CN1684967A - N－取代的氢吗啡酮及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的N－取代的氢吗啡酮及其药用可接受的盐。这些化合物用作μ阿片样受体激动剂。本发明还涉及式I化合物用于治疗、预防或改善急性和慢性疼痛的用途。

Description

N-取代的氢吗啡酮及其用途
                        发明背景
技术领域
本发明属于医药化学领域。具体地说，本发明涉及新的N-取代的氢吗啡酮。
相关技术
疼痛控制的主要部位处于中枢神经系统(CNS)中。主要的三类阿片样受体μ、κ和δ分布于整个CNS和周围神经系统(Foss，J.F.，TheAmerican Journal of Surgery 182(Suppl to November2001)：19S-26S(2001))。μ、κ和δ阿片样受体在功能上与百日咳毒素敏感的异三聚体G蛋白(Gi)结合以抑制腺苷酰环化酶活性。这些受体的活化激活K+电流，增加K+流出，即超极化，从而减少门控电压(voltage-gated)的Ca2+进入。由K+电流和Ca2+流入抑制导致的膜电势的超极化阻止神经介质释放和在不同的神经通道中的疼痛传递。然而，疼痛管理中涉及的主要受体是μ阿片样受体(Foss，J.F.，ibid)。μ受体活化的其他结果包括胃肠运转延迟、呼吸抑制、瞳孔缩小和幸福感(欣快症)(Foss，J.F.，ibid)。
阿片样物质，也称为阿片样激动剂，是一组显示阿片或吗啡样特性、抑制上述阿片样受体的神经活性的药物。阿片样物质广泛用于各种内科适应症，但主要用作中度至强烈的镇痛药。阿片样化合物已被报道具有许多副作用，包括便秘、焦虑、呼吸抑制、眩晕、恶心和瘙痒(Yuan，C.-S.等，J.Pharm.Exp.Ther.300：118-123(2002))。CNS调节的副作用包括阿片样物质的滥用可能。阿片样物质还是有效的前驱麻醉药和咳嗽抑制剂，并且能有效用于治疗呼吸困难、腹泻和痢疾。
人们一直试图通过使用受体拮抗剂如纳洛酮或nalmephene选择性地拮抗阿片样物质诱导的副作用。但由于这些化合物还逆转止痛和诱导阿片样物质退瘾(withdrawal)，其成功受到限制(Yuan，C.-S.等，J.Pharm.Exp.Ther.300：118-123(2002))。甲基纳曲酮，一种纯阿片样物质拮抗剂纳曲酮的四元衍生物，已被报道能阻断不希望的阿片样物质疼痛药的副作用，其主要通过定位于外周神经系统的受体进行介导，而免除了中央神经系统介导的止痛作用(Yuan，C.-S.等，J.Pharm.Exp.Ther.300：118-123(2002))。已报道在人体内，甲基纳曲酮不能穿越血-脑屏障(Foss，J.F.，The American Journal ofSurgery 182(Suppl to November 2001)：19S-26S(2001))。
本领域仍需要提供没有CNS-介导的副作用的有效的止痛法。
                      发明概述
本发明涉及下面的发现即式I代表的N-烷基取代的氢吗啡酮可充当μ阿片样受体激动剂，并且所述物质不能穿透中枢神经系统(CNS)。
本发明还涉及通过对需要的哺乳动物给予有效量的本文所述式I化合物以治疗、预防或改善疼痛，特别是慢性疼痛。
本发明所用化合物迄今尚未报道过。因此，本发明的一个方面涉及新的式I的N-烷基取代的氢吗啡酮。
本发明另一方面涉及式I的新化合物作为μ阿片样受体激动剂。
并且，本发明的一个方面提供一种用于治疗、预防或改善疼痛的药物组合物，其含有有效量的式I化合物混合一种或多种药用可接受的载体或稀释剂。
本发明的其他实施方案和优点将在下面的说明书中部分地阐明，并且将从说明书中明显得出，或者可通过本发明的实践中获知。本发明的实施方案和优点将通过所附权利要求书中具体指出的要素和组合得以认识和实现。
应理解上述一般描述和下面的详细说明仅仅是示范性的和说明性的，并不是对所要求保护的本发明的限制。
                      发明详述
本发明已发现式I的氢吗啡酮衍生物充当有效的μ阿片样受体激动剂。此外，已发现式I化合物不能穿越血脑屏障，从而应不具有CNS-介导的副作用。因此，式I化合物可用于治疗对周围神经系统中的μ阿片样受体的兴奋应答的病症，特别是疼痛。由于式I化合物不能穿越血脑屏障，因此没有滥用可能。
可用于本发明此方面的化合物是式I代表的氢吗啡酮的N-烷基取代的衍生物或其药用可接受的盐：
Figure A0382295800061
其中：
R是C1-6烷基。
可用的烷基包括直链和支链C1-6烷基，更优选C1-4烷基。典型的C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基和己基。
R优选甲基或乙基，更优选甲基。
由于式I化合物是周围神经系统的μ阿片样受体的激动剂，因此其可以用于治疗、预防或改善疼痛，包括急性疼痛和慢性疼痛、炎性疼痛和外科疼痛。急性疼痛包括但不限于手术期间的疼痛、手术后疼痛、外伤后疼痛、急性病有关的疼痛和与诊断方法、矫形操作和心肌梗塞有关的疼痛。在手术期间的急性疼痛包括由于原有疾病、手术方法例如相关的引流管、胸腔管或鼻饲管、或并发症、或有关疾病的结合造成的疼痛和与方法相关的来源的疼痛。慢性疼痛包括但不限于炎性疼痛、手术后疼痛、癌性疼痛、与转移性癌症有关的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性疱疹性神经痛和后疱疹神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、臂丛神经撕脱、枕神经痛、反射交感营养不良、纤维神经痛、痛风、假肢痛、烧伤疼痛和其他形式的神经痛、神经和自发疼痛综合症。在各种情况下，本发明的方法要求给需要上述治疗的动物服用有效量的本发明的μ阿片样受体激动剂或其药学可接受的盐。
慢性疼痛或神经疼痛是病因不明的异种病状。在慢性疼痛中，疼痛可受多机制调节。这种类型的疼痛通常由于对周围或中枢神经组织的损伤而引起。其综合症包括与脊髓损伤有关的疼痛、多发性硬化、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛和反射交感神经营养不良和腰脊痛。慢性疼痛不同于急性疼痛之处在于患者要忍受异常的疼痛感，这种痛感被描述为自发疼痛、持续的浅层烧灼感和/或深层酸痛。所述疼痛可因热-、冷-和机械-痛觉过敏而引起或由热-、冷-或机械-异常性疼痛引起。
神经痛可由周围感觉神经的损伤或感染引起。包括但不限于由周围神经损伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、(神经)丛撕裂、神经瘤、截肢和血管炎引起的疼痛。神经痛还可由因慢性酒精中毒、人体免疫缺陷病毒感染、甲状腺机能减退、尿毒症或维生素缺乏导致的神经损伤而引起。神经痛包括但不限于由神经损伤引起的疼痛，例如糖尿病患者遭受的疼痛。
式I化合物还可用作咳嗽抑制剂，可用在治疗或改善呼吸困难、腹泻和痢疾中。
可用于本发明此方法的优选化合物的实例包括但不限于N-甲基氢吗啡酮或其药学可接受的盐。药学可接受的盐是卤化物如碘化物或溴化物盐是有利的。
本文公开的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映体和其他立体异构体形式。本发明还有意包含所有上述可能的形式，以及其外消旋和分解形式及其混合物。各对映体可按照本领域普通技术人员熟知的方法进行拆分。
本文所用的术语“立体异构体”是用于仅在其原子的空间取向上不同的各分子的所有异构体的通用术语。包括对映体和具有多于一个手性中心并且彼此不为镜像的化合物的异构体(非对映体)。
术语“手性中心”指连接有四个不同的基团的碳原子。
术语“对映体”或“对映体的”指与其镜像不能重叠并因此具有光学活性的分子，其中的对映体使偏振光平面朝一个方向旋转，其镜像使偏振光平面朝相反的方向旋转。
术语“外消旋的”指等份的对映体的混合物，是光学上非活性的。
术语“拆分”指分离或富集或除去一种分子的两种对映体之一。
所公开的本发明还有意包含所公开化合物的所有药学可接受的盐。药学可接受的盐的实例包括无机盐和有机盐。药学可接受的盐包括但不限于卤化物如氯化物、溴化物和碘化物，磷酸盐，硫酸盐等；有机酸盐如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等。
本发明还涉及一种治疗患对μ阿片样受体激活应答的病症的动物的方法。用于本发明方法的N-烷基取代的氢吗啡酮的特别优选的实施方案由上文定义的式I代表。
本发明的化合物可使用本领域技术人员已知的方法制备。例如，本发明的化合物可通过Menschutkin反应制备。因此，可在适宜的溶剂或溶剂混合物中令氢吗啡酮或其盐与R1X反应，其中R1是C1-6烷基，X是卤化物如碘化物、氯化物或溴化物，形成氢吗啡酮季盐。氢吗啡酮可按照本领域技术人员已知的方法制备或从市场上购买，例如Sigma-Aldrich。
通过下列体外结合试验可测试本发明的化合物的μ阿片样受体结合活性及其对μ阿片样受体的功能特性(functional profile)。
μ阿片样受体结合测定：
放射性配体剂量-代替试验使用终体积500μL的结合缓冲液(10nMMgCl2，1mMEDTA，5％DMSO，50mM Trizma碱，pH7.4)中的0.2nM[3H]-dipremnorphine(Perkin Elmer，Boston，MA；5.0Ci/mmol)与20μg膜蛋白质(在BHO-K1细胞中表达的重组μ阿片样受体；PerkinElmer)。未标记的纳洛酮(Sigma)充当试验阳性对照(浓度范围3×10-7至1×10-13M)。所有反应均在室温下在96-深孔聚丙烯板上进行2小时。通过在预浸于0.5％聚氮丙啶(Sigma)的96-孔Unifilter GF/C滤板(Packard，Mdriden，CT)上快速过滤终止结合反应。使用96-孔组织采集器(Brandel)进行收集，接着用500μL冰冷的结合缓冲液进行三次过滤洗涤。随后在50℃干燥滤板2-3小时。添加50μL/孔闪烁混合试剂(BetaScint；Perkin Elmer)，将板放在Packard Top-Count中计数，每孔1分钟。
阿片样受体[35S]GTP-γ-S结合功能测定：
通过按所示顺序依次往冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mMMgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中混入指定的终浓度的下列试剂进行功能[35S]GTP-γ-S结合测定：0.026μg/μlμ膜蛋白质、10μg/ml皂苷、3μM鸟嘌呤核苷5’-二磷酸盐(GDP)(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)和0.20nM[γ-35S]鸟嘌呤核苷5’-(γ-硫代)-三磷酸盐([35S]GTP-γ-S)(DuPont/New England Nuclear Co.，Wilmington，DE)。将制得的膜溶液(190μl/孔)转移到96-浅孔聚丙烯板，其中含有在二甲基亚砜(DMSO)中制得的10μl 20倍浓缩的化合物原液或合适的对照。未标记的(D-Ala2，N-MePhe4，Gly5-ol)脑啡肽(DAMGO)(Sigma-Aldrich)用作μ功能测定的阳性对照。将板在室温下振荡孵育30分钟。通过使用96-孔组织采集器(Brandel)在96-孔Unifilter GF/B滤板(Packard)上进行快速过滤来终止反应，接着用200μL冰冷的结合缓冲液(10nM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)进行三次过滤洗涤。随后在50℃干燥滤板2-3小时。添加50μL/孔闪烁混合试剂(coctail)(BetaScint，Wallac)，将板放在Packard Top-Count中计数，每孔1分钟。
数据分析：使用GraphPad PRISMTM3.0版的曲线拟合函数对结合和功能测定所得的数据进行分析。数据表示成平均值±标准误差。结合测定所得结果用抑制常数Ki值表示(化合物产生半数最大抑制作用时的浓度)。功能测定所得结果用EC50值描述(化合物引起50％的最大反应时的有效浓度)。
体内药理学
采用下列试验测试本发明化合物经过静脉内注射、口服或腹膜内给药后在体内向脑的分布。将Sprague Dawley大鼠经腹膜内注射入10mg/kg剂量的测试化合物。给药溶液是25％的2-羟基丙基β-环糊精(HPBCD)，给药体积是5ml/kg。给药1小时后，通过心脏穿刺吸出最大可能体积的血液。通过离心从全血中分离血浆并进行分析。放血后，采集全脑，在冷生理盐水中简单地漂洗，然后在液氮中速冻。分析前，将血浆和脑样本均储藏在-70℃。
为了分析血浆样本，通过将已知量的分析物掺加到市售对照大鼠血浆中来制定标准曲线。向200μl等分量的标准和研究样本中添加800μl内标(羟可酮)的水溶液，并按照下列方法在C18-固相柱(96-孔规格，3M)上萃取。通过施加500μl甲醇，继之以500μl水将柱活化。然后添加样本，用500μl水洗柱，然后用2×500μl 1％甲酸的甲醇溶液，接着用2×500μl 2％氨的甲醇溶液洗脱。蒸发和再生(reconstitution)后，通过LC/MS/MS分析样本。为了分析脑样本，用水按1∶10(W∶V)的比例匀化研究样本和对照脑。通过将已知量的分析物掺加到对照脑匀浆中来制定标准曲线。向500μl等分量标准样本和研究样本脑匀浆中各添加500μl内标(羟可酮)的水溶液，并按照稍早用于血浆样品所述方法在C18-固相柱(96-孔规格，3M)上进行萃取。蒸发和再生后，通过LC/MS/MS分析样本。
使用本领域普通技术人员熟知的方法在水-乙腈梯度条件下(各分析物采用特定的梯度)，将分析物和内标在Zorbax Extended C18柱(4.6×150mm，粒径3.5μm)上进行色谱分离。流出液通过MS/MS进行分析。所述分析物被记录为在仪器的第二个四部分(quadruple)上分析物分子离子的“子代”离子。优化各单独分析物的MS/MS条件以便获得最大的选择性和灵敏度。
未知样本的浓度根据相应的标准曲线的参数计算。用“ng/g组织”表示的脑浓度是通过将相应的匀浆浓度乘以10倍(匀化步骤中的稀释因数)获得。以各单一动物相应的脑(ng/g)和血浆(ng/ml)浓度的比值计算做为血∶脑比，平均值和标准偏差是对三组计算得出的。
可如Hunkskaar，S.，O.B.Fasmer，and K.Hole，J.Neurosci.Methods 14：69-76(1985)所述的福尔马林模型中测试化合物的抗伤害感受的活性。所有试验中都使用雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。在实验当天撤回食物。将小鼠置于有机玻璃罐中至少1小时以适应环境。适应期后，将小鼠称重并通过腹膜内或口服给药所研究的化合物或适当体积的赋形剂(10％吐温-80)。腹膜内给药后15分钟和口服后30分钟时，将福尔马林(20μl 5％甲醛的盐水溶液)注入小鼠的右后爪的背面。将小鼠转移到有机玻璃罐中并监测其舔或咬被注射的爪子所花费的时间。注射福尔马林后，以5分钟间隔记录舔和咬的时间，共记录1小时。所有试验均在光照期间以盲法进行。福尔马林反应的早期以0-5分钟之间的舔/咬来测定，晚期在15-50分钟测定。将赋形剂和药物治疗组之间的差异通过单向方差分析(ANOVA)进行分析。P值≤0.05被认为具有显著性。由于具有阻断福尔马林诱导的舔爪活动的急性期和第二期的活性，因此认为该化合物对于急性和慢性疼痛有效。
可在外周神经病的Chung模型中测定化合物用于治疗慢性疼痛的潜力(抗异常性疼痛和抗痛觉过敏活性)。将重量为200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(1-3％，在70％空气和30％氧气的混合物中)麻醉，在麻醉过程中用恒温毛毯控制其体温。然后在L5和L6水平上做一个2cm的背部中线切口并将脊柱旁肌肉群拉回两侧。然后暴露L5和L6脊神经，分离并用6-0丝线缝合线扎紧。进行假手术，暴露对侧的L5和L6脊神经作为阴性对照。
触觉异常性疼痛：将大鼠转移到升高的有金属丝网底的试验笼内并使其适应5-10分钟。向后爪的足底表面施加一系列的SemmesWeinstein单丝以测定动物撤回的阈值。所用的第一个细丝的弯曲重量为9.1g(.96对数值)，并将其施加达5次以观察是否可以引起撤回反应。如果动物有撤回反应，则使用该系列中下一个最轻的细丝，施加5次以测定是否可以引起反应。用下一个较小的细丝重复该过程直至没有反应，并记录可以引起反应的最轻的细丝。如果动物在开始的9.1g细丝下没有撤回反应，则随后使用重量增加的细丝直至细丝可以引起反应并对该细丝进行记录。对于每一动物，在每一时间点进行3次测量以得出平均的撤回阈值测定值。试验在给药前和给药后的1、2、4和24小时进行。触觉异常性疼痛和机械痛觉过敏测试同时进行。
机械痛觉过敏：将大鼠转移到升高的有金属丝网底的试验笼内并使其适应5-10分钟。用有些钝的针接触后爪的足底表面，使皮肤形成凹陷而不会穿透皮肤。用针接触对照爪时通常可以引起迅速的撤回反应，其时间太短，无法用计时表计时，因此随意地给出撤回时间为0.5秒。有神经病的动物其手术一侧的爪子对钝针表示过度的撤回反应。用10秒的最大撤回时间作为截止时间。在每一时间点对动物两只爪子的撤回时间测定3次，在两次测定之间有5分钟的恢复期。用这3次测定值得出对于每一时间点的平均撤回时间。触觉异常性疼痛及机械痛觉过敏试验同时进行。
本发明范围内的药物组合物包括所有其中含有实现预定目的有效量的本发明化合物的组合物。虽然个体需要会有所不同，但确定各成分有效量的最佳范围是本领域技术人员能力范围内的。通常，可将式I化合物按每天一次或多次，有利的是每4小时一次，以大约0.1至大约5mg/kg被治疗疼痛的哺乳动物的体重或相当量的其药用可接受的盐的剂量向哺乳动物例如人口服给药。对于肌肉内注射来说，剂量通常为口服剂量的约一半。所述药物组合物必要时还可含一种或多种其他相容的药用活性试剂。
单位口服剂量可以含有从约5至约350mg、优选约10至约300mg、适宜的约20至约300mg式I化合物。单位剂量可以每天一次或多次给药，单位口服剂量每隔4小时给药是适宜的。
除了以原药化合物的形式给药外，还可将本发明的化合物作为药物制剂的一部分来给药，所述药物制剂含有有助于将化合物加工成可药用制剂的适宜的药用可接受载体，包括赋形剂和助剂。优选地，制剂、特别是可以口服给药和可以用于优选的给药形式的制剂例如片剂、糖衣丸和胶囊，以及可以直肠给药的制剂例如栓剂，以及适用于通过注射或口服给药的溶液，含有约0.01-99％、优选约0.25-75％的活性化合物以及赋形剂。
本发明的药用组合物可向任何可以体验到本发明化合物有益效果的动物给药。在这些动物中，最重要的是哺乳动物例如人，但本发明并不限于此。
本发明的药物组合物可以通过能够达到其预定目的的任何方法给药。例如，可以通过胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮或颊部途径给药。或者，或同时地，可以通过口服途径给药。给药剂量取决于用药者的年龄、健康和体重、并行治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率和所需效果的性质。
本发明的药物组合物可采用溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、糖丸、胶囊、含液体的胶囊、粉剂、持续释放或控释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷剂、悬浮剂或任何其他适合使用的形式。本发明的药物制剂以本身已知的方式生产，例如，通过常规的混合、制粒、制备糖衣丸、溶解或冷冻干燥方法来生产。
口服使用的药物制剂可按照作为适合口服给药的组合物的常规方法配制，如通过将活性化合物与固体赋形剂结合，任选将所得混合物研磨并在加入适宜的助剂(如果需要或必需的话)后，加工颗粒混合以获得片剂或糖衣丸芯。口服释放的组合物可以是例如片剂、锭剂、水混悬液或油混悬液、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂的形式。口服给药的组合物可含有一种或多种试剂以提供药用可口的制剂，例如甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精；调味剂如薄荷、冬青油、或樱桃；着色剂；和防腐剂。此外，在片剂或丸剂形式的情况下，组合物可被包衣以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供长期的持续释放效应。包裹渗透性的活性推动(driving)化合物的选择性可渗透膜也适用于口服给药组合物。在这些后面提到的平台中，包围胶囊的环境中的液体被推动化合物吸收使其膨胀，通过小孔置换试剂或试剂组合物。这些释放平台可以提供基本上零级的释放曲线，与立即释放制剂的锥形曲线相反。还可使用延时物质如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。
适宜的赋形剂具体是填料例如糖类如乳糖或蔗糖、甘露醇、糖精钠或山梨醇、碳酸镁，纤维素制品和/或钙的磷酸盐例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂例如用例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉制成的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如需要，可以加入崩解剂，例如上面提到的淀粉和羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐例如藻酸钠。助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如需要，可以对糖衣丸芯进行适当的耐胃液的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其中可以任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣，可以使用适宜的纤维素制品的溶液例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素，用于例如区分或用来表征活性化合物的组合。适宜的药用赋形剂的其他实例描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences pp.1447-1676(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版1995)，在此引用作为参考。在一个实施方案中，赋形剂是药用级的。
其他可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，所述活性化合物可与填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性化合物溶解或悬浮于适宜的液体如脂肪油或液体石蜡中。此外，可以添加稳定剂。药物制剂可以是如例如美国专利5698155中所述的胶囊形式。
式I化合物可在控释系统或持续释放系统，或者本领域普通技术人员熟知的输送装置中释放。控释或持续释放系统可通过本领域已知方法制备(见例如Goodson，in Medical Applications of ControlledRelease，第2卷，第115-138页(1984))。可以使用Langer在Science249：1527-1533(1990)的评论中讨论过的其他的控释或持续释放系统。在一个实施方案中，可以采用泵(Langer，Science249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchward等，Surgery 88：507(1980)；和Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一实施方案中，可使用聚合物(见Medical Applications of Controlled Release(Langer andWise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug ProductDesign and Performance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger andPeppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等，Science 228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；和Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。例如，含有一种或多种式I化合物的口服控释制剂可如美国专利6294195所述制备。其他的实例包括但不限于美国专利3845770；3916899；3536809；3598123；4008719；5674533；5059595；5591767；5120548；5073543；5639475；5354556和5733566中所述的那些，上述各文献在此引用作为参考。上述剂型可用于提供一种或多种活性成分的控释或持续释放，使用不同比例的例如羟丙甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合以提供需要的释放曲线。本领域普通技术人员已知的适宜控释或持续释放剂型(包括本文所述的那些)可根据本发明的活性成分容易地选择使用。因此，本发明包含适用于口服给药的单一的单位剂型，如(但不限于)适合控释或持续释放的片剂、胶囊、凝胶胶囊、和胶囊药片。
控释或持续释放组合物最初可释放迅速产生需要的治疗或预防效果的量的本发明化合物，并逐渐和持续地释放其余量的本发明化合物以在较长时间内保持此治疗或预防效果水平。为保持本发明化合物在体内的恒定水平，可以能代替被身体代谢和排泄的化合物量的速率从剂型中释放化合物。活性成分的控释或持续释放会受各种条件的刺激，其中包括但不限于pH改变、温度变化、酶的浓度或利用度、水的浓度或利用度或其他生理条件或化合物。
可直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物和栓剂基质的混合物组成。适宜的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。此外，还可以使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物和基质的混合物组成。可能的基质材料包括，例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
适合肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。此外，还可以给药适宜的油性注射混悬液形式的活性化合物的混悬液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。含水注射混悬液可以含有能够增加混悬液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。作为选择，混悬液还可以含有稳定剂。
以下实施例是对本发明的方法和组合物的举例说明而不是限定。对于本领域技术人员显而易见的对临床治疗中经常遇到的各种条件和参数的其他适宜改变和调整也在本发明的宗旨和范围内。
实施例1
N-甲基氢morphonium iodide(氢吗啡酮甲碘化物)
将盐酸氢吗啡酮(1.9g，5.9mmol)溶解于50ml水中。向此溶液中添加50ml 20％的异丙醇/氯仿，用2M氨水将所得两相混合物变成碱性(pH8)。将各层分离，水相用3×30ml的20％异丙醇/氯仿萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠洗涤，通过1PS纸过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂(1.9g)。残余物溶解于丙酮(10ml)，开始形成结晶。向此混合物中添加甲基碘(2ml，32mmol)与5ml乙腈。反应混合物在室温下搅拌3小时，之后TLC分析(流动相：15％三乙基胺、15％甲醇、70％乙酸乙酯，硅胶)显示不再存在原料(Rf＝0.14)。HPLC分析显示54％，3.2分钟(碘化物离子)，44％，4.25分钟(产物)和1％，5.2分钟(吗啡酮)。用10ml丙酮稀释反应混合物并过滤。滤饼用3×5ml的丙酮洗涤，空气干燥，产生2.4g氢吗啡酮甲碘化物(88％产率)。此产率不是最佳的。将产物在高真空下干燥过夜。HPLC分析，54％，3.2分钟(碘化物离子)，44％，4.25分钟(产物)，和1％，5.2分钟(氢吗啡酮)。
HPLC条件如下：Alltech Alltima C18，5μ，4.6×250mm柱；流动相65∶30∶5水∶Al∶甲醇；254和22nm监测波长。Al＝700ml水、300ml甲醇、3ml三乙基胺和足以产生pH3.4的量的磷酸。
实施例2
N-甲基氢吗啡酮在体外和体内测定中的评价
如上所述测试N-甲基氢吗啡酮的μ阿片样受体结合活性及其在μ阿片样受体处的功能特性。使用如上所述的测定测试N-甲基吗啡酮体内向脑的分布。在这些试验中，N-甲基氢吗啡酮和其他化合物的结果列于表1。
表1
在体外和体内测定中评价测试化合物作为μ阿片样受体激动剂和对血-脑屏障的穿透
  化合物名   μKi/μM  EC50/nM   GTP-γ-S活性/DAMGO效力％   脑/血
  N-甲基氢吗啡酮   90±28  817±83   29±1   0.02±0.01
  氢吗啡酮   0.46±0.08  31±2   46±4   0.33±0.05
  吗啡   1.7±0.07  118±28   56±4   0.42±0.13
  羟可酮   20±4  2537±310   46±5   2.51±0.51
试验结果显示N-甲基氢吗啡酮具有与羟可酮和氢吗啡酮相似的μ效能和效力，但其不穿透CNS。
现已完整地描述了本发明，本领域普通技术人员能理解，可以在较宽和等同的条件、制剂和其他参数范围内完成本发明而不影响本发明或其任何实施方案的范围。
根据本文所公开的本发明的说明书和实践考虑，本发明的其他实施方式对于所属领域技术人员来说是显而易见的。应理解所考虑的说明书和实施例只是举例说明，本发明的范围和实质由下面的权利要求书限定。
文中所引用的所有专利和出版物均全文引入本文作为参考。

Claims (11)

1.一种具有式I的化合物：
Figure A038229580002C1
或其药用可接受的盐，其中：
R是C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中R是C1-4烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R是甲基或乙基。
4.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-甲基氢吗啡酮或其药用可接受的盐。
5.权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是氢吗啡酮甲碘化物。
6.一种药物组合物，含有一种或多种权利要求1-5中任一项所述的化合物和药用可接受的载体或稀释剂。
7.权利要求6所述的组合物，含有大约5mg至大约350mg所述一种或多种化合物。
8.一种治疗患对μ阿片样受体的激活应答的疾病的哺乳动物的方法，包括向需要所述治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物。
9.一种治疗、改善或预防哺乳动物所受疼痛的方法，包括向需要所述治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物。
10.权利要求9所述的方法，其中该方法用于治疗、预防或改善慢性疼痛。
11.权利要求9或10所述方法，包括每4小时口服剂量为大约0.1至大约5mg/kg被治疗的哺乳动物体重的化合物或等量的其药用可接受的盐。
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