CN110709397A

CN110709397A - (+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐

Info

Publication number: CN110709397A
Application number: CN201880035546.7A
Authority: CN
Inventors: 安德鲁·约翰·达菲尔德; 阿南特·潘迪亚
Original assignee: Adeputio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Adeputio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-04-01
Filing date: 2018-03-29
Publication date: 2020-01-17
Anticipated expiration: 2038-03-29
Also published as: EP3606923A1; ES2896503T3; JP7241024B2; GB201705303D0; DK3606923T3; US10660885B2; US20200246324A1; RU2019134347A; US11103498B2; US20180280375A1; AU2018241945B2; US11844794B2; JP2020512988A; RU2019134347A3; AU2018241945A1; CA3057551A1; US20220016107A1; WO2018178251A1; CN110709397B; EP3606923B1

Abstract

本发明提供了(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。还提供了(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在医学中的用途，包含(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，以及(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐作为VMAT2受体拮抗剂的用途和在治疗运动障碍例如图雷特综合症中的用途。本发明还提供了制备(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的方法。

Description

(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐

技术领域

本发明涉及一种新型二氢丁苯那嗪盐和包含其的药物组合物、其制备方法及其治疗用途，例如用于治疗诸如图雷特综合症(Tourette’s syndrome)的运动过多性运动障碍。

背景技术

运动障碍通常可分为两类：运动过多性运动障碍和运动减少性运动障碍。运动过多性运动障碍是由肌肉活动增加引起的，可引起异常和/或过度运动，包括震颤、肌张力障碍、舞蹈病、抽搐、肌阵挛和行为规癖。

运动过多性运动障碍通常是心理上的，是由于基底神经节中胺类神经递质的调节不当而引起的。

图雷特综合症是一种遗传性神经系统疾病，其特征是多种身体和声音抽搐。抽搐通常是重复性但随机的身体运动或发音抽搐。发音抽搐可以有多种形式，包括重复自己的话、别人的话或其他声音。发病通常发生在儿童，一直持续到青春期和成年期。

尽管与图雷特综合症相关的抽搐暂时可以被抑制，但受影响的人通常只能在有限的时间内抑制抽搐。目前还没有一种有效的治疗方法可以覆盖所有患者的所有类型的抽搐，但是已经开发出了某些药物来抑制抽搐。

已知多巴胺受体拮抗剂在图雷特综合症患者中表现出抑制抽搐的能力，目前许多多巴胺受体拮抗剂，例如氟非那嗪、利培酮、氟哌啶醇和哌咪清，可用于抑制图雷特综合症。

2型囊泡单胺转运体(VMAT2)是一种膜蛋白，负责将单胺类神经递质(如多巴胺、5-羟色胺和组胺)从细胞溶质运输到突触小泡中。抑制该蛋白会阻止突触前神经元释放多巴胺，导致大脑中的多巴胺水平降低。

因此，VMAT2抑制剂有望成为治疗图雷特综合症的有效药物。

自1950年代后期以来，丁苯那嗪(化学名称：1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并(a)喹诺嗪-2-酮)一直被用作药物。丁苯那嗪最初被用作抗精神病药，目前用于治疗运动过多性运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病、单侧抽搐、老年性舞蹈症、抽动障碍、迟发性运动障碍和图雷特综合症，参见例如Jankovic等人，美国精神病学杂志，1999年8月，156(8)：1279-81和Jankovic等人，神经病学，1997年2月，48(2)：358-62(Jankovic et al.,Am.J.Psychiatry.(1999)Aug；156(8):1279-81and Jankovic et al.,Neurology(1997)Feb；48(2):358-62)。

丁苯那嗪的主要药理作用是通过抑制人水泡单胺转运蛋白亚型2(hVMAT2)来减少中枢神经系统中单胺(例如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素)的供应。该药物还阻断突触后多巴胺受体。

丁苯那嗪是安全有效的药物，用于治疗各种运动过多性运动障碍，与典型的抗精神病药相比，尚未被证明会导致迟发性运动障碍。然而，丁苯那嗪确实表现出许多剂量相关的副作用，包括引起抑郁、帕金森症、嗜睡、神经质或焦虑症、失眠，在极少数情况下还会出现神经阻滞剂恶性综合征。

丁苯那嗪的中心作用与利血平极为相似，但与利血平的不同之处在于其在VMAT1转运蛋白上缺乏活性。对VMAT1转运蛋白缺乏活性意味着丁苯那嗪的外周活性低于利血平，因此不会产生VMAT1相关的副作用，例如低血压。

丁苯那嗪的化学结构如下图所示。

丁苯那嗪的结构

该化合物在3和11b碳原子处有手性中心，因此理论上该化合物存在四种异构形式，如下所示。

可能的丁苯那嗪同分异构体

每种异构体的立体化学是由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法定义的，参见Jerry March，高等有机化学，第4版，约翰威立国际出版，纽约，1992年，第109-114页(Advanced Organic Chemistry by Jerry March,4th Edition,John Wiley&Sons,NewYork,1992,pages 109-114)。在该专利申请中，“R”或“S”的名称是按照碳原子的位置编号的顺序给出的。因此，例如，RS是3R，11bS的简写。类似地，当存在三个手性中心时，例如以下所述的二氢丁苯那嗪中，“R”或“S”的名称是按照碳原子2、3和11b的顺序给出的。因此，2R、3S、11bS同分异构体简称为RSS等。

市售丁苯那嗪是RR和SS异构体的外消旋混合物，并且看起来RR和SS同分异构物是热力学最稳定的同分异构体。

丁苯那嗪的生物利用度较差且可变。它通过首过代谢被广泛代谢，通常在尿液中很少检测到或检测不到未改变的丁苯那嗪。已知丁苯那嗪的至少一些代谢物是通过使丁苯那嗪中的2-酮基还原而形成的二氢丁苯那嗪。

二氢丁苯那嗪(化学名称：2-羟基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-苯并(a)喹啉嗪)具有三个手性中心，因此可以以下列八种光学异构形式中的任何一种存在：

二氢丁苯那嗪同分异构体

Sun等人描述了二氢丁苯那嗪的所有八个同分异构体的合成和表征(Eur.J.Med.Chem.(2011),1841-1848)。

在二氢丁苯那嗪的八个同分异构体中，有四个同分异构体衍生自母体丁苯那嗪的更稳定的RR和SS同分异构体，即RRR、SSS、SRR和RSS同分异构体。

RRR和SSS同分异构体通常称为“α”二氢丁苯那嗪，分别可以称为(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪。α-同分异构体的特征在于2位和3位上羟基和2-甲基丙基取代基的反式相对取向，例如参见，Kilbourn等人，手性，9：59-62(1997)(Chirality,9:59-62(1997))，和Brossi等人，瑞士化学学报，第XLI卷，第193期，1793-1806页(1958)(Helv.Chim.Acta.,vol.XLI,No.193,pp1793-1806(1958))。

SRR和RSS同分异构体通常称为“β”同分异构体，分别可以分别称为(+)-β-二氢丁苯那嗪和(-)-β-二氢丁苯那嗪。β-同分异构体的特征在于2位和3位上羟基和2-甲基丙基取代基的顺式相对取向。

尽管二氢丁苯那嗪被认为是该药物活性的主要原因，但迄今为止还没有发表的研究来证明二氢丁苯那嗪的哪种立体异构体中对其生物活性起作用。更具体地说，目前还没有发表的研究表明，丁苯那嗪的哪种立体异构体能够治疗运动障碍，例如图雷特综合症。

Schwartz等人(Biochem.Pharmacol.(1966),15:645-655)描述了丁苯那嗪在兔、狗和人中进行的代谢研究。Schwartz等人鉴定出9种代谢物，其中5种未结合，另4种与葡萄糖醛酸结合。5种未结合的代谢物是α-和β-二氢丁苯那嗪，它们的两个氧化类似物(其中羟基已被引入2-甲基丙基侧链)和氧化丁苯那嗪(其中羟基已被引入2-甲基丙基侧链)。四种共轭代谢物都是9-甲氧基脱甲基而得到9-羟基化合物的化合物。没有研究各种代谢物的手性，特别是没有公开单个α-和β-异构体的手性。

Scherman等人(Mol.Pharmacol.(1987),33,72-77)描述了外消旋α-和β-二氢丁苯那嗪之间VMAT2结合的立体特异性。他们报告说，在体外研究时，α-二氢丁苯那嗪对嗜铬颗粒单胺转运蛋白体的亲和力比β-同分异构体高3至4倍。但是，Scherman等人未公开α-和β-二氢丁苯那嗪的单个对映体的拆分或测试方法。

Mehvar等人(J.Pharm.Sci.(1987),76(6),461-465)报道了在施用丁苯那嗪或二氢丁苯那嗪后大鼠脑中丁苯那嗪和二氢丁苯那嗪的浓度的研究。研究表明，尽管二氢丁苯那嗪的极性更强，但它仍能够穿越血脑屏障。但是，没有公开二氢丁苯那嗪的立体化学。

Mehvar等人(Drug Metabolism and Disposition(1987)，15：2，250-255)描述了在对迟发性运动障碍影响的四位患者施用丁苯那嗪之后丁苯那嗪和二氢丁苯那嗪的药代动力学研究。口服丁苯那嗪导致血浆中丁苯那嗪浓度较低，但二氢丁苯那嗪的浓度相对较高。然而，体内形成的二氢丁苯那嗪的立体化学尚未见报道。

Roberts等人(Eur.J.Clin.Pharmacol.(1986),29:703-708)描述了丁苯那嗪及其羟基代谢物在治疗非自愿运动障碍的患者体内的药代动力学。据Roberts等人报道，丁苯那嗪在口服后被广泛代谢，导致血浆中丁苯那嗪的浓度非常低，而羟基代谢物的浓度却高得多。尽管他们没有描述羟基代谢物的鉴别，但他们指出，高血浆浓度的羟基代谢物可能在治疗上很重要(因为已知代谢物具有药理活性)，并且鉴于Schwartz等人的披露，(同上)，顺式和反式同分异构体(即β和α同分异构体)的组合比母体药物在治疗上更重要。

迈克尔·基尔伯恩(Michael Kilbourn)和密歇根大学医学院的合作者发表了许多关于二氢丁苯那嗪的各种同分异构体有关的研究。在药物化学研究(Med.Chem.Res.)，(1994)，5：113-126中，Kilbourn等人描述了(+/-)-α-[11C]-二氢丁苯那嗪作为体内成像剂用于VMAT2结合研究的用途。

在欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol)，(1995)278，249-252中，Kilbourn等人报道了使用[3H]-丁苯那嗪进行竞争结合研究，以研究(+)-、(-)-和(+/-)-α-DHTBZ的体外结合亲和力。结合试验得出(+)-α-二氢丁苯那嗪的Ki值为0.97nM，(-)-α-二氢丁苯那嗪的Ki值为2.2μM，从而表明(+)α同分异构体对VMAT2受体的结合亲和力比(-)α同分异构体大得多。但是，关于这两种同分异构体在治疗运动障碍(例如图雷特综合症)方面的有效性，尚未有任何报道或得出任何结论。

在手性(Chirality)，(1997)9：59-62中，Kilbourn等人描述了旨在确定(+)-α-二氢丁苯那嗪的绝对构型而进行的研究，他们得出的结论是其具有上述2R、3R、11bR构型。他们还提到了Schwartz等人和Mehvar等人上面讨论的文章表明，α-和β-二氢丁苯那嗪很可能是人脑中的药理活性剂，但它们并未就丁苯那嗪的活性代谢物的精确立体化学身份得出明确的结论。

在Synapse(2002)，43：188-194中，Kilbourn等人在“输注至平衡方法”中描述了使用(+)-α-[11C]-二氢丁苯那嗪作为用于测量VMAT受体在体内的特异性结合的试剂。他们发现(-)-α-[11C]-二氢丁苯那嗪产生均匀的脑部分布，这与早期的对映体具有低VMAT亲和力的观察结果一致。

Sun等人(同上)研究了二氢丁苯那嗪的所有八个同分异构体的VMAT2结合亲和力。他们发现，所有右旋对映异构体均表现出比其相应的左旋对映异构体更有效的VMAT2结合活性，其中活性最高的(+)-α-异构体最为活跃。然而，Sun等人没有对单个同分异构体在治疗运动障碍(例如图雷特综合症)中的相对有效性进行任何研究。

WO2015/120110(Auspex)描述了可以包含多种不同药理学试剂，包括丁苯那嗪和二氢丁苯那嗪的缓释制剂。但是，尚无任何二氢丁苯那嗪制剂的有效实例，只有包含丁苯那嗪的制剂的实施例。

WO 2011/153157(奥斯拜客斯制药有限公司(Auspex Pharmaceutical，Inc.))描述了氘化形式的二氢丁苯那嗪。描绘了许多氘化形式的二氢丁苯那嗪，但是该申请仅提供了足够的信息以合成少量所描述的化合物。尽管公开了d₆-α-二氢丁苯那嗪和d₆-β-二氢丁苯那嗪的外消旋混合物，但是这些混合物没有被分解，也未研究单个(+)和(-)同分异构体的性质。类似地，WO 2014/047167(奥斯拜客斯制药有限公司)描述了许多氘代形式的丁苯那嗪及其衍生物。同样，没有分离或研究氘代形式的α-和β-二氢丁苯那嗪的各个(+)和(-)同分异构体。

因此，到目前为止，似乎还不清楚因施用丁苯那嗪而使哪种二氢丁苯那嗪同分异构体具有治疗性质。

到目前为止，还不清楚(+)-α-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍(例如图雷特综合症)时是否提供有用的治疗效果，而不会伴随有上述不良副作用。因此，例如，而WO2016/127133(美商纽罗克里生物科学有限公司(Neurocrine Biosciences))，即如上述所Kilbourn等人，手性(同上)的文章，表明(+)-α-二氢丁苯那嗪是丁苯那嗪的活性代谢产物。WO2016/127133，也即Login等人，(1982)，神经病学年鉴(Ann.Neurology)，12：257-62，和Reches等人，药理学和实验疗法杂志(J.Pharmacol.Exp.The)，(1983)，225：515-521，报道的研究表明丁苯那嗪可抑制大鼠脑中的突触前和突触后多巴胺受体。WO2016/127133中建议丁苯那嗪的这种“脱靶”活性可能导致了一些所观察到的丁苯那嗪的某些副作用。

如上所述，已知丁苯那嗪表现出许多剂量相关的副作用，包括引起抑郁和帕金森综合症(参见WO2016/127133)。似乎这些副作用也可能是由VMAT2抑制引起的，因此很难将丁苯那嗪和丁苯那嗪衍生的化合物的治疗效果与这些副作用区分开(参见Müller，“缬沙坦授予治疗迟发型运动障碍的突破性药物地位(Valbenazine granted breakthrough drugstatus for treating tardive dyskinesia)”，调研药物专家评论(ExpertOpin.Investig.Drugs)(2015)，24(6)，第737-742页。

为了避免或减少与丁苯那嗪有关的副作用，已经开发了一种(+)-α-二氢丁苯那嗪的缬氨酸酯前药，其INN名称为Valbenazine(缬苯那嗪)。Valbenazine的结构如下所示：

如US8039627中公开的，在存在N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)的情况下，Valbenazine的制备过程如下：通过使(+)-α-二氢四苯甲嗪与二氯甲烷和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)中的苄氧基羰基反应，得到中间产物2-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸(2R,3R,1bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-2-基酯。然后将中间体在负载于碳的钯上氢化以除去苄氧羰基保护基团，得到Valbenazine。

Müller(“缬沙坦授予治疗迟发型运动障碍的突破性药物地位(Valbenazinegranted breakthrough drug status for treating tardive dyskinesia)”，调研药物专家评论(Expert Opin.Investig.Drugs)(2015)，24(6)，第737-742页描述了一项关于Valbenazine(“KINECT 1”)在迟发性运动障碍患者中的IIb期临床研究。在一场不自主运动量表(AIMS)的评分中，虽然观察到每天服用100毫克的Valbenazine可以使症状有所减轻，但服用50毫克Valbenazine的受试者没有表现出任何明显的改善迹象。Müller得出结论，可能是由于Valbenazine的剂量低，这项研究或多或少是失败的。

在同一篇论文中描述了进一步的研究(“KINECT 2”)，受试者最初的剂量为25mg/天，剂量范围增加至75mg/天。研究结束，进行测量时，接受Valbenazine治疗的34位受试者中有21位的剂量为75mg/天(O'Brien等人，“Kinect 2：NBI-98854治疗中度至重度迟发性运动障碍”，运动障碍性疾病(Mov.Disord.)，2014年；29(增刊1)：829)。该分析未提供在试验结束前以75mg/天治疗的患者和在试验结束前以25mg/天或50mg/天治疗的患者中异常不自主运动减少的详细情况。

O'Brien等人报道了另一项Valbenazine的III期试验(“KINECT 3用于迟发性运动障碍(PL02.003)的Valbenazine(NBI-98854)的随机双盲安慰剂对照3期试验”，神经病学(Neurology)(2016)，86(16)，补编PL02.003)研究了迟发性运动障碍患者每天服用40mg或80mg的Valbenazine后异常不自主运动的变化。结果发现，每天80毫克的Valbenazine可以明显改善一场不自主运动评分，并得出结论，每天80毫克的Valbenazine可以显著改善迟发性运动障碍。

WO 2015/171802(奥斯拜客斯制药有限公司(Auspex Pharmaceutical，Inc.))描述了治疗运动过多性疾病的方法，通过施用产生血浆浓度的(+)-α-二氢丁苯那嗪的治疗剂，使八个小时内C_max在约15ng/ml至60ng/ml之间，C_min至少为15ng/ml。尽管WO 2015/171802中建议这可以通过本身施用(+)-α-二氢丁苯那嗪来实现，但是WO 2015/171802中描述的实验仅提供了在施用Valbenazine后达到的(+)-α-二氢丁苯那嗪水平的数据。在WO2015/171802的实施例1中，得出的结论是血浆中30ng/ml的(+)-α-二氢丁苯那嗪浓度是合适的目标，并且一般迟发性运动障碍(TD)人群暴露在15ng/ml以下是次优的。在WO 2015/171802的实施例2中，公开了50mg剂量的Valbenazine似乎维持了所需的(+)-α-二氢丁苯那嗪的血浆水平。

WO2016/210180(美商纽罗克里生物科学有限公司(Neurocrine Biosciences))公开了VMAT2抑制剂在治疗各种神经系统疾病中的用途。作为VMAT2抑制剂的实例，提到了(+)-α-二氢丁苯那嗪，但在WO2016/210180中具体例举的VMAT2抑制性化合物为Valbenazine和[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇。

尽管溶解度大于丁苯那嗪，但是(+)-α-二氢丁苯那嗪的溶解度仍然相对较低，并且还表现出形成多晶型物的趋势。因此，需要物理性质改善的(+)-α-二氢丁苯那嗪的药物组合物。

本发明

(+)-α-二氢丁苯那嗪是VMAT2的拮抗剂。丁苯那嗪通过抑制大脑中的VMAT2以及抑制突触前和突触后多巴胺受体发挥其治疗作用。

本申请的发明人发现，与游离碱和其他普通酸加成盐相比，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐具有出乎意料的良好物理性能。具体来说，与游离碱盐和其他普通盐相比，琥珀酸盐具有更高的溶解度和更高的热稳定性，并且形成多晶型物的趋势降低。

根据迄今进行的研究，设想(+)-α-二氢丁苯那嗪的琥珀酸盐可用于预防或治疗当前使用或提议使用丁苯那嗪治疗的疾病状态和病症。因此，举例来说，但不限于此，本发明的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐可用于治疗运动过多性运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病、单侧抽搐、老年性舞蹈症、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌阵挛和图雷特综合症。还可以设想，本发明的琥珀酸二氢丁苯那嗪盐可用于治疗抑郁症。

(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐被认为具有如下通式(I)所示的化学结构:

因此，本发明提供了具有如下通式(II)所示的化学式的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

在本申请中，为了方便和简洁起见，可以将(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐称为(+)-α-DHTBZ琥珀酸盐(succinate)或(+)-α-DHTBZ琥珀酸盐(succinate salt)或本发明的琥珀酸盐。

本发明的琥珀酸盐通常具有约1：1的盐比((+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱与酸的摩尔比)。

另一方面,本发明提供了一种药物组合物，包含(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

本发明还提供了：

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在医学中的用途。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐作为VMAT2受体拮抗剂的用途。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍(例如，运动过多性运动障碍)中的用途。

·在有需要的受试者(例如哺乳动物受试者，例如人)中治疗运动障碍(例如，运动过多性运动障碍)的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的(+)-α-二氢丁苯那嗪。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在制备用于治疗运动障碍(例如运动过多性运动障碍)的药物中的用途。

·一种单位剂型(例如胶囊或片剂)，包含(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐可用于治疗运动过多性运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病、单侧抽搐、老年性舞蹈症、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌阵挛和图雷特综合症。在一个实施例中，过多性运动的顺序是图雷特综合症。

本文所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐通常具有大于60％的异构体纯度。

在本申请中，术语“异构体纯度”是指相对于所有异构体形式的二氢丁苯那嗪的总量或浓度，琥珀酸盐中存在的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。例如，如果组合物中存在的全部二氢丁苯那嗪的90％是(+)-α-二氢丁苯那嗪，则异构体纯度为90％。

本发明的(+)-α-二氢丁苯那嗪盐的异构体纯度可以大于82％、大于85％、大于87％、大于90％、大于91％、大于92％、大于93％、大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％或大于99.9％。

通常将(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐给予需要这种给药的受试者，例如人或动物患者，优选人。

(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐通常将以治疗上或预防上有用且通常无毒的量给药。然而，在某些情况下，施用本发明的二氢丁苯那嗪化合物的益处可能超过任何毒性作用或副作用的缺点，在这种情况下，可以认为期望以与毒性程度相关的量施用化合物。

本申请的发明人还发现，(+)-α-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍(例如运动过多运动障碍)中的有效剂量比从文献(例如WO 2015/171802)中预测的剂量要低得多，并且以这种低剂量使用它可以避免或尽量减少与丁苯那嗪相关的不良副作用。

更特别地，本申请发明人进行的实验表明，通过施用比WO 2015/171802中所需的Valbenazine剂量低得多的剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪本身，可以有效地治疗诸如图雷特综合症等运动障碍。

因此，另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包含(+)-α-二氢丁苯那嗪包含琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

所述药物组合物可以是例如单位剂型，包含0.5mg至30mg(例如0.5mg至20mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

所述单位剂型可以是口服给药的一种，例如胶囊或片剂。

在本发明的具体实施例中，提供了：

·单位剂型，包含0.5mg至30mg(例如0.5mg至30mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含0.5mg至25mg(例如0.5mg至25mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含0.5mg至20mg(例如0.5mg至20mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含1mg至30mg(例如1mg至30mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含1mg至25mg(例如1mg至25mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含1mg至20mg(例如1mg至20mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含2mg至20mg(例如2mg至20mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含0.5mg至10mg(例如0.5mg至10mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含0.5mg至7.5mg(例如0.5mg至7.5mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含1mg至10mg(例如1mg至10mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含1mg至7.5mg(例如1mg至7.5mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含3mg至20mg(例如3mg至20mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含2mg至15mg(例如2mg至15mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含3mg至15mg(例如3mg至15mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含4mg至15mg(例如4mg至15mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含5mg至15mg(例如5mg至15mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含约0.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，其包含约1mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含约2mg(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，其包含约3mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含约4mg(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含约5mg(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含约7.5mg(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含约10mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含约12.5mg(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

·单位剂型，包含约15mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

所述单位剂型可以口服给药，可以是胶囊剂或片剂。

上文定义和描述的单位剂型通常用于治疗运动过多性运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病、单侧抽搐、老年性舞蹈症、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍和图雷特综合症。

本发明还提供了：

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍(例如，运动过多性运动障碍)的方法中的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用量为1mg至30mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·在有需要的受试者(例如哺乳动物受试者，例如人)中治疗运动障碍(例如，运动过多性运动障碍)的方法，该治疗包括向该受试者每天施用1mg至30mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在制备用于治疗运动障碍(例如运动过多性运动障碍)的药物中的用途，该治疗包括向该受试者每天施用1mg至30mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用2mg至30mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用3mg至30mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用2mg至20mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用3mg至20mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用5mg至20mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用7.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用大约10mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用大约12.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用大约15mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐用于本申请所述的方法或用途，其中所述治疗包括向该受试者每天施用大约20mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

在每种情况下，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的给定量可以每天给药一次或每天给药数次(例如两次)。

在一些实施例中，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的给定量为每天给药一次。

(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的施用通常形成慢性治疗方案的一部分。因此，可以将(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐施用给患者至少一周的治疗期，更通常至少两周，或至少一个月，并且通常超过一个月。如果患者对治疗反应良好，治疗期可能会超过六个月，并可能会持续数年。

慢性治疗方案可以涉及每天施用(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，或者治疗方案可以包括不施用(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的时间。

在治疗期间，受试者的给药剂量可能不同。例如，根据受试者对治疗的反应，初始剂量可以增加或减少。例如，可以为受试者提供最初的低剂量，以测试受试者对(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的耐受性，然后根据需要增加剂量，直至最大每日摄入量为30mg。或者，可以选择给患者的初始每日剂量，以便估计所需的VMAT2阻断程度，此后可以在剩余的治疗期内给予较低的维持剂量，如果受试者对治疗的反应表明需要增加剂量，可以选择增加剂量。

因此，本发明还提供了一种在有需要的受试者中治疗运动障碍的方法，以及用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐；

该方法包括如下步骤：

(a)向受试者施用初始日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，其中(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的所述初始日剂量对应0.5mg至5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱；

(b)对受试者进行临床评估，以评估该疗法产生的疗效和副作用；

(c)如果临床评估(b)确定需要增加(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的日剂量，则施用增加的日剂量，其大于初始日剂量，增量为对应于0.5mg至5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱；或者，如果临床评估确定不需要增加的日剂量，则维持初始日剂量、减少剂量或中止治疗；或

(d)在施用了增加的日剂量的情况下，对该受试者进行进一步的临床评价，以评估日剂量增加的治疗所产生的疗效和副作用；

(e)如果进一步的临床评估(d)确定需要(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的进一步增加的日剂量，则施用进一步增加的日剂量，其大于最邻近的前一日的日剂量，增量为对应于0.5mg至5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱；或者，如果临床评估确定不需要进一步增加的日剂量，则维持前一日剂量，减少前一日剂量或中止治疗；和

(f)可选地，视需要重复步骤(d)和(e)，直到达到最佳的每日剂量。

在前述方法的具体实施例中，提供了：

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的初始日剂量为对应于0.5mg至3mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的初始日剂量为对应于0.5mg至2mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的初始日剂量为对应于0.5mg、1mg、1.5mg或2mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的初始日剂量为对应于0.5mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的初始日剂量为对应于1mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的初始日剂量为对应于1.5mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的初始日剂量为对应于2mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(c)中增加的日剂量为比初始日剂量大的量，增加量为对应于0.5mg至3mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(c)中增加的日剂量为比初始日剂量大的量，增加量为对应于0.5mg至2mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(c)中增加的日剂量为比初始日剂量大的量，增加量为对应于0.5mg、1mg、1.5mg或2mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(c)中增加的日剂量为比初始日剂量大的量，增加量为对应于0.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(c)中增加的日剂量为比初始日剂量大的量，增加量为对应于1mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(c)中增加的日剂量为比初始日剂量大的量，增加量为对应于1.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(c)中增加的日剂量为比初始日剂量大的量，增加量为对应于2mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(e)中进一步增加的日剂量大于前一日的日剂量，增加量为对应于0.5mg至3mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(e)中进一步增加的日剂量大于前一日的日剂量，增加量为对应于0.5mg至2mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(e)中进一步增加的日剂量大于前一日的日剂量，增加量为对应于0.5mg、1mg、1.5mg或2mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(e)中进一步增加的日剂量大于前一日的日剂量，增加量为对应于0.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(e)中进一步增加的日剂量大于前一日的日剂量，增加量为对应于1mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(e)中进一步增加的日剂量大于前一日的日剂量，增加量为对应于1.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中步骤(e)中进一步增加的日剂量大于前一日的日剂量，增加量为对应于2mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于20mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于17.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于15mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于12.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于10mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于9mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于8mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于7.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于7mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于6mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于4mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于3mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

一种方法(或用于该方法的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐)，其中所述治疗包括施用最大(例如优化的)日剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，该量对应于不大于2.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量。

实现预期的治疗效果所需的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的量可以取决于待治疗的受试者的体重。施用给受试者的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的量可以表示为mg/kg，其中“mg”是指活性化合物(即，所述盐的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱组分)的重量，“kg”是指待治疗的受试者的体重。因此，可以通过将mg/kg的量乘以待治疗的受试者的体重来计算合适的剂量。因此，本发明还提供了：

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍(例如，运动过多性运动障碍)的方法中的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.01mg/kg至0.5mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为1mg至30mg(例如1mg至20mg)。

·在有需要的受试者(例如哺乳动物受试者，例如人)中治疗运动障碍的方法，该治疗包括向受试者每天施用相当于0.01mg/kg至0.5mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为1mg至30mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途，该治疗包括向该受试者每天施用相当于0.01mg/kg至0.5mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为1mg至30mg(例如1mg至20mg)。

在其他实施例中，提供了：

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.01mg/kg至0.3mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.02mg/kg至0.3mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.03mg/kg至0.3mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.04mg/kg至0.3mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.05mg/kg至0.3mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.02mg/kg至0.2mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.03mg/kg至0.2mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.04mg/kg至0.2mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.05mg/kg至0.2mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.02mg/kg至0.1mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.03mg/kg至0.1mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.04mg/kg至0.1mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向受试者每天施用相当于0.05mg/kg至0.1mg/kg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，条件是每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的总量为0.5mg至20mg(例如1mg至20mg)。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述用途或方法包括向受试者施用有效量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，其中：

(i)当受试者的体重为30kg至50kg时，所述有效量为(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐或其药学上可接受的盐的每日量，其相当于2mg至7.5mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量；

(ii)当受试者的体重为50kg至75kg时，所述有效量为(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐或其药学上可接受的盐的每日量，其相当于5mg至10mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量；

(iii)当受试者的体重为75kg至95kg时，所述有效量为(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐或其药学上可接受的盐的每日量，其相当于7.5mg至15mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量；

(iv)当受试者的体重大于95kg时，所述有效量为(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐或其药学上可接受的盐的每日量，其相当于15mg至20mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的量，每日施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪的量为15mg至20mg。

发明人已经发现，有效治疗运动过多型运动障碍所需的(+)-α-二氢丁苯那嗪的血浆水平可以明显低于如WO 2015/171802中所述的通过施用Valbenazine达到的血浆水平。

因此，在另一方面，本发明提供了：

-(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐或其药学上可接受的盐，在治疗运动障碍的方法中的用途；或者

-在有需要的受试者(例如哺乳动物受试者，例如人)中治疗运动障碍的方法；或者

-(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途。

其中，所述治疗包括向受试者施用治疗有效量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，其量足以达到(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的平均血浆C_avg浓度，在3小时内测量的值为2ng/ml至15ng/ml。

在一个实施例中，本发明提供了：

-(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍的方法中的用途；或者

-(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途；

其中所述治疗包括向受试者施用治疗有效量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，其量足以达到(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱的平均血浆C_avg浓度，在3小时内测量的值为3ng/ml至15ng/ml.

完全阻断VMAT2蛋白被认为是不可取的，因为这会导致不良的副作用，如帕金森症。本发明提供(+)-α-二氢丁苯那嗪的血浆水平，足以有效地治疗运动障碍，但阻断VMAT2蛋白的程度不至于引起帕金森氏症和类似副作用。利用正电子发射断层扫描(PET)通过竞争性结合研究确定VMAT2的阻断水平。通过将放射性配体与目标化合物以不同浓度共同给药，可以确定所占据的结合位点的比例(参见例如Matthews等，“正电子发射层析成像用于药物开发的分子成像(Positron emission tomography molecular imaging for drugdevelopment)”，英国临床药理学杂志(Br.J.Clin.Pharmacol.)，73：2，175-186)。因此，本发明还提供了：

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中所述治疗包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平高达90％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·在有需要的受试者(例如哺乳动物受试者，如人)中治疗运动障碍的方法，该方法包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平高达90％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途，该治疗包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平高达90％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

在其他实施例中，提供了：

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平高达85％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平高达80％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平高达75％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平高达70％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为25％至85％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为30％至80％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为35％至75％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为35％至70％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为40％至75％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为45％至75％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为35％至80％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为40％至80％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为45％至80％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为50％至80％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为50％至85％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为55％至80％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为30％至70％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向有需要的受试者给药，其中所述方法包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为30％至65％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向有需要的受试者给药，其中所述方法包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为40％至80％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向有需要的受试者给药，其中所述方法包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为40％至75％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向有需要的受试者给药，其中所述方法包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为40％至70％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向有需要的受试者给药，其中所述方法包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为40％至65％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

·(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途、方法或本申请所描述的用途，其中所述治疗包括向有需要的受试者给药，其中所述方法包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2蛋白的阻断水平为40％至60％的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

在本发明的前述各个方面和实施例中，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐通常不与治疗有效量的金刚烷胺一起施用。更特别地，在本发明的前述各个方面和实施例中，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐或其药学上可接受的盐通常不与任何量的金刚烷胺一起施用。

运动障碍可以是运动过多性运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病、单侧抽搐、老年性舞蹈症、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌阵挛和图雷特综合症。在一个实施例中，运动障碍是图雷特综合症。在另一个实施例中，运动障碍是迟发性运动障碍。在另一个实施例中，运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病。

术语“治疗”在本申请中用于治疗一种疾病或障碍，通常指达到某种预期治疗效果的治疗和疗法，例如，抑制病情进展，包括降低进展的速度、中止进展的速度、改善病症、减少或降低至少一种与所治疗的病症相关或由其引起的症状、治愈病症。当所治疗的运动过多性运动障碍是图雷特综合症时，该疾病的治疗可能与抽搐的发生率或严重性的降低有关。

同位素

(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐可以包含一个或多个同位素置换，提及特定元素包括其范围内该元素的所有同位素。例如，提及氢，包括在其范围内的¹H、²H(D)和³H(T)。类似地，提及碳和氧，则分别包括在它们的范围内的¹¹C、¹²C、¹³C和¹⁴C以及¹⁶O和¹⁸O。

通常，本发明的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐不包含高于其天然丰度的同位素(例如¹¹C或³H)。

在一个实施例中，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐中的总氢原子的百分比为氘原子小于2％，更通常小于1％，更通常小于0.1％，优选小于0.05％，最优选不超过0.02％。

类似地，除非上下文另外指出，否则提及特定官能团也包括其同位素组成变化。

同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施例中，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐不包含放射性同位素。此类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一个实施例中，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐可以包含一个或多个放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断。

溶剂化物(Solvates)

(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐可形成溶剂化物。

溶剂化物的例子是通过将本发明化合物的无毒药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化物)分子掺入固态结构(例如晶体结构)中而形成的溶剂化物。此类溶剂的例子包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可以通过用溶剂或含有溶剂化物的溶剂的混合物对本发明的化合物进行重结晶来制备溶剂化物。通过使用众所周知的标准技术，如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)等，可以确定在任何给定的情况下是否形成了溶剂化物。

溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。

特定的溶剂化物是水合物，水合物的特定例子包括半水合物、一水合物和二水合物。

有关溶剂化物及其制备和表征方法的更详细讨论，请参见Bryn等人，《药物固态化学》，第二版，由美国印第安纳州西拉法叶市的SSCI公司出版，1999年，ISBN 0-967-06710-3(Bryn et al.,Solid-State Chemistry of Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3)。

或者，本发明的(+)α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐不是水合物，而是可以是无水的。因此，在另一个实施例中，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐为无水形式。

制备二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的方法

可以根据方案1中所示的合成路线以丁苯那嗪为原料制备(+)-α-二氢丁苯那嗪(通式(I)的化合物)。

方案1

用硼氢化钠还原含有丁苯那嗪的RR和SS同分异构体外的消旋丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶[2,1,a]异喹啉-2-酮)，得到四种二氢丁苯那嗪同分异构体的混合物，其中α-二氢丁苯那嗪(RRR和SSS同分异构体)的外消旋混合物是主要产物，β-二氢丁苯那嗪(SRR和RSS同分异构体)的外消旋混合物构成次要产物。可以在初步纯化过程中，例如通过色谱法或重结晶，除去β-二氢丁苯那嗪，然后拆分外消旋α-二氢丁苯那嗪(例如通过用二对甲苯酰-L-酒石酸或(R)-(-)-樟脑磺酸重结晶或通过手性色谱法)，得到(+)-α-二氢丁苯那嗪(I)((2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶[2,1,a]异喹啉-2-醇)。

也可以根据Yao等人，“丁苯那嗪对映异构体和八种二氢丁苯那嗪立体异构体作为VMAT2抑制剂的制备与评价”，欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，(2011)，46，1841-1848页的方法制备(+)-α-二氢丁苯那嗪。

然后可以通过使(+)-α-DHTBZ游离碱与琥珀酸反应来制备(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。反应通常在溶剂的存在下进行。

因此，本发明的另一方面，提供了制备本发明的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的方法，该方法包括将通式(I)的(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱与琥珀酸和溶剂一起混合，形成盐，分离得到(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

在一个实施例中，制备(+)-α-DHTBZ琥珀酸盐的方法包括使通式(II)的(+)-α-DHTBZ游离碱和琥珀酸一起与溶剂反应形成反应混合物，然后搅拌反应混合物至少一小时，更通常至少2小时，或至少4小时，或至少12小时，例如至少1天。

溶剂可以是单一溶剂或可以包含溶剂混合物。通常，溶剂由至少一种极性非质子溶剂(例如，丙酮和乙酸乙酯)组成。

在一个实施例中，溶剂选自丙酮、乙酸乙酯及其混合物。

在一个具体实施例中，溶剂为丙酮。

制备(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的优选方法包括由(+)-α-二氢丁苯那嗪、琥珀酸(例如在室温下)和非水溶剂形成浆液，并搅拌该浆液一定时间，使之足以形成琥珀酸盐。该时间段通常为至少四个小时、更通常为至少六个小时、或至少十二小时、特别地至少十八小时。用于该方法的特定非水溶剂是丙酮。

药剂配方和治疗方法

本发明的药物组合物可以是适于口服、肠胃外给药、局部给药、鼻内给药、支气管内给药、点眼给药、耳道内给药、肠胃外给药、阴道内给药或经皮给药的任何形式。当组合物用于肠胃外给药时，可以将其配制成静脉内给药、肌肉给药、腹腔给药、皮下给药或通过注射、输注或其他递送方式直接输送到目标器官或组织中。

适于口服的药物剂型包括片剂、胶囊剂、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、喷雾剂、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、喷剂、晶片或贴剂和口腔贴片。

含有(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的药物组合物可以按照已知技术配制，例如，参见雷明顿药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，麦克出版公司(MackPublishing Company)，美国宾夕法尼亚州伊斯顿。

因此，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇，例如:乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖来源的稀释剂，例如碳酸钠、磷酸钙、滑石粉、碳酸钙，或纤维素或其衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及淀粉，例如玉米淀粉。片剂还可以包含一些标准成分，例如粘合剂和成粒剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素等可膨胀的交联聚合物)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如尼泊金酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂(例如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物)。这样的赋形剂是众所周知的，不需要在这里详细讨论。

胶囊制剂可以是硬明胶或软明胶，并且可以包含固体、半固体或液体形式的活性成分。明胶胶囊可由动物明胶或其合成或植物衍生的等同物形成。

固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可以被包衣或不被包衣，但是通常具有包衣，例如保护膜包衣(例如蜡或清漆)或控释包衣。可以将包衣(例如Eudragit^TM型聚合物)设计成将活性成分释放到胃肠道内需要的位置。因此，可以选择包衣，使其在一定的pH条件下在胃肠道内降解，从而选择性地在胃内或回肠或十二指肠释放该化合物。

代替包衣或除包衣外，该药物可在固体基质中呈现，其中包括释放控制剂，例如可适于在胃肠道中不同酸度条件下选择性释放化合物的释放延迟剂。或者，基质材料或延迟释放包衣可以采用易蚀性聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，其在剂型通过胃肠道时基本上连续地被侵蚀。

局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂，液滴剂和插剂(例如眼内插剂)。可以按照已知方法配制这样的组合物。

肠胃外给药的组合物通常以无菌的水性或油性溶液或细悬浮液的形式存在，或者可以以细分的无菌粉末形式提供，用于临时配制注射用无菌水。

用于直肠给药或阴道内给药的制剂的例子包括子宫托和栓剂，其可以例如由包含活性化合物的成型的可模制材料或蜡状材料形成。

吸入给药组合物可以采取可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并可使用粉末吸入装置或气雾剂分配装置以标准形式给药。这样的设备是众所周知的。对于吸入给药，粉状制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉状稀释剂，例如乳糖。

本发明的特定药物组合物选自以下组合物：

·舌下组合物；

·鼻内；

·药丸或片剂，配制为可提供相当于活性化合物零级释放的释放动力学；

·药丸或片剂，配制为提供第一次快速释放，然后是恒速释放(零级)活性化合物；

·药丸或片剂，配制为提供活性化合物的第一级释放和零级释放活性化合物的混合物；以及

·药丸或片剂，配制为提供第一级释放和零级释放活性化合物的组合；以及可选地，所述活性化合物的进一步释放顺序可选自所述活性化合物的第二、第三和第四释放级及其组合。

可以根据本领域技术人员熟知的方法制备配制成提供上述定义的释放动力学的药丸或片剂。例如，如《雷明顿药物科学》(同上)和《雷明顿-药学的科学与实践》，第21版，2006，ISBN 0-7817-4673-6中所述。

本发明的化合物通常将以单位剂型存在，因此，通常将包含足以提供所需水平的生物活性的化合物的量。已在上面列出这些化合物的量。

如上所述，将活性化合物以足以实现所需治疗效果的量施用于有需要的受试者(患者)(例如人或动物患者)。

附图简要说明

图1是一个堆栈图，示出了各种批次的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的XRPD图谱，以及琥珀酸的XRPD图谱和从尝试生产琥珀酸盐失败得到的固体的XRPD图谱。

图2示出了(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的¹H NMR光谱(使用DMSO作为溶剂记录)。

图3示出了(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的DSC热分析图。

图4示出了(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的TGA热分析图。

图5是(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的吸湿图。

图6示出了用安慰剂(有或没有苯丙胺诱导)、(+)-α-二氢丁苯那嗪(剂量分别为0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg和2mg/kg)和利培酮(剂量为1mg/kg)处理苯丙胺诱导的大鼠时，大鼠的平均总行进距离，如在下文实施例4，研究1中所述。

图7示出了用安慰剂(有或没有苯丙胺诱导)、(+)-α-二氢丁苯那嗪(剂量分别为0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg和2mg/kg)和利培酮(剂量为1mg/kg)处理苯丙胺诱导的大鼠时，大鼠的平均总刻板行为，如在下文实施例4，研究1中所述。

图8示出了用安慰剂(有或没有苯丙胺诱导)、(+)-α-二氢丁苯那嗪(剂量分别为0.1mg/kg和0.25mg/kg)和利培酮(剂量为1mg/kg)处理苯丙胺诱导的大鼠时，大鼠的平均总行进距离，如在下文实施例4，研究2中所述。

图9示出了用安慰剂(有或没有苯丙胺诱导)、(+)-α-二氢丁苯那嗪(剂量分别为0.1mg/kg和0.25mg/kg)和利培酮(剂量为1mg/kg)处理苯丙胺诱导的大鼠时，大鼠的平均总刻板行为，如在下文实施例4，研究2中所述。

图10示出了用安慰剂、(+)-α-二氢丁苯那嗪(剂量分别为2.5mg/kg和5mg/kg)和利培酮(剂量为1mg/kg)处理没有苯丙胺诱导的大鼠时，大鼠的平均总行进距离，如在下文实施例4，研究3中所述。

图11示出了用安慰剂、(+)-α-二氢丁苯那嗪(剂量分别为2.5mg/kg和5mg/kg)和利培酮(剂量为1mg/kg)处理没有苯丙胺诱导的大鼠时，大鼠的平均总刻板行为，如在下文实施例4，研究3中所述。

实施例

以下非限制性实施例说明了(+)-α-二氢丁苯那嗪的盐的合成和性质。

材料和方法

使用CubiX-Pro仪器进行X射线粉末衍射(XRPD)研究。XRPD分析是按原样对样品进行的。将每个样品放在Si归零超微量样品架上。使用10mm的辐射宽度进行分析，在硬件/软件中设置以下参数：

X射线管：Cu KV，45kV，40mA

检测器：超能探测器(X’Celerator)

ASS主缝：固定1°

发散狭缝(Prog)：自动-5mm辐照长度

索勒狭缝：0.02弧度

散射狭缝(PASS)：自动-5mm观察长度

扫描范围：3.0-45.0°

扫描模式：连续

扫描步长：0.02°

每步时间：10秒

有效长度：2.54°

¹H NMR研究是使用Bruker 500MHz AVANCE仪器进行的。将样品溶于DMSO-d6中，以0.05％四甲基硅烷(TMS)作为内参。¹H NMR光谱是使用55mm宽带(¹H-X)Z梯度探针在500MHz处记录的。具有20ppm光谱宽度、1.0秒重复率和32个瞬变的30度脉冲用于获取光谱。

使用梅特勒DSC1仪器按原样对样品进行差示扫描量热法(DSC)。用铝锅称重样品，用穿孔的盖子盖好，然后在30-300℃的温度下以10℃/分钟的速度卷曲和分析。

使用Mettler 851^e TGA仪器对样品按“原样”进行热重分析。样品在氧化铝坩埚中称重，并在30-300℃的温度下，以10℃/分钟的速度进行分析。

使用Hiden IGA Sorp吸湿分析仪进行吸湿分析。通过首先将样品保持在40％相对湿度和25℃温度下，直至达到平衡重量或最多保持四个小时来进行分析。然后将样品在40％到90％的相对湿度下进行等温(25℃)吸附扫描，步长为10％。使样品在每个点上平衡至渐近重量最多四个小时。吸附后，以10％的步长，在85至5％的相对湿度(在25℃)下进行解吸扫描，最多四个小时达到渐近重量。然后以10％的步长，在相对湿度为0至40％下进行吸附扫描。将样品在60℃和0％相对湿度下干燥2小时，然后通过XRPD分析所得固体。

用平衡法测量盐的水溶解度，秤取一定量的盐，放入装有磁力搅拌棒的2ml小瓶中，并添加水。在观察到完全溶解的情况下，加更多的物质，直到样品耗尽。然后将浆液搅拌七天，通过离心过滤分离固体。固体用XRPD分析，滤液用HPLC分析，以测定溶液中(+)-α-二氢丁苯那嗪盐的量。根据已知浓度的(+)-α-二氢丁苯那嗪样品建立的校准曲线计算溶解度。

所采用的HPLC系统如下:

实施例1

2R,3R,11bR-二氢丁苯那嗪形成盐的能力的研究

进行实验以评估(+)-α-二氢丁苯那嗪由多种无机酸和有机酸形成酸加成盐的能力。更具体地，尝试了制备(+)-α-二氢丁苯那嗪与盐酸、硫酸、磷酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、己二酸、甲磺酸、琥珀酸、苯磺酸和萘磺酸的盐。在第一实验中，制备(+)-α-二氢丁苯那嗪(32mg/ml)在乙酸乙酯或丙酮中的溶液，并分成1ml等分试样，每个等分试样均移入装有搅拌子的4ml玻璃小瓶中，使用J-KEM加热块将溶液温度保持在50℃。然后以滴加的方式加入溶于二恶烷或二恶烷水溶液的酸(1.05摩尔当量)。加入酸后，将所得混合物以20℃/小时的冷却速率逐渐冷却至室温。冷却后，将溶液搅拌过夜。此后形成的任何固体通过离心过滤进行分离。蒸发保持澄清的溶液，得到残余物。在大多数情况下，残余物是油。使用XRPD检查固体(无论是通过过滤获得还是通过溶剂蒸发获得)的结晶度。在该实验中，从(+)-α-二氢丁苯那嗪的乙酸乙酯和丙酮溶液中均获得结晶盐酸盐，从(+)-α-DHTBZ的乙酸乙酯溶液中得到结晶苯磺酸盐。从乙酸乙酯和丙酮溶液均获得无定形磷酸盐。含琥珀酸的样品瓶中沉积了固体，当通过XRPD进行过滤和分析时，该固体被证明是琥珀酸而不是(+)-α-二氢丁苯那嗪的琥珀酸盐。

在第二实验中，将第一实验中得到的油和无定形固体与0.5ml的乙腈混合，并在室温下搅拌三天，然后滤出任何固体或蒸发澄清溶液，得到固体或油状残余物。通过XRPD测试在该第二实验中得到的所有固体的结晶度。

在该第二实验中，得到了结晶硫酸盐、部分结晶的萘-2-磺酸盐，以及大部分为无定形的磷酸盐。与第一实验一样，含琥珀酸的小瓶沉积了固体，当通过XRPD过滤和分析时(参见图1的ZEN-E-6-7a)，该固体被证明是琥珀酸(参见图1的琥珀酸图)，而不是(+)-α-二氢丁苯那嗪的琥珀酸盐。

在第三实验中，向来自第二实验的每个含有L-酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、L-苹果酸、己二酸和甲磺酸的小瓶中加入0.5ml乙酸乙酯，并搅拌所得混合物，在室温下放置十天。在该阶段结束时，将任何浆液过滤或倾析，并将澄清溶液在温和的氮气流下蒸发至干燥。该实验产生结晶的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，将其滤出，真空干燥，然后进行XRPD分析以确认其结晶度(见图1ZEN-E-6-7b)。

前述实验表明了形成(+)-α-二氢丁苯那嗪的酸加成盐的难度。因此，在测试的游离碱/酸组合中，仅琥珀酸、盐酸、硫酸、苯磺酸和萘-2-磺酸与(+)-α-二氢丁苯那嗪形成结晶盐。然而，萘-2-磺酸盐是粘稠的、棕色的并且有些难以处理。与磷酸反应得到一种固体材料，但它是无定形的。

实施例2

(+)-α-二氢丁苯那嗪盐的进一步表征

基于实施例1中所述的研究，选择琥珀酸、盐酸、硫酸和苯磺酸盐用于进一步表征。

2A.盐酸盐形式A

将(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱(30mg)在50℃下，8ml小瓶中溶解于丙酮，将0.225ml溶解于水或1：7二恶烷：水的混合物(相对于游离碱为1.1摩尔当量)的0.5M盐酸在搅拌条件下逐滴滴加到小瓶中。将小瓶缓慢冷却至环境温度并搅拌过夜。然后将所得溶液在温和的氮气流下蒸发至干燥。加入乙腈(0.5ml)，并将混合物搅拌，形成浆液。搅拌三天后，通过离心过滤分离得到的固体，并在室温下减压干燥，得到(+)-α-二氢丁苯那嗪盐酸盐晶体形式A，其结晶度通过XRPD分析确认。

(+)-α-二氢丁苯那嗪盐酸盐晶体形式A的¹H NMR谱图与游离碱的¹H NMR谱图一致。发现盐比为0.95∶1。对结晶盐酸盐形式A进行DSC分析，结果显示在245℃和283℃下吸热。TGA分析未观察到重量减少。因此，盐酸盐形式A具有良好的热稳定性。

通过HPLC测定盐酸盐形式A的平衡溶解度为203mg/mol。

2B.盐酸盐形式B

当将盐酸盐形式A在水溶性浆液中搅拌一周后，转化为另一种(通过XRPD)结晶形式(盐形式B)。发明人发现盐形式B的盐比为0.83：1。DSC分析显示在96℃、114℃和246℃有吸热，在165℃有放热。TGA分析表明重量减少了1.2％。数据表明盐形式B是水合物。该盐形式由于其不良的热行为而未进一步表征。

2C.硫酸盐

将(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱(300mg)在50℃下溶于乙酸乙酯(10ml)，将2.190ml溶解于3：1二恶烷：水(相当于1.1摩尔当量)的0.50M硫酸溶液，在搅拌下逐滴滴加到游离碱溶液中。然后将溶液缓慢冷却(以每小时20℃的速度)至室温，并搅拌过夜。然后在温和的氮气流下将澄清溶液蒸发至干燥。将乙腈(5ml)加入到残余物中，并将得到的浆液搅拌三天。然后通过离心过滤分离固体，并在室温下减压干燥，得到硫酸盐，为结晶固体，其结晶度通过XRPD确认。

硫酸盐的DSC分析显示，在209℃和279℃有吸热，而在223℃有放热。TGA分析显示重量减轻了3.7％。

发明人发现硫酸盐的盐比在批次之间存在差异。一批中的盐比为0.67：1，而另一批中的盐比仅为0.27：1。由于盐比变化，因此无法进一步表征硫酸盐。

2D.苯磺酸磺酸盐

将(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱(300mg)在50℃下溶于丙酮(10ml)中，将2.10ml溶解于二恶烷(相当于1.1摩尔当量)的0.50M苯磺酸溶液，在搅拌下逐滴滴加到游离碱溶液中。然后将溶液缓慢冷却(以每小时20℃的速度)至室温，并搅拌过夜。然后通过离心过滤分离得到的固体，并在室温下减压干燥，得到苯磺酸盐，为结晶固体，其结晶度通过XRPD确认。

通过NMR分析盐比，为1.1：1，与¹H NMR谱一致。DSC分析显示在249℃有吸热峰。通过TGA分析未观察到重量减轻。在重量吸湿研究中，观察到该盐具有一定的吸湿性，在60％相对湿度下观察到0.2wt％的吸湿率，在90％相对湿度下观察到1.7wt％的吸湿率。

在水、乙醇和乙酸乙酯浆液中搅拌一周后，苯磺酸盐保持不变(根据XRPD分析)。

通过HPLC研究发现苯磺酸盐的平衡溶解度为2.20mg/ml。

2E.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的制备

将(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱(313mg)和琥珀酸(116mg，1.0摩尔当量)以固体形式加入装有磁力搅拌棒的20mL小瓶中。加入丙酮(1.0ml)，将所得浆液在室温搅拌4天，然后过滤，得到(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

通过X射线粉末衍射(XRPD)、¹H NMR、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)来表征琥珀酸盐。

盐的XRPD图谱如图1所示(请参见图SUN-A-J-163(2))。XRPD图表明该盐是结晶的。

盐的¹H NMR谱(使用DMSO作为溶剂记录)如图2所示。¹HNMR谱证实盐比为1.0：1；即，对于每摩尔琥珀酸，该盐含有一摩尔的游离碱。

盐的DSC热谱图如图3所示。热谱图显示在150℃、202℃和264℃有吸热。

盐的TGA热重分析如图4所示。在150℃以下未观察到重量减少。

进行了吸湿性分析，发现该盐有轻微的吸湿性。吸湿图如图5所示。在相对湿度60％时观察到0.6重量％的吸湿率，在相对湿度90％时观察到1.3重量％的吸湿率。完成吸湿性研究后，将盐在60℃和0％的相对湿度下干燥，并再次拍摄XRPD图(见图1SUN-A-J-163(2))。与原始XRPD图相比无变化。

上述分析数据与琥珀酸盐为无水物一致。

发明人还尝试了通过在50℃下将游离碱的乙酸乙酯溶液与0.55摩尔当量的琥珀酸在4：1二恶烷：水中的溶液混合来形成(+)-α-二氢丁苯那嗪的半琥珀酸盐。将混合物以每小时20℃的速度冷却至室温，然后搅拌过夜。蒸发所得溶液形成油。然后将乙酸乙酯加入油中，并将混合物在室温下搅拌四天。离心过滤所到浆液，并将分离出的固体在室温下减压干燥过夜。通过¹H NMR和XRPD分析干燥的固体，确定其为单盐，而不是半盐。XRPD图谱如图1所示(请参见图LYO-F-4(3))。

(+)-α-二氢丁苯那嗪盐的形成-结论

上述实验表明，(+)-α-二氢丁苯那嗪的盐的制备并非易事。实际上，已知许多与其他药学活性化合物形成稳定酸加成盐的酸无法与(+)-α-二氢丁苯那嗪形成结晶盐，或者很难做到。

在制备的那些结晶盐中，水溶性最强的是琥珀酸盐，其在水中的溶解度(通过HPLC测量)大于350mg/ml。琥珀酸盐也具有良好的热稳定性，没有发现多态性的迹象。琥珀酸盐是单盐(即，游离碱：酸的比例为1∶1)。通过使用0.55摩尔当量的酸来制备半盐的尝试失败了，结果形成的是单盐。

盐酸盐也具有良好的水溶性(203mg/ml)，但表现出不希望出现的多态性，当将其放在水溶性浆液中时，稳定的“A”晶型转变为热稳定性较差的“B”晶型。

硫酸盐的盐比会变化，在所有进行的研究中，盐比都不是1:1的盐或半盐。

最后，苯磺酸盐虽然表现出良好的热稳定性并且没有明显的多态性，但具有不希望出现的低溶解度(2.20mg/ml，而游离碱为0.127mg/ml)。

因此，从稳定性和溶解性的角度来看，最有希望的盐是琥珀酸盐。只要在丙酮中加入游离碱和酸，长时间搅拌，就能得到收率高的盐。

生物特性

在以下实施例3、4和5中，描述了(+)-α-二氢丁苯那嗪和(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的生物学性质。

实施例3

将一定量的(+)-α-二氢丁苯那嗪口服给药五位人类志愿者。在四名志愿者中，在给药后30、60、120和180分钟采集血样。没有从第五名志愿者那里取血样。给药60分钟后，开始进行PET扫描，并在给药120分钟后停止扫描。

以7.5mg、15mg和22.5mg的剂量进行实验。

结果

表1示出了给药7.5mg、15mg和22.5mg，0.5h、1h、1.5h、2h和3h后4个人类受试者中(+)-α-二氢丁苯那嗪的血浆浓度(以(纳克/毫升)(+)-α-二氢丁苯那嗪为单位)。表2示出了在所有五个受试者中施用7.5mg、15mg和22.5mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪之后的VMAT2阻断％。

表1

BLQ–低于检测限，ND-未检测

表2

尽管在体重较轻的受试者中，在给定剂量下观察到较高的(+)-α-二氢丁苯那嗪血浆浓度，但可以看出，即使是较重的个体，在剂量低至7.5mg下也观察到至少50％的VMAT2阻断，在较轻的个体中，VMAT2的结合百分比明显更高。发明人还观察到在PET扫描期间，平均血浆水平低于15ng/ml导致VMAT2的结合百分比至少增加50％。

数据表明，极低剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪导致血浆浓度低于15ng/ml，仍然可以提供高水平的VMAT2阻断。

实施例4-二氢丁苯那嗪和利培酮对苯丙胺诱导的运动过多的作用的比较

图雷特综合征的多巴胺能模型使用全身或局部给药的多巴胺激动剂(例如安非他明)。注射苯丙胺后，试验动物表现出刻板行为。特别是，可以用苯丙胺刺激涉及图雷特综合症野生型小鼠和大鼠的多巴胺能系统，由此产生的运动过多和刻板行为可以用多巴胺拮抗剂如利培酮和氟哌啶醇逆转(图雷特综合症–筛查动物模型，查尔斯河发现研究服务中心(Charles River Discovery Research Services)，芬兰)。

苯丙胺使大鼠和其他物种的脑多巴胺细胞外浓度升高，并伴随行为表现。在相对较低的剂量(1.2ng/kg i.p.)下，苯丙胺会增加运动行为，停止运动，让位于静止的姿势，并伴随高度重复的快速头部运动。刺激的后一个非运动阶段称为聚集刻板行为(focusedstereotypy)。刻板行为可以持续一个小时以上，通常会伴随一段运动刺激(Schiorring1971)。

已知施用多巴胺激动剂(如苯丙胺)会引起行为刻板和感觉运动门控中断。此外，已知多巴胺能、胆碱能(TANs)和HDC模型(在压力和/或苯丙胺注射后)会增加刻板行为(Yaol等人2016)。

苯丙胺诱导的刻板行为也已被评估为运动障碍、迟发性运动障碍的模型(参见Rubovitis等(1972))。

非典型抗精神病药利培酮通常用于治疗图雷特综合症，据称(JD Walkup，《图雷特综合症指南》，2008年，国家图雷特综合症协会，美国)可能是最佳的非典型抗精神病药，与氟哌啶醇和氟奋乃静相比，抽搐抑制作用的运动副作用风险更低。

进行了三项研究，以比较二氢丁苯那嗪和利培酮对大鼠苯丙胺诱导的和非苯丙胺诱导的运动过多的影响，基于上述原因，运动研究是对图雷特综合症和其他运动障碍有用的模型。

材料和方法

设备

野外环境(Open field arena)，Med Associates公司(Med Associates Inc.)

1毫升塑料注射器，泰尔茂公司(Terumo)，编号：SS-01T1

15G动物喂养针，Instech Solomon公司，编号(Cat)：72-4446

Sartorius机电一体化秤A22101，Sartorius Weighting Technology公司，德国

27G针，商品名为Terumo Myjector，0.5ml，编号：8300010463

3毫升塑料注射器，型号为Soft-Ject，编号：8300005761

商品名为BD Microtainer的K2EDTA管，编号：365975

基质0.75毫升，Alphanum管，赛默科技有限公司(Thermo Scientific)，编号：4274

微孔板设备，型号为Uniplate 24孔，10ml，编号：734-1217

美国热电集团(Thermo Electron Corp)，型号为Heraeus Fresco 17的冷冻离心机

测试动物

所有动物实验均根据美国国家卫生研究院(NIH)关于实验动物的护理和使用的指南进行，并得到芬兰国家动物实验委员会的批准。实验使用重量为200-250克(到达时为165-200克)的雄性CD(查尔斯河实验室，德国)。将动物圈养在标准温度(22±1℃)下，并在光线受控的环境中(上午7点至晚上8点有光线)，可以随意获取食物和水。

方法

在野外环境中测试了大鼠的自主活动。在大鼠的光周期中并在均匀分布于测试室的正常照明下进行了野外试验。通过活动监测器(Med.Associates Inc.)记录大鼠的运动路径。

在进行LMA测试之前，已经施用安慰剂(vehicle)、安慰剂-苯丙胺、(+)-α-DHTBZ或利培酮。将大鼠放置在场地的中心，并记录其60分钟的运动路径。

端点、血样和组织处理

在动物实验结束后的10分钟内，这些动物被过量的CO₂安乐死。除安慰剂组大鼠以外，每组所有化合物处理的大鼠均通过心脏穿刺来采集最终血液样品。用连接到18G针头的注射器收集0.5ml血液，并移入预冷的K2-EDTA微管中。将EDTA微管倒转几次使EDTA和血液混合。然后将试管立即置于湿冰上，并在收集(9.6×1000G/10×1000RPM，+4℃2分钟)后的10-15分钟内离心(Heraeus Fresco 17)，并根据样本图在干冰上的96管板(MatrixTechnologies ScreenMates，0.75ml字母数字圆底存储管(Alphanumeric Round-BottomStorage tubes)，PP)中收集200μl血浆样品。

采集血液后，脖子在颅骨底部脱臼。收集大脑并称重。记录大脑重量，将大脑冷冻在24孔板上的干冰上。

血浆和大脑样本保存在–80℃下，直到送往分析或销毁。

研究1

研究了施用0.5mg/kg至2mg/kg的(+)-α-二氢丁苯那嗪以及1mg/kg利培酮对大鼠的刻板行为和行进距离的影响。

将动物进行如下分组：

·第1组：用安慰剂(t＝0分钟)和安慰剂(t＝30分钟)处理的10只大鼠

·第2组：用安慰剂(t＝0分钟)和苯丙胺(t＝30分钟)处理的10只大鼠

·第3组：用(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg(t＝0分钟)和苯丙胺(t＝30分钟)处理的10只大鼠

·第4组：用(+)-α-DHTBZ 1mg/kg(t＝0分钟)和苯丙胺(t＝30分钟)处理的10只大鼠

·第5组：用(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg(t＝0分钟)和苯丙胺(t＝30分钟)处理的10只大鼠

·第6组：用(+)-α-DHTBZ 2mg/kg(t＝0分钟)和苯丙胺(t＝30分钟)处理的10只大鼠

·第7组：用利培酮1mg/kg(t＝0分钟)和苯丙胺(t＝30分钟)处理的10只大鼠

结果

1.行进距离

服用了安慰剂、0.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、1mg/kg的(+)-α-DHTBZ、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、2mg/kg的(+)-α-DHTBZ或1mg/kg的利培酮的大鼠，在安慰剂或苯丙胺激发后，进行LMA测试，先测试30分钟，再测试60分钟。在3分钟的测试箱中评估了最终的自主活动，并在整个测试期间进行了评估。图1示出了测试时间内的正常总行进距离。

与安慰剂-安慰剂组相比，安慰剂-苯丙胺组明显不同。与安慰剂-苯丙胺组相比，安慰剂-安慰剂、0.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、1mg/kg的(+)-α-DHTBZ、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、2mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg的利培酮组明显不同。

2.刻板行为

服用了安慰剂、0.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、1mg/kg的(+)-α-DHTBZ、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、2mg/kg的(+)-α-DHTBZ或1mg/kg的利培酮的大鼠，在安慰剂或苯丙胺激发后，进行LMA测试，先测试30分钟，再测试60分钟。在3分钟的测试箱中评估了最终的刻板行为，并在整个测试期间进行了评估。图2示出了测试时间内的正常总刻板行为。

与安慰剂-安慰剂组相比，安慰剂-苯丙胺、0.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ组明显不同。与安慰剂-苯丙胺组相比，安慰剂-安慰剂、0.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、1mg/kg的(+)-α-DHTBZ、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、2mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg的利培酮组明显不同。

结论

这项研究评估了0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg和2mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg剂量的利培酮对苯丙胺诱导的雄性CD大鼠的自主活动的影响。

与安慰剂-苯丙胺组相比，所有测试剂量下的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg的利培酮使得刻板行为减少。这两个测量参数均表明(+)-α-DHTBZ具有与利培酮相似的镇静作用。

研究2

研究了施用0.1mg/kg至0.25mg/kg的(+)-α-二氢丁苯那嗪以及1mg/kg利培酮对大鼠的刻板行为和行进距离的影响。

将动物进行如下分组：

·第3组：用(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg(t＝0分钟)和苯丙胺(t＝30分钟)处理的10只大鼠

·第4组：用(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg(t＝0分钟)和苯丙胺(t＝30分钟)处理的10只大鼠

·第5组：用(+)-α-DHTBZ 1mg/kg(t＝0分钟)和苯丙胺(t＝30分钟)处理的10只大鼠

结果

1.行进距离

服用了安慰剂、0.1mg/kg的(+)-α-DHTBZ、0.25mg/kg的(+)-α-DHTBZ或1mg/kg的利培酮的大鼠，在安慰剂或苯丙胺激发后，进行LMA测试，先测试30分钟，再测试60分钟。在3分钟的测试箱中评估了最终的自主活动，并在整个测试期间进行了评估。图3示出了测试时间内的正常总行进距离。

与安慰剂-苯丙胺组相比，安慰剂-安慰剂、0.25mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg的利培酮组明显不同。

2.刻板行为

服用了安慰剂、0.1mg/kg的(+)-α-DHTBZ、0.25mg/kg的(+)-α-DHTBZ或1mg/kg的利培酮的大鼠，在安慰剂或苯丙胺激发后，进行LMA测试，先测试30分钟，再测试60分钟。在3分钟的测试箱中评估了最终的刻板行为，并在整个测试期间进行了评估。图4示出了测试时间内的正常总刻板行为。

与安慰剂-苯丙胺组相比，安慰剂-安慰剂、0.1mg/kg的(+)-α-DHTBZ、0.25mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg的利培酮组明显不同。

结论

这项研究评估了0.1mg/kg、0.25mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg剂量的利培酮对苯丙胺诱导的雄性CD大鼠的自主活动的影响。

与安慰剂-苯丙胺组相比，0.25mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg的利培酮使得刻板行为减少。与安慰剂-苯丙胺组相比，两个实验剂量的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg的利培酮均使得刻板行为减少。

研究3

研究了施用(+)-α-二氢丁苯那嗪和利培酮对对非苯丙胺诱导的大鼠的影响。将动物进行如下分组：

·第1组：用安慰剂处理的10只大鼠

·第2组：用2.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ处理的10只大鼠

·第3组：用5mg/kg的(+)-α-DHTBZ处理的10只大鼠

·第4组：用1mg/kg的利培酮处理的10只大鼠

结果

在未诱导的大鼠中，用安慰剂处理的大鼠的总运动和刻板行为与用(+)-α-二氢丁苯那嗪处理的大鼠的总运动和刻板行为相当。然而，用利培酮治疗的大鼠总运动减少，总刻板行为减少。

实施例4中的研究1和研究2示出低至0.1mg/kg剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪在减少苯丙胺诱导的大鼠运动中的有效性。因此，预计这种低剂量方案也可用于治疗人的运动过多性运动障碍。

实施例4中的研究3表明，施用低剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪后，发明人发现虽然药物能减少或抑制运动障碍中这种类型的异常运动，但不会减少或抑制正常运动。这与利培酮形成对比，利培酮是一种常用的运动障碍治疗药物，通过施用这种药物可以降低正常和异常运动的水平。

实施例5

这项研究的目的是提供血浆样品，以确定将1.50mg/kg剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪及其琥珀酸盐给药给3只非幼稚雄性小猎犬(Beagle dogs)(strain HsdRcc:DOBE)后，(+)-α-二氢丁苯那嗪的药代动力学参数。

每只犬重约9.0至12.0kg，在给药的第一天约16至18个月大。每只犬都有独一无二的纹身号码来标识。

在进行这项研究之前，这些狗的最后使用时间约为1至6个月。在拉夫伯勒，贝尔顿的希尔克雷斯特研究站(Hillcrest Research Station)的Envigo UK Limited公司的常规多学科生物医学研究中，对狗进行了特定目的的饲养、社交和预防接种。

在每次给药之前，由合格的兽医检查每只犬是否适合研究。每只动物的健康和体重记录的副本均保留在研究文件中。在给药前5天将犬分配到研究中，并使其在研究单位中适应。

在适应和研究期间，将犬成对圈养在专用设计的围栏中，围栏由镀锌钢制成，光滑的水泥地面衬有刨花(分析证书保留在研究档案中)。围栏区域保持在14-26℃的目标温度范围，暴露于12小时的荧光灯下(08:00-20:00)，每天12小时的黑暗环境。

在整个适应和实验期间，每天记录环境读数(温度和湿度)。

施用(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐

给药前一天，精确称量93.7mg(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐(相当于68.9mg(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱当量)，然后放入大小合适的容器中。在给药的早晨，将91.87mL的甲基纤维素溶液(0.5％w/v水溶液)加入到(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐中，然后在室温下超声处理约5分钟，接着在室温下搅拌约15分钟。最终剂量产生的澄清溶液含有目标浓度相当于0.75mg/mL二氢丁苯那嗪游离碱的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

通过管饲法将2.00mL/kg体积剂量口服给药，产生1.50mg/kg的目标剂量水平。给药后，用10mL自来水冲洗管饲管，以确保分配全部剂量。

在每次使用一种试验材料进行四次给药后，在给药前和在给药后0.25h、0.50h、1h、2h、3h、4h、6h、12h和24h，从颈静脉收集系列全血样品(约1.3mL)，然后将其放入经K₂EDTA处理的试管中。

将血样立即置于冷块上，然后在15分钟内以3000×g，10分钟，4℃进行离心，并取出得到的血浆。

施用(+)-α-二氢丁苯那嗪

给药前一天，精确称量72.9mg(+)-α-二氢丁苯那嗪，然后放入大小合适的容器中。在给药的早晨，将97.23mL的甲基纤维素溶液(0.5％w/v水溶液)加入到试验材料中，然后在室温下超声处理约5分钟，接着在室温下搅拌约10分钟。最终剂量产生非常细的均质悬浮液，该悬浮液含有目标浓度为0.75mg/mL的(+)-α-二氢丁苯那嗪，在整个给药期间不断搅拌。

在每次使用一种试验材料进行四次给药后，在给药前和给药后0.25h、0.50h、1h、2h、3h、4h、6h、12h和24h，从颈静脉收集系列全血样品(约1.3mL)，然后将其放入经K₂EDTA处理的试管中。

结果

(+)-α-二氢丁苯那嗪血浆浓度示于下表3和4中。

表3示出了口服给药1.50mg/kg剂量(相当于二氢丁苯那嗪游离碱当量)的(+)α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐后，雄性猎犬中的(+)-α-二氢丁苯那嗪的血浆浓度。

表3

BLQ–低于检测限(<0.10ng/mL)

为了计算平均值和SD值，将BLQ值视为零。

表4示出了口服给药1.50mg/kg剂量的(+)α-二氢丁苯那嗪后，雄性猎犬中的(+)-α-二氢丁苯那嗪的血浆浓度

表4

BLQ–低于检测限(<0.10ng/mL)

为了计算平均值和SD值，将BLQ值视为零。

给药(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐后，平均在给药后0.33小时观察到(+)-α-二氢丁苯那嗪的平均C_max血浆浓度为64.33ng/mL，相应的暴露量为71.8782ng.h.mL。

(+)-α-二氢丁苯那嗪的结果与(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐相似，在给药后0.25小时观察到(+)-α-二氢丁苯那嗪的C_max为58.7ng/mL，平均暴露量为64.26ng.h.mL。

这些研究表明，(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐可以在体内转化为(+)-α-二氢丁苯那嗪，提供的(+)-α-二氢丁苯那嗪血浆水平与施用(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱所获得的血浆浓度相当。

等同方式(Equivalents)

显而易见的是，在不脱离本发明基础原理的前提下，可以对上述本发明的特定实施例进行多种修改和变型。所有这些修改和变型都包含在本申请的范围内。

Claims

1.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。

2.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在医学中的用途。

3.一种药物组合物，包含(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

4.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐作为VMAT2受体拮抗剂的用途。

5.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍中的用途。

6.一种单位剂型，包含1mg至30mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。

7.根据权利要求6所述的单位剂型，其中所述单位剂型是胶囊剂或片剂。

8.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中所述治疗包括每天向受试者施用1毫克至30毫克量的(+)-α-二氢丁苯那嗪。

9.根据权利要求8所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途，其中所述(+)-α-二氢丁苯那嗪每天施用一次。

10.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中所述治疗包括向受试者施用介于0.01mg/kg和0.45mg/kg之间的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪，并且每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪的总量为1毫克至30毫克。

11.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中所述治疗包括向受试者施用治疗有效量的足以达到治疗目的的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，使得血浆C_max浓度范围为3ng/ml至20ng/ml，并且施用后的3小时内测得的(+)-α-二氢丁苯那嗪的C_min浓度范围为0.1ng/ml至10ng/ml。

12.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中所述治疗包括向受试者施用足以引起受试者体内VMAT2的20％至90％的阻断的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪。

13.根据权利要求12所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途，其中所述治疗包括向所述受试者施用足以引起受试者体内所述VMAT2的40％至75％的阻断的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪。

14.根据权利要求7至13中任一项所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪的用途，其中所述运动障碍是运动过多性运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病、单侧抽搐、老年性舞蹈症、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌阵挛和图雷特综合症。

15.根据权利要求1或2所述的单位剂型，相对于(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐，所述单位剂型包含不超过20重量％的二氢丁苯那嗪的任何其他异构体。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途，其中所述(+)-α-二氢丁苯那嗪的异构体纯度通常为至少80％。

17.一种制备(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的方法，包括将(+)-α-二氢丁苯那嗪游离碱和琥珀酸与溶剂一起混合，混合时间使得(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐形成，并分离所述琥珀酸盐。