CN109288840A - 二元纳曲酮衍生物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备Toll样受体4信号通路抑制剂中的应用、二元纳曲酮衍生物在制备炎症因子表达抑制剂中的应用、二元纳曲酮衍生物在制备炎症信号通路活化抑制剂中的应用。通过体外实验证实，在内毒素(LPS)处理激活的胶质细胞中，一氧化氮和下游炎症因子水平显著升高。给予二元纳曲酮衍生物能显著抑制一氧化氮的释放和下游炎症因子的表达，Toll样受体4抑制活性为式(II)(4.7±0.48μM)和式(III)(6.23±1.82μM)。二元纳曲酮衍生物在天然免疫受体Toll样受体4介导的免疫反应中起着关键性作用，在对Toll样受体4信号通路的抑制过程中，式(II)和式(III)表现出选择性。

Description

二元纳曲酮衍生物的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及二元纳曲酮衍生物的应用。
背景技术
Toll样受体4(TLR4)作为典型的天然免疫受体，可以识别外源的病原菌相关分子模式(PAMPs)、内源的损害相关分子模式(DAMPs)和异源物相关分子模式(XAMPs)诱导炎症免疫反应。免疫反应能够对机体进行保护，但是持续性的炎症反应会对机体产生损伤。其中，天然免疫TLR4信号通路异常与许多疾病的分子病因紧密相关，例如自身免疫疾病(系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)、癌症(肺癌、乳腺癌和卵巢癌)等和心血管疾病等。因此，靶向TLR4及其辅助蛋白MD-2的小分子调节剂得到广泛的研究。
最近的一系列研究发现吗啡(morphine)、可卡因(cocaine)和冰毒(methamphetamine)等毒品作为异源物，通过天然免疫受体TLR4激活小胶质细胞，产生大量炎症因子，增强神经元兴奋性，从而导致药物依赖和成瘾。这些数据表明，TLR4信号通路的异常还与药物成瘾和神经病理性疼痛的分子机制相关。最新研究显示，纳曲酮(Naltrexone)能够抑制内毒素(LPS)诱导HEK-TLR4细胞的基因表达，(+)和(-)构型对映体表现出非常相似的抑制效果。除此之外，纳曲酮及其衍生物都具有良好的血脑屏障透过能力。其中，(+)-纳曲酮具有很好的药物依从性，普适性和协同性，但是(+)-纳曲酮对Toll样受体4的抑制活性不是很高，且没有立体选择性。
因此，开发一种Toll样受体4的抑制活性高的抑制剂是非常必要的。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供二元纳曲酮衍生物的应用，本发明通过实验发现二元纳曲酮衍生物可以用于抑制Toll样受体4信号通路，从而抑制炎症因子的表达。
本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备Toll样受体4信号通路抑制剂中的应用。
本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备炎症因子表达抑制剂中的应用。
优选的，所述炎症因子包括TNF-α和IL-1β中的一种或多种。
本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备炎症信号通路活化抑制剂中的应用。
优选的，所述抑制剂用于抑制由LPS引起的Toll样受体4信号通路活化、炎症因子表达或一氧化氮释放。
优选的，所述二元纳曲酮衍生物如式(I)、式(II)或式(III)所示；
本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备防治自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、药物成瘾或神经病理性疼痛药物中的应用。
优选的，所述自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎；所述癌症包括肺癌、乳腺癌或卵巢癌。
本发明提供了一种防治自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、药物成瘾或神经病理性疼痛的药物，包括二元纳曲酮衍生物和药学上可接受的辅料。
优选的，所述药物的剂型包括注射制剂、口服制剂、喷雾制剂中的一种。
与现有技术相比，本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备Toll样受体4信号通路抑制剂中的应用。同时提供了二元纳曲酮衍生物在制备炎症因子表达抑制剂中的应用、二元纳曲酮衍生物在制备炎症信号通路活化抑制剂中的应用。本发明通过体外实验证实，在内毒素(LPS)处理激活的胶质细胞中，一氧化氮和下游炎症因子水平显著升高。给予二元纳曲酮衍生物能显著抑制一氧化氮的释放和下游炎症因子的表达，Toll样受体4抑制活性分别为式(II)(4.7±0.48μM)和式(III)(6.23±1.82μM)，式(I)没有明显的抑制作用。意味着二元纳曲酮衍生物在天然免疫受体Toll样受体4介导的免疫反应中起着关键性作用，并且在对Toll样受体4信号通路的抑制过程中，式(II)和式(III)表现出选择性。
附图说明
图1为本发明实施例1中二元纳曲酮衍生物式(II)对于BV-2小胶质细胞中Toll样受体4信号通路活化的抑制效果；
图2为本发明实施例1中二元纳曲酮衍生物式(III)在BV-2小胶质细胞中Toll样受体4信号通路活化的抑制效果；
图3为本发明实施例2中二元纳曲酮衍生物式(II)在BV-2小胶质细胞中炎症因子TNF-α表达的抑制效果；
图4为本发明实施例2中二元纳曲酮衍生物式(II)在BV-2小胶质细胞中炎症因子IL-1β表达的抑制效果；
图5为本发明实施例3中二元纳曲酮衍生物式(II)在原生小胶质细胞中Toll样受体4信号通路活化的抑制效果；
图6为本发明实施例4中二元纳曲酮衍生物式(II)在原生小胶质细胞中炎症因子TNF-α表达的效果；
图7为本发明实施例5二元纳曲酮衍生物式(II)在原生星形胶质细胞中Toll样受体4信号通路活化的抑制效果；
图8为本发明实施例6二元纳曲酮衍生物式(II)在原生星形胶质细胞炎症因子TNF-α表达的效果。
具体实施方式
本发明提供了二元纳曲酮衍生物的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当加以改进实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备Toll样受体4信号通路抑制剂中的应用。
按照本发明，所述抑制剂优选用于抑制由LPS引起的Toll样受体4信号通路活化。
本发明所述Toll样受体4优选主要表达在BV-2小胶质细胞、原生小胶质细胞或原生星形胶质细胞。
本发明所述二元纳曲酮衍生物如式(I)、式(II)或式(III)所示；优选为式II或式III所示结构。
本发明对其来源不进行限定，市售或者按照现有技术常规的方法制备即可。本发明所涉及化合物的制备方法优选按照文献(Portoghese,P.S.；Nagase,H.；Takemori,A.E.Stereochemical Studies on Medicinal Agents.31.Only One Pharmacophore IsRequired for the K-Opioid Antagonist Selectivity ofNorbinaltorphimine.Journal of Medicinal Chemistry,31(1988),1344-1347)的方法制备。
Toll样受体4(TLR4)作为典型的天然免疫受体，可以识别外源的病原菌相关分子模式(PAMPs)、内源的损害相关分子模式(DAMPs)和异源物相关分子模式(XAMPs)诱导炎症免疫反应。免疫反应能够对机体进行保护，但是持续性的炎症反应会对机体产生损伤。其中，天然免疫TLR4信号通路异常与许多疾病的分子病因紧密相关，例如自身免疫疾病(系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)、癌症(肺癌、乳腺癌和卵巢癌)等和心血管疾病等。
现有技术公开了通过天然免疫受体TLR4激活小胶质细胞，产生大量炎症因子，增强神经元兴奋性，从而导致药物依赖和成瘾。
本发明人通过实验证实二元纳曲酮衍生物在天然免疫受体Toll样受体4介导的免疫反应中发挥重要的作用，是主要的TLR4信号通路抑制剂。
本发明通过体外天然免疫通路激活信号一氧化氮和下游炎症因子检测发现，二元纳曲酮衍生物对天然免疫受体Toll样受体4介导的信号通路具有显著的抑制作用，而且不同二元纳曲酮衍生物对Toll样受体4介导的信号通路表现出不同的抑制活性。
本发明通过实验证实，Toll样受体4抑制活性分别为式(II)(4.7±0.48μM)和式(III)(6.23±1.82μM)，意味着二元纳曲酮衍生物在天然免疫受体Toll样受体4介导的免疫反应中起着关键性作用，并且在对Toll样受体4信号通路的抑制过程中，式(II)和式(III)表现出选择性。
本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备炎症因子表达抑制剂中的应用。
本发明所述炎症因子优选包括TNF-α和IL-1β中的一种或多种。
按照本发明，所述抑制剂优选用于抑制由LPS引起的炎症因子表达或一氧化氮释放。
本发明人通过实验证实，本发明所描述的抑制剂式(II)和式(III)能显著抑制一氧化氮释放量，抑制活性为式(II)(4.7±0.48μM)和(III)(6.23±1.82μM)。
本发明通过体外实验证实，在内毒素(LPS)处理激活的胶质细胞中，一氧化氮和下游炎症因子水平显著升高。给予二元纳曲酮衍生物能显著抑制一氧化氮的释放和下游炎症因子的表达。
本发明还提供二元纳曲酮衍生物在制备炎症信号通路活化抑制剂中的应用。
按照本发明，所述抑制剂用于抑制由LPS引起的Toll样受体4号通路活化、炎症因子表达或一氧化氮释放。
本发明通过证实上述二元纳曲酮衍生物能显著抑制一氧化氮释放和下游炎症因子的表达，从而证实二元纳曲酮衍生物能够抑制炎症信号通路活化。
本发明所述二元纳曲酮衍生物如式(I)、式(II)或式(III)所示；优选为式(II)或式(III)所示结构。
本发明所述式(I)结构的二元纳曲酮衍生物可以标记为(-)-1，所述式(II)结构的二元纳曲酮衍生物可以标记为(+)-1；所述式(III)结构的二元纳曲酮衍生物可以标记为2。
本发明对其来源不进行限定，市售或者按照现有技术常规的方法制备即可。本发明所涉及化合物的制备方法优选按照文献(Portoghese,P.S.；Nagase,H.；Takemori,A.E.Stereochemical Studies on Medicinal Agents.31.Only One Pharmacophore IsRequired for the K-Opioid Antagonist Selectivity ofNorbinaltorphimine.Journal of Medicinal Chemistry,31(1988),1344-1347)的方法制备。
本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备防治自身免疫性疾病、癌症或心血管疾病药物中的应用。
本发明所述自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎；所述癌症包括肺癌、乳腺癌或卵巢癌。
由于TLR4信号通路的异常还与药物成瘾和神经病理性疼痛的分子机制相关。本发明发现二元纳曲酮衍生物通过抑制TLR4信号通路，从而减轻药物依赖和成瘾。本发明将为药物成瘾和神经病理性疼痛提供有效的治疗途径。
本发明提供了一种防治自身免疫性疾病、癌症或心血管疾病的药物，包括二元纳曲酮衍生物和药学上可接受的辅料。
本发明所述药物的剂型包括注射制剂、口服制剂、喷雾制剂中的一种。本发明对于所述药学上可接受的辅料不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。
本发明还提供了二元纳曲酮衍生物在制备改善自身免疫性疾病、癌症或心血管疾病的保健品中的应用。
本发明提供了二元纳曲酮衍生物在制备Toll样受体4信号通路抑制剂中的应用。同时提供了二元纳曲酮衍生物在制备炎症因子表达抑制剂中的应用、二元纳曲酮衍生物在制备炎症信号通路活化抑制剂中的应用。本发明通过体外实验证实，在内毒素(LPS)处理激活的胶质细胞中，一氧化氮和下游炎症因子水平显著升高。给予二元纳曲酮衍生物能显著抑制一氧化氮的释放和下游炎症因子的表达，Toll样受体4抑制活性分别为式(II)(4.7±0.48μM)和式(III)(6.23±1.82μM)，式(I)没有明显的抑制作用。意味着二元纳曲酮衍生物在天然免疫受体Toll样受体4介导的免疫反应中起着关键性作用，并且在对Toll样受体4信号通路的抑制过程中，式(II)和式(III)表现出选择性。
本发明涉及的化合物二元纳曲酮衍生物具有良好的血脑屏障透过能力。实验数据表明，二元纳曲酮衍生物式(II)或式(III)在天然免疫受体Toll样受体4介导的免疫反应中发挥重要的作用，被认为是主要的TLR4信号通路抑制剂。本发明可以提高Toll样受体4抑制剂活性和立体结构选择性。这将为药物成瘾和神经病理性疼痛提供有效的治疗途径。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的二元纳曲酮衍生物的应用进行详细描述。
本发明所涉及化合物的制备方法参见文献(Portoghese,P.S.；Nagase,H.；Takemori,A.E.Stereochemical Studies on Medicinal Agents.31.Only OnePharmacophore Is Required for the K-Opioid Antagonist Selectivity ofNorbinaltorphimine.Journal of Medicinal Chemistry,31(1988),1344-1347)。
实施例1
(1)BV-2小胶质细胞在37℃的培养箱中培养(含5％的二氧化碳)。培养基:DMEM+10％ FBS；当细胞密度达到90％的满板率，传代。BV-2小胶质细胞重悬于培养基(细胞密度：2×105cells/ml)，铺板于96孔板过夜。更换培养基为无FBS的DMEM，加入200ng/ml LPS和不同浓度的待测抑制剂(式(I)、式(II)或式(III))，24小时后，收集上清。通过2，3-二氨基萘(2，3-diaminonaphthalene)荧光方法检测其中的一氧化氮浓度。
本发明实施例1对二元纳曲酮衍生物抑制活性进行表征。结果如图1和图2所示，其中图1为本发明实施例1中二元纳曲酮衍生物对于BV-2小胶质细胞中Toll样受体4信号通路活化的抑制效果；图2为本发明实施例1中二元纳曲酮衍生物在BV-2小胶质细胞中Toll样受体4信号通路活化的抑制效果。
由图1和图2可知，本发明所描述的抑制剂式(II)和式(III)能显著抑制一氧化氮释放量，抑制活性为式(II)(4.7±0.48μM)和式(III)(6.23±1.82μM)。式(I)没有抑制活性。
实施例2
(2)BV-2小胶质细胞在37℃的培养箱中培养(含5％的二氧化碳)。培养基:DMEM+10％FBS；当细胞密度达到90％的满板率，传代。BV-2小胶质细胞重悬于培养基(细胞密度：2×105cells/ml)，铺板于96孔板过夜。更换培养基为无FBS的DMEM，加入200ng/ml LPS和不同浓度的待测抑制剂(式(II)或式(I))药物作用24小时，上清中由于TLR信号通路激活产生的TNF-α和IL-1β水平的测试将采用商业ELISA试剂盒(BD Biosciences)进行测试。
本发明实施例2对二元纳曲酮衍生物抑制活性进行表征。结果如图3和图4所示，图3为本发明实施例2中二元纳曲酮衍生物在BV-2小胶质细胞中炎症因子TNF-α表达的抑制效果；图4为本发明实施例2中二元纳曲酮衍生物在BV-2小胶质细胞中炎症因子IL-1β表达的抑制效果。
由图3和图4可知，本发明所描述的抑制剂式(II)能显著抑制炎症因子表达，式(I)没有明显的抑制作用。
实施例3
(3)原生小胶质细胞在37℃的培养箱中培养(含5％的二氧化碳)。培养基:DMEM+10％FBS；当细胞密度达到90％的满板率，传代。原生小胶质细胞重悬于培养基(细胞密度：2×105cells/ml)，铺板于96孔板过夜。更换培养基为无FBS的DMEM，加入200ng/ml LPS和不同浓度的待测抑制剂(式(II)或式(I))，24小时后，收集上清。通过2，3-二氨基萘(2，3-diaminonaphthalene)荧光方法检测其中的一氧化氮浓度。
本发明实施例3对二元纳曲酮衍生物抑制活性进行表征。结果如图5，图5为本发明实施例3中二元纳曲酮衍生物在原生小胶质细胞中Toll样受体4信号通路活化的抑制效果；
由图5可知，本发明所描述的抑制剂式(II)能显著抑制一氧化氮释放量，式(I)没有明显的抑制活性。
实施例4
(4)原生小胶质细胞在37℃的培养箱中培养(含5％的二氧化碳)。培养基:DMEM+10％FBS；当细胞密度达到90％的满板率，传代。原生小胶质细胞重悬于培养基(细胞密度：2×105cells/ml)，铺板于96孔板过夜。更换培养基为无FBS的DMEM，加入200ng/ml LPS和不同浓度的待测抑制剂(式(II)或式(I))药物作用24小时，上清中由于TLR信号通路激活产生的TNF-α水平的测试将采用商业ELISA试剂盒(BD Biosciences)进行测试。
本发明实施例4对二元纳曲酮衍生物抑制活性进行表征。图6为本发明实施例4中二元纳曲酮衍生物在原生小胶质细胞中炎症因子TNF-α表达的效果；
由图6可知，本发明所描述的抑制剂式(II)能显著抑制炎症因子表达，式(I)没有明显的抑制作用。
实施例5
(5)原生星形胶质细胞在37℃的培养箱中培养(含5％的二氧化碳)。培养基:DMEM+10％FBS；当细胞密度达到90％的满板率，传代。原生星形胶质细胞重悬于培养基(细胞密度：2×105cells/ml)，铺板于96孔板过夜。更换培养基为无FBS的DMEM，加入200ng/ml LPS和不同浓度的待测抑制剂(式(II)或式(I))，24小时后，收集上清。通过2，3-二氨基萘(2，3-diaminonaphthalene)荧光方法检测其中的一氧化氮浓度。
本发明实施例5对二元纳曲酮衍生物抑制活性进行表征。结果如图7所示，图7为本发明实施例5二元纳曲酮衍生物式(II)在原生星形胶质细胞中Toll样受体4信号通路活化的抑制效果；
由图7可知，本发明所描述的抑制剂式(II)能显著抑制一氧化氮释放量，式(I)没有明显的抑制活性。
实施例6
(6)原生星形胶质细胞在37℃的培养箱中培养(含5％的二氧化碳)。培养基:DMEM+10％FBS；当细胞密度达到90％的满板率，传代。原生星形胶质细胞重悬于培养基(细胞密度：2×105cells/ml)，铺板于96孔板过夜。更换培养基为无FBS的DMEM，加入200ng/ml LPS和不同浓度的待测抑制剂(式(II)或式(I))药物作用24小时，上清中由于TLR信号通路激活产生的TNF-α水平的测试将采用商业ELISA试剂盒(BD Biosciences)进行测试。
本发明实施例6对二元纳曲酮衍生物抑制活性进行表征。结果如图8所示，图8为本发明实施例6二元纳曲酮衍生物式(II)在原生星形胶质细胞炎症因子TNF-α表达的效果。
由图8可知，本发明所描述的抑制剂式(II)能显著抑制炎症因子表达，式(I)没有明显的抑制作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.二元纳曲酮衍生物在制备Toll样受体4信号通路抑制剂中的应用。
2.二元纳曲酮衍生物在制备炎症因子表达抑制剂中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，所述炎症因子包括TNF-α和IL-1β中的一种或多种。
4.二元纳曲酮衍生物在制备炎症信号通路活化抑制剂中的应用。
5.根据权利要求1～4所述的应用，所述抑制剂用于抑制由LPS引起的Toll样受体4号通路活化、炎症因子表达或一氧化氮释放。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的应用，其特征在于，所述二元纳曲酮衍生物如式(I)、式(II)或式(III)所示；
7.二元纳曲酮衍生物在制备防治自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、药物成瘾或神经病理性疼痛药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎；所述癌症包括肺癌、乳腺癌或卵巢癌。
9.一种防治自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、药物成瘾或神经病理性疼痛的药物，其特征在于，包括二元纳曲酮衍生物和药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括注射制剂、口服制剂、喷雾制剂中的一种。
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