JP4806190B2 - N−置換ヒドロモルホン及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、式Iにより表されるN-アルキル置換ヒドロモルホンが、μオピオイド受容体作動薬として作用すること、及びそれらが、中枢神経系(CNS)に浸透しないという発見に関する。
本発明者らは、式Iのヒドロモルホン誘導体が、有望なμオピオイド受容体作動薬として機能することを発見した。さらに、式Iの化合物は、血液脳関門を通過せず、ゆえに、CNS介在型副作用を有するはずがないことが判明した。従って、式Iの化合物は、末梢におけるμオピオイド受容体の興奮に反応する疾患、特に疼痛の治療に有用である。式Iの化合物は、血液脳関門を通過しないため、乱用の可能性はない。
によって表されるヒドロモルホンのN-アルキル置換誘導体又はその医薬的に許容可能な塩である。
放射リガンド線量置換アッセイは、最終量500μLの結合バッファ(10nM MgCl2、1mM EDTA、5% DMSO、50mM トリズマ(Trizma)塩基、pH7.4)中、20μg膜タンパク質(CHO-K1細胞で発現した組換えμオピオイド受容体;Perkin Elmer)を含む0.2nM[3H]-ジプレノルフィン(Perkin Elmer、ボストン、MA;50.0Ci/mmol)を用いた。非標識ナロキソン(Sigma)は、このアッセイの陽性対照として用いた(濃度範囲 3x10−7から1x10−13M)。全ての反応は、96-深ウエル・ポリプロピレンプレート内で2時間、室温で行った。0.5% ポリエチレンイミン(Sigma)に予備浸漬した96ウエル Unifilter GF/C フィルタプレート(Packard、メリデン、CT)での迅速濾過により結合反応を停止させた。回収は、96ウエル組織ハーベスタ(Brandel)を使用し、続いて、500μL 氷冷結合バッファで3回濾過洗浄することにより行った。その後、フィルタプレートを50℃で2〜3時間乾燥させた。50μL/ウエル シンチレーションカクテル(BetaScint;Perkin Elmer)を添加し、プレートを、Packard Top-Countで1分/ウエルで計数した。
機能的[35S]GTP-γ-S結合アッセイは、氷上で、結合バッファ(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に、次の試薬を示された順番で順次混合し、示された最終濃度となるように行った:0.026μg/μL μ膜タンパク質、10μg/μL サポニン、3μM グアノシン5’-二リン酸(GDP)(Sigma Chemical Co.、セントルイス、MO)、及び0.20nM [γ-35S]グアノシン 5’-(γ-チオ)-3リン酸([35S]GTP-γ-S)(DuPont/New England Nuclear Co.)、ウィルミントン、DW)。調製した膜溶液(190μL/ウエル)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した10μLの化合物の20x濃縮保存溶液又は適切な対照を含有する96-浅ウエル・ポリプロピレンプレートに移した。非標識[D-Ala2、N-MePhe4、Gly5−オール]エンケファリン(DAMGO)(Sigma-Aldrich)は、μ機能アッセイのためのアッセイ陽性対照として用いた。プレートを30分間、室温で、振盪しながらインキュベートした。96ウエル組織ハーベスタ(Brandel)を用いる96ウエル Unifilter GF/B フィルタプレート(Packard)での迅速濾過、それに続く200μL 氷冷結合バッファ(10nM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)での3回の濾過洗浄により、反応を停止させた。その後、フィルタプレートを50℃で2〜3時間乾燥させた。シンチレーションカクテル(BetaScint、Wallac)を50μL/ウエルで添加し、プレートをPackard Top-Countで1分/ウエルで計数した。
本発明の化合物は、例えば下記の試験を用いて、i.v.、p.o.又はi.p.注射後の脳へのインビボ分布について試験しうる。Sprague Dawleyラットに試験化合物を10mg/kg、i.p.で投薬した。投薬溶液は、25% 2-ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン(HPBCD)にあり、投薬量は、5mL/kgであった。投与から1時間後、可能な最大量の血液を心臓穿刺により抜き取った。遠心分離により全血から血漿を分離し、分析にかけた。出血後、全脳を回収し、低温正常食塩水中で簡単にすすぎ、その後、液体窒素中で急速冷凍した。血漿サンプル及び脳サンプルは共に、分析まで-70℃で保管した。
塩酸ヒドロキシモルホン(1.9g、5.9mmol)を50mLの水に溶解した。この溶液に、50mLの20% イソプロパノール/クロロホルムを添加し、得られた二相混合物を2M アンモニア水で塩基性(pH8)にした。層を分離し、水性相を、さらに3つの、20% イソプロパノール・クロロホルム30mL画分で抽出した。有機相を併せ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、1PS紙に通して濾過して、ロータリーエバポレータで溶媒を除去した(1.9g)。残留物をアセトン(10mL)に溶解すると、結晶が形成を始めた。メチルイオダイド(2mL、32mmol)を5mLのアセトニトリルとともにこの混合物に添加した。その反応混合物を室温で3時間攪拌し、その後、TLC分析(移動相:15%トリエチルアミン、15%メタノール、70%エチルアセテート、シリカゲル)は、出発原料(Rf=0.14)がもはや存在しないことを示した。HPLC分析は、54%、3.2分(イオダイドイオン)、44%、4.25分(生成物)、及び1%、5.2分(ヒドロモルホン)を示した。その反応混合物を10mLのアセトンで希釈し、濾過した。フィルターケークをさらに3つの5mL画分のアセトンで洗浄し、空気乾燥して、2.4gのヒドロモルホンメチオダイド(収率88%)を得た。収率は、最適化されなかった。生成物を高真空下で一晩乾燥させた。HPLC分析、54%、3.2分(イオダイドイオン)、44%、4.25分(生成物)、及び1%、5.2分(ヒドロモルホン)。
HPLC条件は、次のとおりであった: Alltech Alltima C18、5μ、4.6x250mmカラム;移動相 65:30:5 水:A1:メタノール;モニター波長 254及び220nm。A1=700mLの水、300mLのメタノール、3mLのトリエチルアミン、及び3.4のpHを得るために十分なリン酸。
上に記載したように、N-メチルヒドロモルホンのμオピオイド受容体結合活性及びμオピオイド受容体におけるその機能プロフィールについて試験した。上に記載したアッセイを用いて、N-メチルヒドロモルホンを、脳のインビボ分布についても試験した。これらの試験におけるN−メチルヒドロモルホン及び他の化合物の結果を表1に示す。
インビボ及びインビトロアッセイにおけるμオピオイド受容体の作動薬としての試験化合物の評価及び血液脳関門に対する浸透
Claims (15)
- 下記式I:
を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - Rが、C1〜4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、メチル又はエチルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記化合物が、N-メチルヒドロモルホン又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、ヒドロモルホンメチオダイドである、請求項4に記載の化合物。
- 前記医薬的に許容可能な塩が、無機塩または有機塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記医薬的に許容可能な塩が、ハロゲン化物、リン酸塩、硫酸塩または有機酸塩を含む、請求項6に記載の化合物。
- 前記ハロゲン化物が、塩化物、臭化物またはヨウ化物である、請求項7に記載の化合物。
- 前記有機塩が、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩またはスルホン酸塩である、請求項6に記載の化合物。
- 前記スルホン酸塩が、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である、請求項9に記載の化合物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の1若しくはそれ以上の化合物、及び医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 5mg〜350mgの前記1又はそれ以上の化合物を含む、請求項11に記載の医薬組成物
- 疼痛に罹患している哺乳動物において疼痛を治療、改善又は予防するために、当該治療が必要な哺乳動物に有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物が投与されることを特徴とする、疼痛の治療、改善又は予防剤。
- 慢性疼痛を治療、予防又は改善するためのものである、請求項13に記載の治療剤。
- 当該化合物、又は等量のその医薬的に許容可能な塩が、治療を受ける哺乳動物の体重あたり0.1〜5mg/kgの用量で、4時間ごとに経口投与されることを特徴とする、請求項13又は請求項14に記載の治療剤。
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