DE2231973A1 - Verfahren zur herstellung von neuen alpha-amino-acyl-penicillinen

Info

Description

Claims

DE2231973A1

Publication number: DE2231973A1
Application number: DE19722231973
Authority: DE
Inventors: auf Nichtnennung P Antrag
Original assignee: Pharmedical SA Lab
Current assignee: Pharmedical SA Lab
Priority date: 1971-08-06
Filing date: 1972-06-29
Publication date: 1973-02-22
Also published as: GB1346748A; JPS4826792A; ES398825A1; CH581659A5; FR2148405A1; BE778531A

LABORATOIRES PILlRMEI)ICAL S.A., Luxemburg, Boulevard Royal 27

LUXETCBURG

"Verfahren zur Herstellung von neuen

penicillinen"

Die vorliegende Patentanmeldung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen alpha-Amino-äcyl-jienicillinen, nämlich halbsynthetischen Penicillinen und ihren nicht toxischen Salzen, welche die Eigenschaft einer größeren Löslichkeit und infolge dessen einer größeren oralen Absorbtion besitzen, welche sich in höheren Blutspiegeln äußert, als bei den bis heute bekannten halbsynthetischen Penicillinen,

Konkret bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1):

- G₆H₅ - GH -CO-MH

COOR

und ihren nicht toxischen Salzen, worin

R eine Alkylgruppe, -CHg-O-Alkylgruppe, -CH₂-O-Acylgruppe einer aliphatischen Säure mit gerader oder verzweigter Kette ist,

ORIGINAL HMSPECTED

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Ο 7.

R und Έτ für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkylar-, Methoxy-, A'thoxy- oder Sulfamidgruppe oder für eine heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom stehen und X eine organische oder anorganische Säure ist.

Eine der Aufgaben, nach deren Lösung für die Praxis gesucht wurde, seitdem das Penicillin und seine Anwendung bekannt sind, war, Derivate des Penicillins zu erhalten, die auf oralem Wege verabfolgt werden können und eine optimale Stabilität im sauren Medium des Magens besitzen. Unter diesen finden sich die Acycloxyester (A.B.A. Jansen und T.J. Rüssel, J. Chem. Soc., 2127 (1965); diese Art von Estern sind zwar nützlich für den oralen Weg, zeigen jedoch den Nachteil, daß ihre Blutspiegel niedrig sind.

Die Anwesenheit einer Amino-Gruppe in der Seitenkette des Penicillins (i-C-Aminobenzylpenicillins) ermöglicht die Bildung des Chlorhydrats und deswegen sind die Acycloxyester des Aminobenzylpenicillins wasserlöslich und ihr Blutspiegel ist höher.

Unter diesen Estern hat eine Vergleichsstudie den Schluß erlaubt, daß derjenige, welcher die höchste Konzentration im Blut besitzt, das Pivaloxymethylderivat ist, welches in erster Linie mittels des Verfahrens der vorliegenden Erfindung erhalten werden soll.

Für die Methode, welche hier beschrieben wird, wurde ein Syntheseweg gefunden, während dessen Durchlaufens die Zwischenprodukte in einem Reinheitszustand erhalten werden, wie er sich in dem Endprodukt spiegelt, schon weil, wie bekannt, die

/3

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Hauptgruppe des Penicillins leicht durch Säuren, Reduktionsmittel, Temperatur usw. angegriffen wird.

Die Übersicht über die Stufen der Synthese ist folgende, wenn man als Ausgangsprodukt das Benzylpenicillin annimmt:

a) Schutz der Carboxylgruppe des Benzylpenicillins.

b) Chlorierung der Amidgruppe.

c) Hydrolyse des Amids unter Bildung der substituierten 6-Aminopenicillansäure.

d) Acylierung der Aminogruppe.

e) Erhalt der löslichen und aktiven Verbindung.

In der Stufe a) wird die Carboxylgruppe des Benzylpenicillins zu dem Zweck geschützt, daß sie nicht mit den Reaktionspartnern der folgenden Stufen reagiert und dadurch die Struktur dieser Gruppe beeinträchtigt wird.

In den Stufen b) und c) werden die Zwischenprodukte für die nachfolgende Stufe d) gebildet.

In der Stufe d) wird die Aminogruppe der Penicillansäure mit einer ausgewählten Aminosäure acyliert, deren Aminogruppe geschützt wird, damit weder Zwischen- oder Nebenreaktionen stattfinden, noch Probleme der Razemisierung ähnlich denjenigen bei der Synthese you Peptiden auftreten.

Eine klassische Form des Schutzes von Aminogruppen ist der Schutz durch Benzoylierung oder Acetylierung; jedoch, ist dies im vorliegenden Falle nicht möglich, da beim Freisetzen der Schutzgruppe durch Hydrolyse auch die Amidbindung geöffnet wird, welche sich zwischen dem Acyüsrungsmittel und dem Penicillinrest gebildet hat.

Eine andere Form zu schützen ist die mit Benzylchloroformiat, um die Benzyloxy-Gruppe einzuführen; jedoch auch hier gibt es einen lachteil, hauptsächlich, wenn es sich um Kerne, _wie

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des Penicillinshandelt, die Schwefel besitzen, der den Katalysator vergiften kann, welcher danach zur Entfernung der Benzyloxygruppe und der die Aminogruppe schützenden Gruppe verwendet wird. Dies ist sehr gut beschrieben von Greenstein-Winitz in "Chemistry of amino acids".

Eine Form,diesen Nachteil zu vermeiden wäre, mit Natrium in flüssigem Amoniak zu reduzieren. Es ist jedoch bekannt, daß Penicillin durch gasförmigen Amoniak inaktiviert wird, wie dies in "The Chemistry of Penicillin" von Peck, Folkers, Inclarke, Johnson und Robinson beschrieben wird.

Es sind noch viele Möglichkeiten, die Aminogruppe zu schützen beschrieben, jedoch ist keine von diesen gangbar, wenn es sich darum handelt, sie bei einer Synthese anzuwenden, bei welcher ein zusammengesetzter Kern wie derjenige des Penicillins erscheint.

Aufgrund der dargelegten Situation hat man einen anderen Weg gesucht, um diese Nachteile zu vermeiden und mittels einer sorgfältigen Untersuchung das Verfahren nach der Erfindung ent wickelt, welches darauf beruht, daß die Aminogruppe durdb. Bildung eines Enamins geschützt wird und dessen ungewöhnliche Ergebnisse die Basis des Verfahrens der vorliegenden Erfindung bilden.

Die Reaktion bewirkt weder Veränderungen in der acylierenden Aminosäure noch im Penicillinkern und es wird ein Produkt guter Qualität in guter Ausbeute erhalten.

In Übereinstimmung mit dem Verfahren nach der Erfindung wird die als (1) bezeichnete Verbindung nach folgendem Schema hergestellt, welches für den speziellen Fall angegeben ist, daß es sich umoC-D-(-)Amino<s»phenyl-acetamido-pivaloxymethylpenicillin handelt, wenn R ein Pivaloxymethylrest ist und R² und R⁵ Wasserstoff sind.

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'6ⁿ5"

SiCl₂(CH₃).

COOK

(2) (3)

C ,-11,--CH_n-CO-HH

(4)

a) P Clc-Chitiolin

b) n-Propanol

c) OH"

COOSiCl(CU,)

(5)

CH,

CI Cl-CH₂-O-CO-C (CH₃J₅

COOH (7 j

(6)

3 0 ί) ti ί) υ /13

COOCH₂-O-CO-C

(8)

tert. - Bu - 0 - C

.0

-CH - c;

OC₂H₅

(9)

(10)

I :M ß

223Ί973

0,-H^-CH-CO-HH
6 5 j

COOOH₂-O-CO-C(

(11)

Iu (7) des vorausgegangenen Schemas wird das Chlormethylpivalat angegeben; jedoch, können an seiner Stelle verwendet
werden: Chlormethylacetat, Chlormethylpropionat, Chlormethyläthyläther, Chlormethylmethyläther usw. ,um alle die in (1)
genannten Gruppen· R zu erhalten.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, welche die Form, in der das Verfahren realisiert werden kann,beschreiben ohne jedoch in irgendeiner Form eine Beschränkung derselben darzustellen.

Beispiel 1:

Es wurde eine Lösung aus 400 enr Dichlormethan und 50 cnr
Chinolin bereitet. Darauf wurden 37,2 g Benzyl-penicillinkalium (0,1 Mol) zugegeben und dieses Gemisch im Terlauf von
einer Stunde mit 19,5 g Dichlordimethylsilan (0,15 Mol)
versetzt.

Diese Lösung wurde unter Vermeidung einer Temperaturänderung mit 20,8 g Ihosphorpentachlorid (0,1 Mol) im Verlauf von einer Stunde versetzt. Darauf wurde das Gemisch unter denselben Bedingungen drei Stunden lang gehalten. D_ann wurden
180 cm n-Propanol im Verlauf von 2 Stunden zugegeben. Darauf wurde der pH-Wert auf 4 eingestellt und die 6-Amino-penieillan säure ausgefällt, welche mit Aceton gereinigt und in das
Triäthylamonium-Salz entsprechend der üblichen Form überführt wurde. Anschließend wurde ein Gemisch aus 151 g Chlormethyl- /

3 0 9 8 0 8/1318

pivalat (1 Mol) und 317 g Triäthylamonium-Salz der 6-iLmino-Penicillan-Säure in 100 cm^Dimethylformamid eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wurde entfernt und der Rest mit Wasser verdünnt. Dann wurde mit Äthylacetat gereinigt und der 6-Amino-penicillansäure-pivaloylmethylester erhalten, welcher in nachfolgenden Stufe eingesetzt wurde.

Bs wurde eine Lösung aus 150 g alpha-D-(-)-Aminophenyl-

•j»

essigsäure (1 Mol) in 100 cnr methanolischer 1-n-Kaliumhydroxyd-Lb'sung hergestellt, zum Sieden erhitzt und mit 130 g Äthyl-acetoacetat in 60 cm Methanol versetzt und darauf unter diesen Bedingungen 15 Minuten lang gehalten. Es wurde abgekühlt und ein Niederschlag erhalten, der aus absolutem Äthanol umkristallisiert wurde. Dieses erhaltene Produkt war das Kaliumsalz der N-(1-Methyl~2-äthoxy-carbonylphenyl)-alpha-D-phenylessigsäure.

Von diesem trockenen Produkt wurden 31 g (0,1 Mol) ge-

■5
nommen und in 500 cm Tetrahydrofuran gelöst. Darauf wurde diese Lösung langsam zu einer Lösung aus 12 g Pivaloylchlorid in 100 cnr Tetrahydrofuran gegeben.

Das Gemisch wurde zu einer Lösung aus 338 g 6-Amino-Penicillansäure-pivaloylmethylester (0,1 Mol) in 500 cnr Chloroform gegeben.

Das Gemisch wurde 12 Stunden lang gerührt, darauf zu einer öligen Flüssigkeit eingeengt, auf pH-Wert 5 gebracht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde gewaschen und getrocknet.

Es wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, um das Chlorhydrat des alpha-D-(-)-Aminophenylacetamido-pivaloxymethyl-penicillins zu erhaltene
Ausbeute: Etwa 40 g,

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Pp. 154 bis 156"CLcL + 198-2

Jodometriseher Titer: 68 °/o_f wenn man als Bezugssubstanz o£--D-(-)Aminobenzylpenicillin nimmt.

Beispiel 2:

Ein Gemisch aus 21,6 g 6-Aminopenicillansäure (0,1 Mol) in 10 cnr Lösung aus Triäthylamin in 25 cnr Dimethylformamid und 10,8 g Chlormethylacetat (0,1 Mol) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, mit Natrium-Mcarbonat-Lösung und Wasserjgewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterblieb der Acetoxymethylester der 6-Aminopenicillansäure.

Ein Gemisch aus 30 Sol -D-(-)~Phenylglycin (0,2 Mol) wurde heiß mit einer lösung aus 10,8 g Natriummethylat (0,2 Mol) in 430 cm Methanol gelöst. Danach wurden derselben 24 cnr Acetylmethylacetat (Acetessigsäuremethylester, 0,22 Mol) zugegeben und eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Darauf wurde das Methanol abdestilliert, Benzol zugegeben und das Natriumsalz der N-(1-Methyl-2-acetoxycarbonylv'inyl )-od-D-phenylessigsäure auskristallisiert.

Ein Gemisch aus 28,8 g Aoetoxymethylester der 6-Aminopenicillansäure (0,1 Mol) in 85 cm Aceton wurde auf minus 10⁰C gekühlt. Getrennt davon wurde eine Suspension aus 40,9 g ITatriumsalz der ΪΤ-(-1-Methyl~2-äthoaeycarbonylvinyl· )-oC-D-phenylessigsäure (1,5 Mol) in 400 cm Aceton hergestel.lt und dieae mit einer gekühlten Lösung aus 16,4 v; Äthylchloroformiat versetzt. Darauf wurden beide acetonischen Lösungen miteinander vermischt und 15 Stunden lang gerührt. Es wurde eingedampft und eine ölige Flüssigkeit erhalten, die beim Ansäuern mit gasförmigem Chlorwasserstoff 33 g oC~D-(~)-Aniino-phenylacotamido-acetoxymethyl-penicillin-chlorhydrat ergab.

30 9ΒΠΒ/ 1 3 1 6

Dieses Ghlorhydrat war amorph und besaß ein DrehvermögenfdC J = + 200.

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- CH-CO-HH
HH \

OCOC(CH₃)₃

I °
OC₂H₅

^ COOOH₂

Patent anspräche

1. Verfahren zur Herstellung von c^C-Amino-acyl-penicillinen der allgemeinen Formel

E - O-H, - CH - CO-HH b ο

COOE¹ j

und ihren nicht-toxisehen Salzen, worin

E eine Alkylgruppe, -CH₂-O-Alkylgruppe, -CH^-O-Acylgruppe einer aliphatischen Säure mit gerader oder verzweigter Kette bedeutet,

ρ ζ

E und TSr für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkylaryl·* Methoxy-, Äthoxy- oder Sulfamidgruppe oder für eine heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom stehen und

X eine organische oder anorganische Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe des Benzylpenicillins schützt, darauf die Benzylgruppe und die die Carboxylgruppe des Benzylpenicillins schützende Gruppe abspaltet, um die 6-Aminopenicillänsäure zu erhalten, worauf man die freie Carboxylgruppe in ihr Salz überführt, das Salz der Säure durch Behandlung mit einer Verbindung

- 12 -

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verestert, worin R wie oben definiert ist und Y ein Halogen bedeutet, den erhaltenen R -Ester der 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart eines apolaren Lösungsmittels mit einer Verbindung

R²-O-H, - CH - COOR⁵
b ο

r^ Nmr

2 ⁵S
acyliert, worin R und ~Br wie oben definiert sind, R einen Rest des aliphatischen Carboxylesters bedeutet, welcher als Schutzgruppe für die Aminogruppe wirkt und Br ein Rest eines aliphatischen Anhydrids ist, und schließlich hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe der Aminogruppe der acylierenden Aminosäure ein Enamin vom Typ ausgewählt unter 1-Methyl-2-benzoylvinyl, 1-Ä'thyl-äthoxycarbonyl-vinyl und 1-Methyl-2-acetyl-vinyl ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in diesem Verfahren verwendete Lösungsmittel ausgewählt ist unter Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und anderen apolaren Lösungsmitteln.

4-, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Salzbildung der 6-Aminopenicillansäure als Base ein organisches Amin der Gruppe gebildet aus Triäthylamin, Morpholin, Piperidin und Chinolin verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

- 13 309808/ 1316

daß die Blockierung mit dem Enamin bei einer Tempe:

wird.

Temperatur zwischen -90 und +30⁰C vorgenommen

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Endprodukt in das Salz einer organischen oder anorganischen Säure überführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch einfache Hydrolyse des Endprodukts das ⁰^ -D-(-)-Amino-phenyl-acetamidopenicillin hergestellt wird·

8. Verfahren nach Anspruch 1," dadurch gekennzeichnet, daß man als Zwischenprodukt der Synthese die 6-Ami-

. nopenicillansäure erhält.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzmittel für die Säuregruppe ein Silanderivat ausgewählt aus der Gruppe gebildet von Dirnethyldichlorsilan, Trimethylchlorsilan und ähnlichen Verbindungen verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische Base als Säureakzeptor verwendet .

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man b
arbeitet.

daß man bei einer Temperatur zwischen -90 und +30 C

12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse durch einfache Alkoholyse durchführt.

3 0 ü ü I) 8 / l'J 1 6