KR20100108347A - 히스타민 ｈ4 수용체가 관여하는 병변을 치료하거나 예방하기 위한 메퀴타진 - Google Patents

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띠엘리 끌레르끄
끄리스또프 쁠지빌스끼
쟉키 띠슨-베르사이으
띠디에르 뀌싹
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Abstract

본 출원은 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진, 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 히스타민 H4 수용체가 관여하는 병변을 예방하거나 치료하는 약제를 제조하는 데 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

히스타민 Ｈ4 수용체가 관여하는 병변을 치료하거나 예방하기 위한 메퀴타진{Mequitazine for treating or preventing pathologies involving histamine H4 receptors}
본 발명은 일반적으로 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진, 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진뿐만 아니라 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 히스타민 H4 수용체의 활성화에 의해 매개되는 병변을 국부적, 경구적 또는 폐 경로로 예방하거나 치료하는 약제를 제조하는 데 사용하는 용도에 관한 것이다.
0-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 및 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진은 라세미체 racemate)로부터 유래한다. 먼저, 이 라세미체는 알레르기 질환의 치료에 효과적인 약제이다. 이것은 H1 클래스의 항히스타민 (antihistamine)이다. 이것은 두 개의 구분되는 공간적 배열 (spatial configuration): 좌회전성 (S 배열) 및 우회전성 (R 배열)을 유도하는 비대칭적 (asymmetrical) 탄소를 가진다. 이 두 거울상 이성질체 (enantiomer) 및 라세미 혼합물 (racemic mixture)의 약제학적 프로파일은 이들 화합물이 예상하지 못한 방식으로 히스타민 H4 수용체에 대한 친화도를 가지는 것을 보여준다. 이러한 성질에는 그들의 H1 수용체에 대한 친화도가 부가된다. 이러한 특정 성질은 전혀 기재되어 있지 않고 단순히 선행 기술로도 고려되지 않았다. 이것은 하기에 예시된다. 나카무라 등 [Nakamura et al. (2000)]에 의해 기술되고 모스 등 [Morse et al. (2001)]에 의해 클론된 H4 수용체는 Gi/o 헤테로이중체가 결합된 (coupled) 390개 아미노산의 막통과 단백질 (transmembrane protein)이고, 그의 활성화가 세포내 칼슘 고정화 (intracellular calcium mobilization), cAMP에서의 감소 및 MAP 키나제 경로의 활성화를 유발한다. 이러한 수용체는 H1 수용체와 삼차원적으로 유사하지만, 단지 35%만 동일 (homologous)하다.
하나 또는 그외 다른 히스타민 수용체 아형의 활성화가 서로 다른 생리학적 또는 생리병리학적 효과에 의해 나타날 수 있는 점은 당연한 것으로 널리 여겨진다. 이러한 수용체 선택성은 히스타민 수용체 아형의 존재를 설명해줄 수 있다. H1 수용체의 활성화는 Gq 단백질의 활성화를 유도하고, H2 수용체의 활성화는 Gs 단백질의 활성화를 유도하며, H3 수용체의 활성화는 Gi/o 단백질의 활성화를 유도한다 (Lovenberg et al., 1999). 기능적으로, 이들 수용체의 활성화는 서로 다른 분자 수준의 효과 (molecular effect)에 의해 발현된다. 고려되는 H3 수용체 리간드에 의존적으로, 몇 가지는 H4 수용체에 대한 친화도를 가진다. 이들에는 티오페라마이드 (thioperamide), 클로벤프로피트 (clobenpropit), 이메티트 (imetit) 및 R-α-메틸히스타민 (R-α-methylhistamine)이 포함된다. 또한, 수용체 아형의 분포도 역시 서로 다르다. 인간의 경우, H4 수용체는 주로 골수 세포 및 조혈 세포 [호산구, 호염기구, 마스트 세포 (mast cell), T 림프구 및 수지상 세포 (dendritic cell)]와 같은 말단 조직에서 발현된다.
그들의 해부학적 분포와는 별도로, 생리병리학에서 히스타민 수용체의 역할 특이성은 이들 과정에서의 히스타민 개입에 의존한다. 알레르기 매개인자 (allergy mediator)로서 히스타민의 기능은 잘 확립되어 있다. 많은 최신 데이터들이 면역 반응 조절에서의 기능을 히스타민의 탓으로, 보다 상세하게 최근에 기술된 H4 수용체를 통한 것으로 설명한다. H4 수용체의 길항제 (antagonist)는 T 림프구의 반응을 억제하고, 또한 항체 자극에 대한 세포의 면역 반응은 생체외 (in vitro)에서 세포사멸 단백질-키나제 의존성 과정 (apoptotic protein-kinase dependent process)에 따르는 H4 수용체의 활성화에 의해 억제된다 (Sugata et al., 2007). 히스타민이 즉각적인 알레르기 반응을 위한 중요한 매개인자이긴 하지만, 이는 또한 항체-발현 세포 (antigen-presenting cell)의 조절에도 관여한다 (Dy et al., 2004). 따라서, H4 수용체의 활성화는 면역적합한 (immunocompetent) 수지상 세포에서 단핵구 분화를 유도한다. H4 수용체가 활성화될 때, IL-12 p70의 감소가 나타나고 단핵구 분화를 유도한다 (Gutzner et al., 2005). 다케시다 등 (2003)은 H4 수용체가 다핵성 호중성구의 보충사용 (recruitment)으로 이 회복 또는 마스트 세포에 의존하는 화학주성 (chemotaxis)에 직접적으로 개입하는 것을 보여주었다.
따라서, H4 수용체 불활성화에 의한 화학주성의 감소 및 더 나아가 호중성구 침습의 감소는 명확히 확립되어 왔다. 예를 들어, 카라지난 (carrageenans)과 같은 제제의 주입에 의해 생기는 염증 모델에서 또는 오브알부민 처리로부터 유발되는 염증 모델에서, H4 수용체 길항제의 중요성이 말단 염증성 현상을 조절하는 데 추정되는 제제로서 대두되고 있다. 대다수는 생리병리학과 연관되어 있다:
● 아토피성 피부염, 피부과학적 소양증,
● 기관지 염증 (천식, 폐쇄 기관지폐질환),
● 장 염증 (과민성 대장 증후군),
● 관절 염증 (류마티스 관절염),
● 혈관형성에 작용하는 종양 주변 기질의 염증 및 그의 결과: 종양 생성
피부과학적 염증 / 소양증에서의 H4 수용체의 관여
JNJ7777120과 같은 특이적 리간드에 의한 H4 수용체의 저해는 먼저 피하 히스타민 주입에 의해 소양증이 유발된 동물에서 자가-스크래칭 행동을 제한한다 (Bell et al., 2004). 이는 H4 수용체 길항제의 활성이 데스로라타딘 (desloratadine) 또는 세티리진 (cetirizine)과 같은 H1 길항제의 활성보다 더 높은 것을 나타낸다. 그러나, 이들 “고전적인” 항히스타민의 활성이 이 모델에서 전혀 없는 것이 아니므로, H1 항히스타민의 항소양 효과가 그들의 전정시키는 성질에 있지 않은 것을 보여준다. 더욱이, 이러한 항소양 활성은 진정작용 효과가 제거된 특정 H1 길항제에서도 나타난다. 또한, H4 수용체의 말단 정착 (peripheral localization)은 그의 불활성화가 중앙 통제와는 반대로, 신경질환의 국소 통제 (local control)를 가능하게 한다는 가설을 입증해준다. H4 수용체의 발현은 이들 데이터를 입증시켜준다. 따라서, 리퍼드 등 (2004)에 따르면, 인간 피부 마스트 세포는 히스타민 H4 수용체를 발현하고, 이는 피부 염증의 오토크린 (autocrine) 및 파라크린 (paracrine) 조절인자로서 히스타민의 역할을 확인시켜 준다. 더욱이, 아토피가 없는 환자로부터 나온 T 림프구에서 H4 수용체를 거친 히스타민은 STAT1 단백질 활성화를 억제하여 작용하는 것을 보여주고 있었다. 이 메신저는 면역 반응 및 Th1/Th2 균형을 조절하는 인자의 전사 (transcription)를 활성화하는 단백질이다. 아토피가 있는 환자로부터 나온 T 림프구의 경우에는, 신호가 여전히 히스타민에 의한 H4 수용체의 활성화에 의해 매개되고 최종적으로 인터페론-γ의 생성에 의해 발현된다. 이러한 인자는 염증 현상의 증폭을 초래한다. 아토피가 없는 환자로부터 나온 세포에서, STAT1의 발현은 이미 감소되어 있고 인터페론-γ의 수준은 낮다. 따라서, H4 수용체의 저해는 건강한 자원자들 중에서보다 아토피가 있는 환자들 중에서 보다 더 효과적이다 (Horr et al., 2006).
따라서, H4 길항제와 결합된 H1 길항제의 조합된 효과가 가려움 및 이와 관련된 합병증 (상처, 감염)과 같은 소양증의 피부과학적 결과를 제한하고자 하는 치료적 제제를 선택하는 데 있어서의 특성이 된다고 결론지을 수 있다.
기도 염증에서 H4 수용체의 관여
기관지 및 폐포 상피 (alveolar epithelium)에서 H4 수용체의 발현은 천식 (asthma) 또는 폐쇄 기관지 폐질환 (obstructive bronchopneumopathy)과 같은 기관지염 현상에서의 연관성에 관한 연구가 이루어지게 하였다. 알부민 처리를 이용하는 이들 병변의 동물 모델은 이 연구에서 H4 수용체의 역할을 규명할 수 있게 하였다 (Dunford et al., 2006). 앞서 살펴본 바와 같이, 특이 길항제를 통한 H4 수용체의 불활성화는 화학주성, 더 나아가 염증이 생긴 폐 상피 내의 호중성구 침습을 제한한다. 이 결과로 면역 및 염증 연쇄반응 (cascade)이 파괴된다. 그리하여, CD4 T-림프구는 더 이상 H4 수용체가 중성화될 때 활성화되지 않는다. 더욱이, 케모카인 (chemokine) 및 사이토카인 (cytokine) 수준도 T 림프구 반응의 감소 결과로 감소된다. 따라서, 어느 H4 수용체 길항제라도 제제로서 폐 상피의 염증 현상을 방해한다고 가정하는 것이 논리적이다. 그의 기원에는 상관없다: 중독 (intoxication), 알레르기 반응 또는 종양에 의해 유발되는 만성 호흡기 질환.
장관 염증에서 H4 수용체의 관여
H4 수용체 길항제에 의한 염증 현상의 저해에 관한 또 다른 예가 바르가 등 (2005)의 연구에서 제공되었다. 결장의 염증이 트리니트로벤젠 (trinitrobenzene)의 투여에 의해 동물에서 유발된다. 미리, H4 수용체 길항제를 사용하는 치료가 적용된다. 그 결과, 미리 처리된 동물은 대조군 동물보다 더 낮은 조직학적 염증의 측정값 (score)을 가진다. 마찬가지로, TNF-α와 같은 염증성 인자의 수준에서 감소가 관찰된다. 따라서, H4 수용체 저해제의 중요성이 과민성 대장 증후군과 같은 질병에서 나타난다.
관절 염증에서 H4 수용체의 관여
H4 수용체의 관여가 또한 류마티스 관절염으로 이어지는 염증 현상에서도 확증되어 왔다. 이카와 등 (2005)는 류마티스 관절염을 가진 환자로부터 나온 윤활세포 (synoviocyte) 시료에서 전사체 (RT-PCR)를 간접 측정하여 H4 수용체의 발현을 분석하였다. 이 분석법은 H4 수용체의 발현이 이들 시료에서 매우 높은 것을 보여주면서, 히스타민 H4 수용체가 류마티스 관절염으로 이어지는 염증 연쇄반응에 작용하는 것을 제시하였다. 결론적으로, 활액세포의 염증성 병변에서 H4 수용체 저해제의 중요성은 의심의 여지가 없는 것으로 보인다.
종양 생성과 연관된 혈관 형성에서 H4 수용체의 관여
히스타민 합성을 촉매하는 효소인 히스티딘 디카르복시라제 (histidine decarboxylase)의 활성이 많은 종양 조직에서 발견되었다. 이것은 반드시 히스타민 수준의 증가가 암 유발 (carcinomatous) 현상의 출현을 야기하는 것을 의미하지는 않지만, 그러나 조직 암화 (cancerization)와 동시에 일어나는 염증에 히스타민이 관여하는 것이 분명하게 확립된다. 히스티딘 디카르복시라제 (histidine decarboxylase)는 결장, 유방 및 자궁내막의 종양, 소세포 폐종양 (small cell lung tumor) 그리고 흑색종 (melanoma)에서 발현된다. 시안키 등 (2005)의 연구는 Caco2, HT29 및 HCT116 세포에서 이 효소의 과다 발현 (overexpression)을 보고하였다. 생체외 히스타민은 결장의 샘암종 (adenocarcinoma)의 배양에서 전-염증 인자 (pro-inflammatory factor), 즉 프로스타글란딘 E2 (prostaglandin E2)의 증가 그리고 혈관 내피성장인자 (VEGF)의 생산의 증가를 유도하였다. 아마도 이러한 H4 수용체를 통한 히스타민의 작동제 (agonist) 효과는 세포 분열의 강화 (potentiation)에 의해 발현되는 것 같다. 따라서, 이들 두 바이오마커 (biomarker)는 종양주변 혈관 네트워크의 생성 [혈관형성 (angiogenesis)]에 참여한다. 혈관 형성에 미치는 히스타민의 작동제 작용은 사이클로옥시게나제 1 및 2 저해제 (cyclooxygenase 1, 2 inhibitors)에 의해서 뿐만 아니라 H4 수용체 저해제에 의해서도 길항된다. COX 저해제의 작용이 그들의 항-염증 능력 때문이라고 알려져 있지만, H4 수용체 길항제의 작용 및 그들이 종양주변 혈관 네트워크 형성 현상에 미치는 유효성이 새로이 보고되고 있다. 이들 데이터는 형관형성에서 H4 수용체 길항제의 유용성을 제시하고 있다. 더욱이, 이들 연구의 결과는 H4 수용체를 차단하여 히스타민 활성을 억제하는 것이 배양 시 결장 샘암종 세포에 의한 세포 분열을 감소시키는 것을 보여준다.
상기에 언급된 이유 때문에, 후보 저해제는 히스타민-매개성 말단 염증을 완벽하게 억제하기 위해, H1 수용체와 H4 수용체 양쪽 모두에 이중 결합 작용을 가지는 것으로 관찰된다.
H4 수용체가 관여하는 피부 병변의 연구에서, 또한 항히스타민에 의해 유발되는 부작용을 감소시키려는 목적으로, 피부통과 경로 (transdermal route)가 후보 분자가 각막 층을 가로질러 그의 피하 목표물인 H4 수용체를 발현하는 마스트 세포에 도달하려는 경향을 가지기 때문에 유리한 것으로 보인다. 유사하게, 기도의 염증성 병변의 연구에서 보면, 본초 약물 형태 (galenical form)로 관심 제제 (agent of interest)의 체계적인 침투를 제한하여 기관지 상피에서 직접 목표물에 도달하는 것이 유리하다.
따라서, 약물의 활성 대사산물의 혈장 수준을 제한하는 것은 또한 특이 투여 경로가 아닌, 초기에 투여된 약물의 효과를 악화시키거나 부작용의 빈도 및 강도를 증가시킬 수 있는 활성 대사산물을 생산하지 않는 특정한 간 대사 (hepatic metabolism)에 의존할 수 있다.
또한, 산물 반감기가 더 긴 것은 투여 빈도가 더 낮은 것을 의미하고, 이는 처리 순응을 용이하게 한다.
본 발명의 목적은 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 [메퀴타진 (mequitazine)의 우회전성 이성질체; 본 명세서에서 V0162라는 명칭으로 암호화됨], 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 (메퀴타진의 좌회전성 이성질체; 본 명세서에서 V0114라는 명칭으로 암호화됨) 및 이들 이성질체의 라세미 혼합물 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 (본 명세서에서 V0013이라는 명칭으로 암호화됨)의 특정하고 예상하지 못한 성질을 기재하려는 것이다.
본 발명은 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진, 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 히스타민 H4 수용체가 관여하는 병변을 예방하거나 치료하는 약제를 제조하는 데 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 상기 히스타민 H4 수용체가 관여하는 병변은 아토피성 피부염, 소양증 또는 천식 및 폐쇄 기관지 폐질환과 같은 기관지 염증 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기 약제는 표적 히스타민 H4 수용체를 길항하는 데 충분한 활성 성분을 포함하는 경구 투여에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기 약제는 1 μg/kg 내지 10 mg/kg 사이의, 유리하게는 0.01 mg/kg 내지 1 mg/kg 사이의 투여 용량을 가능하게 하는 경구 투여량 단위로 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기 약제는 정제 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기 약제는 경구적 스프레이 용액 또는 흡입을 위한 파우더, 상세하게는 천식 또는 폐쇄 기관지 폐질환을 치료하는 데 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기 약제는 히스타민 H4 수용체 및 무스카린성 수용체가 관여하는 병변을 예방하고 치료하는 데 사용된다,
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기에서 언급된 수용체가 관여하는 병변은 호흡기 병변들 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기에서 언급된 병변은 폐기종 (emphysema), 천식 (asthma) 및 폐쇄 기관지 폐질환 (obstructive bronchopneumopathy) 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진을 포함하는 산물에까지 연장된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기 약제는 그의 국소적 경로에 의한 투여에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기 약제는 무게 기준 0.01% 내지 10% 사이의 활성 성분의 농도를 가지는 젤, 에멀젼 또는 크림으로서 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 상기 약제는 아토피성 피부염 및 소양증을 치료하는 데 사용된다.
아토피성 피부염 (apotic dermatitis)은 피부의 염증성 질환이고 때때로 아토피성 부종이라고 불리며, 다양한 기원의, 예를 들어 박테리아, 곰팡이 또는 알레르기의 소양성 상처를 가지는 특징이 있다.
일반적으로, 본 발명의 목적은 일반적으로 다양한 형태의 피부과학적 상처와 연관되어 나타나는 피부 가려움 증상으로 여겨지는 소양증을 치료하는 것이다.
마지막으로, 본 발명은 또한 항-H1 항히스타민류 (antihistamines), 코르티코이드류 (corticoids), 내성 (fast)- 또는 장기 (long)- 작용하는 항무스카린류 (antimuscarinics) 및 β2-의사체류 (mimetics)의 약제뿐만 아니라 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진, 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 히스타민 H4 수용체의 길항작용에 의한 항-염증 치료법에서 동시적, 별도의 또는 연장된 용도를 위한 조합 산물로서의 산물에까지 연장된다.
하기 실시예에서는 다음을 보여준다:
- 인간 히스타민 H4 수용체에 대한 생체외 친화도는 상기에서 언급된 세 가지 화합물의 마이크로몰 농도에서 효과적이다.
- 이 화합물들은 H4 수용체에 대해 역 작동제 (inverse agonist)로서 작용하고, 이러한 특성은 선행 기술에 전혀 기재되어 있지 않다.
- V0114, V0162 및 L0013 화합물의 피부 통과 (transcutaneous) 또는 점막 통과 (transmucosal) 연결은 상당하고 이의 약물작용 발생단 (pharmacophore)에 특이적이다.
- 이들 화합물의 반감기는 길어서 이들 산물에 대한 잠재적인 적응증과 조화될 수 있는 용량 계획 (dosing schedule)을 작성하는 것이 가능하다.
이 모든 특성의 조합은 본 특허의 실시예들로서 기재된 바와 같이, 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 [메퀴타진 (mequitazine)의 우회전성 이성질체; 본 명세서에서 V0162라는 명칭으로 암호화됨], 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 (메퀴타진의 좌회전성 이성질체; 본 명세서에서 V0114라는 명칭으로 암호화됨) 및 이들 이성질체의 라세미 혼합물 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 (본 명세서에서 V0013이라는 명칭으로 암호화됨)이 상기에서 나열된 것과 같이 예상하지 못한 방식으로 H4 수용체가 관여하는 병변에 활성이 있는 화합물이라는 점을 보여준다.
실시예 1: 10-[(3R)-1- 아자비사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일메틸 ]-10 H -페노티아진 [메 퀴타진 ( mequitazine )의 우회전성 이성질체; 본 명세서에서 V0162 라는 명칭으로 암호화됨], 10-[(3S)-1- 아자비사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일메틸 ]-10 H -페노티아진 ( 메퀴타진의 좌회전성 이성질체; 본 명세서에서 V0114 라는 명칭으로 암호화됨) 및 이들 이성질체의 라세미 혼합물 10-[(3R, 3S)-1- 아자비사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일메틸 ]-10 H -페노티아진 (본 명세서에서 V0013 이라는 명칭으로 암호화됨)에 의한 인간 히스타민 H4 수용체에 대한 생체외 친화도
본 연구의 목표는 생체외에서 인간 히스타민 H4 수용체에 관한 화합물의 친화도 상수를 결정하는 것이다. 선택된 모델은 인간 H4 수용체를 암호화하는 cDNA에 의해 안정된 방식으로 형질전환 된 HEK-293 세포이다 (Liu et al., 2001). 먼저 수용체에 대해 100% 결합하는 것으로 미리 입증된 리간드에 대한 수용체의 각 타입을 발현하는 세포의 친화도를 결정한다. 재조합 수용체에 대한 최적의 리간드는 10 nM 삼중수소가 결합된 히스타민 (tritiated histamine)이다. 수용체 결합은 하기와 같이 정의된다: 과다한 콜드 리간드의 존재 하에서 결정된 전체 결합과 비특이 결합과의 차이. 그 결과는 리간드 모델 (100%)을 사용하여 얻은 최적 결합의 퍼센트로서 표현된다.
[표 1]
Figure pct00001
이들 결과는 V0162, V0114 및 L0013이 인간 히스타민 H4 수용체에 예상하지 못한 방식으로 강하게 결합하는 화합물인 것을 보여준다.
두 번째 일련의 실험에서, 이들 세 가지 화합물의 친화도 상수는 히스타민 H4 수용체를 안정적인 방식으로 발현하는 CHO 세포로부터 얻은 막 상에서 삼중수소가 결합된 히스타민 방사성 리간드 (radioligand)와의 경쟁에 의해 구체적으로 결정된다.
[표 2]
Figure pct00002
이들 결과는 상기 세 가지 화합물이 히스타민 H4 수용체에 대해 친화도를 나타내는 것을 보여준다. 이들 친화도는 마이크로몰 수준이다. H4 수용체에 대한 이들 화합물의 활성은 세 가지 화합물, V0162, V0114 및 L0013이 피부 방어벽을 통과할 수 있는 높은 성능을 가지는 점으로 인해 강화된다. 더욱이, 생물체에서의 이들의 긴 반감기는 표적 수용체의 수준 상에서 잔여 효과도 제시해준다.
실시예 2: H4 수용체의 역 작동제로서의 V0162 , V0114 및 L0013 화합물의 특성 조사
이들 연구는 화합물 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 [메퀴타진 (mequitazine)의 우회전성 이성질체; 본 명세서에서 V0162라는 명칭으로 암호화됨], 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 (메퀴타진의 좌회전성 이성질체; 본 명세서에서 V0114라는 명칭으로 암호화됨) 및 이들 이성질체의 라세미 혼합물 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 (본 명세서에서 V0013이라는 명칭으로 암호화됨)이 H4 수용체 (작동제, 길항제, 역 작동제)에 미치는 기능적 영향을 정의할 목적으로 수행되었다.
G 단백질은 수많은 필수 세포 기능에서 분자 스위치로서 작용하는 단백질 패밀리에 속한다. 그들의 조절 활성은 GDP와 관련된 불활성 형태와 GTP와 관련된 활성 형태 간에 순환할 수 있는 성능에 근거하고, 후자는 작동 신호 (action signal)를 신호 연쇄반응의 하위에 위치하는 소위 효과기 단백질에 전달한다.
세 가지 화합물, V0162, V0114 및 L0013이 H4 수용체에 미치는 기능적 영향을 특성 조사하기 위하여, G 단백질 활성화 테스트를 사용하는 연구가 이루어졌다. 간략히, 이 테스트는 다양한 화합물이 수용체 상에 결합할 때 유도되는 G 단백질에 부착하는 [35S] 방사성 표지된 GTP를 정량하는 것이다.
이들 결과는 첨부된 도 1 및 2에 나타낸 도표의 형태로 기재되어 있다.
도 1a에 나타난 G 단백질 활성화 테스트의 결과는 티오페라마이드 (thioperamide) 및 선택적 H4 길항제 JNJ7777120을 사용하여 관찰된 바와 같이, 세 가지 화합물 V0162, V0114 및 L0013이 0, 1 μM 히스타민에 의해 유도되는 활성화 작용을 H4 수용체 상에서 길항하는 것을 보여준다. H4 수용체는 구성적 활성을 가지는 것으로 알려져 있고, 도 1b는 화합물 V0162, V0114 및 L0013이 H4 수용체의 작동제로서 티오페라마이드와 같이 행동하는 한편 (작동제 부재 시 기초 활성에서의 감소), 화합물 JNJ7777120은 중성 길항제인 것을 보여준다.
이러한 화합물 V0162, V0114, L0013 및 티오페라마이드의 역 작동제 활성은 도 2a 내지 2d가 중성 길항제 JNJ7777120이 이 활성을 차단하는 것을 보여주기 때문에, 확실히 H4 수용체 상에서의 작용으로 인한 것이다. 이들 결과 전체는 처음으로 화합물 V0162, V0114 및 L0013가 H4 수용체의 역 작동제인 것을 보여준다. 수용체 불활성화에 미치는 이러한 기능성은 JNJ7777120과 같은 중성 작동제 패밀리로부터 V0162, V0114 및 L0013를 구분시킨다.
실시예 3: 마우스에서 히스타민에 의해 유발된 발바닥 부종 모델에서 V0114 및 L0013 의 생체내 항-염증 활성
본 실험의 목표는 마우스에서 히스타민에 의해 유발된 발바닥 부종에 대하여 V0114, V0162 및 L0013의 가능성 있는 항-염증 활성을 검출하는 것이었다. 이 테스트의 기본은 크루트너 등 (2000)의 보고서에 의해 영감을 받은 것이다. 모든 그룹은 10마리의 동물로 구성되었다. 산물은 처리 전 경구 경로로 (25 ml/kg), 염증-생산 제제를 처리하기 전 다양한 시간대: 120, 90, 60 및 30분에 투여되었다. 60분 이후, 발에 주입 (10 μl)은 이소플루란 (isoflurane) 마취제 하에서 이루어졌다. 오른쪽 발에는 13 μg의 히스타민 디하이드로클로라이드를 주입하고 왼쪽 발에는 생리식염수를 주입하였다 (히스타민 운반체). 주입 후 30분 경과 시, 동물을 경추 골절로 안락사 시켰다. 그 발은 시료로 모아 무게를 측정하였다. 부종은 발 무게 간의 차이로 정량하였다 (오른쪽 발의 무게 - 왼쪽 발의 무게).
[표 3]
경구 투여 후, 생체 내 항-염증 활성의 측정
Figure pct00003
V0114 및 L0013은 동일한 시간대에 운반체를 전 처리한 그룹과 비교하여 강력하고도 통계학적으로 유의한 항-염증 효과를 유발한다. 이와 같은 V0114에 대한 활성 (-58% 내지 -72%) 및 L0013에 대한 활성 (-54% 내지 -82%)은 염증-생산 제제를 발에 주입하기 전 90 및 120분 동안 동물을 전 처리할 때 더 높아진다. 이들 실험 조건 하에서, V0114 및 L0013은, 경구 경로로 120, 90, 60 및 30분 미리 투여될 때, 마우스 발 상에서의 히스타민 부종에 대해 강력한 항-염증 효과를 나타낸다. V0162는 이러한 부종을 감소시키지 않고, 이는 이 모델에서 항히스타민 효과의 부재를 입증해주는 것 같다. 그러나 산물은 경구 경로로 투여된다. 또한 하기 연구에서, 산물 V0162는 경맥내 경로로 직접적으로 투여될 때 활성을 가지는 것으로 보인다. 결론적으로, 이 연구에서는 생체외 에서 나타나는 H4 항히스타민 활성이 생체내 동물에서 입증되는 것을 보여준다.
실시예 4: 마우스에서의 히스타민-유도성 기관지 수축 모델에서 정맥내 경로에 의한 투여 후, V0114 및 L0013 의 생체내 항히스타민 활성
이들 실험의 목표는 콘제트 [Konzett (1940)]의 기니아 피그 모델에서 히스타민-유도성 기관지 수축 (bronchoconstriction)에 대한 세 가지 화합물 V0162, V0114 및 L0013의 활성을 측정하는 것이다. 앞서서, 우리는 이 세 가지 화합물이 생체외에서 H4 수용체에 대한 항히스타민 활성을 나타내는 것을 보았다. 한편, 생체내에서는 V0114 및 L0013만이 히스타민에 의해 염증이 생성될 때 항-염증성을 나타낸다. V0162는 경구 경로로 투여될 때 활성을 상실하는 것으로 여겨진다. 세 가지 산물의 정맥내 경로에 의해 활성을 분석히려는 목적으로, 하기 테스트가 수행되었다. 동물은 일정 압력 호흡 펌프 (constant pressure respiratory pump)를 사용하여 충분한 부피의 공기에 노출시킨다. 폐를 투과하지 않은 공기는 센서에 도달하고 각 흡입 (inspiration)을 측정한다. 관찰되는 변화도 (variation)는 기관지 긴장 (bronchial tonus)을 나타낸다. 히스타민-유도성 기관지 수축은 센서에 의해 측정되는 초과 부피의 증가를 야기한다. 다양한 화합물이 경정맥을 통해 투여되고 이는 먼저 카테터로 연결된다. 그 다음 정맥내 경로에 의해 7μg/kg 용량으로 히스타민 자극이 수행된다.
[표 4]
화합물의 정맥내 투여 후, 생체내 항히스타민 활성의 측정
Figure pct00004
히스타민은 이 모델에서 기관지 수축을 유발시킨다. 정맥내 경로로 투여될 때, 세 가지 화합물은 히스타민 효과의 저해를 유발시킨다. 따라서 투여 경로는 표적에 도달하는 데 중요한 것으로 보인다. 그러나, 이 결과는 30분 후의 측정이 고려되는 경우 변형될 수 있다. V0162는 그의 길항 활성을 상실하는 것으로 보이는 한편, 이 활성은 V0114를 사용하여 최대가 된다.
이들 실험은 생체내에서, 정맥내 투여 후, 화합물이 폐 수준에서 이러한 매개인자를 생산하는 현상에 미치는 히스타민의 작용을 반대하는 것을 보여준다.
실시예 5: 10-[(3R, 3S)-1- 아자비사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일메틸 ]-10 H -페노티아진의 피부 통과 통로
소양증 (pruritus)에서 H4 수용체의 중요성이 최근에 확증되고 있다. 따라서, 피부과학적 소양증에 관여하는 히스타민 H4 수용체를 표적하는 길항제는 소양증과 관련된 행동을 파괴하기 위한, 또한 결론적으로, 소양증에 의해 야기되는 피부 상처로 생성되는 슈퍼 감염 (superinfection)을 피하기 위한 선택 도구 (weapon of choice)가 될 수 있다. 유사하게, 이러한 H4 항히스타민은 앞서 기술된 바와 같이 아토피 사례에서 관찰되는 증상을 예방하거나 제거하는 데 유용한 것으로 입증될 수 있다. 마지막으로, 피하 마스트 세포 상의 표적에 도달하기 위해 피부 방어벽을 통과하기 쉬운 H4 항히스타민을 가지는 것은 유용하다. 이들 실험의 목표는 피부 방어벽을 통과하려는 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진의 성능을 측정하는 것이다. 인간 피부 외부 이식편 (explant)을 동적 확산 체임버 (dynamic diffusion chamber)(확산 면적 0,636 cm2)에 수용체 배지와 접촉한 진피와 함께 두었다 (물; 0,9% NaCl 0,9% NaN3. 0,1%/ 에탄올; 75/25; v/v). 유속 (flow rate)은 1.5 ml/h이다. 본 연구는 32℃에서 수행된다. 화합물 (500 μl 내지 2,5 mg/ml, 또는 세포 당 10 μCi)을 포함하는 용액이 T = 0 시점에 수집된다. 피부 통과 통로 (transcutaneous passage)의 연구는 폐색 (occlusion) 하에서 수행된다. 수집된 액체는 3, 6, 9, 12, 16, 20 및 24시간에 시료로 만들어진다.
그 결과는 거의 일정한 화합물의 최대 유량 (flow)은 16시간 이후에 도달하고 24시간에 축적된 정량은 5,4 μg/cm2/h; 107 μg/cm2 이다.
24시간에서의 표피와 진피에서 화합물의 양 (도 3b)은 피부에서 농도 구배, 즉 이 분자의 균질한 분포를 보여준다.
- 표피 = 56 ± 17 μg/cm2
- 진피 = 45 ± 14 μg/cm2
- 전체 = 101 μg/cm2
- 수용체 영역 = 107 ± 28 μg/cm2
본 연구는 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진이 피부 통과 통로로서 좋은 잠재력을 가진 분자라는 점을 보여준다 (대략 100 μg/cm2/24h). 피부에 저장된 화합물의 정량은, 24시간 이후에 수집된 액체에서 24시간 이후에 발견되는 축적된 정량과 동등하거나 이보다 훨씬 더 높다.
실시예 6: 래트에서의 폐쇄 만성 기관지 폐병에서 화합물 V0114 및 V0162 의 항-염증 활성의 측정
폐 염증이 감소하는 데 있어 화합물의 중요성이 하기 모델에서 측정되었다. 이 동물은 만성 원자화 (chronic atomization)에 의해 카드늄 용량에 노출된다. 궁극적으로, 동물은 염증 반응 및 폐기종을 일으킨다. 이 모델은 H4 수용체 활성화에 의해 매개되는 호중성구 염증 반응의 지속 여부와 관련된 만성 호흡기 질환을 치료하기 위해 잠재적으로 효과적인 분자를 동정하는 데 사용하려고 래트에서 평가되었다. 일단 병변이 생기면, 동물은 원자화에 의해 투여된 관심 화합물을 10 μg 및 50 μg 사이로 변화시킨 용량으로 폐로 매일 투여 처리한다.
그 결과는 테스트된 화합물이 부분적으로 호흡 능력, 가장 분명하게는 호흡 속도를 회복시키고 흡입 및 배출 유량을 증가시키는 것을 보여준다. 더욱이, 실험의 마지막에서, 기관지 폐포액을 시료로 모아 면역적합한 세포를 측정하였다. 그 결과는 처리된 그룹이 위약만을 처리한 동물과 비교할 때 침습된 호중성구에서의 감소를 보여준다.
이들 결과의 전체는 히스타민 H4 수용체의 길항 (antagonism)을 통해 테스트된 화합물의 항-염증 활성을 입증해준다.
세 가지 화합물은 H4 수용체에 관한 수용체 친화도를 나타낸다. 우리는 그들이 이러한 수용체의 역 작동제라는 점을 확증하였다. 생체외 및 생체내 이들 항-염증 활성이 관찰되었고 허용된 모델에서 확증되었다. 또한, 이들 화합물은 약물동력학 및 국소적 투여 (피부 또는 폐의)를 가능하게 하는 피부 통과 침투의 특성을 가진다. H4 수용체 상의 이들 세 가지 화합물의 특정한 성질과 그 결과 생기는 치료적 용도는 이전에 전혀 기재되지 않았다. 이들 특성은 함께 또는 따로 고려되어 하기에 예시되었다.
이들 실시예에서는 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 병변에서 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진, 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진의 합리적인 용도를 보여주고 있다. 또한, 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진의 좌회전성 유도체 및 라세미 혼합물 (10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진)의 H1 수용체 저해제로서의 이전에 확증된 활성은 이들 두 가지 산물에 H4 및 H1 항히스타민의 이중 특성을 부여한다. 이 이중 성능은 최근에 선행기술로 기술된 항히스타민 산물과 비교하여 이들 화합물이 보다 우월해지도록 한다. 유사하게, 다른 곳에서도 분명하게 확립된 우회전성 유도체 (10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진)의 항무스카린 활성은 그의 H4 항히스타민 활성에 의해 강화된다. 이러한 이중 특성은 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진, 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 및 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 화합물에 대해 선행 기술에서 기재되어 있지 않다.
본 발명은 또한 V0162 및 L0013에 대해 천식 또는 폐쇄 기관지 폐질환을 가진 환자 중에서 염증 현상 및 호흡기 질환을 저해하는 데 있어 이중 항-H4 및 항-M1/M3 활성의 중요성을 보여주었다.
H4 수용체는 면역적합성 세포, 가장 확실하게는 호산구 및 대식세포의 사용과 관련된 병변에 작용한다. 따라서 폐기종, 폐쇄 기관지 폐질환 또는 천식이 있을 때 폐 수준에서 호산구 침습 및 대식세포 사용을 제한하려는 목적으로 이 수용체의 리간드를 사용하는 것이 고려되었다. 이러한 활성은 진경제 활성 (spasmolytic activity)에 의해 현명하게 보충될 수 있다.
예상하지 못한 방식으로, V0162 또는 (10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진) 및 L0013 또는 (10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진)은 보완적 콜린성 활성을 나타낸다. 이러한 활성은 좌회전성 이성질체인 V0114 또는 (10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진의 경우 생체내에서 관찰되지 않는다.
단일 화합물에서 조합된 이들 두 성질은 V0162 및/또는 L0013을 천식 및 폐쇄 기관지 폐 질환과 같은 호흡기 병변을 치료하는 데 사용하는 것을 고려하게 한다.
실시예 7: 무스카린성 수용체에 대한 V0162 의 친화도
이 테스트의 목표는 M1, M2 및 M3 수용체 상에 아세틸콜린의 결합에서 화합물의 저해 활성을 측정하는 것이다. 마지막으로, 방사성 표지된 아세틸콜린의 고정된 정량을 테스트할 화합물: V0162, L0013 및 V0114의 다양한 용량의 존재 하에서 반응시킨다.
Figure pct00005
따라서, 생체외 V0162 및 L0013은 기관지 근육 수축을 촉발시키고 조절하고 및 유지시키는 데 관여하는 무스카린성 수용체에 대해 매우 높은 친화도를 보여준다. 이 좌회전성 거울상 이성질체는 세 가지 무스카린성 수용체에 대한 아세틸콜린의 결합을 덜 억제시킨다. 이러한 차이점은 V0162 및 L0013만이 아세틸콜린의 효과를 길항하기 때문에 생체내 에서 훨씬 더 두드러진다.
실시예 8: 호흡기 근육 수축에 미치는 아세틸콜린의 효과 저해
기니아 피그를 마취시키고 인공적으로 환기를 시킨다. 공기를 투과하는 폐는 센서를 사용하여 측정된다. 각 흡입은 이와 같이 정량된다. 그 다음 기관지 수축은 아세틸콜린의 정맥내 주입에 의해 유도된다. 아세틸콜린의 효과는 기관지 긴장의 직접적 및 즉각적인 변형이다. 아세틸콜린의 기관지 수축 효과는 효과의 최고점에서 mm 로 측정된다. 아세틸콜린의 주입 후 20분에, 테스트할 다양한 산물: V0162, L0013 및 V0114가 투여된다. 산물의 효과는 기준 (reference) 방법인 아트로핀의 효과와 비교된다.
Figure pct00006
그 결과는 V0162 및 L0013이 아세틸콜린에 의해 유발된 기관지 연축의 저해를 유도할 수 있는 두 산물인 점을 보여준다. 한편, V0114는 활성이 많지 않다.
실시예 9: L0013 의 기관지 확장 효과, V0114 의 기관지 확장 효과의 부재
호흡기 기능에 미치는 V0114 (0, 5, 50 및 100 mg/kg)의 효과가 수컷 위스타 래트 (Wistar rat)를 사용하여 (8마리 래트/용량) 경구 투여 (per os) 후 분석된다. 동일한 조건 하에서 투여된 L0013 (100 mg/kg)이 기준 물질로서 사용된다. 동일한 조건 하에서 투여된 테오필린 (theophylline, 100 mg/kg)이 기준 물질로서 사용된다. 증류수에 담긴 카르복시메틸 셀룰로스 (carboxymethyl cellulose, 0,5%)가 대조군 운반체로서 사용된다. 테스트 기간의 마지막에는 (예로, 용량 투여 후 360분), 동물 새끼의 반경 (동공 수축 / 동공 확대)뿐만 아니라 동물의 행동도 평가된다. 혈액 내에서 물질의 농도를 분석하기 위하여 혈액 시료가 각 래트 (테오필린 그룹에 속하는 것을 제외하고)로부터 준비된다. 대조군 운반체는 흡입 시간, 배출 시간, 흡입의 피크 유량, 배출 피크의 유량, 호흡 부피, 호흡 속도, 이완 시간 또는 호흡 정지에 영향을 미치지 않고 30분의 테스트 기간 이후에 호흡 정지를 개선시킨다. 매우 약간의 증가가 투여에 이어지는 호흡 정지 시에 관찰된다 (대조군 운반체 그룹에서 120분에 +24% 최대, p<0,01). V0114 (0, 5, 50 및 100 mg/kg, p.o.)는 360분 테스트 기간 이후에 대조군 운반체 그룹과는 정반대로 측정된 9가지 호흡 매개변수 어느 것에도 유의한 영향을 미치지 않는다.
L0013 (100 mg/kg, p.o.)는 호흡 속도를 유의하게 증가시킨다 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹의 -9%인 것과 비교하여 최대 +80%, p < 0,05). L0013은 흡입 시간 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 +6%인 것과 비교하여 -26%), 배출 시간 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 +3%인 것과 비교하여 -24%), 이완 시간 (투여 120분에서, 대조군 운반체 그룹에서 -2%인 것과 비교하여 -30%) 및 호흡 부피 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 -6%인 것과 비교하여 -26%)를 감소시키는 경향이 있다. 이것은 또한 흡입의 피크 유량 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 -13%인 것과 비교하여 +14%), 배출의 피크 유량 (투여 120분에서, 대조군 운반체 그룹에서 -4%인 것과 비교하여 +23%)을 증가시키는 경향이 있다. 이들 효과는 자극성 및 기관지 확장성 호흡기 특성을 나타내는 것이다.
테오필린 (100 mg/kg, p.o.)은 분명하게 또한 신속하게 흡입 시간 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 +6%인 것과 비교하여 -60%), 배출 시간 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 +3%인 것과 비교하여 -63%) 및 이완 시간 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 +0%인 것과 비교하여 -61%, p < 0,001)을 감소시킨다. 테오필린은 분명하게 또한 신속하게 흡입의 피크 유량 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 -13%인 것과 비교하여 +116%, p<0,001), 배출의 피크 유량 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 -7%인 것과 비교하여 +121%, p<0,001) 및 호흡 속도 (투여 60분에서, 대조군 운반체 그룹에서 -9%인 것과 비교하여 +223%, p<0,001)을 증가시킨다. 또한, 테오필린은 호흡 정지 (투여 300분에서, 대조군 운반체 그룹에서 +15%인 것과 비교하여 -20%, p<0,01)를 약간 감소시키고 호흡 정지 (투여 300분에서, 대조군 운반체 그룹에서 +19%인 것과 비교하여 -37%, p<0,05)를 개선시킨다. 또한 테오필린은 호흡 부피 (투여 120분에서, 대조군 운반체 그룹에서 +2%인 것과 비교하여 -17%, NS)를 약간씩 점차적으로 감소시킨다. 이들 효과는 테오필린의 자극성 및 기관지 확장성 호흡기 특성을 나타내는 것이다.
실험의 마지막에서도 (예로, 후-투여 360분), V0114 (0,5, 50 및 100 mg/kg), L0013 (100 mg/kg) 및 테오필린 (100 mg/kg) 투여에 이어지는 어떠한 행동의 변화 또는 병적 상태의 증상이 나타나지 않았다. V0114를 처리한 그룹에서, 투여 후 360분에, 래트 새끼 직경이 측정되었고 투여와 관련된 50 mg/kg의 증가가 관찰되었다. 동일한 방식으로, 대조군 물질로서 사용된 L0013 (100 mg/kg)을 처리한 래트 새끼의 직경이 약간 증가한 것을 알 수 있었다.
이들 결과는 수컷 위스타 래트에 경구로 투여된 V0114 (0,5, 50 및 100 mg/kg)가 360분의 테스트 기간 이후에 호흡기 기능에 어떠한 효과도 나타내지 않은 것을 제시한다.
한편, L0013 (100 mg/kg)은 그의 자극성 및 기관지 확장성 호흡기 특성을 입증하는 효과를 나타낸다.
종합적으로, 이들 결과는 V0162 및 L0013이 그들의 H4 수용체 저해 활성에 추가하여 항무스카린 잠재력을 나타내는 것을 보여준다. 이들 두 가지 성질은 폐쇄 기관지 폐 질환, 천식 또는 기타 호흡기 기능 결함과 같은 호흡기 병변을 예방하고 감소시키고 치료하기 위해 약제 형태를 제조하려는 목적에 중요하다.
실시예 10: 동물의 호흡 곤란에 미치는 용액 또는 파우더 형태의 흡입으로 투여되는 V0162 의 바람직한 효과
에탄올은 원자화에 의해 V0162를 투여하기 위해 용매로서 사용된다. 또한, 무수화 파우더 제형이 제조되었다. 두 가지 본초 약물 형태가 이 실험에서 평가된다: V0162 용액 및 V0162를 포함하는 흡입된 파우더. 래트는 V0162 용액의 원자화에 의해 또는 V0162를 포함하는 무수화 파우더의 분쇄 (pulverization)에 의해 처리된다. 동물을 노출 체임버에 놓아두고 V0162를 다양한 농도로 처리하였다. V0162에 15분 노출시키고, 메타콜린 (methacholine) 자극 테스트가 수행된다. 동물은 메타콜린의 농도를 증가시키면서 처리된다. 나타난 값은 각 메타콜린 투여 단계 이후에 공기 유량에 대해 호흡 시스템이 방해받는 저항 값이다. 그 결과는 V0162가 호흡 곤란을 감소시키고 따라서 남아있는 기능적 능력을 증가시키는 것을 보여준다.
래트에서 메타콜린 처리 테스트, V0162의 두 가지 흡입 제형 (파우더 및 용액)의 효과.
Figure pct00007
H4 수용체의 저해를 통한 이중의 항무스카린 및 항-염증성 활성은 일반적으로 파우더 또는 용액 형태로 흡입된 V0162에 폐쇄 기관지 폐질환 또는 천식과 같은 기관지 염증 및 호흡기 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 진정한 특성을 부여한다.

Claims (16)

10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진, 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 히스타민 H4 수용체가 관여하는: 아토피성 피부염, 소양증 또는 천식 및 폐쇄 기관지 폐질환과 같은 기관지 염증 중에서 선택된 병변을 예방하거나 치료하는 약제를 제조하는 데 사용하는 용도.
제 1항에 있어서,
상기 약제는 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진인 것을 특징으로 하는 용도.
제 1항에 있어서,
상기 약제는 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진인 것을 특징으로 하는 용도.
제 1항 또는 제 3항에 있어서,
상기 약제는 경구 투여에 적합하고, 표적 히스타민 H4 수용체를 길항하는 데 충분한 활성 성분을 포함하는 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 4항에 있어서, 상기 약제는 1 μg/kg 내지 10 mg/kg 사이의, 유리하게는 0.01 mg/kg 내지 1 mg/kg 사이의 투여 용량을 가능하게 하는 경구 투여량 단위로 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 4항 또는 제 5항에 있어서,
상기 약제는 정제 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 4항 또는 제 5항에 있어서,
상기 약제는 경구적 분쇄를 위한 용액 또는 흡입을 위한 파우더, 상세하게는 천식 또는 폐쇄 기관지 폐질환을 치료하는 데 적합한 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
상기 기술한 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제는 히스타민 H4 수용체 및 무스카린성 수용체가 관여하는 병변을 예방하고 치료하려는 것을 특징으로 하는 용도.
제 8항에 있어서,
상기에서 언급된 수용체가 관여하는 병변은 호흡기 병변들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 9항에 있어서,
상기에서 언급된 병변은 폐기종, 천식 및 폐쇄 기관지 폐질환 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진의 용도.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 약제는 그의 국소적 경로에 의한 투여에 적합한 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 12항에 있어서,
상기 약제는 무게 기준 0.01% 내지 10% 사이의 활성 성분의 농도를 가지는 젤, 에멀젼 또는 크림으로서 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 12항 또는 제 13항에 있어서,
상기 약제는 아토피성 피부염 및 소양증을 치료하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 14항에 있어서,
상기 약제는 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진인 것을 특징으로 하는 용도.
항-H1 항히스타민류 (antihistamines), 코르티코이드류 (corticoids), 내성 (fast)- 또는 장기 (long)- 작용하는 항무스카린류 (antimuscarinics) 및 β2-의사체류 (mimetics)의 약제뿐만 아니라 10-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진, 10-[(3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 10-[(3R, 3S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일메틸]-10H-페노티아진 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 히스타민 H4 수용체의 길항작용에 의한 항-염증 치료법에서 동시적, 별도의 또는 연장된 용도를 위한 조합 산물로서의 산물.
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