KR20220154094A - Ulk1/2 억제제를 이용한 단일 및 병용 요법 - Google Patents

Ulk1/2 억제제를 이용한 단일 및 병용 요법 Download PDF

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니콜라스 디 피 코스포드
루벤 제이 쇼
니콜 에이 바카스
앨리슨 에스 림퍼트
소냐 엔 브런
미첼 바모스
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솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈
샌포드 번햄 프레비즈 메디컬 디스커버리 인스티튜트
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Abstract

단일요법으로서 및 다른 치료제와 병용하여 ULK 억제제를 사용하여 암을 비롯한 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

ULK1/2 억제제를 이용한 단일 및 병용 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 14일에 출원된 발명의 명칭이 "ULK1/2 억제제를 이용한 단일 및 병용 요법" 인 미국 가출원 번호 62/977,041 에 대한 우선권 주장하며, 이의 공개는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
연방정부 지원 연구에 관한 진술
본 발명은 NIH/NCI 가 수여하는 T32 승인 번호 1T32CA211036 하에 정부 지원으로 수행되었다. 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 갖는다.
자가포식은 손상된 단백질, 단백질 복합체 및 세포 소기관을 제거하기 위한 중심 세포 메커니즘이다. 이러한 보존된 과정은 영양분 결핍 및 기타 스트레스에 대한 세포 반응에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 배아 발생 중 적절한 세포 및 조직 항상성 및 병원체에 대한 방어에 요구된다. 자가포식 경로의 결함은 감염성 질환, 신경퇴행성 장애 및 암을 포함하는 특정 인간 병리와 관련된다. 이러한 고도로 보존된 기본 세포 기능에도 불구하고, 상이한 짐 (cargo) 에 대해 자가포식이 어떻게 개시되는지에 대한 분자 및 생화학적 세부사항, 및 자가포식소체 개시로부터 시작하여 리소좀과의 궁극적인 융합까지의 단계의 조화는 잘 이해되지 않고 있다.
unc-51 유사 자가포식 활성화 키나아제 (ULK) 단백질의 억제제가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 억제제는 ULK1 을 억제한다. 일부 실시형태에서, 억제제는 ULK1 에 특이적이다. 일부 실시형태에서, 억제제는 ULK1 및 ULK2 둘 모두를 억제한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 억제제는 암을 포함하는 다양한 질환의 치료에 유용하다.
많은 경우에, ULK1 및 ULK2 는 포유류 세포에서 자가포식을 조절하는 중요한 단백질이다. 특정 경우에, ULK1 및 ULK2 는 영양분 결핍 조건 하에 여러 업스트림 신호에 의해 활성화되며, 이후 자가포식이 개시된다. 자가포식 개시에서 ULK1 및 ULK2 에 대한 요건은 영양분 결핍의 맥락에서 연구되었다. ULK1 이 자가포식에 가장 필수적인 것으로 보이지만, 일부 경우에, ULK1 및 ULK2 는 높은 기능적 중복성을 나타낸다. ULK1 및 ULK2 의 키나아제 도메인은 78% 서열 상동성을 공유하며, 이는 일부 경우에 ULK2 가 ULK1 의 손실을 보상할 수 있음을 시사한다. 일부 경우에, 영양분 의존적 자가포식은 ULK1 및 ULK2 둘 모두가 억제되는 경우에만 제거될 수 있다. 일부 경우에, ULK1 단독의 억제는, 예를 들어 본원에 제공된 임의의 방법에서와 같은 치료적 이점을 제공하거나, 암 세포에서 자가포식을 정상화하거나, 다른 유익한 결과를 제공하기에 충분하다. 다른 경우에, ULK1 및 ULK2 의 억제는 치료적 이점, 예컨대 종양 수축, 종양 세포 사멸, 또는 종양 성장 속도의 둔화를 초래한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 ULK 의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 ULK1 을 억제한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 ULK1 에 특이적이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 ULK1 및 ULK2 둘 모두를 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 질환은 ULK1 에 특이적인 억제제로 치료가능하다. 일부 경우에, ULK2 는 ULK1 기능 손실을 보상할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 질환은 ULK1 및 ULK2 둘 모두를 억제하는 화합물에 의한 치료를 필요로 한다.
질환의 치료에 유용한 ULK 억제제가 본원에 제공된다. 또한, ULK 억제제를 암을 비롯한 질환의 치료를 위한 단일요법으로서 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, ULK 억제제는 현재 표준 치료 요법을 구성하는 치료제를 비롯한 다른 치료제와 병용하여 암을 비롯한 질환의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 화합물은 ULK1 에 특이적이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 ULK1 및 ULK2 둘 모두를 억제한다.
하나의 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다: 치료 유효량의 하기 식 A 의 구조를 갖는 ULK 억제제를 대상에게 투여하는 단계:
Figure pct00001
식 A 중,
R10　은 할로겐; -OR11 (여기에서 R11　은 H, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다); -NR1R2 (여기에서 R1　은 H, -C(=O)R12 (여기에서 R12　는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다), 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, R2　는 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 NR1R2　는 함께 헤테로사이클을 형성한다) 이고;
R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록실 또는 할로겐이고; 또는 R4　및 R10 은 함께 시클릭 구조를 형성하고;
R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 플루오르알킬), 할로겐, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르복실, 시아노, 또는 니트로이고; 또는 R5 및 R6 은 함께 환형 구조를 형성하고;
R6 은 H, 할로겐, 또는 할로알킬이다.
또다른 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 ULK 억제제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제는 ULK1 에 특이적이다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제는 ULK1 및 ULK2 를 억제한다.
일부 실시형태에서, ULK 억제제는 단일요법으로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상에게 라파마이신 (mTOR) 억제제의 기계론적 표적이 동시에 투여되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 표준 치료 요법이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 mTOR 억제제가 아니다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 카르보플라틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 카르보플라틴 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 트라메티닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 겜시타빈이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 유사체이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 올라파립이다.
일부 실시형태에서, 암은 폐암, 유방암, 또는 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 비-소세포 폐암 (NSCLC) 이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장암이다.
일부 실시형태에서, 췌장암은 췌장관 선암종 (PDAC) 이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 삼중-음성 유방암 (TNBC) 이다.
일부 실시형태에서, 암은 선행 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 카르보플라틴 또는 카르보플라틴 유사체에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 MEK 억제제에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 또는 셀루메티닙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 크리조티닙, 페메트렉세드, 도세탁솔 또는 펨브로루지맙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 PARP 억제제에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 FOLFIRINOX (5-플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸 및 옥살리플라틴), 겜시타빈, 겜시타빈/아브락산, 에베롤리무스, 에를로티닙 또는 수니티닙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 또는 타목시펜에 불응성이다.
일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여 전에 대상을 적어도 하나의 제 1 치료제로 치료했다. 일부 실시형태에서, 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제는 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제에 의한 치료의 시작시에 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제가 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 선행 치료는 ULK 억제제의 투여 전에 중단된다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제를 이용한 치료는 세포증식 억제 반응을 유도한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제를 이용한 치료는 질환 조직에서 세포증식 억제 반응을 유도한다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제 없이 추가의 치료제를 이용한 치료는 세포증식 억제 반응을 유도한다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 추가의 치료제의 효능을 증진시킨다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 추가의 치료제의 효능을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 증진시킨다. 일부 실시형태에서, 효능은 종양 부피의 감소, 종양 성장의 둔화, 또는 종양 성장의 억제에 의해 측정된다.
또다른 양태에서, 불응성 암 치료를 필요로 하는 대상에서 불응성 암을 치료하는 방법으로서, ULK 억제제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 암은 표준 치료 요법에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 불응성 암은 폐암이다. 일부 실시형태에서, 불응성 암은 비-소세포 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 카르보플라틴을 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상에게 ULK 억제제와 병용하여 카르보플라틴을 공동-투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 불응성 암은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 MEK 억제제에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 트라메티닙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상에게 ULK 억제제와 병용하여 트라메티닙을 공동-투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 비정상적인 자가포식을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정상적인 자가포식은 치료적으로 유도된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 불응성이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 대상에게 추가의 치료제를 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 대상에게 추가의 치료제를 이용한 치료에 대해 저항성이다.
하나의 양태에서, 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 ULK 억제제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 질환은 비정상적인 자가포식을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 질환은 복합 결절성 경화증 (TSC) 이다. 일부 실시형태에서, 질환은 림프관평활근종증 (LAM) 이다. 일부 실시형태에서, 대상에게 mTOR 억제제가 투여되지 않는다.
일부 실시형태에서, ULK 억제제는 하기 식 I 의 구조를 갖는다:
Figure pct00002
식 I 중,
R1 및 R2 는 각각 개별적으로 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR1R2 는 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 및 선택적으로 치환된 알킬이고;
R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 플루오로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸), 할로겐, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 은 H 이다.
일부 실시형태에서, ULK 억제제는 2-(치환된)아미노-4-(치환된)아미노-5-할로-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)아미노-5-(할로)알킬-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)옥소-5-할로-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)옥소-5-(할로)알킬-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)티오-5-할로-피리미딘, 및 2-(치환된)아미노-4-(치환된)티오-5-(할로)알킬-피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 ULK 를 억제하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상에서 자가포식-관련 단백질 13 (ATG13) 의 인산화를 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상에서 ATG13 의 양을 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상의 이병 조직에서 ATG13 을 분해하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2 또는 EGFR 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2, ALK4, GNAS 또는 EGFR 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 SMAD4, p16/CDKM2A 또는 BRCA2 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2, EGFR, SMAD4, p16/CDKM2A, BRCA2, ALK4 또는 GNAS 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 액체 제형이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정맥내 또는 복강내 투여용으로 제형화된다.
참조에 의한 통합
본 명세서에서 언급된 모든 공개, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 공개, 특허, 및 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 개별적으로 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규한 특색은 특히 첨부된 청구범위에 제시되어 있다. 본 발명의 원리가 이용된 예시적인 실시형태를 제시하는 하기의 상세한 설명, 및 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 특색 및 이점이 더욱 잘 이해될 것이다:
도 1A 는 규칙적인 간격을 갖는 짧은 회문구조 반복단위의 배열 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat: CRISPR) 녹아웃 H460 폴리클로날 세포주의 웨스턴 블롯 분석을 보여준다.
도 1B 는 CRISPR 녹아웃 A549 폴리클로날 세포주의 웨스턴 블롯 분석을 보여준다.
도 2A 는 CRISPR 로 녹아웃된 유전자를 함유하는 종양에서의 H460 종양 성장의 차이를 보여준다.
도 2B 는 CRISPR 로 녹아웃된 유전자를 함유하는 종양에서의 A549 종양 성장의 차이를 보여준다.
도 3A 는 시간의 흐름에 따른 비히클 또는 ULK 억제제로 처리된 마우스에서 H358 이종이식편에서의 종양 부피를 보여준다.
도 3B 는 시간의 흐름에 따른 비히클 또는 ULK 억제제로 처리된 마우스에서 H358 이종이식편에서의 종양 성장 퍼센트를 보여준다.
도 3C 는 35일 후 비히클 또는 ULK 억제제로 처리된 마우스에서 H358 이종이식편에서의 종양 질량을 보여준다.
도 4A 는 시간의 흐름에 따른 비히클 또는 ULK 억제제로 처리된 마우스에서 H460 이종이식편에서의 종양 부피를 보여준다.
도 4B 는 시간의 흐름에 따른 비히클 또는 ULK 억제제로 처리된 마우스에서 H460 이종이식편에서의 종양 성장 퍼센트를 보여준다.
도 4C 는 9일 후 비히클 또는 ULK 억제제로 처리된 마우스에서 H460 이종이식편에서의 종양 질량을 보여준다.
도 5A 는 시간의 흐름에 따른 비히클, ULK 억제제, 카르보플라틴, 또는 이들의 조합으로 처리된 마우스에서 A549 이종이식편에서의 종양 부피를 보여준다.
도 5B 는 시간의 흐름에 따른 비히클, ULK 억제제, 카르보플라틴, 또는 이들의 조합으로 처리된 마우스에서 A549 이종이식편에서의 종양 질량을 보여준다.
도 6 은 비히클 또는 ULK 억제제로 처리한 후의 A549 이종이식편 종양의 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 7A 는 시간의 흐름에 따른 비히클, ULK 억제제, 또는 카르보플라틴으로 처리된 마우스에서 A549 이종이식편에서의 종양 부피를 보여준다.
도 7B 는 32일 후 비히클, ULK 억제제, 또는 카르보플라틴으로 처리된 마우스에서 A549 이종이식편에서의 종양 질량을 보여준다.
도 8 은 CRISPR 녹아웃 MIA PaCa-2 폴리클로날 세포주의 웨스턴 블롯 분석을 보여준다.
도 9A 는 시간의 흐름에 따른 CRISPR 로 녹아웃된 유전자를 함유하는 종양에서의 MIA PaCa-2 종양 성장의 차이를 보여준다.
도 9B 는 49일 후 CRISPR 로 녹아웃된 유전자를 함유하는 종양에서의 MIA PaCa-2 종양 성장의 차이를 보여준다.
도 10 은 시간의 흐름에 따른 비히클, ULK 억제제, 또는 겜시타빈으로 처리된 마우스에서 MIA PaCa-2 이종이식편에서의 종양 부피를 보여준다.
도 11 은 비히클 또는 ULK 억제제로 처리한 후의 MIA PaCa-2 이종이식편 종양의 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 12A 는 시간의 흐름에 따른 비히클, ULK 억제제, 트라메티닙, 또는 이들의 조합으로 처리된 마우스에서 MIA PaCa-2 이종이식편에서의 종양 부피를 보여준다.
도 12B 는 시간의 흐름에 따른 비히클, ULK 억제제, 또는 트라메티닙으로 처리된 마우스에서 MIA PaCa-2 이종이식편에서의 종양 성장 퍼센트를 보여준다.
도 12C 는 25일 후 비히클, ULK 억제제, 트라메티닙, 또는 이들의 조합으로 처리된 마우스에서 MIA PaCa-2 이종이식편에서의 종양 질량을 보여준다.
도 13A 는 ULK1/2 및 PARP 의 억제에 대한 화합물 349 의 농도 (수평 방향) 및 올라파립의 농도 (수직 방향) 의 병용 효과를 보여주는 매트릭스이다. 더 어두운 음영은 상승작용을 나타내는 반면, 더 밝은 음영은 길항작용을 나타낸다.
도 13B 는 표시된 화합물, 또는 이들의 조합에 노출된 후 세포 생존율을 보여주는 막대 그래프이다.
도 14 는 표시된 화합물, 또는 이들의 조합에 대한 노출의 함수로서 높은, 중간, 및 낮은 자가포식 플럭스를 나타내는 세포의 백분율을 보여주는 그래프이다.
단일요법으로서 ULK 억제제를 이용하는 질환의 치료 방법이 본원에 제공된다. ULK 억제제 및 추가의 치료제를 이용하는 질환의 치료 방법이 또한 본원에 제공된다. ULK 억제제로서 유용한 화합물이 추가로 본원에 제공된다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 특이적 억제제이다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 및 ULK2 를 둘 모두를 억제한다.
자가포식
특정 경우에, 자가포식은 영양분 손실에 대한 세포 반응이며, 여기서 세포는 다양한 단백질 및 세포 소기관을 이화시켜 세포 생존에 필요한 빌딩 블록 및 중요한 대사산물을 제공한다. 일부 경우에, 자가포식은 시간의 흐름에 따라 세포 손상과 함께 축적되는 단백질 응집체 및 결함이 있는 세포 소기관을 제거함으로써 많은 조직에서 중요한 항상성 역할을 수행한다. 유전학은 먼저 모든 진핵생물에 걸쳐 보존되는 자가포식의 핵심 성분을 정의하였지만, 상이한 자가포식 복합체가 서로 어떻게 조절하는지에 대한 분자적 세부사항 및 자가포식 유도에 관련된 생화학적 사건의 정확한 시간적 및 공간적 순서화는 전형적으로 현재 잘 이해되지 않는 것으로 간주된다.
건강한 개인에서, 정상 자가포식은 특정한 경우에, 발생 중 및 영양분 스트레스에 대한 반응에서 임계적 시간에서 에너지원의 균형을 맞추기 위한 중요한 과정이다. 특정한 경우에, 자가포식은 또한 미스폴딩된 또는 응집된 단백질을 제거하고, 손상된 세포 소기관, 예컨대 미토콘드리아, 소포체 및 퍼옥시좀을 치울 뿐만 아니라 세포내 병원체를 제거하는 살림 역할을 수행한다. 따라서, 자가포식은 종종 생존 메커니즘으로 여겨진다. 다양한 경우에, 자가포식은 특정 세포 소기관, 리보솜 및 단백질 응집체의 제거에서 비선택적이거나 선택적이다. 세포내 응집물 및 손상된 세포 소기관의 제거에 추가로, 특정한 경우에, 자가포식은 세포 노화 및 세포 표면 항원 제시를 촉진하고, 게놈 불안정성을 보호하고, 괴사를 예방 또는 억제하여, 암, 신경변성, 심근증, 당뇨병, 간 질환, 자가면역 질환 및 감염과 같은 질환을 예방, 치료 또는 억제하는데 중요한 역할을 부여한다.
일부 경우에, 자가포식 경로의 결함은 감염성 질환, 신경변성 장애 및 암을 포함하는 다수의 인간 병리와 연관된다. 일부 경우에, 자가포식의 역할은 암 발생의 상이한 단계에서 상이하다; 예를 들어 일부 경우에, 초기에, 자가포식은 암에 대한 예방 효과를 갖지만, 일단 종양이 발생하고 나면, 특정한 경우에, 암 세포는 그의 고유한 세포보호를 위해 자가포식을 이용한다. 일부 암에서, 종양 또는 다른 암성 조직의 형성을 초래하는 제어되지 않은 세포 성장을 야기하는 돌연변이가 또한 자가표식의 변화를 유발시킨다. 일부 경우에, 암 세포에서 자가표식 경로의 이러한 변화는 암 세포의 생존성 및 내구성 증가를 초래한다. 일부 경우에, 이는 표준 암 치료에 대한 반응으로 세포자멸사 및 세포사에 저항하는 세포를 유도하며, 따라서 암 치료제의 효능을 감소시킨다. 특정한 경우에, 암 세포를 사멸시키기보다는, 치료제는 단지 암 조직 성장을 억제하는 효과를 가져, 암 조직이 치료시 세포분열억제 단계로 들어간다. 결과적으로, 일부 경우에, 암성 조직은 치료 동안 사멸되지 않고, 성장이 단순이 정지된다. 치료 중단시, 암성 조직은 성장을 재개할 수 있고, 따라서 환자에 대한 증상 및 합병증을 증가시킨다. 이 점에 비추어, 일부 경우에, 자가포식을 방해하는 치료제의 첨가는 암 세포의 세포분열억제 반응을 암 세포사로 전환시키는 효과를 갖는다.
특정 암에서, 암에 의해 초래된 자가포식의 변화는 암 세포의 생존에 중요하다. 암을 유발하는 돌연변이가 조절되지 않은 세포 성장을 초래하므로, 일부 경우에, 이들 세포는 건강한 세포의 사멸을 유발할 수 있는 조건에서 세포의 생존을 보장하기 위해 영양분의 소비가 적절히 조절되도록 자가포식에 의존한다. 따라서, 세포에서 자가포식을 억제하는 방법, 특정한 경우에, 추가의 암 치료제 필요 없이 암을 치료하는 방법이 제시된다.
ULK1 및 ULK2
많은 경우에, ULK1 및/또는 ULK2 는 포유류 세포에서 자가포식을 조절하는 중요한 단백질이다. 특정 경우에, ULK1 및/또는 ULK2 는 영양분 결핍 조건 하에 여러 업스트림 신호에 의해 활성화되며, 이후 자가포식이 개시된다. 자가포식 개시에서 ULK1 및/또는 ULK2 에 대한 요건은 영양분 결핍의 맥락에서 연구되었다.
특정 경우에, ULK1, ATG (자가포식 관련 단백질) 13 (ATG13), FIP200 (200 kDa 의 국소 부착 키나아제 패밀리 상호작용 단백질), 및 ATG101 을 조합하는 ULK1 복합체는 자가포식 반응이 개시될 때 개시 및 자가포식소체의 형성에서 역할을 하는 제 1 단백질 복합체 중 하나이다. 추가적으로, ULK1 은 세린/트레오닌 키나아제이기 때문에 자가포식 경로의 중요한 보존된 성분으로서 고유한 것으로 여겨지며, 이는 그것을 자가포식을 제어하는 화합물의 개발 기회의 특별히 고유한 표적으로 만든다.
ULK1 을 억제하는 작용제에 대한 임상 치료 지표에 대해 동등하게 중요하게, ULK1 이 완전히 결핍되도록 유전자 조작된 마우스는 유의한 병리 없이 생존가능하다. 따라서, 많은 경우에, ULK1 선택적 키나아제 억제제는 생존을 위해 ULK1 매개 자가포식에 의존하게 된 종양 세포에 의해서가 아니라 정상 조직에 의해 잘 용인된다.
일부 경우에, ULK2 는 ULK1 기능이 억제되었을 때 ULK1 의 기능적 역할을 인계받는다. 따라서 일부 경우에, ULK1 및 ULK2 둘 모두에 효과적인 억제제가 이러한 효과를 경감시키는데 바람직하다.
I. 치료 방법
일부 경우에, ULK 억제제는 암 및/또는 ULK 매개 장애의 치료에 사용되고/되거나 유용하다. 놀랍게도, 특정 경우에서, ULK 억제제는 단일 요법으로서 효과적이다. 다른 경우에, ULK 억제제가 표준 치료 요법을 증진 또는 개선하는데 사용된다/유용하다는 것이 또한 놀랍다. 일부 경우에, 표준 치료 요법은 mTOR 억제제를 수반하지 않는다. 일부 경우에, 암 및 ULK 매개 장애는 mTOR 이 연루되었음을 시사하지 않는다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 을 억제한다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 특이적 억제제이다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 및 ULK2 를 둘 모두를 억제한다.
단일요법
하나의 양태에서, ULK 억제제를 이용한 질환 또는 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다. 다양한 실시형태에서, ULK 억제제는 질환 또는 장애를 치료하기 위해 단독으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료적 유효량의 ULK 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, ULK 억제제는 단일요법으로서 투여된다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제는 질환 또는 장애의 치료를 위해 환자에게 투여되는 단독 치료제이다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제는 환자에게 투여되는 단독 항암제이다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제는 약학적 제형의 일부로서 추가의 불활성 성분과 함께 단일요법으로서 투여된다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 을 억제한다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 특이적 억제제이다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 및 ULK2 둘 모두를 억제한다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 비정상적인 자가포식을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정상적인 자가포식은 치료적으로 유도된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 난치성이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 대상에게 추가의 치료제를 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 대상에게 추가의 치료제를 이용한 치료에 대해 저항성이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 표준 치료 요법이다.
일부 실시형태에서, 단일요법으로서 ULK 억제제로 치료되는 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암, 유방암, 또는 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 표준 치료 요법에 불응성이다.
일부 실시형태에서, 암은 폐암이다. 특정 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 진행 병기 비소세포 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비소세포 폐암은 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비소세포 폐암은 비정상적인 자가포식을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 폐암은 불응성이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 카르보플라틴을 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 비소세포 폐암은 불응성이다. 일부 실시형태에서, 비소세포 폐암은 카르보플라틴을 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 또는 크리조티닙을 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 페메트렉세드, 도세탁솔 또는 펨브로루지맙을 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 폐암 암은 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 크리조티닙, 페메트렉세드, 도세탁솔 또는 펨브로루지맙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 비소세포 폐암은 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 또는 크리조티닙을 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 비소세포 폐암은 페메트렉세드, 도세탁솔 또는 펨브로루지맙을 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 비소세포 폐암은 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 크리조티닙, 페메트렉세드, 도세탁솔 또는 펨브로루지맙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 겜시타빈, 보르텍소밉, 트라스투주맙, 비노렐빈, 독소루비신, 이리노테칸, 템시롤리무스, 수니티닙, 니볼루맙, 또는 베바시주맙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 카르보플라틴/겜시타빈, 카르보플라틴/파클리탁셀/세툭시무아, 시스플라틴/페메트렉세드, 시스플라틴/도세탁셀, 시스플라틴/도세탁셀/베바시주맙, 에베롤리무스/nab-파클리탁셀, 또는 트레멜리무맙/두르발루맙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 비소세포 폐암은 겜시타빈, 보르텍소밉, 트라스투주맙, 비노렐빈, 독소루비신, 이리노테칸, 템시롤리무스, 수니티닙, 니볼루맙, 또는 베바시주맙에 불응성이다.
일부 실시형태에서, 비소세포 폐암은 카르보플라틴/겜시타빈, 카르보플라틴/파클리탁셀/세툭시무아, 시스플라틴/페메트렉세드, 시스플라틴/도세탁셀, 시스플라틴/도세탁셀/베바시주맙, 에베롤리무스/nab-파클리탁셀, 또는 트레멜리무맙/두르발루맙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 폐암에 걸린 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2, ALK4, GNAS, 또는 EGFR 에 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유방암은 비정상적인 자가포식을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 유방암은 불응성이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 또는 타목시펜에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 PARP 억제제에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 또는 타목시펜에 불응성이다. 일부 실시형태에서, PARP 억제제는 올라파립, 루카파립, 니라파립, 또는 탈라조파립이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 올라파립, 루카파립, 니라파립, 또는 탈라조파립에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 TNBC 이다.
일부 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 비정상적인 자가포식을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 불응성이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 FOLFIRINOX, 겜시타빈, 또는 겜시타빈/아브락산에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 불응성이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 FOLFIRINOX, 겜시타빈, 겜시타빈/아브락산, 에베롤리무스, 에를로티닙 또는 수니티닙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 겜시타빈에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 카페디타빈, 류코보린, nab-파클리탁셀, 나노리포솜 이리노테칸, 겜시타빈/nab-파클리탁셀, 펨브롤리주맙 또는 시스플라틴에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 PDAC 이다. 일부 실시형태에서, 췌장암에 걸린 대상은 SMAD4, p16/CDKM2A, 또는 BRCA2 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단일요법으로서 ULK 억제제로 치료되는 질환 또는 장애는 LAM 이다. 일부 실시형태에서, 단일요법으로서 ULK 억제제로 치료되는 질환 또는 장애는 TSC 이다.
일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 질환 또는 장애의 진행을 둔화시킨다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 질환 또는 장애의 진행을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 둔화시킨다. 일부 실시형태에서, 진행은 종양 성장에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 암 세포 성장을 정지시킨다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 종양 부피를 감소시킨다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 을 억제한다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 특이적 억제제이다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 및 ULK2 둘 모두를 억제한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 대상에서 ATG13 의 인산화를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상의 이병 조직에서 ATG13 을 분해하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2 또는 EGFR 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2, ALK4, GNAS, 또는 EGFR 에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 SMAD4, p16/CDKM2A 또는 BRCA2 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 ALK4 또는 GNAS 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2, EGFR, SMAD4, p16/CDKM2A, BRCA2, ALK4 또는 GNAS 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다.
병용 요법
또한, 병용 용법이 본원에서 기술된다. 일부 경우에, 본 발명의 병용 용법은 ULK 억제제 및 추가의 치료제를 포함한다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제는 ULK1 을 억제한다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제는 ULK1 특이적 억제제이다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제는 ULK1 및 ULK2 둘 모두를 억제한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제를 단독으로 이용하는 치료와 비교할 때 추가의 치료 이점이 있다. 일부 경우에, ULK 억제제 및 추가의 치료제의 병용은 자가포식의 경로를 차단한다. 일부 경우에, ULK 억제제로 경로가 차단되면 이병 세포가 생존을 위해 자가포식 과정에 의존할 수 없으므로, 이는 이병 조직에서 세포사를 증대시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 첨가는 다른 경우에는 추가의 치료제의 단독 치료에 불응성인 질환의 성공적인 치료를 허용한다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 첨가는 추가의 치료제의 효능을 향상시킨다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 첨가는 추가의 치료제와 상승작용 효과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 표준 치료 요법이다.
하나의 양태에서, ULK 억제제 및 추가의 치료제를 이용한 질환 또는 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료적 유효량의 ULK 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료적 유효량의 ULK 억제제 및 치료적 유효량의 추가의 치료제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 mTOR 억제제가 아니다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 을 억제한다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 특이적 억제제이다. 일부 경우에, ULK 억제제는 ULK1 및 ULK2 둘 모두를 억제한다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 불응성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 카르보플라틴을 이용한 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 트라메티닙에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 MEK 억제제에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 암은 표준 치료 요법에 불응성이다.
일부 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암이다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 카르보플라틴이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 카르보플라틴 유사체이다. 일부 실시형태에서, 카르보플라틴 유사체는 시스플라틴 또는 디시클로플라틴이다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 MEK 억제제이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 트라메티닙이다. 일부 실시형태에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 또는 셀루메티닙이다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 겜시타빈이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 유사체이다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 PARP 억제제이다. 일부 실시형태에서, PARP 억제제는 올라파립, 루카파립, 니라파립, 또는 탈라조파립이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 올라파립, 루카파립, 니라파립, 또는 탈라조파립이다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 또는 크리조티닙이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 또는 타목시펜이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 겜시타빈, 에베롤리무스, 에를로티닙, 또는 수니티닙이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 크리조티닙, 페메트렉세드, 도세탁솔 또는 펨브로루지맙이다.
일부 실시형태에서, 암은 췌장암이고, 추가의 치료제는 트라메티닙이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장암이고, 추가의 치료제는 MEK 억제제이다. 일부 실시형태에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 또는 셀루메티닙이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장암이고, 추가의 치료제는 겜시타빈이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장암이고, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 유사체이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장암이고, 추가의 치료제는 겜시타빈, 에버롤리무스, 에를로티닙, 또는 수니티닙이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 FOLFIRINOX, 겜시타빈, 또는 겜시타빈/아브락산이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 카페디타빈, 류코보린, nab-파클리탁셀, 나노리포솜 이리노테칸, 겜시타빈/nab-파클리탁셀, 펨브롤리주맙 또는 시스플라틴이다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 카페디타빈, 류코보린, nab-파클리탁셀, 나노리포솜 이리노테칸, 겜시타빈/nab-파클리탁셀, 펨브롤리주맙 또는 시스플라틴이다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 PDAC 이다. 일부 실시형태에서, 췌장암에 걸린 대상은 SMAD4, p16/CDKM2A, 또는 BRCA2 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암이고, 추가의 치료제는 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 또는 타목시펜이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암이고, 추가의 치료제는 PARP 억제제이다. 일부 실시형태에서, PARP 억제제는 올라파립, 루카파립, 니라파립, 또는 탈라조파립이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 TNBC 이다.
일부 실시형태에서, 암은 폐암이고, 추가의 치료제는 카르보플라틴이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이고, 추가의 치료제는 카르보플라틴 유사체이다. 일부 실시형태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 추가의 치료제는 카르보플라틴이다. 일부 실시형태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 추가의 치료제는 카르보플라틴 유사체이다. 일부 실시형태에서, 카르보플라틴 유사체는 시스플라틴 또는 디시클로플라틴이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이고, 추가의 치료제는 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 또는 크리조티닙이다. 일부 실시형태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 추가의 치료제는 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 또는 크리조티닙이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이고, 추가의 치료제는 페메트렉세드, 도세탁솔, 또는 펨브롤루지맙이다. 일부 실시형태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 추가의 치료제는 페메트렉세드, 도세탁솔, 또는 펨브롤루지맙이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이고, 추가의 치료제는 겜시타빈, 보르텍소밉, 트라스투주맙, 비노렐빈, 독소루비신, 이리노테칸, 템시롤리무스, 수니티닙, 니볼루맙, 또는 베바시주맙이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이고, 추가의 치료제는 카르보플라틴/겜시타빈, 카르보플라틴/파클리탁셀/세툭시무아, 시스플라틴/페메트렉세드, 시스플라틴/도세탁셀, 시스플라틴/도세탁셀/베바시주맙, 에베롤리무스/nab-파클리탁셀, 또는 트레멜리무맙/두르발루맙이다. 일부 실시형태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 추가의 치료제는 겜시타빈, 보르텍소밉, 트라스투주맙, 비노렐빈, 독소루비신, 이리노테칸, 템시롤리무스, 수니티닙, 니볼루맙, 또는 베바시주맙이다. 일부 실시형태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 추가의 치료제는 카르보플라틴/겜시타빈, 카르보플라틴/파클리탁셀/세툭시무아, 시스플라틴/페메트렉세드, 시스플라틴/도세탁셀, 시스플라틴/도세탁셀/베바시주맙, 에베롤리무스/nab-파클리탁셀, 또는 트레멜리무맙/두르발루맙이다. 일부 실시형태에서, 폐암에 걸린 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2, ALK4, GNAS, 또는 EGFR 에 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 ULK 억제제 없이 대상에게 이전에 투여되었다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 세포분열 억제 반응을 유도한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 ULK 억제제 없이 투여되는 경우 세포분열 억제 반응을 유도한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 질환 조직에서 세포분열 억제 반응을 유도한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 추가의 치료제가 ULK 억제제 없이 투여되는 경우 이병 조직에서 세포분열 억제 반응을 유도한다.
일부 실시형태에서, 대상은 ULK 억제제를 이용한 치료 전에 추가의 치료제로 치료된다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제를 이용한 치료는 ULK 억제제의 투여 전에 중단된다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제를 이용한 치료는 이병 조직에서 세포분열 억제 반응을 생성한다.
일부 실시형태에서, ULK 억제제 및 추가의 치료제는 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제 및 추가의 치료제는 치료 시작시에 함께 투여된다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 비정상적인 자가포식을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정상적인 자가포식은 치료적으로 유도된다. 일부 실시형태에서, 비정상적인 자가포식을 특징으로 하는 질환 또는 장애는 불응성이다. 일부 실시형태에서, 비정상적인 자가포식을 특징으로 하는 질환 또는 장애는 표준 치료 요법에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 비정상적인 자가포식을 특징으로 하는 질환 또는 장애는 표준 치료 요법에 저항성이다.
일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 질환 또는 장애의 진행을 둔화시킨다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 ULK 억제제 없이 추가의 치료제를 투여하는 것과 비교할 때 질환 또는 장애의 진행을 둔화시킨다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 질환 또는 장애의 진행을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 둔화시킨다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 ULK 억제제 없이 추가의 치료제를 투여하는 것과 비교할 때 질환 또는 장애의 진행을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 둔화시킨다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애의 진행은 종양의 성장을 포함한다.
일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 추가의 치료제의 효능을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 증진시킨다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 ULK 억제제 없이 추가의 치료제를 투여하는 것과 비교할 때 추가의 치료제의 효능을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 증진시킨다. 일부 실시형태에서, 효능은 종양 성장 속도의 변화에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 효능은 종양 부피의 감소에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 진행은 종양 성장에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 암 세포 성장을 정지시킨다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 종양 부피를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 대상에서 ATG13 의 인산화를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상의 이병 조직에서 ATG13 을 분해하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, ULK 억제제의 투여는 ATG13 의 분해를 야기한다.
일부 실시형태에서, 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2 또는 EGFR 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 SMAD4, p16/CDKM2A 또는 BRCA2 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 ALK4 또는 GNAS 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2, EGFR, SMAD4, p16/CDKM2A, BRCA2, ALK4 또는 GNAS 중 적어도 하나에 돌연변이를 포함한다.
화합물
하나의 양태에서, ULK 억제제로서 기능하는 화합물이 본원에 개시된다.
특정 실시형태에서, ULK 억제제는 2-(치환된)아미노-4-(치환된)아미노-5-할로-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)아미노-5-(할로)알킬-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)옥소-5-할로-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)옥소-5-(할로)알킬-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)티오-5-할로-피리미딘, 및 2-(치환된)아미노-4-(치환된)티오-5-(할로)알킬-피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또한, 하기 구조를 갖는 ULK 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시된다:
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식 A 중:
R10　은 할로겐; -OR11 (여기에서 R11　은 H, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다); -NR1R2 (여기에서 R1　및 R2　는 각각 H, -C(=O)R12 (여기에서 R12　는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다), 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 NR1R2　는 함께 헤테로사이클을 형성한다) 이거나; 또는 R4　및 R10　은 함께 시클릭 구조를 형성하고;
R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록실 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 플루오르알킬), 할로겐, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르복실, 시아노, 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 은 함께 시클릭 구조를 형성하고;
R6 은 H, 할로겐, 또는 할로알킬이다.
일부 실시형태에서, R10 은 -OR11 이다. 일부 실시형태에서, R11 은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R11 은 5- 또는 6-원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 선택적으로 치환된 페닐 고리이고, 여기서 5- 또는 6-원 고리는 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R11 은 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 테트라히드로나프틸, 선택적으로 치환된 퀴놀릴, 선택적으로 치환된 인돌릴, 또는 선택적으로 치환된 테트라히드로퀴놀릴이다. 일부 실시형태에서, R11 은 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 테트라히드로나프틸, 선택적으로 치환된 퀴놀릴, 선택적으로 치환된 인돌릴, 또는 선택적으로 치환된 테트라히드로퀴놀릴이고, 여기서 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀릴, 인돌릴, 또는 테트라히드로퀴놀릴은 -OH, -NH2, 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R11 은 -OH, -NH2, 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 나프틸이다. R11 은 비치환된 나프틸, 비치환된 테트라히드로나프틸, 비치환된 퀴놀릴, 비치환된 인돌릴, 또는 비치환된 테트라히드로퀴놀릴이다. 일부 실시형태에서, R11 은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R11 은 -OH, -NH2, 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R10 은 -NR1R2 이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 는 함께 헤테로사이클을 형성한다. R1 및 R2 는 함께 비치환된 4-8 원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1 은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 은 H 또는 -CH3 이다.　일부 실시형태에서, R1 은 H 이다.
일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2 는 비치환된 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2 는 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R2 는 비치환된 시클로프로필, 비치환된 시클로부틸, 또는 비치환된 시클로펜틸이다.
일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. R2 는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2 는 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, -S-알킬, 페녹시, 히드록시, 모르폴리닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다. R2 는 알콕시 치환된 페닐이다. R2 는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 인돌릴, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴, 선택적으로 치환된 벤조트리아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 7-아자인돌릴이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 인돌릴, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴, 선택적으로 치환된 벤조트리아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 7-아자인돌릴이며, 여기에서 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 또는 7-아자인돌릴은 -OH, -NH2, 알킬, 할로겐, 또는 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 융합된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2 는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 바이시클릭 융합된 고리계이다. 일부 실시형태에서, R2 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다
Figure pct00004
Figure pct00005
.
일부 실시형태에서, R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4 는 선택적으로 치환된 아릴옥시 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시이다. 일부 실시형태에서, R4 는 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시이며, 여기에서 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시는 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 할로겐, -NH2, NH(C1-C6　알킬), -NH-[(C=O)C1-C6　알킬], 니트릴, -S-C1-C6 알킬, 모르폴리노, C1-C6 알킬, -SO2-(C1-C6 알킬), 또는 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R4 는 페녹시, (C1-C6)알콕시, 및 -O-(N-알킬벤즈아미드), 특히 -O-(N-(C1-C6)알킬벤즈아미드) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4 는 하기이다:
Figure pct00006
.
일부 실시형태에서, R4 는 -S(C1-C6)알킬, -O(C1-C6　알킬), 또는 -O(C3-C8 시클로알킬) 이다. 일부 실시형태에서, R4 는 -S(C1-C6)알킬이다. 일부 실시형태에서, R4 는 -O(C1-C6　알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4 는 -O(C1-C6　알킬)이다.
일부 실시형태에서, R4 는 -NR7R8 이며, 여기에서 R7　및 R8　은 각각 개별적으로 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 NR7R8 은 함께 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8 은 함께 비치환된 4-8 원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8 는 함께 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 및 -OH, -OMe, -C(=O)OMe, -C(=O)OH, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -NHCH2CH2OH, 및 시클로프로필로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R7 은 H 또는 -CH3 이다.　일부 실시형태에서, R7 은 H 이다.
일부 실시형태에서, R8 은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R8 은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, R8 은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜이며, 여기에서 페닐 또는 피리딜은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 할로겐, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -NH-[(C=O)C1-C6 알킬], 니트릴, -S-C1-C6 알킬, 모르폴리노, C1-C6 알킬, -SO2-(C1-C6 알킬), 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 할로겐, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -NH(C=O)C1-C6 알킬, 니트릴, -S-C1-C6 알킬, 모르폴리닐, C1-C6 알킬, -SO2-(C1-C6 알킬), 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NHMe 또는 -OMe 로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 할로겐, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -NH(C=O)C1-C6 알킬, 니트릴, -S-C1-C6 알킬, 모르폴리닐, C1-C6 알킬, -SO2-(C1-C6 알킬), 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NHMe 또는 -OMe 로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
일부 실시형태에서, R8 은 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8 은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8 은 비치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8 은 비치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8 은 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
일부 실시형태에서, R5 는 H, 할로겐, C1-C3 플루오로알킬, 또는 시아노이다. 일부 실시형태에서, R5 는 Br, Cl, 또는 -CF3 이다.　일부 실시형태에서, R5 는 Cl 이다. 일부 실시형태에서, R5 는 Br 이다. 일부 실시형태에서, R5 는 -CF3 이다.
일부 실시형태에서, R6 은 H, -CF3, 또는 F 이다. 일부 실시형태에서, R6 은 H 또는 F 이다. 일부 실시형태에서, R6 은 H 이다. 일부 실시형태에서, R6 은 F 이다.
하기 구조를 갖는 ULK 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 본원에서 공개된다:
Figure pct00007
식 I 중:
R1 및 R2 는 각각 개별적으로 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR1R2 는 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 및 선택적으로 치환된 알킬이고;
R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 플루오로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸), 할로겐, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6　은 H 또는 불소이다; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
일부 실시형태에서, R1 및 R2 는 함께 헤테로사이클을 형성한다. R1 및 R2 는 함께 비치환된 4-8 원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1 은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 은 H 또는 -CH3 이다.　일부 실시형태에서, R1 은 H 이다.
일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2 는 비치환된 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2 는 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R2 는 비치환된 시클로프로필, 비치환된 시클로부틸, 또는 비치환된 시클로펜틸이다.
일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. R2 는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2 는 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, -S-알킬, 페녹시, 히드록시, 모르폴리닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다. R2 는 알콕시 치환된 페닐이다. R2 는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 인돌릴, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴, 선택적으로 치환된 벤조트리아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 7-아자인돌릴이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 인돌릴, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴, 선택적으로 치환된 벤조트리아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 7-아자인돌릴이며, 여기에서 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 또는 7-아자인돌릴은 -OH, -NH2, 알킬, 할로겐, 또는 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2 는 선택적으로 치환된 융합된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2 는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 바이시클릭 융합된 고리계이다. 일부 실시형태에서, R2 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다
Figure pct00008
.
일부 실시형태에서, R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4 는 선택적으로 치환된 아릴옥시 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시이다. 일부 실시형태에서, R4 는 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시이며, 여기에서 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시는 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 할로겐, -NH2, NH(C1-C6　알킬), -NH-[(C=O)C1-C6　알킬], 니트릴, -S-C1-C6 알킬, 모르폴리노, C1-C6 알킬, -SO2-(C1-C6 알킬), 또는 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R4 는 페녹시, (C1-C6)알콕시, 및 -O-(N-알킬벤즈아미드), 특히 -O-(N-(C1-C6)알킬벤즈아미드) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4 는 하기이다:
Figure pct00009
.
일부 실시형태에서, R4 는 -S(C1-C6)알킬, -O(C1-C6　알킬), 또는 -O(C3-C8 시클로알킬) 이다. 일부 실시형태에서, R4 는 -S(C1-C6)알킬이다. 일부 실시형태에서, R4 는 -O(C1-C6　알킬)이다. 일부 실시형태에서, R4 는 -O(C1-C6　알킬)이다.
일부 실시형태에서, R4 는 -NR7R8 이며, 여기에서 R7　및 R8　은 각각 개별적으로 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 NR7R8 은 함께 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8 은 함께 비치환된 4-8 원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8 은 함께 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 및 -OH, -OMe, -C(=O)OMe, -C(=O)OH, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -NHCH2CH2OH, 및 시클로프로필로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R7 은 H 또는 -CH3 이다.　일부 실시형태에서, R7 은 H 이다.
일부 실시형태에서, R8 은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R8 은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, R8 은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜이며, 여기에서 페닐 또는 피리딜은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 할로겐, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -NH-[(C=O)C1-C6 알킬], 니트릴, -S-C1-C6 알킬, 모르폴리노, C1-C6 알킬, -SO2-(C1-C6 알킬), 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 할로겐, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -NH(C=O)C1-C6 알킬, 니트릴, -S-C1-C6 알킬, 모르폴리닐, C1-C6 알킬, -SO2-(C1-C6 알킬), 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 또는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NHMe 또는 -OMe 로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 할로겐, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -NH(C=O)C1-C6 알킬, 니트릴, -S-C1-C6 알킬, 모르폴리닐, C1-C6 알킬, -SO2-(C1-C6 알킬), 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 알콕시, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, R8 은 -C(=O)NHMe 또는 -OMe 로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
일부 실시형태에서, R8 은 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8 은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8 은 비치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8 은 비치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8 은 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
일부 실시형태에서, R5 는 H, 할로겐, C1-C3 플루오로알킬, 또는 시아노이다. 일부 실시형태에서, R5 는 Br, Cl, 또는 -CF3 이다.　일부 실시형태에서, R5 는 Cl 이다. 일부 실시형태에서, R5 는 Br 이다. 일부 실시형태에서, R5 는 -CF3 이다.
일부 실시형태에서, R6 은 H, -CF3, 또는 F 이다. 일부 실시형태에서, R6 은 H 또는 F 이다. 일부 실시형태에서, R6 은 H 이다. 일부 실시형태에서, R6 은 F 이다.
일부 실시형태에서, R1 은 H 이고, R2 는 H 가 아니다. 다른 실시형태에서, R1 은 H 이고, R2 는 선택적으로 치환된 융합된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 선택적으로 치환된 융합된 헤테로아릴은, 예를 들어, 적어도 하나의 질소 헤테로원자를 포함하는 바이시클릭 융합된 고리계일 수 있다. 일부 실시형태에서, R1 은 H 이고, R2 는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 바이시클릭 융합된 고리계이다. 일부 실시형태에서, R1 은 H 이고, R2 는 적어도 하나의 질소 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 바이시클릭 융합된 고리계이다. 일부 실시형태에서, R1 은 H 이고, R2 는 적어도 2 개의 질소 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 바이시클릭 융합된 고리계이다. 일부 실시형태에서, R1 은 H 이고, R2 는 적어도 2 개의 산소 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 바이시클릭 융합된 고리계이다. 선택적으로 치환된 아릴은, 예를 들어, 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 페닐은, 예를 들어, 적어도 하나 알콕시, 바람직하게는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, R1 은 H 이고, R2 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
.
일부 실시형태에서, R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4 는 선택적으로 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특별한 실시형태에서, R4 는 선택적으로 치환된 페녹시 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특별한 실시형태에서, R4 는 페녹시, (C1-C6)알콕시, 및 -O-(N-알킬벤즈아미드), 특히 -O-(N-(C1-C6)알킬벤즈아미드) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특별한 실시형태에서, R4 는 하기이다
Figure pct00011
.
일부 실시형태에서, R4 는 -NR7R8 이며, 여기에서 R7　및 R8　은 각각 개별적으로 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 NR7R8 은 함께 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R7 은 H 이고, R8 은 N-알킬벤즈아미드, 특히 N-(C1-C6)알킬벤즈아미드이다. 일부 실시형태에서, R7 은 H 이고, R8 은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R7 은 H 이고, R8 는 알콕시-치환된 페닐, 특히 (C1-C6)알콕시이다. 일부 실시형태에서, R7 은 H 이고, R8 은 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R7 은 H 이고, R8 은 시클로부틸이다. 일부 실시형태에서, R7 은 H 이고, R8 은 알콕시알킬, 특히 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이다. 일부 실시형태에서, R7 은 H 이고, R8 은 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R7 은 H 이고, R8 은 선택적으로 치환된 아실이다. 일부 실시형태에서, R4 는 -NH2 이다. 일부 실시형태에서, R4 는 -OH 이다.
일부 실시형태에서, R5 는 할로알킬, 특히 -CF3 이다. 일부 실시형태에서, R5 는 Br 이다. 일부 실시형태에서, R5 는 Cl 이다.
일부 실시형태에서, R2 는 융합된 헤테로아릴 고리이고, R4 는 -NR7R8 이며, 여기에서 R7 은 H 이고, R8 은 융합된 헤테로아릴 고리이다. 특별한 실시형태에서, R2 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
.
특별한 실시형태에서, R8 는 하기이다:
Figure pct00013
.
일부 실시형태에서, R1 은 H 또는 -CH3 이고; R2 는 알콕시 치환된 페닐이고; R4 는 -NR7R8 이며, 여기에서, R7 은 H 또는 -CH3 이고, R8 은 -C(=O)NHMe 또는 -OMe 로 선택적으로 치환된 페닐이고; R5 는 Br, Cl, 또는 -CF 이고, R6 은 H 또는 F 이다.
일부 실시형태에서, R1 은 H 또는 -CH3 이고; R2 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고
Figure pct00014
;
R4 는 -NR7R8 이며, 여기에서 R7 은 H 또는 -CH3 이고, R8 은 -C(=O)NHMe 또는 -OMe 로 선택적으로 치환된 페닐이고; R5 는 Br, Cl, 또는 -CF3 이고, R6 은 H 또는 F 이다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 이의 기 및 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
예시적인 화합물이 표 1 에 제시되어 있다 (ULK1 억제 어세이에 대한 그의 각각의 IC50 값과 함께). IC 50S 는 μM 로 제시되며, A 는 IC 50 < 0.2 μΜ 을 나타내고, B 는 0.2 μΜ < IC 50 < 2 μΜ 을 나타내고, C 는 IC 50 > 2 μΜ 을 나타낸다. * 는 위치이성질체의 혼합물로 시험됨을 나타낸다.
표 1.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
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Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
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Figure pct00057
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Figure pct00059
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예시적 화합물이 비제한적 방식으로 아래 도시되어 있다:
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본원에 개시된 화합물의 특정 예는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함한다; 따라서, 이들 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다.따라서, 이들 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 따라서, 화합물 및 조성물은 개별 순수한 거울상이성질체로서 또는 라세미 혼합물을 포함하는 입체이성질체 혼합물로서 제공될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 실질적으로 거울상이성질체 순수한 형태로, 예컨대 90% 거울상이성질체 과잉률, 95% 거울상이성질체 과잉률, 97% 거울상이성질체 과잉률 또는 심지어 99% 초과의 거울상이성질체 과잉률로, 예컨대 거울상이성질체 순수한 형태로 합성되거나, 또는 정제된다.
본원에 기재된 화합물의 ULK1 억제 활성의 합성 및 측정은 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 PCT 국제 출원 번호 PCT/US2015/046777 에 이전에 기재되었다.
제형
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 것들을 포함하는 다양한 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 이용한 치료는 병용 요법 또는 부가 요법의 성분일 수 있는데, 즉 약물을 필요로 하는 대상 또는 환자는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 함께 질환을 위한 다른 약물로 치료되거나 또는 그것을 제공받는다. 일부 실시형태에서, 이러한 병용 요법은 환자가 먼저 하나의 약물로 치료된 후 다른 약물 또는 2개의 약물이 동시에 제공되는 순차적 요법이다. 일부 실시형태에서, 이들은 이용되는 투여 형태에 따라 동일한 투여 경로에 의해 또는 둘 이상의 상이한 투여 경로에 의해 독립적으로 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 는 본 발명의 화합물을 동물 또는 인간에게 전달하기 위한, 약학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클이다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있고, 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 리포솜은 또한 약학적으로 허용가능한 담체이다..
치료시 투여되는 화합물의 투여량은 특정 화학치료제의 약역학적 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 성별, 대사율, 흡수 효율, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 투여되는 동시 치료의 종류; 치료의 빈도; 및 원하는 치료 효과와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여 단위는 단일 화합물 또는 추가 작용제와 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 엘릭시르 (elixir), 팅크제 (tincture), 현탁액, 시럽, 및 에멀젼으로서 경구 투여량 형태로 투여된다. 화합물은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여되거나, 또는 예를 들어, 주사, 국소 적용 또는 다른 방법에 의해 감염 부위 내로 또는 감염 부위 상으로 직접 도입될 수 있으며, 이들 모두는 약학 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 투여량 형태를 사용한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 투여의 의도된 형태와 관련하여 그리고 종래의 약학적 관행과 일관되게 적합하게 선택된 적합한 약학적 희석제, 증량제, 부형제, 또는 담체 (본원에서 집합적으로 약학적으로 허용되는 담체로 지칭됨) 와 혼합하여 투여될 수 있다. 단위는 경구, 직장, 국소, 정맥내 또는 직접 주사 또는 비경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 약학적으로 허용되는 담체와 혼합된다. 일부 실시형태에서, 이 담체는 고체 또는 액체이고, 담체의 유형은 일반적으로 사용되는 투여 유형에 기초하여 선택된다. 일부 실시형태에서, 활성제는 정제 또는 캡슐, 리포솜의 형태로, 응집 분말로서 또는 액체 형태로 공동-투여된다. 적합한 고체 담체의 예는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 한천을 포함한다. 캡슐 또는 정제는 쉽게 제형화되고 삼키거나 씹기 쉽게 만들어지며; 다른 고체 형태는 과립, 및 벌크 분말을 포함한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제, 유동-유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 적합한 액체 투여량 형태의 예는 물 중의 용액 또는 현탁액, 약학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알코올 또는 에스테르를 포함하는 다른 유기 용매, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
이러한 액체 투여량 형태는 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 증점제, 및 용융제를 함유할 수 있다. 경구 투여량 형태는 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다. 비경구 및 정맥내 형태는 또한 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형과 양립할 수 있도록 미네랄 및 다른 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 양태는 본원에 기재된 활성제를 포함하는 제조 물품, 또는 키트, 및 그의 제형, 뿐만 아니라 사용 설명서를 포함한다. 제조 물품, 또는 키트는 적어도 하나의 추가 시약, 예를 들어 화학요법 약물 등을 추가로 함유할 수 있다. 제조 물품 및 키트는 전형적으로 그의 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "라벨" 은 키트 상에 또는 키트와 함께 제공되거나, 또는 그렇지 않으면 키트를 동반하는 임의의 서면, 또는 기록된 재료를 포함한다.
본 발명에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참조문헌에 기재되어 있다: 7 Modem Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et ak, 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 전술한 모든 간행물은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 화합물은 조직-표적화된 에멀젼의 성분으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체 또는 전구약물로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타-미데페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함한다. 또한, 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 부류의 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
비경구 및 정맥내 형태는 또한 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형과 양립할 수 있도록 미네랄 및 다른 물질을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 각각의 실시형태는 다른 개시된 실시형태 각각에 적용가능한 것으로 고려된다. 따라서, 본원에 기재된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범주 내에 있다.
정의
다르게 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어, 표기법 및 다른 기술 및 과학 용어 또는 전문 용어는 청구물에 관한 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는 것이 의도된다. 일부 경우에, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해 및/또는 용이한 참조를 위해 본 명세서에서 정의되며, 본 명세서에서 이러한 정의의 포함은 반드시 본 기술분야에서 일반적으로 이해되는 것에 대한 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
이 출원 전반에 걸쳐, 다양한 실시형태가 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의 및 간결성을 위한 것이며, 본 개시의 범위에 대한 비유연성 제한으로 해석되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 설명은 모든 가능한 하위 범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6 과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위 뿐만 아니라, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 과 같은 그 범위 내의 개별 숫자를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계 없이 적용된다.
명세서 및 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥에서 다르게 명백하게 나타내지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들어, 용어 "샘플" 은 복수의 샘플을 포함하며, 이들의 혼합물을 포함한다.
용어 "확인", "측정", "평가", "사정", "어세이" 및 "분석" 은 종종 본 명세서에서 측정 형태를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 상기 용어는 요소가 존재하는지 여부를 확인하는 것 (예를 들어, 검출) 을 포함한다. 이들 용어는 정량적, 정성적 또는 정량적 및 정성적 확인을 포함한다. 평가는 상대적이거나 절대적일 수 있다. 일부 실시형태에서, "존재를 검출하는 것" 은 문맥에 따라 그것이 존재 또는 부재하는지 여부를 확인하는 것에 더하여 존재하는 어떤 것의 양을 확인하는 것을 포함한다.
용어 "대상", "개인" 또는 "환자" 는 본 명세서에서 종종 상호 교환적으로 사용된다. "대상" 은 발현된 유전 물질을 포함하는 생물학적 실체이다. 일부 실시형태에서, 생물학적 실체는 예를 들어, 박테리아, 바이러스, 진균 및 원생동물을 포함하는 식물, 동물 또는 미생물이다. 일부 실시형태에서, 대상은 생체 내에서 획득되거나 시험관 내에서 배양된 생물학적 실체의 조직, 세포 및 그의 자손을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다. 대상은 질환의 높은 위험에 있는 것으로 진단되거나 의심될 수 있다. 어떤 경우에는, 대상은 반드시 질병에 대한 높은 위험에 있다고 진단되거나 의심되지 않는다.
용어 "생체내 (in vivo)" 는 대상의 신체에서 일어나는 사건을 설명하기 위해 사용된다.
용어 "생체외 (ex vivo)" 는 대상의 신체 외부에서 일어나는 사건을 설명하기 위해 사용된다. 생체외 어세이는 대상에 대해 수행되지 않는다. 오히려, 그것은 대상으로부터 분리된 샘플에 대해 수행된다. 샘플에 대해 수행되는 생체외 어세이의 예는 "시험관내" 어세이이다.
용어 "시험관내 (in vitro)" 는 실험실 시약을 담기 위한 용기 내에 담겨진 생물학적 공급원으로부터 분리되어 물질이 얻어지는 사건을 설명하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 시험관내 어세이는 살아있는 세포 또는 죽은 세포가 이용되는 세포-기반 어세이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 시험관내 어세이는 또한 무손상 세포가 사용되지 않는 무세포 어세이를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 수는 그 수의 플러스 또는 마이너스 10% 를 지칭한다. 용어 "약" 범위는 그 최저 값의 마이너스 10% 내지 그 최고 값의 플러스 10% 의 범위를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료법" 또는 "치료" 는 수용체에서 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 약제학적 또는 다른 개입 섭생법에 관하여 사용된다. 유익하거나 원하는 결과는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치료적 이점은 증상 또는 치료되고 있는 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료적 이점은 대상이 여전히 기저 장애로 고통받을 수 있음에도 불구하고 대상에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 연관된 하나 이상의 생리적 증상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 예방 효과는 질병 또는 상태의 출현을 지연, 방지 또는 제거하는 것, 질병 또는 상태의 증상의 개시를 지연 또는 제거하는 것, 질병 또는 상태의 진행을 둔화, 중단, 또는 역전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예방적 이익을 위해, 특정 질환이 발생할 위험에 있는 대상, 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 대상은, 비록 이 질환의 진단이 이루어지지 않았을 수 있지만, 치료를 받을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "단일 요법" 은 질환 또는 상태를 치료하기 위해 단일 약물을 사용하는 요법을 의미한다. 단일 약물은 약제학적 특성을 개선하기 위해 제형에 사용되는 것과 같은 다양한 불활성 성분과 함께 사용될 수 있다. 이는 2종 이상의 치료제가 동시에 투여되는 용어 "병용 요법" 과 비교된다.
다르게 명시된 경우를 제외하고, 본 발명의 화합물의 구조가 비대칭 탄소 원자를 포함하는 경우에, 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물, 및 단리된 단일 거울상이성질체로서 존재하는 것으로 이해된다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명확하게 포함되며, 달리 특정되지 않는 한, 각각의 입체이성질체생성 탄소는 R 또는 S 배열일 수 있다. 따라서, 달리 지시되지 않는 한, 이러한 비대칭성으로부터 발생하는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성, 예컨대 "Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, N Y, 1981 에 기재된 것에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 예를 들어, 상기 분해는 키랄 컬럼 상의 분취 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호가 동일하나 질량 수가 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14 를 포함한다.
추가의 표기 없이 사용될 때, 본 출원 전반에 걸친 구조 내의 탄소의 임의의 표기는 탄소의 모든 동위원소, 예컨대 12C,　13C, 또는 14C 를 나타내도록 의도된다는 것에 주목해야 할 것이다. 또한, 13C 또는 14C 를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.
또한, 본 출원 전반에 걸친 구조에서 수소의 임의의 표기는, 추가의 표기 없이 사용될 때, 수소의 모든 동위원소, 예컨대 1H, 2H, 또는 3H 를 나타내도록 의도된다는 것에 유의할 것이다. 또한, 2H 또는 3H 를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.
동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조된다.
용어 "치환", "치환된" 및 "치환기" 는 안에 포함된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기 작용기를 지칭하며, 단, 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 초래한다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합에 의해 대체되어 있는 기를 포함한다. 치환기의 예는 상기 작용기, 및 할로겐 (즉, F, Cl, Br, 및 I); 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필; n-부틸, tert-부틸, 및 트리플루오로메틸; 히드록실; 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시; 아릴옥시기, 예컨대 페녹시; 아릴알킬옥시, 예컨대 벤질옥시(페닐메톡시) 및 p-트리플루오로메틸벤질옥시(4-트리플루오로메틸페닐메톡시); 헤테로아릴옥시기; 술포닐기, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐, 메탄술포닐, 및 p-톨루엔술포닐; 니트로, 니트로실; 메르캅토; 술파닐기, 예컨대 메틸술파닐, 에틸술파닐 및 프로필술파닐; 시아노; 아미노기, 예컨대 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 및 디에틸아미노; 및 카르복실기를 포함한다. 다수의 치환기 모이어티가 개시 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 독립적으로 개시 또는 청구된 치환기 모이어티 중 하나 이상에 의해 단일 또는 복수로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은 (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물에서, 상기 치환기는 특별한 언급이 없는 한 치환되거나 비치환된 것일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물에서, 알킬, 헤테로알킬, 모노사이클, 비사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 기는 하나 이상의 수소 원자를 대안적인 비-수소 기로 대체함으로써 추가로 치환될 수 있다. 이들은 할로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 카르복시, 시아노 및 카르바모일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 제공하도록 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴이 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체가 하나 초과의 기로 치환되는 경우에, 이들 다수의 기는 안정한 구조가 초래되는 한, 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 선택함에 있어서, 당업자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 화학 구조 연결의 공지된 원리에 따라 선택되어야 한다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬" 은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기를 모두 포함하고, 비치환 또는 치환될 수 있다. 따라서, "C1-Cn 알킬" 에서와 같은 C1-Cn 은 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, ... n-1 또는 n 개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬" 에서와 같이 C1-C6 은 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의되며, 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한 1개 내지 10 개의 탄소를 포함한다. 알킬기는 비치환되거나, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시 및 히드록실을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알케닐" 은 적어도 1 개의 탄소 내지 탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 비-방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 가능한 최대 수의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있고, 비치환 또는 치환될 수 있다. 예를 들어, "C2-C6 알케닐" 은 각각 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자 및 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로알킬" 은 사슬 또는 분지 내에 적어도 1 개의 헤테로원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기를 모두 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬" 은 3 내지 8 개, 또는 이 범위 내의 임의의 수의 총 탄소 원자를 갖는 알칸의 시클릭 고리 (즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸) 를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로시클로알킬" 은 O, N 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 비방향족 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 바이시클릭 기를 포함한다. 따라서, "헤테로사이클릴" 은 이미다졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피페리디닐, 테트라하이드로티오페닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클이 질소를 함유하는 경우에, 이의 상응하는 N-옥시드 또한 이러한 정의에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴" 은 각각의 고리에 10개 이하의 원자의 임의의 안정한 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 탄소 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 비치환 또는 치환될 수 있다. 이러한 아릴 요소의 예는 페닐, p-톨루엔일(4-메틸페닐), 나프틸, 테트라하이드로-나프틸, 인다닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴 치환기가 바이사이클릭이고 하나의 고리가 비-방향족인 경우에, 부착은 방향족 고리를 통한 것으로 이해된다.
용어 "알킬아릴" 은 그 안에 포함된 수소에 대한 하나 이상의 결합이 상술한 바와 같은 아릴기에 대한 결합으로 대체된 알킬기를 지칭한다. "알킬아릴" 기는 알킬기로부터의 결합을 통해 코어 분자와 연결되며, 아릴기는 알킬기에 치환기로 작용하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 잔기의 예는 벤질(페닐메틸), p-트리플루오로메틸벤질(4-트리플루오로메틸페닐메틸), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 은 각 고리 내에 10 개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고 O, N 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한다. 바이사이클릭 방향족 헤테로아릴기는 (a) 하나의 질소 원자를 갖는 6-원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합된; (b) 2개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합되는 것; (c) 하나의 산소 또는 하나의 황 원자와 함께 하나의 질소 원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합된; 또는 (d) O, N 또는 S 로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합된 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진 고리를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 정의의 범위 내의 헤테로아릴기는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프토피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라-하이드로퀴놀린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴 치환기가 바이사이클릭이고 하나의 고리가 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 부착은 각각 방향족 고리를 통한 것이거나 헤테로원자 함유 고리를 통한 것으로 이해된다. 헤테로아릴이 질소 원자를 함유하는 경우에, 그의 상응하는 N-옥시드 또한 이러한 정의에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "모노사이클" 은 10 개 이하의 원자의 임의의 안정한 폴리사이클릭 탄소 고리를 포함하고, 비치환 또는 치환될 수 있다. 비방향족 모노사이클 요소의 예는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 방향족 모노사이클 요소의 예는 페닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로모노사이클" 은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노사이클을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "바이사이클" 은 10 개 이하의 원자의 폴리시클릭 탄소 고리에 융합된 10 개 이하의 원자의 임의의 안정한 폴리시클릭 탄소 고리를 포함하며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 비치환되거나 치환된다. 이러한 비방향족 바이사이클 요소의 예는 데카하이드로나프탈렌을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 방향족 모노사이클 요소의 예는 나프탈렌을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로바이사이클" 은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 바이사이클을 포함한다.
용어 "페닐" 은 6 개의 탄소를 함유하는 방향족 6 원 고리 및 이의 임의의 치환된 유도체를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "벤질" 은 벤젠 고리에 직접 부착된 메틸렌을 의미하는 것으로 의도된다. 벤질기는 수소가 페닐기로 치환된 메틸기 및 이의 임의의 치환된 유도체이다.
용어 "피리딘" 또는 "피리딜" 은 5 개의 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자를 함유하는 6 원 고리를 갖는 헤테로아릴 및 이의 임의의 치환된 유도체를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "피리미딘" 또는 "피리미디닐" 은 4 개의 탄소 원자 및 2 개의 질소 원자를 함유하고 2 개의 질소 원자가 1 개의 탄소 원자에 의해 분리되어 있는 6 원 고리를 갖는 헤테로아릴 및 그의 임의의 치환된 유도체를 의미하는 것으로 의도된다.
"인돌" 또는 "인돌릴" 은 1 개의 질소 원자를 함유하는 5원 고리가 페닐 고리에 직접 부착된, 페닐 고리에 융합된 5원 고리를 갖는 헤테로아릴을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "염" 은 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 본 발명의 화합물의 염이다. 질환을 치료하기 위해 사용되는 화합물의 경우에, 염은 약학적으로 허용 가능하다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기 산 염: 페놀과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 염은 유기산 또는 무기산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 산 염은 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등이다. 페놀레이트 염은 알칼리 토금속 염, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 이와 관련하여 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성, 무기 및 유기 산 부가염, 및 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시추 (in situ) 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 또는 유리 산 형태의 정제된 본 발명의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등이 포함된다. (예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조).
본원에 사용된 단락 제목은 조직화 목적을 위한 것이며, 기술된 주제를 제한하는 것으로 여겨지면 안된다.
II. 실시예
하기 실시예는 오직 예시적 목적을 위해 포함되고, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 없다.
실시예 1: 비-소세포폐암의 치료를 위한 표적으로서의 ULK1 의 확인
ULK1 을 비-소세포 폐암의 치료를 위한 표적으로서 평가하기 위해, sgRNA CRISPR 기술을 사용하여 NCI-H460 및 A549 세포주의 다양한 유전자 녹아웃을 제조했다. 하기 유전자를 폴리클로날 풀에서 표적화하였다: ATG3, ATG5, ATG13, ATG101, FIP200, ULK1, 및 ULK2. 대조군으로는 Lenti sgRNA 를 사용하였다. ATG5 는 폐암 성장에 영향을 주는 것으로 알려진 자가포식 조절제이기 때문에 ATG5 세포주를 양성 대조군으로 생성하였다 (Rao, S., Tortola, L., Perlot, T. et al. A dual role for autophagy in a murine model of lung cancer. Nat Commun 5, 3056 (2014). PMID: 24445999. https://doi.org/10.1038/ncornms4056). 도 1A 는 NCI-H460 세포주의 각각의 sgRNA CRISPR 유전자 녹아웃에 대한 단리된 폴리클로날 풀의 웨스턴 블롯 분석을 보여준다. 도 1B 는 A549 세포주의 각각의 sgRNA CRISPR 유전자 녹아웃에 대한 단리된 폴리클로날 풀의 웨스턴 블롯 분석을 보여준다.
상기 제조된 폴리클로날 유전자 녹아웃 세포주를 누드 마우스의 옆구리에 주입하여 추가 분석을 위한 종양 이종이식편을 생성하였다. 종양 세포의 성장을 수일 동안 모니터링하였다. 대조군 종양 세포주와 비교하여 sgATG5 및 sgULK1 세포주에 대한 실험 종료시 생성된 종양 크기를 도 2A 및 도 2B 에 나타내었다. 도 2A 는 대조군 NCI-H460 유래 종양이 실험 과정에 걸쳐 약 1100 mg 의 평균 크기로 성장한 반면, sgATG5 녹아웃 종양은 단지 약 600 mg 의 평균 크기로 성장하였음을 보여준다.
특히, sgULK1 녹아웃 종양은 가장 큰 성장 억제를 보였고, 실험 과정에 걸쳐 단지 약 400 mg 의 평균 크기에 도달하였다. 도 2B 는 대조군 A549 세포 유래 종양이 약 750 mg 의 평균 크기에 도달하였음을 보여준다. 반대로, sgATG5 및 sgULK1 녹아웃 세포주 모두는 극적으로 감소된 성장을 보였다. 이들 실험은 ULK1 의 제거 또는 억제가 특정 비-소세포 폐암에 대한 잠재적인 치료를 제공할 수 있음을 시사한다.
실시예 2: ULK 억제제 단독으로 H358 이종이식편의 처리
NCI-H358 세포 (5M 세포) 를 20 마리의 누드 마우스의 양쪽 옆구리에 주사하여 종양 이종이식편을 생성시켜, 비-소세포 폐암 종양을 치료하는데 있어서 화합물 14 의 효능을 평가하였다. 32일 동안 종양 세포를 증식시킨 후 (이 시점에서 종양의 부피가 ~200 ㎣ 에 도달함), 10 마리 마우스의 한 코호트에 화합물 14 를 1일 2회 30 ㎎/㎏ 투여량으로 투여하고, 나머지 마우스에 비히클을 단독으로 투여하였다. 처리 및 모니터링은 종양 세포의 접종 후 72일까지 계속하였다.
도 3A 는 H358 세포 접종 후 일수의 함수로서 각 코호트에 대한 생성된 평균 종양 부피를 보여준다. 치료 개시 후, 대조군 코호트는 실질적으로 계속되는 종양 성장을 보였으며, 이때 종양은 300 ㎣ 초과의 피크 부피에 도달하였다. 반대로, 화합물 14 를 받은 마우스의 코호트는 모니터링 기간 동안 성장을 보이지 않았고, 심지어 연구 과정에 걸쳐 종양 크기의 감소를 보였다. 도 3B 는 본 연구에서 마우스에 대한 치료 시작에 대한 종양 세포의 성장 %, 뿐만 아니라 화합물 14 처리된 마우스 및 비히클 처리된 마우스에 대한 코호트 평균을 보여준다. 이전의 도면으로부터의 데이터와 일치하여, 도 3B 는 화합물 14 처리된 마우스에 대한 처리 기간에 걸쳐 평균 종양 크기의 명백한 감소를 보여주는 반면, 비히클 처리된 마우스에서 종양은 계속 성장하였다. 도 3C 는 각각의 코호트에 대한 연구 종료시 (처리 후 35일) 의 평균 종양 질량을 나타내며, 화합물 14 처리된 마우스는 대조군에 비해 실질적으로 더 작은 전체 종양 부하를 보여준다.
실시예 3: ULK 억제제 단독으로 NCI-H460 이종이식편의 처리
NCI-H460 세포 (2.5M 세포) 를 24 마리의 누드 마우스의 양쪽 옆구리에 주사하여 종양 이종이식편을 생성시켜, 비-소세포 폐암 종양을 치료하는데 있어서 화합물 14 의 효능을 평가하였다. 14일 동안 종양 세포를 증식시킨 후 (이 시점에서 종양의 부피가 ~200 ㎣ 에 도달함), 12 마리 마우스의 한 코호트에 화합물 14 를 1일 2회 30 ㎎/㎏ 투여량으로 투여하고, 나머지 마우스에 비히클을 단독으로 투여하였다.
처리 및 모니터링은 종양 세포의 접종 (9일의 처리) 후 23일까지 계속하였다.
도 4A 는 H460 세포 접종 후 일수의 함수로서 각 코호트에 대한 생성된 평균 종양 부피를 보여준다. 치료 개시 후, 대조군 코호트는 실질적으로 계속되는 종양 성장을 보였으며, 이때 종양은 1000 ㎣ 초과의 피크 부피에 도달하였다. 반대로, 화합물 14 를 받은 마우스의 코호트는 대조군과 비교하여 모니터링 기간 동안 실질적으로 감소된 성장을 보였다. 도 4B 는 본 연구에서 각 개별 마우스에 대한 치료 시작에 대한 종양 성장 %, 뿐만 아니라 화합물 14 처리된 마우스 및 비히클 처리된 마우스에 대한 코호트 평균을 보여준다. 도 4B 는 화합물 14 처리된 마우스에서 종양 성장의 명백한 감소를 보여주는 반면, 종양은 비히클 처리된 마우스에서 계속 성장하였다. 화합물 14 로 3일간 처리 후, 종양 성장은 사실상 중단되었다. 도 4C 는 각각의 코호트에 대한 연구 종료시 (처리 후 9일) 의 평균 종양 질량을 보여주며, 화합물 14 처리된 마우스는 비히클 처리된 마우스보다 ~50% 더 작은 종양 질량을 보여준다.
실시예 4: ULK 억제제 단독으로 및 카르보플라틴과 병용하여 A549 이종이식편의 처리
A549 세포 (5M 세포) 를 36 마리의 누드 마우스의 양쪽 옆구리에 주사하여 종양 이종이식편을 생성시켜, 비-소세포폐암 종양을 치료하는데 있어서 단독으로 및 비-소세포폐암에 대한 현재의 표준 치료 요법인 카르보플라틴과 병용하여 화합물 14 의 효능을 평가하였다. 종양 세포를 11일간 증식시킨 후 (이 시점에서 종양은 ~50 ㎣ 부피였음), 카르보플라틴, 화합물 14, 또는 조합물의 투여를 시작하였다. 6 마리 마우스의 한 코호트는 1일 2회 20 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 14 단독을 투여받았고, 6 마리 마우스의 한 코호트는 1일 2회 30 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 14 단독을 투여받았고, 6 마리 마우스의 한 코호트는 3일마다 25 ㎎/㎏ 투여량의 카보플라틴을 투여받있고, 6 마리 마우스의 한 코호트는 3일마다 25 ㎎/㎏ 투여량의 카보플라틴과 함께 1일 2회 20 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 14 를 투여받았고, 6 마리 마우스의 한 코호트는 3일마다 25 ㎎/㎏ 투여량의 카보플라틴과 함께 1일 2회 30 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 14 를 투여받았고, 나머지 6 마리 마우스는 비히클로 처리하였다. 처리 및 모니터링은 종양 세포의 접종 (42일의 처리) 후 53일까지 계속하였다.
도 5A 는 연구 기간 동안 생성된 종양 성장 곡선을 나타낸다.
비히클을 받은 대조군의 마우스는 연구 전체에 걸쳐 연속적인 종양 성장을 보였으며, 53일째에 평균 종양 부피가 ~500 ㎣ 에 도달하였다. 카르보플라틴 단독 및 20 ㎎/㎏ 화합물 14 단독을 투여받은 마우스는 유사한 종양 성장 곡선을 보여줬다. 둘 다 대조군에 비해 현저히 감소된 성장을 보였지만, 여전히 종양 성장을 나타내었으며, 최종 종양 평균 부피는 카르보플라틴 군은 ~200 ㎣ 이고, 20 ㎎/㎏ 화합물 14 코호트는 ~150 ㎣ 이었다. 나머지 군은 모두 실질적으로 감소된 종양 성장을 보였고, 2 개의 병용 요법 군 및 30 ㎎/㎏ 화합물 14 코호트는 연구 종료시에 ~50 ㎣ 의 종양 부피를 보였고, 이는 이들 군이 종양 성장을 성공적으로 저지했음을 시사한다. 도 5B 는 연구 종료시의 각 코호트에 대한 평균 종양 질량을 보여주며, 병용 요법 군 및 30 ㎎/㎏ 화합물 14 코호트 둘 모두 가장 작은 종양을 보인다.
연구 종료시에, 비히클 및 화합물 14 단일요법 코호트로부터의 종양의 웨스턴 블롯 분석을 분석하였다. 도 6 에서 볼 수 있는 바와 같이, 30 ㎎/㎏ 화합물 14 처리된 코호트는 인산화된 ATG13 (P-ATG) 의 거의 전체 제거를 보여줬다. ATG13 은 ULK1 의 공지된 기질이므로, 이 데이터는 30 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 14 가 종양에서 ULK1 활성을 제거하는데 더욱 효과적이었음을 보여주고, 이는 20 ㎎/㎏ 코호트가 여전히 일부 잔류 인산화된 ATG13 을 나타내기 때문이다.
실시예 5: ULK 억제제 단독으로 A549 이종이식편 큰 종양의 처리
A549 세포 (5M 세포) 를 46 마리의 누드 마우스의 양쪽 옆구리에 주사하여 종양 이종이식편을 생성시켜, 더 큰 비-소세포 폐암 종양을 치료하는데 있어서 비-소세포폐암에 대한 현재의 표준 치료 요법인 카르보플라틴에 비해 화합물 14 의 효능을 평가하였다. 종양 세포를 40일간 증식시킨 후 (이 시점에서 종양은 200 ㎣ 부피를 초과했음), 카르보플라틴 또는 화합물 14 의 투여를 시작하였다. 12 마리 마우스의 한 코호트는 1일 2회 20 ㎎/㎏ 의 화합물 14 를 투여받았고, 10 마리 마우스의 한 코호트는 1일 2회 30 ㎎/㎏ 의 화합물 14 를 투여받았고, 7 마리 마우스의 한 코호트는 3 일마다 25 ㎎/㎏ 의 카르보플라틴을 투여받았고, 7 마리 마우스의 한 코호트는 1일 1회 40 ㎎/㎏ 의 화합물 14 를 투여받았고, 나머지 10 마리 마우스는 비히클로 처리되었다. 처리 및 모니터링은 종양 세포의 접종 (32일의 처리) 후 72일까지 계속하였다.
도 7A 는 연구 기간 동안 생성된 종양 성장 곡선을 보여준다. 비히클 처리된 마우스는 연구 종료시까지 지속적인 종양 성장을 보였으며, 종양은 72일까지 600 ㎣ 초과에 도달하였다. 카르보플라틴 처리된 마우스는 둔화된 종양 성장을 보였다.
카르보플라틴 처리된 마우스는 대조군과 비교하여 둔화된 종양 성장을 보였지만, 여전히 연구 종료시까지 500 ㎣ 초과에 도달하였고, 이는 종양의 비효과적인 치료를 시사한다. 반대로, 각각의 화합물 14 처리된 코호트는 치료 시작과 비교하여 거의 또는 전혀 성장을 보이지 않거나, 심지어 종양 부피의 감소를 보였다. 이는 환자의 말기의 큰 암 종양을 치료하는데 있어서 ULK 억제제 요법이 카르보플라틴 치료보다 더 성공적일 수 있음을 시사한다. 도 7B 는 연구 종료시의 각각의 코호트에 대한 평균 종양 중량을 나타낸다. 이러한 결과는 ULK 억제제가 진행성 폐암에 대한 효과적인 치료법일 수 있음을 시사한다.
실시예 6: 췌장암의 치료 표적으로서의 ULK 의 확인
ULK1 을 췌장암의 치료를 위한 표적으로서 평가하기 위해, sgRNA CRISPR 기술을 사용하여 MIA PaCa-2 세포주의 다양한 유전자 녹아웃을 제조했다. 다음 유전자는 폴리클로날 풀에서 표적화되었다: ATG3, ATG7, ATG13, ATG101, ULK1, 및 ULK2 (Mathias T Rosenfeldt, Jim O'Prey, Jennifer P Morton, Colin Nixon, Gillian MacKay, Agata Mrowinska, Amy Au, Taranjit Singh Rai, Liang Zheng, Rachel Ridgway, Peter D Adams, Kurt I Anderson, Eyal Gottlieb, Owen J Sansom, Kevin M Ryan. p53 status determines the role of autophagy in pancreatic tumour development. Nature. 2013 Dec 12; 504(7479):296-300. doi: 10.1038/naturel2865. Epub 2013 Dec 4. PMID: 24305049 DOI: 10.1038/naturel2865). 대조군으로는 Lenti sgRNA 를 사용하였다. 각각의 폴리클로날 풀을 블랭크 배양 배지, 20 μM 클로로퀸 (공지된 자가포식 억제제) 을 함유하는 배지, 1 μM AZD8055 (mTOR 억제제) 를 함유하는 배지, 또는 20 μM 클로로퀸 및 1 μM AZD8055 를 함유하는 배지에서 배양하였다. 도 8 은 참조된 배지에서 배양된 MIA PaCa-2 세포주의 각각의 sgRNA CRISPR 유전자 녹아웃에 대한 단리된 폴리클로날 풀의 웨스턴 블롯 분석을 보여준다. 특히, sgULK1 풀에서 ULK1 발현을 약화시키는데 성공하는 CRISPR 과정, 및 인산화된 ATG13 에서의 부수적인 강하가 이 샘플에서 관찰되었다.
상기 제조된 폴리클로날 유전자 녹아웃 세포주를 누드 마우스의 옆구리에 주입하여 추가 분석을 위한 종양 이종이식편을 생성하였다. 종양 세포의 성장을 49일 동안 모니터링하였다. 대조군 종양 세포주와 비교하여 sgULK1, sgULK2, 및 sgATG101 세포주에 대한 실험 종료시 생성된 종양 크기가 도 9A 및 도 9B 에 제시되어 있다. 도 9A 는 대조군 MIA PaCa-2 유래 종양이 실험 과정에 걸쳐 약 1200 ㎣ 의 평균 크기로 성장한 반면, sgULK1, sgULK2, 및 sgATG101 녹아웃 종양은 단지 약 500 ㎣ 의 평균 크기로 성장하였음을 보여준다. 도 9B 는 대조군 sgULK1, sgULK2, 및 sgATG101 세포 유래 종양이 약 900 mg 의 평균 크기에 도달하였음을 보여준다. 반대로, sgULKl, sgULK2, 및 sgATG101 녹아웃 세포주 모두는 극적으로 감소된 성장을 보였다. 이들 실험은 ULK1 의 제거 또는 억제가 특정 췌장암에 대한 잠재적인 치료를 제공할 수 있음을 시사한다.
실시예 7: ULK 억제제 단독으로 MIA PaCa-2 이종이식편의 처리
MIA PaCa-2 세포를 누드 마우스의 양쪽 옆구리에 주사하여 종양 이종이식편을 생성시켜, 췌장암 종양을 치료하는데 있어서 췌장암에 대한 현재의 표준 치료 요법인 겜시타빈에 비해 화합물 14 의 효능을 평가하였다. 종양 세포를 3일간 증식시킨 후 (이 시점에서 종양은 ~100 ㎣ 부피를 초과했음), 겜시타빈 또는 화합물 14 의 투여를 시작하였다. 하나의 코호트는 1일 2회 20 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 14 를 투여받았고, 하나의 코호트는 겜시타빈을 투여받았고, 나머지 코호트는 비히클로 처리되었다. 처리 및 모니터링은 종양 세포의 접종 (30일의 처리) 후 42일까지 계속하였다.
도 10 은 연구 기간 동안 생성된 종양 성장 곡선을 보여준다. 비히클 처리된 마우스는 연구 종료시까지 지속적인 종양 성장을 보였으며, 종양은 42일까지 거의 1800 ㎣ 에 도달하였다. 겜시타빈 및 화합물 14 처리된 마우스는 대조군에 비해 느린 종양 성장 및 서로 유사한 효능을 보였고, 종양은 각각의 화합물에 대해 ~800 ㎣ 의 최종 부피에 도달하였다. 이는 ULK 억제제 요법이 췌장암에 대한 표준 치료 요법과 비교하여 유사한 효능을 나타낼 수 있음을 시사한다. 도 11 은 실험 종료시에 종양 세포의 웨스턴 블롯 분석을 보여준다. 화합물 14 로 처리한 마우스는 비히클 처리된 것과 비교하여 감소된 ULK1 수준 및 수반하여 감소된 수준의 인산화된 ATG13 을 나타내었다. ATG13 의 총 수준은 비히클 처리된 것과 대조군 사이에서 비슷하였다.
실시예 8: ULK 억제제 단독으로 및 트라메티닙과 병용하여 MIA PaCa-2 이종이식편의 처리
MIA PaCa-2 세포를 누드 마우스의 양쪽 옆구리에 주사하여 종양 이종이식편을 생성시켜, 췌장암 종양을 치료하는데 있어서 단독으로 및 트라메티닙, MEK 억제제 및 췌장암 치료에 대한 현재의 표준 치료 요법에 비해 화합물 14 의 효능을 평가하였다. 종양의 부피가 ~300 ㎣ 에 도달할 정도로 종양 세포를 증식시킨 후, 마우스의 한 코호트에 1일 투여량 20 ㎎/㎏ 의 화합물 14 를 투여하고, 마우스의 한 코호트에 1일 투여량 30 ㎎/㎏ 의 화합물 14 를 투여하고, 마우스의 한 코호트에 1일 투여량 1 ㎎/㎏ 의 트라메티닙을 투여하고, 마우스의 한 코호트에 1일 투여량 1 ㎎/㎏ 의 트라메티닙을 1일 투여량 20 ㎎/㎏ 의 화합물 14 와 병용하여 투여하고, 마우스의 한 코호트에 1일 투여량 1 ㎎/㎏ 의 트라메티닙을 1일 투여량 30 ㎎/㎏ 의 화합물 14 와 병용하여 투여하고, 마우스의 나머지 코호트에 비히클을 단독으로 투여하였다. 치료 및 모니터링을 25일 동안 계속하였다.
도 12A 는 치료 일수의 함수로서 각 코호트에 대한 생성된 평균 종양 부피를 보여준다. 치료 개시 후, 대조군 코호트는 실질적으로 계속되는 종양 성장을 보였으며, 이때 종양은 ~1200 ㎣ 초과의 피크 부피에 도달하였다. 치료를 받은 각각의 코호트는 감소된 종양 성장을 보였다. 20 ㎎/㎏ 화합물 14 가 투여된 코호트는 약간 감소된 종양 성장을 보였으며, 최종 종양 크기는 평균 ~1000 ㎣ 이었다. 30 ㎎/㎏ 화합물 14 코호트 및 트라메티닙 단독 코호트는 유사한 종양 성장 감소를 보였으며, 종양은 연구 종료시에 500 ㎣ 약간 초과에 도달하였고, ~12일 후에 실질적인 성장이 멈추었다. 병용 요법 코호트 둘 모두는 치료 기간 전체에 걸쳐 사실상 성장을 나타내지 않았으며, 25일 종양 크기는 약 ~300 ㎣ 으로 유지되었다.
도 12B 는 본 연구에서 마우스에 대한 치료 시작에 대한 종양 세포의 성장 %, 뿐만 아니라 각 코호트에 대한 코호트 평균을 보여준다. 도 12C 는 각각의 코호트에 대한 연구 종료시 (처리 후 25일) 의 평균 종양 질량을 보여주며, 병용 요법 처리된 마우스 둘 모두는 대조군 및 각각의 단일요법과 비교하여 실질적으로 더 작은 종양 질량을 보인다. 이 데이터는 췌장암의 치료에서 ULK 및 MEK 억제제의 상승 효과가 있음을 시사한다.
실시예 9: 삼중 음성 유방암 (TNBC) 세포에 대한 ULK 억제제와 폴리 (ADP-리보스) 중합효소 (PARP) 억제제의 상승적 세포독성의 평가
PARP 는 게놈 안정성을 유지하고 세포에서 DNA 손상 복구를 담당하는 단백질의 패밀리이다. DNA 손상은 암 세포 사멸을 유도할 수 있기 때문에, 단일 가닥 파손의 축적을 초래하는 PARP 억제는 암을 치료하는 실행가능한 전략이다. 올라파립, 니라파립, 맥카립, 및 탈라조파립을 포함하는 몇몇 PARP 억제제는 암의 치료에 대한 규제 승인을 받았다. 그러나, 내성의 출현은 PARP 억제제의 효과에 대해 종양 세포를 재감작시킬 수 있는 병용 요법에 대한 관심으로 이어졌다. 최근 PARP 억제제가 암세포에서 자가포식을 활성화하고 이는 내성으로 이어질 수 있다는 증거가 등장했다 (Ganesh Pai Bellare, Bhaskar Saha, Birija Sankar Patro. Targeting autophagy reverses de novo resistance in homologous recombination repair proficient breast cancers to PARP inhibition. Br J Cancer. 2021 Jan 21. doi: 10.1038/s41416-O20-O1238-O. Online ahead of print. PMID: 33473172 DOI: 10.1038/s41416-O20-O1238-O and Janice M Santiago-O'Farrill, S John Weroha, Xiaonan Hou, Ann L Oberg, Ethan P Heinzen, Matthew J Maurer, Lan Pang, Philip Rask, Ravi K Amaravadi, Sarah E Becker, Ignacio Romero, Ma Jesus Rubio, Xavier Matias-Guiu, Maria Santacana, Antonio Llombart-Cussac, Andres Poveda, Zhen Lu, Robert C Bast Jr. Poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitors induce autophagy-mediated drug resistance in ovarian cancer cells, xenografts, and patient-derived xenograft models. Cancer. 2020 Feb 15;126(4):894-907. doi: 10.1002/cncr.32600. Epub 2019 Nov 12. PMID: 31714594 PMCID: PMC6992526 (available on 2021-O2-15) DOI: 10.1002/cncr.32600).
PARP 억제제가 삼중-음성 유방암 (TNBC) 의 치료에 대해 승인되었기 때문에, 본 발명자들은 화합물 349 를 PARP 억제제와 병용하는 것이 TNBC 세포에 대한 세포독성을 증가시킬 것인지 여부를 조사하였다.
상이한 농도의 화합물 349 와 올라파립 (도 13A) 을 시험하여 ULK1/2 및 PARP 둘 모두를 억제하는 병용 효과를 측정하였다. 이러한 실험을 위해, MDA-MB-468 세포를 용량-반응 매트릭스에서 화합물 349 (0-15 μM) 및 올라파립 (0-15 μΜ) 으로 72시간 동안 처리하고, 세포 생존율을 CellTiter-Glo 분석으로 평가하고, 상승 효과를 Loewe 모델을 사용하여 Combenfit 으로 분석하였다. 본 발명자들은 화합물 349 와 올라파립 사이의 강력한 항증식 상승작용을 관찰하였는데 (도 13A 및 도 13B), 이는 자가포식 억제가 TNBC 세포에 대한 PARP 억제제의 세포독성 효과를 증진시킨다는 것을 시사한다. 구체적으로, 0.021-15 μΜ 의 화합물 349 및 3.8-15 μΜ 의 올라파립의 농도에서 유의한 상승작용이 관찰되었다 (도 13A). 올라파립과의 상승효과는 최대 상승효과 점수 34 를 나타내었다. 이들 데이터는 PARP 억제제와 병용된 ULK1/2 억제제가 TNBC 의 치료에서 치료적 유용성을 가질 수 있다는 가설을 지지한다.
실시예 10: ULK 억제제의 부재 및 존재 하에서의 TNBC 세포에서의 자가포식 플럭스의 올라파립-유도된 상향조절의 평가
화합물 349 가 PARP 억제제의 세포독성 효과를 강화시키는 메커니즘을 조사하기 위해, mCherry-EGFP-LC3 을 발현하는 MDA-MB-468 세포를 올라파립 (30 μΜ) 및/또는 화합물 349 (10 μΜ) 로 48시간 동안 처리한 다음, 자가포식 플럭스에 대해 정량하였다. 이들 실험을 위해, mCherry-GFP-LC3 융합 단백질을 안정적으로 발현하는 MDA-MB-468 세포를 6-웰 플레이트에 10% FBS (Gibco) 및 1 x Anti-Anti (Gibco) 가 보충된 성장 배지 DMEM/F12 + GlutaMAX-1 (Gibco) 에 6 x 105 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 밤새 성장시켰다. 세포를 처리하고, 트립신처리하고, 이어서 PBS 에 재현탁시키고, LSRFortessa 14-color (BD Biosciences) 와 488 nm 및 610 nM 레이저를 사용하여 분석적 세포측정을 수행하였다. 흐름 세포측정을 위해, 야생형 MDA-MB-468 세포를 염색되지 않은 대조군으로서 사용하고, mCherry 또는 GFP 를 발현하는 MDA-MB-468 세포를 비교를 위해 사용하였다. 각 샘플에 대해 10,000 개의 이벤트를 수집하였다.
올라파립 단독은 대조군 세포와 비교하여 자가포식 플럭스의 약 30% 증가에 의해 입증되는 바와 같이 자가포식의 강한 유도제였다 (도 14). 그러나, 화합물 349 와의 동시 처리는 미처리 대조군 세포에서 관찰되는 것과 유사한 수준으로 올라파립-유도된 자가포식 플럭스의 증가를 유의하게 억제하였다 (도 14). 이들 데이터는 화합물 349 가 올라파립의 자가포식을 유도하는 능력을 폐기함으로써 올라파립 활성을 적어도 부분적으로 강화시킨다는 것을 시사한다.
본 발명의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시형태가 단지 예로서 제공된 것임이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않으면서 수많은 변형, 변경, 및 치환이 당업자에게 일어날 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시함에 있어서 이용될 수 있음이 이해되어야 한다. 하기 청구항이 본 발명의 범주를 규정하고, 이들 청구항의 범주 내의 방법 및 구조 및 이들의 균등물은 이에 의해 포괄되로 의도된다.

Claims (62)

  1. 암 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    식 A 의 구조를 갖는 치료 유효량의 ULK 억제제를 대상에게 투여하는 단계:
    Figure pct00091

    식 A 중,
    R10　은 할로겐; -OR11 (여기에서 R11　은 H, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다); -NR1R2 (여기에서 R1　은 H, -C(=O)R12 (여기에서 R12　는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다), 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, R2　는 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 NR1R2　는 함께 헤테로사이클을 형성한다) 이고;
    R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록실 또는 할로겐이고;
    또는 R4 및 R10 은 함께 시클릭 구조를 형성하고;
    R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르복실, 시아노, 또는 니트로이고;
    또는 R5 및 R6 은 함께 시클릭 구조를 형성하고;
    R6 은 H, 할로겐, 또는 할로알킬이다.
  2. 암 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 ULK 억제제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, ULK 억제제가 단일요법으로서 투여되는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 대상이 mTOR 억제제를 동시에 투여받지 않는 방법.
  5. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제를 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 추가의 치료제가 mTOR 억제제가 아닌 방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 추가의 치료제가 카르보플라틴 또는 카르보플라틴 유사체, 또는 MEK 억제제를 포함하는 방법.
  8. 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 추가의 치료제가 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙 또는 셀루메티닙을 포함하는 방법.
  9. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 추가의 치료제가 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 크리조티닙, 페메트렉세드, 도세탁솔 또는 펨브로루지맙을 포함하는 방법.
  10. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 추가의 치료제가 PARP 억제제를 포함하는 방법.
  11. 제 5 항, 제 6 항 또는 제 10 항에 있어서, 추가의 치료제가 올라파립, 루카파립, 니라파립 또는 탈라조파립을 포함하는 방법.
  12. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 추가의 치료제가 FOLFIRINOX, 겜시타빈, 겜시타빈/아브락산, 에베롤리무스, 에를로티닙, 또는 수니티닙을 포함하는 방법.
  13. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 추가의 치료제가 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 또는 타목시펜을 포함하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 유방암, 또는 췌장암인 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비-소세포 폐암인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 췌장암이 PDAC 인 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 유방암이 TNBC 인 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 선행 치료에 불응성인 방법.
  19. 제 5 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, ULK 억제제의 투여 전에 대상이 적어도 하나의 제 1 치료제로 치료된 방법.
  20. 제 5 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제가 동시에 투여되는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제가 ULK 억제제를 이용한 치료의 시작시에 동시에 투여되는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 선행 치료가 ULK 억제제의 투여 전에 중단되는 방법.
  23. 제 5 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제를 이용한 치료가 세포 증식 억제 반응을 유도하는 방법.
  24. 제 5 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, ULK 억제제의 투여가 종양 성장에 의해 측정될 때 추가의 치료제의 효능을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 증진시키는 방법.
  25. 불응성 암 치료를 필요로 하는 대상에서 불응성 암을 치료하는 방법으로서, ULK 억제제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, ULK 억제제가 식 A 의 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00092

    식 A 중,
    R10　은 할로겐; -OR11 (여기에서 R11　은 H, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다); -NR1R2 (여기에서 R1　은 H, -C(=O)R12 (여기에서 R12　는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다), 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, R2　는 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 NR1R2　는 함께 헤테로사이클을 형성한다) 이고;
    R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록실 또는 할로겐이고;
    또는 R4 및 R10 은 함께 시클릭 구조를 형성하고;
    R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르복실, 시아노, 또는 니트로이고;
    또는 R5 및 R6 은 함께 환형 구조를 형성하고;
    R6 은 H, 할로겐, 또는 할로알킬이다.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 불응성 암이 페암인 방법.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비-소세포 폐암인 방법.
  29. 제 25 항 내지 제 28 항에 있어서, 암이 카르보플라틴, 카르보플라틴 유사체, 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 크리조티닙, 페메트렉세드, 도세탁솔 또는 펨브로루지맙을 이용한 치료에 불응성인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, ULK 억제제와 병용하여 카르보플라틴, 카르보플라틴 유사체, 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 크리조티닙, 페메트렉세드, 도세탁솔, 또는 펨브로루지맙을 대상에게 공동-투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 25 항 또는 제 30 항에 있어서, 불응성 암이 췌장암인 방법.
  32. 제 25 항, 제 26 항 또는 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 MEK 억제제, FOLFIRINOX, 겜시타빈, 겜시타빈/아브락산, 에베롤리무스, 에를로티닙, 또는 수니티닙에 불응성인 방법.
  33. 제 25 항, 제 26 항, 제 31 항 또는 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙 또는 셀루메티닙에 불응성인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, ULK 억제제와 병용하여 MEK 억제제, FOLFIRINOX, 겜시타빈, 겜시타빈/아브락산, 에베롤리무스, 에를로티닙, 또는 수니티닙을 대상에게 공동-투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  35. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 췌장암이 PDAC 인 방법.
  36. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 불응성 암이 유방암인 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 유방암이 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 타목시펜 또는 PARP 억제제에 불응성인 방법.
  38. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 대상에게 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 타목시펜 또는 PARP 억제제를 공동-투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  39. 제 36 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 TNBC 인 방법.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비정상적인 자가포식을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 비정상적인 자가포식이 치료적으로 유도된 방법.
  42. 제 25 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 표준 치료 요법에 불응성인 방법.
  43. 제 25 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 표준 치료 요법에 의한 치료에 저항성인 방법.
  44. 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 ULK 억제제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, ULK 억제제가 식 A 의 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00093

    식 A 중,
    R10　은 할로겐; -OR11 (여기에서 R11　은 H, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다); -NR1R2 (여기에서 R1　은 H, -C(=O)R12 (여기에서 R12　는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다), 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, R2　는 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 NR1R2　는 함께 헤테로사이클을 형성한다) 이고;
    R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록실 또는 할로겐이고;
    또는 R4 및 R10 은 함께 환형 구조를 형성하고;
    R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르복실, 시아노, 또는 니트로이고;
    또는 R5 및 R6 은 함께 환형 구조를 형성하고;
    R6 은 H, 할로겐, 또는 할로알킬이다.
  46. 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서, 질환이 비정상적 자가포식을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 44 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 TSC 인 방법.
  48. 제 44 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 LAM 인 방법.
  49. 제 44 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 mTOR 억제제를 투여받지 않는 방법.
  50. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, ULK 억제제가 식 I 의 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00094

    식 I 중,
    R1 및 R2 는 각각 개별적으로 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR1R2 는 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 은 H 이다.
  51. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, ULK 억제제가 2-(치환된)아미노-4-(치환된)아미노-5-할로-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)아미노-5-(할로)알킬-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)옥소-5-할로-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)옥소-5-(할로)알킬-피리미딘, 2-(치환된)아미노-4-(치환된)티오-5-할로-피리미딘, 및 2-(치환된)아미노-4-(치환된)티오-5-(할로)알킬-피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  52. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, ULK 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00095

    Figure pct00096
  53. 제 1 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 ULK1 을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  54. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에서 ATG13 의 인산화를 감소시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  55. 제 1 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에서 ATG13 의 양을 감소시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  56. 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 이병 조직에서 ATG13 을 분해하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  57. 제 1 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 KRAS, PTEN, TSC1, TSC2, PIk3CA, P53, STK11 (LKB1 로도 알려짐), KEAP1, NRF2, EGFR, SMAD4, p16/CDKM2A, BRCA2, ALK4, 또는 GNAS 중 적어도 하나에서 돌연변이를 포함하는 방법.
  58. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여되는 방법.
  59. 암 또는 불응성 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 식 A 의 구조를 갖는 ULK 억제제의 용도:
    Figure pct00097

    식 A 중,
    R10　은 할로겐; -OR11 (여기에서 R11　은 H, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다); -NR1R2 (여기에서 R1　은 H, -C(=O)R12 (여기에서 R12　는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다), 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, R2　는 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 NR1R2　는 함께 헤테로사이클을 형성한다) 이고;
    R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록실 또는 할로겐이고;
    또는 R4 및 R10 은 함께 환형 구조를 형성하고;
    R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르복실, 시아노, 또는 니트로이고;
    또는 R5 및 R6 은 함께 환형 구조를 형성하고;
    R6 은 H, 할로겐, 또는 할로알킬이다.
  60. 암 또는 불응성 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 식 I 의 구조를 갖는 ULK 억제제의 용도:
    Figure pct00098

    식 I 중,
    R1 및 R2 는 각각 개별적으로 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR1R2 는 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 및 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 은 H 이다.
  61. 암 또는 불응성 암의 치료에 사용하기 위한, 식 A 의 구조를 갖는 ULK 억제제:
    Figure pct00099

    식 A 중,
    R10　은 할로겐; -OR11 (여기에서 R11　은 H, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다); -NR1R2 (여기에서 R1　은 H, -C(=O)R12 (여기에서 R12　는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다), 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, R2　는 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 NR1R2　는 함께 헤테로사이클을 형성한다) 이고;
    R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록실 또는 할로겐이고;
    또는 R4 및 R10 은 함께 시클릭 구조를 형성하고;
    R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르복실, 시아노, 또는 니트로이고;
    또는 R5 및 R6 은 함께 시클릭 구조를 형성하고;
    R6 은 H, 할로겐, 또는 할로알킬이다.
  62. 암 또는 불응성 암의 치료에 사용하기 위한, 식 I 의 구조를 갖는 ULK 억제제:
    Figure pct00100

    식 I 중,
    R1 및 R2 는 각각 개별적으로 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR1R2 는 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R4 는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시, N-헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 티올, 및 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R5 는 H, 히드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 은 H 이다.
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