CN112469410A - 药物化合物在治疗亨廷顿病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了(+)‑α‑二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在用于降低哺乳动物中亨廷顿病的寿命缩短效果的用途。本发明还提供了(+)‑α‑二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在用于预防或延迟晚期亨廷顿病的发作的用途，或在用于预防或延迟在晚期亨廷顿病期间表现出的威胁生命的症状或事件的发作的用途。

Description

药物化合物在治疗亨廷顿病中的用途
技术领域
本发明涉及(+)-二氢丁苯那嗪同分异构体(尤其是(+)-α-二氢丁苯那嗪)，用于降低哺乳动物中亨廷顿病的缩短寿命效果。
背景技术
亨廷顿病(HD)，原来被称为亨廷顿舞蹈症，是一种目前无法治愈的遗传性神经变性疾病。该疾病是由位于染色体4p16.3短臂上的IT15基因中延长的CAG三核苷酸重复扩增(称为HD突变)引起的，该基因产生了称为亨廷顿蛋白的蛋白质的异常形式。该异常蛋白质触发了导致大脑中纹状体区域的神经元死亡的过程，该过程可能是通过许多类型的神经元内部异常蛋白质的凝集或聚集所致。
IT15基因(亨廷顿)包括包含编码氨基酸谷氨酰胺的核苷酸CAG的重复序列的DNA片段。已经发现，如果基因内有30个或更少的CAG重复序列，则携带该基因的人将不会感染HD。通常，在非患者中重复序列在6到26之间。但是携带带有40多个CAG重复序列的基因的人的确倾向于感染该疾病。较长的CAG重复序列通常会导致疾病的更早发作，而55或更多次CAG重复序列在青少年亨廷顿舞蹈病中很常见。(Roos，―亨廷顿氏病：临床综述”，(2010)，罕见疾病孤儿病杂志，5(40)(Roos,―Huntington’s disease:a clinical review”,(2010),Orphanet Journal of Rare Diseases,5(40)))。
亨廷顿病是通过常染色体显性遗传方式传播的，因此受HD影响的父母的每个孩子都有50％的机会继承该疾病。亨廷顿病的症状通常在大约30至50岁之间出现，并且该疾病通常进展10-25年。该疾病的特征和症状包括性格变化、抑郁、情绪波动、步态不稳、无意识的舞蹈、抽搐和震摇和颤抖、痴呆、言语不清、判断力减退、吞咽困难和醉酒状。
一旦个体出现了亨廷顿病的症状，该病的病程可以持续十到三十年。通常，HD的病程大致分为三个阶段，即早期、中期和晚期。
在早期，患者仍然可以进行大部分日常活动。他们可能仍在工作并且仍然能够开车。尽管他们可能表现出轻微的不能控制的运动、绊脚和笨拙，注意力不集中、短期的失忆和沮丧以及情绪波动，但无意识的动作相对轻微，语言仍然清晰，并且即使出现痴呆也是轻微的。
在中期，患者更加丧失能力，通常需要对他们的一些日常活动进行帮助。跌倒、体重减轻并且吞咽困难可能是这一阶段的问题，痴呆对偶然的观察者来说变得更加明显。无意识的动作变得更加明显。
在晚期，患者恶化到几乎需要全面护理的地步，许多患者需要在医院或疗养院持续护理。在此阶段，他们可能不再能够走路或说话，并且尽管他们可能表现出较少的无意识的动作但可能变得更加僵硬。这一阶段的患者通常不能吞咽食物。在这一阶段，大多数患者会失去自知力并且显然不了解其周围环境。当患者最终死亡时，死亡原因通常与导致其他严重虚弱的患者死亡的相同的自然原因有关，例如营养不良或肺炎。
患有亨廷顿病的患者倾向于具有缩短的寿命。尽管亨廷顿病本身不是致命的，但患者往往会死于与该病相关的威胁生命的并发症(亨廷顿病并发症，Stephanie Liou，2010年6月26日，生活方式和HD(Complications of Huntington’s Disease,Stephanie Liou,26Jun,2010Lifestyle and HD))。最常见的死亡原因是肺炎，约占亨廷顿病死亡人数的三分之一。随着同步运动能力的恶化，清理肺部的困难以及吸入食物或饮料的风险增加都增加了感染肺炎的风险。死亡的第二大原因是心脏病，它导致患有该疾病的人的死亡人数接近四分之一。(Walker，―亨廷顿病”，柳叶刀，(2007)，369(9557)，pp.218-228)。自杀是死亡的第三大原因，有7.3％的HD患者自杀，另有多达27％患者试图自杀。目前尚不清楚自杀思想在多大程度上受到行为症状或药物的影响，因为他们表示患者希望避免疾病的晚期阶段。
此外，与非HD人群相比，HD患者具有更高的哽死和呼吸系统并发症以及胃肠道疾病(例如胰腺癌)的发病率。
根据美国国立卫生研究院(NIH)的一部分——美国国立神经系统疾病和中风研究所(NINDS)的资料，目前尚无法停止或逆转亨廷顿病的病程。
已经尝试开发用于HD的疗法，Karpuj等人在自然医学(Nature Medicine，2002年2月，第8卷，第2期，第143-149页)中进行的一项研究涉及胱胺的给药方案。显然，胱胺可使转谷氨酰胺酶失活，该酶有助于产生被认为是造成该疾病的亨廷顿蛋白的团块。尽管如此，目前，据申请人所知，目前尚无用于治疗或阻止亨廷顿病进展的常用药物。尽管当前的治疗方法可以降低与疾病相关的症状(例如颤抖)的发病率或严重程度，但它们并不能阻止或延缓疾病本身的发展。
亨廷顿病相关基因的发现(参见亨廷顿病协作组的论文，细胞，第72卷，1993年3月26日，第971页((see the paper by the Huntington's Disease Collaborative Group,Cell,Vol.72,March 26,1993,p.971))使关于该基因的突变形式的存在的诊断测试得以开发。利用聚合酶链式反应(PCR)检测IT-15基因上CAG重复数的诊断测试现已广泛使用，允许预测患者是否会出现亨廷顿病的症状。参见例如M.Hayden等人的综述，美国人类遗传学杂志55:606-617(1994)(Am.J.Hum.Genet.55:606-617(1994))；S.Hersch的文章，―神经遗传学精灵：亨廷顿病突变的测试”，神经科学，1994,44:1369-1373("The NeurogeneticsGenie:Testing for the Huntington's disease mutation."Neurol.1994；44:1369-1373)；以及R.R.Brinkman等人的文章(1997)，―对于特定的CAG大小，在特定年龄受亨廷顿病影响的可能性”，Am.J.Hum.Genet.60:1202-1210("The likelihood of being affectedwith Huntington disease by a particular age,for a specific CAG size",Am.J.Hum.Genet.60:1202-1210)。
R6/1和R6/2转基因小鼠是第一个开发出的用于研究亨廷顿病的鼠模型(RobertJ.Ferrante,生物化学与生物物理学报,2009,506-520(Robert J.Ferrante,Biochim.Biophys.Acta.,2009,506-520))。两种形式均表达人类HD基因的外显子1，分别具有约115个和150个CAG重复序列(Li et al.,―亨廷顿病的R6转基因小鼠模型在尝试开发新的治疗策略中的用途。”赛诺医疗,(2005),2(3),pp.447–464.(Li et al.,―The Use ofthe R6 Transgenic Mouse Models of Huntington’s Disease in Attempts to DevelopNovel Therapeutic Strategies.”NeuroRx,(2005),2(3),pp.447–464.)。这些小鼠中的转基因表达是由人类亨廷顿蛋白启动子驱动的，在R6/1和R6/2模型中转基因表达的水平分别约为内源性亨廷顿蛋白的31％和75％。R6/2小鼠比R6/1小鼠更快地出现症状，并且在大脑中更广泛地出现亨廷顿蛋白夹杂物。Ferrante指出最近的发现表明R6/2HD模型表现出一种进行性的类HD行为和神经病理学表型，与以前认为的人类HD更为接近，还指出R6/2模型是用于测试亨廷顿病潜在疗法的合适模型。
R6/2小鼠在大约3周龄时表现出运动症状(例如运动过度活跃)的初始体征。尽管R6/2小鼠最初是活跃的，但它们的活动度逐渐降低以致大约8周龄时它们的活动能力减弱。到8-12周龄时，R6/2小鼠通常会严重受损。与野生型小鼠相比，R6/2小鼠的寿命缩短，并且不同地报道存活约13-16周龄(Li等，同上)或14-21周龄(Ferrante，同上)，或长达25周龄(https://www.criver.com/products-services/discovery-services/vivo- pharmacology/rare-disease-pharmacology-models/vivo-models-huntingtons- disease/r62-mouse？region＝3696)，但平均寿命为105-120天。
自1950年代后期以来，丁苯那嗪(化学名称：1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并(a)喹嗪-2-酮)一直被用作药物。丁苯那嗪最初被用作抗精神病药，目前用于治疗运动过度的运动障碍，包括亨廷顿病、以及单侧抽搐、老年性舞蹈症、抽搐、迟发性运动障碍和图雷特综合症，参见例如Jankovic等人，美国精神病学杂志，1999年8月，156(8)：1279-81和Jankovic等人，神经病学，1997年2月，48(2)：358-62(Jankovic etal.,Am.J.Psychiatry.(1999)Aug；156(8):1279-81and Jankovic et al.,Neurology(1997)Feb；48(2):358-62)。
丁苯那嗪的主要药理作用是通过抑制人水泡单胺转运蛋白亚型2(hVMAT2)来减少中枢神经系统中单胺(例如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素)的供应。该药物还阻断突触后多巴胺受体。
丁苯那嗪的中心作用与利血平极为相似，但与利血平的不同之处在于其在VMAT1转运蛋白上缺乏活性。对VMAT1转运蛋白缺乏活性意味着丁苯那嗪的外周活性低于利血平，因此不会产生VMAT1相关的副作用，例如低血压。
在2001年，丁苯那嗪被批准用于治疗与亨廷顿病相关的舞蹈病(P.Diana，神经精神疾病与治疗，2007：3(5)545-551(P.Diana,Neuropsychiatric Disease and Treatment,2007:3(5)545-551))，并且自2008年8月以来已经以商品名
Figure BDA0002908202230000031
进行销售用于治疗亨廷顿病的患者。但是，XENAZINE仅显示用于治疗舞蹈症(https:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021894lbl.pdf),即该疾病的症状，并不用于这种疾病的根本原因。戴安娜(Diana)认为，目前尚无可治愈或减慢疾病进程的治疗方法，可用的治疗方法主要集中在减轻由HD引起的抑郁，精神病和舞蹈病。
最近，氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)(丁苯那嗪的一种形式，其中两个甲氧基上的六个氢原子都被氘取代)已被批准用于治疗与亨廷顿病相关的舞蹈病。
Wang等人(分子学，神经退行性疾病2010，5：18(Molecular Neurodegeneration2010，5:18)(http：//www.molecular Neurodegeneration.com/content/5/1/18))公开了丁苯那嗪在亨廷顿病小鼠中具有神经保护作用。但是，Wang等人并没有研究治疗和未治疗小鼠的死亡率，在行为测试结束后的13个月对全部实验动物进行了麻醉。
丁苯那嗪是安全有效的药物，用于治疗各种运动过多性运动障碍，与典型的抗精神病药相比，尚未被证明会导致迟发性运动障碍。然而，丁苯那嗪确实表现出许多剂量相关的副作用，包括引起抑郁、帕金森症、嗜睡、神经质或焦虑、失眠，在极少数情况下还会出现神经阻滞剂恶性综合征。例如，参见WO2016/127133(神经分泌生物科学(NeurocrineBiosciences))的介绍部分。
丁苯那嗪的化学结构如下图所示。
Figure BDA0002908202230000041
该化合物在3和11b碳原子处有手性中心，因此理论上该化合物存在四种异构形式，如下所示。
Figure BDA0002908202230000042
每种异构体的立体化学是由Cahn、Ingold和Prelog开发的―R和S”命名法定义的，参见Jerry March，高等有机化学，第4版，约翰威立国际出版，纽约，1992年，第109-114页(Advanced Organic Chemistry by Jerry March,4th Edition,John Wiley&Sons,NewYork,1992,pages 109-114)。在该专利申请中，―R”或―S”的命名是按照碳原子的位置编号的顺序给出的。因此，例如，RS是3R，11bS的简写。类似地，当存在三个手性中心时，例如以下所述的二氢丁苯那嗪中，―R”或―S”的命名是按照碳原子2、3和11b的顺序给出的。因此，2R、3S、11bS同分异构体简称为RSS等。
市售丁苯那嗪是RR和SS异构体的外消旋混合物，并且看起来RR和SS同分异构物是热力学最稳定的同分异构体。
丁苯那嗪的生物利用度较差且可变。它通过首过代谢被广泛代谢，通常在尿液中很少检测到或检测不到未改变的丁苯那嗪。已知丁苯那嗪的至少一些代谢物是通过使丁苯那嗪中的2-酮基还原而形成的二氢丁苯那嗪。
二氢丁苯那嗪(化学名称：2-羟基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-苯并(a)喹嗪)具有三个手性中心，因此可以以下列八种光学异构形式中的任何一种存在：
Figure BDA0002908202230000051
Sun等人描述了二氢丁苯那嗪的所有八个同分异构体的合成和表征(Eur.J.Med.Chem.(2011),1841-1848)。
在二氢丁苯那嗪的八个同分异构体中，有四个同分异构体衍生自母体丁苯那嗪的RR和SS同分异构体，即RRR、SSS、SRR和RSS同分异构体。
RRR和SSS同分异构体通常称为―α”二氢丁苯那嗪，分别可以称为(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪。α-同分异构体的特征在于2位和3位上羟基和2-甲基丙基取代基的反式相对取向，例如参见，Kilbourn等人，手性，9：59-62(1997)(Kilbourn et al.,Chirality,9:59-62(1997))和Brossi等人，瑞士化学学报，第XLI卷，第193期，1793-1806页(1958)(Brossi et al.,Helv.Chim.Acta.,vol.XLI,No.193,pp1793-1806(1958))。
SRR和RSS同分异构体通常称为―β”同分异构体，分别可以单独地称为(+)-β-二氢丁苯那嗪和(-)-β-二氢丁苯那嗪。β-同分异构体的特征在于2位和3位上羟基和2-甲基丙基取代基的顺式相对取向。
如上所述，已知丁苯那嗪表现出许多剂量相关的副作用，包括引起抑郁和帕金森综合症(参见WO2016/127133)。看来这些副作用也可能是由VMAT2抑制引起的，因此很难将丁苯那嗪和丁苯那嗪衍生物的治疗效果与这些副作用区分开(参见Müller，―缬苯那嗪授权的用于治疗迟发性运动障碍的突破性药物地位”，专家意见调查药物(2015)，24(6)，第737–742页(Müller,―Valbenazine granted breakthrough drug status for treatingtardive dyskinesia”,Expert Opin.Investig.Drugs(2015),24(6),pp.737–742))。
为了避免或减少与丁苯那嗪有关的副作用，已经开发了一种(+)-α-二氢丁苯那嗪的缬氨酸酯前药，其INN名称为缬苯那嗪(Valbenazine)。缬苯那嗪的结构如下所示：
Figure BDA0002908202230000061
2017年，缬苯那嗪被批准用于治疗迟发性运动障碍。基于其在治疗迟发性运动障碍中的用途，已表明缬苯那嗪也可用于治疗其他VMAT2介导的疾病。但是，迄今为止尚未发表有关使用缬苯那嗪治疗亨廷顿病的临床研究。
WO2007/007105(剑桥实验室(爱尔兰)有限公司(Cambridge Laboratories(Ireland)Limited))记述了关于二氢丁苯那嗪的SSR异构体(二氢丁苯那嗪的一种异构体，不是通过丁苯那嗪的代谢在体内产生的)用以阻止或减缓亨廷顿病的一种或多种症状的进展研究，但是，WO2007/007105中的实验结果不包括测试动物的死亡率的任何数据，因此不能从WO2007/007105中得出该化合物对动物寿命的影响的结论。
WO2006/053067(普雷斯特威克药物有限公司(Prestwick Pharmaceuticals，Inc.))公开了金刚烷胺和丁苯那嗪化合物的组合，用于治疗运动过度障碍，其中一个例子是亨廷顿病。公开了二氢丁苯那嗪作为丁苯那嗪化合物的实例，并且在一个实施方式中丁苯那嗪化合物是(+)-α-二氢丁苯那嗪。在WO2006/053067中没有提供生物学数据：实验部分仅列出了旨在比较仅用金刚烷胺，仅用丁苯那嗪和金刚烷胺加丁苯那嗪治疗的患者的舞蹈症绝对减少的研究方案，并且不包括任何实验结果。
据申请人所知，迄今为止尚无研究表明(+)-α-二氢丁苯那嗪在治疗亨廷顿病或与该疾病相关的症状(例如舞蹈症)方面的功效。
发明内容
尽管丁苯那嗪目前用于降低与亨廷顿病(例如舞蹈病)相关的症状的发病率和/或严重程度，但它不能治疗疾病本身，因此丁苯那嗪不会对患者的预后产生重大影响。
然而，现在令人惊讶地发现，与未治疗的对照R6/2小鼠和已经用丁苯那嗪治疗的R6/2小鼠相比，使用(+)-α-二氢丁苯那嗪治疗的R6/2小鼠具有延长的寿命。
基于这些发现，可以设想(+)-α-二氢丁苯那嗪和其他(+)-二氢丁苯那嗪异构体不仅可用于治疗与亨廷顿病相关的症状，而且可用于降低哺乳动物中该疾病缩短寿命效果。
还设想(+)-α-二氢丁苯那嗪和其他(+)-二氢丁苯那嗪异构体将用于预防或延迟晚期亨廷顿病的发作和/或通常在晚期亨廷顿病期间表现出的威胁生命的症状或事件。
因此，在第一种实施方式中，本发明提供了(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐，其用于降低在哺乳动物中亨廷顿病的缩短寿命效果。
在另一种实施方式中，本发明提供了(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐，用于预防或延迟晚期亨廷顿病的发作。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐，用于预防或延迟晚期亨廷顿病表现出的威胁生命的症状或事件的发作。
本文所用的术语(+)-二氢丁苯那嗪异构体是指具有右旋(+)光学活性的那些异构体。可以通过标准方法测量这种活性。具有右旋光学活性的(+)-二氢丁苯那嗪异构体被认为是在分子的11b位置具有R构型的那些异构体，即上述的RRR，SRR，SSR和RSR异构体。
用于本发明的前述实施方式和以下实施方式的每一种实施方式中(+)-二氢丁苯那嗪异构体的一个子集由其中3-和11b-位的氢原子处于反式相对构型的异构体组成，即RRR异构体((+)-α-二氢丁苯那嗪)和SRR异构体((+)-β-二氢丁苯那嗪)。
用于本发明的前述实施方式和以下实施方式的每一个实施方式中的(+)-二氢丁苯那嗪异构体的另一个子集由其中3-和11b-位的氢原子处于顺式相对构型的异构体组成，即SSR和RSR异构体。
在前述实施方式和以下实施方式的每一个实施方式中的一个具体的子实施方式中，(+)-二氢丁苯那嗪异构体是RRR异构体((+)-α-二氢丁苯那嗪)。
在前述实施方式和以下实施方式的每一个实施方式中的另一个具体的子实施方式中，(+)-二氢丁苯那嗪异构体是SRR异构体((+)-β-二氢丁苯那嗪)。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种降低在哺乳动物中亨廷顿病的缩短寿命效果的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐在制备用于降低哺乳动物中亨廷顿病的缩短寿命效果的药物中的用途。
如上所述，亨廷顿病是由位于4p16.3号染色体短臂上的IT15基因中的多个CAG重复序列导致的。因此，在进一步的实施例中提供：
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐，用于降低在哺乳动物中疾病的缩短寿命效果，其中所述疾病的特征在于哺乳动物的IT15基因突变。
·降低在哺乳动物中疾病的缩短寿命效果的方法，其中所述疾病的特征在于哺乳动物的IT15基因突变，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物降低在哺乳动物中疾病的缩短寿命效果，其中所述的疾病的特征在于哺乳动物IT15基因突变。
该疾病的缩短寿命效果可以通过比较携带该疾病模型的转基因试验动物(例如上述R6/2HD模型等小鼠模型)的寿命与野生型动物的寿命来证明。(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐的降低缩短寿命的作用可以通过比较一组使用(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐治疗患有该疾病或患有相当于该疾病的模型的哺乳动物的平均存活时间和未使用(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐治疗患有该疾病或患有相当于该疾病的模型的对照组的哺乳动物平均生存时间来证明。
在其他实施方式中，还提供：
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中所述突变导致IT15基因中36个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中所述突变导致IT15基因中38个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中所述突变导致IT15基因中40个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中所述突变导致IT15基因中42个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中所述突变导致IT15基因中44个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中所述突变导致IT15基因中46个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中所述突变导致IT15基因中48个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中所述突变导致IT15基因中50个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中突变导致IT15基因中52个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如上所述的用途，其中所述突变导致IT15基因中54个或更多个CAG重复序列。
IT15基因编码亨廷顿蛋白，因此IT15基因中的突变(尤其是过多的CAG重复序列)导致亨廷顿蛋白的突变形式。因此，在其他的实施方式中，提供：
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐，用于降低在哺乳动物中疾病的缩短寿命效果，其中所述疾病的特征在于存在亨廷顿蛋白的突变形式。
·降低在哺乳动物中疾病的缩短寿命效果的方法，其中所述疾病的特征在于存在亨廷顿蛋白的突变形式，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于降低哺乳动物中疾病的缩短寿命效果，所述疾病的特征在于存在亨廷顿蛋白的突变形式。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或药学上可接受的盐，用于降低在哺乳动物中疾病的缩短寿命效果，其中该疾病是由亨廷顿蛋白的突变形式的存在导致的。
·降低在哺乳动物中疾病的缩短寿命效果的方法，其中所述疾病是由亨廷顿蛋白的突变形式的存在导致的，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或药学上可接受的盐。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于降低哺乳动物中疾病的缩短寿命效果，所述疾病由亨廷顿蛋白的突变形式的存在导致的。
在上述实施方式中，亨廷顿蛋白的突变形式可能是由编码亨廷顿蛋白(如上文所定义)的IT15基因中的CAG重复序列的数量造成的。例如，亨廷顿蛋白的突变形式可能是由在IT-15基因上存在38个或更多个、40个或更多个、42个或更多个、44个或更多个、46个或更多个、48个或更多个，50个或更多个、52个或更多个或54个或更多个CAG重复序列造成的。
在其他实施例中，提供：
·(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在用于延缓或阻止患者中亨廷顿病的进展中的用途。
·延缓或阻止患者中亨廷顿病进展的方法，所述方法包括给予患者有效量的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。
·(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在制备用于延缓或阻止患者中亨廷顿病进展的药物中的用途。
在其他实施例中，提供：
·(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐用于降低患者中与亨廷顿病相关的一种或多种症状的发病率或严重程度的用途。
·降低患者中与亨廷顿病相关的一种或多种症状的发病率或严重程度的的方法，所述方法包括给予患者有效量的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。
·(+)-α-二氢丁苯那嗪或药学上可接受的盐在制备用于降低与亨廷顿病相关的一种或多种症状的发病率或严重程度的药物中的用途。
·(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在用于阻止或延缓患者中与亨廷顿病相关的一种或多种症状的进展中的用途。
·阻止或延缓患者中与亨廷顿病相关的一种或多种症状的进展的方法，所述方法包括给予患者有效量的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。
·(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在制备用于阻止或延缓患者中与亨廷顿病相关的一种或多种症状的进展的药物中的用途。
所述一种或多种症状可以选自无意识的舞蹈样运动、颤抖、抽搐和步态退变。
可选地或附加地，所述症状可能是威胁生命的症状或事件，例如通常在晚期亨廷顿病中遇到的威胁生命的症状或事件。
在晚期亨廷顿病中遇到的威胁生命的症状或事件通常是由于丧失肌肉控制引起的，因此患者不能控制其运动和/或丧失自发运动。不能控制运动可能会导致肺炎，这是由于不能清理肺部和吸入食物或饮料的风险增加所致。不能控制运动也可能导致严重的吞咽困难，进而导致不能进食或饮水，从而潜在地导致营养不良。亨廷顿病患者的窒息和胃肠道疾病(例如胰腺癌)的发病率也更高。
在晚期亨廷顿病中经常遇到的其他威胁生命的症状或事件包括与心脏病有关的症状或事件。
因此，预防或延迟这些症状或事件发作的能力能够增加患有该疾病的患者的预期寿命。
根据本发明设想将预防或延迟其发作的特定的威胁生命的症状或事件，包括:
·由于不能清理肺部而引起的肺炎；和/或
·由于不能吞咽引起的营养不良和/或急性脱水；和/或
·窒息；和/或
·威胁生命的心脏病症状。
在特定的实施方式中，根据本发明设想将预防或延迟其发作的威胁生命的症状，是指由不能运动或不能表现出肌肉控制、不能协调运动或不能进行自发运动而引起的症状。如上所述这种症状或事件的例子包括肺炎、窒息和营养不良。
因此，在进一步的实施方式中，本发明提供：
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐在用于预防或延迟在患者中与亨廷顿病相关的一种或多种威胁生命的症状或事件的发作。
·预防或延迟患者中与亨廷顿病相关的一种或多种威胁生命的症状或事件的发作的方法，所述方法包括给予患者有效量的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或药学上可接受的盐在制备用于预防或延迟在患者中与亨廷顿病相关的一种或多种威胁生命的症状或事件的发作的药物中的用途。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐在用于延长亨廷顿病患者的预期寿命中的用途。
·延长亨廷顿病患者的预期寿命的方法，所述方法包括给予患者有效量的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐在制备用于延长亨廷顿病患者的预期寿命的药物中的用途。
以下实施例1中给出的实验结果证明了(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)在减轻与亨廷顿病相关的颤抖的有效性。因此，在本发明的具体实施方式中，在患者中与亨廷顿病相关的被阻止或减缓的症状是(或包括)颤抖。
在进一步的实施方式中，还提供：
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为0.5mg至500mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为0.5mg至400mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为0.5mg至300mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为0.5mg至250mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为10mg至500mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为20mg至500mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为50mg至500mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为20mg至400mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为50mg至400mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为50mg至300mg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为0.5mg/kg至5mg/kg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为1mg/kg至5mg/kg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为1mg/kg至4mg/kg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为1.5mg/kg至3.5mg/kg。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的用途、方法或如本申请所述的用途，包括给予哺乳动物(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的量为1.5mg/kg至3mg/kg。
上面给出的量通常是要给予的(+)-二氢丁苯那嗪异构体的日用量。
在本文所述的实施方式中，根据本发明治疗的对象通常是哺乳动物。所述哺乳动物可以是非人类哺乳动物，例如小鼠和大鼠，或者它们可以是例如人类。
(+)-α-二氢丁苯那嗪具有以下式(I)所示的化学结构。
Figure BDA0002908202230000131
因此，在另一个实施方式中，本发明提供了如本文所定义的发明，其中(+)-α-二氢丁苯那嗪具有如式(I)所示的化学式。
(+)-β-二氢丁苯那嗪具有以下式(II)所示的化学结构。
Figure BDA0002908202230000132
因此，在另一个实施方式中，本发明提供了如本文所定义的发明，其中(+)-β-二氢丁苯那嗪具有如式(II)所示的化学式。
在上述每个实施方式中，(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐通常具有大于60％的异构体纯度。
在本文中术语―异构体纯度”即当使用时涉及给定的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)，是指相对于所有异构体形式的二氢丁苯那嗪的总量或总浓度存在的(+)-α-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪((+)-α-DHTBZ))的量。例如，如果组合物中存在的总二氢丁苯那嗪的90％是(+)-α-DHTBZ二氢丁苯那嗪，则异构体纯度为90％。
因此，在本发明的进一步的实施例中，提供：
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于60％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于65％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于70％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于75％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于80％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于85％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于90％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于91％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于92％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于93％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于94％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于95％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于96％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于97％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于98％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于99％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于99.5％。
·如本文所定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ)的异构体纯度大于99.9％。
在给予(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪或(+)-β-二氢丁苯那嗪)之前，可以对患者进行筛查以确定该患者是否患有以亨廷顿基因中存在多个CAG重复序列为特征的状况的疾病。
这样筛查检测可以利用聚合酶链式反应(PCR)来检测IT-15基因上的CAG重复序列的数目，并且可以广泛地用来允许预测患者是否会出现例如亨廷顿病的症状。(例如，参见M.Hayden等人的综述，美国人类遗传学杂志，55：606-617(1994)；S.Hersch的文章，―神经遗传学精灵：亨廷顿病突变的测试”，神经科学，1994；44：1369-1373；以及RR Brinkman等人的文章(1997)，―对于特定的CAG大小，在特定年龄受亨廷顿病影响的可能性”。美国人类遗传学杂志，60：1202-1210。(see for example the review by M.Hayden et al,Am.J.Hum.Genet.55:606-617(1994)；the article by S.Hersch,"The NeurogeneticsGenie:Testing for the Huntington's disease mutation."Neurol.1994；44:1369-1373；and the article by R.R.Brinkman et al.(1997)"The likelihood of beingaffected with Huntington disease by a particular age,for a specific CAGsize",Am.J.Hum.Genet.60:1202-1210.))
因此，在进一步的实施方式中，本发明提供：
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪或(+)-β-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐在用于降低患者中疾病的缩短寿命效果中的用途，所述患者经筛查并经确定患有或有风险患有所述疾病，其中所述疾病的特征在于IT-15基因上存在36个或更多个CAG重复序列。
·(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪或(+)-β-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐在制备用于降低患者中疾病的缩短寿命效果的药物中的用途，所述患者经筛查并经确定患有或有风险患有所述疾病，其中所述疾病的特征在于IT-15基因上存在36个或更多个CAG重复序列。
·用于诊断并降低疾病的缩短寿命效果的方法，其中所述疾病的特征在于IT-15基因上存在36个或更多个CAG重复序列，所述方法包括(i)筛查患者以确定是否患者正在或可能正在遭受的疾病是一种以IT-15基因上存在36个或更多个CAG重复序列为特征的疾病；和(ii)在表明该疾病具有上述特征的情况下，随后给予患者有效量的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪或(+)-β-二氢丁苯那嗪)的药学上可接受的盐。
该疾病可能是以在IT-15基因上存在38个或更多个、40个或更多个、42个或更多个、44个或更多个、46个或更多个、48个或更多个、50个或更多个、52个或更多个或54个或更多个CAG重复序列为特征的。在一个实施方式中，所述疾病是亨廷顿病。
患有迟发性运动障碍的精神分裂症患者也被报告过预期寿命降低(参见H.Inada等人的标题为―患有迟发性运动障碍的精神分裂症患者的预期寿命”的文章，人类精神药理学：临床与实验，7月/8月1992(―The life expectancy of schizophrenic patientswith tardive dyskinesia”by H.Inada et al.,Human Psychopharmacology:Clinical&Experimental,July/August 1992))。除了治疗本文所述的亨廷顿病外，二氢丁苯那嗪异构体还可以用于治疗其他运动障碍，例如迟发性运动障碍(参见我们的国际专利申请PCT/EP2018/058069，PCT/EP2018/05109和PCT/EP2018/058088，其内容全文并入本文)。可以设想，(+)-二氢丁苯那嗪异构体引起降低运动障碍疾病(如本文中关于亨廷顿病的例子)的缩短寿命效应的能力也可能适用于其他运动障碍疾病，并且特别适用于患有迟发性运动障碍的精神分裂症患者。
因此，在进一步的实施方式中，本发明提供了(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪或(+)-β-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐在用于降低精神分裂症患者中迟发性运动障碍的缩短寿命效果中的用途。
在另一个实施方式中，本发明提供了降低精神分裂症患者中迟发性运动障碍的缩短寿命效果的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪或(+)-β-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐在制备用于降低精神分裂症患者中迟发性运动障碍的缩短寿命效果的药物中的用途。
在上述三个实施方式中使用的(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐的量，就亨廷顿病治疗而言，可以是如下所述或如上所述。
在本发明的前述每个方面和每个实施方式中，(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐通常不与金刚烷胺或其盐联合使用。因此，通常不将(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)或其药学上可接受的盐与金刚烷胺或其盐同时或依次给予患有亨廷顿病的患者、或携带上述亨廷顿病或其它治疗目的的任何标志物的患者。
药学上可接受的盐
除非上下文另有要求，否则本申请中对(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪或(+)-β-二氢丁苯那嗪)的引用在其范围内不仅包括(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)的游离碱，还包括其盐，特别是酸加成盐。
因此，在本发明的进一步的实施例中，提供：
·如本文定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)为游离碱形式。
·如本文定义的发明，其中(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)为药学上可接受的盐形式。
·如本文所定义的发明，其中药学上可接受的盐是酸加成盐。
酸加成盐可以与多种无机和有机酸形成。本发明化合物的盐形式是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge等人，1977，―药学上可接受的盐”药学科学杂志，卷66，第1-19页中进行讨论(Berge et al.,1977,"Pharmaceutically AcceptableSalts,"J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19.)。
形成酸加成盐的特定酸包括pKa值小于3.5，且通常小于3的酸。例如，酸加成盐可以由pKa在+3.5至-3.5范围内的酸形成。
酸加成盐可以通过本文所述的方法或常规化学方法来制备，所述常规化学方法例如《药用盐：性质、选择和用途》，P。Heinrich Stahl(编辑)，Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，精装书，388页，2002年8月(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388pages,August 2002.)。通常，这种盐能够通过使化合物的游离碱形式与适当的碱或酸在水或有机溶剂中或在这两者中反应进行制备；通常使用的非水介质为，例如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。
酸加成盐的具体实例包括与选自盐酸、硫酸、苯磺酸和琥珀酸的酸形成的盐。这样的盐可以通过我们的国际专利申请WO2018/178251中描述的方法形成，其内容通过引用并入本文。
在一个实施方式中，(+)-α-二氢丁苯那嗪以琥珀酸盐的形式向患者给药，是由于与(+)-α-二氢丁苯那嗪的游离碱和其他盐相比，(+)-α-二氢丁苯那嗪的琥珀酸盐具有更高的溶解度和更大的热稳定性，并且减少了形成多晶型物的趋势。
同位素
(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)可以包含一个或多个同位素置换，提及特定元素包括其范围内该元素的所有同位素。例如，提及氢，包括在其范围内的1H、2H(D)和3H(T)。类似地，提及碳和氧，则分别包括在它们的范围内的11C、12C、13C和14C以及16O和18O。
类似地，除非上下文另外指出，否则提及特定官能团也包括其范围内的同位素变化。
例如，提及烷基例如乙基还包括基团中一个或多个氢原子是氘或氚同位素的形式的变化,如在一个乙基中所有五个氢原子都是氘同位素形式(氘代乙基基团)。
同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施例中，(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)不包含放射性同位素。此类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一个实施例中，((+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)可以包含一个或多个放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断。
在本发明上述每个实施方式的一个子集中，(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)可以不同于其中存在的一个或两个甲氧基被三氘代甲氧基取代的异构体。
溶剂化物(Solvates)
(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)可形成溶剂化物。
优选的溶剂化物是通过将本发明化合物的无毒药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化物)分子掺入固态结构(例如晶体结构)中而形成的溶剂化物。此类溶剂的例子包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可以通过用溶剂或含有溶剂化物的溶剂的混合物对本发明的化合物进行重结晶来制备溶剂化物。在任何给定的情况下是否形成了溶剂化物可以通过使用众所周知的标准技术，如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体衍射(X-ray crystallography)对化合物晶体进行分析来确定。
溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。
特别优选的溶剂化物是水合物，水合物的例子包括半水合物、一水合物和二水合物。
有关溶剂化物及其制备和表征方法的更详细讨论，请参见Bryn等人，《药物固态化学》，第二版，由美国印第安纳州西拉法叶市的SSCI公司出版，1999年，ISBN 0-967-06710-3(Bryn et al.,Solid-State Chemistry of Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3)。
或者，本发明的化合物不存在水合物，而可能是无水的。因此，在另一个实施例中，(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)为无水形式。
制备(+)-α-二氢丁苯那嗪和(+)-β-二氢丁苯那嗪的方法
可以根据Yao等人的论文，―丁苯那嗪对映异构体和作为VMAT2抑制剂的二氢丁苯那嗪的所有八种立体异构体的制备和评价”，欧洲药物化学杂志，(2011)，46，pp.1841-1848(Yao et al.,―Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and alleight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2inhibitors”,Eur.J.Med.Chem.,(2011),46,pp.1841–1848)的方法制备(+)-α-二氢丁苯那嗪和其他(+)-二氢丁苯那嗪的异构体。
也可以根据方案1所示的合成路线由丁苯那嗪制备(+)-α-二氢丁苯那嗪(式(I)的化合物)。
Figure BDA0002908202230000181
方案1
用硼氢化钠还原含有丁苯那嗪的RR和SS同分异构体的外消旋的丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶[2,1,a]异喹啉-2-酮)，得到四种二氢丁苯那嗪异构体的混合物，其中α-二氢丁苯那嗪(RRR和SSS异构体)的外消旋混合物是主要产物，β-二氢丁苯那嗪(SRR和RSS异构体)的外消旋混合物构成次要产物。可以在初步纯化过程中，例如通过色谱法或重结晶，除去β-二氢丁苯那嗪，然后拆分外消旋α-二氢丁苯那嗪(例如通过用二对甲苯酰-L-酒石酸或(R)-(-)-樟脑磺酸重结晶或通过手性色谱法)，得到(+)-α-二氢丁苯那嗪(I)((2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶[2,1,a]异喹啉-2-醇)。例如可以通过形成盐，例如晶体形式的琥珀酸盐，并通过X射线晶体衍射(X-ray crystallography)鉴定该结构来确定(+)-α-二氢丁苯那嗪的立体化学构型。
可以根据方案2所示的合成路线由丁苯那嗪制备(+)-β-二氢丁苯那嗪(式(II)的化合物)。
Figure BDA0002908202230000191
方案2
用硼氢化钠还原含有丁苯那嗪的RR和SS同分异构体的外消旋的丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶[2,1,a]异喹啉-2-酮)，得到四种二氢丁苯那嗪异构体的混合物，其中β-二氢丁苯那嗪(SRR和RSS异构体)的外消旋混合物构成主要产物，且α-二氢丁苯那嗪(RRR和SSS异构体)的外消旋混合物是次要产物，可以在初步纯化过程中，例如通过色谱法或重结晶，除去α-二氢丁苯那嗪，然后拆分外消旋的β-二氢丁苯那嗪(例如通过用二对甲苯酰-L-酒石酸或(R)-(-)-樟脑磺酸重结晶或通过手性色谱法)，得到(+)-β-二氢丁苯那嗪(III)((2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶[2,1,a]异喹啉-2-醇)。例如可以通过形成盐，例如晶体形式的甲磺酸盐，并通过X射线晶体衍射(X-ray crystallography)鉴定该结构来确定(+)-β-二氢丁苯那嗪的立体化学构型。
药剂配方和治疗方法
(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪或(+)-β-二氢丁苯那嗪)可以以纯化合物给予患者，但是更通常地，它们将以药物组合物的形式给药。
本发明的药物组合物可以是适于口服、肠胃外给药、局部给药、鼻内给药、支气管内给药、眼部给药、耳道内给药、直肠给药、阴道内给药或经皮给药的任何形式。当配方用于口服给药时，可以将其配制为胃肠道递送或经粘膜递送(例如通过舌下或口腔给药)。当组合物用于肠胃外给药时，可以将其配制成静脉内给药、肌肉给药、腹腔给药、皮下给药或通过注射、输注或其他递送方式直接输送到目标器官或组织中。
适于口服的药物剂型包括片剂、胶囊剂、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、喷雾剂、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、喷剂、晶片或贴剂和口腔贴片。
含有本发明的二氢丁苯那嗪化合物的药物组合物可以按照已知技术配制，例如，参见雷明顿药学大全，麦克出版公司，美国宾夕法尼亚州伊斯顿(Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA)。
因此，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇，例如:乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖来源的稀释剂，例如碳酸钠、磷酸钙、滑石粉、碳酸钙，或纤维素或其衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及淀粉，例如玉米淀粉。片剂还可以包含一些标准成分，例如粘合剂和成粒剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素等可膨胀的交联聚合物)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如尼泊金酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂(例如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物)。这样的赋形剂是众所周知的，不需要在这里详细讨论。
胶囊制剂可以是硬明胶或软明胶，并且可以包含固体、半固体或液体形式的活性成分。明胶胶囊可由动物明胶或合成的或植物衍生的等同物形成。
固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可以被包衣或不被包衣，但是通常具有包衣，例如保护膜包衣(例如蜡或涂膜)或控释包衣。可以将包衣(例如EudragitTM型聚合物)设计成将活性成分释放到胃肠道内需要的位置。因此，可以选择包衣，使其在一定的pH条件下在胃肠道内降解，从而选择性地在胃内或回肠或十二指肠释放该化合物。
代替包衣或除包衣外，该药物可在固体基质中呈现，其中包括释放控制剂，例如可适于在胃肠道中不同酸度或碱度条件下选择性释放化合物的延迟释放剂。或者，基质材料或延迟释放包衣可以采用易蚀性聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，其在剂型通过胃肠道时基本上连续地被侵蚀。
局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂，液滴剂和插剂(例如眼内插剂)。可以按照已知方法配制这样的组合物。
肠胃外给药的组合物通常以无菌的水性或油性溶液或澄清的悬浮液的形式存在，或者可以以精细分装的无菌粉末形式提供，用于临时配制注射用无菌水。
用于直肠给药或阴道内给药的制剂的例子包括子宫托和栓剂，其可以例如由包含活性化合物的成型的可模制材料或蜡状材料形成。
吸入给药组合物可以采取可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并可使用粉末吸入装置或气雾剂分配装置以标准形式给药。这样的设备是众所周知的。对于吸入给药，粉状制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉状稀释剂，例如乳糖。
本发明的特定药物组合物选自以下组合物：
·舌下组合物；
·鼻内；
·药丸或片剂，配制为可提供相当于活性化合物零级释放的释放动力学；
·药丸或片剂，配制为提供第一次快速释放，然后是恒速释放(零级)活性化合物；
·药丸或片剂，配制为提供活性化合物的第一级释放和零级释放活性化合物的混合物；以及
·药丸或片剂，配制为提供第一级释放和零级释放活性化合物的组合；以及可选地，所述活性化合物的进一步释放顺序可选自所述活性化合物的第二、第三和第四释放级及其组合。
可以根据本领域技术人员熟知的方法制备配制成提供上述定义的释放动力学的药丸或片剂。例如，如《雷明顿药物科学》(同上)和《雷明顿-药学的科学与实践》，第21版，2006，ISBN 0-7817-4673-6中所述(Remington’s Pharmaceutical Sciences(idem)and―Remington-The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2006,ISBN 0-7817-4673-6)。
本发明的化合物通常将以单位剂型存在，因此，单位剂型通常将包含提供所需水平的生物活性的充足的化合物。例如，旨在用于口服给药的制剂可以包含2毫克至200毫克的活性成分，更通常地是10毫克至100毫克，例如12.5毫克，25毫克和50毫克。
活性化合物将以足以实现所需治疗效果的量施用于有需要的患者(例如人或动物(例如哺乳动物)患者)。
通常将化合物给予需要这种给药的受试者，例如人或动物(例如哺乳动物)患者，优选人。
本发明的化合物通常将以治疗上或预防上有效且通常无毒的量给药。然而，在某些情况下，施用本发明的二氢丁苯那嗪化合物的益处可能超过任何毒性作用或副作用的缺点，在这种情况下，可以认为期望以与毒性程度有关的量施用化合物。
本发明化合物的典型日剂量可以在每千克体重0.025毫克至5毫克的范围内，例如每千克体重最高3毫克，并且更典型地在每千克体重0.15毫克至5毫克的范围内，然而在需要时可以给予更高或更低的剂量。
举例来说，初始剂量5mg至15mg(例如10mg或12.5mg)，可以每天施用2至3次。剂量可以以每3-5天每天增加5mg-15mg(例如10mg或12.5mg)范围内的量增加，直到达到医师确定的个体最大耐受有效剂量为止。最终，所施用化合物的量将与所治疗的疾病或生理状况的性质以及给定剂量方案产生的治疗效果和副作用的存在与否相称，并将由医生决定。
附图简要说明
图1示出了用安慰剂处理的WT小鼠和用安慰剂、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、3.0mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1.5mg/kg的TBZ处理的R6/2小鼠在10Hz时的颤抖功率谱密度。
图2示出了用安慰剂处理的WT小鼠和用安慰剂、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、3.0mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1.5mg/kg的TBZ处理的R6/2小鼠在11Hz时的颤抖功率谱密度。
图3示出了用安慰剂处理的WT小鼠和用安慰剂、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、3.0mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1.5mg/kg的TBZ处理的R6/2小鼠在12Hz时的颤抖功率谱密度。
图4示出了用安慰剂处理的WT小鼠和用安慰剂、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、3.0mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1.5mg/kg的TBZ处理的R6/2小鼠在13Hz时的颤抖功率谱密度。
图5示出了用安慰剂处理的WT小鼠和用安慰剂、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、3.0mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1.5mg/kg的TBZ处理的R6/2小鼠在14Hz时的颤抖功率谱密度。
图6示出了用安慰剂处理的WT小鼠和用安慰剂、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、3.0mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1.5mg/kg的TBZ处理的R6/2小鼠在15Hz时的颤抖功率谱密度。
图7示出了用安慰剂处理的WT小鼠和用安慰剂、1.5mg/kg的(+)-α-DHTBZ、3.0mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1.5mg/kg的TBZ处理的R6/2小鼠在16Hz时的颤抖功率谱密度。
实施例
以下非限制性实施例说明了(+)-α-二氢丁苯那嗪的生物学特性。
实施例1
(+)-α-二氢丁苯那嗪在R6/2小鼠模型中的效果
本项研究的目的是研究(+)-α-二氢丁苯那嗪在亨廷顿病R6/2小鼠模型中的功效。从4周龄开始用(+)-α-二氢丁苯那嗪((+)-α-DHTBZ)、丁苯那嗪(TBZ)或安慰剂治疗小鼠并一直持续到13周龄。
在研究中总共使用了38只雄性R6/2小鼠和9只野生型(WT)同窝出生的小鼠。从4周龄至13周龄给小鼠给药。在研究期间，于整个研究过程中每周测量动物的体重两次。在研究结束时，处死小鼠并仅收集尾巴样品。
所有动物实验均按照芬兰国家动物实验委员会授权的许可证中的规定进行，并根据美国国家卫生研究院(美国贝塞斯达，医学博士)的指导，进行实验室动物的护理和使用。总共使用了38只雄性R6/2小鼠和9只野生型(WT)同窝出生的小鼠。仅具有正常血浆胆汁酸水平的小鼠用于研究。
将动物圈养在标准温度(22±1℃)下，并在光线受控的环境中(上午7点至晚上8点光照)，可以随意获取食物和水。
动物分组如下：
组1：从4-13周龄接受安慰剂(p.o.)治疗的9只雄性野生型(WT)小鼠。
组2：从4-13周龄接受安慰剂(p.o.)治疗的9只雄性R6/2小鼠。
组3：从4-13周龄用(+)-α-DHTBZ(1.5mg/kg，p.o.)治疗的10只雄性R6/2小鼠。
组4：从4-13周龄用(+)-α-DHTBZ(3mg/kg，p.o.)治疗的10只雄性R6/2小鼠。
组5：从4-13周龄用丁苯那嗪(1.5mg/kg，p.o.)治疗的9只雄性R6/2小鼠
每天大约在一天的同一时间(上午9点至上午11点开始)对所有小鼠(10ml/kg，口服，每日剂量)给予(+)-α-DHTBZ、TBZ和安慰剂，每天给药至少在试验前1小时进行。
颤抖监测室中的颤抖评估
在7和13周龄时评估小鼠的颤抖程度。在测试以使其适应之前，将小鼠带入实验室至少一小时。将小鼠置于颤抖监测室(San Diego Instruments，SDI)室内适应期10分钟，随后测量小鼠的颤抖活动约8分钟。电子获取所记录的活动频率(1-64赫兹)和颤抖事件的数量。
数据由颤抖监测软件(Tremor Monitor software)(San Diego Instruments)分两部分进行分析。使用快速傅立叶变换(FFT)，提供的输出示出了在每个频率下记录的活动(能量)百分比。选择的活动中心频率为14-15Hz，带宽为10Hz。使用这些参数，将颤抖事件列表为短时事件，长时事件和总事件。短时事件是持续0.3–0.5秒的事件，长时事件则是持续0.5秒以上的事件。
在图1至图7中，示出了用安慰剂处理WT和R6/2小鼠以及(+)-α-DHTBZ-和丁苯那嗪处理的R6/2小鼠在7和13周龄时的身体颤抖图。
图1至7分别示出了在10Hz、11Hz、12Hz、13Hz、14Hz、15Hz和16Hz处的颤抖的功率谱密度。在这些频率下的颤抖被认为是原发性颤抖的指示。
使用成对比较t检验(假设方差不相等)来确定每个频率下测试组之间的显著差异。发现显著差异并标记为12Hz(参见图3)。对于12Hz，R6/2安慰剂组的颤抖功率谱密度与WT小鼠显著不同，3.0mg/kg的R6/2(+)-α-DHTBZ组的结果与R6/2安慰剂组显著不同。
存活率
在动物的总体健康状况明显恶化的情况下，小鼠会被过量的二氧化碳杀死并断头。这些小鼠一直被监测直到死亡或完成安乐死标准。
记录在研究过程中未死亡或在满足上述安乐死标准时未被安乐死的小鼠数量(―在研究结束时还活着的小鼠数量”)，并在下表中显示。
Figure BDA0002908202230000241
使用单尾N-1两比例检验(one-tailed,N-1Two Proportion Test)确定治疗组之间存活率的统计学显著性差异。发现组1和组2、组2和组3及组2和组4的存活率存在显著差异(p值分别为0.0289、0.0233和0.0233)。
在组2的三只未存活的小鼠中，一只在给药后死于癫痫，一只因状况不佳而被安乐死(几乎完全无法活动)，还有一只被发现死亡。
在组5的两只未存活的小鼠中，发现一只死亡，另一只死于癫痫。
结论
(+)-α-二氢丁苯那嗪在减轻R6/2小鼠的颤抖方面已显示出与丁苯那嗪类似的效果。另外，已经表明用(+)-α-二氢丁苯那嗪(在1.5mg/kg和3.0mg/kg下)治疗的R6/2小鼠的存活率明显大于用安慰剂或丁苯那嗪处理的R6/2小鼠的存活率。
结果表明(+)-α-二氢丁苯那嗪不仅仅缓解症状而且可能改变疾病本身的病程。
等同物
显而易见的是，在不脱离本发明基础原理的前提下，可以对上述本发明的特定实施方式进行多种修改和变型。所有这些修改和变型都包含在本申请的范围内。

Claims (21)

1.(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在降低哺乳动物中亨廷顿病的缩短寿命效果中的用途。
2.(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在降低哺乳动物中疾病的缩短寿命效果中的用途，其中所述疾病的特征在于哺乳动物的IT15基因的突变。
3.根据权利要求2所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的用途，其中所述突变导致IT15基因中36个或更多个CAG重复序列。
4.(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在降低哺乳动物中疾病的缩短寿命效果中的用途，其中所述疾病的特征在于存在亨廷顿蛋白的突变形式。
5.(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在降低哺乳动物中疾病的缩短寿命效果中的用途，其中所述疾病是由于存在亨廷顿蛋白的突变形式而导致的。
6.根据权利要求4或5所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的用途，其中所述亨廷顿蛋白的突变形式是由于IT-15基因上存在38个或更多个CAG重复序列而导致的。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的用途，其中所述哺乳动物为人类。
8.(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在降低患者中疾病的缩短寿命效果中的用途，所述患者已筛查并已确定患有或有风险患有所述疾病，其中所述疾病的特征在于IT-15基因上存在36个或更多个CAG重复序列。
9.(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在阻止或延缓亨廷顿病在患者中的进展的用途。
10.(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在降低患者中与亨廷顿病相关的一种或多种症状的发病率或严重程度的用途。
11.根据权利要求9或10所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的用途，其中所述一种或多种症状选自颤抖。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的用途，其中所述用途包括给予所述哺乳动物1mg至500mg的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的用途，其中所述(+)-α-二氢丁苯那嗪的异构体纯度大于60％。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的用途，其中所述(+)-α-二氢丁苯那嗪的异构体纯度大于95％。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的用途，其中所述药学上可接受的盐为(+)-α-二氢丁苯那嗪的琥珀酸盐。
16.(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在预防或延迟晚期亨廷顿病的发作的用途。
17.(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在预防或延迟晚期亨廷顿病表现出的威胁生命的症状或事件的发作的用途。
18.根据权利要求17所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的用途，其中根据本发明预防或延迟其发作的所述威胁生命的症状或事件，是由于不能移动或不能显示出肌肉控制、不能协调运动或不能进行自发运动而引起的症状或事件。
19.(+)-二氢丁苯那嗪异构体或其药学上可接受的盐在降低哺乳动物中亨廷顿病的缩短寿命效果的用途。
20.根据权利要求16所述的(+)-二氢丁苯那嗪异构体或其药学上可接受的盐的用途，其中所述用途如权利要求2-15中任一项所定义的。
21.(+)-二氢丁苯那嗪异构体(例如(+)-α-二氢丁苯那嗪)在制备用于权利要求1-20中任一项的用途的药物中的用途。
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