JPS643197B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS643197B2 JPS643197B2 JP57206578A JP20657882A JPS643197B2 JP S643197 B2 JPS643197 B2 JP S643197B2 JP 57206578 A JP57206578 A JP 57206578A JP 20657882 A JP20657882 A JP 20657882A JP S643197 B2 JPS643197 B2 JP S643197B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methylpenam
- general formula
- compound
- water
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なペニシリン誘導体に関する。
本発明のペニシリン誘導体は、下記一般式
（）で表わされる。
（）で表わされる。
（式中R1及びR2はそれぞれ低級アルキル基を、
R3は水素原子又はメチル基を意味する。） 上記一般式（）で表わされる本発明のペニシ
リン誘導体及びその医薬として許容される塩はい
ずれも新規化合物であり、これらはとりわけ、β
―ラクタマーゼを産生する菌に対して抗菌力を有
し、抗菌剤として有用である。
R3は水素原子又はメチル基を意味する。） 上記一般式（）で表わされる本発明のペニシ
リン誘導体及びその医薬として許容される塩はい
ずれも新規化合物であり、これらはとりわけ、β
―ラクタマーゼを産生する菌に対して抗菌力を有
し、抗菌剤として有用である。
市販抗生物質の中でβ―ラクタム環を有するβ
―ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ―ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ―ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ―ラクタマ
ーゼ即ちβ―ラクタム系抗生物質のβ―ラクタム
環を開裂し、抗菌活性を有さない生成物とする酵
素によるものである。従つて前記β―ラクタム系
抗生物質が十分な効力を現わすためには、β―ラ
クタマーゼの作用をなくするかまたはその作用を
最小に抑えることが必要である。このβ―ラクタ
マーゼの作用の消失乃至抑制は、β―ラクタマー
ゼ阻害剤により達成され、そのようなβ―ラクタ
マーゼ阻害剤は、これをβ―ラクタム系抗生物質
と共に使用することにより、該抗生物質の抗菌活
性を上昇させることができる。
―ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ―ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ―ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ―ラクタマ
ーゼ即ちβ―ラクタム系抗生物質のβ―ラクタム
環を開裂し、抗菌活性を有さない生成物とする酵
素によるものである。従つて前記β―ラクタム系
抗生物質が十分な効力を現わすためには、β―ラ
クタマーゼの作用をなくするかまたはその作用を
最小に抑えることが必要である。このβ―ラクタ
マーゼの作用の消失乃至抑制は、β―ラクタマー
ゼ阻害剤により達成され、そのようなβ―ラクタ
マーゼ阻害剤は、これをβ―ラクタム系抗生物質
と共に使用することにより、該抗生物質の抗菌活
性を上昇させることができる。
本出願人は種々の化合物を合成し、研究した結
果、下記一般式（）で示される新規化合物がβ
―ラクタマーゼ阻害作用を有することを見い出
し、該化合物に係る発明を完成し、特許出願した
（特願昭57―107171号）。
果、下記一般式（）で示される新規化合物がβ
―ラクタマーゼ阻害作用を有することを見い出
し、該化合物に係る発明を完成し、特許出願した
（特願昭57―107171号）。
（式中R1及びR2は前記と同一の意味を示し、
Ｍは水素原子又は金属原子を意味する。） 更に本発明者らは生体内で良好な効力を示す化
合物を開発せんとして鋭意研究を重ねた結果、上
記一般式（）で表わされる本発明化合物が、β
―ラクタマーゼ産生菌にとりわけ有効であること
を見い出し、本発明を完成するに至つた。
Ｍは水素原子又は金属原子を意味する。） 更に本発明者らは生体内で良好な効力を示す化
合物を開発せんとして鋭意研究を重ねた結果、上
記一般式（）で表わされる本発明化合物が、β
―ラクタマーゼ産生菌にとりわけ有効であること
を見い出し、本発明を完成するに至つた。
本発明の前記一般式（）で表わされる化合物
においてR1及びR2で定義される低級アルキル基
としては、炭素数１〜６の低級アルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等を挙げることがで
きる。該一般式（）で表わされる化合物の医薬
として許容される塩を形成させるために用いられ
る酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等の無機酸；クエ
ン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸等の有機酸；そ
の他当該分野において通常使用されている酸を例
示できる。之等酸による塩形成反応は、通常の方
法に従つて行なうことができる。又、一般式
（）で表わされる化合物において、Ｍで表わさ
れる金属原子としては、ナトリウム原子やカリウ
ム原子を例示することができる。
においてR1及びR2で定義される低級アルキル基
としては、炭素数１〜６の低級アルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等を挙げることがで
きる。該一般式（）で表わされる化合物の医薬
として許容される塩を形成させるために用いられ
る酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等の無機酸；クエ
ン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸等の有機酸；そ
の他当該分野において通常使用されている酸を例
示できる。之等酸による塩形成反応は、通常の方
法に従つて行なうことができる。又、一般式
（）で表わされる化合物において、Ｍで表わさ
れる金属原子としては、ナトリウム原子やカリウ
ム原子を例示することができる。
本発明のペニシリン誘導体（）は、例えば下
記製造方法に従い製造することができる。
記製造方法に従い製造することができる。
Ａ 法
下記反応式に示すように一般式（）で表わさ
れる化合物と、一般式（）で表わされる化合物
とを反応させる。
れる化合物と、一般式（）で表わされる化合物
とを反応させる。
（式中R1，R2，R3及びＭは前記と同一の意味
を、Ｘはハロゲン原子を意味する。） 上記においてＸで示されるハロゲン原子として
は、臭素、塩素、ヨウ素を例示することができ
る。上記反応は通常溶媒中で行なわれる。使用さ
れる溶媒としては、反応に関与しないものである
限り特に限定されないが、例えば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホ
キシド等の極性溶媒、あるいはこれらの溶媒に少
量の水を混合させた溶媒等を例示することができ
る。また上記反応においてはアルカリを反応補助
剤として使用することもできる。該アルカリとし
ては、例えば炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の弱アルカリ性無機物が好ましく使用され
る。化合物（）、化合物（）および反応補助
剤の使用割合は、特に限定されないが、それぞれ
等モル量づつ用いると反応は円滑に進行する。又
反応温度は０℃〜室温付近とするのがよく、通常
２〜５時間で反応は完結する。尚、上記において
出発原料のひとつとして用いる一般式（）の化
合物は、新規化合物であり、これは例えば本出願
人が先に開発した一般式（）の化合物を経て容
易に製造することができる。該製造方法について
は、後記参考例において詳述する。
を、Ｘはハロゲン原子を意味する。） 上記においてＸで示されるハロゲン原子として
は、臭素、塩素、ヨウ素を例示することができ
る。上記反応は通常溶媒中で行なわれる。使用さ
れる溶媒としては、反応に関与しないものである
限り特に限定されないが、例えば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホ
キシド等の極性溶媒、あるいはこれらの溶媒に少
量の水を混合させた溶媒等を例示することができ
る。また上記反応においてはアルカリを反応補助
剤として使用することもできる。該アルカリとし
ては、例えば炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の弱アルカリ性無機物が好ましく使用され
る。化合物（）、化合物（）および反応補助
剤の使用割合は、特に限定されないが、それぞれ
等モル量づつ用いると反応は円滑に進行する。又
反応温度は０℃〜室温付近とするのがよく、通常
２〜５時間で反応は完結する。尚、上記において
出発原料のひとつとして用いる一般式（）の化
合物は、新規化合物であり、これは例えば本出願
人が先に開発した一般式（）の化合物を経て容
易に製造することができる。該製造方法について
は、後記参考例において詳述する。
Ｂ 法
下記反応式に示すように、本願人が先に開発し
た一般式（）で表わされる化合物と一般式
（）で表わされる化合物とを反応させる。
た一般式（）で表わされる化合物と一般式
（）で表わされる化合物とを反応させる。
（式中R1，R2，R3，ＭおよびＸは前記と同一
の意味を示す。） 上記において一般式（）で表わされる化合物
は、公知の化合物であり、特開昭55―113791号公
報に示されている。
の意味を示す。） 上記において一般式（）で表わされる化合物
は、公知の化合物であり、特開昭55―113791号公
報に示されている。
本製造方法における反応条件は前記Ａ法に準じ
て行われる。上記各方法に従い得られる本発明化
合物は、常法に従い例えば再結晶、抽出等の手段
により単離精製することができる。
て行われる。上記各方法に従い得られる本発明化
合物は、常法に従い例えば再結晶、抽出等の手段
により単離精製することができる。
次に参考例および実施例を挙げて、本発明を更
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
参考例 １
2β―アジドメチル―2α―メチルペナム―3α―
カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 2β―クロルメチル―2α―メチルペナム―3α―
カルボン酸ベンズヒドリルエステル5.13ｇのジメ
チルホルムアミド溶液155ml中に、アジ化ナトリ
ウム5.00ｇの水溶液53mlを加え、室温で４時間撹
拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して、4.87ｇの油状物質を得
た（収率93％）。
カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 2β―クロルメチル―2α―メチルペナム―3α―
カルボン酸ベンズヒドリルエステル5.13ｇのジメ
チルホルムアミド溶液155ml中に、アジ化ナトリ
ウム5.00ｇの水溶液53mlを加え、室温で４時間撹
拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して、4.87ｇの油状物質を得
た（収率93％）。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）
νnax（cm-1）＝2120、1812、1765
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.30（3H，ｓ）、3.25（2H，ｍ）、
3.42（1H，ｄ）、3.63（1H，ｄ）、4.75（1H，
ｓ）、4.76（1H，ｍ）、7.00（1H，ｓ）、7.40
（10H，ｓ） 参考例 ２ 2β―アジドメチル―2α―メチルペナム―3α―
カルボン酸―１，１―ジオキシドベンズヒドリ
ルエステルの製造 2β―アジドメチル―2α―メチルペナム―3α―
カルボン酸ベンズヒドリルエステル7.03ｇを40ml
の水と240mlの酢酸に溶解し、6.02ｇの過マンガ
ン酸カリウムを１時間以上かけて加え、室温にて
さらに2.5時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え
て、生じた沈殿物を取、水洗した。これを酢酸
エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し濃縮して、目
的とする化合物5.48ｇを得た（収率72％）。
3.42（1H，ｄ）、3.63（1H，ｄ）、4.75（1H，
ｓ）、4.76（1H，ｍ）、7.00（1H，ｓ）、7.40
（10H，ｓ） 参考例 ２ 2β―アジドメチル―2α―メチルペナム―3α―
カルボン酸―１，１―ジオキシドベンズヒドリ
ルエステルの製造 2β―アジドメチル―2α―メチルペナム―3α―
カルボン酸ベンズヒドリルエステル7.03ｇを40ml
の水と240mlの酢酸に溶解し、6.02ｇの過マンガ
ン酸カリウムを１時間以上かけて加え、室温にて
さらに2.5時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え
て、生じた沈殿物を取、水洗した。これを酢酸
エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し濃縮して、目
的とする化合物5.48ｇを得た（収率72％）。
赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール）
νnax（cm-1）＝2120、1812、1765
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.18（3H，ｓ）、3.50（2H，ｄ）、
3.72（1H，ｄ）、3.93（1H，ｄ）、4.60（1H，
ｍ）、4.65（1H，ｓ）、7.00（1H，ｓ）、7.36
（10H，ｓ） 参考例 ３ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドベンズヒドリルエステルの製造 2β―アジドメチル―2α―メチルペナム―3α―
カルボン酸―１，１―ジオキシドベンズヒドリル
エステル0.870ｇ及びジメチルアセチレンジカル
ボキシレート0.618ｇを15mlのベンゼン中、窒素
雰囲気下、18時間還流撹拌した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３）溶出し、
目的化合物であるmp75〜77℃の淡黄色結晶0.495
ｇ（収率44％）を得た。
3.72（1H，ｄ）、3.93（1H，ｄ）、4.60（1H，
ｍ）、4.65（1H，ｓ）、7.00（1H，ｓ）、7.36
（10H，ｓ） 参考例 ３ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドベンズヒドリルエステルの製造 2β―アジドメチル―2α―メチルペナム―3α―
カルボン酸―１，１―ジオキシドベンズヒドリル
エステル0.870ｇ及びジメチルアセチレンジカル
ボキシレート0.618ｇを15mlのベンゼン中、窒素
雰囲気下、18時間還流撹拌した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３）溶出し、
目的化合物であるmp75〜77℃の淡黄色結晶0.495
ｇ（収率44％）を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νnax（cm-1）＝1800、1735
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.20（3H，ｓ）、3.48（2H，ｔ）、
3.97（3H，ｓ）、3.98（3H，ｓ）、4.59（1H，
ｍ）、4.95（1H，ｓ）、5.26（2H，Ｓ）6.97
（1H，Ｓ）、7.36（10H，ｓ） 参考例 ４ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドナトリウム塩〔一般式（）の化
合物〕の製造 100mlのテトラヒドロフラン及び100mlの水に
2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，２，
３―トリアゾール―１―イル）メチル―2α―メ
チルペナム―3α―カルボン酸―１，１―ジオキ
シドベンズヒドリルエステル116mg、10％パラジ
ウム炭素58mg及び炭酸水素ナトリウム17mgを常圧
下、室温にて水素添加を行つた。水素吸収が認め
られなくなつた後、反応液を過し、液からテ
トラヒドロフランを減圧下留去し、残渣をクロロ
ホルムにて洗浄後、水溶液を減圧濃縮し、MCI
ゲル（三菱化成社製）を用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、水―10％アセトン水にてグラジ
エント展開した。得られた展開液を凍結乾燥し、
目的化合物である白色粉末53mgを得た（収率60
％）。この白色粉末は165℃以上で分解した。
3.97（3H，ｓ）、3.98（3H，ｓ）、4.59（1H，
ｍ）、4.95（1H，ｓ）、5.26（2H，Ｓ）6.97
（1H，Ｓ）、7.36（10H，ｓ） 参考例 ４ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドナトリウム塩〔一般式（）の化
合物〕の製造 100mlのテトラヒドロフラン及び100mlの水に
2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，２，
３―トリアゾール―１―イル）メチル―2α―メ
チルペナム―3α―カルボン酸―１，１―ジオキ
シドベンズヒドリルエステル116mg、10％パラジ
ウム炭素58mg及び炭酸水素ナトリウム17mgを常圧
下、室温にて水素添加を行つた。水素吸収が認め
られなくなつた後、反応液を過し、液からテ
トラヒドロフランを減圧下留去し、残渣をクロロ
ホルムにて洗浄後、水溶液を減圧濃縮し、MCI
ゲル（三菱化成社製）を用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、水―10％アセトン水にてグラジ
エント展開した。得られた展開液を凍結乾燥し、
目的化合物である白色粉末53mgを得た（収率60
％）。この白色粉末は165℃以上で分解した。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νnax（cm-1）＝1785、1735、1630
核磁気共鳴スペクトル（D2O）
δ（ppm）＝1.41（3H，ｓ）、3.40（1H，dd）、
3.80（1H，dd）、3.98（3H，ｓ）、4.05（3H，
ｓ）、4.51（1H，ｓ）、5.03（1H，dd）、5.48
（2H，ｄ） 参考例 ５ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドの製造 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１―
ジオキシドベンズヒドリルエステル116mg、10％
パラジウム炭素58mg及び炭酸水素ナトリウム17mg
をテトラヒドロフラン100ml及び水100ml中、常
圧、室温にて水素添加を行なつた。水素の吸収が
認められなくなつた後、反応液を過し、液か
らテトラヒドロフランを減圧下留去して、残渣を
クロロホルムにて洗浄した。次に残渣の水溶液を
希塩酸にてPH1.5〜1.7とした後、クロロホルムに
て洗浄後、酢酸エチルより抽出した。硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去し、
残渣を水に溶かし、凍結乾燥させて無定形晶83mg
を得た（収率76％）。融点135〜145℃（分解）。
3.80（1H，dd）、3.98（3H，ｓ）、4.05（3H，
ｓ）、4.51（1H，ｓ）、5.03（1H，dd）、5.48
（2H，ｄ） 参考例 ５ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドの製造 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１―
ジオキシドベンズヒドリルエステル116mg、10％
パラジウム炭素58mg及び炭酸水素ナトリウム17mg
をテトラヒドロフラン100ml及び水100ml中、常
圧、室温にて水素添加を行なつた。水素の吸収が
認められなくなつた後、反応液を過し、液か
らテトラヒドロフランを減圧下留去して、残渣を
クロロホルムにて洗浄した。次に残渣の水溶液を
希塩酸にてPH1.5〜1.7とした後、クロロホルムに
て洗浄後、酢酸エチルより抽出した。硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去し、
残渣を水に溶かし、凍結乾燥させて無定形晶83mg
を得た（収率76％）。融点135〜145℃（分解）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νnax（cm-1）＝1805、1735
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3＋DMSO―d6）
δ（ppm）＝1.55（3H，ｓ）、3.2〜3.6（2H，ｍ）、
3.96（3H，ｓ）、4.02（3H，ｓ）、4.68（1H，
ｓ）、4.6〜4.8（1H，ｍ）、5.35（2H，ｓ） 参考例 ６ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドクロルメチルエステル〔一般式
（）の化合物〕の製造 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１―
ジオキシド1.61ｇに、ジクロルメタン８ml及び、
水８ml中、撹拌下、10℃以下で炭酸水素ナトリウ
ム1.25ｇ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム
0.133ｇを加え、次に同温度でクロルスルホン酸
クロルメチルエステル0.74ｇを滴下した。その
後、室温で30分間撹拌させて、有機層を分取し、
一度水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。
溶媒を減圧下留去して、残渣として無定形晶1.5
ｇを得た（収率83％）。
3.96（3H，ｓ）、4.02（3H，ｓ）、4.68（1H，
ｓ）、4.6〜4.8（1H，ｍ）、5.35（2H，ｓ） 参考例 ６ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドクロルメチルエステル〔一般式
（）の化合物〕の製造 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１―
ジオキシド1.61ｇに、ジクロルメタン８ml及び、
水８ml中、撹拌下、10℃以下で炭酸水素ナトリウ
ム1.25ｇ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム
0.133ｇを加え、次に同温度でクロルスルホン酸
クロルメチルエステル0.74ｇを滴下した。その
後、室温で30分間撹拌させて、有機層を分取し、
一度水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。
溶媒を減圧下留去して、残渣として無定形晶1.5
ｇを得た（収率83％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νnax（cm-1）＝1805、1735
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.55（3H，ｓ）、3.2〜3.8（2H，ｍ）、
3.99（3H，ｓ）、4.03（3H，ｓ）、4.6〜4.8
（1H，ｍ）、5.01（1H，ｓ）、5.32（2H，
ｄ）、5.62（1H，ｄ）、5.81（1H，ｄ） 参考例 ７ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドヨードメチルエステル〔一般式
（）の化合物〕の製造 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１―
ジオキシドクロルメチルエステル1.05ｇとヨウ化
ナトリウム0.52ｇとをアセトン1.8ml中、18時間
室温で撹拌した。次に反応混合物に水1.5mlを加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH７〜８とし
た。水1.5mlを再度加えた後、0.5Mチオ硫酸ナト
リウム水溶液にて脱色させて、ジクロルメタンよ
り抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥さ
せた。溶媒を減圧下留去後、無定形晶1.1ｇを得
た（収率78％）。
3.99（3H，ｓ）、4.03（3H，ｓ）、4.6〜4.8
（1H，ｍ）、5.01（1H，ｓ）、5.32（2H，
ｄ）、5.62（1H，ｄ）、5.81（1H，ｄ） 参考例 ７ 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１
―ジオキシドヨードメチルエステル〔一般式
（）の化合物〕の製造 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）―メチル―
2α―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１―
ジオキシドクロルメチルエステル1.05ｇとヨウ化
ナトリウム0.52ｇとをアセトン1.8ml中、18時間
室温で撹拌した。次に反応混合物に水1.5mlを加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH７〜８とし
た。水1.5mlを再度加えた後、0.5Mチオ硫酸ナト
リウム水溶液にて脱色させて、ジクロルメタンよ
り抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥さ
せた。溶媒を減圧下留去後、無定形晶1.1ｇを得
た（収率78％）。
赤外吸収スペクトル（KBr）
νnax（cm-1）＝1800、1730
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）
δ（ppm）＝1.56（3H，ｓ）、3.2〜3.8（2H，ｍ）、
3.99（3H，ｓ）、4.03（3H，ｓ）、4.6〜4.8
（1H，ｍ）、4.97（1H，ｓ）、5.30（2H，
ｄ）、5.85（1H，ｄ）、5.96（1H，ｄ） 実施例 １ ６―〔（ヘキサハイドロ―1H―アゼピン―１―
イル）メチレンアミノ〕―３，３―ジメチル―
７―オキソ―４―チア―１―アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタン―２―カルボニルオキ
シメチル 2β―（４，５―ジメトキシカルボ
ニル―１，２，３―トリアゾール―１―イル）
―メチル―2α―メチルペナム―3α―カルボキ
シレート―１，１―ジオキシド塩酸塩の製造
（Ａ法） メシリナム0.3ｇ及び炭酸水素カリウム0.09ｇ
を、ジメチルホルムアミド２ml及び水0.05ml中、
５℃以下で、撹拌し、これに2β―（４，５―ジ
メトキシカルボニル―１，２，３―トリアゾール
―１―イル）―メチル―2α―メチルペナム―3α
―カルボン酸―１，１―ジオキシドヨードメチル
エステル0.5ｇを加え、同温度で３時間撹拌した。
反応混合物に酢酸エチル５mlを加え、氷水2.5ml
で２回洗浄した。次に氷水４mlを加えて、塩酸で
PH２〜３とし、水層を分取した。水層に塩化ナト
リウムを飽和させてジクロルメタンにて２回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去して、白色結晶0.56ｇを得た（収率80％）。
融点140〜150℃（分解） 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790、1690 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.54（6H，ｓ）、1.73（3H，ｓ）、1.4
〜2.0（8H，ｍ）、3.4〜3.8（6H，ｍ）、4.01
（3H，Ｓ）、4.06（3H，Ｓ）、4.74（1H，
ｓ）、5.1〜5.3（1H，ｍ）、5.24（1H，ｓ）、
5.3〜5.6（3H，ｍ）、5.64（1H，ｄ）、5.95
（2H，ｓ）、8.00（1H，ｓ） 実施例 ２ ６―〔（ヘキサハイドロ―1H―アゼピン―１―
イル）メチレンアミノ〕―３，３―ジメチル―
７―オキソ―４―チア―１―１アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタン―２―カルボニルオキ
シメチル 2β―（４，５―ジメトキシカルボ
ニル―１，２，３―トリアゾール―１―イル）
―メチル―2α―メチルペナム―3α―カルボキ
シレート―１，１―ジオキシド塩酸塩の製造
（Ｂ法） 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）メチル―2α
―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１―ジ
オキシドナトリウム0.73ｇを、６―〔（ヘキサヒ
ドロ―1H―アゼピン―１―イル）メチレンアミ
ノ〕ペニシラン酸ヨードメチルエステル0.81ｇの
ジメチルホルムアミド20ml溶液に加えた。室温で
１時間撹拌し、反応混合物に酢酸エチル30mlを加
え、氷水３mlで２回水洗した。次に氷水４mlを加
え、塩酸（0.5規定）でPHを２〜３とし、水層を
分取した。水層に塩化ナトリウムを飽和させ、ジ
クロルメタンにて２回抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒を減圧下留去して白色結晶
0.91ｇを得た（収率73％）。融点140〜150℃（分
解） このものの赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴
スペクトル分析結果は、実施例１に示すそれと一
致した。
3.99（3H，ｓ）、4.03（3H，ｓ）、4.6〜4.8
（1H，ｍ）、4.97（1H，ｓ）、5.30（2H，
ｄ）、5.85（1H，ｄ）、5.96（1H，ｄ） 実施例 １ ６―〔（ヘキサハイドロ―1H―アゼピン―１―
イル）メチレンアミノ〕―３，３―ジメチル―
７―オキソ―４―チア―１―アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタン―２―カルボニルオキ
シメチル 2β―（４，５―ジメトキシカルボ
ニル―１，２，３―トリアゾール―１―イル）
―メチル―2α―メチルペナム―3α―カルボキ
シレート―１，１―ジオキシド塩酸塩の製造
（Ａ法） メシリナム0.3ｇ及び炭酸水素カリウム0.09ｇ
を、ジメチルホルムアミド２ml及び水0.05ml中、
５℃以下で、撹拌し、これに2β―（４，５―ジ
メトキシカルボニル―１，２，３―トリアゾール
―１―イル）―メチル―2α―メチルペナム―3α
―カルボン酸―１，１―ジオキシドヨードメチル
エステル0.5ｇを加え、同温度で３時間撹拌した。
反応混合物に酢酸エチル５mlを加え、氷水2.5ml
で２回洗浄した。次に氷水４mlを加えて、塩酸で
PH２〜３とし、水層を分取した。水層に塩化ナト
リウムを飽和させてジクロルメタンにて２回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去して、白色結晶0.56ｇを得た（収率80％）。
融点140〜150℃（分解） 赤外吸収スペクトル（KBr） νnax（cm-1）＝1790、1690 核磁気共鳴スペクトル（D2O） δ（ppm）＝1.54（6H，ｓ）、1.73（3H，ｓ）、1.4
〜2.0（8H，ｍ）、3.4〜3.8（6H，ｍ）、4.01
（3H，Ｓ）、4.06（3H，Ｓ）、4.74（1H，
ｓ）、5.1〜5.3（1H，ｍ）、5.24（1H，ｓ）、
5.3〜5.6（3H，ｍ）、5.64（1H，ｄ）、5.95
（2H，ｓ）、8.00（1H，ｓ） 実施例 ２ ６―〔（ヘキサハイドロ―1H―アゼピン―１―
イル）メチレンアミノ〕―３，３―ジメチル―
７―オキソ―４―チア―１―１アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタン―２―カルボニルオキ
シメチル 2β―（４，５―ジメトキシカルボ
ニル―１，２，３―トリアゾール―１―イル）
―メチル―2α―メチルペナム―3α―カルボキ
シレート―１，１―ジオキシド塩酸塩の製造
（Ｂ法） 2β―（４，５―ジメトキシカルボニル―１，
２，３―トリアゾール―１―イル）メチル―2α
―メチルペナム―3α―カルボン酸―１，１―ジ
オキシドナトリウム0.73ｇを、６―〔（ヘキサヒ
ドロ―1H―アゼピン―１―イル）メチレンアミ
ノ〕ペニシラン酸ヨードメチルエステル0.81ｇの
ジメチルホルムアミド20ml溶液に加えた。室温で
１時間撹拌し、反応混合物に酢酸エチル30mlを加
え、氷水３mlで２回水洗した。次に氷水４mlを加
え、塩酸（0.5規定）でPHを２〜３とし、水層を
分取した。水層に塩化ナトリウムを飽和させ、ジ
クロルメタンにて２回抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒を減圧下留去して白色結晶
0.91ｇを得た（収率73％）。融点140〜150℃（分
解） このものの赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴
スペクトル分析結果は、実施例１に示すそれと一
致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1及びR2はそれぞれ低級アルキル基を、
R3は水素原子又はメチル基を意味する。）で表わ
されるペニシリン誘導体及びその医薬として許容
される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57206578A JPS5995291A (ja) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | ペニシリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57206578A JPS5995291A (ja) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | ペニシリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5995291A JPS5995291A (ja) | 1984-06-01 |
| JPS643197B2 true JPS643197B2 (ja) | 1989-01-19 |
Family
ID=16525718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57206578A Granted JPS5995291A (ja) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | ペニシリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5995291A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60214792A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペナム酸エステル誘導体 |
-
1982
- 1982-11-24 JP JP57206578A patent/JPS5995291A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5995291A (ja) | 1984-06-01 |
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