JPS615044A

JPS615044A - ヘプタン酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS615044A
Application number: JP12625984A
Authority: JP
Inventors: Takashi Onuki; 隆大貫; Kouichi Naora; 直良　弘一; Asao Nakamura; 中村　朝郎
Original assignee: Ajinomoto Co Inc; Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ajinomoto Co Inc; Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-06-19
Filing date: 1984-06-19
Publication date: 1986-01-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産呈上凶泗」す費本発明は、プロスタグランジン類の製造中間体として有
用なヘプタン酸誘導体の製造方法に関するものである。

プロスタグランジン（ＰｒｏｓｔａｇＩａｎｄｉｎ）類
は、血小板凝集阻害作用、血圧降下および上昇作用、平
滑筋収縮作用、胃液分泌抑制作用等多くの薬埋作用を有
し、故に血栓症、高血圧症、胃潰瘍等各種病気の予防、
治療薬として有用である。

従来の技術プロスタグランジン類は、？−（２，５−ジオキソシク
ロペンチル）へブタン酸から容易に製造される（例えば
、Ｃｈｅｍ　、Ｐｈａｒｍ　、Ｂｕｌｌ、、　　１７゜
４０８　（１９６９）　；Ａｇｒ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌ
、Ｃｈｅｍ　、。

３３．１０７８（１９６９）参照）。しかし、７−（２
，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸の従来知ら
れている製造法によれば合成工程が極めて長イ（Ｃｈｅ
ｍ、　Ｐｈａｒｎ＋、　Ｂｕｌ　ｌ、、１７．４０８（
１９６９）；　Ａｇｒ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
　、、３３＋　１０７８（１９６９））、あるいは触媒
の調製が煩雑である（　Ｃｈｅｍ　、Ｂｅｒ、、↓↓３
，２９３９（１９８０））という問題があり、工業上有
利な製造法の開発が望まれていた。

本発明の構成本発明者らは、プロスタグランジン類を取得するために
７−（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸を
簡便かつ低コストで製造する方法を開発すべく鋭意研究
した結果、１−シクロオクテン−１−イル　アセテート
あるいは１−シクロオクテニルオキシトリオルガ／シラ
ンと、無水コハク酸またはコハク酸ハライドとを７リ一
デルクラフツ反応に付し、水又は酸若しくはアルカリ水
で処理することにより極めて簡便、安価に高純度度の７
−　（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸を
製造できることを見出し、この発見に基いて本発明を完
成するに至った。

即ち、本発明は、一般式で示されるシクロオクテン誘導体（Ｙは−ＣＯＲＩ又は
−３＋　Ｒ２ｓを表わす。）と、一般式で示される化合
物とを反応せしめ、一般式で示されるヘプタン酸誘導体
を製造することを特徴とするものである。

」１記式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル基、アリー
ル基又はアラルキル基を表わし、Ｒ２は炭素数１〜５の
アルキル基を、Ｒ３はアセトキシ。

ブナロキシ等のアシルオキシ基、塩素、臭素等のハロゲ
ン原子又は水素原子をそれぞれ表わし、また、ｘ’、ｘ
２はハロゲン原子をそれぞれ表わす。

触媒としては、７１７−デルクラ７ツ反応に用いられる
塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化スズ、三７
ノ化ホウ素、塩化亜鉛、四塩化チタン等のルイス酸が使
用される。

ン８媒は特に使用する必要がないが、使用することによ
り反応を促進せしめることができる。その場合、溶媒と
しては塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン、ニトロ
メタン、ニトロベンゼン、１゜１．２−）ジクロルエタ
ン、１，１，２．２−テトラクロルエタン等を用いれば
よい。

反応系中にクロルトリメチルシラン等ハロゲン化トリア
ルキルシラン（アルキルの炭素数は１〜５程度の）を存
在せしめると収率が向上するので有利である。

また、反応混合物からの７−（２，５−ジオキソシクロ
ペンチル）へブタン酸の単離、精製は溶媒抽出、アルカ
リ抽出および水洗だけでよいことを見出している。従っ
て、本発明方法は極めて簡便、有利な方法といえる。

本発明において、出発物質であるシクロオクテン誘導体
として上記１−シクロオクテン−１−イル　アセテート
を使用する場合には、シクロオクタメンに酸の存在下、
インプロペニルアセテートを反応させることにより極め
て容易かつ高収率で得られる。

一方、出発物質として１−シクロオクテニルオキシトリ
ッチルシランを使用する場合には、シクロオクタノンに
クロルトリメチルシランを反応させることにより調製す
ればよい。

７−（，２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸
からプロスタグランジン類の合成に関しては種々公知（
例えば、Ａｇｒ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、＋３
３＋１０７８（１９６９）；Ｃｈｅｎ＋、Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ、、↓ユ。

４ｏ８（１９６９）参照。）であり、従来この製造には
長い工程（例えばマロン酸ジエチルから７エ程）を要し
、その収率上、煩雑さの上から工業上問題であった。

本発明によれば、前述の如く極めて簡便、かつ高収率に
７−（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸誘
導体を製造することができるので本発明は極めて有用で
ある。

なお、マロン酸ジメチルを出発原料とする従来法は次の
とおりである。

Ｃ１１２（ＣＯｔ、Ｅｔ）ｉ−ＥｔｏＯｃｃＨｚｃＨ（
ＣＣｈＥｔ）２−ＰｈＣ１１２００ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＯ
ＯＣＨ２Ｐｈ）２←ＰｈＣ１１２００ＣＣ１（２Ｃ（Ｃ
００ＣＨ２Ｐｂ）、Ｃｏ（ＣＩ＋２）、Ｃ０ＱＥｔＯＯ
Ｈ ←１１００ｃｃＨ２ｃｃｏ（ＣＨ２）、Ｃ００Ｅｔ−０
ＯＨＨ００ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１１２）７ＣＯＯＥｔ←
前述の如く、本発明によればプロスタグランジン類の製
造中間体として有用なヘプタン酸誘導体を僅かに２工程
で製造することができ、反応操作、単離精製も簡便であ
るので、従来法に比較し製造工程、設備等が格段に改善
されることになる。

実施例以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１シクロオクタノン５０ｇ（０，４ｍｏｌ）とイソプロペ
ニルアセテート１００ｍ！（０，９ｍｏｌ）をパラトル
゛エンスルホン酸０．６ｇの存在下、１１時間加熱還流
した。冷却後、無水炭酸ナトリウム０．６ｇを加え、室
温にて１時間攪拌し、−夜装置、濾過した後、濾液を減
圧蒸留した。沸点７１〜７３°Ｃ／３ｍｍＨｇの１−シ
クロオクテン−１−イルアセテ−）６０８（収率９１％
）を得た。

塩化アルミニウム２．７ｇを１．２−：）クロルエタン
５ｍｌに懸濁させ、無水コハク酸ｉ　ｇ（１０ｍｍｏｌ
）を加えた後、冷却下上述のようにして得た１−シクロ
オクテン−１−イルアセテ−）１．６６、（１０ｍｍｏ
ｌ）を約３分間で滴下し、１時間室温にて攪拌した。７
０°Ｃにて５時間加熱攪拌した後冷却し、氷を含むＩＮ
塩酸５０輸１にあけ、酢酸エチル３０舶１にて３回抽出
した。酢酸エチルを留去後、飽和重曹水３０ｗ１とエー
テル３０Ｉ１１１を加えて攪拌、分層し、再び飽和重曹
水２０泊１とエーテル２０１１にて攪拌、分層し、得ら
れた水層を合わせ、エーテル２０ＩＩｌにて３回洗浄し
た。水層な６Ｎ塩酸にてｐＨ１〜２に調整後、酢酸エチ
ルにて抽出、乾燥後、酢酸エチルを留去した。残留物を
水３ｍｌで２回洗浄し、７−（２，５−ジオキソシクロ
ペンチル）へブタン酸０．２４．（収率１１％）を得た
。このものは、ｍ、ｐ１３８〜１４６℃で、別途合成し
た標準物質とＩＲおよびＮＭＲスペクトルが一致した。

実施例２塩化アルミニウム２．７８をｌ、２−７クロル工タン５
ｍｌに懸濁させ、コハク酸クロリド１．６ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）と１−シクロオクテン−１−イルアセテ−’）　
１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、７０℃
にて５時間攪拌した。氷を含むＩＮ塩酸５０■１にて分
解、酢酸エチル３０ｍ１にて３回抽出した。

酢酸エチル層から飽和重曹水３０ｍ１にて２回抽出、水
層を酢酸エチルで洗浄後、ｐＨ１〜２に調整、再び酢酸
エチル３０１ｆ１１にて３回抽出、乾燥後、溶媒を留去
した。残留物を水で洗浄し、？−（２，５−ジオキソシ
クロペンチル）へブタン酸０．２ｇ（収率９％）を得た
。

ｍ、ｐ１３５−・１４６℃ 実施例３塩化アルミニウム２．５ｇを１，２−ノクロルエタン１
０ｍ１に懸濁し、無水コハク酸１ｇを加え室温にて１．
５時間攪拌した。水冷下、１−シクロオクテン−１−イ
ルアセテ−）１．７ｇを３分間で加え、室温にて１０分
間攪拌した。その後、４時間加熱還流し、冷却後水を含
むＩＮ塩酸５０ｍ１にあける。酢酸エチル３０ｍ１にて
４回抽出後、飽和重曹水３０ｍ１にて逆抽出、ｐＨ７に
調整する。酢酸エチル２０ｍｌにて３回洗浄後、水層を
６Ｎ塩酸にてｐＨ２に調整、再び酢酸二チル３０−ｍ１
にて４回抽出し、乾燥した。溶媒を留去し、残留物を水
で洗浄し、ｍ、ｐ１１０〜１２５℃の７−（２，５−ジ
オキソシクロペンチル）へブタン酸０．２８を得た。Ｉ
ＲおよびＮＭＲスペクトルは別途合成した標準物質と一
致した。

実施例４塩化アルミニウム２．７ｇをニトロメタン１５ｍ１に溶
解し、無水コハク酸１．Ｏｇを加えた後、冷却下１−シ
クロオクテン−１−イルアセテート１゜７ｇを滴下し、
室温にて一夜攪拌した。加熱攪拌を４時間行った後冷却
し、氷を含む１Ｎ塩酸５０ｉ出こて分解、酢酸エチル３
０ｍ１にて４回抽出した。

飽和重曹水３０＋ｎｌにて２回逆抽出し、ｒ＋Ｈ７に調
整、酢酸エチルにて洗浄、水層を６Ｎ塩酸にてｐＨ２に
調整後、再び酢酸エチル３０輸１にて４回抽出した。酢
酸エチルを乾燥後、溶媒を留去、残留物を水で洗浄し、
町ｐ１０５〜１２２°Ｃの’？−（２゜５−ジオキソシ
クロペンチル）へブタン酸０．２８を得た。

実施例５クロルトリメチルシラン４２ｓ　（０，３８ｍｏｌ）、
トリエチルアミン　７８ｇを１．ＯＯ＋＋＋ｌのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、これに４０ｍ１のジメチルホ
ルムアミドに溶解したシクロオクタノン３２ｇ（０゜２
５４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００−１１５
℃で４８時間撹拌した。反応終了後、ｎ−ヘキサン２４
０ｍ１を加え、飽和重曹水３００顛１で２回洗浄した。

１．５Ｎ塩酸１８０ｍ１で冷却下に洗浄、次いで重曹水
、水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、減圧蒸留により、沸点８２〜８４℃
７５ｍｍＨＨの１−シクロオクテニルオキシトリメチル
シラン　４０．を得た（収率８０％）。

塩化アルミニウム２．６ｇを１，２−ジクロルエタン７
ｍｌに懸濁させ、無水コハク酸１　ｇ（１０ｍｎ＋ｏｌ
）を加え、１時間室温にて撹拌、上述のようにして得た
１−シクロオクテニルオキシトリメチルシラン２ｇ　（
］　Ｏｍｍｏｌ）を約３分間で加え、１時間室温にて撹
拌した。８０℃にて２４時間反応させた後、冷却し氷を
含む１Ｎ塩酸５０論１に注ぎ、酢酸エチル３０ｍ１にて
５回抽出後、飽和重曹水４０ｍ１にて逆抽出、ｐＨ７に
調整した。酢酸エチル２０ｍ１にて１回洗浄後、水層を
ｐＨ１，５に調整、酢酸エチル３０川１にて３回抽出し
、乾燥した。溶媒を留去後、残留物を水３ｍｌで洗い、
ｍ、ｐ　１３１〜１４１℃の７−（２，５−ジオキソシ
クロペンチル）へブタン酸０．２ｇ（収率９％）を得た
。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは別途合成した標準物質と
一致した。

実施例６塩化アルミニウム２．６ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を１．２
−ジクロルエタン１５ｍ１に懸濁させ、無水コハク酸１
　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌し
た。

水冷下、１−シクロオクテン−１−イルアセテ−）１．
７ｇ（１０開ｏｆ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、
８０℃にて２８時間反応させた後冷却し、氷を含む１．
５Ｎ塩酸５０ｍ１に注いだ。３０ｍ１の酢酸エチルにて
４回抽出、飽和重曹水４０ｍ１にて逆抽出、水層を６Ｎ
塩酸にてｐＨ１，５に調整、酢酸エチル３０ｍ１にて４
回再抽出、有機層を飽和食塩水３０ｍ１で洗浄した。溶
媒を留去後、残留物を水５ｍｌで洗い、町ｐ１３３〜１
３８℃の７−（２゜５−ジオキソシクロペンチル）へブ
タン酸０．４０１１（収率１８％）を得た。ＩＲおよび
ＮＭＲスペクトルは別途合成した標準物質と一致した。

実施例７塩化アルミニウム２．６ｇを１，２−ジクロルエタン１
０ｍ１に懸濁させ、無水コハク酸１ｇを加え、室温にて
１．５時間撹拌した。水冷下、１−シクロオクテン−１
−イルアセテート１　、７　ｇ、クロルトリメチルシラ
ン２．５ｇを順次加えた。室温にて２０時間撹拌後、８
０℃にて２８時間反応させた後冷却し、氷を含む１．５
Ｎ塩酸５０ｍ１にて分解した。３０曽１の酢酸エチルに
て４回抽出、飽和重曹水５’Ｏｍｌ、水３０ｉ１にて順
次逆抽出、水層を６Ｎ塩酸にてｐＨ１，５に調整、酢酸
エチル３０ＩＩ１１にて４回再抽出、有機層を飽和食塩
水３０ＩＩＩｌで洗浄した。酢酸エチルを留去後、残留
物を水５ｍｌで洗い、輸、ｐ１３１〜１３８℃の７−（
２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸０．５３
ｇ（収率２４％）を得た。

実施例８臭化アルミニウム５．５ｇを１，２−ジクロルエタン１
０ｍ１に懸濁させ、無水コハク酸１．１ｇを加え、室温
にて１時間撹拌した。水冷下、１−シクロオクテン−１
−イルアセテート１．９ｇを加え、室温にて３０分間撹
拌し、その後８０℃にて２７時間反応させた。冷却後、
１．５Ｎの氷を含む塩酸にて反応液を分解、４０ｍ１の
酢酸エチルにて５回抽出、飽和重曹水５０ｍ１、水２０
ｍ１にて逆抽出、水層をｐＨ１，５に調整して酢酸エチ
ル４０ｍ１にて４回再抽出、有機層を飽和食塩水３０鴫
１で洗浄した。溶媒を留去後、残留物を水５ｍｌで洗い
、ｍ、ｐ１２９〜１３７℃の７−（２，５−ジオキソシ
クロペンチル）へブタン酸０．４４ｇを得た。ＩＲおよ
びＮＭＲスペクトルは標準物質と一致した。

実施例９四塩化チタン４ｇを１，２−ジクロルエタン５ｍｌに溶
解し、室温にて無水コハク酸１．０１３ｇを加え、３０
分間撹拌した後、１−シクロオクテン−１−イルアセテ
ート１．７９．を加えた。室温にて３０分間撹拌した後
、４５時間加熱還流し、冷却後、氷を含む１Ｎ塩酸５０
１１に注いだ。酢酸エチル３０１にて３回抽出後、酢酸
エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した。飽和重曹水
３０＋＋＋ｌで２回逆抽出し、水層をｐＨ７，０５に調
整した。酢酸エチル３０Ｉ１１１にて２回洗浄した後、
水層をｐＨ１，５に調整し、酢酸エチル３０ｍ１にて５
回抽出、乾燥後、溶媒を留去し、反応混合物２６２．７
１１Ｉｇを得た。

水１ｍｌで２回洗浄し、？−（２，５−ジオキソシクロ
ペンチル）へブタン酸くＩｌｌ、９１３５〜１４３℃）
０．０４ｇを得た。

実施例１０塩化アルミニウム２．６ｇを１．１．２−）ジクロルエ
タン７ｍｌに懸濁させ、無水コハク酸１ｇを加え、室温
にて１時間攪拌した。１−シクロオクテン−１−イルア
セテ−）１．７ｇを室温にて加え、１時間撹拌後加熱還
流を２４時間行った。反応液を冷却後水を含む１．５Ｎ
塩酸５０ｍ１にあけ、酢酸エチル４０ｍ１にて５回抽出
、水３０ｍ１にて１回洗浄した。飽和重曹水３０ｍ１、
水２０＋ｎｌにて逆抽出、水層をｐＨ１，５に調整し、
４０翰１の酢酸エチルにて４回再抽出、有機層を飽和食
塩水３０ｍ１で洗浄した。溶媒を留去し、残留物を６ｍ
ｌの水で洗うことにより、ｍ、ｐ１２４〜１３４℃の７
−（２゜５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸０．
３６ｇを得た。ＩＲおよびＮＭＲともに別途合成サンプ
ルと一致した。

実施例１１塩化アルミニウム２．６ｇを１．１，２．２−テトラク
ロルエタン６１１１１に懸濁させ、無水コハク酸１ｇを
加え、室温にて１時間撹拌した。１−シクロオクテン−
１−イルアセテ−）１．７ｇを室温にて加え、１．５時
間撹拌後、２２時間加熱還流した。

反応液を冷却後、氷を含む１．５Ｎ塩酸５０Ｗ１にあけ
、酢酸エチル４０ｍ１にて５回抽出および水３０ｍ１に
て１回洗浄した。飽和重曹水４０ｍ１、水２０Ｉ１１１
にて逆抽出、水層をｐＨｉに調整し、４０ｍ１の酢酸エ
チルにて４回再抽出、有機層を飽和食塩水３０ｍ１で洗
浄した。溶媒を留去し、残留物を水３１１１１で洗浄、
ｍ、ｐ１２７〜１３５℃の７−（２，５−ジオキソシク
ロペンチル）へブタン酸０．２７ｇを得た。

実施例１２塩化アルミニウム２．６６ｇをコハク酸クロリド１．５
５ｇに懸濁させ、１−シクロオクテン−１−イルアセテ
−）１．６６ｇを０℃にて加えた後、室温にて２０分撹
拌後、８０’Ｃにて１８時間撹拌した。氷を含むＩＮ塩
酸５０稙１にて分解後、酢酸エチル３０■１にて３回抽
出した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄後、飽
和重曹水３０ｍ１にて３回抽出した。水層を酢酸エチル
で洗浄した後、ｐＨ１〜２に調整し、再び酢酸エチル３
０ｍ１にて６回抽出後、乾燥した。溶媒を留去し、反応
混合物２６３．９ｍｇを得た。水１ｍｌで２回洗浄し、
７−（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸０
．１５ｇ　（収率７％）を得た。このものは、ｉｉ、ｐ
１３０〜１４０°Ｃで、別途合成した標準物質の■Ｒお
よびＮＭＲに一致した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは−ＣＯＲ＾１又は−ＳｉＲ＾２＿３を表わ
し、Ｒ＾１はアルキル基、アリール基又はアラルキル基
を、Ｒ＾２は炭素数１〜５のアルキル基をそれぞれ表わ
す。）で示されるシクロオクテン誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はアシルオキシ基、ハロゲン原子又は水
素原子を、Ｘ＾１、Ｘ＾２はハロゲン原子を、それぞれ
表わす。）で示される化合物とを反応せしめることを特
徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は上記と同一の意味を有する。）で示さ
れるヘプタン酸誘導体の製造方法。
（２）反応系がルイス酸を含有するものである特許請求
の範囲第１項記載の方法。
（３）反応系がハロゲン化トリアルキルシリルを含有す
るものである特許請求の範囲第１項記載の方法。