JPS6260A - シクロペンテニルヘプタン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、グロスタグランジン類に含まれるシクロペン
テニルへブタン酸誘導体の新規製遣方法に関する。

グロスタグランジン（ＰｒｏｇＬａｇｌａｎｄｉｎ　）
類は１血小板凝集阻害作用、血圧降下および上昇作用、
平滑筋収縮作用、胃液分泌抑制作用等多くの薬理作用を
有し、故に血栓症、高血圧症、胃潰瘍等各種病気の予防
、治療薬として有用である。

従来の技術 プロスタグランジン類の合成は多くの方法が知られてい
るが、従来の方法はいずれも合成工程が長く、また合成
操作が煩雑である（例えばＡｇｒ。

ａｎｄ　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　＋３３　＋　１０７
８　（１９６９）ｗ　Ｊ、ＡＰｑｋｅｒ、　　’Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、　＋　９１　＋　５６７５　（１９６９
）　：　Ｊ、　Ａ＃１ｅｒ、　Ｃｈａｍ。

Ｓｏｃ、　＋　９２　＋　２５８６　（１９７０）　：
　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、＋１７　、４
０８　（１９６９）参照。）という問題があシ、例えば
グロスタグランジンＢ１についてはマロン酸ジエチルか
ら少なくとも１０工程を渋し、その収車上、煩雑さの上
から工業上有利な製造法とは言えなかった。

製造工程の短かいグロスタグランジン類の工業的製法の
開発が望まれている。

本発明者は、グロスタグランジン類の簡便かっ低コスト
で製造する方法を開発すべく鋭意研究した結果、一般式 で示される化合物と、下記構造式で示される化合物 のいずれかと反応させることによυ一般式で示されるシ
クロペンテニルへブタン酸誘導体が製造されることを見
出し、この発見に基いて本発明を完成するに到りた。た
だし、上記式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基を、Ｘは臭素原子、塩素原子、ヨワ素原子等ハロｒ
ン原子を、Ｍは水素原子、トリオルガノシリル基を、（
Ａ）はのいずれかを、それぞれ衣わす。

上記反応に際して、酢酸パラジウム等のパラジウム塩、
トリフェニルホスフィン等の有機リン化金物、トリエチ
ルアミン等のアミンを存在させ溶媒を使用するのが好ま
しい。溶媒は特に使用する”妥 必要はないが使用することによシ反応操作が容易にする
ことができる。その場合の溶媒としてはアセトニトリル
、ＤＭＦ　、アルコールを採用すればよ（１゜ 本発明の出発物質に使用する化合物（１）は式（Ｒは前
記に定義したものと同じ。） で示されるヘプタン酸誘導体と塩素分子、臭素分子、ヨ
ウ素分子等ハロゲン分子とを反応させること【よシ容易
に製造することができる。このときトリフェニルホスフ
ィン等有機リン化合物を存在させ溶媒を使用するのが好
ましい。三塩化リン、三臭化リン等ハロｒン化リンを作
用させることもできる′。溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン、ＤＭＦ　、ベンゾニトリル、アセトニトリル等
非プロトン性溶媒を採用すればよい。

化合物ａ）においてＲが水素原子である化合物は、反応
液に水を作用させればよくまた化合物［相］）において
Ｒがアルキルである化合物は反応液をアルコールで処理
後、水で分解すればよい。例えば、メチルアルコールで
処理し、水で分解するとメチルエステル体を製造するこ
とができる。

一方、化合物（Ｉ）において、Ｘが臭素原子である化合
物に、ヨワ化ナトリウムを、例えば溶媒としてアセトン
、メチルエチルケトン、ＤＭＦを用い作用させると、化
合物（１）においてＸがヨウ素原子である化合物が製造
される。化合物（１）においてＸが臭素原子またはヨウ
素原子である化合物は新規化合物であシ、従ってグロス
タグランジン類にとって重要な製造中間体である。

本発明の出発物質に関し、ｌ−シクロオクテン−１−イ
ルアセテートあるいは１−７クロオクテニルオキシトリ
オルガノシラン又は１−アルコキシ−１−シクロオクテ
ンと、無水コハク酸まだはコハク酸ハライドとをフリー
デルクラフッ反応に付し、水又は酸若しくはアルカリ水
で処理することによシ極めて簡便、安価に高純度の７−
　（２，５一般式 で示されるシクロオクテン誘導体（Ｙは−Ｒ１゜−ＣＯ
Ｒ又は−８ｉＲ３を表わす。）と、一般式で示される化
合物とを反応せしめ１式 で示されるヘゲタン酸誘導体を製造することができる。

上記式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、アリール基
又はアラルキル基を表わし、Ｒは炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わし、また、ｘｌ、ｘ２はハロダン原子をそれ
ぞれ表わす。

触媒としては、フリーデルクラフッ反応に用いられる塩
化アルミニフム、臭化アルミニフム、塩化スズ、三フフ
化ホウ素、塩化亜鉛、四塩化チタン等のルイス酸が使用
される。

溶媒は特に使用する必要がないが、使用するこ°とによ
シ反応を促進せしめることができる。その場合、溶媒と
しては塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン、ニトロ
メタン、ニトロベンゼン、１山２−　）　！Ｊ　クロル
エタン、１，１．２．２−テトラクロルエタン等を用い
ればよい。

反応系中にクロルトリメチルシラン等ハロゲン化トリア
ルキルシラン（アルキルの炭素数は１〜５程度の）を存
在せしめると収率が向上するので有利である。

また、反応混合物からの７−　（２，５−ジオキソシク
ロペンチル）へブタン酸の単離、精製は溶媒ｎ′こ 利な方法といえる。

シクロオクテン銹導体として上記１−シクロオクテン−
１−イルアセテートを使用する場合には、シクロオクタ
ノン酸の存在下、インプロペニルアセテートを反応させ
ることにより極めて容易かつ高収率で得られる。

一方、１−シクロオクテニルオキシトリメチルシランを
使用する場合には、シクロオクタノンにクロルトリメチ
ルシランを反応させることにより＊ｉＭすればよい。

また、出発物質として１−アルコキン−１−シクロオク
テンを使用する場合はシクロオクタノンに酸の存在下オ
ルトギ酸トリアルキルを反応させることによシ調製すれ
ばよい。

本発明によれば、前述の如く極めて簡便、かつ高収率に
７−（２，５−ジオキソシクロインチル）へブタン酸誘
導体を経由してプロスタグランジン類を製造することが
できるので本発明は極めて有用である。

なお、グロスタグランジンＢ１合成のマロン酸ジエチル
を出発原料とする従来法は次のとおりである。

ＣＨ２（Ｃｏ２Ｅｔ）２→ＥｔＯＯＣＣＨ２ＣＨ（Ｃｏ
２Ｅｔ）２→ｐｈｃａ２ｏｏｃｃａ、ｃＨ（ｃｏｏｃａ
２ｐｈ）２→ＰｈＣＨ２００ＣＣＨ２Ｃ（Ｃ００ＣＨ２
Ｐｈ）２ＣＯ（ＣＨ２）７ＣＯＯＥｔＯＯＨ ■ →ＨＯＯＣＣＨ２ＣＣＯ（ＣＨ２）　、　Ｃ００Ｅ　ｔ
→０ＯＨ ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ（ＣＨ２）７Ｃ００Ｅｔ→Ｏ
ＣＲ。

コ ｃＨ 前述の如く、本発明によればプロスタグランジン類をシ
クロオクタノンを出発原料として僅かに４工程で製造す
ることができ、反応操作、単離精製も簡便であるので、
従来法に比較して製造工程、設備等が格段に改善される
。

実施例 以下、実施例によシ本発明の詳細な説明する。

実Ｍ例１　１５−デヒドログロスタグランジンＢ。

メチルエステル（９，１５−ジオキソプロスタ−８，１
３−ジエン酸メチルエステル）ン酸の製造 次の（→〜（ロ）のいずれかの方法で標題物質を製造し
た。

（ハ）　シクロオクタノン５０ｊ’（０，４ｍｏｌ）と
イソプロイニルアセテート１００ｍ（０，９ｍｏｌ　）
を／４’ラドルエンスルホン酸０．６　ｙ−の存在下、
１１時間加熱還流した。冷却後、無水炭酸ナトリクム０
、６　ｉＰを加え、室温にて１時間攪拌し、−夜装置、
濾過した後、濾液を減圧蒸留した。沸点７１〜ｂ アセテート６０Ｆ（収率９１チ）を得た。

塩化ア、ルミニワム２．７ｆを１．２−ジクロルエタン
５ｄに懸濁させ、無水コノ・り酸１　？　（１０ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、冷却下上述のようＫして得た１−シク
ロオクテン−１−イルアセテ−）　１．６６７−　（１
０ｔｎｍｏ　ｌ　）を約３分間で滴下し、１時間室温に
て攪拌した。７０℃にて５時間加熱攪拌した後冷却し、
氷を含むＩＮ塩酸５Ｑｍ／にあけ、酢酸エチル３０−に
て３回抽出した。酢酸エチルを留去後、飽和型１水３０
ＷＬｔとエーテル３９ｍＪを加えて攪拌、分層し、再び
飽和重曹水２０＋ｄとエーテル２０−にで攪拌、分層し
、得られた水層を合わせ、エーテル２０１１／にて３回
洗浄した。水層を６Ｎ塩酸にて−１〜２に調整後、酢酸
エチルにて抽出、乾燥後、酢酸エチルを留去した。残留
物を水３　ｍｌで２回洗浄し、７−　（２，５−ジオキ
ソシクロ（ンデル）へブタン酸０．２４　？　（収率１
１チ）を得た。このものは、融点１３８〜１４６℃で、
別途合成した標準物質と赤外吸収スペクトル（ＩＲ）お
よび核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において一致した
。

（ロ）塩化アルミニワム２．７　ｉＰを１．２−ジクロ
ルエタン５ＴＩＬｔに懸濁させ、コノ＼り酸クロリ′ド
１．６　ｉＰ（１０ｍｍｏｌ　）と１−シクロオクテン
−１−イルアセテート１．７　Ｐ　（１０ｍｍｏｌ　）
を室温にて加えた後、７０℃にて５時間攪拌した。氷を
含むＩＮ塩酸５０ｍにて分解、酢酸エチル３０ゴにて３
回抽出した。酢酸エチル層から飽和重曹水３０ｍにて２
回抽出、水層を酢酸エチルで洗浄後、ｐＨ１〜２に調整
、再び酢酸エチル３０ｍｇにて３回抽出、乾燥後、溶媒
を留去した。残留物を水で洗浄し、標題物質０．２１Ｐ
（収率９チ）を得た。

融点１３５〜１４６℃ Ｃウ　　塩化アルミニクム２．５１を１．２−ジクロル
エタン１０ＷＬＩＶｃＭ、濁し、無水コハク酸ＩＪＩ−
を加え室温にて１．５時間攪拌した。水冷下、１−シク
ロオクテン−１−イルアセテート１．７　ｔを３分間で
加え、室温にて１０分間攪拌した。その後、４時間加熱
還流し、冷却後水を含むＩＮ塩酸５０−にあける。酢酸
エチル３０酩にて４回抽出後、飽和重曹水３（Ｊｙｎｌ
にて逆抽出、Ｐ）（７に調整する。酢酸エチル２０１１
ＬｔＫて３回洗浄後、水層を６Ｎ塩酸にてｐ）１２に調
整、再び酢酸エチル３０！／にて４回抽出し、乾燥した
。溶媒を留去し、残留物を水で洗浄し、ｍ、ｐ　１１０
〜１２５℃の標題物質０．２ｙ−を得た。

に）塩化アルミ二ワム２．７ノをニトロメタン１５１に
溶解し、無水コノ・り酸１．θノを加えた後、冷却下１
−シクロオクテン−１−イルアセテート１、７　Ｐを滴
下し、室温にて一夜攪拌した。加熱攪拌を４時間行りた
後冷却し、氷を含むＩＮ塩酸５０１＋１１Ｋて分解、酢
酸エチル３０１１１１１Ｃて４回抽出した。飽和重曹水
３０Ｍにて２回逆抽出し、ｐＨ７に調整、酢酸エチルに
て洗浄、水層を６Ｎ塩酸にてＰＩ−１２に：！１１整後
、再び酢酸エチル３０ｍにて４回抽出した。酢酸エチル
を乾燥後、溶媒を留去、残留物を水で洗浄し、融点１０
５〜１２２℃の標題物質０．２　Ｐを得た。

（ホ）クロルトリメチルシラン４１Ｐ（０，３８ｍｏｌ
　）、トリエチルアミン７８ｆを１００！Ａ’のツメチ
ルホルムアミドに溶解し、これに４０ｍ！のジメチルホ
ルムアミドに溶解したシクロオクタノン３２　Ｊｉ’　
（０，２５４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００
〜１１５℃で４８時間攪拌した。反応終了後、ｎ−ヘキ
サン２４０ゴを加え、飽和重曹水３００ゴで２回洗浄し
た。１．５Ｎ塩酸１８０Ｍで冷却下に洗浄、次いで重曹
水、水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシワムで乾燥
した。溶媒を留去後、減圧蒸留により、沸点８２〜８４
℃１５ｖｍＨｇの１−シクロオクテニルオキシトリメチ
ルシラン４０ｉＩ！−を得た（収率５ｏｑｂ）。

塩化アルミニウム２．６ｉＰを１，２−ジクロルエタン
７ｒｎｌに懸濁させ、無水コハク酸１　ｊ’　（１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、１時間室温にて攪拌、上述のようにし
て得た１−シクロオクテニルオキシトリメチルシラン２
１Ｐ　（１０ｍｍｏｌ　）を約３分間で加え、１時間室
温にて攪拌した。８０℃にて２４時間反応させた後、冷
却し氷を含むＩＮＮ塩酸５ＱＪに注ぎ、酢酸エチル３０
ｄにて５回抽出後、飽和重曹水４０ｍ７にて逆抽出、ｐ
ｉ（７に調整した。酢酸エチル２０ｍにて１回洗浄後、
水層をｐＨ１，５に調整、酢酸エチル３０ＷＬｔにて３
回抽出し、乾燥した。溶媒を留去後、残留物を水３ばて
洗い、融点１３１〜１４１℃の標題物質０．２　ｙ−（
収率９チ）を得た。

（へ）塩化アルミニワム２．６　？　（２０ｍｍｏｌ　
）を１．２−ジクロルエタン１５ｍに懸濁させ、無水コ
ハク酸１　ｉＰ　（１０ｍｍｏｌ　）を加え、室温にて
１時間攪拌した。水冷下、１−シクロオクテン−１−イ
ルアセテート１．７　ｔ　（１０ｍｍｏｌ　）を加え、
室温にて１０分間攪拌し、８０℃にて２８時間反応させ
た後冷却し、氷を含む１．５Ｎ塩酸５０−に注いだ。

３０ゴの酢酸エチルにて４回抽出、飽和重曹水４０ｍに
て逆抽出、水層を６Ｎ塩酸にてｐＨ１，５に調整、酢酸
エチル３０１にて４回再抽出、有機層を飽和食塩水３Ｑ
ｍで洗浄した。溶媒を留去後、残留物を水５ゴで洗い、
融点１３３〜１３８℃の標題物質０．４０１−　（収率
１８チ）を得た。

（ト）塩化アルミニワム２．６　ｉＩ−を１，２−ジク
ロルエタン１０ＴｒＬｌに懸濁させ、無水コノ・り酸１
？を加え、室温にて１．５時間攪拌した。水冷下、１−
シクロオクテン−１−イルアセテート１．７？、クロル
トリメチルシラン２．５Ｆ−を順次加えた。室温にて２
０時間攪拌後、８０℃にて２８時間反応させた後冷却し
、氷を含む１．５Ｎ塩酸５０１１Ｌｌにて分解した。３
０−の酢酸エチルにて４回抽出、飽和型１水５Ｑｉ、水
３Ｑｄにて屓次逆抽出、水層を６Ｎ塩酸にて−（１，５
に調整、酢酸エチル３０ｄにて４回再抽出、有機層を飽
和食塩水３０ｍＪで洗浄した。酢酸エチルを留去後、残
留物を水５　ｒｎｌで洗い、融点１３１〜１３８℃の標
題物質０．５：ｌ’（収率２４チ）を得た。

（イ）臭化アルミニウム５．５７を１．２−ジクロルエ
タン１０ｉ１１１Ｋ懸濁させ、無水コハク酸１．ＩＰを
加え、室温にて１時間攪拌した。水冷下、１−シクロオ
クテン−１−イルアセテ−）　１．９　？を加え、室温
にて３０分間攪拌し、その後８０℃にて２７時間反応さ
せた。冷却後、１．５Ｎの氷を含む塩酸にて反応液を分
解、４０ｒＩＬｌの酢酸エチルにて５回抽出、飽和重曹
水５０ｍ、水２０ゴにて逆抽出、水層をｐ）（１，５に
調整して酢酸エチル４Ｑｍにて４回再抽出、有機層を飽
和食塩水３０ｍで洗浄した。

溶媒を留去後、残留物を水５　ｍｌで洗い、融点１２９
〜１３７℃の標題物質０．４４　ｉＩ−を得た。

（’Ｊ）　　四塩化チタン４？を１，２−ジクロルエタ
ン５−ｍｌに溶解し、室温にて無水コノ−り酸１．０８
　？を加、え、３０分間攪拌した後、１−シクロオクテ
ン−１−イルアセテ−）１．７９ＪＦ−を加えた。室温
ばて３０分間攪拌した後、４５時間加熱還流し、冷却後
、氷を含むＩＮ塩酸５０１に注いだ。酢酸エチル３０１
１Ｌｌにて３回抽出後、酢酸エチル層を水および飽和食
塩水で洗浄した。飽和重曹水３０ゴで２回逆抽出し、水
層をｐＨ７，０５に調整した。酢酸エチル３０ゴにて２
回洗浄した後、水層をｐＨ１，５に調整し、酢酸エチル
３０１にて５回抽出、乾燥後、溶媒を留去し、反応混合
物２６２．７１Ｗを得た。

水１ｄで２回洗浄し、標題物質（融点１３５〜１４３℃
）　０．０４７−を得た。

休）塩化アルミニワム２，６？を１．１．２−）ジクロ
ルエタン７ｄに懸濁させ、無水コノ・り酸１ｆを加え、
室温にて１時間攪拌した。１−シクロオクテン−１−イ
ルアセテート１．７ｉ！−を室温にて加え、１時間攪拌
後加熱還流を２４時間行った。反応液を冷却後水を含む
１．５Ｎ塩酸５Ｑｍにあけ、酢酸エチル４０ｄにて５回
抽出、水３０ｍＪにて１回洗浄した。飽和重曹水３０ゴ
、水２０ゴにて逆抽出、水層をｐＨ１，５に調整し、４
０Ｍの酢酸エチルにて４回再抽出、有機層を飽和食塩水
３０―で洗浄した。溶媒を留去し、残留物を６４の水で
洗うことによシ、融点１２４〜１３４℃の標題物質０．
３６？を得た。

に）塩化アルミニウム２，６？を１．１，２．２−テト
ラクロルエタン６ゴに懸濁させ、無水コハク酸１ノを加
え、室温にて１時間攪拌した。１−シクロオクテン−１
−イルアセテ−）１．７７−を室温にて加え、１，５時
間攪拌後、２２時間加熱還流した。

反応液を冷却後、氷を含む１．５Ｎ塩酸５０−にあけ、
酢酸エチル４０ゴにて５回抽出および水３０プにて１回
洗浄した。飽和重曹水４０ｄ、水２０Ｍにて逆抽出、水
層を）ＩＨｌに調整し、４Ｑｍ７の酢酸・エチルにて４
回再抽出、有機層を飽和食塩水３０ゴで洗浄した。溶媒
を留去し、残留物を水３プで洗浄、融点１２７〜１３５
℃の標題物質０．２７１を得た。

（イ）塩化アルミニ９ム２．６６Ｐをコノ１り酸クロリ
ド１．５５　ｉＰに懸濁させ、１−シクロオクテン−１
−イルアセテート１．６６ｉＩ−を０℃にて加えた後、
室温にて２０分攪拌後、８０℃にて１８時間攪拌した。

氷を含むＩＮ塩酸５０ＷＬｔにて分解後、酢酸エチル３
０−にて３回抽出した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩
水で洗浄後、飽和重曹水３０ゴにて３回抽出した。水層
を酢酸エチルで洗浄した後、ｐＨ１〜２に調整し、再び
酢酸エチル３０プにて６回抽出後、乾燥した。溶媒を留
去し、反応混合物２６３．９４を得た。水１ゴで２回洗
浄し、標題物質Ｏ，ＩＳ？（収率７％）を得た。融点１
３０〜１４０　　℃。

（ロ）　シクロオクタノン１６．５　？　（０，１３ｍ
ａｔ　）とオルトギ酸トリメチル１６．５？（０，１５
ｍｏｌ）をパラトルエンスルホン酸０．２　ＪＰの存在
下、４時間室温で攪拌した後、１００℃にて１４時間加
熱し、そのまま減圧蒸留に付した。沸点８３〜８８Ｃ／
　２７ｗ＋Ｈｇの１−メトキシ−１−シクロオクテン１
３．７　ｙ　（収率７５％）を得た。

塩化アルミニウム２．６？を１，２−ジクロルエタン６
Ｍに懸濁させ、無水コハク酸１　？　（１０ｍｍｏｌ　
）を加えた後、１時間半室温攪拌した。上述のようにし
て得た１−メトキシ−１−シクロオクテン１、５　ｆ　
（１１ｍｍｏｌ　）を攪拌下加え、８５℃にて６３時間
反応させた。冷却後、５０ｄの氷水に注ぎ、ブタノール
５０ｍにて２回抽出後、ブタノール層を水３０−で３回
洗浄した。水２０ｍを加えＩ　Ｎ　ＮａＯＨにてｐＨ６
，９Ｋ調整後、水層をブタノール２０プで２回洗浄した
。水層をｐＨ２，０に調整後、再び３０ｍブタノールに
て２回抽出、ブタノール層を２０ｍの水にて２回洗浄後
、溶媒を留去すると０．６　ｉＰの固体を得た。水３ｄ
にて洗浄、標題物質ｏ、　ａ　ｓ　ｙ−（収率１７俤）
を得た。融点１４５〜１５１℃。

（イ）　シクロオクタノン２０ｊ’（０，１６ｍｏｌ）
とオルトギ酸エチル２７　？　（０，１８ｍｏｌ　）を
ノぐラドルエンスルホン酸０．３？の存在下−昼夜室温
にて攪拌した後、１００℃にて１５時間加熱し、そのま
ま減圧蒸留に付した。沸点９７．５〜９８．５℃／２５
■Ｈｇの１−エトキシ−１−シクロオクテン１０、９　
Ｐ　（収率４５チ）を得た。

鳩侃（重クロロホルム）： 形ｔン δ：　４．３９　（ｔ　、Ｊ−８Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）　
””＃’水素３．６０　（ｑ　ｕ　ａ　１　ｔ　ｓ　ｔ
　、Ｊ　諺７　Ｈｚ　、２　Ｈ）　−０−ＣＨ２ＣＨｓ
２．３５〜１．７０　（ｍ　、　４　Ｈ）アリル位−Ｃ
Ｈ２−１，６０〜１．３０　（ｍ　、８Ｉ（）　−ＣＨ
２−Ｘ　４１゜２５（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）　　−０
−ＣＨ２ＣＨ３塩化アルミニワム２．６　／−を１，２
−ジクロルエタン１０−に懸濁させ、無水コハク酸１？
（１０ｍｍｏｌ）を加えた後２時間室温下撹拌した。上
述のようにして得た１−エトキシ−１−シクロオクテン
１．７ｊ’　（１１ｍｍｏｌ　）を冷却下に加え、室温
攪拌１０分後、８５℃にて６９時間反応させた。冷却後
、５９ｍの氷水に注ぎ、ブタノール５０ＷＬｌにて２回
抽出、ブタノール層を水３０ｍで３回洗浄した・水２０
ｄを加えＩ　Ｎ　ＮａＯＨにてｐ）（６，９に調整後、
水層を１タノール２０１＋１７にて２回洗浄した。水層
をｐｉ（２，０に調整後、再び３０ｍブタノールにて２
回抽出、ゲタノール層を２０ｍの水にて２回洗浄後、溶
媒を留去し、０．３９　Ｐの固体を得た。水２ｄにて洗
浄し、標題物質２２０■（収率１０％）を得た。融点１
４３〜１４８℃。

前記（ロ）〜（２）において、いずれも別途合成した標
準物質にＮＭＲｌＩＲおよび薄層クロマトグラム（ＴＬ
Ｃ）のＲｆ値が一致した。

下記の、いずれかの方法で標題物質を製造した。

（イ）乾燥トリフェニルホスフィン５．７６　ｙ−を乾
燥ベンゼン１５０プに溶かし０℃で攪拌しながら、１Ｍ
臭素−ベンゼン溶液２２ｍを３分間で加えた。

室温で、１０分間攪拌したのち、０℃で乾燥トリエチル
アミン３ｍｌを加え、引きつづいて、７−（２，５−ジ
オキソシクロペンチル）へブタン酸２、２６　ｔを加え
た。室温で２４時間攪拌したのち、乾燥メタノール２ｄ
を加え、２分間攪拌した。反応溶液を同量の水に注ぎ、
エーテル２００ゴで３回抽出した。エーテル抽出液を水
と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去したのち、シリカダルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系）にて分離
し、標題物質１．８６７（６１，４チ）を得た。

質量分析（ＭＳ　）　ｍ／ｚ ＮＭＲ（ｃＤｃｔ、−内部標準：テトラメチルシラン）
δ１．２〜１．８　（ｍ　、８Ｈ）、　３位〜６位のメ
チレン基（ロ）　７−　（２，５−ジオキソシクロペン
チル）へブタン酸０．５５　ＩＰをクロロホルム８ｄに
懸濁し、室温にて２ゴのクロロホルムに溶解した三Ａ化
ＩＪン１．０３　？を２分間で加えた。５時間加熱還流
した後冷却し、ｌ　ｍｌの無水メタノールを水冷下加え
、３０秒攪拌した。３０ゴの氷水にあけエーテル３５Ｔ
ＩＬｔにて３回抽出、抽出液を２０ｍの水で２回、飽和
重曹水２０ｍで１回、再び２０ゴの水で２回、飽和食塩
水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。

溶媒を留去し、標題物質０．２　ｙ−（２６チ）を得た
。（イ）で得た標題物質と題において一致した。

７−（２−プロモー５−オキソ−１−シクロペンテニル
）ヘゲタン酸メチルエステル１０１．３１Ｗ（０，３３
ｍｍｏｌ　）と１−オクテン−３−オン５３．７岬（０
，４３ｍｍｏｌ　）を混合し、トリエチルアミン５０、
４　ｍｙ　（０，５０ｍｍｏｌ　）とパラジクムジアセ
ター）　１．４　Ｗ　（０，００６ｍｒｎｏｌ　　）と
トリフェニルホスフィン３．４　”Ｆ　（０，０１３ｍ
ｍｏｌ　）を加え、封管中（アルプン置換）にて２４時
間１００℃に加熱した。

反応混合物はエーテル３ｄに溶かし、濾過後溶媒を留去
した。得られた混合物をシリカダルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系）にて分離し
、１５−デヒドロＰＣＢ、＊メチルエステル７３．７１
１ｖ（６３，４チ）を得た。別途合成した試料とＮＭＲ
，ＩＲ，ＭＳおよびＴＬＣが一致した。

＊　ＰＣＢ　はグロスタグランジンＢ１の略。

実施例２１５−デヒドロプロスタグランジンＢ１メチル
エステル 前記の如く調製した７−（２−プロモー５−オキソ−１
−シクロインテニル）へブタン酸メチルエステル９３．
２　”？　（０，３１ｍｍｏｌ　）と１−オクテン−３
−オン５０．８　ＷＩＩ（０，４０ｍｍｏｌ　）を混合
し、トリエチルアミン４２．３　Ｗ　（０，４２ｍｍｏ
ｌ　）とパラジクムジアセタート２．４　Ｗ　（０，０
１ｍｍｏｌ　）とトリフェニルホスフィン４．１　”９
　（０，０１６ｍｍｏｌ　）を加え、封管中（アルコ０
ン置換）にて２６時間２０分１００℃に加熱した。反応
混合物をエーテル３Ｍに溶解し、濾過後溶媒を留去して
得た混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って分離精製し、１５−デヒド０ＰＧＢ、メチルエステ
ル（７８Ｗ　ニア　２、８　％　）を得た。別途合成し
九試料とＮＭＲ、ＩＲおよびＴＬＣが一致した。

実施例３１５−デヒドロプロスタグランジンＢ。

メチルエステル 前記の如く調製した７−（２−ブロモー５−オキソ−１
−シクロペンテニル）へブタン酸メｆｋエステル１４６
．３１９　（０，４８ｍｍｏｌ　）と１−オクテン−３
−オン１４２．７１１ｖ（１，１５ｍｍｏｌ　）を混合
し、トリエチルアきン１５６．４岬（１，５５ｍｍｏｌ
　）と触１（パラジウムジアセタートとトリフェニルホ
スフィン１対２の混合物）５．６ｖを加え封管中（アル
ゴン置換）にて２４時間１００℃に加熱した。

反応混合物をエーテル３Ｍに溶解し濾過した。Ｆ液の溶
媒を留去して得た混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ　（−（ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系）にて分
離し、７−（２−ブロモ−５゛−オキソ−１−シクロペ
ンテニル）へブタン酸メチルエステル９．８１１Ｆ（６
，７１）を回収し、１５−デヒドｏＰＧＢ、メチルエス
テル１３３１Ｆ（７９，６％）を得た。別途合成した試
料とＮＭＲ、ＩＲ、ＴＬＣが一致し九〇 実施例４１５−デヒドロプロスタグランジンＢ１メチル
エステル 前記の如く調製した７−（２−ブロモー５−オキソ−１
−シクロペンテニル）へブタン酸メチルエステル８０　
＊　（０，２６ｍｍｏｌ　）と１−オクテン−３−オン
６０．６１１Ｐ（０，４８ｍｍｏｌ　）をアセトニトリ
ルｌ□ｔ／に溶解し、トリエチルアミン５６．２（０，
５６ｍｍｏｌ　）と触媒（）譬うジウムジアセタートと
トリフェニルホスフィン１対２の混合物）２．４岬を加
え、アルコ０ン気流下４６時間３０分加熱還流した。反
応混合物を冷却後濾過し、溶媒を留去した後゛、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
溶媒系）にて分離・精製し、７−（２−ブロモー５−オ
キソ−１−シクロペンテニル）へブタン酸メチルエステ
ル７２岬（９０チ）を回収し、１５−デヒドロＰＣＢ　
、メチルエステル４．５■（５％）を得た。このものは
、別途合成した試料とＮＭＲ、Ｉ　Ｒおよび’ｒＬＣが
一致した。

実施例５１５−デヒドロブロスタグ２ンジンＢ１メチル
エステル 前記の如く調製した７−（２−ブロモー５−オキソ−１
−シクロペンテニル）へブタン酸メチルエステル７８　
ｍｉ　（０，２６ｍｍｏｌ　）と１−オクテン−３−オ
ン５３．４１ｆｌｆ　（０，４２ｍｍｏｌ　）を混合し
、トリエチルアミン６４６．７■（６，４ｍｍｏｌ　）
と酢酸１４５、６　ｑ（２，４ｍｍｏｌ　）と触媒（パ
ラジウムジアセタートとトリフェニルホスフィン１対２
の混合物）９．２９を加え、封管中（アルゴン置換）に
て２４時間１００Ｃに加熱した。反応混合物をエーテル
１０ｍＪに溶解し、同量の水で３回、更に飽和食塩水で
２回洗浄し、無水硫酸マグネシワムで乾燥した。溶媒を
留去した後、シリカダルカラムクロマトグラフィーにて
分取し、７−（２−ブロモ−５−オキソ−１−シクロペ
ンテニル）へブタン酸メチルエステル１３．３■（１７
％）を回収し、■１５−デヒドロＰＣＢ、メチルエステ
ル２４．４Ｗ（２７，３％　）と■１３，１４’ｅ１５
−　ｆ　）　ラｆ”ヒＰａ　ＰＧＢ。

メチルエステル２１．０　ＩＩＩＰＣ２３，３％　’）
を得た。■は、別途合成した試料とＮ？ｉｌＲ、Ｉ　Ｒ
およびＴＬＣが一致した。■は、文献と冷１．ＩＲが一
致した。

実施例６　１５−デヒドロブロスタグ２ンジンＢ１メチ
ルエステル 前記の如く調製した７−（２−ブロモー５−オキソ−１
−シクロペンテニル）へブタン酸メチルエステル９８．
１３Ｆを乾燥アセトン５ｄに溶解し、乾燥ヨワ化ナトリ
ワム０．５？とパラトルエンスルホン酸（ｌ　Ｏ５Ｎ−
を室温にて加え、２１時間攪拌した後濾過した。沈殿物
はエーテルで良く洗浄し、洗液はＰ液と合わせ濃縮乾固
した。エーテル２０ｄを加え同量の水と飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシワムで乾燥した。溶媒を留去し
、７一（２−ヨード−５−オキソ−１−７クロペンテニ
ル）へジエン酸メチルエステルｘｘｏｑ（９６％）を得
た。

７−（２−ヨード−５−オキソ−１−シクロ（ンテニル
）へジエン酸メチルエステル７９．５　ｑ（０，２３ｍ
ｍｏｌ　）と１−オクテン−３−オン６２．５岬（０，
５ｍｍｏｌ　）を混合し、トリエチルアミン５１．３（
０，５１ｍｍｏｌ　）と触媒（パラジウムジアセタート
トトリフェニルホスフインの１対１Ｆ、金物）ａ７■を
加え、封管中（アルコ９ン置換）にて２４時間ｌＯＯ℃
に加熱した。反応混合物をエーテル３プに溶解後濾過し
、Ｆ液の溶媒を留去した後、シリカダルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系）によシ
分離精製したところ、１５−デヒドロＰＣＢ　、メチル
エステル４３．３■（５４チ）を得た。別途合成した試
料とＮＭＲ、Ｉ　ＲおよびＴＬＣが一致した。

実施例７　ゾルスタブランジンＢ１メチルエステル（９
−オキソ−１５−ヒドロキシプロ スタ−８，１３−ジエン酸メチルエステル）７−（２−
ブロモー５−オキソ−１−シクロインテニル）へブタン
酸メチルエステＡ／８３．．ｌＷ（０，２８ｍｍｏｌ　
）と１−オクテン−３−オール４７．３■（０，３７ｍ
ｍｏｌ　）を混合し、トリエチルアミン４２、１１１１
？　（０，４２ｍｍｏｌ　）とパラシワ゛ムシアセター
ト１．４４　（０，００６ｍｍｏｌ　）とトリフェニル
ホスフィン３．６　Ｎ　（０，０１３ｍｍｏｌ　）を加
え、封管中（アルゴン置換）にて２１時間４５分１００
℃に加熱した。反応混合物はエーテル３　ｍｌに溶解し
、濾過し、Ｆ液を濃縮した。得られた混合物をシリカダ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混
合溶媒系）で分離し、ＰＣＢ　、メチルエステル４０．
１■（４１，７％）、１３．１４−ジヒドロ−１５−デ
ヒドロＰＣＢ、メチルエステル２３１／３７（２４％）
、１５−７’ヒドロＰＣＢ、メチルエステル１０．３■
（１０，８チ）、７−（２−ブロモ−５−オキソ−１−
シクロインテニル）へジエン酸メチルエステル１２．０
η（１４，４％）を得た。それぞれ別途合成した試料と
ＮＭＲ、Ｉ　ＲおよびＴＬＣが一致した。

実施例８　グロスタグランジンＢ１（９−オキソ−１５
−ヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸） 乾燥トリ２′エニルホスフイン２８８岬を乾燥ベンゼン
１０ｄＫ溶かし、０℃で攪拌しながら、１Ｍ臭素−ベン
ゼン溶液１．１ｄを３分間で加えた。室温で１０分間攪
拌したのち、０℃で乾燥トリエチルアミン０．１５−を
加え、引きつづいて７−（２，５−ジオキソシクロペン
チル）へブタン酸１１３ＨＩを加えた。室温で２６時間
攪拌したのち、同量の水にあけ、エーテル２０ゴで３回
抽出した。エーテル抽出液を水と飽和食塩水で洗い無水
硫酸マグネカラムで乾燥した。反応混合物を分取薄層ク
ロ７−（２−ブ’ｏｅｊ−ｆ’？’／−１−シ％ペアｈ
し）へ−７’、＞；ｉトゲラフイーによシ精製し、襟蕃
勢廣９６．６　ｑ（６７％）を得た。

６２Ｏ ＮＭＲ（ｃＤｃｔ、−内部標準：テトラメチルシラン）
δ１．２〜１．８　　（ｍ、８Ｈ）３〜６位のメチレン
基７−（２−ｆコモ−５−オキソ−１−シクロインテニ
ル）へブタン酸４０．９１８７　（０，１４ｍｍｏｌ　
）と１′−オクテン−３−オール６１．３　’１９　（
０，４９ｍｍｏｌ　）を混合し、トリエチルアミン７９
６．７　Ｚｌｖ（７，９ｍｍｏｌ）と触媒（バラシワム
シアセタートとトリフェニルホスフィン１対２の混合物
）　６．６　ｔｑを加え、封管（アルゴン置換）にて２
４時間１００℃に加熱した。

反応混合物をエーテル１０＋ｎＪに溶解し同量の１規定
塩酸で洗浄した。水層は、同量のエーテルで叡抽出を行
ない先に分層したーーテ一層と合わせ、同量の水で３回
、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネカラム
で乾燥した。反応混合物溶液を濃縮し、分取薄層クロマ
トグラフィー（メタノール−クロロホルム混合溶媒系）
にて精製し、７−（２−ゾロモー５−オキソ−１−シク
ロペンテニル）へブタン酸１２．１〜（２９，６％　）
を回収し、ＰＣＢ、　１３．１■（２７，５％）を得た
。このものは別途合成した試料とＮＭＲ、Ｉ　Ｒ、ＴＬ
Ｃが一致した。

実施例９　１３．１４−デヒドロプロスタグランジンＢ
１メチルエステル（９−オキソ−１５−ヒドロキシグロ
スター８−エン− １３−イン酸メチルエステル） ７−（２−プロモー５−オキソ−１−シクロペンテニル
）へクエン酸メチルエステル６２．０■（０，２０ｍｍ
ｏｌ　）と１−オクチン−３−オー＃３９．９■（０，
３２ｍｍｏｌ　）を混合し、トリエチルアミン２６〜（
０，２６ｍｍｏｌ　）とノ！ラジウムジアセタート２、
　Ｏｍｙ　（０，００９ｍｍｏｌ　）とトリフェニルホ
スフィン４．６　Ｗ　（０，０１８ｍｒｒ！ｐｌ　）を
加え、封管中（アル混合物をエーテル３Ｍに溶解し、濾
過した。Ｆ液を濃縮乾固し、得られた混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混
合溶媒系）にて分離した結果、７−（２−ｆコモ−５−
オキソ−１−シクロペンテニル）へクエン酸メチルエス
テル３．１！（５ｅｓ）を回収し、　１３．１４−デヒ
ドロＰＣＢ、メチルエステル２３．５キ（３３チ）と１
５−デヒドロＰＧＢ　、メチルエステル２．５１１９　
（５％）を得た。各生成物は別途合成した試料と鳩侃。

ＩＲおよびＴＬＣが一致した。

実施例１０　１５−ｔ−プチルジメチルシリルオキシプ
ロスタグランソンＢ、メチルエ ステル（９−オキソ−１５−ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシプロスタ −８，１３−クエン酸メチルエステル）７−（２−プロ
モー５−オキソ−１−シクロペンテニル）へクエン酸メ
チルエステル１１９．５１！（０，３９ｍｍｏｌ　）と
、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシオクテン１５８
．３　Ｗ　（０，６５ｍｍｏｌ　）を混合し、トリエチ
ルアミン７２．０９（０，７１ｍｍｏｌ　）と触媒（）
やラジウムジアセタートとトリフェニルホスフィン１対
２の混合物）８．５１９を加え、封管中（アルコ９ン置
換）にて２４時間１００℃に加熱した。反応混合物をエ
ーテル３ｒ／Ｌｌに溶解し戸遇した。涙液を濃縮乾固し
、得られた混合物をシリカダルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系）にて分離した結
果、７−（２−プロモー５−オキソ−１−シクロペンテ
ニル）へクエン酸メチルエステル３．９ｙ（１，３％）
を回収し、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシＰＣＢ　、
メチルエステル１６７．２〜（９２俤）を得り。このも
のは、別途合成した試料とＮＭＲ、Ｉ　ＲおよびＴＬＣ
が一致した。

実施例１１　１３．１４−デヒドロ−１５−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシプロスタグ ランジンＢ１メチルエステル（９−オ キソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ−８−エン−１３−イン 酸メチルエステル） ７−（２−プロモー５−オキソ−１−シクロペンテニル
）へクエン酸メチルエステル１１２．５Ｗ（０，３７ｍ
ｍｏｌ　）と、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシオ
クテン１２７．７　”Ｆ　（０５３ｍｍｏｌ　）を混合
し、トリエチルアミン１５９．０　’９　（１，５７ｍ
ｍｏｌ　）と触媒（／４′ラジウムジアセタートとトリ
フェニルホスフィン１対２の混合物）９．８１９を加え
、封管中（アルゴン置換）にて２４時間１００℃に加熱
した。反応混合物をエーテル３４に溶解し、濾過した。

Ｆ液を濃縮乾固し、得られた混合物をシリカダルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒系
）にて分離した結果、標題化合物ｓ　９．１　ｑ　（４
ｓ　ｑ６　）を得た。このものは、別途合成した試料と
ＮＭＲ、Ｉ　ＲおよびＴＬＣが一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物と、下記構造式で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ のいずれかと反応させることを特徴とする一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼（II） で示されるシクロペンテニルヘプタン酸誘導体の製造方
   法。ただし、式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアル
   キル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｍは水素原子又はトリ
   オルガノシリル基を、（Ａ）は（▲数式、化学式、表等
   があります▼）、（▲数式、化学式、表等があります▼
   ）、（▲数式、化学式、表等があります▼）および（▲
   数式、化学式、表等があります▼）のいずれかのを、そ
   れぞれ表わ す。 ２、化合物（ I ）が、７−（２，５−ジオキソシクロ
   ペンチル）ヘプタン酸にハロゲン分子またはハロゲン化
   リンを反応せしめて製造され、必要により、更にアルキ
   ル（炭素数１〜４）エステル化せしめて製造されたもの
   である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、７−（２，５−ジオキソシクロペンチル）ヘプタン
   酸が、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは−Ｒ＾１、−ＣＯＲ＾１又は−ＳｉＲ＾２
   ＿３を表わし、Ｒ＾１は炭素数１〜５のアルキル基、ア
   リール基又はアラルキル基を、Ｒ＾２は炭素数１〜５の
   アルキル基をそれぞれ表わす。）で示されるシクロオク
   テン誘導体と、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２はハロゲン原子を表わす。）で
   示される化合物とを反応せしめて製造されたものである
   特許請求の範囲第２項記載の方法。