ES2286461T3 - Hidroformas n-substituidss y uso de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Sal farmacéuticamente aceptable que comprende un catión que tiene la Fórmula I: (Ver fórmula) en la que R es alquilo C1 - 6.
Description
Hidroformas N-sustituidas y uso
de las mismas.
La presente invención se sitúa en el campo de la
química médica. En particular, la invención se refiere a una sal
farmacéuticamente aceptable según se define en la reivindicación
1.
La localización principal del control del dolor
se sitúa en el sistema nervioso central (CNS). Las tres clases
principales de receptores opioides, \mu (mu), \kappa (kappa), y
\delta (delta), están distribuidas por todo el CNS y la periferia
(Foss, J.F., The American Journal of Surgery 182 (Suplemento
de noviembre de 2001):19S-26S (2001)). Los
receptores opioides \mu, \kappa y \delta, se acoplan
funcionalmente a proteínas G heterotriméricas sensibles a la toxina
de la tos ferina (G_{i}) para inhibir la actividad de la adenilil
ciclasa. La activación de estos receptores activa corrientes de
K^{+} lo cual hace que aumente el eflujo de K^{+}, es decir, la
hiperpolarización, reduciendo de este modo, la entrada de Ca^{2+}
controlada por voltaje. La hiperpolarización del potencial de
membrana por corrientes de K^{+} y la inhibición del influjo de
Ca^{2+} evita la liberación de neurotransmisores y la transmisión
del dolor en diferentes vías neuronales. No obstante, el receptor
principal involucrado en la gestión del dolor es el receptor opioide
\mu (Foss, J.F., ibídem). Entre otras consecuencias de la
activación del receptor \mu se incluyen retrasos en el tránsito
gastrointestinal, depresión respiratoria, miosis, y sensación de
bienestar (euforia) (Foss, J.F. ibídem).
Los opioides, conocidos también como agonistas
opioides, son un grupo de fármacos que presentan propiedades de
tipo opio o morfina, y suprimen la actividad neuronal en los
receptores opioides antes mencionados. Los opioides se administran
ampliamente para una variedad de indicaciones médicas aunque se
utilizan principalmente como analgésicos moderados a fuertes. Se
tiene conocimiento de que los compuestos opioides presentan una
serie de efectos secundarios, incluyendo estreñimiento, disforia,
depresión respiratoria, mareos, náuseas, y prurito (Yuan, C.-S.
et al., J. Pharm. Exp. Ther.
300:118-123 (2002)). Entre los efectos secundarios
mediados por el CNS se incluyen el abuso potencial de opioides. Los
opioides resultan también eficaces como medicación preanestésica y
antitusivo, y en el tratamiento de la disnea, la diarrea, y la
disentería.
Se han realizado intentos de antagonizar
selectivamente los efectos secundarios inducidos por opioides a
través del uso de antagonistas de receptores tales como la naloxona
o el nalmefeno. No obstante, el éxito ha sido limitado ya que estos
compuestos también invierten la analgesia e inducen el síndrome de
abstinencia de opioides (Yuan, C.-S. et al., J. Pharm.
Exp. Ther. 300:118-123 (2002)). Se tiene
conocimiento de que la metilnaltrexona, un derivado cuaternario del
antagonista opioide naltrexona pura, bloquea los efectos secundarios
no deseados de las medicaciones opioides contra el dolor mediadas
predominantemente por receptores localizados periféricamente, al
mismo tiempo que respeta el efecto analgésico mediado centralmente.
(Yuan, C.-S. et al., J. Pharm. Exp. Ther.
300:118-123 (2002)). Se tiene conocimiento de que la
metilnaltrexona no cruza la barrera hematoencefálica en los humanos
(Foss, J. F. The American Journal of Surgery 182 (Suplemento
de noviembre de 2001):19S-26S (2001)).
Sigue existiendo en la técnica la necesidad de
proporcionar una analgesia eficaz sin efectos secundarios mediados
por el CNS.
La presente invención se refiere al hallazgo de
que sales farmacéuticamente aceptables que comprenden el catión
representado por la Fórmula I actúan como agonistas de los
receptores opioides \mu, y que las mismas no penetran en el
sistema nervioso central (CNS).
La invención se refiere también al uso de dichas
sales para la elaboración de un fármaco para tratar, prevenir o
aliviar el dolor, especialmente el dolor crónico, en un mamífero que
lo necesite mediante la administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula I según se describe en el presente
documento.
Hasta el momento no se tiene conocimiento de los
compuestos útiles en la presente invención. De este modo, uno de
los aspectos de la presente invención va dirigido a las sales
novedosas que comprenden el catión de Fórmula I.
Otro de los aspectos de la presente invención va
dirigido al uso de las sales que comprenden el catión de Fórmula I
en la elaboración de un fármaco para tratar un trastorno sensible a
la excitación de los receptores opioides \mu.
Además, uno de los aspectos de la presente
invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica
útil para tratar, prevenir o aliviar el dolor, que contiene una
cantidad eficaz de una sal de un catión de Fórmula I en una mezcla
con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
En la descripción que se ofrece a continuación
se expondrán en parte realizaciones y ventajas adicionales de la
invención, y las mismas resultarán evidentes parcialmente a partir
de la descripción, o se pueden descubrir llevando a la práctica la
invención. Las realizaciones y ventajas de la invención se
realizarán y obtendrán por medio de los elementos y combinaciones
señalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas.
Los inventores han encontrado que los derivados
catiónicos de hidromorfona de Fórmula I actúan como agonistas
potentes de los receptores opioides \mu. Además, se ha observado
que los cationes de Fórmula I no cruzan la barrera hematoencefálica
y, por lo tanto, no deberían presentar efectos secundarios mediados
por el CNS. Por esta razón, los cationes de Fórmula I son útiles
para tratar trastornos sensibles a la excitación de receptores
opioides \mu en la periferia, especialmente el dolor. Como los
cationes de Fórmula I no cruzan la barrera hematoencefálica, no se
produce una situación potencial de abuso.
Los cationes útiles en este aspecto de la
presente invención son derivados N-alquil
sustituidos de hidromorfona representados por la Fórmula I:
en la
que:
R es alquilo C_{1-6}.
Los grupos alquilo útiles incluyen grupos
alquilo C_{1-6} de cadena lineal y ramificados,
más preferentemente grupos alquilo C_{1-4}. Entre
los grupos alquilo C_{1-6} típicos se incluyen los
grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, tert-butilo, 3-pentilo, y
hexilo.
R es preferentemente metilo o etilo, más
preferentemente metilo.
Como los cationes de Fórmula I son agonistas de
los receptores opioides \mu periféricos, los mismos se pueden
usar para tratar, prevenir o aliviar el dolor incluyendo el dolor
agudo y el dolor crónico, el dolor inflamatorio, y el dolor
quirúrgico. El dolor agudo incluye, aunque sin limitaciones, el
dolor perioperatorio, el dolor postoperatorio, el dolor
postraumático, el dolor asociado a enfermedades agudas, y el dolor
asociado a procedimientos de diagnóstico, manipulaciones
ortopédicas, e infarto de miocardio. El dolor agudo en la
preparación perioperatoria incluye el dolor debido a una enfermedad
ya existente; el procedimiento quirúrgico, por ejemplo, drenajes
asociados, tubos torácicos o nasogástricos, o complicaciones, o una
combinación de fuentes asociadas a enfermedades y asociadas a los
procedimientos. El dolor crónico incluye, aunque sin limitaciones,
el dolor inflamatorio, el dolor postoperatorio, el dolor por cáncer,
el dolor osteoartrítico asociado al cáncer metastásico, la
neuralgia del trigémino, la neuralgia herpética y postherpética
aguda, la neuropatía diabética, la causalgia, la avulsión del plexo
braquial, la neuralgia occipital, la distrofia simpática refleja, la
fibromialgia, la gota, el dolor del miembro fantasma, el dolor por
quemadura, y otras formas de síndromes del dolor por neuralgia,
neuropático, e idiopático. En cada uno de los casos, los usos de la
presente invención incluyen la administración, a un animal que
necesite dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un agonista
del receptor opioide \mu de la presente invención, en forma de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El dolor crónico o el dolor neuropático es un
estado de enfermedad heterogéneo con una etiología no clara. En el
dolor crónico, el dolor puede estar mediado por múltiples
mecanismos. Este tipo de dolor aparece en general por lesiones en
el tejido nervioso periférico o central. Los síndromes incluyen el
dolor asociado a lesiones de la médula espinal, la esclerosis
múltiple, la neuralgia postherpética, la neuralgia del trigémino,
el dolor fantasma, la causalgia, y la distrofia simpática refleja y
el dolor lumbar. El dolor crónico es diferente con respecto al
dolor agudo en que los pacientes sufren sensaciones de dolor anormal
que se pueden describir como dolor espontáneo, sensación de
quemadura superficial continua y/o dolor constante intenso. El dolor
lo puede evocar la hiperalgesia por calor, por frío, y mecánica o
la alodinia por calor, por frío o mecánica.
El dolor neuropático lo pueden provocar una
lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. El mismo
incluye, aunque sin limitaciones, dolor por traumatismos de nervios
periféricos, por infección por virus herpes, por diabetes mellitus,
por causalgia, por avulsión del plexo, por neuroma, por amputación
de un miembro, y por vasculitis. El dolor neuropático lo provocan
también daños neurales por alcoholismo crónico, por infección por
el virus de inmunodeficiencia humana, por hipotiroidismo, por
uremia, o por carencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye,
aunque sin limitaciones, el dolor provocado por lesiones en los
nervios tales como por ejemplo, el dolor que sufren los
diabéticos.
Los cationes de Fórmula I también se pueden usar
como antitusivos, y en el tratamiento o el alivio de la disnea, la
diarrea y la disentiría.
Entre los cationes preferidos ilustrativos que
se pueden utilizar se incluyen, sin limitaciones, sales
farmacéuticamente aceptables de N-metilhidromorfona.
De forma ventajosa, la sal farmacéuticamente aceptable es un
halogenuro, tal como una sal de yoduro, cloruro o bromuro.
Algunos de los cationes del presente documento
pueden contener uno o más centros asimétricos y de este modo pueden
dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas
estereoisoméricas. La presente invención también pretende abarcar
todas estas formas posibles, así como sus formas racémicas y
resueltas, y mezclas de las mismas. Los enantiómeros individuales
se pueden separar según métodos que son bien conocidos para aquellos
con conocimientos habituales en la materia.
Tal como se usa en el presente documento el
término "estereoisómeros" es un término general para todos los
isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la
orientación de sus átomos en el espacio. El mismo incluye
enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral
que no son imágenes especulares el uno del otro
(diastereómeros).
La expresión "centro quiral" se refiere a
un átomo de carbono al cual están unidos cuatro grupos
diferentes.
El término "enantiómero" o
"enantiomérico" se refiere a una molécula que no es
superponible sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente
activa en la que el enantiómero gira el plano de luz polarizada en
una dirección y su imagen especular gira el plano de luz polarizada
en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una
mezcla de partes iguales de enantiómeros y la cual es ópticamente
inactiva.
El término "resolución" se refiere a la
separación o concentración o depleción de una de las dos formas
enantioméricas de una molécula.
La invención dada a conocer pretende abarcar
todas las sales farmacéuticamente aceptables de los cationes datos
a conocer. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
se incluyen sales inorgánicas y orgánicas. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitaciones,
halogenuros, tales como cloruro, bromuro y yoduro, fosfato, sulfato
y similares; sales de ácidos orgánicos tales como citrato, lactato,
tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato,
trifluoroacetato, oxalato, formiato y similares; sulfonatos tales
como metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluensulfonato y similares.
La invención va dirigida también al uso de
dichas sales en la elaboración de un fármaco para tratar trastornos
sensibles a la excitación de receptores opioides \mu en animales
que sufran dichos trastornos. Las realizaciones de las
hidromorfonas N-alquil sustituidas para este uso
están representadas por la Fórmula I previamente definida.
Las sales de la presente invención se pueden
preparar usando métodos conocidos para aquellos expertos en la
materia. Por ejemplo, los cationes de la invención se pueden
preparar mediante la reacción de Menschutkin. Por consiguiente, se
deja que la hidromorfona reaccione en un disolvente adecuado o una
mezcla disolvente con R^{1}X en la que R^{1} es un grupo
alquilo C_{1-6} y X es un halogenuro, tal como
yoduro, cloruro, o bromuro, para formar una sal de hidromorfona
cuaternaria. La hidromorfona se puede preparar con métodos
conocidos para aquellos expertos en la materia o está comercialmente
disponible por ejemplo, en Sigma-Aldrich.
Se pueden realizar pruebas sobre los cationes de
la presente invención en relación con su actividad de unión de
receptores opioides \mu y su perfil funcional en los receptores
opioides \mu mediante los siguientes ensayos de unión in
vitro.
Los ensayos de
dosis-desplazamiento de radioligandos hicieron uso
de [^{3}H]-diprenorfina 0,2 nM (Perkin Elmer,
Boston, MA; 50,0 Ci/mmol) con 20 \mug de proteína de membrana
(receptor opioide \mu recombinante expresado en células
CHO-K1; Perkin Elmer) en un volumen final de 500
\muL de tampón de unión (MgCl_{2} 10 nM, EDTA 1 mM, DMSO 5%,
Trizma base 50 mM, pH 7,4). La naloxona no marcada (Sigma) sirvió
como control positivo del ensayo (intervalo de concentración de 3 x
10^{-7} a 1 x 10^{-13} M). Todas las reacciones se realizaron
en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 2 horas
a temperatura ambiente. Las reacciones de unión finalizaron
mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/C
de 96 pocillos (Packard, Meriden, CT) empapadas previamente en
polietilenimina 0,5% (Sigma). El cultivo se realizó usando un
cosechador de tejido de 96 pocillos (Brandel) seguido por tres
lavados de filtración con 500 \muL de tampón de unión helado.
Subsiguiente, las placas de filtración se secaron a 50ºC durante
entre 2 y 3 horas. Se añadió un cóctel de centelleo (BetaScint;
Perkin Elmer) a 50 \muL/pocillo y se realizó un recuento de las
placas en un Packard Top-Count durante 1
minuto/pocillo.
Se llevaron a cabo ensayos de unión funcionales
de la
[^{35}S]GTP-\gamma-S
mezclando secuencialmente los siguientes reactivos en el orden
mostrado para producir las concentraciones finales indicadas: 0,026
\mug/\muL \mu de proteína de membrana, 10 \mug/mL de
saponina, guanosina 5'-difosfato (GDP) 3 \muM
(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), y
[\gamma-^{35}S]guanosina
5'-(\gamma-tio)-trifosfato
([^{35}S]GTP-\gamma-S)
0,20 nM (DuPont/New England Nuclear Co., Wilmington, DE) en el
tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH
7,4) en hielo. La disolución de membrana preparada (190
\muL/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96
pocillos llanos que contenían 10 \muL de 20x disoluciones madre
concentradas del compuesto o el control adecuado preparado en
dimetilsulfóxido -(DMSO). La [D-Ala^{2},
N-MePhe^{4},
Gly^{5}-ol]encefalina (DAMGO) no marcada
(Sigma-Aldrich) sirvió como control positivo del
ensayo para el ensayo funcional \mu. Las placas se incubaron
durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las
reacciones finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de
filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un
cosechador de tejido de 96 pocillos (Brandel) y seguida por tres
lavados de filtración con 200 \muL de tampón de unión helado
(NaH_{2}PO_{4} 10 nM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4).
Subsiguientemente las placas de filtración se secaron a 50ºC
durante entre 2 y 3 horas. Se añadió un cóctel de centelleo a 50
\muL/pocillo (BetaScint, Wallac) y se realizó un recuento de las
placas en un Packard Top-Count durante 1
minuto/pocillo.
Análisis de datos: los datos de los
ensayos tanto de unión como funcional se analizaron usando las
funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISM^{TM}, v.3.0.
Los datos se expresaron como media \pm S.E.M. Los resultados de
los ensayos de unión se representan como constantes de inhibición,
valores K_{i} (la concentración de un compuesto que produce la
mitad de la inhibición máxima). Los resultados de los ensayos
funcionales se representan como valores EC_{50} (la concentración
eficaz de un compuesto que provoca un 50% de la respuesta
máxima).
Las sales de la presente invención se pueden
someter a prueba en relación con la distribución in vivo en
cerebros después de una inyección i.v., p.o. o i.p., usando, por
ejemplo, la siguiente prueba. A unas ratas Sprague Dawley se les
aplicó una dosis de 10 mg/kg i.p. del compuesto de prueba. La
disolución de dosificación se encontraba en
2-hidroxipropil beta-ciclodextrina
(HPBCD) al 25% y el volumen de dosificación fue de 5 mL/kg. Una
hora después de la administración, se extrajo el mayor volumen
posible de sangre a través de punción cardiaca. El plasma se separó
de la sangre total mediante centrifugación y se presentó para el
análisis. Después del sangrado, se extrajeron los cerebros enteros,
los mismos se enjuagaron brevemente en una disolución salina normal
fría y a continuación se congelaron inmediatamente en nitrógeno
líquido. Antes del análisis se almacenaron a -70ºC muestras tanto
de plasma como de cerebro.
Para analizar las muestras de plasma, se
prepararon curvas de calibración introduciendo cantidades de
analitos en plasma de rata de control disponible comercialmente. Se
añadieron 200 \muL de alícuotas de patrones y muestras de estudio
con 800 \muL de disolución acuosa de patrón interno (oxicodona) y
las mismas se extrajeron en los cartuchos de fase sólida C_{18}
(formato de 96 pocillos, 3M) de acuerdo con el siguiente
procedimiento. Los cartuchos se activaron aplicando 500 \muL de
metanol seguidos por 500 \muL de agua. A continuación, se
aplicaron las muestras y los cartuchos se lavaron con 500 \muL de
agua y a continuación se eluyeron con 2 x 500 \muL de ácido
fórmico 1% en metanol seguido por 2 x 500 \muL de amoniaco 2% en
metanol. Tras la evaporación y la reconstitución, las muestras se
analizaron mediante LC/MS/MS. Para analizar las muestras de los
cerebros, se homogeneizaron muestras de estudio y cerebros de
control con agua en una relación 1:10 (W:V). Se prepararon curvas
de calibración introduciendo cantidades de los analitos en
homogeneizados de cerebros de control. Se añadieron 500 \muL de
alícuotas de patrones y homogeneizados de cerebro de muestras de
estudio con 500 \muL de disolución acuosa de un patrón interno
(oxicodona) y las mismas se extrajeron en los cartuchos de fase
sólida C_{18} (formato de 96 pocillos, 3M) según el procedimiento
descrito anteriormente para las muestras de plasma. Tras la
evaporación y la reconstitución, las muestras se analizaron mediante
LC/MS/MS.
Los analitos y los patrones internos se
cromatografiaron en una columna C_{18} Zorbax Extended (4,6 x
150 mm, tamaño de las partículas de 3,5 micras) en unas condiciones
de gradiente de agua-acetonitrilo (gradiente
específico para cada analito) usando procedimientos bien conocidos
para aquellos con conocimientos habituales en la materia. Los
efluentes se analizaron mediante MS/MS. Los analitos se registraron
como iones "hijos" de iones moleculares de analitos en el
segundo cuarto del instrumento. Las condiciones de la MS/MS se
optimizaron para cada analito individual para alcanzar una
selectividad y una sensibilidad máximas.
Las concentraciones de las muestras desconocidas
se calcularon basándose en los parámetros de las curvas de
calibración correspondientes. Las concentraciones en los cerebros
expresadas en "ng por g de tejido" se obtuvieron multiplicando
las concentraciones correspondientes de homogeneizado por un factor
de 10 (factor de dilución durante la etapa de homogenización). La
relación cerebro/sangre se calculó como la relación de las
concentraciones correspondientes en el cerebro (ng/g) y en el plasma
(ng/mL) para cada animal individual y las medias y la desviación
estándar se calcularon para grupos de tres.
Las sales se pueden someter a prueba en relación
con su actividad antinociceptiva en el modelo de la formalina tal
como se describe en J. Neurosci. Methods 14:
69-76 (1985) de Hunskaar, S., O. B. Fasmer, y K.
Hole. En todos los experimentos se usaron ratones NIH Swiss Webster
macho (entre 20 y 30 g; Harlan, San Diego, CA). La alimentación se
retiró el día del experimento. Los ratones se colocaron en tarros de
plexiglás durante por lo menos 1 hora para adaptarlos al entorno.
Después del periodo de adaptación, los ratones se pesaron y se les
dio bien el compuesto de interés administrado i.p. o p.o., o bien el
volumen adecuado de vehículo (10% Tween-80). Quince
minutos después de la dosificación i.p., y 30 minutos después de la
dosificación p.o., a los ratones se les inyectó formalina (20
\muL de disolución de formaldehído 5% en salino) en la superficie
dorsal de la pata trasera derecha. Los ratones se transfirieron a
los tarros de plexiglás y se controlaron en relación con la
cantidad de tiempo que pasaron lamiendo o mordiendo la pata
inyectada. Se registraron los periodos de lametones y mordeduras en
intervalos de 5 minutos durante 1 hora después de la inyección de
formalina. Todos los experimentos se realizaron al estilo ciego
durante el ciclo de luz. La primera fase de la respuesta a la
formalina se midió como lametones/mordeduras entre
0-5 minutos, y la última fase se midió a partir de
15-50 minutos. Las diferencias entre los grupos
tratados con el vehículo y el fármaco se analizaron mediante un
análisis de varianza de un factor (ANOVA). Se consideró que un valor
de P < 0,05 era significativo. Los compuestos se consideran como
eficaces para el dolor agudo y crónico si presentan actividad en el
bloqueo de la segunda fase, aguda, de actividad de lametones en las
patas inducidos por la formalina.
Las sales se pueden someter a prueba en relación
con su potencial para el tratamiento del dolor crónico (actividades
antialodínica y antihiperalgésica) en el modelo de Chung de
neuropatía periférica. Unas ratas Sprague-Dawley
macho que pesaban entre 200 y 225 g se anestesiaron con halotano
(1-3% en una mezcla de aire 70% y oxígeno 30%) y su
temperatura corporal se controló durante la anestesia a través del
uso de una manta homeotérmica. A continuación se realizó una
incisión en la línea media dorsal de 2 cm en el nivel L5 y L6 y
los grupos musculares para-vertebrales se retrajeron
bilateralmente. A continuación, los nervios espinales L5 y L6 se
dejaron al descubierto, se aislaron, y se ataron de forma ajustada
con una sutura de seda 6-0. Se realizó una
operación de placebo exponiendo los nervios espinales L5 y L6
contralaterales como control negativo.
Alodinia táctil: las ratas se
transfirieron a una jaula elevada para pruebas con un suelo de
rejilla metálica y se dejó que se aclimataran durante entre cinco y
diez minutos. Se aplicó una serie de monofilamentos de
Semmes-Weinstein a la superficie plantar de la pata
trasera para determinar el umbral de retirada del animal. El primer
filamento usado presentaba un peso tolerable antes del pandeo de 9,1
g (valor logarítmico 0,96) y se aplicó hasta cinco veces para
observar si el mismo daba como resultado una respuesta de retirada.
Si el animal presentaba una respuesta de retirada, a continuación
se aplicaría el siguiente filamento más ligero de la serie hasta
cinco veces para determinar si el mismo pudiera dar como resultado
una respuesta. Este procedimiento se repitió con filamentos menores
subsiguientes hasta que no se produjo ninguna respuesta y se
registró el filamento más ligero que dio como resultado una
respuesta. Si el animal no presentaba una respuesta de retirada por
el filamento inicial de 9,1 g, en ese caso se aplicaban filamentos
subsiguientes con incrementos del peso hasta que un filamento daba
como resultado una respuesta y a continuación dicho filamento se
registraba. Para cada animal, se realizaron tres mediciones en cada
instante de tiempo para producir una determinación del umbral medio
de retirada. Las pruebas se realizaron antes de la administración
del fármaco y a las 1, 2, 4 y 24 horas después de la misma. Se
efectuaron simultáneamente pruebas de alodinia táctil e hiperalgesia
mecánica.
Hiperalgesia mecánica: las ratas se
transfirieron a una jaula elevada para pruebas con un suelo de
rejilla metálica y se dejó que se aclimataran durante entre cinco y
diez minutos. Se tocó la superficie plantar de la pata trasera con
una aguja ligeramente enromada provocando un hoyuelo de la piel sin
penetrar en la misma. La aplicación de la aguja a las patas de
control produjo típicamente una reacción rápida de estremecimiento,
demasiado breve para ser medida con un cronómetro y se le asignó
arbitrariamente un tiempo de retirada de 0,5 segundos. La pata
lateral operada de los animales neuropáticos presentaba una
respuesta de retirada exagerada a la aguja enromada. Como tiempo
límite se usó un tiempo máximo de retirada de diez segundos. Se
midieron tres veces los tiempos de retirada para ambas patas de los
animales en cada instante de tiempo con un periodo de recuperación
de cinco minutos entre las aplicaciones. Las tres mediciones se
usaron para generar un tiempo de retirada medio para cada instante
de tiempo. Se efectuaron simultáneamente pruebas de alodinia táctil
e hiperalgesia mecánica.
Las composiciones farmacéuticas incluidas en el
ámbito de la presente invención incluyen todas las composiciones en
las que la sal de la presente invención está contenida en una
cantidad que resulta eficaz para lograr su finalidad deseada.
Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los
intervalos óptimos de cantidades eficaces de cada componente se
sitúa dentro de los conocimientos de la materia. Típicamente, la
sal de Fórmula I se puede administrar a mamíferos, por ejemplo,
humanos, oralmente con una dosis de entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 5 mg/kg, en forma de una cantidad equivalente de la
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, del peso corporal del
mamífero que esté siendo tratado por el dolor una o más veces al
día, de forma ventajosa cada 4 horas. Para inyecciones
intramusculares, la dosis es de forma general aproximadamente la
mitad de la dosis oral. Si se desea, la composición farmacéutica
también puede contener otro u otros agentes compatibles
farmacéuticamente activos.
La dosis oral unitaria puede comprender entre
aproximadamente 5 mg y aproximadamente 350 mg, de forma preferente
entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 300 mg, adecuadamente
entre aproximadamente 20 y aproximadamente 300 mg de un catión de
Fórmula I en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La dosis
unitaria se puede administrar una o más veces al día, adecuadamente
la dosis oral unitaria se administra cada 4 horas.
Además de la administración de las sales en
forma de un producto químico sin procesar, las sales de la
invención se pueden administrar como parte de una preparación
farmacéutica que contenga vehículos adecuados farmacéuticamente
aceptables que comprendan excipientes y medios auxiliares los cuales
faciliten el procesado de los compuestos en preparaciones que se
pueden usar farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones,
particularmente aquellas preparaciones que se pueden administrar
oralmente y que se pueden usar para el tipo preferido de
administración, tales como comprimidos, grageas, y cápsulas, y
también las preparaciones que se pueden administrar rectalmente,
tales como supositorios, así como disoluciones adecuadas destinadas
a su administración mediante inyección u oralmente, contienen entre
aproximadamente un 0,01 y un 99 por ciento, de forma preferente
entre aproximadamente un 0,25 y un 75 por ciento del
compuesto(s) activo(s), junto con el excipiente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar a cualquier animal que puede experimentar los
efectos beneficiosos de los cationes de la invención. Los más
destacados entre dichos animales son los mamíferos, por ejemplo,
humanos, aunque la invención no pretende aplicarse dichos
límites.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar a través de cualquier medio que
alcance su finalidad deseada. Por ejemplo, la administración puede
ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, transdérmica, o bucal. De forma alternativa, o
simultánea, la administración puede ser por vía oral. La
dosificación administrada dependerá de la edad, la salud, y el peso
del receptor, el tipo de tratamiento simultáneo, en caso de que
hubiera alguno, la frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del
efecto deseado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención puede adoptar la forma de disoluciones, suspensiones,
emulsiones, comprimidos, píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que
contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida o
controlada, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones,
suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. Las
preparaciones farmacéuticas de la presente invención se elaboran de
una manera que es conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de
procesos convencionales de mezcla, granulación, elaboración de
grageas, disolución, o liofilización.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se
pueden formular según procedimientos rutinarios en forma de una
composición adaptada para la administración oral, por ejemplo,
combinando los compuestos activos con excipientes sólidos,
opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla
de gránulos, después de añadir medios auxiliares adecuados, en caso
de que se deseara o fuera necesario, para obtener comprimidos o
núcleos de grageas. Las composiciones para administración oral
pueden ser, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas
suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones,
cápsulas, jarabes, o elixires. Las composiciones administradas
oralmente pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes
edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes
aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza;
agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una
preparación farmacéuticamente palatable. Por otra parte, cuando se
encuentren en forma de comprimidos o píldoras, las composiciones se
pueden recubrir para retardar la desintegración y la absorción en
el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción
sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Para
composiciones administradas oralmente también son adecuadas las
membranas selectivamente permeables que rodean a un compuesto
accionador osmóticamente activo. En estas últimas plataformas, el
fluido del entorno que rodea la cápsula es absorbido por el
compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o
la composición del agente a través de una apertura. Estas
plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de
administración esencialmente de orden cero en contraposición a los
perfiles de pico de las formulaciones de liberación inmediata.
También se puede usar un material de retardo temporal tal como
monoestearato de glicerina o estearato de glicerina.
Los excipientes adecuados son, en particular,
sustancias de relleno tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o
sacarosa, manitol, sacarinato sódico o sorbitol, carbonato de
magnesio, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por
ejemplo, fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato de calcio, así como
aglutinantes tales como engrudo de almidón, que hacen uso de, por
ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz,
almidón de patata, gelatina, tragacanto, metil celulosa,
hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o
polivinil pirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes
desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también
almidón carboximetilo, polivinil pirrolidona reticulada, agar, o
ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Los
medios auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores del flujo y
lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del
mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o
polietilen glicol. A los núcleos de las grageas se les dota de unos
recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los
jugos gástricos. Con este fin, se pueden usar disoluciones
concentradas de sacáridos, las cuales funcionalmente pueden contener
goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, polietilen glicol y/o
dióxido de titanio, disoluciones de barnices y disolventes orgánicos
o mezclas de disolventes adecuados. Para producir recubrimientos
resistentes a los jugos gástricos, se usan disoluciones de
preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de
acetilcelulosa o ftalato de
hidroxipropilmetil-celulosa. A los comprimidos o
los recubrimientos de las grageas se les pueden añadir sustancias
colorantes o pigmentos, por ejemplo, con fines identificativos o
para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos. En
Remington's Pharmaceutical Sciences, págs. 1447 a 1676
(Alfonso R. Gennaro et., ed. 19ª 1995), se describen otros ejemplos
de excipientes farmacéuticos adecuados.
En una de las realizaciones, los excipientes son
de calidad farmacéutica.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden
usar oralmente incluyen cápsulas duras realizadas con gelatina, así
como cápsulas blandas selladas realizadas con gelatina y un
plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras
pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos los
cuales se pueden mezclar con sustancias de relleno tales como
lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales
como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente,
estabilizadores. En las cápsulas blandas, los ingredientes activos
preferentemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados,
tales como aceites grasos, o parafina líquida. Adicionalmente, se
pueden añadir estabilizadores. La preparación farmacéutica se puede
presentar en forma de una cápsula tal como se describe, por
ejemplo, en la patente U.S. No. 5.698.155.
Los cationes de Fórmula I se pueden administrar
en un sistema de liberación controlada o un sistema de liberación
sostenida, o un dispositivo de administración que sea bien conocido
para aquellos con conocimientos habituales en la materia. Los
sistemas de liberación controlada o sostenida se pueden preparar con
métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Medical
Applications of Controlled Release, vol. 2, págs. 115 a 138 (1984),
de Goodson). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada
o sostenida descritos en el estudio de Langer, Science
249:1527-1533 (1990). En una de las realizaciones,
se puede usar una bomba (Langer, Science
249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref.
Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al.,
Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J.
Med. 321:574 (1989)). En otra de las realizaciones, se pueden
usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of
Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled
Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance
(Smolen and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci.
Rev. Macromol. Chem 23:61 (1983); Levy et al., Science
228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351
(1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Por
ejemplo, una formulación oral de liberación controlada que comprenda
uno o más compuestos de Fórmula I se puede preparar tal como se
describe en la patente U.S. No. 6.294.195. Otros ejemplos incluyen,
aunque sin limitaciones, los correspondientes descritos en las
patentes U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123;
4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543;
5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566.
Dichas formas de dosificación se pueden usar
para proporcionar una liberación controlada o sostenida de uno o
más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil
celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables,
sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas,
liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para
proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones
variables. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida
adecuadas, conocidas para aquellos con conocimientos habituales en
la materia, incluyendo las descritas en el presente documento, se
pueden seleccionar fácilmente para ser usadas con los ingredientes
activos de la invención. De este modo, la invención incluye formas
individuales de dosificación unitaria adecuadas para la
administración oral tales como, aunque sin limitarse a las mismas,
comprimidos, cápsulas, gelcaps, y caplets que están adaptados para
la liberación controlada o sostenida.
Las composiciones de liberación controlada o
sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un catión de
la presente invención que produzca puntualmente el efecto
terapéutico o profiláctico deseado, y pueden liberar de forma
gradual y continua otras cantidades del catión de la presente
invención para mantener este nivel de efecto terapéutico o
profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener
un nivel constante del catión de la presente invención en el
cuerpo, el catión se puede liberar desde la forma de dosificación a
una velocidad que sustituirá la cantidad del catión que esté siendo
metabolizada y excretada desde el cuerpo. La liberación controlada
o sostenida de un ingrediente activo la pueden estimular varias
condiciones, incluyendo, aunque sin limitaciones, cambios del pH,
cambios de temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas,
concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones
fisiológicas u otros compuestos.
Entre las posibles preparaciones farmacéuticas,
las cuales se pueden usar por vía rectal, se incluyen, por ejemplo,
supositorios, los cuales consisten en una combinación de uno o más
de los ingredientes activos con una base de supositorio. Las bases
adecuadas para supositorios son, por ejemplo, triglicéridos
naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina.
Adicionalmente, también es posible usar cápsulas rectales de
gelatina las cuales consisten en una combinación de los
ingredientes activos con una base. Entre los posibles materiales
para la base se incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos,
polietilen glicoles, o hidrocarburos de parafina.
Entre las formulaciones adecuadas para
administración parenteral se incluyen disoluciones acuosas de los
ingredientes activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales
solubles en agua y disoluciones alcalinas. Adicionalmente, se
pueden administrar suspensiones de los ingredientes activos en forma
de suspensiones oleosas inyectables adecuadas. Entre los vehículos
o disolventes lipófilos adecuados se incluyen aceites grasos, por
ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos,
por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilen
glicol-400 (los compuestos son solubles en
PEG-400). Las suspensiones acuosas inyectables
pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la
suspensión, e incluyen, por ejemplo, carboximetil celulosa sódica,
sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede
contener estabilizadores.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Se disolvió clorhidrato de hidromorfona (1,9 g,
5,9 mmol) en 50 mL de agua. A esta disolución, se le añadieron 50
mL de 20% isopropanol/cloroformo y la mezcla bifásica resultante se
hizo básica (pH 8) con amoniaco acuoso 2M. Las capas se separaron y
se extrajo la fase acuosa con tres fracciones más de 30 mL de 20%
isopropanol/cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con cloruro de sodio saturado, se filtraron a través de
papel 1 PS, y el disolvente se extrajo en un evaporador rotatorio
(1,9 g). El residuo se disolvió en acetona (10 mL) y comenzaron a
formarse cristales. A esta mezcla se le añadió yoduro de metilo (2
mL, 32 mmol) junto con 5 mL de acetonitrilo. La mezcla de la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas tras lo
cual el análisis TLC (fase móvil: 15% trietilamina, 15% metanol,
70% acetato de etilo, gel de sílice) demostró que ya no estaba
presente el material de partida (R_{f}= 0,14). El análisis HPLC
ofreció un 54%, 3,2 min (ión yoduro), un 44%, 4,25 min (producto),
y un 1%, 5,2 min (hidromorfona). La mezcla de la reacción se
diluyó con 10 mL de acetona y se filtró. La torta de filtración se
lavó con 3 fracciones más de 5 mL de acetona y se secó al aire para
proporcionar 2,4 g de yodometilato de hidromorfona (rendimiento del
88%). El rendimiento no se optimizó. El producto se secó durante la
noche en unas condiciones de un vacío elevado. Anal. HPLC, 54%, 3,2
min (ión yoduro), 44%, 4,25 min (producto), y 1%, 5,2 min
(hidromorfona).
Las condiciones de la HPLC fueron las
siguientes: columna Alltech Alltima C_{18}, 5 \mu, 4,6 x 250
mm; fase móvil 65:30:5 agua:Al:metanol; longitudes de onda de
monitorización 254 y 220 nm. Al = 700 mL de agua, 300 mL de
metanol, 3 mL de trietilamina, y el suficiente ácido fosfórico para
proporcionar un pH de 3,4.
La N-metilhidromorfona se
sometió a prueba en relación con su actividad de unión de los
receptores opioides \mu y su perfil funcional en el receptor
opioide \mu tal como se ha descrito anteriormente. La
N-metilhidromorfona se sometió también a prueba en
relación con la distribución in vivo en cerebros usando el
ensayo antes descrito. En la Tabla 1 se representan los resultados
de la N-metilhidromorfona y otros compuestos en
estas pruebas:
Los resultados de las pruebas muestran que la
N-metilhidromorfona presenta un poder y una eficacia
como agonista de los receptores opioides \mu similares a la
oxicodona y la hidromorfona, aunque no penetra en el CNS.
En este momento, tras haber descrito
detalladamente la presente invención, aquellos con conocimientos
habituales en la materia entenderán que dicha invención se puede
realizar dentro de una gama amplia y equivalente de condiciones,
formulaciones y otros parámetros sin afectar al alcance de la
invención o cualquier realización de la misma.
Claims (16)
1. Sal farmacéuticamente aceptable que comprende
un catión que tiene la Fórmula I:
en la que R es alquilo
C_{1-6}.
2. Sal farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es
una sal inorgánica u orgánica.
3. Sal farmacéuticamente aceptable según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable
comprende un halogenuro, fosfato, sulfato o una sal de ácido
orgánico.
4. Sal farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 3, en la que el halogenuro es cloruro, bromuro o
yoduro.
5. Sal farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 3, en la que la sal de ácido orgánico es un citrato,
lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato,
dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formiato o sulfonato.
6. Sal farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 5, en la que el sulfonato es un metanosulfonato,
bencenosulfonato o p-toluensulfonato.
7. Sal farmacéuticamente aceptable según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R es
alquilo C_{1-4}.
8. Sal farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 7, en la que R es metilo o etilo.
9. Sal farmacéuticamente aceptable según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha sal
farmacéuticamente aceptable es
N-metilhidromorfona.
10. Sal farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 9, en la que dicha sal farmacéuticamente aceptable
es yodometilato de hidromorfona.
11. Composición farmacéutica, que comprende una
o más sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
12. Composición según la reivindicación 11, que
comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 350 mg del
catión de dicha una o más sales farmacéuticamente aceptables.
13. Uso de una sal farmacéuticamente aceptable
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la
elaboración de un fármaco para tratar un trastorno sensible a la
excitación de los receptores opioides \mu en un mamífero que
sufra dicho trastorno.
14. Uso de una sal farmacéuticamente aceptable
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la
elaboración de un fármaco para tratar, aliviar o prevenir el dolor
en un mamífero que sufra el mismo.
15. Uso de una sal farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 14, en el que la sal farmacéuticamente
aceptable se usa para la elaboración de un fármaco para tratar,
prevenir o aliviar el dolor crónico.
16. Uso de una sal farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en el que la sal
farmacéuticamente aceptable se usa para la elaboración de un fármaco
el cual se administra oralmente con una dosis de entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mg/kg del catión o en una
cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, del peso corporal del mamífero al cual se administra cada 4
horas.
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