T2 (cs)
DK (1) DK0385721T3 (cs)
ES (1) ES2067662T3 (cs)
FI (1) FI94959C (cs)
GR (1) GR3015612T3 (cs)
HU (1) HU204049B (cs)
IE (1) IE65992B1 (cs)
NO (1) NO174670C (cs)
NZ (1) NZ232697A (cs)
PT (1) PT93285B (cs)
ZA (1) ZA901481B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE111910T1 (de) * 1987-09-03 1994-10-15 Glaxo Group Ltd Lactamderivate.
AU631131B2 (en) * 1988-08-02 1992-11-19 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
GB9011469D0 (en) * 1990-05-23 1990-07-11 Glaxo Group Ltd Chemical process

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
ATE111910T1 (de) * 1987-09-03 1994-10-15 Glaxo Group Ltd Lactamderivate.
AU631131B2 (en) * 1988-08-02 1992-11-19 Glaxo Group Limited Lactam derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR0153530B1 (ko) 1998-11-16
EP0385721A2 (en) 1990-09-05
PT93285B (pt) 1996-02-29
CA2010963A1 (en) 1990-08-31
AU631184B2 (en) 1992-11-19
EP0385721A3 (en) 1991-10-09
NO900922D0 (no) 1990-02-27
HU204049B (en) 1991-11-28
KR910015578A (ko) 1991-09-30
CZ93190A3 (cs) 1999-06-16
GR3015612T3 (en) 1995-06-30
IE900712L (en) 1990-08-28
JPH03200789A (ja) 1991-09-02
FI94959C (fi) 1995-11-27
DE69016224T2 (de) 1995-05-24
NO174670C (no) 1994-06-15
JP2947851B2 (ja) 1999-09-13
HUT53639A (en) 1990-11-28
NZ232697A (en) 1992-09-25
NO900922L (no) 1990-08-29
PT93285A (pt) 1990-08-31
EP0385721B1 (en) 1995-01-25
DE69016224D1 (de) 1995-03-09
CA2010963C (en) 2001-04-17
DK0385721T3 (da) 1995-02-27
NO174670B (no) 1994-03-07
ES2067662T3 (es) 1995-04-01
FI900973A0 (fi) 1990-02-27
FI94959B (fi) 1995-08-15
ATE117689T1 (de) 1995-02-15
AU5017690A (en) 1990-09-06
IE65992B1 (en) 1995-11-29
ZA901481B (en) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
HU222250B1 (hu) 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek
SK285223B6 (sk) Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
NO170335B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer
US5614518A (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
FR2563521A1 (fr) Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant
SK7482000A3 (en) Method for producing 3-quinoline carboxylic acids derivatives
AU2009323287A2 (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
CA3078164C (en) Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
JPH0311067A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
CZ285429B6 (cs) Způsob výroby derivátů laktamů
Ziegler Jr et al. Synthesis of some novel 7‐substituted quinolonecarboxylic acids via nitroso and nitrone cycloadditions
US6175014B1 (en) Process for the preparation of lactam derivatives
CS198786A2 (en) Method of quinoline-3-carboxyl acid's derivatives preparation
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов
KR100219327B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산 유도체
US20040158077A1 (en) Process for preparation of imidazolyl compounds
CA1334413C (en) Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
RU2081117C1 (ru) Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты
EP4619401A1 (en) Ahr agonists
US4783455A (en) Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics
JP4611026B2 (ja) イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法
TWI324595B (en) Novel process for the preparation of imidazolyl compounds
HRP990013A2 (en) A process for preparing naphthyridinones and its intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050227