CN103497203B - 一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，属于医药技术领域。本发明在叠氮化反应过程中以三甲基硅叠氮取代叠氮化钠，同时采用非质子性溶剂取代之前的以水为溶剂，有利于亲核取代反应的进行，从而抑制异构体的生成，提高他唑巴坦的合成收率，控制了生产成本。

Description

一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦合成中间体2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
他唑巴坦（tazuobactam），化学名为：2-β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸-1,1-二氧化物，它是继克拉维酸钾（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）之后应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂，由日本大鹏药业公司开发。它与哌拉西林的复合制剂于1992年由美国Cyanamid公司的Lederle子公司首先在法国上市，本品对多种酶型的抑制作用强于舒巴坦，相当于克拉维酸，但稳定性要优于后者，临床用于治疗全身性和局部感染及败血症等。
目前文献报道的合成他唑巴坦的合成路线见scheme 1。
上述路线是以脱溴亚砜酯为原料，先后经过热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成和脱保护步骤制得他唑巴坦。该路线目前的总收率仅为10%左右。其中，最能影响合成收率的原因在于：叠氮化反应生成五元环化合物2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯（化合物7）过程中产生了大量的六元环异构体（化合物7′），五元环与六元环的比例接近于1.3:1，六元环异构体不是我们合成他唑巴坦需要的中间体，这就造成了极大的浪费。
发明内容
针对以上背景技术的不足，本发明提供了一种新的2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯合成方法。该方法在叠氮反应过程中以三甲基硅叠氮取代叠氮化钠，既能抑制六元环的生成，提高了他唑巴坦合成收率；同时更适应于工业化生产的进行。
本发明的技术方案是： 一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，它以6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯（化合物4）为原料，经热裂解反应得到3 - 甲基- [ 2 - 氧代- 4 - ( 2 - 苯并噻唑二硫基) - 1 - 氮杂环丁基] - 3 - 丁烯二苯甲酯（化合物5），化合物5在浓盐酸和亚硝酸钠溶液作用下氯甲基化后得到含有2β- 氯甲基- 2α- 甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯（化合物6）的反应液，蒸干溶剂后得到油状物；其特征是，上述油状物加入非质子性溶剂，然后加入三甲基硅叠氮，进行叠氮化反应，得到产物2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯（化合物7）。如Scheme 2所示。
上述产物用冰醋酸溶解，用高锰酸钾氧化成砜酯（2α- 甲基- 2β- 叠氮基甲基青霉烷砜- 3α- 羧基二苯甲酯，化合物8），再经过环合，脱保护基得到他唑巴坦酸。
上述反应原料摩尔配比3 - 甲基- [ 2 - 氧代- 4 - ( 2 - 苯并噻唑二硫基) - 1 - 氮杂环丁基] - 3 - 丁烯二苯甲酯（化合物5）：三甲基硅叠氮＝1：1～2.0，优选摩尔比为1：1.5。
上述非质子性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等。优选DMF、四氢呋喃。
上述反应温度范围为0～50℃，优选反应温度为20～30℃。
上述反应时间为1～12小时，优选反应时间为5～10小时。
上述三甲基硅叠氮可以市购，也可以自制。其自制方法为：以叠氮化钠与三甲基氯硅烷为原料，以二氯甲烷作溶剂，在40℃条件下搅拌12-20小时，再经过一系列的后处理，得到产品三甲基硅叠氮，如cheme 3所示。
本发明开发了一种不用叠氮化钠合成他唑巴坦的新工艺。本发明以三甲基硅叠氮取代叠氮化钠合成，同时采用非质子性溶剂取代之前的以水为溶剂，有利于亲核取代反应的进行，从而抑制异构体的生成，提高他唑巴坦的合成收率，控制生产成本。本发明制备的他唑巴坦产品质量稳定，所用试剂廉价易得，工艺条件温和易控，反应简便易行，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：三甲基硅叠氮的合成：
室温条件下，在1000ml四口瓶中，加入400ml的二氯甲烷，100g叠氮化钠，1.2g催化剂碘化锌和2g的相转移催化剂聚乙二醇，缓慢滴加162g的三甲基氯硅烷，滴加时间为4小时，滴完后40℃保温反应16小时。反应完成后过滤固体，收集母液，将母液精馏，在40~42℃收集溶剂二氯甲烷，在93~95℃收集产品三甲基硅叠氮（TMSN3），得到140g产品，收率80%。
实施例2：3 - 甲基- [ 2 - 氧代- 4 - ( 2 - 苯并噻唑二硫基) - 1 - 氮杂环丁基] - 3 - 丁烯二苯甲酯（化合物5）的制备：
将240g脱溴亚砜酯（化合物4）、2-巯基苯并噻唑105g，和甲苯1500m1混合，回流反应3 h，做TLC检测无原料斑点，蒸馏至油状，得油状泡沫化合物5，收率84.6%，含量78% (HPLC 归一法)，不用纯化即可直接进行下步反应。
实施例3：2β- 氯甲基- 2α- 甲基- 6，6 - 二氢青霉烷酸二苯甲酯（化合物6）的制备：
取上步热裂解后的油状物（化合物5）加入二氯甲烷2000ml溶解，降温，t≤-5℃加入纯化水100ml，0～-5℃缓慢加入36%浓盐酸600ml。t≤-5℃滴加亚硝酸钠溶液（43gNaNO2+300mlH2O），滴毕于0~3℃以下保温反应1.5小时。反应毕，过滤除去固体，滤饼用适量二氯甲烷冲洗涤，有机层用碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤处理，减蒸得到油状物，按100% 的转化率进行下步反应。
实施例4：2α- 甲基- 2β- 叠氮基甲基青霉烷- 3α- 羧基二苯甲酯（化合物7）的制备：
取上一步的油状液（化合物6）加入300mlN,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，匀速滴加三甲基硅叠氮100g的200ml N,N-二甲基甲酰胺溶液，用时20分钟，滴完后，升温至30~40℃，保温反应10小时，检测其异构比例，五元环与六元环约为3:1，原料基本小于1g/L，反应完毕。加入500ml水和500ml的二氯甲烷，萃取分层，水层再用200ml的二氯甲烷萃取，依次萃取两次。合并二氯甲烷层，用饱和氯化钠溶液盐洗一次，得到油状物。
实施例5：2α- 甲基- 2β- 叠氮基甲基青霉烷砜- 3α- 羧基二苯甲酯（化合物8）的制备：
取上述所得油状物（化合物7）中加入乙酸360 m1和水900m1，冷却至10℃。剧烈搅拌下分批加入固体高锰酸钾 105 g，加毕升至室温继续反应2.5～3 h。10～15℃，滴加15% 双氧水300 m1至反应液褪至无色。然后将反应液倾至冰水2000 m1中，析出白色固体，过夜后过滤得粗品 (室温放置即软化)。粗品溶于热苯(600 m1)，趁热过滤，滤液冷至5～10℃，加入正己烷，搅拌下析出结晶，过滤得白色结晶120.4 g。
实施例6：2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3-羧酸二苯甲酪1，1-二氧化物（化合物9）
10 L压力釜中，取100g所得白色结晶，和乙酸丁酯1200m1，溶解后密闭充氮气置换净空气，充乙炔气至0.1～0.15MPa 搅拌下升温到85℃。压力升至0.78 MPa，反应32 h，降至室温，排气出料。反应液过滤，滤饼用冷乙酸丁酯洗涤，干燥，得白色结晶90.5 g。
实施例7：他唑巴坦酸的（化合物10）制备：
上步固体80 g溶于间甲苯酚200 ml，搅拌下升温至90～95℃，反应4 h，降温至40℃，加入甲基异丁基酮(600 m1)，用饱和碳酸钠溶液调至pH 8.5～9，静置分出水层，有机层用水提取(100 m1×2)，合并水层并用乙酸乙酯(300 m1)洗涤，水层用活性炭1 g脱色后冷却到10℃左右，搅拌下用6 mol/L盐酸调至pH 2.5～3，析出白色结晶，继续搅拌20 min，过滤，滤饼依次用冷水、冷丙酮洗涤，在60℃真空干燥3 h，得白色结晶性粉末47g，含量99.5%，收率90%。

Claims (9)

1.一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，它以6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯为原料，经热裂解反应得到3 - 甲基- [ 2 - 氧代- 4 - ( 2 - 苯并噻唑二硫基) - 1 - 氮杂环丁基] - 3 - 丁烯二苯甲酯，3 - 甲基- [ 2 - 氧代- 4 - ( 2 - 苯并噻唑二硫基) - 1 - 氮杂环丁基] - 3 - 丁烯二苯甲酯在浓盐酸和亚硝酸钠溶液作用下氯甲基化后得到含有2β- 氯甲基- 2α- 甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的反应液，蒸干溶剂后得到油状物；其特征是，上述油状物加入非质子性溶剂，然后加入三甲基硅叠氮，进行叠氮化反应，得到产物2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述按摩尔比计，3 - 甲基- [ 2 - 氧代- 4 - ( 2 - 苯并噻唑二硫基) - 1 - 氮杂环丁基] - 3 - 丁烯二苯甲酯：三甲基硅叠氮＝1：1～2.0。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述按摩尔比计，3 - 甲基- [ 2 - 氧代- 4 - ( 2 - 苯并噻唑二硫基) - 1 - 氮杂环丁基] - 3 - 丁烯二苯甲酯：三甲基硅叠氮＝1：1.5。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述非质子性溶剂为DMF或者四氢呋喃。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的合成方法，其特征是，所述反应温度为0～50℃。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征是，所述反应温度为20～30℃。
7.如权利要求1-4中任意一项所述的合成方法，其特征是，所述反应时间为1～12小时。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征是，所述反应时间为5～10小时。
9.如权利要求1-4中任意一项所述的合成方法，其特征是，所述三甲基硅叠氮的制备方法为：以叠氮化钠与三甲基氯硅烷为原料，以二氯甲烷作溶剂，在40℃条件下搅拌12-20小时，再经后处理，得到产品三甲基硅叠氮。
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