BRPI0820652A2 - mequitazina para tratar ou prevenir patologias envolvendo receptores h4 da histamina - Google Patents

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Abstract

mequitazina para tratar ou prevenir patologias envolvendo receptores h4 da histamina a presente invenção refere-se ao uso de 1 0-[(3r)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 oh-fenotiazina, 1 0-[(3s)-1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3-ilmetil]-1 oh-fenotiazina ou 1 0-[(3r,3s)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 ohfenotiazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para preparar um fármaco para prevenir ou tratar patologias envolvendo o receptor h4 da histamina .

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MEQUITAZINA PARA TRATAR OU PREVENIR PATOLOGIAS ENVOLVENDO RECEPTORES H4 DE HISTAMINA.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de 10-[(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina, 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct3-ilmetil]-10H-fenotiazina ou 10-[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10Hfenotiazina, bem como um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos para preparar um fármaco para prevenir ou tratar, por via local, oral ou pulmonar, patologias mediadas pela ativação do receptor H4 da histamina. 10-[(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina e 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct3-ilmetil]-10H-fenotiazina derivam de um racemato. Em primeiro lugar, esse racemato é um fármaco eficaz no tratamento de distúrbios alérgicos. Ele é um anti-histamínico da classe H1. Tem um carbono assimétrico que leva a duas configurações espaciais distintas: levorotatória (configuração S) e dextrorotatória (configuração R). A análise dos perfis farmacológicos dos dois enantiômeros e da mistura racêmica mostra que esses compostos, de uma forma inesperada, têm afinidade com o receptor H4 da histamina. Essa propriedade existe em adição à afinidade pelo receptor H4. Essa propriedade particular não foi demonstrada ou simplesmente ainda considerada na técnica anterior. Ela é exemplificada abaixo.
O receptor H4, descrito por Nakamura e outros (2000) e clonado por Morse e outros (2001), é uma proteína transmembrana de 390 aminoácidos acoplada com o heterodímero Gi/o, cuja ativação induz a mobilização de cálcio intracelular, uma redução em cAMP e ativação da rota de MAP quinase. Embora esse receptor seja tridimensionalmente similar ao receptor H1, eles são somente 35% homólogos.
E amplamente postulado que a ativação de um ou outro subtipo de receptor da histamina seria expressa por diferentes efeitos fisiológicos ou fisiopatológicos. Essa seletividade de receptor justificaria a existência de subtipos de receptor da histamina. A ativação do receptor H1 induz a ativação de proteína Gq, a ativação do receptor H2 induz a ativação de proteína
2/23
Gs, a do receptor H3 induz a ativação de proteína Gi/o (Lovenberg e outros, 1999). Funcionalmente, a ativação desses receptores é expressa por um efeito molecular diferente. Dependendo dos ligantes de receptor H3 considerados, alguns têm uma afinidade com o receptor H4. Esses incluem tioperamida, clobenpropit, imetit e R-a-metil-histamina. Ademais, a distribuição dos subtipos de receptor é também diferente. Para humanos, o receptor H4 é primariamente expresso em tecidos periféricos tal como células da medula óssea e células hematopoiéticas (eosinófilos, basófilos, mastócitos, linfócitos T e células dendríticas).
À parte de sua distribuição anatômica, a especificidade da função dos receptores da histamina na fisiopatologia depende do envolvimento da histamina nesses processos. A função da histamina como um mediador de alergia é bem estabelecida. Dados mais recentes atribuem à histamina uma função na regulação da resposta imune, mais precisamente via o receptor H4 recentemente descrito. Os antagonistas de receptor H4 inibem a resposta de linfócitos T, e a resposta imune celular ao estímulo de antígeno é inibida in vitro por inativação do receptor H4, de acordo com um processo dependente de proteína quinase apoptótica (Sugata e outros, 2007). A histamina é um mediador importante para a resposta à alergia imediata, mas também intervém na regulação de células apresentando antígeno (Dy e outros, 2004). Assim, a ativação do receptor H4 induz a diferenciação de monócito em células dendríticas imunocompetentes. Quando o receptor H4 é ativado, uma redução em IL-12 p70 aparece e leva à diferenciação de monócito (Gutzner e outros, 2005). Takeshita e outros (2003) mostraram que o receptor H4 interveio diretamente no recrutamento de neutrófilos polinucleares, esse recrutamento ou quimiotaxia sendo dependente de mastócitos.
Assim, a redução na quimiotaxia e a redução na infiltração de neutrófilos via a inativação do receptor H4 foram claramente estabelecidas. Por exemplo, em modelos de inflamação causada por injeção de agentes, tal como carragenina, ou em modelos de inflamação resultante de desafio com ovalbumina, a importância dos antagonistas de receptor H4 surge como supostos agentes para controlar fenômenos inflamatórios periféricos. A maioria
3/23 está relacionada a uma fisiopatologia:
- dermatite atópica, prurido dermatológico,
- inflamações brônquicas (asma, broncopneumopatia obstrutiva),
- inflamação intestinal (síndrome do intestino irritável),
- inflamação articular (artrite reumatoide),
- inflamação do estroma peritumoral permitindo a angiogênese e sua consequência: desenvolvimento de tumor.
Envolvimento do receptor H4 em inflamação dermatológica/prurido dermatológico
A inibição do receptor H4 por um ligante específico, tal como JNJ7777120, limita os comportamentos de coçar-se em animais nos quais o prurido foi induzido antecipadamente por injeção de histamina subcutânea (Bell e outros, 2004). Parece que a atividade dos antagonistas de receptor H4 é mais alta do que a dos antagonistas de H1, tal como desloratadina ou cetirizina. Entretanto, a atividade desses anti-histamínicos clássicos não é nula nesse modelo, assim mostrando que o efeito antiprurítico de antihistamínicos H1 não está em sua propriedade sedativa. Além disso, essa atividade antiprurítica foi mostrada para certos antagonistas de H1 desguarnecidos de efeitos sedativos. Em adição, a localização periférica do receptor H4 confirma a hipótese de acordo com a qual essa inativação habilita o controle local da doença, ao contrário de controle central. A expressão do receptor H4 corrobora esses dados. De fato, de acordo com Lippert e outros (2004), os mastócitos cutâneos humanos expressam o receptor H4 da histamina, que confirma a função da histamina como um regulador autócrino e parácrino de inflamação cutânea. Ademais, mostrou-se que em linfócitos T de pacientes sem atopia, a histamina via o receptor H4 age inibindo a ativação de proteína STAT1. Esse mensageiro é uma proteína que ativa a transcrição de fatores controlando a resposta imune e equilíbrio Th1/Th2. No caso de linfócitos de pacientes com atopia, o sinal é ainda mediado pela ativação do receptor H4 pela histamina e é finalmente expresso pela geração de interferon-γ. Esse fator causa uma amplificação de fenômenos inflamatórios. Em células de pacientes sem atopia, a expressão de STAT1 já é reduzida e o
4/23 nível de interferon-γ é baixo. Assim, a inibição de receptor H4 é a mais eficaz entre os pacientes com atopia do que entre voluntários saudáveis (Horr e outros, 2006).
Pode-se assim concluir que o efeito combinado de um antagonista de H1 acoplado com um antagonista de H4 constituiria uma propriedade de escolha para um agente terapêutico destinado a limitar as consequências dermatológicas de prurido, tal como coceira e suas complicações associadas (lesões, infecções).
Envolvimento do receptor H4 na inflamação das vias aéreas
A expressão do receptor H4 nos brônquios e no epitélio alveolar levou às investigações para estudar seu envolvimento em fenômenos inflamatórios brônquicos tal como asma ou broncopneumopatia obstrutiva. Os modelos animais dessas patologias usando desafio com ovalbumina tornaram possível especificar a função do receptor H4 nesse contexto (Dunford e outros, 2006). Como visto anteriormente, a inativação do receptor H4 via antagonistas específicos limita a quimiotaxia e assim a infiltração de neutrófilos dentro do epitélio pulmonar inflamado. A consequência disso é um rompimento da cascata inflamatória e imune. De fato, os linfócitos T de CD4 não estão mais ativados quando o receptor H4 é neutralizado. Além disso, os níveis de quemoquina e citocina diminuem, e a consequência disso é uma diminuição na resposta de linfócito T. Assim, é lógico propor qualquer antagonista de receptor H4 como um agente para lutar contra fenômenos inflamatórios do epitélio pulmonar, seja qual for sua origem: intoxicação, reação alérgica ou angústia respiratória crônica induzida por um tumor.
Envolvimento do receptor H4 na inflamação do trato intestinal
Outro exemplo de inibição de fenômenos respiratórios por antagonistas de receptor H4 é fornecido nos estudos de Varga e outros (2005). A inflamação do cólon é induzida no animal pela administração de trinitrobenzeno. Antecipadamente, um tratamento usando antagonistas de receptor H4 é aplicado. No fim, os animais assim pré-tratados têm menores escores de inflamação histológica do que os animais de controle. Em paralelo, uma redução é notada nos níveis de fatores de inflamação tal como TNF-α. Assim, j j 2 í
5/23 a importância de inibidores do receptor H4 aparece em patologias tal como na síndrome do intestino irritável.
Envolvimento do receptor H4 na inflamação articular
O envolvimento do receptor H4 também foi estabelecido em fenômenos inflamatórios consecutivos à artrite reumatoide. Ikawa e outros (2005) analisaram a expressão do receptor H4 pela medição indireta de transcritos (RT-PCR) em amostras de sinoviócitos de pacientes com artrite reumatoide. As análises mostram que a expressão do receptor H4 é muito alta nessas amostras, sugerindo que o receptor H4 da histamina desempenha uma função na cascata inflamatória consecutiva à artrite reumatoide. Consequentemente, a importância dos inibidores do receptor H4 em patologias inflamatórias de sinoviócitos parece certa.
Envolvimento do receptor H4 na angiogênese associada com o desenvolvimento de tumor
A atividade da histidina descarboxilase, uma enzima que catalisa a síntese de histamina, é encontrada em um número de tecidos tumorais. Isso não significa necessariamente que o aumento dos níveis de histamina causa a aparição de fenômenos carcinomatosos, mas é, entretanto, claramente estabelecido que a inflamação concomitante com a cancerização do tecido envolve histamina. A histidina descarboxilase é expressa em tumores do cólon, mama e endotélio, tumores de pequenas células do pulmão e em melanomas. O trabalho de Cianchi e outros (2005) demonstrou a superexpressão dessa enzima em células Caco2, HT29 e HCT116. A histamina in vitro induziu nessas culturas de adenocarcinoma do cólon um aumento na produção de fatores pró-inflamatórios, ou seja, prostaglandina E2, e um aumento na produção de fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF). É provável que esse efeito agonista da histamina via o receptor H4 seja expresso por potenciação da divisão celular. De fato, esses dois biomarcadores participam no desenvolvimento da rede vascular peritumoral (angiogênese). A ação agonista da histamina no desenvolvimento vascular é antagonizada pelos inibidores do receptor H4, bem como pelos inibidores 1 e 2 da ciclo-oxigenase. Embora a ação de inibidores de COX seja conhecida por
6/23 causa de seu potencial anti-inflamatório, a ação dos antagonistas do receptor H4 e sua eficácia nos fenômenos de desenvolvimento de rede vascular peritumoral são recentemente descritas. Esses dados sugerem uma utilidade dos antagonistas do receptor H4 na angiogênese. Além disso, os resultados desses estudos mostram que a inibição da atividade de histamina bloqueando os receptores H4 diminui a divisão celular por células de adenocarcinoma de cólon em cultura.
Pelas razões citadas acima, parece que o inibidor candidato deveria ter uma ação de ligação dupla em ambos o receptor H1 e o receptor H4 de modo a ter uma ação completa com relação à inibição de inflamação periférica mediada por histamina.
Dentro do contexto de patologias dermatológicas envolvendo o receptor H4, e com o objetivo de diminuir os efeitos colaterais induzidos por anti-histamínicos, a via transdérmica parece vantajosa desde que a molécula candidata tem uma propensão a cruzar a camada córnea e alcançar seu alvo subcutâneo, os mastócitos expressando receptores H4. Similarmente, dentro do contexto de patologias inflamatórias das vias aéreas, é vantajoso fornecer uma forma galênica provável de alcançar o alvo diretamente no epitélio brônquico limitando a penetração sistêmica do agente de interesse.
Assim, a limitação dos níveis de plasma de metabólitos ativos de fármacos pode também estar além de uma via de administração específica, em um metabolismo hepático particular que não produzi metabólitos ativos capazes de exacerbar o efeito do fármaco inicialmente administrado ou aumentar a frequência e intensidade dos efeitos colaterais.
Ademais, a meia vida do produto mais longa significa menor frequência de administração, o que facilita o cumprimento do tratamento.
O objetivo da presente invenção é demonstrar as propriedades particulares e inesperadas de 10-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10Hfenotiazina (enantiômero dextrorotatório de mequitazina; codificado aqui sob o nome V0162), 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina (enantiômero levorotatório de mequitazina; codificado aqui sob o nome V0114) e a mistura racêmica dos dois enantiômeros 10-[(3R,3S)-1
7/23 azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina (codificado aqui sob o nome L0013).
A presente invenção refere-se ao uso de 10-[(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina, 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct3-ilmetil]-10H-fenotiazina ou 10-[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10Hfenotiazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para preparar um fármaco para prevenir ou tratar patologias envolvendo os receptores H4 da histamina.
De acordo com outra característica da invenção, as patologias envolvendo receptores H4 da histamina são escolhidas dentre: dermatite atópica, prurido e inflamações brônquicas tal como asma e broncopneumopatia obstrutiva.
De acordo com outra característica da invenção, o fármaco é fornecido em uma forma adequada para administração oral compreendendo um teor suficiente de ingrediente ativo para antagonizar os receptores H4 de histamina-alvo.
De acordo com outra característica da invenção, o fármaco é fornecido em uma unidade de dosagem oral habilitando uma dose de administração entre 1 pg/kg e 10 mg/kg, vantajosamente entre 0,01 mg/kg e 1 mg/kg.
De acordo com outra característica da invenção, o fármaco é fornecido na forma de comprimido.
De acordo com outra característica da invenção, o fármaco é fornecido na forma de uma solução de aspersão oral ou um pó para inalação, especificamente adequada para tratar asma ou broncopneumopatia obstrutiva.
De acordo com outra característica da invenção, o fármaco é usado para prevenir ou tratar patologias envolvendo os receptores H4 da histamina e os receptores muscarínicos simultaneamente.
De acordo com outra característica da invenção, as patologias envolvendo os receptores mencionados acima são escolhidas dentre as patologias respiratórias.
8/23
De acordo com outra característica da invenção, as patologias mencionadas acima são escolhidas entre enfisema, asma e broncopneumopatia obstrutiva.
De acordo com outra característica da invenção, a invenção se estende a um produto contendo 10-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]10H-fenotiazina.
De acordo com outra característica da invenção, o fármaco é fornecido em uma forma adequada para sua administração por via tópica.
De acordo com outra característica da invenção, o fármaco é fornecido como um gel, emulsão ou creme com uma concentração de ingrediente ativo entre 0,01% e 10% em peso.
De acordo com outra característica da invenção, o fármaco é usado para tratar dermatite atópica e prurido.
A dermatite atópica é uma doença inflamatória da pele, às vezes chamada eczema atópico, caracterizado por lesões pruriginosas de várias origens, por exemplo, bacterianas, fúngicas ou alergênicas.
Geralmente, o objetivo da presente invenção é tratar prurido, que é geralmente observado como um sintoma de coceira na pele aparecendo em conjunto com vários tipos de lesões dermatológicas.
Por fim, a invenção também se estende a um produto contendo
10-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina, 10-[(3S)-1 azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina ou 10-[(3R,3S)-1 azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, bem como um fármaco da classe de antihistamínicos H1, corticoides, antimuscarínicos de longa e rápida duração e P2-miméticos, como um produto de combinação para uso simultâneo, separado ou estendido em uma terapia anti-inflamatória por antagonismo de receptores H4 da histamina.
Os exemplos abaixo mostram que:
- A afinidade in vitro para receptor H4 da histamina humana é eficaz em concentrações micromolares dos três compostos citados acima.
- Os compostos se comportam como agonistas inversos com
9/23 relaçao ao receptor H4, essa propriedade nunca foi descrita na técnica anterior.
- A passagem transcutânea ou transmucosal dos compostos V0114, V0162 e L0013 é considerável e é específica a esse farmacóforo.
- A meia vida desses compostos é longa, o que torna possível imaginar programações de dosagem compatíveis com as indicações potenciais para esses produtos.
A combinação de todas essas propriedades, reunidas como exemplos da presente patente, mostra de uma forma inesperada que 10[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina (enantiômero dextrorotatório; codificado aqui sob o nome V0162), 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3ilmetil]-1 OH-fenotiazina (enantiômero levorotatório; codificado aqui sob o nome V0114) e a mistura racêmica dos dois enantiômeros 10-[(3R,3S)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina (codificado aqui sob o nome L0013) são compostos ativos nas patologias envolvendo receptores H4, tal como aqueles listados acima.
Exemplo 1: Afinidade in vitro com receptores H4 da histamina humana por 10-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina (enantiômero dextrorotatório; codificado aqui sob o nome V0162), 10-[(3S)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina (enantiômero levorotatório; codificado aqui sob o nome V0114) e a mistura racêmica dos dois enantiômeros 10-[(3R,3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina (codificado aqui sob o nome L0013)
O objetivo desse estudo é determinar uma afinidade constante do composto com relação ao receptor H4 da histamina humana in vitro. Ο modelo escolhido é células HEK-293 transfectadas em um modelo estável por cDNA codificando para o receptor H4 humano (Liu e outros, 2001). Primeiro, determina-se a afinidade das células expressando cada tipo de receptor para um ligante para o qual foi também estabelecido que ele se liga 100% ao receptor. O ligante ótimo para o receptor recombinante é histamina tritiada a 10 nM. A ligação ao receptor é definida como segue: a diferença entre a ligação total e a ligação não específica determinada na presença de
10/23 excesso de ligante frio. Os resultados são expressos como uma porcentagem de ligação ótima obtida com o modelo de ligante (100%).
Tabela 1: Ligação de receptor in vitro
Receptor humano Compostos testados em 10 pM Código Inibição (%)
H4 (h) 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]10H-fenotiazina 10-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]- 10H-fenotiazina 10-[(3R,3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3- il meti I]-10H-fenotiazina V0114 V0162 33 52
Esses resultados mostram que, V0162, V0114 e L0013 são compostos que, de uma forma inesperada, se ligam fortemente a receptores H4 da histamina humanos.
Em uma segunda série de experimentos, as constantes de afinidade desses três compostos são precisamente determinadas por competição com o radioligante de histamina tritiada em preparações de membrana 10 de células CHO expressando de uma maneira estável o receptor H4 da histamina.
Tabela 2: Determinação de constantes de afinidade com relação ao receptor
H4 in vitro
Código Compostos testados Kí (pM)
V0114 10-[(3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10Hfenotiazina 2,49 ± 0,37
V0162 10-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10Hfenotiazina 1,18 ± 0,16
L0013 10-[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H- fenotiazina 1,63 ±0,20
Esses resultados mostram que os três compostos exibem afini15 dades com relação ao receptor H4 da histamina. Essas afinidades são no nível micromolar. A atividade desses compostos com relação aos receptores H4 é reforçada pelo fato de que os três compostos V0162, V0114 e L0013
11/23 têm uma alta capacidade de cruzar a barreira cutânea. Ademais, sua meia vida mais longa no organismo sugere um efeito residual no nível do alvo do receptor.
Exemplo 2: Caracterização dos compostos V0162, V0114 e L0013 como agonistas inversos do receptor H4
Esses estudos foram executados com o objetivo de definir o impacto no receptor (agonista, antagonista, agonista inverso) de compostos 10-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina (enantiômero dextrorotatório; codificado aqui sob o nome V0162), 10-[(3S)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina (enantiômero levorotatório; codificado aqui sob o nome V0114) e a mistura racêmica dos dois enantiômeros 10-[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina (codificado aqui sob o nome L0013).
As proteínas G pertencem a uma família de proteínas que agem como comutadores moleculares em numerosas funções celulares essenciais. Sua atividade reguladora é baseada em sua capacidade de ciciar entre uma forma inativa relacionada a GDP e uma forma ativa relacionada a GTP, a última transmitindo um sinal de ação às assim chamadas proteínas efetoras localizadas a jusante na cascata de sinal. De modo a caracterizar o impacto funcional dos três compostos V0162, V0114 e L0013 no receptor H4, os estudos usando o teste de ativação de proteína G foram executados. Brevemente, o teste é baseado na quantificação de GTP radioligado [35S] ligado a proteínas G induzida durante a ligação dos vários compostos no receptor.
Esses resultados são relatados na forma de diagramas apresentados em figuras anexas 1 e 2.
Os resultados do teste de ativação de proteína G apresentados na figura 1a mostram que os três compostos V0114, V0162 e L0013 antagonizam a ação de ativação induzida por histamina a 0,1 μΜ no receptor H4, como observado com tioperamida e antagonista de H4 seletivo JNJ7777120. O receptor H4 é conhecido por ter uma atividade constitutiva e a FIG. 1b mostra que os compostos V0114, V0162 e L0013 se comportam como tiope
12/23 ramida como agonistas inversos do receptor H4 (diminuição na atividade basal na ausência do agonista), onde o composto JNJ7777120 é um antagonista neutro.
Essa atividade de agonista inverso dos compostos V0162, V0114, L0013 e tioperamida deve-se certamente à ação no receptor H4 porque as FIGs, 2a a 2d mostram que o antagonista neutro JNJ7777120 bloqueia essa atividade. A totalidade desses resultados mostra pela primeira vez que os compostos V0162, V0114 e L0013 são agonistas inversos do receptor H4. Esse funcionamento na inativação do receptor diferencia V0162, V0114 e L0013 da família de antagonistas neutros tal como JNJ7777120.
Exemplo 3: Atividade anti-inflamatória in vivo de V0114 e L0013 no modelo de edema plantar induzido por histamina no camundongo
O objetivo desse experimento foi detectar possível atividade antiinflamatória de V0114, V0162 e L0013 com relação ao edema plantar induzido por histamina no camundongo. O princípio do teste é inspirado pela publicação de Kreutner e outros (2000). Todos os grupos foram compostos de 10 animais. Os produtos foram administrados por via oral (25 ml/kg) em prétratamento, em vários horários: 120, 90, 60, e 30 minutos antes do agente de produção de inflamação. Sessenta minutos depois, foi dada uma injeção (10 pl) na pata sob anestesia com isoflurano. A pata direita recebeu 13 pg de dicloridrato de histamina e a pata esquerda solução salina fisiológica (veículo histamina). Trinta minutos após as injeções, os animais foram eutanizados por deslocamento cervical. As patas foram amostradas e pesadas. Os edemas foram quantificados pela diferença entre os pesos das patas (peso da pata direita - peso da pata esquerda).
13/23
Tabela 3: Determinação de atividade anti-inflamatória in vivo, após administração oral
Compostos testados Grupo Experimental Doses (mg/kg) Pré-trata mento (min) Inibição de inflamação (%)
transporte 10 - -120
10 - -90 -
10 - -60 -
10 - -30 -
V0114 10 3 -120 -71
10 3 -90 -72
10 3 -60 -58
10 3 -30 -63
V0162 10 3 -120 +12
10 3 -90 -5
10 3 -60 +25
10 3 -30 +2
L0013 10 3 -120 -80
10 3 -90 -82
10 3 -60 -65
10 3 -30 -54
V0114 e L0013 induzem um efeito anti-inflamatório estatisticamente significativo e poderoso em comparação com os grupos pré-tratados 5 com veículo nos mesmos horários. Essa atividade (-58% a -72%) para
V0114 e (-54% a -82%) para L0013 é maior quando os animais são prétratadas 90 e 120 minutos antes da injeção na pata do agente de produção de inflamação. Sob essas condições experimentais, V0114 e L0013, administrados por via oral 120, 90, 60 e 30 minutos antecipadamente, mostram 10 um efeito anti-inflamatório poderoso com relação ao edema de histamina na pata do camundongo. V0162 não reduz esse edema, o que tendería a provar a ausência de um efeito anti-histamínico nesse modelo. Entretanto, os produtos são administrados por via oral. Ainda no seguinte teste, parece que o produto V0162 é ativo quando administrado diretamente por via intravenosa.
14/23
Em conclusão, esse estudo mostra que a atividade anti-histamínica de H4 demonstrada in vitro é confirmada no animal in vivo.
Exemplo 4: Atividade anti-histamínica in vivo de V0114 e L0013 após administração por via intravenosa, no modelo de broncoconstrição induzida por histamina no camundongo
O objetivo desses experimentos é avaliar a atividade dos três compostos V0162, V0114 e L0013 com relação à broncoconstrição induzida por histamina no modelo de porquinho-da-índia de Konsett (1940). Anteriormente, viu-se que os três compostos exerceram atividade anti-histamínica com relação ao receptor H4 in vitro, enquanto por outro lado, in vivo somente V0114 e L0013 pareceram anti-inflamatórios quando a inflamação é gerada por histamina. Parece que V0162 perde sua atividade quando é administrado por via oral. Com um objetivo de analisar a atividade por via intravenosa dos três produtos, o seguinte teste foi conduzido. Os animais são ventilados por meio de uma bomba respiratória de pressão constante, por um volume de ar em excesso. O ar, que não penetra nos pulmões, chega em um sensor e mede cada inspiração. As variações observadas representam mudanças no tônus brônquico. A broncoconstrição induzida por histamina causa um aumento no volume em excesso medido pelo sensor. Os vários compostos são administrados por meio da veia jugular, que é cateterizada antecipadamente. O estímulo com histamina é então executado por via intravenosa em uma dose de 7 pg/kg.
Tabela 4: Determinação de atividade anti-histamínica in vivo, após administração intravenosa dos compostos
Compostos testados Grupo Experimental Doses (mg/kg) Inibição em 5 min (%) Inibição em 30 min (%)
veículo 8 - 0 0
V0114 6 12,5 -15 ±3 -35 ±6
5 25 -29 ±3 -71 ±5
5 37,5 -51 ±8 -91 ±2
5 50 -48 ±6 -97 ±2
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Compostos testados Grupo Experimental Doses (mg/kg) Inibição em 5 min (%) Inibição em 30 min (%)
V0162 5 25 -17 ±3 -9 ±8
5 37,5 -23 ±4 -9 ±9
5 50 -31 ± 12 -4± 10
L0013 6 12,5 -35 ±6 -39 ±7
10 25 -35 ±5 -61 ±5
6 37,5 -26 ±4 -51 ±8
5 50 -37 + 5 -57 ±7
A histamina induz a broncoconstrição nesse modelo. Quando administrados por via intravenosa, os três compostos induzem a inibição dos efeitos da histamina. Assim, a via de administração parece importante para alcançar o alvo. Mas esse resultado é modificado quando as medições após 30 minutos são consideradas. V0162 parece perder sua atividade antagonista, sendo que essa atividade é máxima com V0114.
Esses experimentos mostram que, in vivo, após administração intravenosa, os compostos se opõem à ação da histamina nos fenômenos que geram esse mediador no nível pulmonar.
Exemplo 5: Passagem transcutânea de 10-[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3i Imeti I]-10H-fenotiazina
A importância do receptor H4 em prurido foi recentemente estabelecida. Assim, um antagonista direcionado aos receptores H4 da histamina envolvido no prurido dermatológico pode constituir uma arma de escolha para quebrar os comportamentos relacionados ao prurido e, consequentemente, para evitar superinfecções geradas pelas lesões na pele causadas por prurido. Similarmente, tal anti-histamínico H4 se provaria útil em prevenir ou eliminar os sintomas observados em casos de atopia, como mostrado anteriormente. Para esse fim, é útil ter um anti-histamínico H4 provavelmente para cruzar a barreira cutânea de modo a alcançar seu alvo nos mastócitos subcutâneos. O objetivo desses experimentos é avaliar a capacidade de 10-[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina cruzar a barreira
16/23 cutânea. Os explantos de pele humana foram localizados em uma câmara de difusão dinâmica (área de difusão de 0,636 cm2), com a derme em contato com o meio receptor (água; NaCI a 0,9%, NaNs a 0,9%, etanol a 0,1%; 75/25 em volume). A taxa de fluxo é 1,5 ml/h. O estudo é executado em 32° C. A solução contendo o composto (500 μΙ para 2,5 mg/ml, ou 10 pCi por célula) é depositada em T = 0. O estudo de passagem transcutânea é executado sob oclusão. O líquido de recebimento é amostrado a 3, 6, 9, 12, 16, 20 e 24 horas.
Os resultados mostram que um fluxo máximo quase constante do composto é alcançado após 16 horas, e as quantidades acumuladas em 24 horas são 5,4 pg/cm2/h; 107 pg/cm2.
A quantidade de composto na epiderme e derme (figura 3) em 24 horas mostra um gradiente de concentração e assim uma distribuição homogênea dessa molécula na pele:
- Epiderme = 56 ± 17 pg/cm2
- Derme = 45 ± 14 pg/cm2
- Total = 101 pg/cm2
- Zona receptora = 107 + 28 pg/cm2
Esse estudo mostra que 10-[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3ilmetil]-10H-fenotiazina é uma molécula com um bom potencial para passagem transcutânea (aproximadamente 10 pg/cm2/24 horas). A quantidade de composto armazenada na pele, após 24 horas, é equivalente ou até maior do que a quantidade acumulada encontrada no líquido de recebimento após 24 horas.
Exemplo 6: Avaliação da atividade anti-inflamatória dos compostos V0114 e V0162 no modelo de broncopneumopatia crônica obstrutiva no rato
A importância do composto em diminuir a inflamação pulmonar foi avaliada no seguinte modelo. Os animais são expostos a doses de cádmio por atomização crônica. Eventualmente, os animais desenvolvem uma reação inflamatória e enfisema pulmonar. Esse modelo foi validado no rato para seu uso em identificar moléculas potencialmente eficazes para tratar
17/23 doenças respiratórias crônicas relacionadas à persistência de uma reação inflamatória neutrofílica mediada pela ativação do receptor H4. Uma vez que a patologia está no local, os animais são tratados diariamente por administração pulmonar de doses variando entre 10 pg e 50 pg do composto de interesse administrado por atomização.
Os resultados mostram que os compostos testados restauram parcialmente a capacidade respiratória, mais notavelmente a taxa de respiração, e aumentam o fluxo inspiratório e expiratório. Ademais, no fim do experimento, os fluidos broncoalveolares são amostrados e as células imunocompetentes são contadas. Os resultados mostram uma diminuição nos neutrófilos infiltrados quando os grupos tratados são comparados com os animais que receberam somente placebo.
A totalidade desses resultados confirma a atividade antiinflamatória dos compostos testados via antagonismo do receptor H4 da histamina.
Os três compostos exibe afinidades com relação ao receptor H4. Estabeleceu-se que eles são agonistas inversos desse receptor. In vitro e in vivo, essas atividades anti-inflamatórias foram mostradas e estabelecidas nos modelos aceitos. Ademais, esses compostos têm qualidades de farmacocinética e penetração transcutânea que permitem a administração tópica (cutânea ou pulmonar). As propriedades particulares desses três compostos no receptor H4 e os usos terapêuticos resultantes nunca foram demonstrados antes. Essas propriedades, tomadas juntas ou consideradas separadamente, são exemplificadas acima.
Esses exemplos mostram o uso racional de 10-[(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina, 10-[(3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct3-ilmetil]-10H-fenotiazina ou 10-[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10Hfenotiazina em patologias mediadas por receptor H4 da histamina. Ademais, a atividade anteriormente estabelecida do derivado levorotatório 10-[(3S)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina e da mistura racêmica 10[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina como inibidores do receptor H1 confere nesses dois produtos uma propriedade anti-histamínica
18/23 dupla de H4 e H1. Essa capacidade dupla torna esses compostos superiores em comparação aos produtos anti-histamínicos descrito até agora na técnica anterior. Similarmente, a atividade antimuscarínica do derivado dextrorotatório 10-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina claramente estabelecida em outro lugar é reforçada por sua atividade anti-histamínica de H4. Essa propriedade dupla não é descrito para os compostos 10-[(3R,3S)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina, 10-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct3-i Imeti I]-10H-fenotiazina e 10-[(3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OHfenotiazina na técnica anterior.
A presente invenção, em adição, mostrou para V0162 e L0013 a importância da atividade dupla anti-H4 e anti-M1/M3 em inibir os fenômenos inflamatórios e angústia respiratória entre pacientes com asma ou broncopneumopatia obstrutiva.
O receptor H4 está envolvido em patologias envolvendo o recrutamento de células imunocompetentes, mais notavelmente, eosinófilos e macrófagos. Imaginou-se então usar os ligantes desse receptor com o objetivo de limitar as infiltrações de eosinófilos e recrutamento de macrófagos no nível pulmonar durante enfisema, broncopneumopatia obstrutiva ou asma. Essa atividade pode ser suplementada criteriosamente por uma atividade espasmolítica.
De uma forma inesperada, V0162 ou 10-[(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina e L0013 ou 10-[(3R,3S)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina demonstram uma atividade anticolinérgica complementar. Essa atividade não é observada in vivo para o enantiômero levorotatório V0114 ou 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]10H-fenotiazina.
Essas duas propriedades combinadas em um único composto tornam possível imaginar o uso de V0162 e/ou L0013 para tratar patologias respiratórias tal como asma e broncopneumopatia obstrutiva.
Exemplo 7: Afinidade de V0162 com relação a receptores muscarínicos
O objetivo desse teste é avaliar a atividade inibidora dos com
19/23 postos na ligação de acetilcolina nos receptores M1, M2 e M3. Para esse fim, uma quantidade fixa de acetilcolina radiomarcada é incubada na pre-
senca de doses variáveis dos compostos para teste: V0162, Lí 3013eV0114.
Receptores humanos Composto testado IC50 (nM) Kj (nM) nH
M1 (h) V0114 5,9 5,1 1,1
V0162 1,6 1,4 1,0
L0013 2,1 1,8 0,8
M2 (h) V0114 94 66 1,0
V0162 10 7 1,1
L0013 20 14 0,9
M3 (h) V0114 17 12 1,0
V0162 5,5 3,9 1,1
L0013 8 5,7 1,2
Assim, V0162 e L0013 in vitro mostram uma afinidade muito alta com relação aos receptores muscarínicos envolvidos em iniciar, regular e manter as contrações dos músculos brônquicos. O enantiômero levorotatório é menos inibidor da ligação da acetilcolina aos três receptores muscarínicos. Essa diferença é ainda mais notável in vivo, desde que somente V0162 e L0013 antagonizam o efeito da acetilcolina.
Exemplo 8: Inibição do efeito de acetilcolina na contração dos músculos respiratórios
Os porquinhos-da-índia são anestesiados e ventilados artificialmente. O ar penetrando nos pulmões é medido por meio de um sensor. Cada inspiração é assim quantificada. A broncoconstrição é então induzida por injeção intravenosa de acetilcolina. O efeito da acetilcolina é uma modificação direta e imediata do tônus brônquico. Os efeitos da broncoconstrição de acetilcolina são avaliados em mm no pico dos efeitos. Vinte minutos após a injeção de acetilcolina, os vários produtos para teste são administrados: V0162, L0013 e V0114. Os efeitos dos produtos são comparados com aqueles de atropina, o método referido.
20/23
Compostos testados Dose (pg/kg) Porcentagem de inibição (%) n
Veículo - - 6
V0162 25 -9 ±3 5
50 -29 ±4 5
100 -37 ±5 5
V0114 25 -7 + 3 5
50 -6 ± 1 5
100 -14 ±4 5
L0013 25 -8± 1 5
50 -25 ±2 5
100 -24 ±6 5
Atropina 5 -76 ±8 5
Os resultados mostram que V0162 e L0013 são dois produtos capazes de induzir a inibição de broncoespasmos induzidos por acetilcolina. Por outro lado, V0114 não é muito ativo.
Exemplo 9: Efeito broncodilatador de L0013, ausência de efeito broncodilatador de V0114
Os efeitos de V0114 (0,5, 50 e 100 mg/kg) nas funções respiratórias são analisados após administração oral (por os) em ratos Wistar machos (8 ratos/dose). L0013 (100 mg/kg) administrado sob as mesmas condi10 ções é usado como uma substância de referência. Teofilina (100 mg/kg), administrada sob as mesmas condições experimentais, é usada como uma substância de referência. Carboximetil celulose (0,5%) em água destilada é usada como um veículo de controle. No fim do período de teste (isto é, 360 minutos após a administração da dose), o comportamento dos animais, bem 15 como o diâmetro de suas pupilas (miose/midríase) são avaliados. As amostras de sangue são obtidas de cada rato (exceto aqueles que pertencem ao grupo teofilino) de modo a analisar a concentração da substância no sangue. O veículo de controle não tem um efeito no tempo de inspiração, expiração, fluxo de pico de inspiração, de expiração, volume respiratório, taxa respirató
21/23 ria, tempo de relaxamento ou pausa respiratória e otimiza a pausa respiratória após o período de teste de 360 minutos. Um aumento muito leve foi observado na pausa respiratória seguindo a administração (máximo de +24% em 120 minutos no grupo de veículo de controle, p < 0,01). V0114 (0,5, 50 e 100 mg/kg, p.o.) não tem um efeito significativo em qualquer dos nove parâmetros respiratórios avaliados, contrário ao grupo de veículo de controle após o período de teste de 360 minutos.
L0013 (100 mg/kg, p.o.) aumenta significativamente a taxa respiratória (máximo de +80%, comparado a -9%no grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração, p < 0,05). L0013 tende a diminuir o tempo de inspiração (-26% comparado a +6% no grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração), tempo de expiração (-24% comparado a +3% no grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração), tempo de relaxamento (-30% comparado a -2% no grupo de veículo de controle, em 120 minutos da administração) e volume respiratório (-26% comparado a 6% no grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração). Ele também tende a aumentar o fluxo de pico de inspiração (+14% comparado a -13% no grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração), o fluxo de pico de expiração (+23% comparado a -4% no grupo de veículo de controle, em 120 minutos da administração). Esses efeitos indicam propriedades respiratórias estimuladoras e broncodilatadoras.
A teofilina (100 mg/kg, p.o.) diminui clara e rapidamente o tempo de inspiração (-60% comparado a +6% no grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração, p < 0,001), tempo de expiração (-63% comparado a +3% no grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração, p < 0,001) e tempo de relaxamento (-61% comparado a +0% no grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração, p < 0,001). A teofilina aumenta clara e rapidamente o fluxo de pico de inspiração (+116% comparado a -13% no grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração, p < 0,001), fluxo de pico de expiração (+121% comparado a -7% do grupo de veículo de controle, em 60 minutos da administração, p < 0,001) e taxa respiratória (+223% comparado a -9% no grupo de veículo de contro
22/23 le, em 60 minutos da administração, p < 0,001). Ademais, a teofilina diminui levemente a pausa respiratória (-20% comparado a +15% no grupo de veículo de controle, em 300 minutos da administração, p < 0,001), e otimiza a pausa respiratória (-37% comparado a +19% no grupo de veículo de controle, em 300 minutos da administração, p < 0,05). A teofilina também tende a diminuir leve e gradualmente o volume respiratório (-17% comparado a +2% no grupo de veículo de controle, em 120 minutos de administração, NS). Esses efeitos mostram as propriedades respiratórias estimuladoras e broncodilatadoras da teofilina.
No fim do experimento (isto é, 360 minutos pós-administração), nenhuma mudança no comportamento ou sinais de estado mórbido foi notada seguindo a administração de V0114 (0,5, 50 e 100 mg/kg), L0013 (100 mg/kg) e teofilina (100 mg/kg). No grupo tratado com V0114, 360 minutos após a administração, o diâmetro da pupila do rato foi medido e um aumento de 50 mg/kg relacionado à administração foi notado. De uma forma idêntica, um aumento apreciável foi notado no diâmetro da pupila dos ratos tratados com L0013 (100 mg/kg) usado como uma substância de controle.
Esses resultados sugerem que V0114 (0,5, 50 e 100 mg/kg) oralmente administrado em ratos Wistar machos não tem qualquer efeito nas funções respiratórias após o período de teste de 360 minutos.
Por outro lado, L0013 (100 mg/kg) revela efeitos confirmando suas propriedades respiratórias estimuladoras e broncodilatadoras.
Tomados juntos, esses resultados mostram que V0162 e L0013 demonstram potencial antimuscarínico em adição a sua atividade de inibição de receptor H4. Essas duas propriedades são importantes para o objetivo de preparar formas de fármaco para prevenir, reduzir e tratar patologias respiratórias envolvendo receptores muscarínicos e receptores H4 histaminérgicos tal como broncopneumopatia obstrutiva, asma ou qualquer déficit de função respiratória.
Exemplo 10: Efeito favorável de V0162 administrado na forma de inalação na forma de solução ou pó em dispnéia em animais.
O etanol é usado como um solvente para administrar V0162 por
23/23 atomização. Em adição, uma formulação em pó anidro foi preparada. Duas formas galênicas são avaliadas nesses experimentos: a solução de V0162 e pó inalado contendo V0162. Os ratos são tratados por atomização de uma solução de V0162 10-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina 5 ou por pulverização de um pó anidro contendo V0162. O V0162 foi administrado em várias concentrações, o animal foi localizado em uma câmara de exposição. Quinze minutos após exposição a V162, o teste de estímulo com metacolina é conduzido. Os animais são tratados com concentrações crescentes de metacolina. Os valores apresentados são os valores de resistên10 cia opostos pelo sistema respiratório ao fluxo de ar após cada etapa de administração de metacolina. Os resultados mostram que V0162 diminui a dispnéia e assim aumenta a capacidade funcional residual.
Teste de desafio com metacolina nos ratos, efeito de duas formulações ina-
adas de V0162 (pó e solução),
Resistência oposta
Dose de agonista (mg/ml) Placebo Solução de V0162 Pó de V0162
Metacolina 0 0 0 0
4 1,5 0,2 0,3
8 4,5 1,9 0,8
16 8,2 1 0,8
A atividade antimuscarínica e anti-inflamatória dupla via a inibição do receptor H4 parece conferir a V0162, inalado na forma de pó ou solução, uma propriedade genuína que pode ser explorada no tratamento de inflamações brônquicas tal como broncopneumopatia obstrutiva ou asma, e angústia respiratória geralmente.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso de 10-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10Hfenotiazina, 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina ou 10[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para preparar um fármaco para prevenir ou tratar patologias envolvendo o receptor H4 da histamina, escolhidas dentre: dermatite atópica, prurido ou inflamações brônquicas tal como asma e broncopneumopatia obstrutiva.
  2. 2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fármaco é 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina.
  3. 3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fármaco é 10-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-10H-fenotiazina.
  4. 4. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o fármaco está em uma forma adequada para administração oral e compreende um teor de ingrediente ativo suficiente para antagonizar os receptores H4 da histamina-alvo.
  5. 5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o fármaco é fornecido em uma unidade de dosagem oral habilitando uma dose de administração entre 1 pg/kg e 10 mg/kg, vantajosamente entre 0,01 mg/kg e 1 mg/kg.
  6. 6. Uso, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o fármaco é fornecido na forma de comprimido.
  7. 7. Uso, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o fármaco é fornecido na forma de uma solução para pulverização oral, ou um pó para inalação, especificamente adequado para tratar asma ou broncopneumopatia obstrutiva.
  8. 8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o fármaco é destinado a prevenir ou tratar patologias envolvendo os receptores H4 da histamina e receptores muscarínicos, de uma forma simultânea.
  9. 9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que as patologias envolvendo os receptores mencionados acima são es-
    2/2 colhidas dentre as patologias respiratórias.
  10. 10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que as patologias mencionadas acima são escolhidas dentre enfisema, asma e broncopneumopatia obstrutiva.
  11. 11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, de 10-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina.
  12. 12. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o fármaco é fornecido em uma forma adequada para sua administração por via tópica.
  13. 13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o fármaco é fornecido como um gel, emulsão ou creme com uma concentração de ingrediente ativo entre 0,01% e 10% em peso.
  14. 14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 e 13, caracterizado pelo fato de que o fármaco é usado para tratar dermatite atópica e prurido.
  15. 15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o fármaco é 10-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OHfenotiazina.
  16. 16. Produto contendo 10-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]10H-fenotiazina, 10-[(3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina ou 10-[(3R,3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil]-1 OH-fenotiazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, bem como um fármaco da classe de anti-histamínicos anti-H1, corticoides, antimuscarínicos de rápida ou longa duração e p2-miméticos, como um produto de combinação para uso simultâneo, separado ou estendido em uma terapia anti-inflamatória por antagonismo de receptores H4 da histamina.
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