JP6411893B2 - (s)2−n(3−o−(プロパン2−オール)−1−プロピル−4−ヒドロキシベンゼン)−3−フェニルプロピルアミドの単離された立体異性体型 - Google Patents
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Description
下記実施例は、本開示を説明することを意図し、しかしながらその範囲を制限しない。
E1の一般合成手順を、スキーム1で要約する。特定的には、E1は下記工程を含むプロセスを使用して合成した:
1. 2grの乳酸メチルを、過剰の臭化ベンジルと反応させ、880mgの(S)−ベンジルオキシメチルラクテートを得た。反応を、水素化ナトリウムをTHF中でスラーリングし、およそ−15℃まで冷却することにより実施した。反応混合物をその後、徐々に室温まで温め、およそ1〜2時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、MTBEで2回抽出し、その後、ロータリー・エバポレーター上で溶媒を除去し、粗油を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋(S)−2−ベンジルオキシメチルラクテートを得た。(R)−2−ベンジルオキシメチルラクテート異性体は0.93%のみで存在した。いくつかの実施形態によれば、この工程の収率は、反応溶液(すなわちTHF)中の水分の存在を回避することにより増加させることができる。
2. 880mgの、工程1で得られた(S)−2−ベンジルオキシメチルラクテートを、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元させ、(S)−2−ベンジルオキシプロピレングリコールを83.8%収率、98.7%純度で得た。純粋(S)−2−ベンジルオキシメチルラクテートを含む塩化メチレンの溶液を撹拌し、水素化アルミニウムリチウムの溶液を徐々に、これにおよそ5℃で添加した。反応をTLCシステムによりモニタし、USP−PW水により、非常に注意深く反応停止させた。この工程ではラセミ化は起こらなかった。
3. (S)−2−ベンジルオキシプロピレングリコールをその後、メタンスルホニルクロリドと塩化メチレン中、トリエチルアミンの存在下で反応させ、メシレートを88%収率で得た。工程2の溶液を塩化メチレン中で撹拌し、メタンスルホニルクロリドをこれに、<5℃で滴下した。添加が完了した後、反応の進行をTLCシステムによりモニタした。反応を、USP−PW水で停止させた。層を分離した後、水層を、塩化メチレンで逆抽出した。塩化メチレン層をその後合わせ、USP−PW水で3回洗浄し、メタンスルホン酸の大部分を除去した。この工程ではラセミ化は起こらなかった。
4. (工程3の)メシレートを、S−Oベンジルチロシノールとカップリングさせ、ビス保護E1を22.7%収率、97.4%の純度で形成させた。反応は、室温で溶媒としてのDMFおよび塩基としての水素化ナトリウムの組み合わせを使用して実施した。反応は、少なくとも12時間室温で撹拌した後、完了した。DMSOを溶媒として、塩基としてのカリウムtert−ブトキシドと共に使用した場合、塩基のDMSOとの反応によるデムシル(demsyl)アニオン形態はメシレートを分解し、またはこれを不純物に変換すると考えられた。その結果、ごく微量の生成物が形成するか、生成物は形成しなかった。
5. 340mgの、工程4の生成物を、10%パラジウム/炭素触媒および塩酸の存在下、塩化メチレンを溶媒として使用する、50℃での水素化により還元させた。反応はおよそ4時間で完了し、ラセミ化はなく、E1が84.3%収率および98.9%で得られた。
E2鏡像異性体を、US2011/0086910号において記載されるように、(S,S)および(S,R)鏡像異性体のラセミ体として合成し、さらにRegisPack(商標)カラム、多糖コートキラルカラム上で分離した(トリス−(3,5−ジメチルフェニル)カルバモイルセルロースセレクターを用いて)(図7A−C)。
本研究では、実質的に純粋な鏡像異性体E1およびE2の鎮痛効果を、マウスにおける侵害受容性疼痛に対するテールフリックモデルを使用して評価した。
試験アイテムおよび材料の調製:
・4mgのE1またはE2を秤量した。
・測定したE1またはE2を0.4mlのDMSOに完全に溶解した。
・その後、溶液を1.6mlの生理食塩水で希釈した。
E1原液を下記の通り調製した:
・16.5mgのE1を秤量した。
・測定したE1を0.82mlのDMSOに完全に溶解した。
・溶液をその後3.28mlの生理食塩水中で希釈した。
20mg/kgのE1溶液を、原液から、IP投与を介して5ml/kg注射体積で投与した。
原液からの0.7mlを0.7mlのビヒクル中で希釈した。
10mg/kgのE1溶液を、原液から、IP投与を介して5ml/kg注射体積で投与した。
原液からの0.5mlを3.35mlのビヒクル中で希釈した。
3mg/kgのE1溶液を、原液から、IP投与を介して5ml/kg注射体積で投与した。
雄ICR系統7週齢マウス(25−27g)を使用して実験を実施した(Harlan Israel,Ltd.により供給)。
疼痛に対する反応を、テールフリック法を使用して評価した。これは、Ugo Basileテールフリック機器を使用する。動物をUgo Basileテールフリック(TF)機器表面上に、尾をまっすぐ後に、熱源として機能する光電池上にあるように置き、優しく保持する。熱源およびタイマーは足ペダル押しによりスイッチオンし、動物がその尾をエミッタから振り払った時に自動的にスイッチオフする。潜時を測定し、鎮痛効果として分析する。
ベースラインテールフリックを、実験を開始する1日前に測定した。実験の日に、動物の体重を最初に測定し、続いて試験アイテム(ビヒクル、モルヒネ、NRD 13 S E1およびE2)のIP投与を実施した。試験アイテムの投与後30分に、動物を、テールフリックテストに供した。テールフリック実験に続いて、全てのグループの採血を実施した。全てのグループの脊髄および脳を収集した後に実験を終了した。
全てのパラメータは平均と平均の標準誤差(SEM)として表される。データを両側独立T検定を用いて分析し、各処置グループをビヒクル処置動物と比較した。両側対応T検定を使用して、各処置グループの処置前および処置後を比較した。確率値p<0.01およびp<0.05は有意であると考えられる。
体重:全ての動物に対する平均体重は27.42±0.22gであった。グループ間で統計学的差は見られなかった。
テールフリックテストの結果を図1に、動物が尾を熱源から振り払うのにかかる潜時(秒)として提示する。結果はまた、処置後TF潜時−処置前のTF潜時の差としても提示する(図2)。潜時の差の増加は動物に対するより健康な状態を示す。
処置前と処置後潜時の差が大きいほど、疼痛緩和活性が大きい。この差を、表2、右列で要約する。E1は、ビヒクル処置に比べると、特に10および20mg/kgの用量で著しい疼痛緩和活性を示したことがわかる(p<0.01)。対照的に、E2はテールフリック潜時において統計学的に有意な差を引き起こさなかった。
この研究の条件下で得られ、生存中データに限定される所見を考慮すると、10mg/kgおよび20mg/kgの用量でのE1は、侵害受容に対するテールフリックモデルにおいて、ビヒクル処置グループに比べると疼痛を低減させるのに活性であった。
ラットにおける神経障害性疼痛に対する脊髄神経結紮(SNLまたはChung)モデルにおいて、E1の抗侵害受容性および鎮痛活性を評価した。
ビヒクル:1mlDMSO(Sigma)を、4mlの生理食塩水に溶解した(供給者:TEVA medical)。
・E1調製(30mg/kgの投与のための6mg/mlの濃度):原液からの3mlを12mlの生理食塩水で希釈した。
・E1調製(15mg/kgの投与のための3mg/mlの濃度):原液からの1.5mlを1.5mlのDMSOおよび12mlの生理食塩水で希釈した。
・E1調製(7.5mg/kgの投与のための1.5mg/mlの濃度):原液からの0.75mlを2.25mlのDMSOおよび12mlの生理食塩水で希釈した。
全ての製剤に対し、適用体積を5ml/kgとした。
本研究の試験グループおよび用量レジメンを表3にまとめて示す。
Chung誘発モデルの原理:Chungモデルはニューロパチー疼痛に対する信頼できるモデルであり、動物が外科手術から目覚めた直後に動物の疼痛閾値を測定することができる。
処置開始:動物を疼痛発生のパラメータを使用して選択し(Von Freyテスト)、その後、それらの実験グループに入れた。
体重:体重を一定の間隔で第−1研究日にベースライン値に対し、および外科手術後7日(第7研究日)に測定した。加えて、第14研究日に機械的アロディニアに対する基準を示した動物はまた、第14および21研究日に選択およびグループ分けした後に体重測定した。
体重(表6;図3):全ての動物は研究中に体重が増えた;しかしながら、グループ間で体重増加に有意の差はなかった。全ての動物に対するベースライン体重は、第−1研究日に243.76±1.21gであった。
E1 30mg/kg IP(グループ3):処置前値に比べると、第14研究日での30mg/kgの用量でのE1による処置はその投与後5時間、処置前および後にアロディニアを阻害した。処置前値に比べると、第21研究日での30mg/kgの用量でのE1による処置はその投与後2、5およびさらに24時間にアロディニアを阻害した。
E1 30mg/kg IP(グループ3):第14日での2つの脚間のΔ引っ込め力の計算は、30mg/kgの用量でのE1に対し、その投与後5時間に著しい疼痛緩和活性を示した。第21日での2つの脚間のΔ引っ込め力の計算は30mg/kgの用量でのE1に対し、その投与後2、5およびさらに24時間に著しい疼痛緩和活性を示した。
E1 30mg/kg IP(グループ3):第14日でのΔ引っ込め力の処置前値に比べると、30mg/kgの用量でのE1による処置はその投与後5時間にアロディニアを阻害した。第21日での、Δ引っ込め力の処置前値に比べると、30mg/kgの用量でのE1による処置はその投与後2、5および24時間にアロディニアを阻害した。
この研究の条件下で得られた所見を考慮すると、30mg/kgの用量でのE1は、第14研究日での試験アイテム投与後5時間での、ならびに第21研究日での試験アイテム投与後の2、5および24時間での機械的アロディニアのパラメータにおいて反映されるように、ラットにおける神経障害性疼痛のための脊髄神経結紮モデルで鎮痛アイテムとして有効であった。
E1およびE2鏡像異性体をBLK、LynA、LynBおよびSrc(E1のみ)キナーゼアッセイにおいて、1.0E−03〜1.0E−05(M)の5つの濃度範囲で試験した。研究はBLK、LynA、LynB、およびSrcキナーゼアッセイを含んだ。各化合物および濃度を二組のウェルで試験した。
Claims (10)
- 少なくとも90%の(S)2−N(3−O−((S)プロパン2−オール)−1−プロピル−4−ヒドロキシベンゼン)−3−フェニルプロピルアミドおよび10%未満の(S)2−N(3−O−((R)プロパン2−オール)−1−プロピル−4−ヒドロキシベンゼン)−3−フェニルプロピルアミドからなる式I
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、1回の投与の後の24時間にわたって神経障害性疼痛の治療に有効である、医薬組成物。 - (S)2−N(3−O−(プロパン2−オール)−1−プロピル−4−ヒドロキシベンゼン)−3−フェニルプロピルアミドの少なくとも95%が(S)2−N(3−O−((S)プロパン2−オール)−1−プロピル−4−ヒドロキシベンゼン)−3−フェニルプロピルアミドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- (S)2−N(3−O−(プロパン2−オール)−1−プロピル−4−ヒドロキシベンゼン)−3−フェニルプロピルアミドの少なくとも98%が(S)2−N(3−O−((S)プロパン2−オール)−1−プロピル−4−ヒドロキシベンゼン)−3−フェニルプロピルアミドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、癌性疼痛、持続性術後または外傷後疼痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後疼痛、CRPS、多発性硬化症と関連する疼痛、AIDS、視床痛、ミエロパチーにより引き起こされる対麻痺疼痛、有痛知覚麻痺および幻肢痛における神経障害性疼痛から選択される少なくとも1つの症状である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 単位剤形として製剤化される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 経口投与用に製剤化される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.1〜500mgの(S)2−N(3−O−((S)プロパン2−オール)−1−プロピル−4−ヒドロキシベンゼン)−3−フェニルプロピルアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む単位剤形として製剤化される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 24時間ごとに投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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