TWI612961B - 類鐸受體４拮抗劑及於自體免疫肝臟疾病之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明有關於嗎啡喃(諸如納曲酮、納美芬和它們的相關衍生物)的新醫學用途。本發明有關於類鐸受體4(TLR4)拮抗劑化合物和它們的藥學配方，以及它們用於預防和治療自體免疫肝臟疾病(包括但不限於自體免疫肝炎)的用途。

Description

類鐸受體4拮抗劑及於自體免疫肝臟疾病之用途
這個申請案主張自於西元2015年3月25日提申的US申請案62/138216的優先權，它的內容在此被併入本案以作為參考資料。
發明領域
本發明係有關於類鐸受體4拮抗劑及於自體免疫肝臟疾病之用途。
發明背景
本發明有關於嗎啡喃[諸如納曲酮(naltrexone)、納美芬(nalmefene)和它們的相關衍生物]的新醫藥用途。本發明有關於類鐸受體4(TLR4)拮抗劑化合物和它們的藥學配方，以及它們用於預防和治療自體免疫肝臟疾病[包括但不限於自體免疫肝炎和原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)]的用途。
在PCT公開案WO 03/097608中，吾人已描述類鴉片和類似類鴉片的化合物(包括納曲酮)的許多新醫藥用途。在公開案WO WO2006029167中，吾人已描述乙烯-6-去氧-N-環丙基甲基-14-羥基二氫降嗎啡 (ethylene-6-desoxy-N-cyclopropylmethyl-14-ydroxydihydron ormorphine)或納美芬(一種具有純拮抗劑活性的長效、口服可獲得的強效麻醉性拮抗劑)的許多新醫藥用途。
在中樞神經系統的神經退化性疾病的研究的現今進展已揭示類鴉片可在調整發炎性因子(諸如在微膠細胞中的前發炎性細胞介素、自由基和花生四烯酸的代謝物)以及在調節免疫有關的神經退化[Adv.Exp.Med.Biol.402：29-33(1996)；Mov.Disord.12：855-858(1997)]和神經性病變疼痛(neuropathic pain)[Hutchinson MR,et al.Eur J Neurosci.28：20-299(2008)]扮演一角色。
自體免疫疾病是特徵在於T細胞過度活化和B細胞過度刺激導致自體抗體的過度產生的免疫失調。然而，各種不同的自體免疫疾病的發病機制依然被闡明。類鐸受體(TLRs)是辨識和調節對於組織損傷的早期反應繼而活化適應性免疫系統的人類先天免疫系統的部分的樣式辨識系統(Kesar and Odin 2014)。除了這些外源性病原體相關分子樣式(PAMP)，TLR亦可結合以在壓力下或藉由組織損傷或細胞凋亡所產生的損傷相關分子樣式(DAMP)。被相信的是：TLR建立一在先天性免疫和自體免疫之間的橋樑。有五個針對TLR的轉接子，包括MyD88、TRIF、TIRAP/MAL、TRAM和SARM。在活化時，TLR吸收特定的轉接子以起始下游信號傳遞途徑導致發炎性細胞介素和趨化因子的產生。在某些情況下，TLR的接合驅動異常活化以及無限制的發炎性反應，藉此促進發炎在自體免疫疾病的永續性。 在過去，大多數研究聚焦在細胞內的TLR(諸如TLR3、TLR7和TLR9)，但是現今研究揭示細胞表面TLR(特別是TLR2和TLR4)亦扮演一必要角色在發展自體免疫疾並且提供複數個治療標靶[Clin Rev Allergy Immunol.47(2)：136-47(2014)]。TLR4與肝細胞和非實質細胞(包括庫弗細胞、骨髓性樹突細胞、星形細胞、T細胞、NK細胞和竇內皮細胞)有關。近年來，一些證據建議TLR-4在自體免疫肝臟疾病(AILDs)的發病機制和進展的一可能的調節角色(He et al 2006；Longhi et al 2009；Mencin et al 2009)。來自具有PBC病患的單核球當以各種不同的配體挑戰時，特別是以那些經由TLR4和TLR5信號傳遞者挑戰時，會產生增加位準的前發炎性細胞介素(諸如IL-1β、IL-6等等)(Mao et al 2005)。內源性DAMP隨後被釋放至組織損傷。用於TLR-2和TLR-4的配體(諸如熱休克蛋白、HMGB1、透明質酸、纖網蛋白、硫酸肝黏醣和二聚糖)被產生以調節無菌性發炎(Moreth et al 2014)。TLR2/4的生物特徵、信號傳遞機制、TLR2/4途徑的負調節和TLR2/4在自體免疫疾病(包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、鳩氏症候群、牛皮癬、多發性硬化症和自體免疫糖尿病)的發病機制的關鍵作用藉由Liu Y等人被回顧[Clin Rev Allergy Immunol.47(2)：136-47(2014)]。雖然TLR4被推測扮演TLR2/4在自體免疫疾病的發病機制的重要作用，TLR4被牽連在AILD的直接證據仍然缺乏。在這個申請案中，吾人揭示TLR拮抗劑已證明是可能的在治療AILD。
自體免疫肝臟疾病(AILDs)[包括但不限於自體免疫肝炎(AIH)和原發性膽汁性肝硬化(PBC)]都是罕見的疾病，但導致顯著的長期發病率和死亡率(Dyson et al 2015)。AIH是一種未知曉病原學的慢性發炎性疾病，其特徵在於存在循環自體抗體、高γ-球蛋白血症和壞死發炎性改變在肝組織學，以及一對皮質類固醇治療的戲劇性反應(Makol et al 2011)。第1型AIH特徵在於存在抗核抗體(ANA)、抗平滑肌肌抗體(SMA)或這兩者；第2型AIH特徵在於存在抗-肝腎微粒體1(LKM1)和/或抗-LKM3和/或抗-肝細胞溶質1(LC1)抗體(Krawitt 2006；Makol et al 2011)。
PBC藉由肝臟的小膽管與在該疾病早期影響的小葉內管的緩慢進行性破壞而被標記。當這些管被損傷時，膽汁在肝中逐漸增加(膽汁鬱積)並且隨著時間損害組織。這個可導致結疤、纖維化和硬化。大多數的病患似乎具有抗-粒線體抗體(AMAs)對抗丙酮酸去氫酶複合物(PDC-E2)(一在粒線體被發現的酵素複合物)(Mencin et al 2009；Testro et al 2009)。重疊顯示已以AIH和PBC而被觀察到。
AIH和PBC這兩者是不明原因的，反映一在觸發因素(例如，先天性免疫)、自體抗原、遺傳傾向和免疫調節網路之間的複雜交互作用。類固醇/免疫抑製劑組合和類固醇/熊去氧膽酸(UDCA)分別是AIH和PBC的前線治療。有效和安全藥物的一缺乏是用於創新的新穎治療的主要驅動。
作為一T細胞促分裂原的刀豆球蛋白A (concanavalin A,Con A)藉由T-細胞活化引起急性肝炎(Tiegs et al 1992；Sass et al 2002；Shen et al 2014)。除了CD4+ T細胞、庫弗細胞和天然的殺手T(NKT)細胞的浸潤和累積，該Con A模型是與前發炎性細胞介素(包括IL-1β、IL-6和IFN-γ)有關。因此，Con A-誘導的肝炎被認為是自體免疫肝炎的一代表模型。
在小鼠[其中小鼠被免疫以偶合至BSA/OVA的2-辛炔酸(2-OA-BSA/OVA)]中Con A-誘發的肝炎被認為是AIH的優秀模型(Xu et al 2011；Kawata et al 2013)。除了IFN-γ以外，這個模型主要地是藉由IL-23/Th17途徑驅動的T-細胞依賴的。Con A肝炎對於地塞米松(dexamethasone)是敏感的。高遷移率族染色體蛋白質1(High mobility group box chromosomal protein 1,HMGB)(一種內源性TLR4配體)被知曉加重Con A-誘導的肝炎，而抗-HMGB-1保護小鼠免於Con A肝炎(Zhou et al 2012)。
發明概要
本發明有關於類鐸受體4(TLR4)拮抗劑化合物和它們的藥學配方，以及它們用於預防和治療自體免疫肝臟疾病(包括但不限於自體免疫肝炎)的用途。
本發明有關於一依據化學式(I)的TLR4拮抗劑化合物在治療自體免疫肝臟疾病或病況或者用於生產用以治療此等病況的醫藥品的用途，其中：
Figure TWI612961BD00001
 A是OH或OCH3。R是H、CH3或環丙基甲基，X是氧原子，Y是O、CH2，Z是H或OH。該等依據化學式(I)的化合物可以是鏡相異構物、非鏡相異構物，以及它們藥學上可接受的鹽類。
化學式(I)可以是一諸如下列結構的一者的結構：
Figure TWI612961BD00002
 或
Figure TWI612961BD00003
特別較佳的是化合物A(納曲酮)，該化合物(I)其中A是OH，R是環丙基甲基，X是O，Y是O，以及Z是OH；化合物B(納美芬)，該化合物(I)其中A是OH，R是環丙基甲基，X是O，Y是CH2，以及Z是OH。
第1圖顯示在刀豆球蛋白A(Con A)-處理的小鼠中血清丙胺酸轉胺酶(ALT)和天冬胺酸轉胺酶(AST)的變化。血清ALT和AST位準在Con A之後24小時被測量。所有數值代表平均±SEM用於6隻動物。*P<0.05，對比載劑對照；單因子變異數分析(one way ANOVA)繼而鄧奈特檢定(Dunnett’s test)。
第2圖顯示在刀豆球蛋白A(Con A)-處理的小鼠中血清丙胺酸轉胺酶(ALT)和天冬胺酸轉胺酶(AST)的變化。血清ALT和AST位準在Con A之後24小時被測量。所有數值代表平均±SEM用於6隻動物。*P<0.05，對比載劑對照；單因子變異數分析(one way ANOVA)繼而鄧奈特檢定。
較佳實施例之詳細說明
依據本發明所產生的治療或醫藥品包括用於預防或治療自體免疫肝臟疾病(AILD)[諸如，但不限於自體免疫肝炎(AIH)]的那些。
依據本發明的其他具體例，本發明有關於預防或治療AILD(諸如，但不限於AIH)的方法，其包含有投藥給 一需要它的個體一含有一治療有效數量的一或多個該等特定化合物的藥學組成物。
本發明的前述和其它方面現在將被更詳細地描述關於在此所描述的其它具體例。應該被瞭解的是：本發明可以不同的形式而被具體化，並且不應被解釋為限於在此所提出的具體例。相反地，這些具體例被提供藉此這個揭示將是徹底和完整的，並且將完全地傳達本發明的範圍給那些熟習此技藝者。
在本發明的描述中所使用的術語在此僅是為了描述特定具體例的目的，並且不意欲限制本發明。如在本發明的描述和隨文檢附的申請專利範圍所使用的，單數形式“一(a)”、“一(an)”以及“該(the)”被意欲亦包括複數形式，除非上下文另有明確地指示。
除非另被定義，在此所使用的所有技術和科學術語如由一熟習本發明所屬的技藝者所通常瞭解的具有相同的意義。
在此所引用的所有出版物、專利申請案、專利和其他參考文獻以它們的整體被併入本案以做為參考資料用於與該參考所呈現的句子和/或段落相關的教示。
如此處所用的術語“類鴉片”意指展現出鴉片或類似嗎啡的特性(包括促效劑和拮抗劑活性)的化合物，其中此等化合物可與在腦和其他組織中的立體特異性和可飽和的結合位址交互作用。藥學特性先前已包括嗜睡、呼吸抑制、在情緒的變化以及精神混濁而沒有一形成的意識喪 失。如此處所用的術語“類似類鴉片”在結構和/或藥理學圖譜相似於已知的類鴉片化合物的化合物。
如此處所用的“治療(treat)”或“治療(treating)”意指賦予一益處給一受一疾病折磨的病患[包括改善病患的病況(例如，在一或多個症狀)、延遲病況的進展、預防或延遲疾病的開始等等]的任何類型的治療。
如此處所用的，一“藥學上可接受的”組分(諸如一鹽、載體、賦形劑或稀釋劑)意指該化合物或組成物按照疾病的嚴重性和治療的必要性是適合用於投藥給一個體以達到在此所描述的治療而沒有過度有害的副作用。
如此處所用的術語“預防”意指在展現相關症狀之前投藥一藥物給一個體以降低一疾病表現它本身的風險或降低它的嚴重性(若它表現它本身)。
如此處所用的“治療有效數量”意指一需要預防、延遲或降低感興趣的病況的嚴重性的數量並且亦包括一需要增強正常生理功能的數量。
本發明的活性化合物可以是水溶性的並且亦可包含有所知曉的水溶性類鴉片和類似類鴉片的衍生物。
本發明的化合物可擁有不對稱碳原子(們)，並且因此能夠存在有如鏡相異構物或非鏡相異構物。因此，本發明的化合物包括鏡相異構物和非鏡相異構物以及本發明的化合物的藥學上可接受的鹽類。
本發明的活性化合物可單獨或組合以其他治療劑而被投藥。例如，本發明的活性化合物可被供投藥以現 在所知曉或後來被鑑定用於預防和或治療自體免疫肝臟疾病(AILD)[諸如，但不限於自體免疫肝炎(AIH)]的化合物。示範性化合物包括但不限於，抗發炎藥(antiinflammatories)、皮質素(corticoids)(類固醇)[諸如強體松(predisone)]、免疫抑制劑[諸如硫唑嘌呤(azathioprine)]，以及類似之物。
如上面所注意到的，納曲酮、納美芬和右美沙芬(dextromethorphan)是被證明的化合物和商業上可獲得的。在本發明使用的其他化合物可藉由慣常的化學方法修飾納美芬或藉由使用類似於在PCT公開案WO 03/097608所描述的那些的技術而被獲得。
如此處所用的術語“活性劑”包括該化合物的藥學上可接受的鹽類。藥學上可接受的鹽類是維持母體化合物的所欲生物活性並且不給予非所欲的毒性效用的鹽類。此等鹽類的實例是(a)與無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和類似之物)所形成的酸加成鹽；以及與有機酸(諸如，例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、葡葡糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸和類似之物)所形成的鹽類；以及(b)自元素陰離子(諸如氯、溴和碘)所形成的鹽類。在其它特定具體例中，藥學上可接受的鹽類是與蘋果酸而被形成。在特定具體例中，藥學上可接受的鹽類是與氫氯酸而被形成。
被使用以製備用於本發明的組成物的活性劑可另擇地呈活性劑的一藥學上可接受的自由鹼的形式。因為該化合物的自由鹼要比該鹽類更少溶解的，自由鹼組成物被採用以提供更持續釋放的活性劑至標靶區域。沒有已進入溶液內的存在於該標靶區域的活性劑不可誘導一生理反應，但是作為一逐漸進入溶液內的生物可用的藥物的貯庫。
藥學配方
本發明的類鴉片和類似類鴉片化合物是有用的作為藥學活性劑並且可被利用在散裝形式。然而，更佳地，這些化合物被配方成藥學配方用於投藥。許多適合的藥學配方的任一者可被利用作為一用於投藥本發明的化合物的載劑。
應被瞭解的是：上面化學式的某些化合物可擁有一不對稱碳原子(們)並且因此能夠存在有如鏡相異構物。除非另有規定，這個發明包括此等鏡相異構物(包括消旋物)。個別的鏡相異構物可自手性起始材料而被合成，或者該等消旋物藉由在化學的技藝所熟知的操作程序(諸如手性層析法、非鏡像異構物的分離結晶以及類似的程序)而被解決。
本發明的化合物可被配方用於投藥用以治療各種不同的病況。在製備一依據本發明的藥學配方中，本發明的化合物和它們的生理學上可接受的鹽類或任一者的酸衍生物(以下被意指為“活性化合物”)典型地被混合以尤其是一可接受的載體。該載體必須當然是在與在該配方的任 何其它成分是相容的意思上是可接受的，並且必須不有害於病患。該載體可以是一固體或一液體或者這兩者，並且較佳地被配方以該化合物有如一單位-劑量配方(例如，一可含有自0.5%至95%以重量計的該活性化合物的錠劑)。在一特定具體例中，一藥學組成物包含有少於80%以重量計的的活性化合物。在其他特定具體例中，一藥學組成物包含有少於50%以重量計的活性化合物。該等活性化合物的各個的一或多者可被併入在本發明的配方，它可藉由藥學所熟知的任何技術(實質上由混合該等組分、選擇性地包括一個或多個副成分所構成)而被製備。
本發明的配方包括適合於口服的、直腸的、局部的、頰內的(例如，舌下的)、非經腸道的(例如，皮下的、肌內內的、皮內的或靜脈內的)以及穿皮的投藥的那些，雖然在任何特定情況下最適合的途徑將視要被治療的病況的性質和嚴重性以及要被使用的特定活性化合物的性質而定。
適合用於口服投藥的配方可存在呈分離的單位(諸如膠囊、藥包、口含錠、錠劑、糖衣錠或糖漿，各個含有一預定數量的該活性化合物)；有如一粉末或顆粒；有如一溶液或一配於一水性或非水性液體的懸浮液；或者有如一水包油或油包水乳劑。此等配方可藉由藥學的任何適合的方法[包括引起結合該活性化合物與一適合的載體(其可含有一或多個如上面所注意到的副成分)的步驟]而被製備。
一般而言，本發明的配方藉由均勻地和緊密地混 合該活性化合物與一液體或被細分的固體載體或者這兩者，以及接著，若需要的話，令所形成的混合物成形而被製備。例如，一錠劑可藉由壓縮或塑造一含有該活性化合物(選擇性地與一或多個副成分)的粉末或顆粒而被製備。經壓縮的錠劑可藉由在一適合的機器中壓縮該呈一自由流動形式的化合物[諸如一選擇性地混合以一黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性/分散劑(們)的粉末或顆粒]而被製備。經塑造的錠劑可藉由在一適合的機器中模製該以一惰性液體黏合劑潤濕的粉末狀化合物而被製造。
適合用於頰內的(舌下的)投藥的配方包括包含有該配於一調味基質(通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)的活性化合物的口含錠；以及包含有該配於一惰性基質(諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)的化合物的錠片。
適合用於非經腸道的投藥的本發明的配方便利地包含有該活性化合物的無菌水性製劑，該等製劑較佳地與所欲的接受者的血液等張的。這些製劑可藉由皮下的、靜脈內的、肌內的或皮內的注射的方式而被投藥。此等製劑可便利地藉由混合該化合物與水或一甘胺酸緩衝液以及使所形成的溶液無菌並且與血液等張的而被製備。
適合用於直腸的投藥的配方較佳地呈現有如單位劑量栓劑。這些可藉由混合該活性化合物與一或多個慣常的固體載體(例如，可可脂)，以及接著令所形成的混合物成形而被製備。
適合用於局部施用至皮膚的配方較佳地採取一 油膏、乳霜、乳液、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧、氣溶膠或油的形式。
適合用於穿皮投藥的配方可被呈現有如適於維持與接受者的表皮緊密接觸歷時一延長的時間期間的分離貼片。適合用於穿皮投藥的配方亦可藉由離子電滲而被遞送(參見，例如，Pharmaceutical Research 3(6)：318(1986))並且典型地採取該活性化合物的一選擇性地緩衝的水性溶液的形式。適合的配方包含有檸檬酸鹽或bis\tris緩衝液(pH 6)或乙醇/水並且含有自0.01至0.2M活性成分。
本發明亦可被配方成一持續釋放的製劑。一持續釋放的組成物包括但不限於該活性成分被結合至一被選擇性地塗佈以一擴散阻礙層以修飾樹脂的釋放性質的離子交換樹脂的那些。可被使用的載體和/或稀釋劑包括凡士林、羊毛脂、甘油、植物油或脂肪乳劑、聚乙二醇、醇、穿皮增強劑、天然或硬化的油或蠟以及它們的二或更多的組合。
使用的方法
除了在此所描述的該等具有化學式的化合物以外，本發明亦提供有用的治療方法。例如，本發明提供一種治療自體免疫肝臟疾病(AILD)(諸如，但不限於自體免疫肝炎和原發性膽汁性肝硬化)的方法。
依據本發明的例示說明的鳥類包括雞、鴨、火雞、鵝、鵪鶉、雉(pheasant)、平胸鳥類(ratites)(例如鴕鳥)和馴養的鳥(domesticated birds)(例如，鸚鵡和金絲雀)，並且包括在卵生的鳥類(birds in ovo)。雞和火雞是較佳的。
依據本發明需要被治療的任何哺乳動物個體是適合的。人類個體是較佳的。這兩性和在任何發育的階段(亦即，新生兒、嬰兒、少年、青少年、成人)的人類個體可依據本發明被治療。
如上面所注意到的，本發明提供包含有該等配於藥學上可接受的載體的具有在此所描述的化學式的化合物或它們的藥學上可接受的鹽類的藥學配方用於任何適合的投藥途徑(包括但不限於，口服的、直腸的、局部的、頰內的、非經腸道的、肌內內的、皮內的、靜脈內的和穿皮的投藥)。
依據本發明，這個發明的方法包含有投藥一有效數量的一如上面所描述的本發明的組成物給該個體。該組成物的有效數量(它的使用是在本發明的範疇)將自個體間有些變化，並且將視因素(諸如該個體的年齡和病況以及遞送的途徑)而定。此等劑量可根據那些熟習此技藝者所知曉的例行藥理學操作程序而被決定。例如，本發明的化合物可被投藥給該個體呈一在自一自約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10%的下限至一在自約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、 65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%以重量計的該組成物的範圍的上限的範圍的數量。在一些具體例中，該等化合物包含有自約0.05至約95%以重量計的該組成物。在其他具體例中，該等化合物包含有自約0.05至約60%以重量計的該組成物。在又其他具體例中，該等化合物包含有自約0.05至約10%以重量計的該組成物。
治療有效劑量的任何特定化合物將自化合物間、病患間而有點變化，並且將視病患的病況和遞送的途徑而定。作為一一般性建議，一自約0.1至約50mg/kg的劑量將具有治療效力，以又更高的劑量可能被採用於口服和/或氣溶膠投藥。在較高位準的毒性考量可能限制靜脈內劑量至一較低位準(諸如上達約10mg/kg)，所有重量被計算根據該活性基質的重量，包括一鹽被採用的例子。典型地一自約0.5mg/kg至約5mg/kg的劑量將被採用於靜脈內或肌肉內投藥。一自約1mg/kg至約50mg/kg的劑量可被採用於口服投藥。
在特定的具體例中，本發明的化合物可在每kg的動物體重一自約0.1mg至約20mg的每日劑量被投藥，它可被提供在分開的劑量q.d.至q.i.d.呈一持續釋放形式。對於人類，總每日劑量可以是在自約1mg至約1,400mg(例如每日自1至50mg)的範圍，以及在其它特定具體例中，總每日劑量是在自約10mg至約100mg的範圍。在又其他具體例 中，該適合用於的口服投藥的單位劑量形式可包含有約1mg至約1,400mg的該被選擇性地混合以一固體或液體藥學載體或稀釋劑的化合物。本發明的化合物可呈如由一熟習此技藝者藉由參考有關的教科書和文獻和/或藉由使用常規實驗所決定的任何適合投藥給該個體用於治療所欲要被治療的病況的數量而被投藥。(參見，例如，Remington,The Science and Practice of Pharmacy(9th Ed.1995)。然而，一般而言，當本發明的該等化合物在每kg的體重一自約0.1mg至約20mg的每日劑量被投藥(較佳地被提供呈分開劑量一天1至4次或呈持續釋放形式)時，滿意的結果被獲得。
前述是本發明的例示說明，並且不被解釋為它們的限制。本發明藉由下列申請專利範圍而被定義，加上該等申請專利範圍的等效物被包括在此。
化合物A(納曲酮)和化合物B(納美芬)全部是商業上可獲得的。
實施例1 TLR4活化的抑制 一般操作程序
被分泌的鹼性磷酸酶報導子是在一由轉錄因子NF-κB所誘導的啟動子的控制下。在篩選中的TLR刺激藉由評估在表現一特定的TLR的HEK293細胞中的NF-κB活化而被試驗。這個報導基因容許根據NF-κB的活化監測經由TLR的信號傳遞。在一含有適合的細胞(25,000-50,000細胞/井)的96-井盤(200μL總體積)中，吾人添加20μL的你的樣品或正對照配體至該等井中。關於拮抗劑分析，該等樣品在添 加適當的刺激配體之前與該等細胞被培育歷時30分鐘。吾人添加至該等井的介質被設計用於偵測NF-κB誘導的SEAP表現。在一為16-20小時培育之後，吾人在一Beckman Coulter AD 340C Absorbance Detector上讀到在650nm的OD。
Figure TWI612961BD00004
結果
化合物B在各種不同的濃度下展現LPS-誘導的TLR4活化的弱抑制，TLR4拮抗劑。化合物A已藉由Hutchinson等人(Eur J Neurosci.28：20-29,2008)被報導是一TLR4拮抗劑。
實施例2 動物模型 刀豆球蛋白A肝炎在小鼠的實驗設計
24±2g重的BALB/c小鼠在使用之前被禁食過夜。在20和50mg/kg的試驗化合物以及載劑(10mL/kg)在靜脈內(IV)注射刀豆球蛋白A(15或20mg/kg)之前24小時、16 小時和0.5小時以及在Con A挑戰之後4小時和8小時藉由管餵(PO)被投藥，而在0.1mg/kg的地塞米松在Con A挑戰之前0.5小時和在Con A挑戰之後4和8小時被口服地投藥。血液在Con A的靜脈內投藥之後6小時(0.15mL)和24小時(0.4mL)被收集。動物在Con A之後24小時被犧牲以及肝組織被收穫用於進一步研究。
血清丙胺酸轉胺酶(ALT)和天冬胺酸轉胺酶(AST)位準被分光光度地測量(最佳的UV方法)。單因子變異數分析繼而鄧奈特檢定被使用以確定在個別的治療組與載劑對照之間的統計差異。顯著準則被設定為一P<0.05。
血清樣品(@6小時)
六小時血清樣品在運送回主辦者用於進一步的細胞介素測量之前被維持儲存在-80℃。
肝樣品
最後肝的右側葉被收穫。一半的肝以液態N2被迅速冷凍用於選擇性即時RT-PCR；另一半被福馬林固定用於可能的組織病理學和免疫化學。
結果
化合物A(納曲酮)對抗Con A-誘導的肝炎(AIH的一鼠模型)的保護效用被顯示在第1圖。在20mg/kg x 5的納曲酮與降低的ALT(-47%)有關(P<0.05，對比載劑對照；單因子變異數分析和鄧奈特檢定；n=6)而沒有顯著的效用在AST(-31%)；在50mg/kg x 5的納曲酮引起顯著抑制的ALT(-95%)和AST(-92%)(P<0.05)(第1圖)。相似地，在50 mg/kg的化合物B(納美芬)(第2圖)引起顯著(P<0.05)抑制的Con A-誘導提高的肝酵素ALT和AST。在細胞介素位準，在20mg/kg的化合物A(納曲酮)與發炎性細胞介素IL-5在血清(74%)和肝(21%)這兩者的顯著(P<0.05對比載劑)降低有關，以及在Con A挑戰之後9小時IL-6在血清(71%)和肝(32%)。相似地，在50mg/kg的化合物B(納美芬)在Con A挑戰之後6和24小時分別顯著地降低IL-5在血清(64%)和肝(16%)。納曲酮和納美芬在Con A-誘導的肝炎的顯著效用呈現強的證據在支持使用化合物A(納曲酮)和化合物B(納美芬)在治療AILD。
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Claims (7)

  1. 一種具有下列化學式(I)的化合物於製備一醫藥品的用途；
    Figure TWI612961BC00001
     其中，A是OH或OCH3，R是H、CH3或環丙基甲基，X是氧原子，Y是O或CH2，Z是H或OH；該化合物係呈一消旋混合物、鏡相異構物、非鏡相異構物或藥學上可接受的鹽類的形式；其中該醫藥品係用於治療自體免疫肝炎(AIH)。
  2. 如請求項1的用途，其中該具有化學式(I)的化合物具有下列結構的一者：
    Figure TWI612961BC00002
    Figure TWI612961BC00003
  3. 如請求項1或2的用途，其中該醫藥品是用於口服投藥。
  4. 如請求項1或2的用途，其中該醫藥品是用於非經腸道的投藥。
  5. 如請求項1或2的用途，其中該醫藥品是用於與其他治療劑組合投藥。
  6. 如請求項5的用途，其中該其他治療劑是選自於抗發炎藥、皮質素(類固醇)及免疫調節劑。
  7. 如請求項6的用途，其中該其他治療劑是選自於由強體松(prednisone)和硫唑嘌呤(azathioprine)所構成的群組。
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