KR20230174211A

KR20230174211A - 물질 사용 장애의 치료를 위한 옥사-이보게인 유사체

Info

Publication number: KR20230174211A
Application number: KR1020237031730A
Authority: KR
Inventors: 달리버 세임즈; 스콧 헴비; 바츨라프 하벨
Original assignee: 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕; 하이 포인트 유니버시티
Priority date: 2021-02-17
Filing date: 2022-02-17
Publication date: 2023-12-27
Also published as: EP4294388A1; CA3208525A1; AU2022223689A1; WO2022178099A1; IL305260A

Abstract

본 발명은 물질 사용 장애 (SUD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하고, 이에 의해 물질 사용 장애 (SUD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다:

상기에서
A, X1, X2, Y1-Y6 및 R1-R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

물질 사용 장애의 치료를 위한 옥사-이보게인 유사체

본 출원은 2021년 6월 18일자로 출원된 미국 가출원 제63/212,213호 및 2021년 2월 17일자로 출원된 미국 가출원 제63/150,111호의 우선권을 주장하며, 그 내용들은 본원에 참조로 통합된다.

본 출원 전반에 걸쳐, 특정 간행물은 괄호로 참조되어 있다. 이러한 간행물에 대한 전체 인용은 청구범위 바로 앞에서 찾을 수 있다. 이들 간행물의 전체 개시내용은 본 발명이 관련된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참조로 통합된다.

본 발명은 미국 국립 보건원 (National Institutes of Health)이 수여한 R01DA050613에 따라 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 소정의 권리를 갖는다.

이보게인 (Ibogaine)은 서부 중앙 아프리카에 자생하는 식물인 타베르난테 이보가 (Tabernanthe iboga)의 뿌리 껍질에서 발견되는 주요 향정신성 알칼로이드이다 (Alper, K.R. 2001). 상기 뿌리 껍질은 독특한 환각 후 급성 효과 (psychedelic post-acute effects)로 인해 아프리카 원주민에 의해 종교 및 치유 성체 (sacrament)로 사용되었다. 미국에서 1960년대에 발견된 이보게인의 항중독성 (anti-addictive properties)에 대한 임상적 주장은 주로 물질 사용 장애 (substance use disorder: SUD)의 동물 모델에서 요약되었으며, 여기서 이보게인 및 이의 주요 대사산물인 노르이보게인 (noribogaine)은 SUD의 다양한 측면과 관련된 몇몇 효과를 보여준다 (Glick, S.D. et al. 2001; Belgers, M. et al. 2016; Mash, D.C. et al. 2016).

그러나, 불행하게도 이보게인의 사용은 인간의 돌연사와 관련이 있으며 (Koenig, X. & Hilber, K. 2015), 이는 QT 간격 연장 및 부정맥을 포함하는, 이보게인 및 이의 주요 활성 대사물질인 노르이보게인의 유해 심장 효과에 기인하였다 (Glue et al 2016; Alper, K. et al 2016; Rubi, L. et al 2017). QT 연장 (QT prolongation)은 생명-위협 TdP (torsade de pointes) 부정맥의 위험 증가와 관련이 있다 (Redfern, W. S. et al 2003). 이보게인 및 노르이보게인 모두는 임상적으로 관련된 낮은 마이크로몰 (micromolar) IC50 값에서 hERG (human ethera-go-go-related gene) 칼륨 채널을 차단하는 것으로 보고되었고 (Alper, K. et al 2016), 이는 심실 활동 전위 (AP) 재분극의 지연 및 ECG (electrocardiogram)에서 QT 간격의 연장을 초래할 수 있다 (Redfern, W. S. et al 2003). 또한, 이보게인 및 이의 활성 대사산물인 노르이보게인은 인간 심근세포에서 활동 전위 재분극을 유의미하게 지연시키고, 이는 심전도에서 QT 간격의 연장 및 심장 부정맥을 초래할 수 있다 (Rubi, L. et al 2017). 이러한 모두는 이보게인 투여가 인간의 심장 부정맥의 상당한 위험을 수반한다는 것을 시사한다.

일반적으로 SUD와 정신 장애에 대한 충족되지 않은 수요가 크다는 점을 고려할 때, 이보게인의 효과를 뒷받침하는 생물학적 기전을 연구하고, 이보게인의 안전성 및 치료 지수를 높이는 새로운 유사체를 개발하려는 강력한 모멘텀이 있다.

신규한 이보가 (iboga) 유사체의 부류가 개발되었다 (U.S. Patent No. 9,988,377; U.S. Application Serial No. 14/240,681, 15/528,339; PCT International Application No. PCT/US2012/052327, PCT/US2015/062726). 본 발명은 벤조푸란-함유 이보가 유사체로 정의되는 옥사-이보가 (oxa-iboga) 유사체가 SUD 래트 모델 (SUD rat models)에서 심오하고 급성이며 오래-지속되는 치료-유사 효과를 나타내는 것을 보여준다. 그러므로, 이러한 유사체들은 SUD, 즉 OUD 및 흥분제 사용 장애 (stimulant use disorder)에 대한 신규한 치료제로서의 잠재력을 보유하고 있다.

발명의 요약

본 발명은 물질 사용 장애 (substance use disorder: SUD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하고, 이에 의해 물질 사용 장애 (SUD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다:

상기에서

A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조 (ring structure)이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₃은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₄는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₅는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₆은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합 (bond)이고,

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 -H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(할로알킬), -(사이클로알킬), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-(사이클로알킬), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -OAc, -CO₂H, -CN, OCF₃, 할로겐, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬), C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬), C(O)-NH-(아릴), -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-(헤테로아릴), -NH-알킬, -NH-알케닐, -NH-알키닐, -NH-아릴, -NH-(헤테로아릴), -O-C(O)(알킬), 또는 -C(O)-N(알킬)₂이다.

본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:

상기에서

A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

도 1: A/ 노르이보게인 (n = 6) B/ 옥사-노르이보게인 (n = 5) C/ 에피-옥사-노르이보게인 (n = 6) 및 D/ 데스에틸-옥사-노르이보게인 (n = 5)의 부정맥 유발 어세이 분석 (Pro-arrhythmia assay analysis).
도 2: 래트 (rats)에서 모르핀 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인 및 노르이보게인의 효과들의 비교. 모르핀 (10 μg/주입)을 최대 50회 주입하는 2시간의 세션 (sessions) 중에 수컷 F344 래트에서 정맥내 자가-투여를 유도하고 유지하였다. 래트를 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg, IP; n=8) 또는 노르이보게인 (40 mg/kg, IP; n=10)을 투여받도록 무작위로 배정하였다. VEH 투여 후에 수득된 주입 횟수는 각 그룹에 대한 기저선과 유의미하게 다르지 않았다. 투여 후에 처음 5개의 세션에 대한 양방향 반복 측정 ANOVA (two-way repeated measures ANOVA)는 세션 [F (2.890, 40.46) = 28.80; p＜0.0001], 약물 [F (1, 14) = 33.07, p＜0.0001] 및 세션 x 약물 상호작용 [F (4, 56) = 6.317, p=0.0003]의 주요 효과를 나타내었다. Tukey 사후 분석 (Tukey's post hoc analysis)에서는 세션 1에서 유의미한 차이가 없었지만, 세션 2-5에서 수득된 주입 수에서는 유의미한 차이를 보였다 (p＜0.05). t-테스트를 사용하여 기저선에서의 주입 수를 각 약물의 투여 후 시점과 비교하였다. *는 p＜0.05를 나타낸다.
도 3: 모르핀 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인 효과들의 용량 비교. 모르핀 (10 μg/주입)을 최대 50회 주입하는 2시간의 세션 중에 수컷 F344 래트에서 정맥내 자가-투여를 유도하고 유지하였다. 래트를 옥사-노르이보게인 10 또는 40 mg/kg (IP; n=7, n=8, 각각)을 투여받도록 무작위로 배정하였다. VEH 투여 후에 수득된 주입 횟수는 각 그룹에 대한 기저선과 유의미하게 다르지 않았다. 투여 후에 처음 4개의 세션에 대한 양방향 반복 측정 ANOVA는 세션 [F (2.385, 30.21) = 28.42, P<0.001], 용량 [F (1, 13) = 78.57, p<0.0001] 및 세션 x 용량 상호작용 [F (3, 38) = 12.87, p<0.0001]의 주요 효과를 나타내었다. Tukey 사후 분석에서는 세션 1에서 그룹들 간의 유의미한 차이를 나타내지 않았지만, 세션 2-4에서 수득된 주입 수에서는 유의미한 차이를 보였다 (p＜0.01). t-테스트를 사용하여 기저선에서의 주입 수를 각 약물의 투여 후 시점과 비교하였다. *는 p＜0.05를 나타낸다.
도 4: 모르핀 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인 및 에피-옥사-노르이보게인의 효과들의 비교. 모르핀 (10 μg/주입)을 최대 50회 주입하는 2시간의 세션 중에 수컷 F344 래트에서 정맥내 자가-투여를 유도하고 유지하였다. 래트를 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg, IP; n=8) 또는 에피-옥사-노르이보게인 (40 mg/kg, IP; n=10)을 투여받도록 무작위로 배정하였다. VEH 투여 후에 수득된 주입 횟수는 각 그룹에 대한 기저선과 유의미하게 다르지 않았다. 투여 후에 처음 8개의 세션에 대한 양방향 반복 측정 ANOVA는 세션 [F (4.016, 63.68) = 20.62, p<0.0001], 약물 [F (1, 16) = 27.64, p<0.0001] 및 세션 x 약물 상호작용 [F (7, 111) = 3.908, p=0.0008]의 주요 효과를 나타내었다. Tukey 사후 분석에서는 세션 1에서 유의미한 차이가 없었지만, 세션 2-5에서 수득된 주입 수에서는 유의미한 차이를 보였다 (p＜0.05). t-테스트를 사용하여 기저선에서의 주입 수를 각 약물의 투여 후 시점과 비교하였다. *는 p＜0.05를 나타낸다.
도 5: 코카인 및 펜타닐 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인의 효과. A/ 코카인 (0.625 μg/주입; n=4)을 최대 50회 주입하는 2시간의 세션 중에 수컷 F344 래트에서 정맥내 자가-투여를 유도하고 유지하였다. VEH 투여 후에 수득된 주입 횟수는 기저선과 유의미하게 다르지 않았다. 양측 t-테스트 (Two-tailed t-test)에서 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg, IP; *p＜0.05) 투여 후 처음 3회 세션에 대한 VEH 후에 수득된 주입 횟수 사이에 유의미한 차이를 나타내었다. B/ 펜타닐 (0.625 μg/주입; n=3)을 최대 50회 주입하는 2시간의 세션 중에 수컷 F344 래트에서 정맥내 자가-투여를 유도하고 유지하였다. VEH 투여 후에 수득된 주입 횟수는 기저선과 유의미하게 다르지 않았다. 양측 t-테스트에서 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg, IP; *p＜0.05) 투여 후 제1 및 제2 세션에 대한 VEH 후에 수득된 주입 횟수 사이에 유의미한 차이를 나타내었다.
도 6: 모르핀 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인의 반복된 투여 용법의 효과. 모르핀 (10 μg/주입)을 최대 50회 주입하는 2시간의 매일 세션 중에 수컷 F344 래트에서 정맥내 자가-투여를 유도하고 유지하였다. 안정한 반응을 확립한 후에, 래트에게 옥사-노르이보게인 (각각 40, 10 및 5 mg/kg, IP; n=11)을 투여하였다. VEH 투여 후에 수득된 주입 횟수는 각 그룹에 대한 기저선과 유의미하게 다르지 않았다. VEH 투여 5일 후에, 옥사-노르이보게인의 반복 투여 절차를 하기와 같이 수행하였다: 일 1 및 6: 40 mg/kg, 일 11, 15 및 17: 10 mg/kg, 및 일 19, 21, 및 23: 5 mg/kg. 옥사-노르이보게인의 각 용량을 상기 표시된 실험 세션 15분 전에 투여하였다. t-테스트를 사용하여 기저선에서의 주입 수를 각 약물의 투여 후 시점과 비교하였다. 실험 세션들에서 수득된 주입 횟수는 초기 옥사-노르이보게인 투여 후 모든 시점에서 VEH보다 유의미하게 더 낮았다.
도 7: 옥사-노르이보게인은 래트에서 심각한 펜타닐 중독 상태에 영향을 미친다. A/ 점진적 비율의 프로브 세션 (PR), 간헐적 펜타닐 접근 세션 (IntA-SA) 및 옥사-노르이보게인의 재설정 용량 (40 mg/kg) 및 유지 용량 (10 mg /kg)을 포함하는 투여 용법을 포함하는, 간헐적 접근 펜타닐 SA 패러다임에 대한 도식적 실험 디자인. 투약은 심각한 중독 상태를 유도하는 것으로 알려진 펜타닐 IntA-SA의 연장된 기간 후에 시작된다. B/ 옥사-노르이보게인의 반복 투약은 비히클과 비교하여 세션 전반에 걸쳐 펜타닐 자가-투여를 억제한다 (P＜0.0001). 투여 당일에, 본 발명자들은 펜타닐 자가-투여에서 유의미한 감소 또는 유의미한 감소 경향을 관찰하였다. C/ 펜타닐 SA는 전자 폰 프레이 테스트 (electronic von Frey test)로 측정 시에 펜타닐-의존성 대상체에서 유의미한 기계적 통각과민 (hyperalgia)을 유도하였고 (P＜0.0001), 이 효과는 반복된 옥사-노르이보게인 투여에 의해 완화되었다 (세션 50을 Pre-Inj (21)과 비교; P=0.0047). 급성 옥사-노르이보게인 챌린지 (세션 53; 10 mg/kg)는 옥사-노르이보게인 그룹에서 펜타닐-유도 기계적 이질통을 역전시켰다 (P=0.0022). 옥사-노르이보게인을 투여한 펜타닐 대상체를 D/ 고반응자 (＞100 주입/세션, N=4) 및 E/ 저반응자 (＜100 주입/세션, N=7)로 세분하였다. 비히클 그룹과 비교하여, 옥사-노르이보게인은 고반응자 및 저반응자 모두에 대해 세션 전반에 걸쳐 펜타닐 섭취를 억제하였다 (P ＜ 0.0001). 주사 당일 및 후속 주사 후 세션 (40 mg/kg 후 및 10 mg/kg 1일 후의 4개의 세션)에서 펜타닐 섭취 분석을 수행하였다. 섭취량은 두 그룹 모두에서 40 mg/kg의 투여 후에 감소하였으며, 저반응자 그룹에서는 모든 10 mg/kg 주사 후 억제된 상태를 유지하였다. 오차 막대는 평균 ± SEM을 나타내고, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.
도 8: 래트에서 펜타닐 간헐적 접근 자가-투여. A/ 지속적인 접근 SA, 간헐적 펜타닐 접근 SA (IntA-SA), 점진적 비율 (PR), von Frey (VF) 및 표시된 시점에서의 체질량 측정을 포함하는 상세한 실험 디자인. B/ 옥사-노르이보게인의 반복 투여는 테스트 대상체의 체중에 영향을 미치지 않는다. C/ 조작적 음식 섭취는 옥사-노르이보게인에 의해 급격하게 억제되지만, 음식 반응은 다음날 회복된다. D/ Short PR 프로브는 간헐적 접근 모듈 후 파열점 값 (breaking point values)이 증가하고 옥사-노르이보게인 처리 후 파열점 값이 감소하는 경향을 보였다. E/ Von Frey 측정은 매일 펜타닐 섭취로 유도된 기계적 이질통을 완화하는 옥사-노르이보게인의 급성 및 장기-지속되는 효과를 나타낸다. F/ 비히클 처리 그룹과 비교하여 옥사-노르이보게인으로 처리된 개별 대상체의 선택된 예. 대상체 #739는 펜타닐 고섭취 대상체로, 펜타닐의 강화 효능 (또는 펜타닐에 대한 동기)의 측정값인, PR 파열점의 급격한 감소 (마지막 투여 16일 후 치료 전 PR2 및 PR3) 및 펜타닐 섭취 감소 모두의 측면에서 옥사-노르이보게인 치료에 대해 강력하고 지속적인 반응을 보였고; 대상체 #753은 강력하고 지속적인 반응을 보였고; 대상체 #746은 중등도이지만, 반복 투여로 효능이 증가하고, PR 파열점이 현저하게 강하하였으며; 대상체 #756은 고섭취 대상체로, 섭취 반응은 상대적으로 좋지 않으나 PR 파열점의 급격한 감소를 보였고; 대상체 #760은 양호한 급성 반응을 보였지만, 장기 효과가 좋지 않고, PR 파열점 증가를 보였고; #741은 매우 높은 펜타닐 섭취 대상체로, 옥사-노르이보게인에 대해 강한 급성 반응을 나타내지만 장기 효과가 좋지 않고, PR 파열점 증가는 중간 정도를 보였다. 치료 전 PR 파열점 값이 높은 대상체 4명 중 3명 (＞100, #739, 746 및 756)은 치료 후 파열점 값의 상당한 감소를 보였고 (각각 228%, 659% 및 47%); 4번째 대상체는 약간의 증가를 보였다 (#741, 12%). 파열점 값이 ＞ 100인 비히클 코호트에서 2명의 대상체 중 2명은 파열점 값의 변화 또는 증가를 보이지 않았다. 오차 막대는 평균 ± SEM을 나타내고, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001.
도 9: 옥사-노르이보게인 투여 후 세션 내 펜타닐 섭취량. 패널은 하기 세션 후 매일 6시간 자가-투여 세션당 12회의 5-min bins에 대해 옥사-노르이보게인 및 비히클 (평균 ± SEM)의 투여 후 펜타닐 주입량을 나타낸다: A/ 세션 21-25: 40 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클, B/ 세션 26-27: 10 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클, C/ 세션 28-29: 10 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클, D/ 세션 30-31: 10 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클. E/ 세션 32-33: 10 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클, F/ 세션 34-35: 10 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클, G/ 세션 36-37: 10 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클 및 H/ 세션 52-53: 10 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클의 챌린지. 세션 21에서 세션 전반에 걸친 주입 횟수에서 옥사-노르이보게인 그룹과 비히클 그룹 간에 유의미한 차이가 관찰되었다 (P＜0.01). 주입 횟수가 bins 3-12에 대해 옥사-노르이보게인 주입 후에 유의미하게 감소하였다. 세션 22-25에서는 차이가 관찰되지 않았다. 제2 주사 (세션 26 또는 27) 후 그룹들 간에 유의미한 차이는 관찰되지 않았지만, 옥사-노르이보게인 (10 mg/kg) 투여는 주사 당일에 주입 횟수가 유의미하게 감소하였다 (세션 28: P=0.0088; 세션 30: P=0.0041; 세션 32: P=0.93; 세션 34: P<0.001; 세션 36, P=0.0119; 세션 52: P=0.002). 섭취량은 옥사-노르이보게인 투여 후 일자(들) (효과 1일 후)에 대해 비히클과 통계적으로 상이하지 않았지만, 반복 투여 후에 bins 1에서 명확한 경향이 나타났다. I/ 세션들에 의한 처음 5-min bin의 제1 주입까지의 대기 시간. 데이터는 평균 ± SEM, 특정 통계 테스트, 재현성에 대한 정보를 나타내며, P 값은 방법 및 보충 통계 표에 보고되어 있고, *P < 0.05, **P < 0.01, ^# P < 0.001, ^## P < 0.0001.
도 10: 모르핀 (도 6에 제시된 데이터) 및 펜타닐 (도 5의 B에 설명된 것과 동일한 실험 디자인) 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인의 효과들의 비교. 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg)을 1회 주사하면 4일 동안 펜타닐 섭취의 통계적으로 유의미한 억제를 유도하였고, 억제 경향은 적어도 5일 동안 관찰 가능하다.
도 11: (16R)-옥사-노르이보게인은 마우스 테일-플릭 테스트 (tail-flick test)에서, 활성이 낮은 (16S) 거울상 이성질체 (ED₅₀ ＞ 30 mg/kg)와 대조적으로, 강력한 진통을 유도한다 (ED₅₀ = 2.8 mg/kg).
도 12: A/ 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg; IP) 또는 노르이보게인 (40 mg/kg; IP)의 단일 투여 후에 mPFC (medial prefrontal cortex)에서 성숙한 BDNF 단백질의 수준 증가가 24시간 후에 검출되었고 (OXA1 및 NOR1), 최대 5일 동안 상승된 상태를 유지하였다 (OXA5 및 NOR5). 노르이보게인 (40 mg/kg; IP)이 아닌 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg; IP)을 투여한 결과, 5일 (OXA5) 후에 B/ mPFC 및 C/ VTA (ventral tegmental area)에서 GDNF 단백질 수준이 유의미하게 증가하였다. D/ NAc (nucleus accumbens)에서 신경영양 인자 발현의 통계적으로 유의미한 조절이 검출되지 않았다.
도 13: 라세미 이보가민의 A/ 키랄 SFC 및 B-C/ LC-MS 분석.
도 14: (16R)-이보가민의 A/ 키랄 SFC 및 B/ LC-MS 분석.
도 15: (16S)-이보가민의 A/키랄 SFC 및 B-C/ LC-MS 분석.
도 16: 라세미 옥사-노르이보게인의 A/ 키랄 SFC 및 B-C/ LC-MS 분석.
도 17: (16S)-옥사-노르이보게인의 A/ 키랄 SFC 및 B/ LC-MS 분석.
도 18: (16R)-옥사-노르이보게인의 A/ 키랄 SFC 및 B/ LC-MS 분석.
도 19: 입체배열의 배정을 위해 사용된 신규한 노르이보게인 유사체 및 알려진 인돌 알칼로이드의 구조.
도 20: 옥사-노르이보게인의 단일 거울상 이성질체의 X-선 구조, 원자의 색상 코드: 탄소 - 회색; 수소 - 백색; 산소 - 적색; 질소 - 청색; 염화물 - 녹색.
도 21: A/ 인돌 및 벤조푸란 알칼로이드에 대한 흡수 스펙트럼, B/ 선택된 인돌 알칼로이드에 대한 CD 스펙트럼, C/ 합성 이보가민 거울상 이성질체에 대한 CD 스펙트럼, 및 D/ 노르이보게인 및 이의 옥사-유사체에 대한 CD 스펙트럼.

발명의 상세한 설명

본 발명은 물질 사용 장애 (SUD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하고, 이에 의해 물질 사용 장애 (SUD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다:

상기에서

A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

상기 구조는 라세미 혼합물 (racemic mixture)을 나타낸다.

상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 하기 구조를 갖는다:

.

상기 구조는 라세미 혼합물을 나타낸다.

상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애 (opioid use disorder), 알코올 사용 장애 (alcohol use disorder) 또는 니코틴 사용 장애 (nicotine use disorder)를 포함하는 흥분제 사용 장애 (stimulant use disorder)이다.

상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 물질은 오피오이드 (opioid)이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 오피오이드는 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 날부핀, 부토르파놀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 레보르파놀, 메타조신, 펜타조신, 멥타지놀, 메페리딘 (페티딘), 부프레노르핀, 메타돈, 트라마돌, 타펜타돌, 미트라기닌, 3-듀테로-미트라기닌, 7-하이드록시미트라기닌, 3-듀테로-7-하이드록시미트라기닌, 미트라기닌 슈도인독실 또는 티아넵틴이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 오피오이드는 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 푸라닐펜타닐, 3-메틸펜타닐, 발레릴펜타닐, 부티릴펜타닐, β-하이드록시티오펜타닐, 아크릴펜타닐 또는 카펜타닐이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 흥분제는 코카인, 암페타민, 메스암페타민 또는 카티논 및 이의 유도체이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 흥분제는 니코틴이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상을 치료하는 단계를 포함한다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 오피오이드 금단 증상이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 통각과민 (hyperalgesia) 또는 이질통 (allodynia)이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 통각과민이다. 임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 이질통이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 오피오이드, 알코올 또는 흥분제의 사용에 대한 재발 위험이 감소된다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 오피오이드, 알코올 또는 흥분제의 자가-투여가 감소된다.

임의의 상기 방법의 일 구체예에서, 오피오이드의 자가-투여가 감소된다.

임의의 상기 방법의 일 구체예에서, 알코올의 자가-투여가 감소된다.

임의의 상기 방법의 일 구체예에서, 흥분제의 자가-투여가 감소된다.

임의의 상기 방법의 일 구체예에서, 모르핀의 자가-투여가 감소된다. 임의의 상기 방법의 다른 구체예에서, 펜타닐의 자가-투여가 감소된다. 임의의 상기 방법의 다른 구체예에서, 코카인의 자가-투여가 감소된다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 치료는 연장된 시간 동안 효과적이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 시간은 1-5일이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 시간은 1-5주이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물의 유효량이 심장독성 (cardiotoxicity)을 유발하지 않고 대상체에게 투여된다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물의 유효량이 QT 간격 연장을 유발하지 않고 대상체에게 투여된다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물의 유효량이 심장 부정맥을 유발하지 않고 대상체에게 투여된다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 대상체는 포유동물이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 포유동물은 인간이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 하기 구조를 갖는다:

.

상기 구조는 라세미 혼합물을 나타낸다.

.

상기 구조는 라세미 혼합물을 나타낸다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물의 10-500 mg의 유효량이 대상체에게 투여된다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:

상기에서

A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 하기 구조를 갖는다:

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예 또는 일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 하기 구조를 갖는다:

상기에서

A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₃은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₄는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₅는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

Y₆은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

상기에서

A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

상기에서

A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이고;

R₅, R₆, R₇, R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

상기에서

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

상기에서

A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;

Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

상기에서

A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 -H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(할로알킬), -(사이클로알킬), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-(사이클로알킬), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -OAc, -CO₂H, -CN, OCF₃, 할로겐, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬), C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬), C(O)-NH-(아릴), -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-(헤테로아릴), -NH-알킬, -NH-알케닐, -NH-알키닐, -NH-아릴, -NH-(헤테로아릴), -O-C(O)(알킬) 또는 -C(O)-N(알킬)₂이고;

R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(할로알킬), -(사이클로알킬), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

상기에서

A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;

Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

상기에서

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;

Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

R₅, R₆, R₇, R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 C(O)-NH-(아릴)이다.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예 또는 일부 구체예에서, 상기 화합물에서,

R₁은 -H이고, R₂는 -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴), -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.

R₂는 -H이고, R₁은 -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴), -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.

R₃은 -H이고, R₄는 -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴), -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.

R₄는 -H이고, R₃은 -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴), -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.

R₁ 및 R₂는 각각 -H이다.

R₃ 및 R₄는 각각 -H이다.

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 -H이다.

R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 -H이다.

R₅, R₆ 및 R₇은 각각 -H이고, R₈은 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

R₅, R₆ 및 R₈은 각각 -H이고, R₇은 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

R₅, R₇ 및 R₈은 각각 -H이고, R₆은 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

R₆, R₇ 및 R₈은 각각 -H이고, R₅는 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

R₅ 및 R₈은 각각 -H이고, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

상기에서

A는 페닐이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴) 또는 -(알킬)-O-(알킬)이고;

R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -O-(알킬), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

상기에서

A는 페닐이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 -H, -(알킬), 할로겐, -OH, -O-(알킬), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

Y₁은 H 또는 -(알킬)이고;

Y₂는 H 또는 -(알킬)이다.

Y₁은 H, -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂CH₃이고;

Y₂는 H, -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂CH₃이다.

상기에서

A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

상기에서

A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

상기에서

A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

X₁은 C 또는 N이고;

X₂는 N, O 또는 S이고;

상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,

α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,

β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

.

상기 구조는 특정 거울상 이성질체를 나타낸다.

본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 뮤-오피오이드 (mu-opioid) 수용체, 델타-오피오이드 (delta-opioid) 수용체 및/또는 카파-오피오이드 (kappa-opioid) 수용체를 활성화시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 세로토닌 운반체 (serotonin transporter: SERT)를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 세로토닌 운반체 (SERT)를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 우울증, 주요 우울증, 통증, 기분 장애, 불안 장애, 강박 장애 (obsessive-compulsive disorder: OCD) 또는 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 우울증, 주요 우울증, 통증, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일 구체예에서, 상기 통증은 급성이다. 다른 구체예에서, 상기 통증은 만성이다.

본 발명은 대상체의 심리 상태 (psychological state)를 변경하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체의 심리 상태를 변경하는 단계를 포함한다.

본 발명은 대상체에서 정신요법 (psychotherapy)의 효과를 증진시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 정신요법의 효과를 증진시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 파킨슨병 또는 외상성 뇌 손상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 파킨슨병 또는 외상성 뇌 손상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 두통 또는 편두통을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 두통 또는 편두통을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 물질 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 물질 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애, 알코올 사용 장애, 또는 니코틴 사용 장애를 포함하는 흥분제 사용 장애이다.

일부 구체예에서, 상기 물질은 오피오이드이다.

일부 구체예에서, 상기 오피오이드는 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 날부핀, 부토르파놀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 레보르파놀, 메타조신, 펜타조신, 멥타지놀, 메페리딘 (페티딘), 부프레노르핀, 메타돈, 트라마돌, 타펜타돌, 미트라기닌, 3-듀테로-미트라기닌, 7-하이드록시미트라기닌, 3-듀테로-7-하이드록시미트라기닌, 미트라기닌 슈도인독실 또는 티아넵틴이다.

일부 구체예에서, 상기 오피오이드는 펜타닐, 수펜타닐 또는 알펜타닐이다.

일부 구체예에서, 상기 오피오이드는 펜타닐의 유도체이다.

상기 펜타닐의 유도체는 N-(1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐)-N-페닐푸란-2-카복사미드 (푸라닐펜타닐); N-(3-메틸-1-페네틸-4-피페리딜)-N-페닐-프로판아미드 (3-메틸펜타닐); N-페닐-N-[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]펜탄아미드 (발레릴펜타닐); N-(1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐)-N-페닐부티르아미드 (부티릴펜타닐); N-{1-[2-하이드록시-2-(티오펜-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-페닐프로판아미드 (β-하이드록시티오펜타닐); N-페닐-N-[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]프로프-2-엔아미드(아크릴펜타닐); 및 4-((1-옥소프로필)-페닐아미노)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복실산 메틸 에스테르 (카펜타닐)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

일부 구체예에서, 상기 흥분제는 코카인, 암페타민, 메스암페타민 또는 카티논이다.

일부 구체예에서, 상기 흥분제는 카티논의 유도체이다.

상기 카티논의 유도체는 암페프라몬 (디에틸프로피온), 메페드론 (4-메틸메트카티논, 4-MMC), 메틸론 (βk-MDMA, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸카티논), 메트카티논 (에페드론), MDPV (3,4-메틸렌디옥시피로발레론), 메테드론 (βk-PMMA, 4-메톡시메트카티논)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

일부 구체예에서, 상기 흥분제는 니코틴이다.

본 발명은 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 물질 사용 장애의 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 물질 사용 장애의 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 오피오이드 금단 증상이다. 다른 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 오피오이드 사용 또는 SUD에 대한 재발 완화이다.

일 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 통각과민 또는 이질통이다.

일 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 통각과민이다. 일 구체예에서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 이질통이다.

일부 구체예에서, 상기 오피오이드, 알코올 또는 흥분제의 사용에 대한 재발 위험이 감소된다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 오피오이드, 알코올 또는 흥분제의 자가-투여가 감소된다. 임의의 상기 방법의 일 구체예에서, 오피오이드의 자가-투여가 감소된다. 임의의 상기 방법의 일 구체예에서, 알코올의 자가-투여가 감소된다. 임의의 상기 방법의 일 구체예에서, 흥분제의 자가-투여가 감소된다.

일부 구체예에서, 치료는 연장된 시간 동안 효과적이다.

일부 구체예에서, 상기 시간은 1-5일이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 1일이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 2일이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 3일이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 4일이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 5일이다.

일부 구체예에서, 상기 시간은 1-5주이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 1주이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 2주이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 3주이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 4주이다. 일 구체예에서, 상기 시간은 5주이다.

일부 구체예에서, 상기 화합물의 유효량이 심장독성을 유발하지 않고 대상체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 상기 화합물의 유효량이 QT 간격 연장을 유발하지 않고 대상체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 상기 화합물의 유효량이 심장 부정맥을 유발하지 않고 대상체에게 투여된다.

일 구체예에서, 상기 대상체는 포유동물이다.

일 구체예에서, 상기 포유동물은 인간이다.

일부 구체예에서, 상기 화합물의 10-500 mg의 유효량이 상기 대상체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 우울증, 주요 우울증, 통증, 기분 장애, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 우울증, 주요 우울증, 통증, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 대상체의 심리 상태를 변경하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체의 심리 상태를 변경하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 대상체에서 정신요법의 효과를 증진시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 정신요법의 효과를 증진시키는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 두통 또는 편두통을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 두통 또는 편두통을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 물질 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 물질 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애, 알코올 사용 장애, 또는 니코틴/담배 사용 장애/담배 흡연을 포함하는 흥분제 사용 장애이다.

일부 구체예에서, 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 오피오이드 사용 장애를 앓고 있는 대상체에서 오피오이드 갈망 (opioid cravings)을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 상기 대상체의 오피오이드 갈망을 감소시키는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애, 알코올 사용 장애, 흥분제 사용 장애 또는 다종약물 (polydrug) 사용 장애이다.

일부 구체예에서, 상기 흥분제 사용 장애는 니코틴 사용 장애이다.

일부 구체예에서, 오피오이드 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물 및 유효량의 뮤-오피오이드 수용체 효능제를 투여함으로써 오피오이드 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 알코올 금단 증상 또는 흥분제 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 외상성 뇌 손상 (traumatic brain injury: TBI)을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 외상성 뇌 손상 (TBI)을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 파킨슨병을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 파킨슨병을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 오피오이드 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물 및 유효량의 오피오이드 또는 아편제를 투여함으로써 오피오이드 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 오피오이드 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물 및 유효량의 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 날부핀, 부토르파놀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 레보르파놀, 메타조신, 펜타조신, 멥타지놀, 메페리딘 (페티딘), 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 부프레노르핀, 메타돈, 트라마돌, 타펜타돌, 미트라기닌, 3-듀테로-미트라기닌, 7-하이드록시미트라기닌, 3-듀테로-7-하이드록시미트라기닌, 미트라기닌 슈도인독실, 티아넵틴, 7-((3-브로모-6-메틸-5,5-디옥시도-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-일)아미노)헵탄산, 7-((3-요오도-6-메틸-5,5-디옥시도-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2] 티아제핀-11-일)아미노)헵탄산, 5-((3-브로모-6-메틸-5,5-디옥시도-6,11-디하이드로디벤조[c,f] [1,2]티아제핀-11-일)아미노)펜탄산 또는 5-((3-요오도-6-메틸-5,5-디옥시도-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-일)아미노)펜탄산을 투여함으로써 오피오이드 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 오피오이드 사용 장애 또는 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물 및 유효량의 날록손 또는 메틸날트렉손을 투여함으로써 오피오이드 사용 장애 또는 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 물질 사용 장애 또는 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물 및 유효량의 수복손 또는 날트렉손을 투여함으로써 오피오이드 사용 장애 또는 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 본 출원의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 뮤-오피오이드 수용체를 활성화시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 뮤-오피오이드 수용체를 본 출원의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 델타-오피오이드 수용체를 활성화시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 델타-오피오이드 수용체를 본 출원의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 카파-오피오이드 수용체를 활성화시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 카파-오피오이드 수용체를 본 출원의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 뮤-오피오이드 수용체를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 뮤-오피오이드 수용체를 본 출원의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 델타-오피오이드 수용체를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 델타-오피오이드 수용체를 본 출원의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 카파-오피오이드 수용체를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 카파-오피오이드 수용체를 본 출원의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 우울증 또는 주요 우울증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 출원의 화합물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 우울증 또는 주요 우울증을 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 통증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 출원의 화합물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 통증을 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 불안 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 출원의 화합물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 불안 장애를 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 강박 장애 (OCD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 출원의 화합물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 강박 장애 (OCD)를 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 출원의 화합물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 스트레스 장애를 치료하는 단계를 포함한다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물은 대상체에서 뮤-오피오이드, 델타-오피오이드 또는 카파-오피오이드 수용체, 또는 이들의 임의의 조합을 활성화시킨다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물은 대상체에서 뮤-오피오이드, 델타-오피오이드 또는 카파-오피오이드 수용체, 또는 이들의 임의의 조합의 효능제이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물은 대상체에서 뮤-오피오이드, 델타-오피오이드 또는 카파-오피오이드 수용체, 또는 이들의 임의의 조합을 억제한다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물은 대상체에서 뮤-오피오이드, 델타-오피오이드 또는 카파-오피오이드 수용체, 또는 이들의 임의의 조합의 길항제이다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물은 세로토닌 운반체 (SERT)를 억제한다.

임의의 상기 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물은 아세틸콜린 니코틴성 수용체를 억제한다. 임의의 상기 방법의 추가 구체예에서, 상기 화합물은 α3β4 아세틸콜린 니코틴성 수용체를 억제한다.

본 발명은 뮤-오피오이드 수용체를 활성화시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 뮤-오피오이드 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 델타-오피오이드 수용체를 활성화시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 델타-오피오이드 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 카파-오피오이드 수용체를 활성화시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 카파-오피오이드 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 세로토닌 운반체 (SERT)를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세로토닌 운반체 (SERT)를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 우울증 또는 주요 우울증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 우울증 또는 주요 우울증을 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 통증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 통증을 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 불안을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 불안을 치료하는 단계를 포함한다.

본 발명은 스트레스 관련 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써 스트레스 관련 장애를 치료하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 뮤-오피오이드, 델타-오피오이드 또는 카파-오피오이드 수용체는 인간 대상체에 존재한다.

일부 구체예에서, 상기 세로토닌 운반체 (SERT)는 인간 대상체에 존재한다.

일부 구체예에서, 상기 스트레스 장애는 외상 후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 급성 스트레스 장애이다.

일부 구체예에서, 불안 장애는 공황 장애, 사회 불안 장애, 범불안 장애 또는 특정 공포증이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 임의의 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.

일부 구체예에서, 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 활성화시키는데 사용하기 위한 임의의 상기 화합물.

일부 구체예에서, 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 억제하는데 사용하기 위한 임의의 상기 화합물.

일부 구체예에서, 세로토닌 운반체 (SERT)를 억제하는데 사용하기 위한 임의의 상기 화합물.

일부 구체예에서, 우울증, 주요 우울증, 통증, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 임의의 상기 화합물.

일부 구체예에서, 우울증, 주요 우울증, 통증, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 치료하는데 사용하기 위한 임의의 상기 화합물.

일부 구체예에서, 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 활성화시키기 위한 임의의 상기 화합물의 용도.

일부 구체예에서, 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 억제하기 위한 임의의 상기 화합물의 용도.

일부 구체예에서, 우울증, 주요 우울증, 통증, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 임의의 상기 화합물의 용도.

일부 구체예에서, 우울증, 주요 우울증, 통증, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 치료하기 위한 임의의 상기 화합물의 용도.

일부 구체예에서, 우울증, 주요 우울증, 통증, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 임의의 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.

일부 구체예에서, 우울증, 주요 우울증, 통증, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 치료하기 위한 임의의 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.

오피오이드 사용 장애 (OUD)는 오피오이드 약물의 오용 또는 불법적으로 획득한 오피오이드의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 5판 (American　Psychiatric　Association:　Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders:　Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,　Fifth Edition. Arlington, VA: American　Psychiatric　Association, 2013)이 본원에 참조로 통합되며, 오피오이드 사용 장애를 오피오이드 사용의 문제적 패턴으로, 12개월 기간 내에 하기 중 적어도 2가지가 발생하는 문제 또는 고통을 유발하는 것으로 설명한다:

- 약물을 더 많은 양으로 복용하거나 또는 의도한 기간보다 더 긴 기간에 걸쳐 복용.

- 지속적인 욕구 또는 오피오이드 사용을 줄이거나 또는 제어하려는 노력의 실패.

- 오피오이드를 획득하거나 또는 사용하거나 또는 이의 효과로부터 회복하는데 많은 시간을 소비.

- 오피오이드 사용에 대한 갈망 또는 강한 욕구 또는 충동.

- 직장, 학교 또는 가정에서 의무를 이행하는데 문제.

- 반복되는 사회적 또는 대인관계 문제가 있음에도 불구하고 오피오이드 사용 지속.

- 오피오이드 사용으로 인해 활동 포기 또는 감소.

- 신체적으로 위험한 상황에서 오피오이드 사용.

- 오피오이드에 의해 유발되거나 또는 악화되었을 가능성이 있는 지속적인 신체적 또는 심리적 문제에도 불구하고 오피오이드 사용 지속.

- 내성 (즉, 동일 양을 계속 사용하면 양을 늘리거나 또는 효과가 감소함).

- 금단 (오피오이드 금단 증후군) 경험 또는 금단 증상을 완화하거나 또는 피하기 위해 오피오이드 (또는 밀접하게 관련된 물질) 복용.

알코올 사용 장애 (AUD)는 강박적인 알코올 사용, 알코올 섭취에 대한 통제력 상실, 알코올을 사용하지 않은 경우 부정적인 감정 상태를 특징으로 하는 만성 재발성 뇌 질환 (chronic relapsing brain disease)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 5판에서는 알코올 사용 장애를 알코올 사용의 문제적 패턴으로, 12개월 기간 내에 하기 중 적어도 2가지가 발생하는 문제 또는 고통을 유발하는 것으로 설명한다:

- 마시는 알코올의 양을 제한할 수 없음.

- 음주량을 줄이고 싶거나 또는 음주량을 줄이려는 시도의 실패.

- 알코올을 마시거나, 알코올을 얻거나, 또는 알코올 사용으로부터 회복하는데 많은 시간을 소비.

- 알코올을 마시고 싶은 강한 갈망 또는 충동의 느낌.

- 반복적인 알코올 사용으로 인해 직장, 학교 또는 가정에서 주요 의무를 이행하지 못함.

- 신체적, 사회적 또는 대인관계에 문제가 있음을 알면서도 알코올 섭취 지속.

- 사교 및 직장 활동과 취미를 포기 또는 감소.

- 운전 또는 수영과 같은, 안전하지 않은 상황에서 알코올 사용.

- 알코올에 대한 내성이 발생하여 그 효과를 느끼기 위해 더 많은 양을 필요로 하거나 또는 동일 양으로부터 효과의 감소.

- 알코올을 마시지 않은 경우 오심, 발한 및 떨림과 같은 금단 증상을 경험하거나, 또는 이러한 증상을 피하기 위해 알코올을 마심.

흥분제 사용 장애는 암페타민, 메스암페타민, 코카인, 또는 카페인이나 니코틴을 제외한 다른 흥분제의 문제적 사용 패턴을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 12개월 기간 내에 하기 문제들 중 적어도 2가지를 유발한다:

- 흥분제를 의도한 것보다 더 많이 복용.

- 흥분제의 사용을 줄이거나 또는 제어하려고 해도 성공하지 못함.

- 흥분제 사용과 관련된 활동에 과도한 시간을 소비.

- 흥분제에 대한 충동 및 갈망.

- 가정, 학교 또는 직장의 의무를 다하지 못함.

- 흥분제 복용으로 대인관계 또는 사회적 문제로 이어졌음에도 불구하고 흥분제 복용 지속.

- 흥분제 사용으로 인해 중요한 여가, 사교 또는 직장-관련 활동을 포기 또는 감소.

- 신체적으로 위험한 방식으로 흥분제 사용.

- 신체적 또는 정신적 문제를 일으키거나 또는 악화시킨다는 것을 알면서도 흥분제 사용 지속.

- 흥분제에 대한 내성.

- 흥분제를 복용하지 않으면 흥분제에 대한 금단 증상.

다종약물 사용 장애 또는 다종물질 사용 장애는 다수의 약물 또는 물질에 대한 의존성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

용어 "MOR 효능제 (MOR agonist)"는 뮤-오피오이드 수용체 (mu-opioid receptor: MOR)를 활성화시키는 임의의 화합물 또는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 효능제는 부분, 완전, 수퍼 또는 편향된 효능제일 수 있다.

용어 "DOR 효능제 (DOR agonist)"는 델타-오피오이드 수용체 (delta-opioid receptor: DOR)를 활성화시키는 임의의 화합물 또는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 효능제는 부분, 완전, 수퍼 또는 편향된 효능제일 수 있다.

용어 "KOR 효능제 (KOR agonist)"는 카파-오피오이드 수용체 (kappa-opioid receptor: KOR)를 활성화시키는 임의의 화합물 또는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 효능제는 부분, 완전, 수퍼 또는 편향된 효능제일 수 있다.

용어 "MOR 길항제 (MOR antagonist)"는 뮤-오피오이드 수용체 (MOR)를 차단 또는 억제하는 임의의 화합물 또는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 길항제는 경쟁적 (competitive), 비-경쟁적 (non-competitive), 무경쟁적 (uncompetitive) 또는 침묵 (silent) 길항제일 수 있다.

용어 "DOR 길항제 (DOR antagonist)"는 델타-오피오이드 수용체 (DOR)를 차단 또는 억제하는 임의의 화합물 또는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 길항제는 경쟁적, 비-경쟁적, 무경쟁적 또는 침묵 길항제일 수 있다.

용어 "KOR 길항제 (KOR antagonist)"는 카파-오피오이드 수용체 (KOR)를 차단 또는 억제하는 임의의 화합물 또는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 길항제는 경쟁적, 비-경쟁적, 무경쟁적 또는 침묵 길항제일 수 있다.

달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 상기 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물 및 분리된 단일 거울상이성질체로 존재하는 것으로 이해된다. 이들 화합물들의 이러한 모든 이성질체 형태는 명시적으로 본 발명에 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 각 입체 탄소 (stereogenic carbon)는 R 또는 S 입체배열일 수 있다. 따라서, 그러한 비대칭으로부터 발생하는 이성질체 (예: 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)는 달리 지시하지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 이러한 이성질체는 고전적인 분리 기법 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 예를 들어 "Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981에 설명되어 있다. 예를 들어, 분해 (resolution)는 키랄 컬럼에서 분취 크로마토그래피로 수행할 수 있다.

본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물에서 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만, 질량 수가 다른 원자를 포함한다. 제한 없이 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

본 출원 전반에 걸쳐 구조 내의 탄소에 대한 임의의 표기가 추가 표기 없이 사용되는 경우, 이는 탄소의 모든 동위원소, 예컨대 ¹²C, ¹³C 또는 ¹⁴C를 나타내는 것으로 의도된다는 점에 유의해야 한다. 또한, ¹³C 또는 ¹⁴C를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.

또한, 본 출원 전반에 걸쳐 구조 내의 수소의 임의의 표기가 추가 표기 없이 사용되는 경우, 이는 수소의 모든 동위원소, 예컨대 ¹H, ²H, 또는 ³H를 나타내는 것으로 의도된다는 점에 유의해야 한다. 또한, ²H 또는 ³H를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.

동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물에서, 치환기는 달리 구체적으로 정의하지 않는 한 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물에서, 알킬, 헤테로알킬, 모노사이클, 바이사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 기는 하나 이상의 수소 원자를 대안적인 비-수소 기로 대체함으로써 추가로 치환될 수 있다. 여기에는 할로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 시아노 및 카바모일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당해 기술 분야에 알려진 기술에 의해 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다. 치환기가 하나 초과의 기로 자체 치환되는 경우, 이러한 다수의 기들은 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 존재할 수 있음을 이해해야 한다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 선택할 때, 당업자는 다양한 치환기, 즉 R₁, R₂ 등이 잘 알려진 화학 구조 연결 원리에 따라 선택되어야 함을 이해할 것이다.

본원에서 사용된, "알킬 (alkyl)"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, "C₁-C_n 알킬"에서와 같이 C₁-C_n은 선형 또는 분지형 배열로 탄소를 1, 2......, n-1 또는 n개 갖는 기를 포함하는 것으로 정의되며, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 등을 포함한다. 일 구체예는 C₁-C₁₂ 알킬, C₂-C₁₂ 알킬, C₃-C₁₂ 알킬, C₄-C₁₂ 알킬 등일 수 있다. 일 구체예는 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알킬, C₃-C₈ 알킬, C₄-C₈ 알킬 등일 수 있다. "알콕시 (alkoxy)"는 산소 브릿지를 통해 부착된 상기 기재된 알킬 기를 나타낸다.

용어 "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형의 비-방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 가능한 최대 수의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, C₂-C_n 알케닐은 탄소를 1, 2...., n-1 또는 n개 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C₂-C₆ 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알케닐 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C₆ 알케닐의 경우 최대 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이, 알케닐 기의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알케닐 기가 표시되는 경우 치환될 수 있다. 일 구체예는 C₂-C₁₂ 알케닐 또는 C₂-C₈ 알케닐일 수 있다.

용어 "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 가능한 최대 수의 비-방향족 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, C₂-C_n 알키닐은 탄소를 1, 2...., n-1 또는 n개 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C₂-C₆ 알키닐"은 2개 또는 3개의 탄소 원자 및 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖거나, 또는 4 또는 5개의 탄소 원자 및 최대 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖거나, 또는 6개의 탄소 원자 및 최대 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다. 알킬과 관련하여 상기 기재된 바와 같이, 알키닐 기의 직쇄 또는 분지쇄 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알키닐 기가 표시되는 경우 치환될 수 있다. 일 구체예는 C₂-C_n 알키닐일 수 있다. 일 구체예는 C₂-C₁₂ 알키닐 또는 C₃-C₈ 알키닐일 수 있다.

본원에서 사용된, "하이드록시알킬 (hydroxyalkyl)"은 알킬 기에 함유된 수소에 대한 하나 이상의 결합이 -OH 기에 대한 결합으로 대체된 상기 기재된 알킬 기를 포함한다. 일부 구체예에서, C₁-C₁₂ 하이드록시알킬 또는 C₁-C₆ 하이드록시알킬이다. "C₁-C_n 알킬"에서와 같이 C₁-C_n은 1, 2, ...., n-1 또는 n개의 탄소를 선형 또는 분지형 배열로 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다 (예: C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₃ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₅ 하이드록시알킬, 또는 C₁-C₆ 하이드록시알킬) 예를 들어, "C₁-C₆ 하이드록시알킬"에서와 같이 C₁-C₆은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 선형 또는 분지형 알킬 배열로 갖는 기를 포함하는 것으로 정의되며, 여기서 그 안에 포함된 수소는 -OH 기에 대한 결합으로 대체된다.

본원에서 사용된, "헤테로알킬 (heteroalkyl)"은 명시된 수의 탄소 원자 및 사슬 또는 분지 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 모두 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 할로알킬은 플루오로알킬이다. 일부 구체예에서, 상기 플루오로알킬은 -CF₃ 또는 -CH₂F이다.

본원에서 사용된, "모노사이클 (monocycle)"은 최대 10개의 원자를 갖는 임의의 안정한 다원자 탄소 고리를 포함하고, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 이러한 비-방향족 모노사이클 요소의 예는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 방향족 모노사이클 요소의 예는 페닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된, "바이사이클 (bicycle)"은 각 고리가 독립적으로 비치환 또는 치환된 최대 10개의 원자를 갖는 다원자 탄소 고리에 융합된 최대 10개의 원자를 갖는 임의의 안정한 다원자 탄소 고리를 포함한다. 이러한 비-방향족 바이사이클 요소의 예는 데카하이드로나프탈렌을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 방향족 바이사이클 요소의 예는 나프탈렌을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된, "아릴 (aryl)"은 각 고리에 최대 10개의 원자가 있는 임의의 안정한 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 이러한 아릴 요소의 예는 페닐, p-톨루에닐 (4-메틸페닐), 나프틸, 테트라하이드로-나프틸, 인다닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 아릴 치환기가 바이사이클릭이고 하나의 고리가 비-방향족인 경우, 방향족 고리를 통해 부착되는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된, 용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 각 고리에 최대 10개의 원자를 갖는 안정한 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 함유한다. 바이사이클릭 방향족 헤테로아릴 기는 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리다진 고리를 포함하며, 이는 (a) 1개의 질소 원자를 갖는 6원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합되거나; (b) 2개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합되거나; (c) 1개의 산소 또는 1개의 황 원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합되거나; 또는 (d) O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 1개 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합된다. 이러한 정의의 범위 내에 있는 헤테로아릴 기는 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라-하이드로퀴놀린. 헤테로아릴 치환기가 바이사이클릭이고 하나의 고리가 비-방향족이거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 방향족 고리를 경유하거나 또는 헤테로원자 함유 고리를 경유하여 각각 부착되는 것으로 이해된다. 헤테로아릴이 질소 원자를 함유하는 경우, 이의 상응하는 N-옥시드가 또한 이러한 정의에 포함되는 것으로 이해된다.

용어 "헤테로사이클 (heterocycle)", "헤테로사이클릴 (heterocyclyl)" 또는 "헤테로사이클릭 (heterocyclic)"은 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 불포화도를 함유하고 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 폴리-사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 N-산화물, 황 산화물 및 이산화물을 포함하는 N, O 및/또는 S를 포함한다. 바람직하게는 고리는 3원 내지 10원이고, 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화도를 갖는다. 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 치환될 수 있으며, 다수의 치환도가 가능하다. 이러한 고리는 또 다른 "헤테로사이클릭" 고리(들), 헤테로아릴 고리(들), 아릴 고리(들) 또는 사이클로알킬 고리(들) 중 하나 이상에 선택적으로 융합될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오펜, 1,3-옥사티올란 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된, "사이클로알킬 (cycloalkyl)"은 총 탄소 원자 3 내지 8개 또는 이 범위 내의 임의의 수를 갖는 알칸의 사이클릭 고리 (즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸)를 포함한다.

용어 "에스테르 (ester)"는 R-O-CO-R' 기를 함유하는 유기 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "아미드 (amide)"는 R-CO-NH-R' 또는 R-CO-N-R'R" 기를 함유하는 유기 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "페닐 (phenyl)"은 6개의 탄소를 함유하는 방향족 6원 고리를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "벤질 (benzyl)"은 R₁이 페닐 기인 -CH₂R₁ 기를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "치환 (substitution)", "치환된 (substituted)" 및 "치환기 (substituent)"는 그 안에 함유된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 상기 기재된 관능기를 지칭하며, 단 정상 원자가가 유지되고, 치환으로 인해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합으로 대체된 기를 포함한다. 치환기의 예로는 상기 기재된 관능기, 및 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및 I); 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 및 트리플루오로메틸; 하이드록실; 알콕시 기 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시; 아릴옥시 기 예컨대 페녹시; 아릴알킬옥시 예컨대 벤질옥시 (페닐메톡시) 및 p-트리플루오로메틸벤질옥시 (4-트리플루오로메틸페닐메톡시); 헤테로아릴옥시 기; 설포닐 기 예컨대 트리플루오로메탄설포닐, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐; 니트로, 니트로실; 머캅토; 설파닐 기 예컨대 메틸설파닐, 에틸설파닐 및 프로필설파닐; 시아노; 아미노 기 예컨대 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노 및 디에틸아미노; 및 카복실을 포함한다. 다수의 치환기 모이어티가 개시되거나 또는 청구되는 경우, 치환된 화합물은 개시되거나 또는 청구된 치환기 모이어티들 중 하나 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은 (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 유기 합성에 잘 알려져 있고 당업자에게 친숙한 기술에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 이는 목적하는 화합물을 합성하거나 또는 수득하는 유일한 수단은 아니다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 문헌 Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel, A.R. Tatchell, B.S. Furnis, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, (Prentice Hall) 5^th Edition (1996), March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Michael B. Smith, Jerry March, (Wiley-Interscience) 5^th Edition (2007), 및 그 안에 포함된 참고문헌 (이들은 본원에 참조로 통합됨)에 기재된 기술에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 이는 목적하는 화합물을 합성하거나 또는 수득하기 위한 유일한 수단은 아니다.

본원에 개시된 화합물의 방향족 고리에 부착된 다양한 R 기는 표준 절차, 예를 들어 Advanced Organic Chemistry: Part B: Reactions and Synthesis, Francis Carey and Richard Sundberg, (Springer) 5th ed. Edition. (2007) 제시된 절차에 의해 고리에 추가될 수 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 통합된다.

본 발명의 다른 양상은 본 발명의 방법에 사용된 화합물을 약학적 조성물로서 포함한다.

본원에서 사용된, 용어 "약학적 활성제 (pharmaceutically active agent)"는 대상체에게 투여하기에 적합한 임의의 물질 또는 화합물을 의미하고, 질병의 치료, 치유, 완화, 진단 또는 예방에서 생물학적 활성 또는 다른 직접적인 효과를 제공하거나, 또는 구조 또는 대상체의 임의의 기능에 영향을 준다. 약학적 활성제는 Physicians' Desk Reference (PDR Network, LLC; 64th edition; November 15, 2009) and "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations" (U.S. Department of Health and Human Services, 30^th edition, 2010) (이는 본원에 참조로 통합됨)에 기재된 물질 및 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 펜던트 카복실산 기를 갖는 약학적 활성제는 표준 에스테르화 반응 및 쉽게 이용 가능하고 화학 합성 분야의 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 본 발명에 따라 변형될 수 있다. 약학적 활성제가 카복실산 기를 보유하지 않는 경우, 통상의 기술자는 카복실산 기를 디자인하고 약학적 활성제에 도입할 수 있으며, 여기서 에스테르화는 변형이 약학적 활성제의 생물학적 활성 또는 효과를 방해하지 않는 한 후속적으로 수행될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 염 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된, "염 (salt)"은 화합물의 산 또는 염기 염을 제조하여 변형된 본 화합물의 염이다. 병원체에 의해 야기되는 감염 또는 질병을 치료하는데 사용된 화합물의 경우, 상기 염은 약학적으로 허용 가능하다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 페놀과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 염은 유기산 또는 무기산을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 산 염은 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등이다. 페놀레이트 염은 알칼리 토금속 염, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 이와 관련하여 용어 "약학적으로 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 산 또는 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 인 시투 (in situ) 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 또는 유리 산 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조).

본원에서 사용된, "치료 (treating)"는 질병 또는 감염의 진행을 방지, 지연, 중단 또는 역전시키는 것을 의미한다. 치료는 또한 질병 또는 감염의 하나 이상의 증상을 개선하는 것을 의미할 수 있다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 본원에 기재된 것을 포함한 다양한 형태로 투여될 수 있다. 상기 화합물을 사용한 치료는 병용 요법 또는 보조 요법의 성분일 수 있으며, 즉 약물을 필요로 하는 대상체 또는 환자는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 함께 질병에 대한 또 다른 약물을 제공받거나 치료받는다. 이러한 병용 요법은 환자를 먼저 하나의 약물로 치료한 다음에 다른 약물 또는 2가지 약물을 동시에 투여하는 순차적 요법일 수 있다. 이들은 사용되는 제형에 따라 동일한 경로 또는 2개 이상의 상이한 투여 경로로 독립적으로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된, "약학적으로 허용 가능한 담체 (pharmaceutically acceptable carrier)"는 동물 또는 인간에게 본 화합물을 전달하기 위한 약학적으로 허용 가능한 용매, 현탁화제 또는 비히클이다. 상기 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며, 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 리포솜은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체이다.

치료시 투여되는 화합물의 투여량은 특정 화학요법제의 약력학적 특성 및 이의 투여 방식 및 경로; 수혜자의 연령, 성별, 대사율, 흡수 효율, 건강 상태 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 투여되는 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 및 목적하는 치료 효과와 같은 요인에 따라 달라질 것이다.

상기 화합물은 경구 제형 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 산제, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 제형으로 투여되거나, 또는 예를 들어 주사, 국소 적용 또는 다른 방법에 의해 감염 부위에 직접 도입될 수 있으며, 모두 약학 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 제형을 사용한다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 적합한 약학적 희석제, 증량제, 부형제, 또는 담체 (본원에서는 총칭하여 약학적으로 허용 가능한 담체라고 함)와 혼합하여 투여될 수 있으며, 기존의 제약 관행과 일치하는 의도된 투여 형태와 관련하여 적절하게 선택된다. 상기 단위는 경구, 직장, 국소, 정맥내 또는 직접 주사 또는 비경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 상기 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 담체의 타입은 일반적으로 사용되는 투여 타입에 기반하여 선택된다. 상기 활성제는 정제 또는 캡슐, 리포솜의 형태로, 응집된 산제로서 또는 액체 형태로 병용-투여될 수 있다. 적합한 고체 담체의 예는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 아가를 포함한다. 캡슐 또는 정제는 용이하게 제제화될 수 있으며, 삼키거나 또는 씹기 쉽게 제조할 수 있고; 다른 고체 형태는 과립 및 벌크 산제를 포함한다. 정제는 적합한 결합제, 활택제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동-유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 적합한 액체 제형의 예는 물, 약학적으로 허용 가능한 지방 및 오일, 알코올 또는 에스테르를 포함하는 기타 유기 용매 중의 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액체 제형은 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다. 경구 제형은 선택적으로 풍미제 및 착색제를 함유한다. 비경구 및 정맥내 제형은 또한 선택된 주사 또는 전달 시스템의 타입에 적합하도록 하기 위해 미네랄 및 다른 물질을 포함할 수 있다.

본 발명에 유용한 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기재되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al. 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 상기 간행물 모두는 본원에 참조로 통합된다.

정제는 적합한 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동-유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 단위 제형으로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 경구용, 무독성, 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체 예컨대 락토스, 젤라틴, 아가, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 제형에 사용된 활택제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템의 형태, 예컨대 작은 단일층 소포 (small unilamellar vesicles), 큰 단일층 소포 (large unilamellar vesicles) 및 다중층 소포 (multilamellar vesicles)로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로 형성될 수 있다. 상기 화합물은 조직-표적 에멀젼의 성분으로서 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 또한 표적 가능한 약물 담체 또는 프로드러그로서 가용성 폴리머에 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함한다. 또한, 상기 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 폴리머의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 하이드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다.

젤라틴 캡슐은 활성 성분 화합물 및 분말 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 모두는 즉시 방출 제품 또는 지속 방출 제품으로 제조되어 일정 시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 차폐하고 정제를 대기로부터 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.

액체 제형의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 임의의 경구용 무독성 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합된다. 적합한 액체 제형의 예는 물, 약학적으로 허용 가능한 지방 및 오일, 알코올 또는 에스테르를 포함하는 기타 유기 용매 중의 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액체 제형은 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제형은 환자 수용도를 높이기 위해 착색 및 풍미를 함유할 수 있다. 일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련 당 용액 및 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 필요한 경우 완충 물질을 함유한다. 항산화제 예컨대 소듐 바이설파이트, 소듐 설파이트, 또는 아스코르브산의 단독 또는 조합은 적합한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 이의 염 및 소듐 EDTA가 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다. 적합한 약학적 담체는 이 분야의 표준 참고문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company에 기재되어 있다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 또한 적합한 비강내 비히클의 사용을 통한 비강내 형태로, 또는 경피 경로를 통한 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하려면 투여량은 일반적으로 투여 용법 전반에 걸쳐 간헐적보다는 연속적으로 투여될 것이다.

비경구 및 정맥내 형태는 또한 선택된 주사 또는 전달 시스템의 타입에 적합하도록 하기 위해 미네랄 및 다른 물질을 포함할 수 있다.

본원에 개시된 각 구체예는 다른 개시된 구체예 각각에 적용 가능한 것으로 고려된다. 따라서, 본원에 기재된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명은 하기 실험 세부사항을 참조하여 더 잘 이해될 것이지만, 당업자는 상세한 특정 실험이 단지 본 발명을 예시하며, 이후의 청구범위에서 보다 완전하게 기재된다는 것을 쉽게 이해할 것이다.

실험 세부사항

실시예 1. 성인 인간 일차 심실 심근세포에서 노르이보게인, 옥사-노르이보게인, 에피-옥사-노르이보게인 및 데스에틸-옥사-노르이보게인 유사체의 부정맥 유발 에세이 분석.

이보가 알칼로이드 및 관련 유사체의 심장 유해 효과를 상업적으로 이용 가능한 어세이를 통해 평가하였고, 그 절차는 (Nguyen, N. et al. 2017; Page, G. et al. 2016)에 보고되어 있다 (도 1).

성인 인간 일차 심실 근세포의 단리. 성인 인간 일차 심실 근세포는 윤리적으로 동의한 기증자 심장으로부터 단리하였다. 심장을 효소로 소화하고 심근세포를 단리하기 위해 독점 프로토콜을 사용하였다.

수축력 기록 절차. 심근세포를 반전된 Motic AE31E (IonOptix) 또는 Olympus IX83P1ZF 현미경 (MyoBlazer)의 스테이지 상에 장착된 관류 챔버에 배치하고, Warner Instruments (IonOptix & MyoBlazer)의 인-라인 히터 (in-line heater)를 사용하여 35 ± 1℃로 가열된 기록 버퍼 (recording buffer)를 사용하여 약 2 ml/분으로 연속적으로 관류하고, 일정한 관류하에 5분 동안 평형화되도록 하였다. 상기 세포는 MyoPacer 자극기에 연결된 챔버의 반대쪽에 배치된 한 쌍의 백금 와이어를 사용하여, 3 ms 지속 시간의 쌍극자 펄스와 함께, 1 Hz 페이싱 주파수로 초임계 전압을 사용하여 전계 자극을 받았다. 1 V에서 시작하여, 심근세포가 수축-이완 주기를 생성하기 시작할 때까지 자극 펄스의 진폭을 증가시켰고, 실험 전반에 걸쳐 1.5x 임계값을 사용하였다. 그 다음에 IonOptix MyoCam-S CCD 카메라 (IonOptix)를 사용하여 240 Hz에서 또는 Optronis CP70-16-M/C-148 (MyoBLAZER) 카메라를 사용하여 148 Hz에서 심근세포를 이미지화하였다. IonWizard 획득 소프트웨어 (IonOptix) 또는 MyoBLAZER 획득 소프트웨어 내에 디지털화된 이미지를 표시하였다. 선택된 심근세포의 종축은 셀 프레이밍 어댑터 (cell framing adapter)를 통해 비디오 래스터 라인 (video raster line)과 평행하게 정렬하였다. 광학 세기 데이터 (optical intensity data)는 심근세포 이미지 상에 배치된 사용자-정의 직사각형 영역으로부터 수집하였다. 광학 세기 데이터는 심근세포의 Z-라인에 해당하는 명 밴드 및 암 밴드를 나타낸다. IonWizard 소프트웨어 또는 MyoBLAZER 분석 소프트웨어는 fast Fourier 변환 알고리즘을 통해 이러한 밴드들의 광학 밀도의 주기성을 분석하였다.

부정맥 유발 마커. 수축 후 (Aftercontractions: AC)는 다음 규칙적인 수축 전에 발생하고 비정상적이고 동기화되지 않은 수축을 생성하는 심근세포의 자발적인 이차 수축 일과성 현상 (spontaneous secondary contraction transients)으로 확인하였다. 수축 부전 (Contraction Failure: CF)은 전기 자극이 수축을 유도할 수 없는 경우에 확인하였다. 교대 (Alternans) 및 단기 변동성 (Short-Term Variability: STV)은 수축 진폭 변동성의 Poincare 플롯으로 시각화하였다. STV (STV = Σ|CAn+1-CAn| (20×√2)^-1)는 각 대조군 및 테스트 물품 농도 기간의 마지막 20개의 일과성 현상을 사용하여 계산하였다. 교대는 반복적인 교대 단기 및 장기 수축성 진폭 일과성 현상으로 확인하였다. STV 값은 각 세포의 비히클 대조군 값에 대해 정규화하였다. AC, CF 및 교대를 플로팅하고, 각 신호를 나타내는 세포의 발생률 (%)로 표시하였다.

평가 파라미터

부정맥 유발

수축 후 (AC) (%)

수축 부전 (CF) (%)

교대 (%)

CA의 단기 변동성 (STV(CA))

자극 프로토콜 및 테스트 물품 적용 순서.

관류 순서	비히클 대조군	테스트 물품 농도				세척
관류 순서	비히클 대조군	0.1 μM	1 μM	3.16 μM	10 μM	세척
*처리 시간 및 자극*	120 sec 1.0 Hz	300 sec 1.0 Hz	300 sec 1.0 Hz	300 sec 1.0 Hz	300 sec 1.0 Hz	300 sec 1.0 Hz

자극 프로토콜 및 양성 대조군 적용 순서.

관류 순서	비히클 대조군	30 nM ATX-II
*처리 시간 및 자극*	120 sec 1.0 Hz	*300 sec 1.0 Hz

실시예 2. 설치류 동물 모델에서 정맥내 약물 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인, 에피-옥사-노르이보게인 및 노르이보게인의 급성 투여의 효과.

대상체. 성체 수컷 Fisher F-344 래트 (90-150 days; Charles River Laboratories, Wilmington, MA)를 아크릴 케이지에 개별적으로 수용하고, 음식과 물은 자유롭게 이용할 수 있도록 하였다. 래트는 오후 7시에 조명을 켜서, 12시간의 명/암 주기로 유지하였고, 실험 세션은 주기 중 암 주기 단계에서 수행하였다.

조작 장치. 방음 칸막이 (ENV-018; Med Associates)에 둘러싸인 조작 컨디셔닝 챔버 (ENV-008CT; Med Associates, St. Albans, VT)에 래트를 전달하였다. 조작 챔버의 전면 패널에는 2개의 반응 레버 (response levers) (바닥에서 4 cm 위, 측벽에서 3 cm), 큐 라이트 (cue light) (레버에서 3 cm 위), 및 외부 소음을 차단하기 위해 신호음 발생기 (tone generator) 및 전면 벽 뒤에 위치한 푸드 펠렛 디스펜서 (food pellet dispenser) (ENV-023; Med Associates)에 연결된 전면 벽 중앙에 있는 음식 슈트 (food chute) (바닥에서 2 cm 위)가 포함되어 있다. 20-ml 주사기가 수용된 주사기 펌프 (PHM-100; Med Associates)는 주입 (infusions)을 전달하였다. 단일 채널 액체 스위블 (single channel liquid swivel)을 포함하는 카운터-밸런스 암 (counter-balanced arm)은 챔버 위 8-8.5 cm에 위치하고, 전면 패널 외부에 부착하였다. IBM 호환 컴퓨터를 세션 프로그래밍 및 데이터 수집에 사용하였다 (Med Associates Inc., East Fairfield, VT).

레버 훈련. 대상체들은 일일 실험 세션 (daily experimental sessions)을 위해 조작 챔버로 전달하였고, FR 1 강화 일정 (FR 1 schedule of reinforcement)에 따라 푸드 펠렛 (45 mg 펠렛: Noyes, Lancaster, NH)의 전달에 의해 반응을 유도 및 유지하였다. 일정이 실행 중인 경우 레버 조명이 켜졌다. 반응 요건을 완료하면 조명이 꺼지고, 음식을 전달하였고, 이어서 20초의 타임아웃 (TO) 기간에는 모든 조명이 꺼지고, 반응에 따른 예정된 결과가 없었다. 상기 TO 이후, 조명이 켜지고, FR 일정을 다시 수행하였다. 세션은 20분 동안 또는 40회의 푸드 펠렛이 전달될 때까지 지속하였다. 3회 연속 세션 동안 강화제 (reinforcers) 수의 변동이 10% 미만인 경우 반응은 안정적인 것으로 간주하였다.

정맥내 경정맥 수술. 음식에 의해 조작 반응을 획득하고 유지한 후에, 대상체에게 정맥내 경정맥 카테터를 외과적으로 이식하였다. 마취를 위해 케타민 (90 mg/kg; IP) 및 크실라진 (5 mg/kg; IP)을 투여한 후에 우측 경정맥에 정맥 카테터를 삽입하였다 (Pattison, L. P. et al., 2014; Pattison, L. P. et al., 2012; McIntosh, S. et al., 2015). 카테터는 정맥으로 들어가는 지점 근처의 근육에 고정하였다. 상기 카테터의 원위 단부는 Teflon 쇼울더 하니스 (Teflon shoulder harness)를 통해 견갑골 위로 빠져나가도록 피하로 유도하였다. 상기 하네스는 반대쪽 단부에 있는 단일-채널 유체 스위블 (single-channel fluid swivel)에 연결된 스프링 끈 (spring leash)의 부착 지점을 제공하였다. 상기 카테터를 끈에 끼워 스위블에 부착하였다. 상기 스위블의 다른 쪽 단부는 주사기 펌프에 장착된 주사기 (식염수 및 약물 전달용)에 연결하였다. 래트에게 페니실린 G 프로카인 (0.25 ml의 75,000 단위, i.m.)을 투여하고, 자가-투여 연구를 시작하기 전에 최소 5일의 회복 기간을 두었다. 카테터의 기능을 유지하기 위해 카테터를 통해 헤파린 처리 식염수 (500 μl)를 매시간 주입하였다. 래트의 건강은 High Point University Institutional Animal Care and Use Committee 및 the National Institutes of Health에서 발표한 지침에 따라 실험자가 매일, 기관 수의사가 매주 모니터링하였다. 프로포폴 (6 mg/kg; i.v.)의 주입은 카테터 개통성 (catheter patency)을 평가하기 위해 필요에 따라 수동으로 투여하였다.

실험 1: 모르핀 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인, 에피-옥사-노르이보게인 및 노르이보게인의 효과.

2시간 또는 50회 주입을 지속하는 일일 자가-투여 세션 (daily self-administration sessions)을 위해 래트를 조작 챔버로 전달하였다. 각 세션 전에, 스위블 및 카테터를 500 μl의 헤파린 처리 식염수로 플러쉬한 후에, 카테터를 20 ga 루어 허브 (luer hub) 및 28 ga 수 커넥터 (male connector)를 경유하여 주사기에 연결하였다. 각 세션의 시작은 하우스 조명의 점등, 레버 위의 자극 조명 및 레버의 확장으로 표시하였다. 반응 요건을 완료한 후에 20초의 타임 아웃 (FR1:TO 20 sec)이 이어졌고, 이 시간 동안 대상체는 처음 6초 동안 모르핀 (10 μg/주입) 200 μl를 정맥내 주입하고, 레버를 후퇴시키고, 레버 조명을 끄고, 신호음을 발생시키고, 하우스 조명을 켰다. TO의 종료 시에, 레버를 확장하고, 레버 조명을 켜고, 신호음을 소거하고, 하우스 조명을 껐다. 최소 3일의 안정적인 반응 (총 주입 횟수가 이전 3회 세션의 평균으로부터 10% 이상 가변하지 않는 것으로 정의됨) 후에, 상기 래트에게 후속하는 실험 세션 15분 전에 VEH (IP; 2 ml/kg)를 투여하였다. VEH 투여 3일 후에, 래트에게 옥사-노르이보게인 (10 또는 40 mg/kg, i.p.), 에피-옥사-노르이보게인 (40 mg/kg; IP) 또는 노르이보게인 (40 mg/kg i.p.)을 투여하고, 세션 시작 15분 전에 수행하였다. 약물은 0.5 mg/ml로 계산된 용량으로 투여하였다.

처리 전에, 실험 1의 모든 그룹에서 안정적인 반응을 유지하였다. 실험 1의 그룹들 간에 기저선 중에 수득된 주입 횟수에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았다. 또한, 기저선과 비히클 투여 후 사이에 수득된 주입 횟수의 유의미한 차이는 검출되지 않았다. 노르이보게인 (40 mg/kg; IP; n=10)의 투여는 3회 연속 세션 동안 VEH와 비교하여 모르핀 섭취를 유의미하게 감소시켰다. 제4 세션에서 주입 횟수는 VEH와 유의미하게 다르지 않았다. 대조적으로, 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg; IP; n=8) 투여 후에 모르핀 섭취량은 7회 연속 세션 동안 기저선 수준보다 유의미하게 더 낮게 유지되었다 (도 2).

옥사-노르이보게인은 모르핀 자가-투여에 대해 용량-의존적 효과를 나타내었다. 테스트된 옥사-노르이보게인 용량들 모두에 대해, 투여 직후 세션 중에 주입 횟수가 유의미하게 감소하였다 (도 3). 10 mg/kg의 옥사-노르이보게인 (n=7)을 투여한 후에 제2 세션에서 섭취량이 기저선 수준으로 돌아왔다. 대조적으로, 모르핀 섭취는 40 mg/kg의 옥사-노르이보게인 (n=8)을 투여한 후에 7회 연속 세션 동안 기저선 수준보다 유의미하게 더 낮게 유지하였다. 에피-옥사-노르이보게인 (40 mg/kg, IP; n=10) 투여는 3회 세션 동안 모르핀 자가-투여를 유의미하게 감소시켰다. 섭취량은 제4 세션 중에 기저선 수준으로 돌아왔다 (도 4).

실험 2: 코카인 및 펜타닐 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인의 효과.

대상체, 훈련, 수술 절차 및 자가-투여는 실험 1과 동일하였다. 별도의 래트 코호트는 매일 2시간 세션 또는 최대 50회 주입에서 FR1:TO 20 sec에 따라 코카인 (62.5 μg/주입; n=4) 및 펜타닐 (625 ng/주입; n=3)을 자가-투여하도록 하였다. 안정적인 반응 3일 후에, 후속하는 실험 세션 15분 전에 래트에게 VEH (IP; 2 ml/kg)를 투여하였다. VEH 투여 3일 후에, 후속하는 실험 세션 15분 전에 래트에게 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg; IP)을 투여하였다. 약물 투여량은 0.5 mg/ml로 투여하였다.

펜타닐 및 코카인을 자가-투여하는 그룹에 대해 안정적인 반응을 유지하였다. 기저선 및 비히클 투여 후 사이에 수득된 주입 횟수의 유의미한 차이는 검출되지 않았다. 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg)의 급성 투여는 투여 후 2일 동안 펜타닐 자가-투여 (n=3)를 유의미하게 감소시켰고, 투여 후 3일 동안 코카인 자가-투여 (n=4)를 감소시켰다 (도 5).

실험 3: 모르핀 자가-투여에 대한 옥사-노르이보게인의 반복 투여의 효과

대상체, 훈련, 수술 절차 및 자가-투여는 실험 1과 동일하였다. 래트는 매일 2시간 세션 또는 최대 50회 주입에서 FR1:TO 20 sec에 따라 모르핀 (10 μg/주입; n=11)을 자가-투여하도록 하였다. 안정적인 반응 3일 후에, 후속하는 실험 세션 15분 전에 래트에게 VEH (IP; 2 ml/kg)를 투여하였다. VEH 투여 5일 후에, 하기와 같이 옥사-노르이보게인의 반복 투여 절차를 개시하였다: 일 1 및 6: 40 mg/kg, 일 11, 15 및 17: 10 mg/kg, 및 일 19, 21 및 23: 5 mg/kg. 옥사-노르이보게인의 각 용량은 상기 표시된 바와 같이 실험 세션 15분 전에 투여하였다. 약물 투여량은 0.5 mg/ml로 투여하였다.

모르핀 (10 μg/주입)을 자가-투여하는 개별 래트 코호트에서 안정적인 반응을 유지하였다. VEH 투여는 기저선과 비교하여 주입 횟수를 유의미하게 변경하지 않았다. 전술한 옥사-노르이보게인 반복 투약 절차는 테스트된 모든 용량에서 모르핀 자가-투여를 유의미하게 감소시켰다 (도 6).

옥사-노르이보게인 40 mg/kg의 제1 투여는 옥사-노르이보게인 투여 직후 세션 중에 모르핀 자가-투여를 본질적으로 차단하였다. 섭취량은 VEH 수준의 약 60%까지 점진적으로 증가하였다. 옥사-노르이보게인 40 mg/kg의 제2 투여 후에 모르핀 섭취량은 유의미하게 감소하였지만, 초기 투여 후 섭취량보다 약간 더 높았다. 섭취량은 다음 3일 동안 약 50%로 증가하였다. 옥사-노르이보게인 10 mg/kg은 투여 후 세션 동안 약 4회 주입으로 섭취량이 유의미하게 감소하였으며, 섭취량은 다음 3회 세션 동안 기저선 수준의 약 40%로 회복하였다. 10 mg/kg 옥사-노르이보게인의 제2 투여는 제1 세션 중에 모르핀 섭취를 차단하였으며, 섭취량은 다음 세션에서 기저선 수준의 약 25%로 증가하였다. 10 mg/kg 옥사-노르이보게인의 제3 투여는 제1 세션 옥사-노르이보게인에서 모르핀 섭취를 차단하였고, 다음 세션에서는 약간만 증가하였다. 5 mg/kg 옥사-노르이보게인의 제1 투여는 섭취량을 감소시켰고, 다음 세션에서는 약간의 증가를 관찰하였다. 5 mg/kg 옥사-노르이보게인의 제2 및 제3 투여는 제1 세션에서 섭취량을 감소시켰고, 다음 날에는 무시할 만큼의 증가를 보였다. 옥사-노르이보게인 10 mg/kg 및 5 mg/kg을 반복적 간헐적으로 투여하면 옥사-노르이보게인 급성 효과가 없는 휴무일 (off days)에 모르핀 섭취의 효능이 점진적으로 증가하였다. 모르핀 섭취량은 기저선 수준의 약 8%에서 5 mg/kg 옥사-노르이보게인의 마지막 투여한 18일 후에 40%까지 증가하였고, 이는 이러한 아-만성 투약 용법 (sub-chronic dosing regimen) 후에도 옥사-노르이보게인 노출을 훨씬 넘어서는 효과가 지속되는 것을 보여주었다.

실험 4: 펜타닐 섭취 및 펜타닐-유발 통각과민에 대한 옥사-노르이보게인의 반복 투여의 효과

대상체, 레버 훈련 및 수술 절차는 실험 1과 동일하였다. 수술에서 회복한 후에, 일일 자가-투여 세션을 위해 래트를 이들의 각 조작 챔버로 전달하였다. 각 세션 전에, 스위블 및 카테터를 헤파린 처리 식염수로 플러쉬한 후에, 스위블의 진입 포트를 방음 챔버 외부의 주사기 펌프에 장착된 주사기에 연결하였다. 자가-투여 훈련을 위해, 활성 레버 위의 자극 조명이 켜지고, 활성 및 비활성 레버가 모두 확장되었다. 활성 레버 (FR1)에 대한 반응은 20초의 타임 아웃 (FR1:TO 20 sec)을 유도하였으며, 이 시간 동안 대상체는 200 μl 정맥내 주입 (처음 6초 동안)을 받고, 레버 조명이 꺼지고, 레버가 후퇴한다. 신호음을 발생시키고, 하우스 조명을 켠다. TO의 종료 시에, 레버가 확장되고, 레버 조명이 켜지고, 신호음이 소거되고, 하우스 조명이 꺼진다 (McIntosh, S. et al., 2015; Hemby, S. E. et al., 1999; Hemby, S. E. et al., 1996). 래트를 처음에 3일 동안 펜타닐의 1.25 mg/주입을 자가-투여한 다음에 2시간 동안 또는 50회 주입에 대해 0.625 mg/주입으로 주입하도록 훈련하였다. 비활성 레버에 대한 반응은 기록되지만, 유해 효과는 없었다.

점진적 비율 절차: 3회의 연속 세션 동안, 이전에 기재된 바와 같이 (Richardson, N. R., and Roberts, D. C., 1996), 강화제의 점진적 비율 일정에 따라래트에게 펜타닐을 자가-투여하도록 하였다. 펜타닐 자가-투여는 식 = [5e^{(주입 횟수×2)}]-5로부터 유도된 점진적 비율 시리즈 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328, 402, 492, 603을 사용하여 유지하였다. 반응 요건이 충족되면, 20초 타임아웃을 시작하고, 대상체에게 200 μl 정맥내 주입하고 (처음 6초 동안), 레버 조명이 꺼지고, 레버를 후퇴시키고, 신호음을 발생시키고, 하우스 조명을 켠다. TO의 종료 시에, 레버가 확장되고, 레버 조명이 켜지고, 신호음을 소거하고, 하우스 조명이 꺼지고, 프로그램이 현재 PR 값을 시리즈의 다음 값으로 설정한다. 비활성 레버에 대한 반응은 기록되지만, 유해 효과는 없었다. 상기 세션들은 2시간 후 또는 1시간 경과 후 활성 레버에 반응이 없으면 종료된다.

전자 Von Frey 평가 (Electronic Von Frey Assessments): 카메라가 내장된 전자 Von Frey 5 (BIO-EVF5; Bioseb US, Pinellas Park, FL)를 사용하여 기계적 민감도를 측정하였다. 래트를 철망 스탠드 위의 모듈형 홀더 케이지 (BIO-PVF, Bioseb US)에 배치하고, 평가 전에 5분 동안 적응하도록 하였다. 장치의 스프링 팁 (spring tip)을 뒷발의 발바닥 표면에 적용하였다. 빠른 발 회피 (Brisk paw withdrawal)는 발 회피를 시작하는데 필요한 힘이 EVF 소프트웨어에 의해 기록된 긍정적인 반응으로 간주하였다. 뒷발당 최소 3회 복제의 평균을 각 래트에 대해 계산하고, 발 회피 역치 (paw withdrawal threshold)로 간주하였다.

반복된 비히클 (VEH) 또는 옥사-노르이보게인 (Oxa-noriboga)을 받는 두 그룹 중 하나에 대상체를 무작위로 배정하였다. 이전에 Aston-Jones laboratory (James, M. H. et al., 2019; Fragale, J. E. et al., 2021)에서 공개한 간헐적 접근 (IntA) 자가-투여 절차를 사용하였다. 각 일일 6-시간 세션은 총 1시간의 약물 접근 동안 약물을 이용할 수 없는 25분 간격으로 구분되는 약물 접근의 5-min bins으로 구성되었다. 각 5-min bin 전에, 래트에게 레버 조명의 점등 및 신호음과 함께 펜타닐 (2.08초 동안 전달된 208 ng/66.7 ml)을 초회 주입하였다. 상기 5 min bin 동안, 하우스 조명을 켜고, 활성 및 비활성 레버를 확장하였다. 상기 5-min bin 중에 활성 레버를 누르면 레버 조명 및 신호음과 함께 펜타닐 주입 (6.17초 동안 0.625 μg/200 ml)이 유도되었다. 주입 기간 후에, 조명은 꺼지고, 신호음은 소거되었다. 상기 5-min bin의 종료 시에, 레버는 후퇴하였고, 하우스 조명이 꺼졌다. IntA의 제1 세션을 세션 1로 지정하였다. 옥사-노르이보게인은 투여 직전에 수중 2몰 당량의 아세트산에 용해시켜서, 2 ml/kg의 부피로 투여하였다.

펜타닐 자가-투여 훈련 후에, 펜타닐의 기저선 강화 효능을 결정하기 위해 점진적 비율 절차를 구현하였다 (일 1-3). Von Frey 평가는 세션 전에 수행하였다. IntA 자가-투여는 일 16-18 및 50-51에 수행된 점진적 비율 절차를 제외하고, 실험의 나머지 부분에 대해 수행하였다. 옥사-노르이보게인 (40 mg/kg, IP) 또는 비히클을 21일째에 투여한 다음에, 5일 후 26, 28, 30, 32, 34 및 36일째에 10 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클을 주사하였다. IntA 자가-투여 세션은 세션이 점진적 비율 절차로 구성된 경우 50 및 51일째를 제외하고 37-54일째에 수행하였다. 10 mg/kg 옥사-노르이보게인 또는 비히클의 챌린지 용량을 52일째에 투여하였다.

실험 5: 음식 유지된 반응에 대한 옥사-노르이보게인 및 비히클의 반복 투여의 효과

대상체 및 레버 훈련은 실험 1과 동일하였다. 음식 유지된 반응 실험을 위해, 래트의 반응이 안정될 때까지 정상 체중의 90%를 유지하도록 음식을 제한하였으며, 이 때 래트는 실험 세션 동안 획득한 푸드 펠렛에 추가하여 12-14 g의 설치류 먹이 (rodent chow)를 제공하였다. 레버 훈련을 위해 상기 설명한 실험 세션을 사용하여 비히클 또는 옥사-노르이보게인 (40 및 10 mg/kg 용량)의 투여 후에 음식 유지된 반응을 결정하였다.

실시예 3. 테일-플릭 테스트.

C57BL/6J (8-12주, 22-31 g)는 Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)에서 구입하였고, 케이지당 5마리의 마우스를 음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있도록 수용하였다. 마우스는 12-시간 명암 주기 (7:00-19:00 점등)로 유지하였고, 모든 테스트는 명 주기 (light cycle)에서 수행하였다. 온도는 22±2℃로 일정하게 유지하고, 상대 습도는 50±5%로 유지하였다. 적응을 위해 실험 30분 전에 마우스를 테스트실로 옮겼다. 각 마우스의 체중 및 기본 테일-플릭 값 (base tail-flick value)을 기록하였다. 마우스에게 화합물 용액의 1 mg/kg s.c. 용량 (체중에 기반하여 주사 부피 220 - 310 μL)으로 투여하였다. 주사 후에, 마우스를 홈 케이지로 되돌리고, 30분 동안 휴식을 취하도록 하였다. 주사 30분 후에, 52 PSU로 설정된 Ugo Basile 유닛에서 IR을 통한 열 자극을 사용하여 테일-플릭 측정을 수행하였다 (조직 손상을 방지하기 위해 최대 대기 시간으로 10초를 사용함). 그 다음에 마우스에게 3 mg/kg s.c. 용량을 투여하였고, 30분 동안 휴식을 취하도록 한 다음에, 또 다른 테일-플릭 측정을 수행하였다. 이러한 과정을 10 및 30 mg/kg 용량에 대해 증가하는 순서로 반복하였다. 서로 다른 용량에 대한 테일-플릭 대기 시간은 실험 값에서 기본 테일 플릭 값을 차감한 다음에, 최대 가능한 대기 시간 (10초) 및 기본 테일-플릭 값 간의 차이로 나누고, 최종적으로 100을 곱하여 최대 잠재 효과의 퍼센트 (%MPE)로 표시하였다. 모든 테일 플릭 실험은 경험이 풍부한 블라인드한 남성 실험자가 수행하였다 (도 11).

실시예 4. 신경영양 인자 발현의 조절

신경영양 인자 발현 실험 (GDNF 및 성숙한 BDNF ELISA). 수컷 Fisher F344 래트 (Envigo)의 목을 자르고, 뇌를 꺼내고, 스테인리스 스틸 래트 뇌 매트릭스에 배치하였다. 관상 슬라이스 (coronal slices)를 취하고, VTA (ventral tegmental area), NAc (nucleus accumbens) 및 mPFC (medial prefrontal cortex)를 절개하고, 드라이아이스에서 즉시 동결시켰다. 각 대상체 유래의 복부 피개 영역, 측좌핵 및 내측 전전두엽 피질의 분쇄된 조직으로부터 전체 단백질을 단리하였다. GDNF 및 성숙한 BDNF는 BiosSensis GDNF, Rat, Rapid™ ELISA 분석 및 BDNF, mature, human, mouse, rat Rapid™ ELISA 분석 (Biosensis Pty Ltd, SA, Australia)을 사용하여 분석하였다. 프로테아제 (Thermo Scientific, Rockford, IL), 및 포스파타제 억제제 (Cocktails 1 and 2, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 추출 버퍼에 부가하였다. 샘플을 15-20초 동안 2회 초음파 처리하고, 초음파 처리들 사이에 30초 동안 얼음에서 인큐베이션하였다. 그 다음에 샘플을 4℃에서 10분 동안 15,000 rpm으로 원심분리하고, 상등액 (전체 단백질 용해물)을 새로운 튜브로 옮겼다. 단백질 농도는 분광광도계 (iD5, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 바이신초닌산 단백질 분석 키트 (bicinchoninic acid protein assay kit) (Pierce, Rockford, IL, USA)를 사용하여 측정하였다. 각 영역으로부터 단리된 단백질 100 μl의 분취량을 96-웰 ELISA 플레이트로 전달하였다. 분광광도계 (iD5, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 450 nm에서 최종 흡광도를 판독하였다. GDNF 및 mBDNF의 존재비는 전체 단백질의 양에 대해 정규화하였다 (pg/mg 단백질) (도 12).

실시예 5. 이보가민 및 옥사-노르이보게인의 키랄 분해능 (chiral resolution).

라세미 물질은 키랄 고정상을 함유하는 컬럼에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하여 분석 및 분리하였다. 거울상 이성질체 과잉 (Enantiomeric excess: ee)은 분석 SFC 방법 및 라세미체의 순도에 의해 결정하였고, 각 거울상 이성질체는 RP-LC/MS (ACQUITY UPLC® instrument)를 사용하여 검증하였다.

모두 4개의 거울상 이성질체 (이보가민 및 옥사-노르이보게인, 도 19)가 분석 키랄 SFC 방법에 의해 결정 시에 ＞99 %ee 순도로 단리되었다 (도 13-18).

거울상 이성질체 과잉 (ee)의 결정에 사용되는 분석 키랄 분리 방법.

조건	이보가민	옥사-노르이보게인
기기:	Waters UPC2 분석 SFC (PDA 검출기)
유속:	2.5 mL/분
컬럼:	ChiralPak AD, 150 Х 4.6 mm I.D., 3 μm
이동상:	A: CO₂ B: C₂H₅OH (0.05 % Et₂NH)
구배:	B: 40 %
배압:	100 bar
컬럼 온도:	35 ℃
파장:	254 nm

사용된 분취 분리 방법.

조건	이보가민	옥사-노르이보게인
기기	MG Ⅱ 분취 SFC
유속	70 mL/분
컬럼	ChiralPak AD, 250 Х 30 mm I.D., 5 μm
이동상	A: CO₂ B: C₂H₅OH (H₂O 중 포화된 NH₃ 용액 0.1%)
구배	B: 40 %
배압	100 bar
컬럼 온도	38 ℃
파장	220 nm
주기 시간	~ 3.6분	~ 8분
샘플 질량	51 mg	103 mg
샘플 준비	화합물을 ~ 10 ml의 CH₃OH/CH₂Cl₂에 용해시킴	화합물을 ~ 20 ml의 CH₃OH/CH₂Cl₂에 용해시킴
주입	주입당 1 ml	주입당 3.5 ml
워크업	분리 후에, 목적하는 이성질체를 수득하기 위해 분획물을 회전 증발기를 통해 배스 온도 40℃에서 건조시켰다.

실시예 6. x-선 결정학에 의한 옥사-노르이보게인 거울상 이성질체의 지정.

결정 제조

옥사-노르이보게인 염산염 (2 mg)을 메탄올/메틸 tert-부틸 에테르 (1:1) 혼합물 200 μL에 용해시키고, 1 mL 튜브에 보관하였다. 상기 용액을 실온에서 천천히 증발시켰다. 결정은 둘째 날에 관찰되었다.

상기 결정은 0.10 × 0.10 × 0.04 mm³ 크기의 무색 블록이었다. 결정 구조의 대칭은 하기 파라미터를 갖는 사방정계 공간군 (orthorhombic space group) P212121로 지정하였다: a = 7.14450(10) Å, b = 12.62330(10) Å, c = 18.2392(2) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 1644.94(3) Å3, Z = 4, Dc = 1.348 g/cm³, F(000) = 712.0, μ(CuKα) = 2.126 mm^-1, 및 T = 293(2) K.

기기 및 데이터 수집에 대한 설명

HyPix-6000HE 영역 검출기가 장착된 Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy 4원 회절계 (four-circle diffractometer).

극저온 시스템: Oxford Cryostream 800

Cu: λ=1.54184 Å, 50W, 다층 미러 (multilayer mirror)가 있는 마이크로 포커스 소스 (Micro focus source) (μ-CMF).

결정에서 CCD 검출기까지의 거리: d = 35 mm

튜브 전압: 50 kV

튜브 전류: 1 mA

2θ 범위 8.518 내지 133.15에서 총 29322개의 반사를 수집하였다. 제한 지수는 하기와 같으며: -8 ≤ h ≤ 8, -15 ≤ k ≤ 14, -21 ≤ l ≤ 21; 이는 2914개의 고유한 반사를 수득하였다 (Rint= 0.0346). 상기 구조는 SHELXT (Sheldrick, G. M. 2015)를 사용하여 분해하고, SHELXL (against F²) (Sheldrick, G. M. 2015)을 사용하여 정제하였다 (도 20). 2914개의 데이터와 비교하여, 정제된 파라미터의 총 수는 210개였다. 모든 반사를 정제에 포함하였다. F²에 대한 적합도 (goodness of fit)는 1.049로, [I ＞ 2σ (I)] R1= 0.0242 및 wR2= 0.0656에 대한 최종 R 값이었다. 최대 미분 피크 및 구멍은 각각 0.12 및 -0.15 Å-3이었다.

X-선 결정학적 데이터의 요약

식별 코드	WX-X01Y01A
실험식	C₁₉H₂₄ClNO₂
공식 중량	333.84
온도/K	293(2)
결정계	사방정계
공간군	P2₁2₁2₁
a/Å	7.14450(10)
b/Å	12.62330(10)
c/Å	18.2392(2)
α/°	90
β/°	90
γ/°	90
부피/Å³	1644.94(3)
Z	4
ρ_calcg/cm³	1.348
μ/mm^-1	2.126
F(000)	712.0
결정 크기/mm³	0.1 Х 0.1 Х 0.04
방사선	CuKα (λ = 1.54184)
데이터 수집을 위한 2Θ 범위/°	8.518 내지 133.15
지수 범위	-8 ≤ h ≤ 8, -15 ≤ k ≤ 14, -21 ≤ l ≤ 21
수집된 반사	29322
독립적인 반사	2914 [R_int = 0.0346, R_sigma = 0.0133]
데이터/제한인자/파라미터	2914/0/210
F²에 대한 적합도	1.049
최종 R 지수 [I>=2σ (I)]	R₁ = 0.0242, wR₂ = 0.0656
최종 R 지수 [모든 데이터]	R₁ = 0.0246, wR₂ = 0.0660
최대 미분 피크/구멍 / eÅ^-3	0.12/-0.15
플랙 파라미터	-0.009(4)

실시예 7. 원편광 이색성 (CD) 스펙트럼. 신규한 화합물, 천연 및 반-합성 알칼로이드는 부피가 감소된 10 mm 석영 큐벳을 사용하여 실온 (25 - 30℃)에서 Chirascan™ V100 분광광도계를 사용하여 기록하였다. 샘플을 HPLC 등급 메탄올에 용해시키고 (농도 0.1 mM), 배경으로 설정된 공기에 대해 측정하였다 (도 21).

옥사-노르이보게인 및 이보가민 거울상 이성질체의 체류 시간 및 선광도.

화합물	체류 시간 (분)	선광도
옥사-노르이보게인 (16S)	2.085	73.42
옥사-노르이보게인 (16R)	3.445	-69.81
이보가민 (16S)	2.038	52.40
이보가민 (16R)	1.615	-49.16

실시예 8. 옥사-노르이보게인의 약리학적 특성. rKOR-CHO에 대해 1 μM에서 대조군 효능제 (KOR: U-50,488)의 최대 반응의 % 효능 및 EC₅₀ 값을 상업적으로 이용 가능한 분석 서비스를 통해 선택된 화합물을 스크리닝하여 수득하였다.

운반체 (hSERT 및 rVMAT2)의 억제 분석은 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.

세포 배양 준비 및 유지. 안정하게 형질감염된 hSERT-HEK 및 rVMAT2-HEK 세포 배양물을 하기가 부가된 GlutaMAX (Gibco)를 함유하는 DMEM (Dulbecco's Minimal Essential Medium)에서 유지하였다: 10 % (v/v) 우태아 혈청 (FBS, Atlanta Biologicals), 100 U/mL 페니실린 (Gibco) 및 10 μg/mL 스트렙토마이신 (Gibco). 이전 세포 계통과 관련하여, 추가 성분인 500 μg/mL 게네티신 (Geneticin) (G418) (Gibco)을 포함하여 각 이식유전자를 보존하였다.

hSERT 및 rVMAT2 형광측정 스크리닝 분석. hSERT 및 rVMAT2 스크리닝 실험들 모두를 위해, 폴리-D-리신 (Alamanda Polymers, Inc.)이 코팅된 백색 고체-바닥 96-웰 플레이트 (Costar)에서 0.09 × 10⁶ 세포/웰의 밀도로 각 단일 형질감염된 세포를 시딩하였다. 상기 수성 배지에서 37℃ 및 5% 이산화탄소의 인큐베이션 환경에서 대략 44시간 동안 성장시켰다. 실험 초기에, 세포 성장 용액을 흡인하고, 개별 세포를 150 μL의 1 × Dulbecco 포스페이트 완충된 염수 (PBS; HyClone)로 헹구었다. 2 × 계층화된 농도의 억제제 (또는 이러한 실험의 비히클인 DMSO)를 갖는 실험 배지 (하기 내용물로 구성됨: 페놀 레드가 없지만 4.5 g/L의 D-글루코스 (Gibco), 1 % (v/v) FBS (Atlanta Biologicals), 100 U/mL 페니실린 (Gibco), 및 10 μg/mL 스트렙토마이신 (Gibco)이 있는 DMEM) 63 μL를 각 웰에 부가하였다. 이러한 연구에 사용된 대조군 억제제에는 hSERT 실험의 경우 이미프라민 (Imipramine) 및 rVMAT2 실험의 경우 레세르핀 (Reserpine)을 포함한다 (Eiden, L. E. and Weihe, E. 2011; Sette, M. et al. 1983). 사전-인큐베이션 기간 (hSERT 실험의 경우 60분, rVMAT2 실험의 경우 30분)의 종료 시에, 명시된 양의 형광 기질, APP⁺ (Karpowicz, R. J. et al 2013) (hSERT 실험의 경우 최종 농도: 1.1 μM) 또는 FFN206 (Hu, G. et al. 2013) (rVMAT2 실험의 경우 최종 농도: 0.75 μM)과 함께 2 × 다양한 농도의 테스트 억제제 (또는 비히클)를 함유하는 실험 배지 63 μL를 상기 웰 내에 함유된 본 용액에 부가하였다. 적절한 형광 프로브 흡수를 위해 필요한 인큐베이션 기간 (hSERT 실험의 경우 30분, rVMAT2 실험의 경우 60분) 후에, 각 웰의 내용물을 흡인하고, 그 결과로 PBS 120 μL로 2회 헹구었다. BioTek H1MF 플레이트 판독기로 형광 흡수 판독을 수행하기 전에, 세포 유지를 위해 모든 해당 웰에 120 μL의 PBS의 최종 용액을 마지막으로 부가하였다. APP⁺의 여기 및 방출 파장은 각각 389 및 442 nm으로 설정하였다. 대안적으로, FFN206의 여기 및 방출 파장은 각각 370 및 464 nm으로 디자인하였다.

데이터 분석. 수집된 실험 데이터의 수치 분석은 그에 따라 진행하였다. 각 형광 흡수를 정량화하기 위해 먼저 각 억제제 값에서 비히클 값을 차감하였다. 그 다음에, GraphPad Prism 8 소프트웨어가 제공하는 용량-반응-억제제 비선형 곡선 피팅 모델 ([억제제] 대 반응 (3가지 파라미터))을 사용하여 이러한 측정값 (metric)을 분석하였다. 각 억제제에 대해, 상기 모델은 각 IC₅₀ ± SEM 값을 제공하였다 (표 12). 이러한 중간 측정값으로부터, 억제 상수 K_i ± SEM의 계산은 Cheng-Prusoff 식을 사용하여 가능하게 할 수 있고 (Yung-Chi, C. and Prusoff, W. H. 1973), 하기 상수를 확립하였다: K_m (APP⁺의 경우) = 1.6 μM (hSERT) 및 K_m (FFN206의 경우) = 1.2 μM (rVMAT2). 밝혀진 K_i 값이 낮을수록, 후보 억제제가 상기 운반체에서 더 큰 효능을 발휘한다는 것에 유의해야 한다.

hSERT 및 rVMAT2 운반체 억제 분석에 대한 IC₅₀ 값 및 rKOR 효능제 분석 (cAMP)에 대한 EC₅₀ 값. KOR의 경우, 괄호 안은 1 μM에서 대조군 효능제 (KOR: U-50,488) 최대 반응의 % 효능을 나타낸다.

화합물	hSERT (IC ₅₀ ) [μM ± SEM]	rVMAT2 (IC ₅₀ ) [μM ± SEM]	rKOR (EC ₅₀ ) [μM]
옥사-노르이보게인 (라세미)	0.90　±　0.12	0.67　± 0.11	≪0.01 (102 %)
(16S)-옥사-노르이보게인	2.9　± 0.68	2.8 ± 0.55	∼0.3 (25 %)
(16R)-옥사-노르이보게인	0.45 ± 0.07	0.14 ± 0.03	≪0.01 (96 %)

토의

실험 섹션에서 설명한 바와 같이, 옥사-이보가 화합물은 잘 확립된 SUD 모델, 래트 자가-투여 패러다임에서 모르핀, 펜타닐 및 코카인의 섭취를 감소시켰다 (Katz, J. L. 1989; Lynch W.J. & Hemby, S.E. 2011). 급성 효과에 추가하여, 본 발명자들은 약물 섭취 억제가 옥사-노르이보게인 또는 이의 유사체의 단일 투여 후에 몇일 동안 지속된다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 이러한 화합물의 반복 투약 용법이 옥사-이보가 유사체의 마지막 투여 후 (약물 노출 기간을 훨씬 넘어서) 적어도 18일 동안 모르핀 섭취를 크게 감소시킨다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 옥사-노르이보게인의 반복 투약 용법이 펜타닐 섭취를 감소시키고, 심각한 펜타닐 중독 상태의 모델에서 펜타닐-유발 통각과민을 완화시킨다는 것을 발견하였다. 이러한 지속 효과는 약물 선택적 효과로, 음식 반응 (즉, 자연적 보상에 의해 유도된 조작 행동)에서는 이러한 긴 효과가 나타나지 않기 때문이다. 이러한 결과는 관련 뇌 회로에 대한 옥사-이보가 화합물의 바람직한 지속적인 신경가소성 및 신경 회복 효과를 시사한다. 이와 같이 이러한 화합물들은 새로운 SUD 약물치료에 대한 중요한 후보물질이다.

또한, 본 발명자들은 옥사-이보가 유사체가 노르이보게인 (이보게인의 오래 지속되는 대사산물)과 비교하여 심장 유해 효과 측면에서 훨씬 개선된 안전성 프로파일을 가지고 있음을 발견하였다. 성인 인간 일차 심근세포를 사용하여, 임상 심장 효과의 예측 타당성이 높은 최신 분석에서, 본 발명자들은 노르이보게인이 부정맥 유발 효과를 나타내는 반면에, 옥사-노르이보게인 및 기타 옥사-이보가 화합물은 고농도 (예: 이러한 화합물들의 예상 유리 치료 혈장 농도보다 30배 이상)에서도 부정맥 유발을 나타내지 않는다는 것을 발견하였다.

이러한 화합물들에 대한 지속적인 연구의 일부로서 (U.S. Application Serial No. 15/528,339; PCT International Application No. PCT/US2015/062726), 본 발명자들은 옥사-노르이보게인의 거울상 이성질체가 KOR 및 다른 분자 표적에서 매우 상이한 역가를 갖는다는 것을 발견하였다 (표 12).

Claims

물질 사용 장애 (substance use disorder: SUD)를 앓고 있는 대상체에게 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하고, 이에 의해 물질 사용 장애 (SUD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 물질 사용 장애 (SUD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법:

상기에서
A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조 (ring structure)이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₃은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₄는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₅는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₆은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합 (bond)이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 -H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(할로알킬), -(사이클로알킬), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-(사이클로알킬), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -OAc, -CO₂H, -CN, OCF₃, 할로겐, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬), C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬), C(O)-NH-(아릴), -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-(헤테로아릴), -NH-알킬, -NH-알케닐, -NH-알키닐, -NH-아릴, -NH-(헤테로아릴), -O-C(O)(알킬), 또는 -C(O)-N(알킬)₂이다.
청구항 1에 있어서, 상기 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애 (opioid use disorder), 알코올 사용 장애 (alcohol use disorder) 또는 니코틴 사용 장애 (nicotine use disorder)를 포함하는 흥분제 사용 장애 (stimulant use disorder)인 것인 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 물질은 오피오이드 (opioid)인 것인 방법.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오피오이드는 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 날부핀, 부토르파놀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 레보르파놀, 메타조신, 펜타조신, 멥타지놀, 메페리딘 (페티딘), 부프레노르핀, 메타돈, 트라마돌, 타펜타돌, 미트라기닌, 3-듀테로-미트라기닌, 7-하이드록시미트라기닌, 3-듀테로-7-하이드록시미트라기닌, 미트라기닌 슈도인독실 또는 티아넵틴이거나, 또는
상기 오피오이드는 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 푸라닐펜타닐, 3-메틸펜타닐, 발레릴펜타닐, 부티릴펜타닐, β-하이드록시티오펜타닐, 아크릴펜타닐 또는 카펜타닐인 것인 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 흥분제는 코카인, 암페타민, 메스암페타민, 카티논 및 이의 유도체, 또는 니코틴인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 물질 사용 장애의 증상을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 오피오이드 금단 증상 (opioid withdrawal), 통각과민 (hyperalgesia) 또는 이질통 (allodynia)인 것인 방법.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오피오이드, 알코올 또는 흥분제의 사용에 대한 재발 위험이 감소되거나, 또는 상기 오피오이드, 알코올 또는 흥분제의 자가-투여가 감소되는 것인 방법.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 연장된 시간 동안 효과적인 것인 방법.
청구항 9에 있어서, 상기 시간은 1-5일 또는 1-5주인 것인 방법.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 유효량이 심장독성을 유발하지 않거나, QT 간격 연장을 유발하지 않거나 또는 심장 부정맥을 유발하지 않고 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인 것인 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것인 방법.
청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 하기 구조를 갖는 것인 방법:

.
청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 하기 구조를 갖는 것인 방법:
.
청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 10-500 mg의 유효량이 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₃은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₄는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₅는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₆은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 -H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(할로알킬), -(사이클로알킬), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-(사이클로알킬), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -OAc, -CO₂H, -CN, OCF₃, 할로겐, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬), C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬), C(O)-NH-(아릴), -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-(헤테로아릴), -NH-알킬, -NH-알케닐, -NH-알키닐, -NH-아릴, -NH-(헤테로아릴), -O-C(O)(알킬), 또는 -C(O)-N(알킬)₂이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 18에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₃은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₄는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₅는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₆은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 19에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 20에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이고;
R₅, R₆, R₇, R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 21에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이고;
R₅, R₆, R₇, R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 22에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 19에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 19에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 -H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(할로알킬), -(사이클로알킬), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-(사이클로알킬), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -OAc, -CO₂H, -CN, OCF₃, 할로겐, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬), C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬), C(O)-NH-(아릴), -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-(헤테로아릴), -NH-알킬, -NH-알케닐, -NH-알키닐, -NH-아릴, -NH-(헤테로아릴), -O-C(O)(알킬), 또는 -C(O)-N(알킬)₂이고;
R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(할로알킬), -(사이클로알킬), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 25에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이고;
R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 26에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐) 또는 -(알키닐)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이고;
R₅, R₆, R₇, R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 27에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 18 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서,
R₁은 -H이고, R₂는 -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴), -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이거나, 또는
R₂는 -H이고, R₁은 -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴), -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)인 것인 방법 또는 화합물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 18 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서,
R₃은 -H이고, R₄는 -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴), -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이거나, 또는
R₄는 -H이고, R₃은 -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴), -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)인 것인 방법 또는 화합물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 18 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서,
R₁ 및 R₂는 각각 -H이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 각각 -H이거나, 또는 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 -H인 것인 방법 또는 화합물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 21 내지 23 또는 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서,
R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 -H인 것인 방법 또는 화합물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 21 내지 23 또는 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서,
R₅, R₆ 및 R₇은 각각 -H이고, R₈은 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이거나, 또는
R₅, R₆ 및 R₈은 각각 -H이고, R₇은 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)인 것인 방법 또는 화합물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 21 내지 23 또는 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서,
R₅, R₇ 및 R₈은 각각 -H이고, R₆은 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이거나, 또는
R₆, R₇ 및 R₈은 각각 -H이고, R₅는 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)인 것인 방법 또는 화합물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 21 내지 23 또는 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서,
R₅ 및 R₈은 각각 -H이고, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)인 것인 방법 또는 화합물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 21에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 페닐이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴) 또는 -(알킬)-O-(알킬)이고;
R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -O-(알킬), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 21에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 페닐이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-(아릴) 또는 -(알킬)-O-(알킬)이고;
R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 -H, -(알킬), 할로겐, -OH, -O-(알킬), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 24 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서,
Y₁은 H 또는 -(알킬)이고;
Y₂는 H 또는 -(알킬)인 것인 방법 또는 화합물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 38에 있어서, 상기 화합물에서,
Y₁은 H, -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂CH₃이고,
Y₂는 H, -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂CH₃인 것인 방법 또는 화합물.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 18에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₃은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₄는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₅는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₆은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬), -(할로알킬), -(알킬)-O-(알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 40에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 치환이 존재하거나 또는 부재하는, 고리 구조이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₃은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₄는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₅는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₆은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이거나, 또는
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 41에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

상기에서
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X₁은 C 또는 N이고;
X₂는 N, O 또는 S이고;
Y₁은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₂는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₃은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₄는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₅는 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
Y₆은 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(사이클로알킬) 또는 -(알킬)-(사이클로알킬)이고;
α 및 β는 각각 존재하거나 또는 부재하고, 존재하는 경우 각각은 결합이고,
상기 α 또는 β 중 하나가 존재하고,
α가 존재하는 경우, X₁은 C이고 X₂는 S 또는 O이고,
β가 존재하는 경우, X₁은 N이고 X₂는 N이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -(알킬)-(아릴), -(알킬)-(헤테로아릴), -(알킬)-OH, -(알킬)-O-(알킬), -OH, -NH₂, -CO₂H, -CO₂-(C₂-C₁₂ 알킬) 또는 -C(O)-NH-(알킬)이고;
R₅, R₆, R₇, R₈은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -CF₃, -OCF₃, -(알킬), -(알케닐), -(알키닐), -(아릴), -(헤테로아릴), -(헤테로알킬), -(하이드록시알킬), -NH₂, -NH-(알킬), -NH-(알케닐), -NH-(알키닐), -NH-(아릴), -NH-(헤테로아릴), -OH, -OAc, -CO₂H, -CO₂-(알킬), -O-C(O)(알킬), -O-(알킬), -O-(알케닐), -O-(알키닐), -O-(아릴), -O-(헤테로아릴), -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-(알킬) 또는 -C(O)-NH-(아릴)이다.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 42에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항 또는 청구항 18에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물과 뮤-오피오이드 (mu-opioid) 수용체, 델타-오피오이드 (delta-opioid) 수용체 및/또는 카파-오피오이드 (kappa-opioid) 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 활성화시키는 방법; 또는
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물과 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 뮤-오피오이드 수용체, 델타-오피오이드 수용체 및/또는 카파-오피오이드 수용체를 억제하는 방법; 또는
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물과 세로토닌 운반체 (serotonin transporter: SERT)를 접촉시키는 단계를 포함하는 세로토닌 운반체 (SERT)를 억제하는 방법.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 청구항 45의 조성물을 우울증, 주요 우울증, 통증, 기분 장애, 불안 장애, 강박 장애 (obsessive-compulsive disorder: OCD) 또는 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 우울증, 주요 우울증, 통증, 기분 장애, 불안 장애, 강박 장애 (OCD) 또는 스트레스 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 청구항 45의 조성물을 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체의 심리 상태 (psychological state)를 변경하는 단계를 포함하는, 대상체의 심리 상태를 변경하는 방법.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 청구항 45의 조성물을 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 정신요법 (psychotherapy)의 효과를 증진시키는 단계를 포함하는, 대상체에서 정신요법의 효과를 증진시키는 방법.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 청구항 45의 조성물을 파킨슨병 또는 외상성 뇌 손상을 앓고 있는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 파킨슨병 또는 외상성 뇌 손상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 청구항 45의 조성물을 두통 또는 편두통을 앓고 있는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 두통 또는 편두통을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 청구항 45의 조성물을 물질 사용 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 물질 사용 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
청구항 52에 있어서, 상기 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애, 알코올 사용 장애, 또는 니코틴 사용 장애를 포함하는 흥분제 사용 장애인 것인 방법.
청구항 52 또는 53에 있어서, 상기 물질은 오피오이드인 것인 방법.
청구항 52 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오피오이드는 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 날부핀, 부토르파놀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 레보르파놀, 메타조신, 펜타조신, 멥타지놀, 메페리딘 (페티딘), 부프레노르핀, 메타돈, 트라마돌, 타펜타돌, 미트라기닌, 3-듀테로-미트라기닌, 7-하이드록시미트라기닌, 3-듀테로-7-하이드록시미트라기닌, 미트라기닌 슈도인독실 또는 티아넵틴이거나; 또는
상기 오피오이드는 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 푸라닐펜타닐, 3-메틸펜타닐, 발레릴펜타닐, 부티릴펜타닐, β-하이드록시티오펜타닐, 아크릴펜타닐 또는 카펜타닐인 것인 방법.
청구항 52 또는 53에 있어서, 상기 흥분제는 코카인, 암페타민, 메스암페타민, 카티논 및 이의 유도체, 또는 니코틴인 것인 방법.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 청구항 45의 조성물을 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 오피오이드 금단 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
청구항 18 내지 44 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 유효량을 포함하는 청구항 45의 조성물을 물질 사용 장애의 증상을 앓고 있는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 물질 사용 장애의 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
청구항 58에 있어서, 상기 물질 사용 장애의 증상은 오피오이드 금단 증상, 오피오이드 사용 또는 SUD에 대한 재발 완화, 통각과민, 또는 이질통인 것인 방법.
청구항 52 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오피오이드, 알코올 또는 흥분제의 사용에 대한 재발 위험이 감소되거나; 또는 상기 오피오이드, 알코올 또는 흥분제의 자가-투여가 감소되는 것인 방법.
청구항 52 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 연장된 시간 동안 효과적인 것인 방법.
청구항 61에 있어서, 상기 시간은 1-5일 또는 1-5주인 것인 방법.
청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 유효량이 심장독성을 유발하지 않거나, QT 간격 연장을 유발하지 않거나 또는 심장 부정맥을 유발하지 않고 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 52 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인 것인 방법.
청구항 64에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것인 방법.
청구항 52 내지 65 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 10-500 mg의 유효량이 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.