CN101928292A

CN101928292A - 头孢呋辛酸的制备方法

Info

Publication number: CN101928292A
Application number: CN 201010285976
Authority: CN
Inventors: 史利军; 孙元强
Original assignee: Suzhou Zhijun Wanqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sinopharm Zhijun Suzhou Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2010-09-19
Filing date: 2010-09-19
Publication date: 2010-12-29
Anticipated expiration: 2030-09-19
Also published as: CN101928292B

Abstract

本发明公开一种头孢呋辛酸的制备方法。该方法是采用7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和甲氧亚胺基呋喃乙酸盐为原料先氯酰化反应、后去乙酰化合成出DCCF，然后DCCF和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯(CSI)进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸。本发明的制备方法，其制备过程简单，其结晶部分采用水溶液，减少了有机溶剂的损耗，同时在反应过程中选择性加入助剂，提高产品品质，得到了纯度高、收率高、颜色好的成品。本发明方法制备所得头孢呋辛酸纯度大于98.5％，重量收率近100％。

Description

头孢呋辛酸的制备方法

技术领域

本发明属药物抗生素领域，具体涉及头孢呋辛酸(Cefuroxime)新的合成方法。

背景技术

头孢呋辛酸属第二代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌作用，对大多数产β-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效，且对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性，从而保障了优良的抗菌活性，在临床应用中极少发生不良反应，是目前临床应用最广泛的头孢类抗生素之一。

头孢呋辛酸化学名为：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。结构如式(I)所示：

现在生产头孢呋辛酸主要以7-氨基头孢烷酸(7-aminocaphalosporin acid，7-ACA)为起始原料，有两类合成方法，合成路线见下图。

第一类方法是将7-ACA选择性水解7-ACA的3位酯基制得关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸(3-deaacetyl-7-amino-caphalosporin acid，7-DACA)，然后经两条途径的到头孢呋辛酸。第一条途径是先将7-DACA的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基得到AMACA后，再在7位氨基引入[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亚氨基]乙酸得到头孢辛酸，这条途径缺点是用异氰酸酯改造7-DACA的3位羟甲基同时与7-DACA的7位氨基反应，导致7-DACA的部分7位氨基无法再与[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亚氨基]乙酰氯反应，产品中杂质较多，不易达到药用要求，现在一般不采用这条路径。第二条途径是将7-DACA的7位氨基引入侧链[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亚氨基]乙酸得到3-去氨基甲酰基头孢呋辛酸(3-decarbamoylcefuroxime)简称DCCF，再将DCCF的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基制得头孢呋辛酸。这条途径是目前较为成熟的头孢呋辛酸制备方法，但由于7-ACA水解制备7-DACA时间较长，7-ACA，7-DACA长时间在水溶液中其分子结构中四元环内酰胺键容易水解而导致四元环开环，同时7-DACA沉淀结晶需要调节至到酸性时，7-DACA的羧基与3位的羟甲基发生酯化反应形成内酯，这种内酯与7-DACA性质非常接近，后处理无法分开从而导致成品纯度低。

第二类方法是先用[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亚氨基]乙酰氯与7-ACA的7位氨基反应得到MDCC，再选择性水解MDCC中7-ACA的3位酯基，制得DCCF，再改造DCCF的3位羟基为氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸。该类方法典型的合成步骤是第一步先合成MDCC。MDCC的合成以7-ACA和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵(SMIA)为原料，先在二氯甲烷、二氯乙烷等体系中将SMIA做成酰氯，然后和溶解后的7-ACA进行N-酰化反应，再在强碱性环境将3位的乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出DCCF；第二步DCCF和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯(CSI)在四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯等溶剂中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢肤辛酸，然后在二氯甲烷、异丙醇等体系中将产品结晶。该方法避免了第一类方法的弊端，但其两步得率还有待提高，特别是第二步结晶过程中耗费大量的有机溶剂，同时有机相结晶会包覆杂质，从而导致产品纯度下降，同时头孢呋辛酸的制备及产品还存在变色的问题需要解决。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种采用7-氨基头孢烷酸(7-ACA)制备高纯度、高收率头孢呋辛酸的方法，该方法简单易行、成本更低，更适宜于大规模工业化生产。

本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：

本发明提供一种头孢呋辛酸的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将甲氧亚胺基呋喃乙酸盐制备成酰氯；

(2)7-ACA在溶剂中预溶；

(3)将步骤(1)预制备好的酰氯和步骤(2)预溶解在溶剂中的7-ACA进行N-酰化反应生成MDCC，然后MDCC水解去掉乙酰基，制得DCCF；

(4)DCCF和氯磺酰异氰酸酯(CSI)反应制得氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸；

其特征在于在所述步骤(2)中加入助剂，所述的助剂为络合剂EDTA和还原剂。

上述步骤(1)中酰氯的制备，可采用本领域内技术人员所熟知的甲氧亚胺基呋喃乙酸盐为原料，在反应溶剂中将甲氧亚胺基呋喃乙酸盐做成酰氯。甲氧亚胺基呋喃乙酸盐使用甲氧亚胺基呋喃乙酸的钠盐、铵盐、钾盐等。反应溶剂可选择二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。作为优选，具体操作为低温下甲氧亚胺基呋喃乙酸盐滴加至五氯化磷和反应溶剂的混合溶液中，反应后水洗分层，有机相用10％NaCl水溶液洗涤后静置分层，有机相分离待用。

上述步骤(1)中酰氯的制备，酰氯的制备反应温度为-30～10℃，优选-20～0℃，最优选-15～-5℃。反应时间为10～200min，优选30～150min，最优选60～120min。

上述步骤(2)中7-ACA预溶解所用溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。

上述步骤(2)中可加入碱液调节pH促进7-ACA的溶解，碱液可选用氢氧化钠、碳酸钠，氨水中的一种或一种以上的混合碱液。碱液调节溶液体系pH为6～12，优选7～10，更优选8～9。

上述步骤(2)中，7-ACA的溶解温度为-15～15℃，优选为-10～10℃，最优选为-5～5℃。溶解时间以7-ACA溶解完全为好，一般为10～90min，优选30～60min。

上述步骤(2)中加入各种助剂以提高产品品质。助剂可选择还原剂以防止氧化，络合剂如EDTA以防止重金属污染，无机盐以防止结冰等。其中还原剂可选择硫代硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐、偏重亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等中的一种或几种，优选亚硫酸盐，亚硫酸氢盐、偏重亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等中的一种或几种，还原剂在水溶液中浓度为0.01～1g/L，优选0.05～1g/L。

上述步骤(3)中，将步骤(1)制备的酰氯滴加至7-ACA的溶液中进行反应，温度为-15～15℃，优选-10～5℃，最优选-5～0℃。同时通过滴加碱溶液以保持反应溶液pH。碱溶液可选用步骤(2)中所用碱溶液，即选用氢氧化钠、碳酸钠，氨水中的一种或一种以上的混合碱液。滴加碱液以保持反应溶液pH为5～8，优选6～7.5，更优选6.5～7。反应时间为1～4h，优选2～3h。

上述步骤(3)中，反应后体系静置分层，下层有机相用冰水洗涤后，收集水相，优选加入固定化青霉素酰化酶进行水解。水解温度为0～50℃，优选10～40℃，最优选20～30℃。同时滴加碱溶液以保持反应溶液pH。碱溶液可选用氢氧化钠、碳酸钠，氨水中的一种或一种以上的混合碱液。滴加碱液以保持反应溶液pH为5～8，优选6～7.5，更优选6.5～7。反应时间为1～4h，优选2～3h。

上述步骤(3)中，水解产物用水洗涤并收集洗滤液。洗滤液加入结晶溶剂搅拌结晶，同时用盐酸调节pH促进结晶。结晶溶剂可选择、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷的一种或一种以上的混合溶剂，优选异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。盐酸调节pH为1～7，优选1.5～5，最优选2～4。结晶温度为-10～40℃，优选-5～30℃，最优选0～20℃。然后结晶悬浮液用离心机甩干。甩干所得滤饼经真空干燥后得MDCC。

上述步骤(4)中，氯磺酰化头孢呋辛合成采用本领域内技术人员所熟知的DCCF和CSI，在碳酸二甲酯中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛。

上述步骤(4)中，DCCF和CSI反应的得到的氯磺酰化头孢呋辛溶液可加入活性炭、硫代硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐、偏重亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等中的一种或几种进行消色，优选活性炭、亚硫酸盐、偏重亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等中的一种或几种进行消色。

上述步骤(4)中DCCF和CSI反应的得到的氯磺酰化头孢呋辛在低温水中水解得到头孢肤辛酸。水解温度为-10～40℃，优选0～30℃，最优选10～20℃，水解时间为2～10h，优选3～7h，最优选5～6h。

上述步骤(4)中，水解得到的头孢肤辛酸在冷冻水中结晶。水相环境结晶有利于杂质的去除，可以提高产品的稳定性，同时降低生产成本。结晶温度为-20～10℃，优选-10～5℃，最优选-5～0℃。头孢呋辛酸结晶时加入水的量为头孢呋辛酸产品重量10～15倍，同时应保持结晶水溶液pH小于3以减少结晶损失。

上述步骤(4)中，头孢呋辛酸结晶悬浮液离心甩滤得滤饼。纯水洗涤滤饼至pH＝2.5，离心甩干后真空干燥得头孢呋辛酸。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、本发明方法制备头孢呋辛酸收率高，头孢呋辛酸重量收率高达100％。

2、本发明方法制备头孢呋辛酸杂质含量少，经HPLC方法检测，得到的产品总杂质小于2％。

2、本发明方法制备所得头孢呋辛酸为白色结晶体，消除了传统方法制备头孢呋辛酸的色变现象。

3、本发明方法制备头孢呋辛酸采用低温水溶液结晶，避免了有机溶剂结晶，纯化过程简单，产物损失小，工业化成本低。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任何限定。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式等同落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

(1)五氯化磷50Kg，二氯甲烷450Kg加入到干燥的反应釜中搅拌，冷却至-20℃，滴加二甲基乙酰胺70Kg，-15℃下加入甲氧亚胺基呋喃乙酸钠40Kg搅拌反应90min。恒温-5℃加水170Kg搅拌后静置分层。下层有机相分离后加入10％NaCl水溶液，搅拌，静置分层。有机相分离冷冻至-10℃待用。

(2)纯水230Kg，7-ACA50Kg，EDTA0.25Kg，偏重亚硫酸氢钠0.5kg在0℃搅拌，滴加15％氢氧化钠水溶液，调节pH＝8，搅拌至固体溶解。

(3)将(1)制备的有机相滴加至(2)制备的溶液中，温度控制为0℃，通过滴加15％氢氧化钠水溶液保持反应溶液pH为6.5～7.0。物料滴加完毕后反应2小时。然后0℃静置分层。下层有机相用65Kg冰水洗涤后分层收集水层，搅拌加入固定化青霉素酰化酶50kg，升温至25℃，加入7％氨水调节PH＝7，反应2小时。过滤后用纯水100kg洗涤，合并收集洗滤液。加入二氯甲烷330Kg，控温至17℃加入18％盐酸调节pH＝3.2，搅拌结晶30min。继续加入18％盐酸调节pH＝1.6，搅拌结晶60min。静置10min。用200Kg冰水打浆并用离心机甩干。甩干所得滤饼经真空干燥后得DCCF。

DCCF重量收率115％，含量98％，干燥失重≤2％。

(4)3℃反应罐中加入碳酸二甲酯500kg，DCCF 50Kg，氯磺酰异氰酸酯30Kg搅拌10min后加入活性炭2.4Kg，搅拌30min脱色。然后压入至溶解有焦亚硫酸钠0.5kg、EDTA0.3kg的80Kg冰水中，控制温度为18℃搅拌15min，控制温度为10℃搅拌5h。冷却至0℃搅拌30min后，离心甩滤得滤饼。纯水洗涤滤饼至pH＝2.5，离心甩干后真空干燥得头孢呋辛酸。

头孢呋辛酸重量收率93％，含量99％，干燥失重≤5％。

实施例2

(2)纯水230Kg，7-ACA50Kg，EDTA0.25Kg，偏重亚硫酸氢钠0.5kg在0℃搅拌，滴加15％氢氧化钠水溶液，调节pH＝9，搅拌至固体溶解。

(3)将(1)制备的有机相滴加至(2)制备的溶液中，温度控制为-2℃，通过滴加15％氢氧化钠水溶液保持反应溶液pH为6.5～7.0。物料滴加完毕后反应2小时。然后0℃静置分层。下层有机相用65Kg冰水洗涤后分层收集水层，搅拌加入固定化青霉素酰化酶50kg，升温至30℃，加入2％NaOH调节PH＝6.5，反应2小时。过滤后用纯水100kg洗涤，合并收集洗滤液。加入二氯乙烷330Kg，控温至17℃加入18％盐酸调节pH＝3.2，搅拌结晶30min。继续加入18％盐酸调节pH＝2，搅拌结晶60min。静置10min。用200Kg冰水打浆并用离心机甩干。甩干所得滤饼经真空干燥后得DCCF。

DCCF重量收率111％，含量97％，干燥失重≤2％。

(4)3℃反应罐中加入碳酸二甲酯500kg，DCCF 50Kg，氯磺酰异氰酸酯30Kg搅拌30min。然后压入至溶解偏重亚硫酸氢钠0.5kg、EDTA0.3kg的80Kg冰水中，控制温度为20℃搅拌15min，控制温度为10℃搅拌5h。冷却至0℃搅拌30min后，离心甩滤得滤饼。纯水洗涤滤饼至pH＝3，离心甩干后真空干燥得头孢呋辛酸。

头孢呋辛酸重量收率94％，含量98.8％，干燥失重≤5％。

实施例3

(2)纯水230Kg，7-ACA50Kg，EDTA0.25Kg，有焦亚硫酸钠0.5kg在0℃搅拌，滴加15％氢氧化钠水溶液，调节pH＝8，搅拌至固体溶解。

(3)将(1)制备的有机相滴加至(2)制备的溶液中，温度控制为0℃，通过滴加15％氢氧化钠水溶液保持反应溶液pH为6.5～7.0。物料滴加完毕后反应2小时。然后0℃静置分层。下层有机相用65Kg冰水洗涤后分层收集水层，搅拌加入固定化青霉素酰化酶30kg，升温至25℃，加入7％氨水调节PH＝7，反应2小时。过滤后用纯水100kg洗涤，合并收集洗滤液。加入二氯甲烷330Kg，控温至17℃加入18％盐酸调节pH＝3.2，搅拌结晶100min。静置10min。用250Kg冰水打浆并用离心机甩干。甩干所得滤饼经真空干燥后得DCCF。

DCCF重量收率110％，含量98％，干燥失重≤2％。

(4)3℃反应罐中加入碳酸二甲酯500kg，DCCF 50Kg，氯磺酰异氰酸酯30Kg搅拌10min后加入活性炭1Kg，搅拌30min脱色。然后压入至溶解有焦亚硫酸钠0.5kg的80Kg水中，控制温度为10℃搅拌5h。冷却至0℃搅拌30min后，离心甩滤得滤饼。纯水洗涤滤饼至pH＝3，离心甩干后真空干燥得头孢呋辛酸。

头孢呋辛酸重量收率94％，含量98.5％，干燥失重≤5％。

Claims

1.一种头孢呋辛酸的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将甲氧亚胺基呋喃乙酸盐制备成酰氯；

(2)7-ACA在溶剂中预溶；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的还原剂选自硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏重亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐；更优选所述的还原剂为偏重亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠；优选还原剂在水溶液中浓度为0.01～1g/L，更优选0.05～1g/L。

3.根据权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中7-ACA预溶解所用溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。

4.根据权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中可加入碱液调节pH促进7-ACA的溶解，碱液可选用氢氧化钠、碳酸钠，氨水中的一种或一种以上的混合碱液；优选碱液调节溶液体系pH为6～12，优选7～10，更优选8～9。

5.根据权利要求1-4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，氯磺酰化头孢呋辛在低温下水解得到头孢呋辛酸，水解得到的头孢呋辛酸在低温下结晶析出头孢呋辛酸，并在水解和结晶的过程中加入助剂进行消色，所述助剂选自活性炭、络合剂EDTA、还原剂中的一种或两种以上；优选所述的还原剂为硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏重亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐等中的一种或几种，更优选为偏重亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。

6.根据权利要求1-5所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，DCCF和CSI反应得到的氯磺酰化头孢呋辛在低温下水解得到头孢呋辛酸，水解温度为-10～40℃，优选0～30℃，最优选10～20℃；水解时间为2～10h，优选3～7h，最优选5～6h。

7.根据权利要求1-6所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，水解得到的头孢呋辛酸在冷冻水中结晶，结晶温度为-20～10℃，优选-10～5℃，最优选-5～0℃；优选头孢呋辛酸结晶时加入水的量为头孢呋辛酸产品重量10～15倍；优选头孢呋辛酸结晶时保持结晶水溶液pH小于3。

8.根据权利要求1-7所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，甲氧亚胺基呋喃乙酸盐和五氯化磷在反应溶剂中制备酰氯；优选所述的甲氧亚胺基呋喃乙酸盐选自甲氧亚胺基呋喃乙酸的钠盐、铵盐或钾盐；优选所述的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选为二氯甲烷或二氯乙烷。

9.根据权利要求1-8所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中进行N-酰化反应的温度为-15～15℃，优选-10～5℃；保持反应溶液的pH为5～8，优选6～7.5，更优选6.5～7。

10.根据权利要求1-9所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，采用固定化青霉素酰化酶进行水解去掉MDCC上的乙酰基；优选水解温度为0～50℃，更优选20～30℃；优选保持反应溶液pH为5～8，更优选6～7.5。