KR20050074462A

KR20050074462A - Ｎ―치환 하이드로모르폰 및 그 용도

Info

Publication number: KR20050074462A
Application number: KR1020057005255A
Authority: KR
Inventors: 도날드 제이 길리
Original assignee: 유로-셀티큐 에스.에이.
Priority date: 2002-09-25
Filing date: 2003-09-24
Publication date: 2005-07-18
Also published as: ATE360633T1; US20040067973A1; CN100387600C; DE60313478D1; ZA200502174B; BR0314488A; AU2003272642A1; ES2286461T3; DE60313478T2; NZ538726A; AU2003272642B2; DK1543010T3; EP1803724A1; EP1543010B1; JP2006503850A; CN1684967A; CA2500118C; JP4806190B2; JP2011042681A; CA2500118A1

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ으로 표시되는 N-알킬 치환 하이드로모르폰 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것으로, 이들 화합물은 뮤-오피오이드 수용체 작용제로서의 활성을 가진다.

화학식 Ⅰ:

본 발명은 또한 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 급성 및 만성 통증의 치료, 예방 또는 완화의 용도와 관련된다.

Description

Ｎ―치환 하이드로모르폰 및 그 용도{N-SUBSTITUTED HYDROMORPHONES AND THE USE THEREOF}

본 발명은 의약화학 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 신규한 N-치환 하이드로모르폰에 관한 것이다.

통증제어의 1차 위치는 중추신경계(CNS)에 있다. 3개의 주 분류에 속하는 오피오이드 수용체로서 뮤(μ), 카파(κ), 및 델타(δ)는 중추신경계와 말초신경계에 분포되어 있다(Foss, J.F., The American Journal of Surgery 182 (Suppl to November 2001):19S-26S (2001)). 뮤, 카파, 및 델타 오피오이드 수용체들은 백일해 독소(pertussis toxin) 민감성 헤테로트리머 G 단백질과 기능적으로 결합하여 아데닐사이클라제의 활성을 저해한다. 이들 수용체들의 활성은 K⁺ 유출 즉, 과분극을 증가시키는 K⁺전류를 활성화시켜, 전압감수성 Ca²⁺ 입구를 감소시킨다. K⁺ 전류에 의한 막전위의 과분극과 Ca²⁺ 유입의 저해는 다양한 신경전달경로에서의 신경전달물질의 방출과 통증전달을 방해한다. 그러나 통증관리에 관여하는 주요 수용체는 뮤-오피오이드 수용체이다(Foss, J.F., ibid). 뮤 수용체 활성화의 다른 중요성은 위장관통과, 호흡억제, 감수분열 및 행복감(유포리아)에서의 지연들을 포함한다((Foss, J.F., ibid).

오피오이드 진통제 또는 오피오이드 작용제로서 알려진 이들은 중독성과 모르폰 유사 특성을 나타내고, 상기 오피오이드 수용체에서 신경활성을 억제하는 약물들이다. 오피오이드 진통제들은 다양한 의학적 징후에 광범위하게 투여되지만, 주로 중간정도에서 강한 정도의 진통제로서 적용되고 있다. 오피오이드 화합물은 변비, 불쾌감, 호흡억제, 현기증, 욕지기 및 소양증을 포함하는 많은 부작용을 가지는 것으로 보고되고 있다(Yuan, C.-S. et al., J.Pharm. Exp. Ther. 300:118-123 (2002)). CNS 매개 부작용으로는 오피오이드 진통제의 남용 가능성을 들 수 있다. 오피오이드 진통제는 또한 마취전 투여제, 기침 억제제로서, 및 호흡곤란, 설사 및 이질의 치료에 효과적이다.

날록손(naloxone) 또는 날메펜(nalmephene)과 같은 수용체 길항제를 사용하는 것에 의해 오피오이드 진통제에 의해 유도된 부작용을 선택적으로 길항시키려는 시도가 있어 왔다. 그러나, 이러한 화합물들은 또한 진통효과를 역전시키고, 금단현상을 유도하므로 성공은 제한적이었다(Yuan, C.-S. et al., J.Pharm. Exp. Ther. 300:118-123 (2002)). 순수한 오피오이드 길항제인 날트렉손의 4차 유도체인 메틸날트렉손(methylnaltrexone)은 중추에서 매개된 진통효과는 유지하면서 주로 말초에 위치한 수용체에 의해 매개되는 아편계 통증 처치의 원치 않은 부작용을 차단하는 것으로 보고되고 있다(Yuan, C.-S. et al., J.Pharm. Exp. Ther. 300:118-123 (2002)). 메틸날트렉손은 인간의 뇌혈관장벽을 통과하지는 않는 것으로 보고되고 있다(Foss, J.F., The American Journal of Surgery 182 (Suppl to November 2001):19S-26S (2001)).

CNS가 매개된 부작용을 가지지 않는 유효한 진통효과를 제공하는 기술이 여전히 당업계에 요구되고 있다.

본 발명은 화학식 Ⅰ으로 표시되는 N-알킬 치환 하이드로모르폰이 뮤-오피오이드 수용체 작용제로서의 활성을 가지고, 중추신경계(CNS)를 통과하지 않는 사실의 발견에 관련된다.

본 발명은 또한 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 투여하는 것에 의해 진통 특히 포유동물에서의 만성통증의 치료, 예방 또는 완화와 관련된다.

본 발명에 유용한 화합물은 현재까지 보고된 바 없다. 따라서, 본 발명의 제1측면은 화학식 Ⅰ의 신규한 N-알킬 치환 하이드로모르폰에 관련된다.

본 발명의 다른 측면은 뮤-오피오이드 수용체 작용제로서의 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 1측면은 적어도 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물내에 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하며, 통증의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 약리학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 실시예 및 잇점은 후술하는 상세한 설명에서 일부 설명되어질 것이며, 일부는 상세한 설명으로부터 자명하거나 본 발명의 실험에 의해 알 수 있게 될 것이다. 본 발명의 실시예 및 잇점은 첨부된 청구항에서 특히 특정되어진 구성요소 및 조합에 의해 현실화되고 얻어질 수 있을 것이다.

전기의 일반적인 기재와 후술하는 상세한 설명 모두는 예시적이고 설명적인 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다.

본 발명자들은 화학식 Ⅰ의 하이드로모르폰 유도체가 강한 뮤-오피오이드 수용체 작용제로서 행동하는 사실을 발견하였다. 더욱이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 뇌혈관장벽을 통과하지 않으므로 CNS 매개 부작용을 가지지 않는 다는 사실이 밝혀졌다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 말초에서의 뮤-오피오이드 수용체의 흥분에 반응하는 장애, 특히 통증을 치료하는 데 유용하다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 뇌혈관장벽을 통과하지 않으므로 남용의 가능성이 없다.

본 발명의 이러한 방면에서 유용한 화합물은 화학식 Ⅰ에 의해 표시되는 하이드로모르폰의 N-알킬 치환 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염이다.

화학식 Ⅰ

상기에서 R은 C_1-6알킬을 나타낸다.

유용한 알킬기로는 직쇄 및 분지된 C_1-6알킬기이고, 보다 바람직하게는 C_1-4알킬기이다. 전형적인 C_1-6알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 3-펜틸과 헥실기이다. R은 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 메틸이다.

화학식 Ⅰ의 화합물이 말초 뮤-오피오이드 수용체의 작용제이므로, 이들은 급성통증, 만성 통증, 염증성 통증과 외과적 통증을 포함하는 통증의 치료, 예방 또는 완화에 사용되어질 수 있다. 급성 통증은 특별히 한정되지는 않지만, 수술중 통증, 수술후 통증, 외상후 통증, 급성질병 관련성 통증, 및 진단과정, 정형도수 및 심근경색증에 관련된 통증을 포함한다. 수술전 셋팅(setting)에서의 급성통증은 이미 존재하는 질병 또는 외과적 처리과정 예를 들면, 배액관, 가슴 또는 비위관 또는 합병증 또는 질병관련 및 처리관련 소스의 조합에 따른 통증을 포함한다. 만성통증은 특별히 한정되지는 않지만, 염증성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 전이암과 관련된 골관절염 통증, 삼차신경통, 급성 대상포진과 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 작열통, 상완신경총 결출, 후두신경통, 반사성 교감신경성 위축증, 섬유근통, 통풍, 환지통, 화상통, 및 다른 형태의 신경통, 신경병증성 및 특발성 통증 증후군을 포함한다. 각 경우에 본 발명의 방법은 상기 처리를 요하는 동물에게 유효량의 본 발명에 따른 뮤-오피오이드 수용체 작용제 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 것이 필요하다.

만성통증 또는 신경병증 통증은 불명확한 병인을 가지는 이질성(heterogenous) 질환상태이다. 만성통증에서 통증은 다발성 기전에 의해 매개되어질 수 있다. 이러한 형태의 통증은 일반적으로 상처로부터 말초 또는 중추신경 조직에서 발생된다. 상기 징후는 척추외상, 다발성경화증, 대상포진 후 신경통, 삼차신경통, 환지통, 작열통, 반사성 교감신경성 위축증 및 요통과 관련된 통증을 포함한다. 만성통증은 환자가 자발통, 지속적인 표재성 작열통 및/또는 심부성 욱심거림증으로 기술되어질 수 있는 비정상적인 통증감각으로 고통을 받는다는 점에서 급성 통증과는 다르다. 통증은 열, 냉, 및 기계적 통각과민, 또는 열, 냉 또는 기계적 이질통에 의해 야기될 수 있다.

신경병증성 통증은 상처 또는 말초감각신경의 감염에 의해 유발될 수 있다. 이는 특별히 한정되지는 않지만, 말초신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 작열통, 신경총 결출, 신경종, 지절절단, 혈관염에 의한 통증을 포함한다. 신경병증성 통증은 또한 만성알콜중독, HIV 감염, 갑상선기능저하증, 요독증, 또는 비타민 결핍에 의한 신경손상으로부터 유발될 수 있다. 신경병증성 통증은 특별히 한정되지는 않지만 예를 들어 당뇨병성 통증과 같은 신경손상에 의해 유발되는 통증을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 기침 억제제 및 호흡곤란, 설사 및 이질의 치료, 또는 완화에 사용되어질 수 있다.

본 발명에 따른 상기 방법에 적용되어질 수 있는 바람직한 화합물의 예를 들면, 특별히 한정되지는 않으며, N-메틸하이드로모르폰 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염을 들 수 있다. 유리하게는 약학적으로 허용되는 염은 요오드, 염소, 또는 브롬염과 같은 할로겐화물이다.

여기서 개시된 몇몇 화합물은 적어도 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가지고 있어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 제공할 수 있다. 본 발명은 또한 이들의 라세믹과 용해된 형태 및 이들의 혼합 뿐만 아니라 모든 가능한 형태를 포함하는 의미를 가진다. 개별적인 거울상 이성질체는 종래 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 분리되어질 수 있다.

상기 사용된 바와 같이, "입체이성질체"는 공간에서 원자의 배향만이 차이를 가지는 개별적인 분자의 모든 이성질체를 위한 일반적인 용어를 말한다. 이는 거울상 이성질체와 상호 거울상이 아닌 적어도 하나 이상의 키랄중심을 가지는 화합물(부분입체 이성질체)의 이성질체를 포함한다.

"키랄중심"은 결합된 서로 다른 4개의 그룹을 가지는 탄소원자를 말한다.

"거울상 이성질체" 또는 "부분입체 이성질체"는 거울상에서 겹쳐지지 않아, 광학적으로 활성을 가지는 분자를 말하며, 상기 거울상 이성질체는 단일 방향으로 편광면을 회전시키고 그 거울상은 반대방향으로 편광면을 회전시킨다.

"라세믹"은 동량의 거울상 이성질체의 혼합물로서 광학적으로 불활성인 혼합물을 말한다.

"분할(resolution)"은 한 분자에서 두가지 거울상 이성질체 형태 중의 하나를 분리 또는 농축 또는 감소(depletion)를 말한다.

본 발명은 개시된 화합물의 약리학적으로 허용가능한 모든 염을 포함하는 의미를 가진다. 약리학적으로 허용가능한 염의 예로서는 무기 및 유기 염을 들 수 있다. 상기 약리학적으로 허용가능한 염은 특별히 한정되지는 않으며, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐화물, 포스페이트, 설페이트 등과, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등의 유기산과, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등과 같은 술포네이트를 포함한다.

본 발명은 뮤-오피오이드 수용체의 흥분에 반응하는 장애로 고통받는 동물에 있어서 이들 장애의 치료방법을 제공한다. 특히 본 발명의 방법에 사용되는 N-알킬 치환 하이드로모르폰의 특히 바람직한 실시예는 앞서 정의된 화학식 Ⅰ으로 표시되는 것이다.

본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 제조되어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 멘슈트킨(Menschutkin) 반응에 의해 제조되어질 수 있다. 따라서, 하이드로모르폰 또는 이의 염은 적당한 용매 또는 용매의 혼합물내에서 R¹X와 반응하여 4차 하이드로모르폰 염을 형성한다. 상기에서 R¹은 C_1-6알킬기이고, X는 요오드, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐화물이다. 하이드로모르폰은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조되어질 수 있거나, 또는 예를 들어, 시그마-알드리치와 같은 제조사로부터 상업적으로 구매되어 질 수 있다.

본 발명의 화합물은 이하의 시험관내 바인딩 에세이(binding assay)에 의하여 뮤-오피오이드 수용체의 바인딩 활성과, 뮤-오피오이드 수용체에서의 이들의 기능 특성을 위하여 시험되어질 수 있다.

뮤-오피오이드 수용체의 바인딩 에세이:

방사성리간드 도스-디스플레이스먼트 에세이(radioligand dose displacement assay)는 최종부피 500㎕ 바인딩 버퍼(10nM MgCl₂, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4) 내에 20㎍의 막 단백질(CHO-K1 세포에서 발현되는 재조합 뮤-오피오이드 수용체; 퍼킨 엘머)과 함께 0.2nM [3H]-디프레노르핀(퍼킨 엘머, 보스톤, MA; 50.0 Ci/mmol)이 사용되었다. 표지되지 않은 날록손 (시그마)은 양성대조구(농도범위 3×10^-7에서 1×10^-13M)로서 제공되어졌다. 모든 반응은 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 2시간 동안 실온에서 수행되어졌다. 결합반응은 0.5% 폴리에틸렌이민 (시그마)에 담겨진 96-웰 유니필터 GF/C 필터 플레이트(패커드, 메리든, CT) 상에서 급속여과법으로 종결시켰다. 96-웰 티슈 하베스터(브란델)을 사용하여 500㎕ 빙냉(ice-cold) 바인딩 버퍼로 3회 여과 수세하여 결과물을 획득하였다. 필터 플레이트는 후속하여 50℃에서 2∼3시간 동안 건조되어졌다. 웰당 50㎕의 섬광체(베타신트; 퍼킨 엘머)가 가해지고, 플레이트는 패커드 탑-카운트에서 웰당 1분 동안 계수되어졌다.

아편계 수용체[35S] GTP-γ-S 바인딩 기능 에세이

기능성 [³⁵S]GTP-γ-S 바인딩 에세이는 하기 시약들을 연속하여 혼합하는 것에 의해 순서대로 행해졌고, 지시된 최종 농도를 얻었다: 얼음상에서 바인딩 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl₂, 20mM HEPES, pH7.4)에 0.026㎍/㎕ 뮤 막단백질. 10㎍/㎖ 사포닌, 3μΜ구아노신 5'디포스페이트(GDP)(시그마 케미칼, 세인트루이스, MO) 및 0.20nM[γ-³⁵S ]구아노신 5'-(γ-티오)-트리포스페이트([³⁵S]GTP-γ-S)(듀퐁/뉴잉글랜드 뉴클레어, 윌밍턴, DE). 준비된 막용액(190㎕/웰)은 10㎕의 20X 농축된 화합물의 스톡용액 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)에 준비된 적절한 대조구를 함유하는 96 얇은 웰 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. 표지되지 않은 [D-Ala², N-MePhe⁴, Gly⁵-ol]엔켑팔린(DAMGO)(시그마-알드리치)은 뮤 기능성 에세이를 위한 양성 대조구로서 제공되었다. 플레이트는 흔들면서 30분간 실온에서 인큐베이트 시켰다. 반응은 96웰 티슈하베스터(Brandel)를 이용하여 96웰 유니필터 GF/B 필터 플레이트(Packard)상에 급속여과법을 이용하여 종료시켰고, 200㎕ 빙냉 바인딩 버퍼(10nM NaH₂PO₄, 10mM Na₂HPO₄, pH 7.4)로 3회 여과수세하였다. 필터플레이트는 계속하여 50℃에서 2-3시간 동안 건조되어졌다. 웰당 50㎕의 섬광혼합액(BetaScint, Wallac)이 가해지고, 플레이트는 웰당 1분동안 패커드 탑 카운트에서 계수되어졌다.

데이터 분석: 바인딩 및 기능성 에세이로부터 얻은 데이터는 GraphPad PRISMTM,v.3.0에서 커브피팅 기능을 이용하여 분석되었다. 데이터는 평균±S.E.M으로서 표현되었다. 바인딩 에세이 결과는 억제상수, K_i 값(1/2 최대억제를 생산하는 화합물의 농도)으로 표현되었다. 기능성 에세이의 결과는 EC₅₀값(최대반응의 50%를 야기하는 화합물의 유효농도)으로 표현되어졌다.

생체내 약물학:

본 발명의 화합물은 예를 들어, 다음과 같은 테스트를 이용하여 정맥내(i.v), 경구(p.o). 또는 복강내(i.p.) 주입 후에 뇌로의 생체내 분포를 위하여 테스트되어질 수 있다. 10mg/kg i.p 테스트 화합물이 Sprague Dawley 래트에 투여되었다. 투여용액은 25% 2-하이드록시 프로필 베타사이클로덱스트린(HPBCD)에 두었고, 투여부피는 5㎖/kg이었다. 투여 후 1시간, 최고 가능(highest possible) 부피의 혈액을 심장천자틀 통해 채취하여, 혈장은 전혈로부터 원심분리를 이용하여 분리시킨 후 분석에 제공되었다. 출혈 이후에 전체 뇌를 적출하여 간단히 찬 생리식염수로 세척하고, 액체질소에서 급속냉동(snap-frozen) 시켰다. 혈장과 뇌의 샘플은 분석전에 -70℃로 저장하였다.

혈장 샘플을 분석하기 위하여, 시판되는 래트 혈장 대조구에 분석대상물질의 양을 줄여가면서 교정커브를 작성하였다. 표준샘플과 실험용 샘플 200㎕ 알리쿼트(aliquots)가 800㎕ 내부표준 수용액(옥시코돈)과 함께 가해졌고, C₁₈ 고상 캐트리지(96웰 포맷, 3M)에서 다음 과정에 따라 추출되었다. 캐트리지는 500㎕ 메탄올과 500㎕의 물을 가하여 활성화시켰다. 그런 다음 샘플이 적용되고 캐트리지는 500㎕의 물로 수세한 다음 2X 500㎕의 1% 메탄올에 용해된 포름산으로 용출시키고, 2X500㎕의 메탄올에 용해된 2% 암모니아로 용출시켰다.

증발과 재구성이 있은 후에 샘플은 LC/MS/MS로 분석되었다. 뇌 샘플을 분석하기 위하여 실험 샘플과 대조구 뇌가 1:10(W:V)의 비율로 물과 균질화되어졌다. 교정커브는 대조구 뇌 균질물에 알려진 함량의 분석대상물질을 투입하는 것에 의해 준비되어졌다. 500㎕ 알리쿼트의 표준샘플과 실험샘플의 뇌 균질물은 500㎕의 내부표준(옥시코돈) 수용액과 함께 가해지고, C₁₈ 고체상 카트리지(96웰 포맷, 3M)상에서 혈장 샘플에 대한 앞서 언급된 절차에 따라 추출되어졌다. 증발과 재구성 후에 샘플은 LC/MS/MS로 분석되어졌다.

분석대상물질과 내부표준은 당업자에게 잘 알려진 절차를 이용하여 물-아세토니트릴 구배 조건(각 분석물에 특이적인 구배)하에서 Zorbax Extended C₁₈ 컬럼(4.6×150mm, 3.5미크론 입자크기)상에서 크로마토그래프되어졌다. 용출액은 MS/MS로 분석되어졌다. 분석대상물질은 장치의 세컨드 쿼드러플(second quadruple)상에서 "분석대상물질의 분자이온의 딸이온"으로 등록되어졌다. MS/MS 조건은 최대 선택도 및 감응도를 얻기 위하여 개별 분석물마다 최적화되어졌다.

미지의 샘플 농도는 당해 교정커브의 파라미터에 기준하여 계산되어졌다. "ng/g조직"으로 표현되는 뇌 농도는 당해 균질물의 농도에 인자 10(균질화과정에서의 희석인자)을 곱하여 얻어졌다. 혈액에 대한 뇌의 비율은 각 개별 동물에 대하여 당해 뇌(ng/g)과 혈장(ng/㎖) 농도로서 계산되어졌고, 평균 및 표준편차는 3개 그룹에 대하여 계산되어졌다.

화합물은 Hunskaar, S.,O. B. Fasmer, 과 K. Hole, J. Neurosci. Method14: 69-76(1985)에 기재된 포르말린 모델에서 통각신경 제어활성(antinociceptive activity) 에 대하여 시험되어질 수 있다. 웅성 스위스 웹스터 NIH 쥐(20-30g; Harlan, San Diego, CA)가 모든 실험에 사용되어졌다. 식품은 실험하는 날 끊었다. 쥐들은 환경에 적응하기 위하여 플렉시글래스자(Plexiglass jar)에 1시간 두었다. 적응기간이 지난 후 쥐들의 무게를 재었고, i.p. 또는 p.o. 또는 적당한 부피의 비이클(10% 트윈-80)이 투여된 관심있는 화합물이 주어졌다. i.p. 투여후 15분과 p.o. 투여 후 30분에 쥐들에게 포르말린(살린에 용해된 20㎕ 5% 포름알데히드 용액)이 오른쪽 뒷발등 표면에 주사되어졌다. 쥐들은 플렉세글래스자에 옮겨졌고, 주사된 발을 핥고 무는 시간을 위해 모니터되었다. 핥고 무는 시간은 포르말린 주사후 1시간동안 5분 간격으로 기록되었다. 모든 실험은 명 주기(Light cycle) 동안 블라인디드(blinded) 방식으로 행해졌다. 포르말린 반응의 초기는 0-5분간 핥기/물기로 측정되어졌고, 후기에는 15-30분으로부터 측정되어졌다. 비이클과 약물 처리군의 차이점은 일방향 분산분석(ANOVA)에 의해 분석되어졌다. P값 ≤0.05가 유의한 것으로 고려되어졌다. 포르말린에 의해 유도된 발 핥기 활동의 급성 및 제2상을 차단함에 있어서 활성을 가지는 것으로부터, 상기 화합물은 급성과 만성에 대하여 효과적인 것으로 간주되어진다.

화합물은 정(Chung)의 말초신경장애 모델에서 만성통증(항이질통과 hyperalgesic 활성)의 치료 가능성에 대하여 시험되어질 수 있다. 200-225g 의 무게가 나가는 웅성 Sprague-Dawley 래트를 할로테인(70% 공기와 30%산소 혼합물에서 1-3%)으로 마취시켰고, 체온은 항온담요를 이용하여 마취동안에 조절하였다. L5 및 L6 레벨에서 2cm 등 중앙선절개를 수행하였고, 척추주위 근육군은 좌우 양측으로 위축되었다. L5와 L6 척수신경을 노출하고 분리하여 6-0 실크 봉합사로 단단하게 꿰매었다. 샴(sham) 수술이 수행되어 음성 대조구로서 대측성의 L5와 L6 척수신경을 노출시켰다.

촉각성 이질통: 래트를 철망 바닥을 가진 부양된 시험용 케이지에 옮겼고, 5분에서 10분간 순응시켰다. 일련의 Semmesweinstein 모노필라멘트가 동물의 회피역치를 정하기 위하여 뒷발바닥 표면에 적용하였다. 사용된 첫 번째 필라멘트는 버클링(buckling) 무게가 9.1gms(.96 로그값)를 가졌고, 회피반응을 유도하는지 확인하기 위하여 5회에 걸쳐 적용하였다. 동물이 회피반응을 보이면 시리즈 중에서 다음으로 가장 가벼운 필라멘트를 반응을 유도하는지 확인하기 위하여 5회까지 적용하였다. 이 과정은 반응이 없을 때까지 후속하여 가벼운 필라멘트로 되풀이되어졌고, 반응을 유도한 가장 가벼운 필라멘트를 기록하였다. 동물이 처음 9.1gms 필라멘트로부터 회피반응을 보이지 않으면, 반응을 유도할 때까지 후속하는 필라멘트의 무게를 증가하여 적용하였고, 이 필라멘트를 기록하여두었다. 각 동물에 대하여 세 번의 측정이 평균 회피역치를 얻기 위하여 매 시점마다 행해졌다. 테스트는 약물의 투여전과 1,2,4, 및 24시간 후에 행해졌다. 촉각성 이질통과 기계적 통각과민 시험이 동시에 행해졌다.

기계적 통각과민: 래트를 철망바닥을 가진 부양된 테스트용 케이지에 옮겼고, 5분에서 10분동안 순응시켰다. 약간의 끝이 뭉퉁한 바늘을 뒷발바닥 표면에 접촉시켜 피부를 뚫지 않고서 피부의 패임을 유발하였다. 대조구 발에 바늘을 적용한 경우 전형적으로 움찔하는 반응이 빨리 일어났으며, 스톱와치로는 너무 빨라 시간을 측정할 수 없어 임의로 회피시간은 0.5초로 하였다. 신경장애 동물의 수술한 측면 발은 뭉퉁한 바늘에 과도한 회피반응을 보였다. 10초의 최대 회피시간이 차단시간으로 사용되어졌다. 상기 동물의 양발에 대한 회피시간은 적용간에 5분의 회복기를 두고서 매시점마다 3회 측정되었다. 3회의 측정은 각 시점에서의 평균 회피시간을 얻기 위해 사용되었다. 촉각성 이질통과 기계적 통각과민 시험은 동시에 행해졌다.

본 발명의 범주내의 약리학적 조성물은 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 어떠한 조성물도 포함한다. 개별적인 필요성에 따라 각 화합물의 최적범위의 유효량의 결정은 종래기술의 범주에 속한다. 전형적으로 화학식 Ⅰ의 화합물이 포유동물, 예를 들면 인간에게 매일 또는 1회 또는 그 이상 바람직하게는 4시간 마다 통증에 처리된 포유동물 중량에 대하여 0.1 내지 5mg/kg 또는 동량의 약학적으로 허용되는 이들의 염이 경구투여되어질 수 있다. 근육주사를 위하여 투약은 경구투여의 일반적으로 1/2 정도이다. 약리학적 조성물은 필요한 경우 또한 하나 또는 그 이상의 양립가능한 약리학적 활성제를 포함할 수 있다.

단위 경구투약은 5mg 내지 약 350mg, 바람직하게는 10mg 내지 약 300mg, 편리하게는 20 내지 약 300mg의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함할 수 있다. 단위 투약은 매일 1회 또는 그 이상, 편리하게는 단위 경구투약은 매 4시간마다 이루어질 수 있다.

원료 화학물로서 상기 화합물을 투여하는 것 뿐 아니라, 본 발명의 화합물은 약리학적으로 사용될 수 있는 조제내에 부형제와 화합물의 가공을 용이하게 하는 보조제를 포함하는 약리학적으로 허용가능한 적당한 담체를 포함하는 약리학적 조제의 일부로서 투여되어질 수 있다. 바람직하게는 상기 조제, 바람직하게는 경구적으로 투여되어질 수 있고, 정제, 드라제(dragees) 및 캡슐과 같은 바람직한 투여 형태에 사용되어질 수 있는 조제, 또한 적당한 주사 또는 경구 투여용 용액으로 뿐만 아니라 직장 투여 가능한 조제, 예를 들어 좌약과 같은 조제는 0.01 내지 99 %, 바람직하게는 0.25 내지 75%의 활성화합물을 부형제와 함께 포함한다.

본 발명의 약리학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 어떠한 동물에게도 투여되어질 수 있다. 이중 가장 적합한 대상은 포유동물 예를 들어, 인간이나 본 발명은 여기에 한정되는 취지는 아니다.

본 발명의 약리학적 조성물은 의도된 목적을 달성하는 어떠한 수단에 의해서도 투여되어질 수 있다. 예를 들어, 비경구적, 피하, 정맥, 근육, 복강, 경피, 또는 구강에 의해 투여되어질 수 있다. 교대로 또는 동시에 경구적으로도 투여되어질 수 있다. 투여량은 수여자의 연령, 건강, 무게 및 동시 투여의 종류, 가능하다면 처리빈도 및 원하는 효과의 본성에 의존할 수 있다.

본 발명의 약리학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐, 액상 함유 캡슐, 파우더, 방출 지속된 또는 제어된 제형, 좌약식, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액 또는 사용에 적당한 다른 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 약리학적 조제는 그 자체로 알려진 예를 들면, 전통적인 혼합, 입자화, 드라제 제조, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조되어질 수 있다.

경구적 사용을 위한 약리학적 조제는 고체부형제와 활성화합물의 결합, 선택적으로, 필요하다면, 정제 또는 드라제 코아를 얻기 위하여 적당한 보조제를 가한 후 혼합물을 분쇄하고 입자의 혼합물을 가공하는 것과 같은 경구투여에 적합한 조성으로서 통상적인 공정에 따라 제형화되어질 수 있다. 경구투여를 위한 조성은 예를 들면 정제, 로젠지(lozonges), 수성 또는 유성 현탁액, 그래뉼, 파우더, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭서제를 들 수 있다. 경구투여되는 조성물은 약리학적으로 먹기 좋은 조제를 제공하기 위하여 하나 또는 그 이상의 첨가제, 예를 들면 과당, 아스파탐, 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리와 같은 향미제; 및 보존제를 포함할 수 있다. 또한 정제와 환제에 있어서 상기 조성은 붕해 및 소화관에서의 흡수를 지연시키기 위하여 코팅되어질 수 있으며, 이에 의해 연장된 기간동안 지속된 활성을 제공한다. 삼투적으로 활성을 유도하는 화합물을 둘러싼 선택적으로 투과가능한 막은 또한 경구투여조성을 위하여 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼은 캡슐을 둘러싼 환경으로부터 유입된 유체를 유도 화합물에 의해 흡수하여 팽창되어져 구멍을 통하여 시약 또는 시약조성을 방출시킨다. 이러한 전달 플랫폼은 즉효성 방출제형의 스파이크된 특성과 반대로 필수적으로 제로오더 전달특성을 제공할 수 있다. 글리세롤모노스테아레이트, 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간지연 물질이 또한 사용되어질 수 있다.

적합한 부형제는 전분페이스트, 예를 들어, 옥수수전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 하이드로옥시프로필메틸셀룰로오스, 소디움카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제 뿐 만 아니라 특히 사카라이드, 예를 들어, 락토오스, 또는 수크로오스, 만니톨, 소디움 사카린 또는 솔비톨, 마그네슘카보네이트, 셀룰로오스 조제 및/또는 칼슘포스페이트, 예를 들어 트리칼슘포스페이트, 또는 칼슘하이드로겐포스페이트와 같은 충진제이다. 원한다면, 상기한 바와 같은 전분과 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알기네이트, 또는 이들의 염 예를 들면, 소디움 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 보조제는 특히, 유량조절제 및 윤활제 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아린산, 또는 이들의 염, 예를 들면, 마그네슘스테아레이트, 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌글리콜이다. 드라제 코아는 필요에 따라 위산에 저항성을 가지는 적합한 코팅과 함께 제공되어진다. 이 목적을 위하여, 농축된 사카라이드 용액이 사용되어질 수 있으며, 이들은 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 및/또는 티타니움다이옥사이드, 래커 용액 및 적합한 유기용매 또는 혼합용매를 포함할 수 있다. 위산에 저항을 가지는 코팅을 만들기 위하여, 아세틸셀룰로오스프탈레이트 또는 하이드록시프로피메틸셀룰로오스프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 조제용액이 사용된다. 염료재 또는 안료가 정제 또는 드라제 코팅에 예를 들어 확인용 또는 활성화합물 투약의 조합을 특징화하기 위하여 첨가되어질 수 있다. 다른 적합한 약학적 부형제의 예가 Remington's Pharmaceutical Sciences pp. 1447-1676(Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)에 기재되어 있으며 본 발명에 참조되어진다. 한 실시예에서는 부형제는 의약품급이다.

경구적으로 사용되어질 수 있는 다른 약리학적 조제는 연질의, 봉입된 젤라틴 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴으로 만든 푸쉬피트(push-fit) 캡슐, 및 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제를 포함한다. 푸쉬피트 캡슐은 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 함께 혼합되어질 수 있는 입자의 형태로 활성화합물을 함유할 수 있다. 연질캡슐에 있어서, 활성화합물은 바람직하게는 지방산, 또는 액상 파라핀과 같은 적합한 액체에 용해 또는 부유되어진다. 또한, 안정화제가 첨가되어질 수 있다. 약리학적 조제는 예를 들어 미국특허 제5,698,155호에 기재된 바와 같은 캡슐의 형태일 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 종래 당업계에 잘 알려진 방출제어시스템, 또는 방출지속시스템 또는 전달기구에서 전달되어질 수 있다. 방출제어 또는 지속시스템은 종래 알려진 방법에 따라 제조되어질수 있다 (Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138(1984) 참조). Langer, Science 249:1527-1533(1990)의 리뷰에서 논의된 다른 방출제어 또는 지속 시스템이 이용되어질 수 있다. 한 실시에에서 펌프가 이용되어질 수 있다 (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). 다른 실시예에서 고분자 물질이 사용되어질 수 있다(Medical Applications of Controlled Realease(Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.23:61(1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); and Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989). 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 경구 방출제어형 제제는 미국 특허제 6,294,195호에 기재된 방법에 따라 제조되어질 수 있다. 다른 예들로는 특별히 한정되는 것은 아니지만 미국특허 제 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566를 들 수 있으며, 본 발명에 참조되어진다. 상기 투약 형태는 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 다른 고분자 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투시스템, 다층코팅, 미세입자, 리포좀, 미세구, 또는 다양한 비율로 원하는 방출특성을 제공하기 위하여 이들의 조합을 사용하여 하나 또는 그 이상의 활성성분의 방출제어 또는 방출지속 특성을 제공하기 위하여 사용되어질 수 있다. 여기 기재된 것을 포함하여 종래 당업자에게 알려진 적합한 방출제어 또는 방출지속형 제제는 본 발명의 활성성분과의 사용을 위해 용이하게 선택되어질 수 있다. 본 발명은 이에 따라 특별히 한정되는 것은 아니지만, 방출제어 또는 방출지속을 위해 적용되어지는 정제, 캡슐, 젤캡, 캐플렛(caplets)과 같은 경구투여에 적합한 단일 단위투여형태를 포함한다.

방출제어 또는 방출지속을 위한 조성은 초기에 즉시 원하는 치료 또는 예방효과를 나타내는 함량으로 본 발명 화합물을 방출할 수 있으며, 점차 계속하여 연장된 시간에 걸쳐 치료 또는 예방효과를 이러한 수준으로 유지하기 위하여 본 발명의 화합물의 나머지 함량을 방출할 수 있다. 몸에서 본 발명의 화합물을 일정 수준으로 유지하기 위하여는 화합물은 대사되고 몸에서 분비되어지는 화합물의 양을 대체할 수 있는 속도로 투약형태로부터 방출되어질 수 있다. 활성성분의 방출제어 또는 방출지속은 다양한 조건, 예를 들어, 특별히 한정되지는 않지만, pH 변화, 온도변화, 효소의 농도 또는 이용가능성, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함한다.

가능한 약리학적 조제는 직장에 사용되어질 수 있는 예를 들어 좌약기재와 함께 하나 또는 그 이상의 활성화합물의 조합으로 구성되는 좌약제를 포함한다. 적합한 좌약기재로는 예를 들면, 천연 또는 합성의 트리글리세라이드, 또는 파라핀하이드로카본일 수 있다. 뿐만 아니라, 또한 기재와 활성화합물의 조합으로 구성되는 젤라틴 직장투여용 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 기재물질로는 예를 들면, 액체트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 또는 파라핀하이드로카본을 들 수 있다.

비경구투여를 위한 적합한 제형으로는 수용성 형태 예를 들어 수용성 염과 알칼리용액에 용해된 활성화합물의 액체 용액을 포함한다. 뿐만 아니라, 적합한 오일 주사용 현탁액으로서 활성화합물의 현탁액이 투여되어질 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비이클은 지방산 예를 들어, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르 예를 들어, 에틸올레이트, 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌글리콜-400(상기합물은 PEG-400에 용해된다). 액상 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질 예를 들어, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 솔비톨 및/또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로 현탁액은 안정화제를 포함할 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명에 따른 방법 및 조성의 설명을 위한 것으로 권리를 제한하기 위한 것이 아니다. 임상치료에서 일상적으로 만나게 되는 다양한 조건과 파라미터의 다른 적합한 변형 및 적용은 당업자에게는 자명한 것으로 본 발명의 권리범위에 포함되어진다.

실시예1: N-메틸하이드로모르포니움 아이오다이드(Hydromorphone methiodide)

하이드로모르폰 하이드로클로라이드(1.9g, 5.9mmol)을 50㎖ 물에 용해하였다. 이 용액에 50㎖의 20% 이소프로판올/클로로포름이 가해지고 얻어진 2상의 혼합물은 2M 수용성 암모니아로 염기성(pH 8)으로 만들었다. 층은 분리되고 수상은 3개의 추가 30㎖의 20% 이소프로판올/클로로포름의 분획물로 추출하였다. 유기상은 결합되고, 포화된 소디움클로라이드로 세척되고, 1PS 종이로 여과시켰다. 그리고, 로터리 증발기(1.9g)에서 용매를 제거시켰다. 잔류물은 아세톤(10㎖)에 용해시켰고, 결정이 형성되기 시작하였다. 메틸아이오다이드(2㎖, 32mmol)이 5㎖의 아소토니트릴과 함께 상기 혼합물에 가해졌다. 반응혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반시켰고, 이후 시간 TLC 분석(이동상: 15% 트리에틸아민, 15% 메탄올, 70% 에틸아세테이트, 실리카겔)을 수행한 결과 출발물질(R_f=0.14)은 더 이상 존재하지 않았다. HPLC를 분석한 결과에서 54%, 3.2분(요오드 이온), 44%, 4.25분(산물), 및 1%, 5.2분 (하이드로모르폰)으로 나타났다. 반응혼합물은 10㎖ 아세톤으로 희석시키고 여과하였다. 여과케이크는 3개의 아세톤 5㎖ 분획으로 세척하였고, 공기건조한 결과 2.4g의 하이드로모르폰 메티오다이드(88%수율)이 얻어졌다. 수율은 최적화된 것은 아니었다. 산물은 고진공상태에서 밤샘 건조되었다. HPLC 분석에서 54%, 3.2분(요오드 이온), 44%, 4.25분(산물) 및 1%, 5.2분(하이드로모르폰)으로 나타났다.

HPLC 조건은 다음과 같다. Alltech Alltima C18, 5μ, 4.6×250mm 칼럼; 이동상 65:30:5 물 :Al:메탄올; 254와 220nm 관측파장. Al=700㎖의 물, 300㎖의 메탄올, 3㎖의 트리에틸아민과 충분한 포스폰산을 가하여 pH 3.4로 하였다.

실시예2: 시험관내와 생체내 검정에서의 N-메틸하이드로모르폰의 평가

뮤-오피오이드 수용체 결합능력과 위에 언급한 뮤-오피오이드 수용체에서의 기능적 특성을 N-메틸하이드로모르폰에 대하여 테스트하였다. N-메틸하이드로모르폰에 대하여 앞서 언급한 바와 같은 검정을 이용하여 생체내 뇌로의 분포를 테스트하였다. N-메틸하이드로모르폰과 이들 실험에서의 다른 화합물의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.

<표 1> 시험관내 및 생체내 검정에서의 뮤 오피오이드 수용체의 작용제로서 시험된 화합물의 평가 및 혈액-뇌 장벽의 침투 정도 평가

화합물 이름	μK_i/μM	EC₅₀/nM	GTP-γ-S 활성/효율% DAMGO	뇌/혈액
N-메틸하이드로모르폰	90±28	817±83	29±1	0.02±0.01
하이드로모르폰	0.46±0.08	31±2	46±4	0.33±0.05
모르핀	1.7±0.07	118±28	56±4	0.42±0.13
옥시코돈	20±4	2537±310	46±5	2.51±0.51

시험결과에서 N-메틸하이드로모르폰은 뮤 효능과 옥시코돈 및 하이드로모르폰과 같은 효과를 가지는 것으로 나타났으나, CNS를 관통하지는 못하였다.

본 발명에서 충분히 기술된 바에 의해 본 발명 또는 본 발명의 어떠한 실시예의 범위에 영향을 미치지 아니하고, 넓고 동등한 조건, 제형 및 다른 파라미터의 범위내에서 당업자라면 동일하게 수행할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 다른 실시예는 본 발명에서 기재된 명세서와 경험을 고려할 때 당업자에게 명백하게 될 것이다. 명세서와 실시예는 예시로서만 고려되어져야 하며 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기 청구항에 의해 지시되어진다.

모든 특허 및 인용된 자료는 참조로서 여기에 모두 완전하게 포함되어 있다.

본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 하이드로모르폰 유도체는 강한 뮤-오피오이드 수용체 작용제로서 행동하고, 더욱이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 뇌혈관장벽을 통과하지 않으므로 CNS 매개 부작용을 가지지 않는 다는 사실이 밝혀졌다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 말초에서의 뮤-오피오이드 수용체의 흥분에 반응하는 장애, 특히 통증을 치료하는 데 유용하다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 뇌혈관장벽을 통과하지 않으므로 남용의 가능성이 없다.

Claims

화학식 Ⅰ을 가지는 화합물

또는 약학적으로 허용되는 이의 염. 상기에서 R은 C_1-6알킬
제 1항에 있어서, R은 C_1-4알킬인 화합물
제 2항에 있어서, R은 메틸 또는 에틸인 화합물
제 1항에 있어서, 상기 화합물은 N-메틸하이드로모르폰 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염인 화합물
제 4항에 있어서, 상기 화합물은 하이드로모르폰 메티오다이드인 화합물
청구항 1 내지 5 중의 어느 하나에서 청구된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약리학적 조성물
제 6항에 있어서, 약 5mg 내지 약 350mg의 상기 하나 또는 그 이상의 화합물을 함유하는 화합물
뮤-오피오이드 수용체의 흥분으로 고통받는 포유동물에서 이에 반응하는 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 5 중 어느 하나에서 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 상기 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법
통증으로 고통받는 포유동물에서 통증을 치료, 경감 또는 예방하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 5 중 어느 하나에서 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 상기 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증의 치료, 경감 또는 예방방법
제 9항에 있어서, 통증은 만성통증인 방법
제 9항 또는 제 10항에 있어서, 포유동물의 체중에 대하여 매 4시간 마다 상기 화합물을 약 0.1 내지 약 5mg/kg 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염의 등가량을 투여량으로 하여 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 방법