CN101190921B - 一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制备对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的新方法。用反滴法使青霉素V钾盐与过氧乙酸反应制青霉素V亚砜酸；青霉素V亚砜酸在三乙胺作用下，与对硝基溴代苄在丙酮溶液中回流反应制备青霉素V亚砜对硝基苄基酯；青霉素V亚砜对硝基苄基酯在N-氯代琥珀酰亚胺、氧化钙作用下开五元环，在四氯化锡作用下重新关闭成六元环，再与甲醇反应制备对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的方法。优点是制备反应时间短，缩短了生产周期；所用原料成本低，用量少，收率高。
Description
技术领域：本发明属于制备对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的方法
背景技术
对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物是制备抗生素头孢克洛的中间体，抗生素头孢克洛是第二代头孢类抗生素，在欧洲和美国被广泛使用。
由于采用不同原料和不同的工艺条件，使得该反应收率水平相差很大。中国抗生素工业杂志，1999，6，463-464公开了对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，使用对硝基氯代苄做保护基，与青霉素V亚砜酸在三乙胺存在下在丙酮溶液中回流反应，并使用碘化钾促进反应，存在反应收率低，使用价格贵重的碘化钾造成成本较高等问题。在制备对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物时，将青霉素V亚砜对硝基苄基酯与N-氯代邻苯二甲酰亚胺在甲苯溶剂中回流反应，所使用的N-氯代邻苯二甲酰亚胺比本发明中N-氯代琥珀酰亚胺价格高，收率略低。英国专利GB2,003,475采用对硝基溴代苄做保护基与青霉素V亚砜酸在三乙胺存在下，在丙酮溶液中常温反应24小时制备青霉素V亚砜对硝基苄基酯，存在反应时间长，效率低等缺点。美国专利US 4,115,643采用对硝基溴代苄做保护基与青霉素V亚砜酸在三乙胺存在下，在二甲基甲酰胺溶液中常温反应4小时，后处理使用冰水沉淀，粗产物用乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂重结晶方法制备青霉素V亚砜对硝基苄基酯，该方法收率较低，二甲基甲酰胺与水难以分离得到无水二甲基甲酰胺，造成溶剂浪费和环境污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物制备方法，目的在于克服上述方法存在的不足，提高收率、降低成本、缩短反应时间。
本发明的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法，按以下步骤进行：
青霉素V钾盐 青霉素V亚砜酸
青霉素V亚砜对硝基苄基酯 对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物
步骤I制备青霉素V亚砜酸：在0-5℃，将青霉素V钾盐水溶液逐渐滴加入8-18％浓度的过氧乙酸中，过氧乙酸与青霉素V钾盐的摩尔比为1.05-1.2∶1，滴加结束后，继续反应2-5小时，升温至30-40℃，加稀硫酸调pH值至1-2，降至0-5℃静置0.5小时，过滤，水洗数次至中性，真空干燥，得青霉素V亚砜酸；
步骤II制备青霉素V亚砜对硝基苄基酯：将青霉素V亚砜酸加入到丙酮中，将三乙胺、对硝基溴代苄依次加入到该反应液中，三乙胺、对硝基溴代苄与青霉素V亚砜酸的摩尔比为1.0-1.2∶1.0-1.2∶1，加热回流3小时，加入一定量水，搅拌20分钟，过滤，滤质用1∶1丙酮水洗三次，再用水洗一次，1∶1丙酮水洗一次，过滤，真空干燥，得青霉素V亚砜对硝基苄基酯；
步骤III制备对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物：将青霉素V亚砜对硝基苄基酯、氧化钙、N-氯代琥珀酰亚胺加入到一定量甲苯中，青霉素V亚砜对硝基苄基酯、氧化钙、N-氯代琥珀酰亚胺摩尔比为1∶7-10∶1.05-1.3，加热搅拌回流反应1-3小时，降温至20℃以下，过滤，滤液降温至0-5℃，搅拌下加入四氯化锡乙醚络合物甲苯溶液，0-5℃反应2-6小时，室温放置数小时后，过滤，滤质依次用甲苯、正己烷淋洗，之后在0-5℃将甲醇加入到该滤质中，搅拌反应1-3小时，析出白色结晶，过滤反应液，用甲醇淋洗数次，真空干燥，得对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物。
该方法主要特点是：在步骤I过氧化反应中采用反加法，将青霉素V钾盐溶液滴加入8-18％过氧乙酸中，使廉价的过氧乙酸在反应中保持过量，让青霉素V钾充分反应，提高反应转化率和收率；在步骤II羧基保护反应中，采用丙酮溶液回流法，缩短反应时间，使用对硝基溴代苄作羧基保护基，提高反应收率；在步骤III青霉素V亚砜对硝基苄基酯开环扩环反应中采用N-氯代琥珀酰亚胺、氧化钙作用下打开青霉素五元环，在四氯化锡作用下重新关闭成头孢六元环，再与甲醇反应，制备对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物。
该方法的有益效果：其一，步骤I过氧化反应中采用反加法，将青霉素V钾盐溶液滴加入8-18％过氧乙酸中，提高反应转化率和收率；步骤II在羧基保护反应中使用对硝基溴代苄作羧基保护基，提高反应收率；步骤III在开环扩环反应中采用N-氯代琥珀酰亚胺代替较贵的N-氯代邻苯二甲酰亚胺，获得了较高的收率，降低了成本。本发明实施例1当中步骤I、II、III的摩尔收率分别是99％、92.7％和76.3％，以青霉素V钾盐计，总摩尔收率达到70％，与中国抗生素工业杂志，1999，6，463-464公开的对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物的制备方法三个步骤的摩尔收率分别是95.5％、81.3％、73.1％，其总摩尔收率56.8％。综合其它实施例，本发明三步总摩尔收率提高6.1-13.2％。由于提高收率和使用比较廉价的原料，效果最好的，成本由每吨45万元最低降为38万元，具有明显的经济效益。其二，缩短反应时间，在羧基保护反应中英国专利GB2,003,475常温反应24小时，本发明采用丙酮溶液回流法，使反应时间由常温下反应的24小时缩短为3小时；其三，降低了生产成本，减少了后处理工艺难度。
具体实施方式
实施例1
在500ml四口瓶中，加入50.6ml浓度18％的过氧乙酸，降温至0-5℃，将38.8g青霉素V钾盐溶于250ml蒸馏水中，2小时内逐渐滴加入四口瓶，保持温度为0-5℃，继续反应3小时，升温至35℃，加入浓度10％硫酸溶液32ml，测pH值为1.5，降温至0℃，保持0.5小时，过滤，滤质用蒸馏水洗三次至中性，50℃真空干燥至恒重，得36.2g青霉素V亚砜酸，摩尔收率99％，熔点151-152℃，液相色谱分析纯度为98.7％。
羧基保护反应：将青霉素V亚砜酸7.5g加入到500ml四口瓶中，依次将60ml丙酮，2.88ml三乙胺、4.86g对硝基溴代苄加入到该四口瓶中，加热回流3小时，加入120ml水，搅拌20分钟，过滤，滤质用1∶1丙酮水洗三次，每次用量20ml，再用20ml水洗一次，20ml 1∶1丙酮水洗一次，过滤，50℃真空干燥至恒重，得9.52g青霉素V钾亚砜对硝基苄基酯，摩尔收率为92.7％，熔点170-171℃。
开环扩环反应：将青霉素V钾亚砜对硝基苄基酯10g、氧化钙7.9g、N-氯代琥珀酰亚胺3.45g，加入到1000ml四口瓶中，加入600ml甲苯，加热搅拌回流反应1.5小时，降温至10℃，过滤，滤液降温至0-5℃，将冷甲苯50ml、乙醚5ml、四氯化锡10ml搅拌2分钟后，搅拌下加入到滤液中，反应液呈粉红色。0-5℃反应3小时，室温放置4小时后，过滤，滤质依次用50ml甲苯、50ml正己烷两次淋洗，之后在0-5℃将100ml甲醇加入到该滤质中，搅拌反应3小时，析出白色结晶，过滤反应液，用40ml甲醇淋洗两次，50℃真空干燥至恒重，得对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物7.6g，摩尔收率为76.3％。
以上三个反应步骤的总摩尔收率为70％。
实施例2
在500ml四口瓶中，加入114ml浓度8％的过氧乙酸，降温至0-5℃，将38.8g青霉素V钾盐溶于250ml蒸馏水中，2小时内逐渐滴加入四口瓶，保持温度为0-5℃，继续反应3小时，升温至35℃，加入浓度10％硫酸溶液32ml，测pH值为1.5，降温至0℃，保持0.5小时，过滤，滤质用蒸馏水洗三次至中性，50℃真空干燥至恒重，得34.6g青霉素V亚砜酸，摩尔收率94.5％，熔点151-152℃，液相色谱分析纯度为98.5％。
羧基保护反应：将青霉素V亚砜酸7.5g加入到500ml四口瓶中，依次将60ml丙酮，3.42ml三乙胺、5.31g对硝基溴代苄加入到该四口瓶中，加热回流3小时，加入120ml水，搅拌20分钟，过滤，滤质用1∶1丙酮水洗三次，每次用量20ml，再用20ml水洗一次，20ml l∶1丙酮水洗一次，过滤，50℃真空干燥至恒重，得9.5g青霉素V钾亚砜对硝基苄基酯，摩尔收率为92.5％，熔点170-171℃。
开环扩环反应：将青霉素V亚砜对硝基苄基酯10g、氧化钙7.9g、N-氯代琥珀酰亚胺3.1g，加入到1000ml四口瓶中，加入600ml甲苯，加热搅拌回流反应3小时，降温至10℃，过滤，滤液降温至0-5℃，将冷甲苯50ml、乙醚5ml、四氯化锡10ml搅拌2分钟后，搅拌下加入到滤液中，反应液呈粉红色。0-5℃反应3小时，室温放置4小时后，过滤，滤质依次用50ml甲苯、50ml正己烷两次淋洗，之后在0-5℃将100ml甲醇加入到该滤质中，搅拌反应3小时，析出白色结晶，过滤反应液，用40ml甲醇淋洗两次，50℃真空干燥至恒重，得对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物7.2g，摩尔收率为72.3％。
以上三个反应步骤的总摩尔收率为63.2％。
实施例3
在500ml四口瓶中，加入65.1ml浓度14％的过氧乙酸，降温至0-5℃，将38.8g青霉素V钾盐溶于250ml蒸馏水中，2小时内逐渐滴加入四口瓶，保持温度为0-5℃，继续反应3小时，升温至35℃，加入浓度10％硫酸溶液35ml，测pH值为1.5，降温至0℃，保持0.5小时，过滤，滤质用蒸馏水洗三次至中性，50℃真空干燥至恒重，得35.4g青霉素V亚砜酸，摩尔收率96.7％，熔点151-152℃，液相色谱分析纯度为98.7％。
羧基保护反应：将青霉素V亚砜酸7.5g加入到500ml四口瓶中，依次将60ml丙酮，3.1ml三乙胺、4.6g对硝基溴代苄加入到该四口瓶中，加热回流3小时，加入120ml水，搅拌20分钟，过滤，滤质用1∶1丙酮水洗三次，每次用量20ml，再用20ml水洗一次，20ml 1∶1丙酮水洗一次，过滤，50℃真空干燥至恒重，得9.36g青霉素V钾亚砜对硝基苄基酯，摩尔收率为91.2％，熔点170-171℃。
开环扩环反应：将青霉素V钾亚砜对硝基苄基酯10g、氧化钙11.2g、N-氯代琥珀酰亚胺3.45g，加入到1000ml四口瓶中，加入600ml甲苯，加热搅拌回流反应1.5小时，降温至10℃，过滤，滤液降温至0-5℃，将冷甲苯25ml、乙醚2.5ml、四氯化锡5ml搅拌2分钟后，搅拌下加入到滤液中，反应液呈粉红色。0-5℃反应3小时，室温放置4小时后，过滤，滤质依次用50ml甲苯、50ml正己烷两次淋洗，之后在0-5℃将100ml甲醇加入到该滤质中，搅拌反应3小时，析出白色结晶，过滤反应液，用40ml甲醇淋洗两次，50℃真空干燥至恒重，得对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物7.1g，摩尔收率为71.3％。
以上三个反应步骤的总摩尔收率为62.9％。
实施例4
在500ml四口瓶中，加入44.3ml浓度18％的过氧乙酸，降温至0-5℃，将38.8g青霉素V钾盐溶于250ml蒸馏水中，2小时内逐渐滴加入四口瓶，保持温度为0-5℃，继续反应3小时，升温至35℃，加入浓度10％硫酸溶液32ml，测pH值为1.5，降温至0℃，保持0.5小时，过滤，滤质用蒸馏水洗三次至中性，50℃真空干燥至恒重，得35.2g青霉素V亚砜酸，摩尔收率96.2％，熔点151-152℃，液相色谱分析纯度为98.6％。
羧基保护反应：将青霉素V亚砜酸7.5g加入到500ml四口瓶中，依次将60ml丙酮，3.0ml三乙胺、4.86g对硝基溴代苄加入到该四口瓶中，加热回流3小时，加入120ml水，搅拌20分钟，过滤，滤质用1∶1丙酮水洗三次，每次用量20ml，再用20ml水洗一次，20ml 1∶1丙酮水洗一次，过滤，50℃真空干燥至恒重，得9.52g青霉素V钾亚砜对硝基苄基酯，摩尔收率为92.7％，熔点170-171℃。
开环扩环反应：将青霉素V钾亚砜对硝基苄基酯10g、氧化钙9.6g、N-氯代琥珀酰亚胺3.2g，加入到1000ml四口瓶中，加入600ml甲苯，加热搅拌回流反应1.5小时，降温至10℃，过滤，滤液降温至0-5℃，将冷甲苯50ml、乙醚5ml、四氯化锡10ml搅拌2分钟后，搅拌下加入到滤液中，反应液呈粉红色。0-5℃反应3小时，室温放置4小时后，过滤，滤质依次用50ml甲苯、50ml正己烷两次淋洗，之后在0-5℃将100ml甲醇加入到该滤质中，搅拌反应3小时，析出白色结晶，过滤反应液，用40ml甲醇淋洗两次，50℃真空干燥至恒重，得对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物7.3g，摩尔收率为73.3％。
以上三个反应步骤的总摩尔收率为65.4％。
Claims (1)
1.一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物制备方法，按以下步骤进行：
步骤I制备青霉素V亚砜酸：在0-5℃，将青霉素V钾盐水溶液逐渐滴加入8-18％浓度的过氧乙酸中，过氧乙酸与青霉素V钾盐的摩尔比为1.05-1.2∶1，滴加结束后，继续反应2-5小时，升温至30-40℃，加稀硫酸调pH值至1-2，降至0-5℃静置0.5小时，过滤，水洗数次至中性，真空干燥，得青霉素V亚砜酸；
步骤II制备青霉素V亚砜对硝基苄基酯：将青霉素V亚砜酸加入到丙酮中，将三乙胺、对硝基溴代苄依次加入到该反应液中，三乙胺、对硝基溴代苄与青霉素V亚砜酸的摩尔比为1.0-1.2∶1.0-1.2∶1，加热回流3小时，加入一定量水，搅拌20分钟，过滤，滤质用1∶1丙酮水洗三次，再用水洗一次，1∶1丙酮水洗一次，过滤，真空干燥，得青霉素V亚砜对硝基苄基酯；
步骤III制备对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物：将青霉素V亚砜对硝基苄基酯、氧化钙、N-氯代琥珀酰亚胺加入到一定量甲苯中，青霉素V亚砜对硝基苄基酯、氧化钙、N-氯代琥珀酰亚胺摩尔比为1∶7-10∶1.05-1.3，加热搅拌回流反应1-3小时，降温至20℃以下，过滤，滤液降温至0-5℃，搅拌下加入四氯化锡乙醚络合物甲苯溶液，0-5℃反应2-6小时，室温放置数小时后，过滤，滤质依次用甲苯、正己烷淋洗，之后在0-5℃将甲醇加入到该滤质中，搅拌反应1-3小时，析出白色结晶，过滤反应液，用甲醇淋洗数次，真空干燥，得对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物。
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100519 Termination date: 20161127 |