KR101573446B1 - 류코트리엔 ａ₄하이드롤라아제의 조절제로서 아릴-치환된 가교되거나 융합된 다이아민 - Google Patents

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Abstract

아릴-치환된 가교되거나 융합된 다이아민 화합물, 이들을 함유한 약학 조성물, 및 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 (LTA4H 또는 LTA4H) 조절을 위해 그리고 LTA4H 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 장애 및 상태, 예를 들어, 알러지, 천식, 자가면역 질환, 소양증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 및 아테롬성 동맥경화증 및 심근경색의 방지를 비롯한 심혈관 질환의 치료를 위해 상기 화합물 및 약학 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

류코트리엔 Ａ₄하이드롤라아제의 조절제로서 아릴-치환된 가교되거나 융합된 다이아민{ARYL-SUBSTITUTED BRIDGED OR FUSED DIAMINES AS MODULATORS OF LEUKOTRIENE A4 HYDROLASE}
본 발명은 소정의 아릴-치환된 가교되거나 융합된 다이아민 화합물, 그들을 함유한 약학 조성물, 및 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 (LTA4H 또는 LTA4H) 조절을 위해 그리고 LTA4H에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 상태의 치료를 위해 화합물과 약학 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
염증은 보통 미생물 병원균에 의한 침입, 화학물질 또는 물리적 손상에 대한 면역 시스템에 의한 급성 반응이다. 그러나, 일부 경우에는, 염증 반응은 만성 상태로 진행할 수 있으며, 염증성 질환의 원인일 수 있다. 다양한 질환에서 이러한 만성 염증의 치료적 조절은 주요한 의학적 필요이다.
류코트리엔 (LT)은 천식 (문헌[D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3):1042-1050]; 문헌[N. Miyahara, et al., Allergol Int., 2006, 55(2): 91-7]; 문헌[E.W. Gelfand, et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2006, 117(3): 577-82]; 문헌[K. Terawaki, et al., J. Immunol. 2005, 175(7): 4217-25]), 염증성 장 질환 (IBD) (문헌[P. Sharon and W.F. Stenson, Gastroenterology 1984, 86(3): 453-460]), 만성 폐색성 폐질환 (COPD) (문헌[P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5): 441-448]), 관절염 (문헌[R.J. Griffiths et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2): 517-521]; 문헌[F. Tsuji et al., Life Sci. 1998, 64(3): L51-L56]), 건선 (문헌[K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3): 135-146]; 문헌[Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5):235-245]) 및 아테롬성 동맥경화증 (문헌[Friedrich, E. B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 1761-7 (2003)]; 문헌[Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 369-75 (2004)];문헌[Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36, 233-9 (2004)]; 문헌[Jala, V.R. et al Trends in Immun. 25, 315-322 (2004)])을 비롯한 염증성 질환에 관련된 아라키돈산의 생물학적 활성 대사 산물이다(문헌[B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597): 568-575]). 류코트리엔의 합성은 5-리폭시게나아제(5-LO)에 의해, 아라키돈산이 불안정한 에폭시드 중간체인 류코트리엔 A4(LTA4)로 전환됨으로써 시작된다(문헌[A.W. Ford-Hutchinson et al., Annu. Rev. Biochem. 1994, 63: 383-347]). 이 효소는 골수 기원의 세포, 특히 호중구, 호산구, 단핵구/대식세포 및 비만 세포에 의해 발현된다(문헌[G.K. Reid et al., J. Biol. Chem. 1990, 265(32): 19818-19823]). LTA4는 류코트리엔 C4(LTC4) 신타아제에 의해 글루타치온과 접합되어 시스테이닐 류코트리엔, LTC4를 생성하거나, 또는 다이올, 류코트리엔 B4(LTB4)로 가수분해될 수 있다 (문헌[B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597): 568-575]). LTC4 및 그 대사 산물, LTD4 및 LTE4는 평활근 수축, 기관지 수축 및 혈관 투과성을 유도하는 한편, LTB4는 호중구의 잠재적인 화학유인제 및 활성인자이다.
LTA4의 LTB4로의 입체특이적 가수분해는 아연-함유 세포질 효소인 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 (LTA4H)에 의해 촉매된다. 이 효소는 도처에서 발현되며, 소장 상피 세포, 폐 및 대동맥에서 수준이 높다(문헌[B. Samuelsson and C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989, 264(33): 19469-19472]). LTA4H의 온건한 발현은 백혈구, 특히 호중구에서 관찰된다(문헌[T. Yokomizo et al., J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12(2,3): 321-332]).
류코트리엔 B4는 호중구 및 호산구와 같은 염증 세포를 모을 수 있으며 호중구를 활성화하는 핵심 프로-염증(pro-inflammatory) 매개자이다(문헌[F.A. Fitzpatrick et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 714: 64-74]; 문헌[S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2): 173-178]; 문헌[A. Klein et al., J. Immunol. 2000, 164: 4271-4276]). LTB4는 G 단백질-결합된 수용체, 류코트리엔 B4 수용체 1 (BLT1) 및 류코트리엔 B4 수용체 2 (BLT2)에의 결합에 의해 그의 프로-염증 효과를 매개한다 (문헌[T. Yokomizo et al., Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385(2): 231-241]). 먼저 확인된 수용체 BLT1은 높은 친화성으로 LTB4에 결합하여, 세포내 시그널링과 주화성을 유도한다. BLT1은 말초 백혈구, 특히 호중구, 호산구, 대식세포(문헌[Huang, W. W. et al. J Exp Med 188, 1063-74 (1998)]) 및 단핵구 (문헌[Yokomizo, T., Izumi, T. & Shimizu, T. Life Sci 68, 2207-12 (2001)])에서 주로 발현된다. 쥐 수용체는 또한 효과인자 T 세포에서 발현되며 최근에는 효과인자 CD8+ T 세포의 LTB4-의존성 이동(문헌[Goodarzi, K., Goodarzi, M., Tager, A. M., Luster, A. D. & von Andrian, U. H. Nat Immunol 4, 965-73 (2003)]; 문헌[Ott, V. L., Cambier, J. C., Kappler, J., Marrack, P. & Swanson, B. J. Nat Immunol 4, 974-81 (2003)]), 초기 효과인자 CD4+ T 헬퍼 유형 1 (TH1) 및 TH2 주화성 및 내피세포에의 부착, 및 천식 동물 모델에서 초기 효과인자 CD4+ 및 CD8+ T 세포 회수(문헌[Tager, A. M. et al., Nat Immunol 4, 982-90 (2003)])를 매개하는 것으로 나타났다. LTB4 수용체 BLT2 (문헌[S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52): 40686-40694]; 문헌[T. Yokomizo et al., J. Exp. Med. 2000, 192(3): 421-431])는 BLT1과 42% 아미노산 상동성을 가지지만, 비장, 난소 및 간과 같은 말초 조직에서뿐만 아니라 백혈구에서를 비롯하여 보다 넓게 발현된다. BLT2는 BLT1보다 낮은 친화성으로 LTB4에 결합하며, 더 높은 농도의 LTB4에서 주화성을 매개하며, 소정의 길항제에 대한 그 친화성에 있어서 BLT1과 상이하다. LTB4 수용체 길항제는 BLT1 대 BLT2에 대한 그들의 친화성이 상이할 수 있는 한편, LTA4H 억제제를 이용하여 LTB4의 생산을 차단하면 BLT1과 BLT2 둘 모두를 통해 매개되는 다운스트림의 사건들을 억제할 것으로 예상된다.
연구는 정상 조직내로 외인성 LTB4를 도입하면 염증 증상을 유도할 수 있음을 보여주었다(문헌[R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3): 497-502]; 문헌[R. Camp et al., J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2): 202-204]). 증가된 LTB4 수준은 IBD, COPD, 건선, 류마티스관절염 (RA), 낭포성 섬유증 및 천식을 비롯한 많은 염증성 질환에서 관찰되었다(문헌[S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2): 173-178]). 따라서, LTA4H 활성의 억제제에 의한 LTB4 생산의 감소는 넓은 범위의 질환에서 치료 가능성을 가질 것으로 예상될 것이다.
이 아이디어는 다르게는 건강한 한편 아라키돈산-유도된 귀 염증 및 지모산-유도된 복막염 모델에서 주목할만하게 감소된 호중구 유입을 나타낸 LTA4H -결핍 마우스의 연구에 의해 지지된다(문헌[R.S. Byrum et al., J. Immunol. 1999, 163(12): 6810-6819]). LTA4H 억제제는 전임상 연구에서 효과적인 항염증 제제로 나타났다. 예를 들어, LTA4H 억제제 SC57461의 경구 투여는 마우스 혈액 생체외(ex vivo)에서 그리고 쥐 복막 생체내(in vivo)에서 이오노포어-유도된 LTB4 생산의 억제를 야기하였다 (문헌[J.K. Kachur et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300(2), 583-587]). 동일한 억제제 화합물로 8주 치료한 결과 타마린 원숭이(cotton top tamarins)에서 대장염 증상을 크게 개선시켰다 (문헌[T.D. Penning, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(3): 163-179]). 이들 동물에서 발생하는 자발적 대장염은 인간 IBD와 매우 유사하다. 따라서 그 결과는 LTA4H 억제제가 이것 및 다른 인간 염증성 질환에서 치료적 유용성을 가질 것임을 나타낸다.
염증 반응을 유도하는 사건들은 프로-염증 매개자 류코트리엔 B4의 형성을 포함한다. 하이드롤라아제 LTA4H는 이 매개자의 형성을 촉매하며, 그리고 LTA4H 억제제는 프로-염증 매개자 LTB4의 생산을 차단하여, 염증과 같은 류코트리엔-매개 상태를 방지 및/또는 치료하는 능력을 제공한다. 염증 반응은 통증, 체온 상승, 발적, 부기, 또는 기능 저하, 또는 이들 증상 중 둘 이상의 조합을 특징으로 한다. 염증의 발병 및 진행과 관련하여, 염증성 질환이나, 또는 염증-매개 질환 또는 상태에는 급성 염증, 알러지성 염증, 및 만성 염증이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
아토피 피부염 (AD)은 아토피의 개인적 또는 가족 이력을 가진 개인에서 보통 발생하는 만성 염증성 피부 질환이다. 주요 특징은 소양증 및 만성 또는 재발성 습진성 병변이다. 합병증은 세균, 진균 및 바이러스 감염 및 안구 질환을 포함한다. 아토피 피부염은 아동에서 가장 일반적인 염증성 피부 질환이며 미국에서 15%를 넘는 아동에게 발생한다(문헌[Laughter, D., et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 43, 649-655]). 아토피 피부염은 아동기에 아토피를 가졌던 성인의 60%에서 지속될 수 있다 (문헌[Sidbury, R., et al., Dermatol. Clin. 2000, 18(1), 1-11]).
아토피 피부염은 상당한 사회적 영향을 갖는다. 온건하거나 심각한 AD를 가진 아동을 돌보는 것과 관련한 가족의 스트레스는 제1형 진성 당뇨병을 가진 아동의 가족에서 나타나는 스트레스와 견줄만하다(문헌[Su, J.C., et al., Arch. Dis. Child 1997, 76, 159-162]). 미국에서, AD/습진의 치료를 위한 의료 서비스와 처방약의 해마다의 비용은 폐기종, 건선 및 간질을 위한 비용과 유사하다(문헌[Ellis, C.N., et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2002, 46, 361-370]).
국소 코르티코스테로이드 및 연화제는 AD의 치료에서 표준적인 치료이다. 그러나, 국소 스테로이드는 이들 제제의 장기 사용을 제한하는 튼살, 위축 및 모세혈관확장증과 같은 피부 합병증과 관련된다.(문헌[Hanifin, J.M., et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2004, 50, 391-404]). 연화제는 스테로이드-감소 효과를 가지며 예방 및 유지 요법을 위해 유용하다. 조 콜타르 및 콜타르 유도체 함유 제제 또한 수년 동안 AD의 치료에 사용되어 왔으며 탄력성에 영향을 주는 상당한 화장적 단점을 갖는다 (문헌[Hanifin, et al., 2004]). 국소 독세핀은 소양증의 완화를 위해 유용한 단기 부수 요법이지만 진정작용 및 접촉 피부염은 그 사용을 복잡하게 한다 (문헌[Hanifin, et al., 2004]).
국소 칼시뉴린 억제제 타크로리무스 (프로토픽(Protopic)(등록상표)) 및 피메크로리무스 (엘리델(Elidel)(등록상표))는 성인 및 아동에서 AD의 정도, 심각성 및 증상을 감소시키는 것으로 나타났으며 AD의 2차 치료로서의 사용에 대해 허가되었다. 그러나, 국소 칼시뉴린 억제제로 치료된 환자에서 보고된 악성종양의 희귀 케이스에 관한 박스형 경고문을 제품 라벨에 최근에 첨가한 것은 AD의 치료에서 이들 제제의 장기 사용을 제한한다(식약청(Food and Drug Administration) [FDA]/약물 평가 및 연구 센터(Center for Drug Evaluation and Research) [CDER] 자료 페이지).
항생제는 AD를 가진 환자에서 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 감염의 치료에서 사용되지만 피부염에는 최소의 효과를 갖는다 (문헌[Hanifin, et al., 2004]). 수면 방해가 있으면 진정성 항히스타민이 유용할 수 있지만, 경구용 항히스타민은 일반적으로 AD-관련 소양증의 치료에 효과적이지 않다 (문헌[Hanifin, et al., 2004]). 프소라렌을 이용한 광화학요법을 비롯한 자외선 (UV) 광요법이 AD의 치료에서 잘 확립되어 있으나 치료 중단시에 재발이 자주 발생한다(문헌[Hanifin, et al., 2004]).
사이클로스포린 및 코르티코스테로이드를 이용한 전신성 면역조절 요법이 효과적이지만 심각한 부작용이 있을 수 있으며 일반적으로 심각한 질병을 가진 환자를 위해 유보된다. 전신성 코르티코스테로이드는 아동에서의 성장 지연, 뼈의 무혈성 괴사, 골감소증, 감염 위험 증가, 상처 치유 약화, 백내장, 고혈당증 및 고혈압과 관련된다. 사이클로스포린은 대부분의 환자에서 신독성이며 떨림, 다모증, 고혈압, 고지혈증 및 치은증식증과 관련된다.
심각성이 약하거나 온건한 AD는 일반적으로 국소 요법에 반응하는 반면, 이들 요법의 정확한 사용 및 순응은 임상에서 주요 문제로 남아 있다. 코르티코스테로이드 및 칼시뉴린 억제제와 관련된 위험이 없는 경구 또는 국소 제제는 심각성이 약하거나 온건한 AD를 위한 치료의 모든 설비에 환영받는 추가가 될 것이다. 전신성 면역조절 요법 및 강력한 국소 코르티코스테로이드보다 부작용이 적은 효과적인 경구 또는 국소 요법은 AD의 치료에서 충족되지 못한 의료적 필요를 충족시킬 것이다.
LTB4는 5-리폭시게나아제(5-LO) 경로를 통해 아라키돈산으로부터 유래된 강력한 프로-염증 지질 매개자이다. LTB4는 백혈구, 특히 과립구 및 T-세포의 주화성 인자 및 활성자로 알려져 있으며, 몇몇 알러지성 및 염증성 질환에 관련되어 왔다.
LTB4는 AD에서 역할을 한다. LTB4 수준은 AD에서 피부 병변 및 혈장에서 상승한다. 보고된생체내 및 시험관내(in vitro) 연구는 류코트리엔, 특히 LTB4가 염증 세포에 대한 그들의 주화성 효과를 통해 AD에서 피부의 염증에 기여하는 것을 보여주었다. LTB4 수용체는 비만 세포, T 세포, 호산구, 수지상 세포 및 대식세포에서 발현되며, 이들 모두는 AD 병변에서 축적된다. LTB4 자체는 소양증 제제이며, 또한 물질 P- 및 노시셉틴-유도된 소양증을 매개하는 것으로 나타나, AD에서 가려움의 핵심 성분이다. LTB4는 또한 각질세포의 증식을 유도하며, 이 효과는 물질 P에 의해 더 강화된다. 최근의 보고는 Th2 면역 반응의 발생 및 IgE 생산에서 LTB4의 역할을 나타낸다. AD에서 LTB4의 역할은 AD에서 소형의 오픈-라벨 시험에서(문헌[Woodmansee, D.P., et al., Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999, 83, 548-552]) 및 그 분해의 손상으로 인해 LTB4 수준이 상승된 쇼그렌-랄손
Figure 112010034004039-pct00001
증후군 환자에서 소양증을 완화시킴에 있어서 (문헌[Willemsen, M.A., et al., Eur. J. Pediatr. 2001, 160, 711-717]) 5-리폭시게나아제 억제제인 지레우톤의 유익한 효과에 의해 추가로 지지된다.
본 발명의 실시 형태는 많은 전임상 모델에서 피부 염증 및 소양증의 투여량-의존적 억제, 및 Th2 반응 및 IgE 생산의 억제를 나타냈다. 본 발명의 실시 형태의 경구 투여는 마우스에서 아라키돈산-유도된 귀 염증(호중구 유입 및 부종)을 억제하였다. 피부 접촉 과민성(CHS)의 마우스 모델에서, 감작 정도의 본 발명의 실시 형태의 투여는 항원 투여시에 IgE 생산 및 피부 부종을 감소시킨 한편, 항원 투여전의 투여는 소양증을 감소시켰다. 본 발명의 실시 형태의 경구 투여는 또한 피부에서 화합물 48/80, 물질 P 또는 IgE-항원 상호작용에 의해 유도된 마우스에서의 소양증을 감소시키는 데 있어서 유효하였다.
LTA4H 억제제는 역시 LTA4로부터 생산되는 리폭신의 생합성에 영향을주지 않고서, LTA4로부터 LTB4의 생산을 특이적으로 차단하는 것으로 가정된다. 리폭신 A4 (LXA4) 생산을 증가시키거나 유지하는 것은 피부 염증에서 유익한 치료 효과를 가질 수 있으며 이는 안정한 리폭신 유사체의 국소 적용이 쥐 피부 염증 모델에서 부종, 과립구 침윤 및 상피 과다증식을 억제함이 보고되었기 때문이다. 5-LO 억제제는 LTA4의 상류에서 이 경로를 차단한다. 이것은 LTA4, LTB4와 시스테이닐 류코트리엔의 합성뿐만 아니라 LXA4의 차단을 야기할 것으로 예상된다.
본 발명의 실시 형태는 아라키돈산-유도된 귀 염증, 지모산-유도된 복막염, 플루오르세인 아이소티오시아네이트(FITC)-유도된 피부 접촉 과민성(CHS), 및 물질 P, 화합물 48/80 및 IgE/항원 상호작용에 의해 유도된 피부 가려움을 비롯한 많은 생체내피부(및 복강) 염증 모델에서 연구되었다. 약리학 모델은 또한 오브알부민(OVA) 감작 모델 및 OVA 감작 및 기도 챌린지 모델을 비롯하여, Th2 면역 반응 및 알러지성 폐 염증의 발생에 대한 그들의 효과를 평가하기 위하여 본 발명의 실시 형태를 이용하여 실시되었다. 추가의 약리학적 프로파일링은 급성 및 만성 TNBS-유도된 대장염 및 콜라겐-유도된 관절염의 모델에서 효능을 입증하였다.
알러지는 감작된 개인에서 비정상 반응을 야기하는 알러겐(보통은 무해한 물질)에 대한 비정상 반응이다. 알러지성 비염은 공기중 항원(알러겐)에 대한 반응으로 발생하는 코의 점막의 염증이다. 알러지성 비결막염으로도 불리는 알러지성 비염은 빈번하거나 반복적인 재채기, 콧물이 흐르거나 막힌 코, 및 코, 눈 및 목의 소양증을 특징으로 한다. 두통, 후각 손상, 후비루, 결막 증상(예를 들어, 가렵고 눈물이 나는 눈), 축농증 및 다른 합병증 호흡기 증상과 같은 다른 증상과 관련될 수 있다. 노출 시기에 따라, 알러지성 비염은 지속성, 계절성 또는 직업성으로 분류될 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 많은 전임상 모델에서 폐 염증의 투여량-의존적 억제, 및 Th2 반응 및 IgE 생산의 억제를 나타냈다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 알러겐/IgE 상호작용에 의해 유도된 소양증을 억제한다.
잘-개시된 류코트리엔 생합성 경로(도 1)에 기초하여, LTA4H 억제제는 역시 LTA4로부터 생산되는 리폭신의 생합성에 영향을 주지 않고서, LTA4로부터 LTB4의 생산을 특이적으로 차단하는 것으로 가정된다. LXA4와 같은 리폭신은 집중적인 연구 대상이었으며 천연 항염증 제제 및 염증 반응을 삭히는 천연 과정의 핵심 매개자로서 핵심 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 내인성 LXA4의 생산이 다양한 염증성 질환에서 개시되었으며 온건한 천식에 비하여 심각한 천식을 가진 환자에서 낮은 수준의 LXA4가 발견되었다. 이들 데이타는 LXA4가 급성 염증의 해결에서 중요한 역할을 한다는 제안과 일치한다. LTA4 억제제와 달리, 5-LO 억제제는 LTA4의 상류에서 이러한 경로를 차단한다. 이것은 LTA4, LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔의 합성뿐만 아니라 LXA4의 차단을 야기할 것이다. 더욱이, 현재까지 이 가능성을 지지할 알려진 데이타가 없지만, LTA4H 억제제가 LTA4의 축적을 야기하고 경로를 프로-염증 시스테이닐 류코트리엔으로 바꿀 가능성이 있다. 본 발명의 실시 형태는 지모산-유도된 복막염 모델에서 LTB4 생산의 억제가 LXA4 생산의 증가를 야기함을 보여주었다.
호중구 침윤은 심한 천식의 주요 특징이다. 지류톤 (자이프로(Zyflo)(등록상표))은 심한 천식 환자에서 효과적인 것으로 제안된 한편, CysLT 길항제(즉, 몬테루카스트( Montelukast)/싱귤래르(Singulair)(등록상표))는 그렇지 않다. 본 발명의 실시 형태는 천식의 동물 모델에서 Th2 T 세포 반응과 IgE 생산을 억제한다.
본 발명의 실시 형태는 항원에 대한 감작을 억제하였으며 감작된 마우스에서 기도 알러겐 투여에 대한 염증 반응을 감소시켜, 기도 과반응성의 투여량-의존성 감소, 염증 세포의 기도 회수, 및 인터루킨(IL)-5, IL-13, 및 항원-특이적 IgE 생산의 감소를 야기하였다.
쥐에서 트리니트로벤젠 설폰산(TNBS)-유도된 대장염에서, 본 발명의 실시 형태는 거시적 결장 손상, 염증 세포 함량, 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), LTB4, 및 IL-6의 수준을 비롯하여 결장 염증에 대해 상당한 억제 효과를 가졌다. 본 발명의 실시 형태에 의한 LTA4H 억제는 또한 관절염의 쥐 모델에서 콜라겐 파괴와 관련된 관절 염증 및 팽윤을 상당히 약화시켰다.
본 발명의 실시 형태는 썬번(sunburn) 또는 일부 다른 제제로 인한 것과 같은, 피부 화상을 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 실시 형태는 또한 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 여드름(문헌[T. Alestas, et al., J. Mol. Med. 2006, 84(1): 75-87]; 문헌[Ch.C. Zouboulis, et al., Dermatology, 2005, 210(1): 36-8]; 문헌[Arch. Dermatol. 2003, 139(5): 668-70]), 심근경색 (문헌[A. Helgadottir, et al., Nat. Genet. 2006, 38(1): 68-74]; 문헌[Nat. Genet. 2004, 36(3): 233-9]; 문헌[H. Hakonarson, et al., JAMA 2005, 293(18): 2245-56]), 뇌졸중 (문헌[A. Helgadottir, et al., Nat. Genet. 2004, 36(3): 233-9]; 문헌[F.C. Barone, et al., Mol. Chem. Neuropathol. 1995, 24(1): 13-30]), 통증 (문헌[J.M. Cunha, et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 139(6): 1135-45]; 문헌[S.W. Hwang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97(11): 6155-60]), 가려움 (문헌[T. Andoh, et al., Eur. J. Pharmacol. 2006, 547(1-3): 59-64, 2000, 406(1): 149-152, 1998, 353(1): 93-96]); 문헌[J. Investigativ. Dermatol. 2004, 123(1): 196-201, 2001, 117(6): 1621-26]); 치은염 (문헌[G. Emingil, et al., J. Periodontol. 2001, 72(8): 1025-31]), 포도막염 (문헌[T. Liao, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006, 47(4): 1543-9]), 기관지염 (문헌[S. Gompertz, et al., Eur. Respir. J. 2001, 17(6): 1112-9]), 알레르기성 비염, 낭포성 섬유증(문헌[G.E. Carpagnano, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167(8): 1109-12]), 상부 위장관암 (문헌[X. Chen, et al., Curr. Cancer Drug Targets 2004, 4(3): 267-83]; 문헌[J. natl. cancer inst. 2003, 95(14): 1053-61]), 및 패혈증 (문헌[H. Nakae, et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1994, 83(2): 151-6, 84(3): 271-81]), 및 피부 화상 중 어느 하나 또는 그 조합을 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다.
염증의 주제에 관한 교과서의 예는 1) 문헌[Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999]; 2) 문헌[Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995]; 3) 문헌[Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18th ed.; W.B. Saunders Co., 1988]; 및 4) 문헌[Stedman's Medical Dictionary]이 포함된다.
염증 및 염증에 관련된 상태에 대한 배경 및 리뷰 자료는 하기와 같은 논문에서 찾을 수 있다: 문헌[C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420: 846-852]; 문헌[K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420: 853-859]; 문헌[L.M. Coussens and Z. Werb, Inflammation and cancer, Nature 2002, 420: 860-867]; 문헌[P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420: 868-874]; 문헌[C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420: 875-878]; 문헌[H.L. Weiner and D.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420: 879-884]; 문헌[J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420: 885-891]; 문헌[D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11): 1211-1217].
염증은 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 아테롬성 동맥경화증, 류마티스관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함), 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 여드름, 심근경색, 뇌졸중, 통증, 가려움증(소양증), 치은염, 포도막염, 기관지염, 알러지성 비염, 낭포성 섬유증, 상부 위장관 암, 패혈증, 및 피부 화상과 같은 복수개의 상태 중 어느 하나로 인한 것이거나 이에 관련되며, 이들 각각은 질병의 일부 단계에서 과다한 또는 지연된 염증을 특징으로 한다.
아릴-치환된 가교되거나 융합된 다이아민은 미국 특허 출원 공개 US2003/004191호, US2005/043355호, 및 US2006/074121호 및 미국 특허 제6,559,140호, 제5,700,816호, 제5,585,492호, 제5,719,306호, 제6,506,876호, 제5,723,492호, 및 제6,407,140호에 개시된다. 벤조티아졸 및 벤족사졸 LTA4H 조절제가 미국 특허 출원 공개 US2005/0043378호 및 US2005/0043379호에 개시되었다. 또한, 다이아민 유도체는 미국 특허 출원 공개 2007/0155726호 및 2007/079078호에 LTA4H 억제제로서 개시된다. 그러나, 원하는 약학적 특성을 가진 강력한 LTA4H 조절제가 필요하다. 일부 아릴-치환된 가교되거나 융합된 다이아민 유도체가 LTA4H -조절 활성을 갖는 것으로 본 발명의 내용에서 발견되었다.
일 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택된 화학 물질에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010034004039-pct00002
상기 식에서,
R1은 H; -CH2CO2H; -(CH2)1-3CO2C1 - 4알킬; CO2Ra로 치환된 -CH2-아릴; -C(O)C1- 4알킬; -C(O)C(Ra)(Rb)-OH; -C(O)C(Ra)(Rb)-F; -C(O)C(Ra)(Rb)-CF3; -C(O)C(Ra)(Rb)-OC1 -4알킬; -C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd; -C(O)N(Rc)(Rd); -C(O)-사이클로알킬; 메틸로 선택적으로 치환된 -C(O)-(단환식 헤테로아릴); 메틸 또는 -CO2C1-4알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)-(단환식 헤테로사이클로알킬); -SO2C1-4알킬; -SO2NH2; -SO2-사이클로알킬; 또는 메틸로 선택적으로 치환된 -SO2-(단환식 헤테로아릴)
(여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 탄소와 함께, 하나 또는 두 개의 메틸기로 선택적으로 치환된 포화 단환식 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Rc는 H이며; 그리고
Rd는 H, C1 - 4알킬, -CO2C1 - 4알킬, -C(O)CF3, 또는 하나 또는 두 개의 메틸기로 선택적으로 치환된 -(CH2)0-1-단환식 헤테로아릴임)이며;
X는 N 또는 >CHNRe- (여기서 Re는 H 또는 메틸임)이며;
Z는 N 또는 >CHNRf- (여기서 Rf는 H 또는 메틸임)이며; 그리고
X와 Z 중 적어도 하나는 N이며;
m, n, p, 및 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며 여기서 합 (m+n+p+q)은 6을 초과할 수 없으며; 그리고 단
m, n, p, 및 q의 합이 2이면, Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2CH2-이며; 그리고
m, n, p, 및 q의 합이 4, 5 또는 6이면, Y는 결합이며;
Q는 O 또는 CH2이며, 그리고 상기 Q는 페닐 고리의 "a" 또는 "b" 위치에서 결합되며;
D는 O 또는 S이며;
R2는 H, CH3, OCH3, 할로, OH, NH2, 또는 CN이며;
R3은 H 또는 F이며; 그리고
A는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -OCH2CH2-이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 상세한 설명에서 개시되거나 예시되는 화학종들로부터 선택되는 화합물이다.
추가 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 화학식 I의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 각각 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명의 화학 물질은 LTA4H 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 LTA4H 활성을 조절하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질의 유효량에 LTA4H를 노출시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 실시 형태는 LTA4H 활성을 억제한다.
다른 태양에서, 본 발명은 LTA4H 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태는 염증이다.
본 발명의 목적은 종래의 방법론 및/또는 선행 기술의 불리한 점들 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나, 또는 그에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 실시 형태, 특징 및 이점이 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터, 그리고 본 발명의 실시를 통하여 자명해질 것이다.
<도 1>
도 1은 류코트리엔 합성 경로의 일부 특징의 도식적 표현을 도시한다.
간결성을 위하여, 본 명세서의 어느 곳에서든 인용되는 특허 및 특허 출원을 비롯한 공보의 내용은 참고로 본원에 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "함유하는", "포함하는" 및 "포함하고 있는"은 그들의 열린, 비-제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
"알킬"이라는 용어는 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 말한다. 알킬기의 예는 메틸 (Me, / 기호에 의해 구조적으로 도시될 수도 있음), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당업자 및 본원에서 제공된 교시에서 볼 때 전술한 예 중 어느 하나와 등가로 간주될 기들을 포함한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소환당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 단환식, 융합 다환식, 또는 스피로 다환식 탄소환을 말한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:
Figure 112010034004039-pct00003
"헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분 포화되고, 고리 구조당, 탄소 원자들과 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자로부터 선택되는 3 내지 12개의 고리 원자를 가진, 단환식, 또는 융합, 가교, 또는 스피로 다환식 고리 구조를 말한다. 이러한 고리 구조는 탄소 또는 황 고리 구성원 상에 최대 2개의 옥소 기를 선택적으로 포함할 수 있다. 적절하게 결합된 부분의 형태의 예시적인 물질에는 하기가 포함된다:
Figure 112010034004039-pct00004
"헤테로아릴"이라는 용어는 복소환당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진, 단환식, 융합 이환식, 또는 융합 다환식 방향족 복소환(탄소 원자들 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자들을 가진 고리 구조)을 말한다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:
Figure 112010034004039-pct00005
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴기의 화학종이 포괄적이 아니며, 이들 정의된 용어의 범위내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다. "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
"치환된"이라는 용어는 명시된 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 가짐을 의미한다. "비치환된"이라는 용어는 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. "선택적으로 치환된"이라는 용어는 명시된 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. "치환된"이라는 용어가 구조 시스템을 설명하기 위하여 사용될 경우, 달리 표시되지 않으면, 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어나는 것을 의미한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 그 구조식으로 나타낸 구조를 가진 화합물뿐만 아니라 소정의 변형 또는 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상 이성체 형태로 존재한다. 상기 일반식의 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체와 이들의 혼합물이 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 더욱이, 소정의 구조들은 기하 이성체(즉, 시스 및 트랜스 이성체), 호변 이성체, 또는 회전장애 이성체로 존재할 수 있다. 추가적으로, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 그러한 화합물의 수화물, 용매화물, 및 다형체와 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 주어진 일부 화학식은 메조 화합물이며, 이것은 비대칭 중심(이 경우에는, 비대칭 탄소)을 보유하지만 비키랄 분자인 화합물이다. 그러한 화합물은 본 명세서에서 메조 화합물로 명명된다. 일부 경우에,메조 화합물은 본 명세서에서 특정 입체화학 형태를 가지고 도시되며 명명된다. 그러나, 당업자는 그러한 화합물의 메조 특성을 인식할 것이다. 예로는 메조-엔도-(8-메탄설포닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-{2-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-아민 및메조-엔도-3-{2-[4-(4-클로로-벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸아미노}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 아미드가 포함된다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되든 사용되지 않든, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 언급하는 것임을 의미하며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치 - 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사치를 포함함 - 를 언급하는 것임을 의미함이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때에는 언제든지, 그러한 수율은 그 수율이 주어진 물질의, 특정 화학량론적 조건 하에서 획득될 수 있는 동일한 물질의 최대량과 관련된 질량을 말한다. 백분율로서 주어진 농도는 상이하게 지시되지 않으면 질량비를 말한다.
본 명세서에서 화학 물질에 대한 언급은 하기 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다: (a) 그러한 화학 물질의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물, 예를 들어 R-COOH에 대한 언급은, 예를 들어 R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO- (sol)중 임의의 것에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH(s)는 고체 화합물을 말하며, 이는 그것이, 예를 들어 정제 또는 어떠한 다른 고체 약학 조성물 또는 제제 형태로 있을 수 있기 때문이며; R-COOH(sol)은 용매 내에서의 비해리된 형태의 화합물을 말하며, R-COO- (sol)은 용매 내에서의 해리된 형태의 화합물, 예를 들어 수성 환경 내에서의 해리된 형태의 화합물 - 그러한 해리된 형태가 R-COOH, 그의 염, 또는 고려되고 있는 매질 내에서 해리시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 물질로부터 유도되든지 아니든지 간에 - 을 말한다. 다른 예에서, "실체의 화학식 R-COOH의 화합물에의 노출"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에의 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 실시예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물의 반응"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 반응을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되고 있음이 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법 예에 선택되었지만, 이 선택은 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 단지 예시일 뿐이다. 유사한 예가 다른 작용기의 견지에서 제공될 수 있음이 이해되며, 이러한 다른 작용기에는 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예를 들어 아민 내의 것, 및 상기 화합물을 포함하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 상호작용 및 변형에는 해리, 회합, 상호변이성, 가용매분해 - 가수분해를 포함함 - , 용매화 - 수화를 포함함 - , 양성자화, 및 탈양성자화가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-보증 명칭이다. 이점에서, 명칭 쯔비터이온은 분자 실체의 생물학적 관심의 화학 물질 사전(Chemical Entities of Biological Inerest (ChEBI) dictionary of molecular entities)에 의해 명칭 확인 CHEBI:27369 가 지정된다. 일반적으로 알려진 바처럼, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 기호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이들 화합물은 용어 "내부 염"으로 불린다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "이극성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 미스노머(misnomer)로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH을 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 공지의 그리고 잘 확립된 이들 용어의 의미에서 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내부 염 및 이극성 이온은 당업자가 그렇게 이해할 임의의 경우에서처럼, 본 발명의 범위내이다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 그들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않으며 이는 주어진 화합물의 다양한 형태를 야기하는 주어진 매질에서의 상호작용과 변형이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 또한 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타내어진 구조를 가진다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I가 포함된다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)]이나, 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 더욱이, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (즉, 2H)를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 그의 전구약은 하기에 기재된 도식에 개시되거나 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여, 동위원소로 비-표지된 시약 대신에 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 달리 진술되지 않으면, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환기 술어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 example 이 S1 및 S2중 하나이고, 치환기 S2 example이 S3 및 S4중 하나라면, 이들 할당은 S1 example 이 S1이고 S2 example 이 S3이며; S1 example 이 S1이고 S2 example이 S4이며; S1 example 이 S2이고 S2 example이 S3이며; S1 example 이 S2이고 S2 example이 S4인 선택; 및 그러한 선택들 중 각각 하나의 등가에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 말한다. 따라서, 보다 짧은 술어 "S1 example 은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 example은 S3 및 S4 중 하나이다"가 제한하는 것이 아닌 간략함을 위해 본 명세서에서 사용된다. 치환기 술어에 대한 전술된 첫 번째 예 - 이는 일반 용어로 기술됨 - 는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 할당들을 예시함을 의미한다. 치환기에 대해 본 명세서에서 주어지는 전술한 협약은 적용가능할 경우, R1-2, A, D, Q, X, Y, Z, m, n, p, 및 q, 및 본 명세서에서 사용되는 임의의 다른 일반적 치환기 기호와 같은 구성원으로 확장된다.
더욱이, 하나보다 많은 할당이 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 주어질 때, 본 발명의 실시 형태는 열거된 할당들로부터 독립적으로 취해져 만들어질 수 있는 다양한 그룹 및 그들의 등가를 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 본 명세서에 치환기 Sexample이 S1, S2, 및 S3 중 하나라고 기재되어 있다면, 이러한 열거는 Sexample은 S1이고; Sexample은 S2이고; Sexample은 S3이고; Sexample은 S1 및 S2중 하나이고; Sexample은 S1 및 S3중 하나이고; Sexample은 S2 및 S3중 하나이고; Sexample은 S1, S2 및 S3중 하나이고; Sexample은 이들 선택들 중 각각의 하나의 임의의 등가인 본 발명의 실시 형태를 말한다. 따라서, 보다 짧은 술어 "Sexample은 S1, S2, 및 S3중 하나이다"가 제한하는 것이 아닌 간략함을 위해 본 명세서에서 사용된다. 치환기 술어에 대한 전술된 두 번째 예 - 이는 일반 용어로 기술됨 - 는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 할당들을 예시함을 의미한다. 치환기에 대하여 본 명세서에서 주어진 전술한 협약은 적용가능할 경우, R1-2, A, D, Q, X, Y, Z, m, n, p, 및 q, 및 본 명세서에서 사용되는 임의의 다른 일반적 치환기 기호와 같은 구성원으로 확장된다.
명명법 "Ci-j" (이때, j > i)는, 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용될 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 개수 각각이 그리고 그 모두가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 말하는 것으로 의미된다. 예로서, C1-3이라는 용어는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원 (C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원 (C2)을 갖는 실시 형태, 그리고 3개의 탄소 구성원 (C3)을 갖는 실시 형태를 말한다.
Cn -m알킬이라는 용어는 사슬 내의 탄소 구성원의 총수가 N이고, n ≤ N ≤ m (이때, m > n)을 만족하는, 직쇄이든 분지형이든 간에 지방족인 사슬을 말한다.
본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말하며, 그것은 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말한다.
할당 및 명명법에 대한 전술된 해석적인 고려사항에 따르면, 한 세트에 대한 본 명세서에서의 명시적인 언급이, 화학적으로 유의미하고 달리 지시되지 않으면, 그러한 세트의 실시 형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 상기 세트의 하위세트의 가능한 실시 형태들 각각에 대한 그리고 모두에 대한 언급을 의미함이 이해된다.
일부 실시 형태에서, R1은 H; -CH2CO2H; -(CH2)1-3CO2C1 - 4알킬; CO2Ra로 치환된 -CH2 아릴; -C(O)C1- 4알킬; -C(O)C(Ra)(Rb)-OH; -C(O)C(Ra)(Rb)-F; -C(O)C(Ra)(Rb)-CF3; -C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4알킬; -C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd; -C(O)N(Rc)(Rd); -C(O)-사이클로알킬; 메틸로 선택적으로 치환된 -C(O)-(단환식 헤테로아릴); 메틸 또는 -CO2C1-4알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)-(단환식 헤테로사이클로알킬); -SO2C1-4알킬; -SO2NH2; -SO2-사이클로알킬; 또는 메틸로 선택적으로 치환된 -SO2-(단환식 헤테로아릴)이다. 일부 실시 형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 탄소와 함께, 하나 또는 두 개의 메틸기로 선택적으로 치환되는, 포화 단환식 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시 형태에서, R1은 H; -CH2CO2H; -(CH2)1-3CO2C1 - 4알킬;CO2Ra로 치환된 -CH2-아릴; -C(O)C1- 4알킬; -C(O)C(Ra)(Rb)-OH; -C(O)C(Ra)(Rb)-F; -C(O)C(Ra)(Rb)-CF3; -C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4알킬; -C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd; -C(O)NH2; -C(O)-사이클로알킬; 메틸로 선택적으로 치환된 -C(O)-(단환식 헤테로아릴); 메틸 또는 -CO2C1-4알킬로 선택적으로 치환되는 -C(O)-(단환식 헤테로사이클로알킬); -SO2C1-4알킬; -SO2NH2; -SO2-사이클로알킬; 또는 메틸로 선택적으로 치환된 -SO2-(단환식 헤테로아릴)이다. 일부 실시 형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 탄소와 함께 포화 단환식 사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시 형태에서, R1은 H; CO2Ra로 치환된 -CH2-아릴; -C(O)C1- 4알킬; -C(O)C(Ra)(Rb)-OH; -C(O)C(Ra)(Rb)-F; -C(O)C(Ra)(Rb)-CF3; -C(O)C(Ra)(Rb)-OC1 - 4알킬; -C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd; -C(O)N(Rc)(Rd); -C(O)-사이클로알킬; 메틸로 선택적으로 치환된 -C(O)-(단환식 헤테로아릴); 메틸 또는 -CO2C1-4알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)-(단환식 헤테로사이클로알킬); -SO2C1-4알킬; -SO2NH2; -SO2-사이클로알킬; 또는 메틸로 선택적으로 치환된 -SO2-(단환식 헤테로아릴)이다.
화학식 I의 일부 실시 형태에서, R1은 H, 아세틸, 2-하이드록시아세틸, 2-플루오로-아세틸, 카르복시메틸, 3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐, 1-하이드록시사이클로프로판-카르보닐, 2-하이드록시-2-메틸-프로피오닐, 테트라하이드로-푸란-3-카르보닐, 테트라하이드로-푸란-2-카르보닐, 테트라하이드로-피란-4-카르보닐, 2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸, 2-메톡시-아세틸, 2-아미노-아세틸, 카르바모일, 메탄설포닐, tert-부톡시카르보닐메틸, 1H-피롤-2-카르보닐, 1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐, 1-메틸-1H-피롤-3-카르보닐, 1-tert-부톡시카르보닐아미노-사이클로프로판카르보닐, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-카르보닐, 2-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-아세틸, 아제티딘-3-카르보닐, 사이클로부탄카르보닐, 푸란-2-카르보닐, 푸란-3-카르보닐, 피라진-2-카르보닐, 티오펜-2-카르보닐, 티오펜-3-카르보닐, 사이클로프로판카르보닐, 이속사졸-5-카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 설파모일, 피리딘-3-설포닐, 푸란-2-설포닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐, 1-메틸-1H-피롤-2-설포닐, 티오펜-2-설포닐, 티오펜-3-설포닐, 사이클로프로판설포닐, 포름아미딜, N-푸란-2-일메틸-포름아미딜, N-피리딘-4-일-포름아미딜, N-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-포름아미딜,
Figure 112010034004039-pct00006
메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 또는 3-메톡시카르보닐-프로필이다.
추가 실시 형태에서, R1은 아세틸 또는 카르바모일이다.
일부 실시 형태에서,
Figure 112010034004039-pct00007
는 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민, 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 데카하이드로-[1,6]나프티리딘, 또는 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민이다.
추가 실시 형태에서,
Figure 112010034004039-pct00008
는 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, (R,R)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 또는 엔도-3,8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-아민이다.
일부 실시 형태에서, A는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -OCH2CH2-이다.
일부 실시 형태에서, R3은 H이다. 다른 실시 형태에서, R3은 플루오로이다.
일부 실시 형태에서, Q는 O 또는 CH2이며 페닐 고리의 "a" 또는 "b" 위치에서 결합된다. 일부 실시 형태에서, Q는 O이며 a 위치에 결합된다. 일부 실시 형태에서, Q는 O이며 b 위치에 결합된다. 일부 실시 형태에서, Q는 CH2이며 a 위치에 결합된다. 일부 실시 형태에서, Q는 CH2이며 b 위치에 결합된다.
일부 실시 형태에서, D는 O이다. 다른 실시 형태에서, D는 S이다.
일부 실시 형태에서, R2는 H, CH3, OCH3, 할로, OH, NH2, 또는 CN이다. 일부 실시 형태에서, R2는 H이다. 추가 실시 형태에서, R2는 할로이다. 추가 실시 형태에서, R2는 CH3이다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 바람직하게는 전술된 것들 및 본 명세서에 예시되는 특정 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 염의 사용 방법을 또한 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 대상에의 투여에 대하여 비-독성이거나, 생물학적으로 견딜 수 있거나, 달리 생물학적으로 적합한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 유리 산 또는 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참고한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 I의 화합물은 충분하게 산성인 기, 충분하게 염기성인 기, 또는 이들 둘 모두의 유형의 작용기를 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 그리고 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로익산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베린산염, 세바신산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시 부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 I의 화합물이 염기성 질소를 포함하면, 원하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산 및 인산 등이나; 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-하이드록시산 (예컨대, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산 (예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산 (예컨대, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산), 설폰산 (예컨대, 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산), 본 명세서에서 예로서 주어진 것들과 같은 산들의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상적인 기술 수준에 비추어 등가 또는 허용가능한 치환기로서 간주되는 임의의 다른 산 및 그의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산이면, 원하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에서 예로서 주어진 것들과 같은 염기들의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상적인 기술 수준에 비추어 등가 또는 허용가능한 치환기로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 그의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예에는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민과 환형 아민, 예를 들어 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 이러한 약학적으로 허용가능한 전구약을 사용하는 방법에 관한 것이다. "전구약"이라는 용어는, 대상에게 투여 후, 가용매분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통하여, 또는 생리학적 조건 하에서 (예를 들어, 생리학적 pH로 되었을 때에 전구약은 화학식 I의 화합물로 전환됨) 생체내에서 당해 화합물을 생성하는, 표기된 화합물의 전구체를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 전구약"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 다르게는 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약이다. 적합한 전구약 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 개시된다.
전구약의 예에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 I의 화합물의 유리 아미노 기, 하이드록시 기, 또는 카르복실산 기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 3개의 문자 부호에 의해 일반적으로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신,3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
전구약의 추가적인 유형이, 예를 들어 화학식 I의 구조의 유리 카르복실 기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 2차 아민에는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5 - 7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1 - 6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 전구약은 문헌[Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115]에 요약된 것과 같은 절차를 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 이용하여 유리 하이드록시 기를 유도체화함으로써 제조할 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 유도체 또한 전구약을 생성할 수 있다. 하이드록시 기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 전구약을 제공할 수 있다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 - 여기서, 아실 기는 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 선택적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 기가 전술된 아미노산 에스테르임 - 로서의 하이드록시 기의 유도체화가 또한 전구약을 생성하는 데 유용하다. 이러한 유형의 전구약은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 개시된 대로 제조할 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드, 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이들 전구약의 부분은 에테르, 아민, 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물, 및 본 발명의 방법에 있어서 그러한 대사 산물의 사용에 관한 것이다. "약학적으로 활성인 대사 산물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 신체 내 대사 작용의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약 및 활성 대사 산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참고한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 약학적으로 활성인 대사 산물(총체적으로, "활성제")은 본 발명의 방법에서 LTA4H 조절제로서 유용하다. LTA4H 활성을 조절하기 위한 그러한 방법은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질의 유효량에 LTA4H를 노출하는 단계를 포함한다. 본 발명의 실시 형태는 LTA4H 활성을 억제한다.
일부 실시 형태에서, LTA4H는 본 명세서에서 개시된 것과 같은, LTA4H 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 가진 대상 내에 있다. 증상 또는 질환 상태는 "의학적 상태, 장애, 또는 질환"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 염증과 같은, LTA4H 활성을 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 상태로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 활성제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 따라서 본 발명에 따른 활성제는 항염증 제제(들)로 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 활성제가 염증을 치료하기 위해 투여된다. 염증은 다양한 질환, 장애, 또는 상태와 관련될 수 있으며, 예를 들어 염증성 장애, 알러지성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질환, 림프관 장애, 및 면역결핍 장애 - 이하에 주어진 더욱 특이적인 상태 및 질환을 포함함 - 이다. 염증의 발병 및 진행과 관련하여, 염증성 질환이나, 또는 염증-매개 질환 또는 상태에는 급성 염증, 알러지성 염증, 및 만성 염증이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
LTA4H 조절 제제로 치료가능한 염증의 예시적인 유형은 알러지, 천식, 비 폴립(nasal polyps), 알러지성 비염, 비 소양감, 안염증(예를 들어, 수술 후 안염증), 결막염, 포도막염, 건성안, 건선, 소양증, 가려움, 피부 가려움증, 아토피 피부염, 두드러기(발진), 접촉성 피부염, 경피증, 피부 화상, 여드름, 염증성 장 질환(대장염, 크론병 및 궤양성 대장염 포함), 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 아테롬성 동맥경화증, 관절염(류마티스 관절염 포함), 다발성 경화증, 심근경색, 뇌졸중, 통증, 치은염, 기관지염, 낭포성 섬유증, 상부 위장관 암, 패혈증, 자가면역성 갑상선 질환, 및 면역-매개성(제1형으로도 알려진) 진성 당뇨병 및 루푸스와 같은 복수개의 상태 중 임의의 하나로 인한 염증을 포함하며, 이들은 질환의 일부 단계에서 과다하거나 지연된 염증을 특징으로 한다. 염증을 초래하는 다른 자가면역 질환에는 중증 근무력증(Myasthenia gravis), 자가면역성 신경병증, 예를 들어 길랑-바레, 자가면역 비염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관염, 예를 들어 베게너 육아종증, 베체트병, 포진상 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역성 간염, 자가면역성 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발성 근염, 피부근염, 척추관절병증, 예를 들어 강직성 척추염, 및 쇼그렌 증후군이 포함된다.
본 발명에 따른 LTA4H-조절 제제로 치료가능한 소양증은 알러지성 피부 질환(예를 들어, 아토피 피부염 및 발진) 및 다른 대사 장애(예를 들어, 만성 신부전, 간성 담즙울체, 및 진성 당뇨병)의 증상인 것을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 활성제는 알러지, 천식, 자가면역 질환, 소양증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 또는 아테롬성 동맥경화증 및 심근경색의 예방을 비롯한 심혈관 질환을 치료하기 위하여 투여된다.
따라서, 활성제는 LTA4H 활성을 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 상태로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 LTA4H 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 말한다. 치료는 LTA4H 활성의 조절을 통해 매개되는 질환, 장애 또는 상태 또는 그러한 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전하거나, 완화하거나, 약화하거나, 진행을 억제하거나, 심각성을 경감시키거나, 예방하는 것을 포함한다. "대상"이라는 용어는 인간과 같은, 그러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자를 말한다. "조절제"는 억제제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서 "억제제"는 LTA4H 발현 또는 활성을 감소시키거나, 방지하거나, 불활성화하거나, 탈감작하거나 하향조절하는 화합물을 말하며, "활성화제"는 LTA4H 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화하거나, 촉진하거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다. 본 발명에 따른 화학 물질의 실시 형태는 LTA4H-조절 화학 물질이다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제가 그러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 그로 진단받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 표기된 질환, 장애, 또는 상태에 대하여 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 원하는 치료적 또는 예방적 이득을 일반적으로 일으키기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 표적 수용체의 조절을 지칭할 때, "유효량"은 그러한 수용체의 활성에 적어도 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다. 표적 수용체의 활성의 측정은 일상적 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 표적 수용체 조절은 분석을 비롯한 다양한 설정에 유용하다.
또한, 본 발명의 활성제의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 상승 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약동력학, 질환, 장애 또는 상태의 심각성 및 과정, 대상의 이전의 또는 진행중인 치료법, 대상의 건강 상태 및 약물에의 반응, 및 치료 의사의 판단과 같은 일상적 인자를 고려하여 확인할 수 있다. 예시적인 용량은 단일 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 ㎎의 활성제/kg의 대상 체중/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 ㎎/kg/일, 또는 약 1 내지 35 ㎎/kg/일, 또는 일일 약 0.1 내지 10 ㎎/kg의 범위이다. 70 kg 사람인 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
일단 환자의 질환, 장애, 또는 상태의 개선이 일어나면, 예방 치료 또는 유지 치료(maintenance treatment)를 위하여 용량이 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여의 용량 또는 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상의 함수로서, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자들은 증상의 임의의 재발시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 활성제는 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분들은 화학식 I의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 본 발명에 따른 약학 조성물 중에 그러한 약제와 함께 포함될 수 있다. 예시적 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 LTA4H 활성에 의해 매개되는 상태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예를 들어, 특정 상태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 LTA4H 조절제 또는 화합물이다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 그 조합에 본 발명에 따른 활성제의 효험 또는 유효성을 높여주는 화합물을 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성제의 필요 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태는 추가로 적어도 하나의 CysLT 길항제 및/또는 적어도 하나의 CysLT 합성 억제제의 투여를 포함한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 그러한 LTA4H 조절제 및 CysLT 길항제 및/또는 CysLT 합성 억제제가 동시투여된다. CysLT 길항제의 예는 CysLT1 및 CysLT2 길항제이다.
본 발명의 활성제는 단독으로 사용되거나, 하나 이상의 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용되어, 본 발명의 약학 조성물을 제형화한다. 본 발명의 약학 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제를 포함한다. 그러한 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학 조성물에 첨가되거나, 그렇지 않으면 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되어 약제의 투여를 촉진시키고, 그 약제와 상용성인 불활성 물질과 같이, 대상에의 투여에 대하여 비-독성이고, 생물학적으로 견딜 수 있으며, 달리 생물학적으로 적합한 물질을 말한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 각종 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
활성제의 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 약학 조성물의 전달 형태는 당업자들에게 알려져 있거나 당업자가 이용가능하게 된, 적합한 약학적 부형제 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 조성물은 본 발명의 방법에서 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안내(ocular) 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세제(sachet), 당의정제, 분말제, 과립제, 로젠지(lozenge), 재구성용 분말제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 활성제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 활성제는, 예를 들어 일일 약 0.05 내지 약 50 ㎎/kg, 또는 일일 약 0.05 내지 약 20 ㎎/kg, 또는 일일 약 0.1 내지 약 10 ㎎/kg의 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있다.
경구 정제는 상용성인 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제에는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 및 소르비톨 등이 포함된다. 예시적인 액체 경구 부형제에는 에탄올, 글리세롤, 및 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 소듐 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로오스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제에는 전분 및 젤라틴이 포함될 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원한다면, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 재료로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있거나, 정제는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐에는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐이 포함된다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서, 활성 성분(들)이 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 다이-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 냉동건조될 수 있다. 그러한 액체 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁제(예컨대, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 스테아르산알루미늄 젤 등); 비-수성 비히클, 예를 들어 오일(예컨대, 아몬드유 또는 분획화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 그리고 원한다면, 착향제 또는 착색제를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 활성제는 비-경구 경로로 또한 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 직장 투여용으로 좌제로서 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 약제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 살균 수성 용액 또는 현탁액이나, 또는 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클에는 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨이 포함된다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위-용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회-용량 형태, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약학적 담체와 혼합되는 약제가 약 1 내지 1000 μg/kg/분인 범위이다.
국소 투여의 경우, 약제는 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 약제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 활성제는 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적합한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질을 하기의 이들의 일반적 제조를 위한 예시적인 합성 도식 및 뒤따르는 특정 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당업자는 본 발명의 각종 화합물을 획득하기 위해서, 최종적으로 원하는 치환기들을 반응 도식을 통하여, 적절할 경우 보호하거나 보호하지 않고서 갖게 되어 원하는 생성물을 생성하도록 출발 물질이 적합하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통하여 갖게 되고, 적절할 경우 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 특정하지 않으면, 변수는 화학식 I의 가장 일반적 형태에 대하여 상기에 정의한 바와 같다.
도식 A
Figure 112010034004039-pct00009
Q가 -CH2-인 화학식 A4의 중간체는 도식 A에 따라 제조된다. D가 O 또는 S인 아민 A1은 가열하면서 페닐아세트산 화합물 A2와 축합되어 융합된 티아졸 또는 옥사졸 A3을 제공한다. D가 O일 경우, 반응은 카르보닐다이이미다졸과 같은 활성화제의 존재하에서 실시된다. 유리 하이드록실기는 당업계에 알려진 방법을 이용하여 활성화되어 LG가 적합한 이탈기(예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도, 토실, 또는 메실)인 화합물 A4를 제공한다. 바람직하게는, CH2Cl2 중의 티오닐 클로라이드는 LG가 클로로인 화합물 A4를 제공하기 위해 사용된다. Q가 O인 A4의 유사체는 문헌에 알려져 있거나 미국 특허 출원 공개 US2005/0043378호 및 US2005/0043379호에 개시된 방법에 따라 제조된다.
도식 B
Figure 112010034004039-pct00010
일 실시 형태에서, D가 S인 화학식 I의 화합물은 도식 B에 따라 제조된다. D가 S이고 LG가 적합한 이탈기(예를 들어, 할로, 토실 또는 메실)인 화합물 A4는 극성 용매(예를 들어, 아세토니트릴)에서, 적합한 염기 (예를 들어, Et3N)의 존재하에서 아민 B1과 반응하여 D가 S인 화학식 B2의 화합물을 제공한다. R10이 R1 또는 적합한 질소 보호기인 아민 B1은 구매가능하거나 또는 EP 0266576호 또는 국제특허공개 WO 01/81347호에 개시된 방법 또는 당업계의 방법을 이용하여 제조된다. R10이 R1일 경우, 당업자는 화합물 B2가 화학식 I의 실시형태임을 인식할 것이다.
도식 C
Figure 112010034004039-pct00011
D가 S인 화학식 B2의 화합물은 또한 환원성 아민화 프로토콜에 의해 제조된다. D가 S이고 R이 -CHO 또는 -CH2CHO인 알데히드 C1은 구매가능하거나 또는 당업계의 방법 또는 미국 특허 출원 공개 US2005/0043378호와 US2005/0043379호에 개시된 방법을 이용하여 제조된다. 알데히드 C1은 또한 바이설파이트 복합체와 같은 보호된 형태로 사용되거나 정제될 수 있다. 1,2-다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에서 적합한 환원제 (예를 들어, NaCNBH3 또는 NaB(OAc)3H)의 존재하에서, 그리고 선택적으로 산 촉매(예를 들어, 아세트산 또는 ZnCl2)를 이용하여 알데히드 C1을 아민 B1과 반응시키면 D가 S인 화합물 B2를 제공한다.
도식 D
Figure 112010034004039-pct00012
대안적으로, 페놀 D1 (전술한 반응 도식에서의 것들과 유사한 방법을 이용하여 제조됨)을 클로라이드 D2 (여기서 D는 S 또는 O임)와 반응시켜 D가 S인 화합물 B2를 형성한다. 화학식 D2의 화합물은 구매가능하거나 당업계의 방법 또는 국제 특허 출원 공개 WO 2006/04475호 및 문헌[L. Zhu, et al. J. Heterocyclic Chem. 2005, 42, 727-730]에 개시된 방법을 이용하여 제조한다.
도식 E
Figure 112010034004039-pct00013
D가 S 또는 O이고 R10이 적합한 보호기(예를 들어, tert-부틸카르바모일기)인 화합물 B2는 도식 E에 따라 화학식 I의 화합물로 전환된다. R10이 적합한 보호기일 경우, 탈보호는 일반적으로 알려진 방법을 이용하여 이루어진다. 예를 들어, R10이 Boc기일 경우, 탈보호는 Et2O, 다이옥산, 또는 CH2Cl2와 같은 용매에서, HCl 또는 TFA와 같은 산을 이용하여 이루어진다. 치환기 R1은 당업계에 알려진 방법을 이용하여 아실화, 설포닐화, 환원성 아민화, 또는 알킬화 프로토콜에 의해 설치되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 개시된 방법을 이용하여 그들의 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 아민은 Et2O, CH2Cl2, THF, 또는 MeOH와 같은 용매에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리되어 상응하는 염 형태를 제공한다.
전술된 도식들에 따라 제조된 화합물은 거울상 특이적, 부분입체 특이적, 또는 입체 특이적 합성이나, 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 또는 위치 이성체로서 획득할 수 있다. 상기의 도식들에 따라 제조된 화합물은 대안적으로, 라세미 (1:1) 또는 비-라세미 (1:1이 아님) 혼합물로서 또는 부분입체 이성체들 또는 위치 이성체들의 혼합물로서 획득할 수 있다. 거울상 이성체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 획득될 경우, 당업계에 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분입체 이성체 염 형성, 부분입체 이성체 부가물로의 유도체화, 생물변환(biotransformation), 또는 효소 변환을 이용하여 단일 거울상 이성체를 단리할 수 있다. 위치이성체 혼합물 또는 부분입체 이성체 혼합물이 획득될 경우, 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 단일 이성체를 분리할 수 있다.
하기의 특정 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
실시예
화학적 방법:
이하의 실시예에 기재된 화합물들 및 그것에 대응하는 분석 데이터를 획득함에 있어서, 달리 지시되지 않으면, 하기의 실험 프로토콜 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 기재되지 않으면, 반응 혼합물은 실온(rt)에서 자기 교반하였다. 용액이 "건조되는" 경우, 그들은 일반적으로 Na2SO4 또는 MgSO4와 같은 건조제에서 건조되었다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축"시킬 경우, 이들은 전형적으로, 감압 하에서 회전 증발기에서 농축시켰다.
분석 역상 HPLC는 하기 구배 중 하나를 이용하여 아질런트(Agilent) 1100 시리즈 장비에서 실시하였다: 1 ㎖/min의 유속으로 5.0 분 또는 7.0분에 걸쳐 1 내지 99% 아세토니트릴/물 (0.05% 트라이플루오로아세트산)(워터스 엑스테라(Waters XTerra) MS C18 (5 ㎛, 4.6x100 mm) 컬럼 또는 페노메넥스 시너지 맥스(Phenomenex Synergi max)-RP (4 ㎛, 4.6x150 mm) 컬럼) 또는1.5 ㎖/min의 유속으로 5.0분 또는 7.0분에 걸쳐 1 내지 99% 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH) (페노메넥스 제메니(Phenomenex Gemeni) C18 (5 ㎛, 3.0x150 mm) 컬럼). 분석 역상 LC/MS는 0.6 ㎖/min의 유속으로 5.0분 또는 7.0분에 걸쳐 5 내지 99% 아세토니트릴/물 (0.05% 트라이플루오로아세트산)을 이용하여 아질런트 1100 시리즈 장비에서 (워터스 엑스테라 RP18 (5 ㎛, 3.0x100 mm) 컬럼) 또는 0.6 ㎖/min의 유속으로 5.0분에 걸쳐 5 내지 99% 아세토니트릴/물(0.1% 포름산)을 이용하여 워터스 2790 장비에서(워터스 엑스테라 RP18 (5 ㎛, 3.0x100 mm) 컬럼) 실시하였다.
예비 역상 HPLC는 30 ㎖/min의 유속에서 페노메넥스 제미니 C18 (5 ㎛, 30x100 ㎜) 컬럼 또는 워터스 엑스브리지(XBridge) C18 (5 ㎛, 30x100 ㎜) 컬럼 및 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH)의 가변성 구배를 이용하여 디오넥스(Dionex) APS2000 LC/MS 또는 HPLC에서 실시하였다. 대안적으로, 정제는 80 ㎖/min의 유속에서 페노메넥스 제미니 C18 (5 ㎛, 50x100 ㎜) 컬럼 또는 워터스 엑스브리지 C18 (5 ㎛, 50x100 ㎜) 컬럼 및 가변성 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH) 구배를 이용하여 실시하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(electrospray ionization, ESI)를 사용하여 아질런트(Agilent) 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된 (calcd.) 질량은 정확한 질량에 상응한다.
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 하기의1H NMR 데이터의 형식은 테트라메틸실란 기준물질의 필드 아래로의 화학적 이동(단위ppm)이다 (다중도, 커플링 상수 J (단위 ㎐), 적분). NMR 해석은 화학적 변이와 다중성을 지정하기 위하여 메스트렉(MestReC) 또는 메스트레노바(MestReNova) 소프트웨어를 이용하여 실시하였다. 동일하거나 동일하지 않은 높이의 2개의 이웃한 피크가 관찰되는 경우에는, 이들 2개의 피크는 다중선 또는 이중선으로 불릴 수 있다. 이중선의 경우에 이 소프트웨어를 이용한 커플링 상수가 지정될 수 있다. 임의의 주어진 예에서, 하나 이상의 양자는 물 및/또는 용매 피크에 의한 애매함으로 인하여 보고되지 않을 수 있다.
화학명은 전형적으로 켐드로우(ChemDraw) 버젼 6.0.2 (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트(CambridgeSoft)) 또는 ACD/네임(Name) 버젼 9 (캐나다 온타리오주 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트(Advanced Chemistry Development))를 이용하여 생성하였다.
Figure 112010034004039-pct00014
실시예 1: (S,S)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
단계 A: (S,S)-5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클 로[ 2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산tert -부틸 에스테르.
CH3CN (200 ㎖) 중의 2-(4-클로로메틸-페녹시)-벤조티아졸 (15.3 g, 55.3 mmol) 및 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸 에스테르 (13.2 g, 66.4 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민 (Et3N) (11.5 ㎖, 82.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반한 후 농축하였다. 이어서 조 잔류물을 CH2Cl2 (800 ㎖)와 포화된 (satd.) 수성 (aq.) NaHCO3 (200 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 실시카겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중에 10% 내지 40% 에틸 아세테이트 (EtOAc))에 의한 정제에 의해 백색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다 (17.2 g, 71%). MS (ESI): C24H27N3O3S의 계산된 질량, 437.18; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머(rotamer)의 혼합물): 7.73 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.32-7.24 (br m, 3H), 4.40 (br m, 0.5H), 4.26 (br m, 0.5H), 3.76 (br d, J = 9.7 ㎐, 2H), 3.63 (br d, J = 10.5 ㎐, 0.5H), 3.50 (br m, 1H), 3.46 (m, 0.5H), 3.18 (br m, 1H), 2.93 (br d, J = 8.8 ㎐, 0.5H), 2.88 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 2.73 (br d, J = 9.2 ㎐, 0.5H), 2.55 (br d, J = 9.2 ㎐, 0.5H), 1.87 (br t, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.74 (br d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 1.68 (br d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 1.47 (s, 9H).
단계 B: (S,S)-2-[4-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 페 녹시]- 벤조티아졸 하이드로클로라이드 .
CH2Cl2 (200 ㎖) 중의 (S,S)-5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸 에스테르 (8.2 g, 18.7 mmol)의 교반된 용액에 HCl (1,4-다이옥산 중에 4.0 N, 46 ㎖, 187 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(5.4 g, 70%). MS (ESI): C19H19N3OS의 계산된 질량, 337.12; m/z 실측치, 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.84 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.67 (br m, 3H), 4.55 (br m, 1H), 4.05 (br m, 1H), 3.84 (br d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.60 (dd, J = 13.7, 2.7 ㎐, 3H), 2.79 (br m, 1H), 2.34 (br d, J = 12.7 ㎐, 1H).
단계 C: (S,S)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사 이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
CH2Cl2 (4 ㎖) 중의 (S,S)-2-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드 (109 ㎎, 0.27 mmol)와 Et3N (150 ㎕, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (40 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 CH2Cl2 (150 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 (50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0% 내지 5% CH3OH)에 의해 정제하여 점성의 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(93 ㎎, 92%). MS (ESI): C21H21N3O2S의 계산된 질량, 379.14; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.78 (br m, 0.5H), 4.23 (m, 0.5H), 3.78-3.73 (br m, 2.5H), 3.56 (m, 1.5H), 3.32 (dd, J = 9.3, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.27 (dd, J = 11.4, 2.3 ㎐, 0.5H), 3.01 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.84 (dd, J = 9.7, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.77 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 2.56 (dd, J = 9.9, 1.2 ㎐, 0.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.98 (br m, 0.5H), 1.91 (br m, 0.5H), 1.80 (br m, 0.5H), 1.66 (br m, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00015
실시예 2: (S,S)-1-{5-[3-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
이 화합물은 적절한 클로로메틸 페녹시-벤조티아졸을 치환하여, 실시예 1에 요약된 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H21N3O2S의 계산된 질량, 379.14; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 3H), 4.77 (br m, 0.5H), 4.22 (m, 0.5H), 3.80 (br m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 11.5, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.56 (m, 1.5H), 3.31 (dd, J = 9.4, 2.1 ㎐, 0.5H), 3.26 (dd, J = 11.5, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.03 (dd, J = 9.4, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.83 (dd, J = 9.8, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.76 (br d, J = 10.3 ㎐, 0.5H), 2.55 (dd, J = 9.8, 1.2 ㎐, 0.5H), 2.07 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.97 (br m, 0.5H), 1.89 (br m, 0.5H), 1.79 (br m, 0.5H), 1.65 (br m, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00016
실시예 3: (R,R)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
단계 A: (4S,2R)-4-메탄설포닐옥시-2-메탄설포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르.
피리딘 (50 ㎖) 중의 4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.85 g, 50.0 mmol)의 용액에 20분에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드 (10.8 ㎖, 140 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조시까지 농축하고, 포화 수성 Na2CO3로 희석하고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 천천히 고형화되는 오일로서 표제 화합물을 제공하였다(14.4 g, 84%). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 5.24-5.20 (m, 1H), 4.72-4.47 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 2H), 4.01-3.75 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2.60-2.25 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 B: (2R,5R)-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르.
수산화암모늄 (물 중의 27 wt% 용액, 10 ㎖) 중의 (4S,2R)-4-메탄설포닐옥시-2-메탄설포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.7 mmol)의 이질성 혼합물을 16 시간 동안 밀봉 튜브에서 65℃로 가온하였으며 그 동안 혼합물은 균질해졌다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하고 조합된 유기물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하고 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다(350 ㎎, 66%). MS (ESI): C10H18N2O2의 계산된 질량, 198.1; m/z 실측치, 199.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 4.48-4.27 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 C. 실시예 1, 단계 B와 C에서 요약된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21N3O2S의 계산된 질량, 379.14; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.76-7.72 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 3H), 4.79 (br s, 0.5H), 4.24 (br s, 0.5H), 3.80-3.72 (m, 2.5H), 3.60-3.54 (m, 1.5H), 3.33 (dd, J = 9.3, 2.3 ㎐, 0.5H), 3.28 (dd, J = 11.4, 2.0 ㎐, 0.5H), 3.02 (dd, J = 11.4, 2.0 ㎐, 0.5H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 9.5, 1.1 ㎐, 0.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 2.01-1.64 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00017
실시예 4: (S,S)-1-[5-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 -벤질)-2,5- 다이아자 - 바이사 이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일]- 에타논 .
단계 A: (4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 - 페닐 )-메탄올.
(4-하이드록시메틸-페닐)-아세트산 (2 g, 12 mmol)에 2-아미노-벤젠티올 (13.2 g, 12 mmol)을 첨가하고 혼합물을 48 시간 동안 160℃에서 가열하였다. 이어서 조 잔류물을 EtOAc (200 ㎖)와 1 N NaOH (200 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaCl (200 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중에 0% 내지 80% EtOAc)에 의한 정제에 의해 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.42 g, 14%). MS (ESI): C15H13NOS의 계산된 질량, 255.34; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.00 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).
단계 B: 2-(4- 클로로메틸 -벤질)- 벤조티아졸 .
CH2Cl2 (90 ㎖) 중의 (4-벤조티아졸-2-일메틸-페닐)-메탄올(2.1 g, 8.1 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.65 ㎖, 8.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 검은 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.6 g, 100%). MS (ESI): C15H12ClNS의 계산된 질량, 273.04; m/z 실측치, 274.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.34 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.60 (s, 2H).
단계 C: 5-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 -벤질)-2,5- 다이아자 - 바이사이클 로[ 2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산tert -부틸 에스테르.
CH3CN (36 ㎖) 중의 2-(4-클로로메틸-벤질)-벤조티아졸 (1.0 g, 3.7 mmol) 및 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸 에스테르 (0.9 g, 4.4 mmol)의 용액에 Et3N (0.77 ㎖, 5.5 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 농축하고 조 잔류물을 이어서 CH2Cl2 (200 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 (200 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0% 내지 10% CH3OH)에 의한 정제에 의해 투명 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.88 g, 55%). MS (ESI): C25H29N3O2S의 계산된 질량, 435.59; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 8.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.40 (br s, 0.5H), 4.25 (br s, 0.5H), 3.75-3.75 (m, 2H), 3.64-3.44 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.3 ㎐, 1H), 2.90 (dd, J = 25.2, 9.5 ㎐, 1H), 2.74 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 2.55 (d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 1.88-1.86 (br m, 1H), 1.73-1.65 (br m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 D: (S,S)-2-[4-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )-벤질]- 벤조티아졸 다이하이드로클로라이드 .
CH2Cl2 (19 ㎖) 중의 5-(4-벤조티아졸-2-일메틸-벤질)-2,5-다이아자-바이사이클로 [2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸 에스테르 (0.82 g, 1.9 mmol)의 용액에 HCl (1,4-다이옥산 중에 4.0 N, 7 ㎖)을 첨가하고 생성된 백색 현탁액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.9 g, 100%). MS (ESI): 유리 아민 C20H21N3S의 계산된 질량, 335.47; m/z 실측치, 336.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 12.09-11.07 (br m, 1H), 10.16-9.71 (br m, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 1H), 4.62-4.59 (br m, 0.5H), 4.52 (br s, 2H), 4.48-4.44 (br m, 2H), 4.37-4.34 (br m, 1.5H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 0.5H), 2.48-2.43 (m, 0.5H), 2.13-2.06 (m, 1H).
단계 E: (S,S)-1-[5-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 -벤질)-2,5- 다이아자 - 바이사이 클로[ 2.2.1]헵트 -2-일]- 에타논 .
이 화합물은 실시예 1, 단계 C에 요약된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3OS의 계산된 질량, 377.51; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 8.01 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 5H), 4.78 (br s, 0.5H), 4.44 (d, J = 2.0 ㎐, 2H), 4.22 (br s, 0.5H), 3.76-3.73 (m, 2.5H), 3.58-3.53 (m, 1.5H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 9.8, 2.3 ㎐, 0.5H), 2.84 (dd, J = 9.8, 2.3 ㎐, 0.5H), 2.78-2.76 (br m, 0.5H), 2.57-2.55 (br m, 0.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.91-1.89 (br d, 0.5H), 1.80-1.78 (br d, 0.5H), 1.66-1.64 (m, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00018
실시예 5: 메조-엔도-N-[8-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 -벤질)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일]- 아세트아미드 .
이 화합물은 실시예 4에 요약된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3OS의 계산된 질량, 405.57; m/z 실측치, 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.99 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.54 (dt, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.36-7.30 (m, 6H), 5.81 (br d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 14.2, 7.0 ㎐, 1H), 3.52-3.51 (br m, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.23-2.12 (br m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.76-1.70 (br m, 2H), 1.58 (br d, J = 14.4 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00019
실시예 6: 메조-엔도-N-[8-(4- 벤조옥사졸 -2- 일메틸 -벤질)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 A: (4- 벤조옥사졸 -2- 일메틸 - 페닐 )-메탄올.
(4-하이드록시메틸-페닐)-아세트산 (5.0 g, 30.1 mmol)과 2-아미노-페놀 (6.6 g, 60.2 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 180℃에서 가열하였다. 조 잔류물을 냉각한 후 THF (50 ㎖)에서 용해시켰다. 생성된 용액을 카르보닐다이이미다졸 (3.7 g, 22.5 mmol)로 처리하고 72 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 EtOAc (200 ㎖)와 물 (200 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 80% EtOAc) 및 이어서 두번째 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 0% 내지 10% CH3OH)에 의한 정제에 의해 무색 오일을 얻었다. 조 오일을 이어서 EtOAc (200 ㎖)와 1 N NaOH (200 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.5 g, 20%). MS (ESI): C15H13NO2의 계산된 질량, 239.09; m/z 실측치, 240.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.70-7.68 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 2H), 4.69 (br d, J = 4.5 ㎐, 2H), 4.28 (s, 2H).
단계 B: 2-(4- 클로로메틸 -벤질)- 벤조옥사졸 .
이 화합물은 (4-벤조티아졸-2-일메틸-페닐)-메탄올 대신 (4-벤조옥사졸-2-일메틸-페닐)-메탄올을 사용하여, 실시예 4, 단계 B에 요약된 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H12ClNO의 계산된 질량, 257.06; m/z 실측치, 258.1 [M+H]+.
단계 C. 메조-엔도-[8-(4- 벤조옥사졸 -2- 일메틸 -벤질)-8- 아자 - 바이사이클 로[ 3.2.1]옥트 -3-일]- 카르밤산tert -부틸 에스테르.
이 화합물은 2-(4-클로로메틸-벤질)-벤조티아졸 대신 2-(4-클로로메틸-벤질)-벤조옥사졸을 사용하여, 실시예 4, 단계 C에 요약된 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H33N3O의 계산된 질량, 447.25; m/z 실측치, 448.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.71-7.69 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 6H), 4.85 (br s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.82 (br s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.20-2.10 (m, 4H), 1.81-1.79 (br m, 2H), 1.62-1.45 (br m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 D: 메조-엔도-8-(4- 벤조옥사졸 -2- 일메틸 -벤질)-8- 아자 - 바이사이클 로[ 3.2.1]옥트 -3- 일아민 다이하이드로클로라이드 .
이 화합물은 5-(4-벤조티아졸-2-일메틸-벤질)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸 에스테르 대신 메조-엔도-[8-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-벤질)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-카르밤산tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 4, 단계 D에 요약된 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): 유리 아민 C22H25N3O의 계산된 질량, 347.20; m/z 실측치, 348.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 11.11 (br s, 1H), 8.36 (br s, 3H), 7.78-7.66 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.14 (br d, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.03 (br d, J = 16.0 ㎐, 2H).
단계 E: 메조-엔도-N-[8-(4- 벤조옥사졸 -2- 일메틸 -벤질)-8- 아자 - 바이사이클 로[ 3.2.1]옥트 -3-일]- 아세트아미드 .
이 화합물은 실시예 4, 단계 E에 요약된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O2의 계산된 질량, 389.50; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.70-7.68 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 6H), 5.80 (br d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 7.2, 6.8 ㎐, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.22-2.11 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.57 (br d, J = 14.0 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00020
실시예 7: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
단계 A: (S,S)-5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -탄-2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르.
실온의 CH3CN (20 ㎖) 중의 2-[4-(2-브로모-에틸)-페녹시]-벤조티아졸 (1.5 g, 4.5 mmol) 및 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (980 ㎎, 4.9 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (900 ㎕, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 교반한 후 CH2Cl2 (200 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 (80 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (EtOAc)에 의한 정제에 의해 백색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(1.1 g, 56%). MS (ESI): C25H29N3O3S의 계산된 질량, 451.19; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 5H), 4.38 (br m, 0.5H), 4.24 (br m, 0.5H), 3.53 (br m, 2H), 3.16 (t, J = 10.4 ㎐, 1H), 3.03 (d, J = 8.4 ㎐, 0.5H), 2.98 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.86-2.74 (br m, 4H), 2.69 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.52 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 1.84 (br d, J = 9.2 ㎐, 1H), 1.73 (br d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.69 (br d, J = 9.2 ㎐, 0.5H), 1.46 (s, 9H).
단계 B ( 실시예 7B): (S,S)-2-{4-[2-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵 트-2-일)-에틸]- 페녹시 }- 벤조티아졸 하이드로클로라이드 .
(S,S)-5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S,S)-5-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-2,5-다이아자-바이사이클로 [2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 요약된 방법을 이용하여 이 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3OS의 계산된 질량, 351.14; m/z 실측치, 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.80 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.52 (br d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.47-7.37(m, 3H), 7.33 (m, 1H), 4.73 (br m, 1H), 4.65 (br m, 1H), 3.98 (dd, J = 13.9, 2.2 ㎐, 1H), 3.80-3.45 (br m, 6H), 3.23 (br m, 2H), 2.67 (br m, 1H), 2.33 (br m, 1H).
단계 C: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아 자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
이 화합물은 실시예 1, 단계 C에 요약된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O2S의 계산된 질량, 393.15; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 4.76 (br m, 0.5H), 4.22 (br m, 0.5H), 3.69 (dd, J = 11.5, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.61 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.31 (dd, J = 9.4, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.26 (dd, J = 11.5, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.12 (dd, J = 9.8, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.95 (dd, J = 10.0, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.87-2.75 (br m, 4H), 2.72 (d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 2.54 (dd, J = 9.3, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.09 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.96 (br m, 0.5H), 1.89 (br m, 0.5H), 1.80 (br m, 0.5H), 1.68 (br m, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00021
실시예 8: (S,S)-1-(5-{2-[3-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
이 화합물은 적절한 브로모에틸 페녹시-벤조티아졸을 치환하여, 실시예 7에 요약된 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H23N3O3S의 계산된 질량, 393.15; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.23-7.18 (br m, 2H), 7.13 (br d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.75 (br s, 0.6 H), 4.20 (br s, 0.4H), 3.66 (br d, J = 13.0 ㎐, 0.4H), 3.58 (br s, 1H), 3.53 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.6H), 3.29 (dd, J = 9.4, 2.2 ㎐, 0.6H), 3.24 (dd, J = 11.5, 2.1 ㎐, 0.4H), 3.09 (dd, J = 9.4, 2.2 ㎐, 0.4H), 2.92 (dd, J = 9.6, 2.2 ㎐, 0.6H), 2.88-2.75 (br m, 4H), 2.70 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.6H), 2.53 (br d, J = 9.2 ㎐, 0.4H), 2.07 (s, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.92 (br d, J = 10.6 ㎐, 0.4H), 1.85 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.6H), 1.77 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.4H), 1.65 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.6H).
Figure 112010034004039-pct00022
실시예 9: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
단계 A: (S,S)-5-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-2,5-다이아자-바 이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르.
실온에서 CH3CN (20 ㎖)중의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸 (1.5 g, 4.3 mmol) 및 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 5.1 mmol)의 교반된 용액에 다이아이소프로필에틸아민 ((i-Pr)2NEt) (900 ㎕, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 65시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각한 후 CH2Cl2 (200 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 (80 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중에 0% 내지 5% CH3OH)에 의한 정제에 의해 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.8 g, 92%). MS (ESI): C25H29N3O4S의 계산된 질량, 467.19; m/z 실측치, 468.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.75 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 4.40 (br s, 0.5H), 4.27 (br s, 0.5H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.26-2.97 (m, 4H), 2.78 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 2.63 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 B: (S,S)-2-{4-[2-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에톡 시]- 페녹시 }- 벤조티아졸 트라이플루오로아세테이트 .
CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 (S,S)-5-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 3.6 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산 (5 ㎖, 65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 8.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 농축하여 오일로서 표제 화합물을 제공하고 조 화합물로서 사용하였다. MS (ESI): C20H21N3O2S의 계산된 질량, 367.14; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.56-3.39 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.20 (d, J = 10.4 ㎐, 0.5H), 3.09 (dd, J = 9.7, 2.4 ㎐, 0.5H), 3.06-2.82 (m, 3.5H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 9.6, 1.1 ㎐, 0.5H), 1.88-1.57 (m, 2H).
단계 C: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이 아자- 바이사이클로 [2.2.1] 헵트 -2-일)- 에타논 .
이 화합물은 실시예 1, 단계 C에 요약된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O3S의 계산된 질량, 409.15; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 ㎐, 0.25H), 7.38 (s, 0.5H), 7.36 (d, J = 1.2 ㎐, 0.25H), 7.30-7.24 (m, 3H), 6.97-6.93 (m, 2H), 4.77 (s, 0.5H), 4.23 (s, 0.5H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1.5H), 3.61 (dd, J = 9.5, 1.2 ㎐, 0.5H), 3.32 (ddd, J = 13.5, 10.5, 2.1 ㎐, 1H), 3.21 (dd, J = 9.6, 2.1 ㎐, 0.5H), 3.06-2.94 (m, 2.75H), 2.81 (dd, J = 9.7, 0.9 ㎐, 0.5H), 2.65 (dd, J = 9.6, 1.3 ㎐, 0.5H), 2.10 (s, 1.25H), 2.00 (s, 1.75H), 1.97 (s, 0.25H), 1.90 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.81 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 1.70 (d, J = 9.9 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00023
실시예 10: (S,S)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2- 하이드록시 - 에타논 .
CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 (S,S)-2-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드 (1.6 g, 3.9 mmol), 글리콜산 (600 ㎎, 7.8 mmol), 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (1.5 g, 7.8 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (2.7 ㎖, 19.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 이어서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 CH2Cl2 (600 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 (100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0% 내지 5% CH3OH )에 의한 정제에 의해 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (853 ㎎, 55%). MS (ESI): C21H21N3O3S의 계산된 질량, 395.13; m/z 실측치, 396.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (br m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.83 (br m, 0.5H), 4.21 (br d, J = 14.5 ㎐, 0.5H), 4.10 - 3.99 (br m, 2H), 3.80 (br d, J = 11.7 ㎐, 0.5H), 3.76 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 3.61 (br s, 1H), 3.50 (br s, 0.5H), 3.48-3.45 (m, 0.5H), 3.42 (br s, 0.5H), 3.39-3.35 (m, 0.5H), 3.23 (dd, J = 9.2, 2.3 ㎐, 0.5H), 3.01 (dd, J = 9.7, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.90 (dd, J = 9.8, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.81-2.77 (m, 0.5H), 2.58 (dd, J = 9.7, 1.2 ㎐, 0.5H), 2.07-2.01 (m, 0.5H), 2.00-1.96 (m, 0.5H), 1.80 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.70 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H).
대안적 제조:
단계 A: 5-(2- 아세톡시 -아세틸)-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-카르복실산 tert -부틸 에스테르.
CH2Cl2 (1.5 L) 중의 (S,S)-Boc-[2.2.1] 다이아조바이사이클로헵탄 (150.6 g, 0.76 mol)의 용액을 5℃로 냉각하고 Et3N (117 ㎖, 0.84 mol)을 첨가하였다. 이어서 50분에 걸쳐 아세톡시 아세틸 클로라이드 (82 ㎖, 0.76 mol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고 이질성 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 9 wt% NaHCO3(수성) 용액 (1.5 L)에 붓고 층을 혼합하여 분리하였다. 유기층을 26 wt% NaCl(수성) (1.5 L)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (217 g, 96%). 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6, 100℃): 4.75-4.41 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 B: 1-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-2- 하이드록시 - 에 타논 하이드로클로라이드 .
아이소프로판올 (16 ㎖) 중의 5-(2-아세톡시-아세틸)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 4 mmol)의 슬러리에 아이소프로파닐중의 5 M HCl(3.2 ㎖, 16 mmol) 을 빨리 첨가하였다. 혼합물을 51℃로 가온하고 20 시간 동안 교반하였다. 이어서 농축하여 97 wt% 순도의 표제 화합물을 제공하였다 (767 ㎎, 96%). MS (ESI): C7H12N2O2의 계산된 질량, 156.1; m/z 실측치, 157.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 9.9-9.2 (m, 2H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.79-3.77 (m, 0.5H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 0.5H), 3.25-3.07 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H).
단계 C. 다이클로로에탄 (750 ㎖) 중의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤즈알데히드 (67 g, 0.26 mol), 1-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-하이드록시-에타논 하이드로클로라이드 (40.61 g, 0.26 mol), Et3N (183 ㎖, 1.31 mol), 및 N-메틸피롤리디논 (150 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (66.63 g, 0.314 mol)를 이어서 4시간의 기간에 걸쳐 4개의 동등한 분액으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 3 N HCl(수성) (250 ㎖) 및 이어서 6 N HCl(수성) (3 x 50 ㎖)로 0.54의 최종 pH로 급냉시켰다. 층을 분리하고 유기층을 다시 3 N HCl(수성) (250 ㎖)로 추출하였다. 조합된 수성 층을 Na2CO3 (50 g) 및 이어서 50% NaOH(수성) (130 ㎖)로 13.2의 최종 pH로 염기화시켰다. 1시간 동안 교반 후, 아이소프로필 아세테이트 (200 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 층의 분리 후, 수성층을 추가의 아이소프로필 아세테이트 (2 x 200 ㎖)로 추출하고 유기층을 간질 오일과 조합하고 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 투명 오일로서 생성물을 제공하였다(93.84 g, 91%).
실시예 11 내지 실시예 20의 화합물은 커플링 반응에서 적절한 카르복실산을 이용하여, 실시예 10에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00024
실시예 11: (S,S)-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-(1- 하이드록시 - 사이클로프로필 )- 메타논 .
MS (ESI): C23H23N3O3S의 계산된 질량, 421.15; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 5.09 (br s, 0.5H), 4.72 (br s, 0.5H), 4.09-4.00 (m, 0.5H), 3.76 (s, 2H), 3.71-3.57 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.35 (d, J = 10.8 ㎐, 0.5H), 3.06-2.70 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.27 (br m, 1H), 1.15 (br m, 1H), 1.09-0.81 (br m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00025
실시예 12: (S,S)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로판-1-온.
MS (ESI): C23H25N3O3S의 계산된 질량, 423.16; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.86 (br m, 0.33H), 4.65 (br m, 0.67H), 4.22 (s, 1H), 3.84 (br m, 0.33H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.57 (br m, 1H), 3.48 (br m, 0.33H), 3.37 (br m, 0.67H), 3.02 (br m, 0.67H), 2.90 (br m, 0.33H), 2.73 (m, 0.33H), 2.60 (br m, 0.67H), 2.00 (br m, 0.67H), 1.92 (m, 0.33H), 1.76 (br m, 0.67H), 1.68 (br m, 0.33H), 1.52-1.42 (m, 5.67H).
Figure 112010034004039-pct00026
실시예 13: (S,S,S)-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)- 메타논 .
MS (ESI): C24H25N3O3S의 계산된 질량, 435.16; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 3H), 4.81 (br m, 0.5H), 4.34 (br m, 0.5H), 4.08 (br m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.74 (m, 1.5H), 3.58 (br m, 1.5H), 3.39 (dd, J = 8.5, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.30 (dd, J = 11.5, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.13 (m, 0.5H), 3.03 (m, 0.5H), 2.86 (dd, J = 9.3, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.74 (d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 2.57 (d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 2.29 (m, 0.5H), 2.21 (m, 0.5H), 2.06 (m, 1H), 2.01 (d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 1.92 (d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 1.79 (d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 1.92 (d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 1.67 (d, J = 9.9 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00027
실시예 14: (S,S)-(2-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2-옥소-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
MS (ESI): C26H30N4O4S의 계산된 질량, 494.20; m/z 실측치, 495.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 3H), 5.46 (br m, 1H), 4.79 (br m, 0.5H), 4.23 (br m, 0.5H), 3.99 (dd, J = 12.9, 4.5 ㎐, 0.5H), 3.91-3.80 (m, 1.5H), 3.75 (m, 2.5H), 3.58 (br m, 1.5H), 3.30 (m, 1H), 2.98 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.87 (dd, J = 9.9, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.72 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 2.58 (br d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 2.01 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 1.94 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.78 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.67 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.47 (s, 9H).
Figure 112010034004039-pct00028
실시예 15: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일)-2- 하이드록시 - 에타논 .
MS (ESI): C22H23N3O3S의 계산된 질량, 409.14; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 4.81 (br s, 1H), 4.21 (br d, J = 14.8 ㎐, 0.5H), 4.09-3.96 (br m, 2H), 3.74 (br d, J = 11.2 ㎐, 0.5H), 3.64 (br s, 1H), 3.43 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 3.33 (br d, J = 11.1 ㎐, 0.5H), 3.20 (dd, J = 9.3, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.08 (dd, J = 9.4, 2.3 ㎐, 0.5H), 2.97 (dd, J = 9.7, 2.2 ㎐, 1H), 2.89-2.75 (br m, 4H), 2.73 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.54 (br d, J = 10.1 ㎐, 0.5H), 1.98 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.93 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.77 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 1.68 (br d, J = 10.6 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00029
실시예 16: (S,S)-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-(1- 사이클로프로필 )- 메타논 .
MS (ESI): C24H25N3O3S의 계산된 질량, 435.16; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.72 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.30-7.23 (m, 5H), 5.08 (br s, 0.5H), 4.71 (br s, 1.5H), 4.02 (br m, 0.5H), 3.67 (br m, 0.5H), 3.56 (br m, 1.5H), 3.33 (br m, 0.5H), 2.97 (br m, 1H), 2.86-2.67 (br m, 5H), 1.94-1.81 (br m, 1H), 1.76-1.63 (br m, 1H), 1.26 (br s, 1H), 1.15-0.84 (br m, 3H).
실시예 17: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일)-2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로판-1-온.
MS (ESI): C24H27N3O3S의 계산된 질량, 437.17; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.30-7.23 (m, 5H), 4.83 (br s, 0.5H), 4.66 (br s, 0.5H), 4.19 (br s, 1H), 3.81 (br d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 3.66 (br d, J = 11.6 ㎐, 0.5H), 3.61-3.56 (br m, 1H), 3.46 (br d, J = 9.2 ㎐, 0.5H), 3.35 (br d, J = 11.6 ㎐, 0.5H), 3.09 (br d, J = 8.7 ㎐, 0.5H), 2.99 (br d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 2.91-2.74 (br m, 4H), 2.67 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 2.59 (br d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.98-1.83 (br m, 1H), 1.77-1.64 (br m, 1H), 1.47 (s, 6H).
Figure 112010034004039-pct00030
실시예 18: (S,S)-(5-{2-[3-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-(1- 하이드록시 - 사이클로프로필 )- 메타논 .
MS (ESI): C24H25N3O3S의 계산된 질량, 435.16; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.22-7.18 (br m, 2H), 7.13 (br d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.00 (br s, 0.5H), 4.69 (br s, 0.5H), 3.97 (br s, 0.5H), 3.65-3.54 (br m, 2H), 3.33 (br s, 0.5H), 3.09-2.91 (br m, 1H), 2.89-2.76 (br m, 4H), 2.69 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.69 (br s, 2H), 1.36-1.28 (br m, 1H), 1.14-0.87 (br m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00031
실시예 19: (S,S)-1-(5-{2-[3-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일)-2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로판-1-온.
MS (ESI): C24H27N3O3S의 계산된 질량, 437.17; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13 (br d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.82 (br s, 0.5 H), 4.61 (br s, 0.5H), 4.12 (br s, 1H), 3.78 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 3.65 (br d, J = 11.7 ㎐, 0.5H), 3.57 (s, 1H), 3.44 (br d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 3.34 (br d, J = 11.4 ㎐, 0.5H), 3.08 (br d, J = 9.1 ㎐, 0.5H), 2.97 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.90-2.74 (br m, 4H), 2.65 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 2.57 (br d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 1.93 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.86 (br d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 6H).
Figure 112010034004039-pct00032
실시예 20: (S,S)-1-(5-{2-[3-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일)-2- 하이드록시 - 에타논 .
MS (ESI): C22H23N3O3S의 계산된 질량, 409.14; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.78 (br s, 0.5 H), 4.19 (br d, J = 14.8 ㎐, 0.5H), 4.05-3.94 (br m, 2H), 3.71 (br d, J = 11.6 ㎐, 0.5H), 3.60 (br s, 1H), 3.39 (dd, J = 9.3, 1.1 ㎐, 0.5H), 3.31 (dd, J = 11.1, 2.4 ㎐, 0.5H), 3.17 (dd, J = 9.3, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.05 (dd, J = 9.7, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.94 (dd, J = 10.1, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.89-2.73 (br m, 4H), 2.70 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.51 (dd, J = 9.4, 1.2 ㎐, 0.5H), 1.95 (br d, J = 9.2 ㎐, 0.5H), 1.90 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 1.74 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 1.65 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.26 (s, 1H).
실시예 21-28의 화합물은 Et3N을 (i-Pr)2NEt로 대체하고 커플링 시약으로서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)을 첨가함으로써, 적절한 카르복실산을 이용하여, 실시예 10에 대해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00033
실시예 21: (R,R)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2- 메톡시 - 에타논 .
MS (ESI): C22H23N3O3S의 계산된 질량, 409.15; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 2.5H), 7.28-7.24 (m, 0.5H), 4.83 (s, 0.5H), 4.46 (s, 0.5H), 4.10-4.04 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.76 (d, J = 10.5 ㎐, 2.5H), 3.65-3.53 (m, 1.5H), 3.44 (dd, J = 11.9, 3.7 ㎐, 3H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 9.7, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.87 (dd, J = 9.8, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.78 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 2.57 (dd, J = 9.8, 0.9 ㎐, 0.5H), 2.00 (d, J = 8.0 ㎐, 0.5H), 1.94 (d, J = 8.0 ㎐, 0.5H), 1.77 (d, J = 8.0 ㎐, 0.5H), 1.67 (d, J = 8.0 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00034
실시예 22: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바 이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-2- 메톡시 - 에타논 .
MS (ESI): C23H25N3O4S의 계산된 질량, 439.16; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 ㎐, 0.25H), 7.38 (s, 0.5H), 7.36 (d, J = 1.2 ㎐, 0.25H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.81 (s, 0.5H), 4.45 (s, 0.5H), 4.12-4.02 (m, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.44 (d, J = 2.9 ㎐, 3H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.7, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.06-2.92 (m, 2.5H), 2.80 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.65 (dd, J = 9.7, 1.1 ㎐, 0.5H), 1.97 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 1.92 (d, J = 10.4 ㎐, 0.5H), 1.76 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 1.69 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00035
실시예 23: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바 이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-2- 하이드록시 - 에타논 .
MS (ESI): C22H23N3O4S의 계산된 질량, 425.14; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 ㎐, 0.25H), 7.39 (s, 0.5H), 7.37 (d, J = 1.2 ㎐, 0.25H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 4.81 (s, 0.5H), 4.23 (d, J = 14.0 ㎐, 0.5H), 4.12-3.97 (m, 4H), 3.82-3.70 (m, 1.5H), 3.55 (s, 0.5H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 11.4, 1.9 ㎐, 0.5H), 3.24 (dd, J = 9.4, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.19 (dd, J = 9.8, 2.1 ㎐, 0.5H), 3.09-2.92 (m, 2.5H), 2.82 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.64 (dd, J = 9.8, 1.2 ㎐, 0.5H), 2.00 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.94 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.79 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.71 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00036
실시예 24: (R,R)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로판-1-온.
MS (ESI): C23H25N3O3S의 계산된 질량, 423.16; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 3H), 4.89 (s, 0.5H), 4.66 (s, 0.5H), 4.22 (s, 1H), 3.89-3.72 (m, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.52-3.38 (m, 0.5H), 3.07-3.03 (m, 0.5H), 2.95-2.91 (m, 0.5H), 2.77-2.73 (m, 0.5H), 2.62 (d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 2.03 (d, J = 10.2 ㎐, 0.5H), 1.97-1.92 (m, 0.5H), 1.79 (d, J = 10.1 ㎐, 0.5H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 6H).
Figure 112010034004039-pct00037
실시예 25: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바 이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로판-1-온.
MS (ESI): C24H27N3O4S의 계산된 질량, 453.17; m/z 실측치, 454.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.39-7.38 (m, 0.5H), 7.36 (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 4.85 (s, 0.5H), 4.64 (s, 0.5H), 4.19 (s, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.88 (d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 1.5H), 3.50 (d, J = 8.9 ㎐, 0.5H), 3.40 (dd, J = 11.8, 1.9 ㎐, 0.5H), 3.21 (dd, J = 9.8, 2.0 ㎐, 0.5H), 3.09 (d, J = 8.6 ㎐, 0.5H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.74 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 2.68 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 6H).
Figure 112010034004039-pct00038
실시예 26: (R,R)-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-(1- 하이드록시 - 사이클로프로필 )- 메타논 .
MS (ESI): C23H23N3O3S의 계산된 질량, 421.15; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 5.08 (br s, 0.5H), 4.75 (br s, 0.5H), 4.13-3.99 (m, 0.5H), 3.80 (br s, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.42-3.34 (m, 0.5H), 3.06-2.97 (m, 0.5H), 2.95-2.87 (m, 0.5H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 1H), 1.23-1.09 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00039
실시예 27: (S,S)-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일)-(1- 하이드록시 - 사이클로프로필 )- 메타논 .
MS (ESI): C24H25N3O4S의 계산된 질량, 451.16; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.38 (s, 0.5H), (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.97-6.93 (m, 2H), 5.06 (s, 0.5H), 4.71 (s, 0.5H), 4.11-4.03 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.37 (d, J = 11.1 ㎐, 0.5H), 3.14 (d, J = 8.7 ㎐, 0.5H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.30 (s, 1H), 1.17-0.87 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00040
실시예 28: (R,R)-(2-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2-옥소-에틸)- 카르밤산tert -부틸 에스테르.
MS (ESI): C26H30N4O4S의 계산된 질량, 494.20; m/z 실측치, 495.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 3H), 5.50-5.41 (m, 1H), 4.79 (s, 0.5H), 4.24 (s, 0.5H), 4.04-3.80 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2.5H), 3.62-3.54 (m, 1.5H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 9.8, 2.0 ㎐, 0.5H), 2.87 (dd, J = 9.8, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.72 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 2.59 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 2.01 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.95 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.79 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 1.68 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.45 (s, 9H).
Figure 112010034004039-pct00041
실시예 29: (R,R)-2-아미노-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
CH2Cl2 (0.3 ㎖) 중의 (R,R)-(2-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-2-옥소-에틸)-카르밤산tert-부틸 에스테르 (8.2 ㎎, 0.02 mmol)의 혼합물에 HCl (1,4-다이옥산 중에 4.0 N, 0.3 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고 건조 질소 흐름하에서 농축하였다. 예비 역상 HPLC를 통한 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다 (2.7 ㎎, 38%). MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.15; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.81 (s, 0.5H), 4.21 (s, 0.5H), 3.81-3.72 (m, 2.5H), 3.58 (s, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 2.5H), 3.00 (dd, J = 9.6, 2.0 ㎐, 0.5H), 2.86 (dd, J = 9.7, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.76 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.67-2.58 (m, 0.25H), 2.54 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 2.00 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 1.93 (d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 1.86-1.30 (m, 2.75H).
Figure 112010034004039-pct00042
실시예 30: (S,S)-[2-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-2-옥소-에틸]- 카르밤산tert -부틸 에스테르.
이 화합물은 실시예 28에 요약된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H32N4O5S의 계산된 질량, 524.21; m/z 실측치, 525.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.38 (s, 0.5H), 7.36 (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.46 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.78 (s, 0.5H), 4.22 (s, 0.5H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.98 (d, J = 16.9 ㎐, 0.25H), 3.90 (d, J = 4.6 ㎐, 0.25H), 3.87-3.79 (m, 1.25H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 0.5H), 3.59 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 3.49 (s, 0.25H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 9.7, 1.6 ㎐, 0.5H), 3.07-2.92 (m, 2.5H), 2.77 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 2.66 (dd, J = 9.8, 1.0 ㎐, 0.5H), 2.03-1.97 (d, J = 10.1 ㎐, 0.5H), 1.93 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.79 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.69 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.45 (s, 9H).
Figure 112010034004039-pct00043
실시예 31: (S,S)-2-아미노-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
이 화합물은 실시예 29에 요약된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H24N4O3S의 계산된 질량, 424.16; m/z 실측치, 425.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 ㎐, 0.25H), 7.38 (s, 0.5H), 7.36 (d, J = 1.2 ㎐, 0.25H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.79 (s, 0.5H), 4.20 (s, 0.5H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.80-3.66 (m, 1.5H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 2.5H), 3.19 (dd, J = 9.6, 1.8 ㎐, 0.5H), 3.07-2.90 (m, 2.5H), 2.79 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 2.62 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 1.99 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 1.91 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.84-1.43 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00044
실시예 32: (S,S)-5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 (S,S)-2-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드 (2.8 g, 6.8 mmol) 및 Et3N (9.1 ㎖, 68.5 mmol)의 교반된 현탁액에 트라이메틸실릴아이소시아네이트 (3.8 ㎖, 27.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 용액을 CH2Cl2 (500 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 (80 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5% 내지 10% CH3OH)에 의한 정제에 의해 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.2 g, 85%).
대안적 제조:
단계 A: 4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤즈알데히드 바이설파이트 복합체.
CH3CN (500 ㎖) 중의 2-클로로벤조티아졸 (33.7 g, 199 mmol)의 용액에 4-하이드록시 벤즈알데히드 (24.3 g, 199 mmol) 및 K2CO3 (28 g, 199 mmol)를 첨가하였다. 이질성 혼합물을 72 시간 동안 환류에서 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 CH3CN (100 ㎖)으로 세척하였다. 여과액에 NaHSO3의 수용액 (26 g, 199 mmol, 66 ㎖ 물)을 첨가하였다. 3.5 시간동안 교반 후, 혼합물을 여과하고 젖은 케이크를 밤새 진공하에서 건조하여 백색 분말로서 바이설파이트 복합체 (66 g, 92%)를 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.93 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 6.03 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 5.04 (d, J = 5.2 ㎐, 1H).
단계 B: 4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤즈알데히드 .
CH2Cl2 (600 ㎖) 중의 바이설파이트 복합체 (66 g, 184 mmol)의 용액에 NaOH 수용액(644 ㎖ 물 중에 9.2 g, 230 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2 (200 ㎖)로 추출하고, 포화 수성 NaCl (200 ㎖)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과 및 용매의 증발 후, 원하는 알데히드를 백색 고체로서 얻었다(38 g, 81%). MS (ESI): C14H9NO2S의 계산된 질량, 255.04; m/z 실측치, 256.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 10.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.8 (dd, J = 8.7, 8.6 ㎐, 2H), 7.6 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.4 (td, J = 8.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.3 (td, J = 8.6, 1.2 ㎐, 1H).
단계 C: (S,S)-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드 하이드로클로라이드.
CH2Cl2 (600 ㎖) 중의 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (35.6 g, 179 mmol)의 용액에 트라이메틸실릴아이소시아네이트 (82.5 g, 716 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 농축하고, 생성된 백색 고체를 CH2Cl2 (500 ㎖)에 용해시켰다. 이어서 용액을 HCl 의 용액(1,4-다이옥산중에 4.0 N, 135 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 이질성 현탁액을 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용매의 증발 시에, 원하는 생성물이 백색 고체로서 단리되었으며 (33 g), 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. [주의: 질량 밸런스는 104%로 발견되었으며, 이것은 진공하에서의 표준 증발에 의해 제거될 수 없는 추가의 HCl로부터 생겨났다]. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 4.77 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.69 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.64 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.40 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 2.22 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 2.15 (d, J = 11.5 ㎐, 1H).
단계 D: (S,S)-5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클 로[ 2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
THF (250 ㎖) 중의 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (35.6 g, 200 mmol)의 용액에 Et3N (62 ㎖, 440 mmol)를 첨가하였으며, 생성된 현탁액을 5분 동안 실온에서 교반하였다. THF (320 ㎖) 중의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤즈알데히드 (38 g, 149 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(37.9 g, 180 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 3개의 동등한 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (500 ㎖) 및 1 N NaOH (300 ㎖)로 희석하였다. 층이 분리되도록 하고 수성층을 추가로 CH2Cl2 (300 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaCl (200 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 조 물질을 5시간 동안 환류 EtOAc (400 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시에, 생성물이 백색 고체로서 침전되었다. 이 고체를 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (4:1 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제하여 백색 분말 고체로서 원하는 생성물(25 g, 44%)을 얻었다. 백색 고체의 여과 후 회수된 EtOAc 용액을 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (4:1 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제한 후 재결정화하여 백색 고체로서 추가의 원하는 생성물을 제공하였다(8 g, 14%). MS (ESI): C20H20N4O2S의 계산된 질량, 380.47; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 4.49-4.32 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 2.93 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 2.77 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 1.95 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 1.77 (d, J = 9.7 ㎐, 1H).
실시예 33 내지 실시예 40의 화합물은 실시예 32에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00045
실시예 33: (S,S)-5-[3-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클 로[ 2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C20H20N4O2S의 계산된 질량, 380.13; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 3H), 4.57-4.32 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.21 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 2.90 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.73 (br d, J = 9.2 ㎐, 1H), 1.91 (br d, J = 10.0 ㎐, 1H), 1.73 (br d, J = 9.5 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00046
실시예 34: (R,R)-5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C20H20N4O2S의 계산된 질량, 380.13; m/z 실측치, 381.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 3H), 4.50-4.25 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J = 9.5, 1.5 ㎐, 1H), 2.76 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 1.94 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 1.76 (d, J = 9.4 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00047
실시예 35: (S,S)-5-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 -벤질)-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4OS의 계산된 질량, 378.50; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.00 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 5H), 4.43-438 (br m, 5H), 3.74 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.21 (dd, J = 9.2, 2.0 ㎐, 1H), 2.90 (dd, J = 9.2, 2.0 ㎐, 1H), 2.74 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 1.92 (br d, J = 9.2 ㎐, 1H), 1.73 (br d, J = 9.2 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00048
실시예 36: 메조-엔도-[8-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 -벤질)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일]- 우레아 .
MS (ESI): C23H26N4OS의 계산된 질량, 406.55; m/z 실측치, 407.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.99 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.45 (dt, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 5.28 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.57-3.55 (br m, 2H), 3.20 (br s, 2H), 2.26-2.21 (br m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.64 (br d, J = 14.0 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00049
실시예 37: 메조-엔도-[8-(4- 벤조옥사졸 -2- 일메틸 -벤질)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일]- 우레아 .
MS (ESI): C23H26N4O2의 계산된 질량, 390.49; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.70-7.67 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 6H), 5.06 (br s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 6.4, 5.8 ㎐, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.82 (br d, J = 8.4 ㎐, 2H), 1.62 (br d, J = 14.4 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00050
실시예 38: (S,S)-5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.15; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 4.38 (br s, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.90-2.79 (br m, 4H), 2.70 (br d, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.91 (br d, J = 10.3 ㎐, 1H), 1.79 (br d, J = 9.3 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00051
실시예 39: (S,S)-5{2-[3-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}2,5- 다이아자 - 바이사이클로 [ 2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.14; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.23-7.18 (br m, 2H), 7.14 (br d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.41 (br s, 3H), 3.57 (br s, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 2.98 (dd, J = 9.5, 2.3 ㎐, 1H), 2.90-2.74 (br m, 4H), 2.69 (br d, J = 9.6 ㎐, 1H), 1.87 (br d, J = 9.8 ㎐, 1H), 1.72 (br d, J = 9.6 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00052
실시예 40: (S,S)-5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O3S의 계산된 질량, 410.14; m/z 실측치, 411.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 ㎐, 0.25H), 7.38 (s, 0.5H), 7.36 (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.39 (s, 3H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.54 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.25 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 3.11-2.94 (m, 3H), 2.80 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 1.92 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00053
실시예 41: (S,S)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2- 메톡시 - 에타논 .
실온에서 CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 (S,S)-2-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드 (144 ㎎, 0.35 mmol) 및 Et3N (200 ㎕, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 메톡시아세틸 클로라이드(50 ㎕, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (150 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 (50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0% 내지 5% CH3OH)에 의한 정제에 의해 점성의 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (127 ㎎, 89%). MS (ESI): C22H23N3O3S의 계산된 질량, 409.15; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 4.83 (br m, 0.5H), 4.46 (br m, 0.5H), 4.06 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.76 (m, 2.5H), 3.63 (br d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 3.58 (br s, 1H), 3.45 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.35 (br d, J = 2.1 ㎐, 0.5H), 3.33 (m, 0.5H), 3.01 (dd, J = 9.9, 2.3 ㎐, 0.5H), 2.87 (dd, J = 9.8, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.78 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 2.58 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 1.99 (br d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 1.96 (br d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.76 (br d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.66 (br d, J = 10.0 ㎐, 0.5H).
실시예 42 및 실시예 43의 화합물은 실시예 41에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00054
실시예 42: (S,S)-1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-2- 메톡시 - 에타논 .
MS (ESI): C23H25N3O3S의 계산된 질량, 423.16; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 5H), 4.79 (br m, 0.5H), 4.43 (br m, 0.5H), 4.14-4.01 (br m, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.68 (br m, 0.5H), 3.58 (br m, 1.5H), 3.43 (br s, 3H), 3.31 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 3.07 (d, J = 9.2 ㎐, 0.5H), 2.95 (d, J = 8.7 ㎐, 0.5H), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.55 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 1.93 (d, J = 9.1 ㎐, 0.5H), 1.33-1.21 (br m, 1H), 0.92-0.78 (br m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00055
실시예 43: (S,S)-1-(5-{2-[3-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-2- 메톡시 - 에타논 .
MS (ESI): C23H25N3O3S의 계산된 질량, 423.16; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.23-7.18 (br m, 2H), 7.13 (br d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.78 (br s, 0.5 H), 4.42 (br s, 0.5H), 4.04 (dd, J = 13.8, 6.0 ㎐, 1H), 3.94 (dd, J = 14.0, 1.0 ㎐, 1H), 3.66 (d, J = 11.5 ㎐, 0.5H), 3.60-3.53 (br m, 1.5H), 3.41 (br s, 3H), 3.33-3.27 (br m, 1H), 3.06 (dd, J = 9.9, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.93 (dd, J = 9.8, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.88-2.74 (br m, 4H), 2.70 (br d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 2.54 (br d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 1.91 (br d, J = 9.4 ㎐, 0.5H), 1.86 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.5H), 1.71 (br d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.64 (br d, J = 9.9 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00056
실시예 44: (R,R)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2- 하이드록시 - 에타논 .
단계 A. 아세트산 (R,R)-2-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아 자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2-옥소-에틸 에스테르.
이 화합물은 메톡시아세틸 클로라이드 대신 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 41에 요약된 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H23N3O4S의 계산된 질량, 437.14; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+.
단계 B. (R,R)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사 이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일}-2- 하이드록시 - 에타논 .
메탄올 (2 ㎖) 중의 아세트산(R,R)-2-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-2-옥소-에틸 에스테르 (161 ㎎, 0.37 mmol)에 거대다공성 폴리스티렌-지지된 카르보네이트 (592 ㎎, 3.11 mmol/g)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 60℃의 오비탈 쉐이커에 두었다. 혼합물의 여과 및 예비 역상 HPLC를 통한 정제에 의해 생성물을 얻었다(91 ㎎, 62%). MS (ESI): C21H21N3O3S의 계산된 질량, 395.13; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.35-7.23 (m, 3H), 4.82 (s, 0.5H), 4.20 (d, J = 14.9 ㎐, 0.5H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.86-3.68 (m, 2.5H), 3.67-3.30 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 9.2, 2.2 ㎐, 0.5H), 2.98 (dd, J = 9.7, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.87 (dd, J = 9.8, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.76 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.56 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.77 (d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 1.67 (d, J = 9.2 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00057
실시예 45: (S,S)-2-[4-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일메틸)-벤질]- 벤조티아졸 .
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 1-[5-(4-벤조티아졸-2-일메틸-벤질)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-에타논 (0.2 g, 0.49 mmol)의 용액에 Et3N (0.41 ㎖, 3.0 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (57 ㎕, 0.74 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 14 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조 잔류물을 EtOAc (50 ㎖)와 염수 (50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Mg2SO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0% 내지 15% CH3OH)에 의한 정제에 의해 투명 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.13 g, 62%). MS (ESI): C21H23N3O2S2의 계산된 질량, 413.56; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.01 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 0.5 ㎐, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 5H), 4.44 (d, J = 2.0 ㎐, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.80 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.24 (dd, J = 9.3, 2.3 ㎐, 1H), 2.90-2.89 (br m, 4H), 2.85-2.83 (br m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H).
실시예 46-49의 화합물은 실시예 45에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00058
실시예 46: (R,R)-2-[4-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일메틸)- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C20H21N3O3S2의 계산된 질량, 415.10; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.76-7.71 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 3H), 4.32 (br s, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 9.3, 2.2 ㎐, 1H), 2.94-2.81 (m, 5H), 1.97 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.75 (d, J = 10.0 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00059
실시예 47: (S,S)-2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-에틸]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H23N3O3S2의 계산된 질량, 429.11; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 5H), 4.31 (br m, 1H), 3.61 (br m, 1H), 3.56 (br d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.23 (dd, J = 9.4, 2.2 ㎐, 1H), 2.98 (dd, J = 9.9, 2.2 ㎐, 1H), 2.95-2.86 (br m, 4H), 2.85-2.73 (br m, 4H), 1.92 (br d, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.74 (br d, J = 9.6 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00060
실시예 48: (S,S)-2-{3-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-에틸} 페녹시 } 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H23N3O3S2의 계산된 질량, 429.11; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.14 (br d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.52 (br d, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.21 (dd, J = 9.3, 2.2 ㎐, 1H), 2.97-2.87 (br m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.83-2.75 (br m, 4H), 1.89 (br d, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.71 (br d, J = 9.9 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00061
실시예 49: (S,S)-2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H23N3O4S2의 계산된 질량, 445.11; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 ㎐, 0.25H), 7.38 (s, 0.5H), 7.36 (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.97-6.93 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.63 (dd, J = 9.4, 0.9 ㎐, 1H), 3.26 (dd, J = 9.5, 2.2 ㎐, 1H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.91-2.88 (m, 4H), 1.96 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 1.76 (d, J = 10.0 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00062
실시예 50: (S,S)-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-아세트산 tert -부틸 에스테르.
실온에서 CH3CN (4.0 ㎖) 중의 (S,S)-2-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드 (257 ㎎, 0.63 mmol) 및 브로모아세트산tert-부틸 에스테르 (110 ㎕, 0.75 mmol) 의 교반된 용액에 Et3N (270 ㎕, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 현탁액을 CH2Cl2 (200 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 (80 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 5% CH3OH)에 의한 정제에 의해 점성의 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (218 ㎎, 77%). MS (ESI): C25H29N3O3S의 계산된 질량, 451.19; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.75 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.33 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.82 (br d, J = 10.0 ㎐, 1H), 2.70 (dd, J = 10.0, 2.2 ㎐, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 51 및 실시예 52의 화합물은 실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00063
실시예 51: 메조-1-{3-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일}- 에타논 .
MS (ESI): C22H23N3O2S의 계산된 질량, 393.51; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 3H), 4.65 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.51 (q, J = 13.4 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J = 10.7, 2.5 ㎐, 1H), 2.4 (dd, J = 10.7, 1.4 ㎐, 2H), 2.25 (dd, J = 10.5, 1.5 ㎐, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.76 (m, 5H).
Figure 112010034004039-pct00064
실시예 52: 메조-엔도-N-{8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
MS (ESI): C23H25N3O3S의 계산된 질량, 407.54; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 5.85-5.76 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.31-2.12 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H).
실시예 53 및 실시예 54의 화합물은 실시예 10에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00065
실시예 53: 메조-1-{3-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일}-2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로판-1-온.
MS (ESI): C24H27N3O3S의 계산된 질량, 437.57; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.77-7.74 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.36-7.24 (m, 3H), 4.85-4.67 (m, 1H), 4.55-4.36 (m, 2H), 3.66-3.42 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 11.2, 3.0 ㎐, 1H), 2.44-2.27 (m, 3H), 2.11-1.80 (m, 4H), 1.71-1.37 (m, 5H).
Figure 112010034004039-pct00066
실시예 54: 메조-엔도-N-{8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}-2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로피온아미드 .
MS (ESI): C25H29N3O3S의 계산된 질량, 451.59; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.35-2.06 (m, 5H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 7H).
실시예 55 및 실시예 56의 화합물은 실시예 10 및 실시예 29에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00067
실시예 55: 메조-2-아미노-1-{3-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일}- 에타논 .
MS (ESI): C22H24N4O2S의 계산된 질량, 408.53; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 3H), 4.69 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.60-3.36 (m, 4H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.37 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 2.24 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 2.10-1.76 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00068
실시예 56: 메조-엔도-2-아미노-N-{8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
MS (ESI): C23H26N4O2S의 계산된 질량, 422.55; m/z 실측치, 423.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) 8.02-7.93 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.64 (d, J = 14.0 ㎐, 2H).
실시예 57 및 실시예 58의 화합물은 실시예 45에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00069
실시예 57: 메조-2-[4-(8- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥 트-3- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H23N3O3S2의 계산된 질량, 429.56; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 3H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 10.9, 2.9 ㎐, 2H), 2.39 (d, J = 10.2 ㎐, 2H), 2.03-1.89 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00070
실시예 58: 메조-엔도-N-{8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C22H25N3O3S2의 계산된 질량, 443.59; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 3H), 4.48 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.74 (d, J = 14.0 ㎐, 2H).
실시예 59 및 실시예 60의 화합물은 실시예 32에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00071
실시예 59: 메조-3-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.50; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.77-7.74 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.68 (dd, J = 10.7, 2.6 ㎐, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00072
실시예 60: 메조-엔도-{8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 우레아 .
MS (ESI): C22H24N4O2S의 계산된 질량, 408.53; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.79-7.73 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 4.84 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.66 (d, J = 13.9 ㎐, 2H).
실시예 61 내지 실시예 68의 화합물을 앞서의 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00073
실시예 61: (S,S)-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-티오펜-2-일- 메타논 .
MS (ESI): C24H21N3O2S2의 계산된 질량, 447.11; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.60 (s, 0.5H), 7.54-7.26 (m, 7.5H), 7.15-7.06 (m, 1H), 4.97 (s, 0.5H), 4.76 (s, 0.5H), 4.01-3.55 (m, 5H), 3.17-3.07 (m, 0.5H), 2.96 (s, 1H), 2.86-2.76 (m, 0.5H), 2.01 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00074
실시예 62: (S,S)-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-(1H-피롤-2-일)- 메타논 .
MS (ESI): C24H22N4O2S의 계산된 질량, 430.15; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 9.67-9.43 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.62 (s, 0.75H), 6.51 (s, 0.25H), 6.35-6.25 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.01-3.76 (m, 3H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 0.25H), 2.98 (d, J = 9.5 ㎐, 0.75H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00075
실시예 63: (S,S)-(1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이 클로[ 2.2.1]헵탄 -2-카르보닐}- 사이클로프로필 )- 카르밤산tert -부틸 에스테르.
MS (ESI): C28H32N4O4S의 계산된 질량, 520.21; m/z 실측치, 521.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 5.10 (br s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.06 (br s, 0.5H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (br s, 0.5H), 3.54 (s, 1.5H), 3.40 (br s, 0.5H), 3.10-2.53 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.69 (br s, 2H), 1.52-1.36 (m, 10H), 1.08-0.94 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00076
실시예 64: (S,S)-3-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클 로[ 2.2.1]헵탄 -2-카르보닐}- 아제티딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르.
MS (ESI): C28H32N4O4S의 계산된 질량, 520.21; m/z 실측치, 521.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 3H), 4.82 (s, 0.5H), 4.31-3.99 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 1.25H), 3.75 (s, 1.25H), 3.59 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.47-3.29 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 9.0, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.04-2.96 (m, 0.5H), 2.88 (dd, J = 9.8, 1.7 ㎐, 0.5H), 2.78 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.51 (dd, J = 9.7, 0.9 ㎐, 0.5H), 2.01 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 1.94 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.76 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.66 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.51-1.44 (m, 9.5H).
Figure 112010034004039-pct00077
실시예 65: (S,S)-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일)-(1H-피롤-2-일)- 메타논 .
MS (ESI): C25H24N4O3S의 계산된 질량, 460.16; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 9.59-9.38 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.40-7.39 (m, 0.5H), 7.38 (d, J = 1.3 ㎐, 0.25H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.63-6.50 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 6.4, 2.7 ㎐, 1H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.99 (d, J = 9.1 ㎐, 0.75H), 3.91-3.72 (m, 1.25H), 3.68 (d, J = 9.8 ㎐, 0.75H), 3.63-3.55 (m, 0.25H), 3.39-3.30 (m, 0.25H), 3.15 (d, J = 9.7 ㎐, 0.75H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.88 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00078
실시예 66: (S,S)-[1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-카르보닐)- 사이클로프로필 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
MS (ESI): C29H34N4O5S의 계산된 질량, 550.22; m/z 실측치, 551.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.95 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.0 ㎐, 0.25H), 7.41-7.39 (m, 0.5H), 7.38 (d, J = 1.0 ㎐, 0.25H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 2H), 5.27-4.95 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.67 (s, 1.25H), 3.64-3.34 (m, 1.25H), 3.30-2.94 (m, 3H), 2.84-2.60 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39-0.85 (m, 3.5H).
Figure 112010034004039-pct00079
실시예 67: (S,S)-3-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 -바 이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-카르보닐)- 아제티딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테 르.
MS (ESI): C29H34N4O5S의 계산된 질량, 550.22; m/z 실측치, 551.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.1 ㎐, 0.25H), 7.40 (s, 0.5H), 7.38 (d, J = 1.1 ㎐, 0.25H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.80 (s, 0.5H), 4.31-4.13 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.76-3.69 (m, 1.5H), 3.50-3.28 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 9.2, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.19 (dd, J = 9.7, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.80 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 2.59 (dd, J = 9.6, 0.8 ㎐, 0.5H), 1.98 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 1.93 (d, J = 0.5 ㎐, 0.5H), 1.77 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 1.68 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.46 (d, J = 1.5 ㎐, 9H).
Figure 112010034004039-pct00080
실시예 68: 메조-엔도-N-{8-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
MS (ESI): C23H24FN3O2S의 계산된 질량, 425.5; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.50-7.42 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.85-5.77 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.30-2.11 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00081
실시예 69: (S,S)-2-[3-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 하이드로클로라이드 .
이 화합물은 적절한 클로로메틸 페녹시-벤조티아졸을 치환하여, 실시예 1, 단계 A와 B에 요약된 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H19N3OS의 계산된 질량, 337.12; m/z 실측치, 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.86-7.78 (m, 2H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.71 (br m, 1H), 4.65 (br m, 1H), 4.56 (br m, 1H), 4.04 (br m, 1H), 3.86 (br d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.60 (br m, 1H), 2.77 (br m, 1H), 2.33 (br d, J = 13.0 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00082
실시예 70: 메조-엔도-N-{8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}-N- 메틸 - 아세트아미드 .
무수 DMF (600 ㎕) 중의 NaH (광유중의 60% 분산액, 14 ㎎, 0.34 mmol)의 교반 현탁액에 DMF (600 ㎕) 중의 메조-엔도-N-{8-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드 (100 ㎎, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 기체 발생이 중단된 후, 메틸 요오다이드(16 ㎕, 0.26 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 50 oC로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 건조 질소 흐름 하에서 농축하고 생성된 잔류물을 CH3OH (1.5 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, 및 역상 HPLC를 통해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(10 ㎎, 10%). MS (ESI): C24H27N3O2S의 계산된 질량, 421.6; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.78 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 4H), 2.01-1.86 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H).
실시예 71 내지 실시예 80의 화합물은 앞서의 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00083
실시예 71: 메조-엔도-N-{8-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
MS (ESI): C23H24ClN3O2S의 계산된 질량, 441.98; m/z 실측치, 442.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.57-7.51 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00084
실시예 72: 메조-엔도-N-{8-[4-(4- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H27N3O2S의 계산된 질량, 421.57; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.52-7.39 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 5.86-5.78 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.31-2.10 (m, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00085
실시예 73: 메조-엔도-N-{8-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H27N3O2S의 계산된 질량, 421.57; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.64-7.59 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 3H), 2.28-2.08 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00086
실시예 74: 메조-엔도-1-(3-{[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 메틸 -아미노}-8- 아 자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에타논 .
MS (ESI): C24H27N3O2S의 계산된 질량, 421.57; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.75-7.72 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.43-7.18 (m, 5H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.26-1.75 (m, 15H).
Figure 112010034004039-pct00087
실시예 75: 메조-엔도-3-{[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 메틸 -아미노}-8- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C23H26N4O2S의 계산된 질량, 422.55; m/z 실측치, 423.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.77-7.71 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.42-7.22 (m, 5H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.28-1.72 (m, 12H).
Figure 112010034004039-pct00088
실시예 76: 메조-8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 -벤질]-3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3- 카르복실산 아미드.
단계 A: 4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 -벤조산.
MF (250 ㎖) 중의 2-플루오로-4-하이드록시-벤조산 (4.0 g, 25.6 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (9.2 g, 28.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반한 후 2-클로로-벤조티아졸 (3.3 ㎖, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하였다. 여과액을 EtOAc (200 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 희석하고, 1 M HCl로 중화시키고 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(4.7 g, 63%). MS (ESI): C14H8FNO3S의 계산된 질량, 289.0; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.21 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.11 ㎐, 1H), 7.63-7.45 (m, 4H).
단계 B: [4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-메탄올.
THF (100 ㎖)중의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-2-플루오로-벤조산 (4.7 g, 16.1 mmol)의 용액에 Et3N (2.5 ㎖, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 아이소부틸클로로포르메이트 (2.1 ㎖, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 THF (50 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드 (1.2 g, 32.2 mmol)를 첨가하고 즉시 물 (10 ㎖)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc (50 ㎖)와 염수 (20 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Mg2SO4), 여과하고 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc)에 의한 정제에 의하여 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.3 g, 75%). MS (ESI): C14H10FNO2S의 계산된 질량, 275.0; m/z 실측치, 276.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.77 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 5.3, 2.7 ㎐, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.79 (t, J = 6.1 ㎐, 1H).
단계 C: 2-(4- 클로로메틸 -3- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조티아졸 .
이 화합물은 실시예 4, 단계 B를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C14H9ClFNOS의 계산된 질량, 293.0; m/z 실측치, 294.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.75 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.49 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.65 (s, 2H).
단계 D: 3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3- 카르복실산 아미드 하이 드로클로라이드.
CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.5 g, 11.7 mmol)의 용액을 트라이메틸실릴 아이소시아네이트 (14 ㎖, 117 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고 CH2Cl2 (50 ㎖)에 재용해시켰다. 이 용액에 HCl (1,4-다이옥산 중에 4.0 N, 12 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축에 의해 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (2.4 g, 99%). MS (ESI): C7H13N3O의 계산된 질량, 155.1; m/z 실측치, 156.2 [M+H]+.
단계 E: 메조-8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 -벤질]-3,8- 다이아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥탄 -3- 카르복실산 아미드.
이 화합물은 2-(4-클로로메틸-페녹시)-벤조티아졸 및 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 및 2-(4-클로로메틸-3-플루오로-페녹시)-벤조티아졸를 사용하여, 실시예 1, 단계 A에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다 . MS (ESI): C21H21N4O2S의 계산된 질량, 412.1; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.75 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.17 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.74 (d, J = 7.8 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00089
실시예 77: 메조-1-{8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 -벤질]-3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에타논 .
단계 A: 1-(3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 에타논 하이드로 클로라이드.
이 화합물은 트라이메틸실릴 아이소시아네이트 대신 아세트산 무수물을 사용하여, 실시예 76, 단계 D와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): MS (ESI): C8H14N2O의 계산된 질량, 154.1; m/z 실측치, 155.1 [M+H]+.
단계 B: 메조-1-{8-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 -벤질]-3,8- 다이아 자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에타논 .
이 화합물은 실시예 76, 단계 E를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H24N3O2S의 계산된 질량, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 8.4, 1H), 7.4 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.29 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.96-5.71 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.63 (d, J = 14.3 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00090
실시예 78: (S,S)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 -벤질]-2,5- 다이아자 -바 이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}-2- 하이드록시 - 에타논 .
이 화합물은 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 아미드 대신 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 76, 단계 E를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하고 이어서 실시예 10을 위해 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN3O3S의 계산된 질량, 413.1; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.50 (td, J = 8.5, 2.2 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.83 (s, 0.5H), 4.22 (d, J = 14.9 ㎐, 0.5H), 4.08 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.86-3.69 (m, 2.5H), 3.61 (s, 1H), 3.50-3.44 (m, 1.5H), 3.38 (dd, J = 11.3, 1.7 ㎐, 0.5H), 3.23 (dd, J = 9.3, 2.2 ㎐, 0.5H), 3.00 (dd, J = 9.7, 2.0 ㎐, 0.5H), 2.91 (dd, J = 9.8, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.81 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 2.64 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 2.04-1.94 (m, 1.5H), 1.78 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.69 (d, J = 10.1 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00091
실시예 79: (S,S)-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 -벤질]-2,5- 다이아자 -바 이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
이 화합물은 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 아미드 대신 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 76, 단계 E를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하고 이어서 실시예 1, 단계 B 및 C를 위해 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN3O2S의 계산된 질량, 397.1; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.22-7.07 (m, 2H), 4.79 (s, 0.5H), 4.25 (s, 0.5H), 3.86-3.67 (m, 2.5H), 3.65-3.52 (m, 1.5H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 9.6, 2.1 ㎐, 0.5H), 2.89 (dd, J = 9.7, 2.2 ㎐, 1H), 2.81 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 2.65 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 2.09 (s, 1.0H), 2.01 (s, 1.5H), 1.92 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H), 1.81 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.69 (d, J = 10.0 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00092
실시예 80: (S,S)-5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 -벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
이 화합물은 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 아미드 대신 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 76, 단계 E를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하고, 이어서 실시예 32를 위해 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN4O2S 의 계산된 질량, 398.1; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.52 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.29 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.25 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.94 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.80 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 1.93 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.76 (d, J = 9.4 ㎐, 1H).
실시예 81-85의 화합물은 실시예 1, 단계 A 및 B에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00093
실시예 81: 2-[4-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 하이드로클로라이드.
MS (ESI): C20H21N3OS의 계산된 질량, 351.4; m/z 실측치, 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.88-7.74 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.45 (dt, J = 8.2, 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.75-4.42 (m, 3H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.83-3.48 (m, 7H), 2.35-2.00 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00094
실시예 82: 2-[4-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -1- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 하이드로클로라이드.
MS (ESI): C20H21N3OS의 계산된 질량, 351.4; m/z 실측치, 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 3H), 3.87 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.93-2.62 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.46-1.29 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00095
실시예 83: 2-[4-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 하이드로클로라이드.
MS (ESI): C20H21N3O2S의 계산된 질량, 351.5; m/z 실측치, 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.87-7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.72-3.35 (m, 9H).
Figure 112010034004039-pct00096
실시예 84: 2-[3-( 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 하이드로클로라이드 .
MS (ESI): C21H23N3OS의 계산된 질량, 365.20; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.86-7.74 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6 ㎐, 3.0, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 4.64-4.48 (m, 2H), 3.88-3.64 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.45-3.31 (m, 4H), 3.26-3.07 (m, 2H), 3.04-2.64 (m, 2H), 2.23-1.81 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00097
실시예 85: 2-[4-( 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -5- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 하이드로클로라이드 .
MS (ESI): C21H23N3OS의 계산된 질량, 365.16; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.45 (dt, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.35 (dt, J = 7.5, 1.2 ㎐, 1H), 4.51-4.25 (m, 2H), 3.59-3.31 (m, 4H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.87-2.62 (m, 2H), 2.39-2.16 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 2H).
실시예 86 내지 실시예 90의 화합물은 실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00098
실시예 86: 1-{1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5-일}- 에타논 .
MS (ESI): C22H23N3O2S의 계산된 질량, 393.5; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 6H), 3.98 (d, J = 13.1 ㎐, 0.5H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.55 (d, J = 13.3 ㎐, 0.5H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 0.5H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 0.5H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00099
실시예 87: 1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -1-일}- 에타논 .
MS (ESI): C22H23N3O2S의 계산된 질량, 393.5; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 3H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 0.5H), 3.99-3.90 (m, 0.5H), 3.68 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.48 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.45-3.35 (m, 0.5H), 3.07-2.93 (m, 0.5H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00100
실시예 88: 1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 에타논 .
MS (ESI): C22H23N3O2S의 계산된 질량, 393.5; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 3H), 3.76-3.59 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.98-2.77 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Figure 112010034004039-pct00101
실시예 89: 1-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -5-일}- 에타논 .
MS (ESI): C23H25N3O2 S의 계산된 질량, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43-7.20 (m, 6H), 3.89 (dd, J = 13.4, 5.4 ㎐, 0.5H), 3.71-3.46 (m, 3.5H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.53-2.22 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.94-1.61 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00102
실시예 90: 1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -2-일}- 에타논 .
MS (ESI): C23H25N3O2S의 계산된 질량, 407.17; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 3H), 3.68-3.37 (m, 5.5H), 3.35-3.24 (m, 0.5H), 2.70-2.14 (m, 6H), 2.05 (s, 1.5H), 2.04 (s, 1.5H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00103
실시예 91: 시스 -1-{7-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 -[1,7] 나프티리딘 -1-일}- 에타논 .
단계 A: 시스 -6-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 데카하이드로 -[1,6] 나프티 리딘.
이 화합물은 실시예 81을 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 트랜스-이성체로부터의 분리는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실시하였다. MS (ESI): C22H25N3OS의 계산된 질량, 379.2; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.82 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.92-2.99 (m, 7H), 2.69-2.29 (m, 2H), 2.27-2.01 (m, 2H), 2.06-1.65 (m, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.00-0.75 (m, 1H).
단계 B: 시스 -1-{7-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 -[1,7] 나프티리딘 -1-일}- 에타논 .
이 화합물은 실시예 1, 단계 C를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O2S의 계산된 질량, 421.18; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 3H), 4.77-4.60 (m, 0.6H), 4.56-4.47 (m, 0.4H), 3.81-3.69 (m, 0.4H), 3.64-3.55 (m, 0.6 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 0.6H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 1.4H), 2.32-1.98 (m, 7H), 1.88-1.66 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00104
실시예 92: 트랜스-1-{7-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 -[1,7] 나프티리딘 -1-일}- 에타논 .
단계 A: 트랜스-6-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 데카하이드로 -[1,6] 나프 티리딘.
이 화합물은 실시예 81을 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 시스-이성체로부터의 분리는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실시하였다. MS (ESI): C22H25N3OS의 계산된 질량, 379.2; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.83 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.43 (dt, J = 8.2, 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.81-3.59 (m, 2H), 3.61-3.36 (m, 2H), 3.29-2.96 (m, 4H), 2.37-1.93 (m, 4H), 1.94-1.72 (m, 2H), 1.53-1.27 (m, 1H).
단계 B: 트랜스-1-{7-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 -[1,7]나프티리딘-1-일}- 에타논 .
이 화합물은 실시예 1, 단계 C를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O2S의 계산된 질량, 421.18; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 3H), 3.66-3.41 (m, 2H), 3.40-3.23 (m, 2H), 3.09-2.77 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.87-1.52 (m, 6H), 1.22-1.04 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00105
실시예 93: (R,S)-N-{3-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥스 -6-일}- 아세트아미드 .
단계 A: 3-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥 스-6- 일아민 .
이 화합물은 실시예 81을 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H19N3OS의 계산된 질량, 338.1; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.93 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.54-7.25 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.35-3.04 (m, 3H), 2.88 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 2.34 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 1.32-1.30 (m, 2H).
단계 B: (R,S)-N-{3-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-3- 아자 - 바이사이클 로[ 3.1.0]헥스 -6-일}- 아세트아미드 .
이 화합물은 실시예 1, 단계 C를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H21N3O2 S의 계산된 질량, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.36-7.25 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.09 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.45 (d, J = 8.6, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.53 (s, 2H).
Figure 112010034004039-pct00106
실시예 94: 1-(5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)- 에타논 .
이들 화합물은 실시예 9를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O3S의 계산된 질량, 423.5; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 3H), 7.09-6.96 (m, 2H), 4.15 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.72 (dd, J = 11.1, 8.5 ㎐, 1H), 3.61 (dd, J = 12.4, 7.9 ㎐, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 5H), 2.63-2.46 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Figure 112010034004039-pct00107
실시예 95: 2-아미노-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -1-일}- 에타논 .
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 Et3N (215 ㎕, 1.6 mmol)의 교반된 용액에 N-Boc-글리신 (95 ㎎, 0.5 mmol), 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (104 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 이어서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 트라이플루오로아세트산 (1 ㎖)으로 3시간 동안 실온에서 처리하였다. 조 고체를 CH3OH/DMSO (2:1)에 용해시키고 역상 예비 HPLC를 통해 정제하여 거품같은 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (37 ㎎, 35%). MS (ESI): C22H24N4O2S의 계산된 질량, 408.5; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 3H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 0.5H), 4.02-3.92 (m, 0.5H), 3.66 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.58 (d, J = 5.0 ㎐, 0.5H), 3.51-3.37 (m, 3H), 3.28 (d, J = 16.7 ㎐, 0.5H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H).
실시예 96 및 실시예 97의 화합물은 실시예 95에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00108
실시예 96: 2-아미노-1-{1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 -피롤로[ 3,4-b]피롤 -5-일}- 에타논 .
MS (ESI): C22H24N4O2S의 계산된 질량, 408.5; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.71 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 3H), 4.07-3.93 (m, 0.5H), 3.93-3.70 (m, 2.5H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.54-3.32 (m, 4H), 3.31-3.15 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 0.5H), 2.81-2.71 (m, 0.5H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00109
실시예 97: 2-아미노-1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 에타논 .
MS (ESI): C22H24N4O2S의 계산된 질량, 408.5; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.79-7.73 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 3H), 3.53-3.37 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00110
실시예 98: N-(2-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -1-일}-2-옥소-에틸)-2,2,2- 트라이플루오로 - 아세트아미드 .
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 Et3N (215 ㎕, 1.6 mmol)의 교반된 용액에 N-Boc-글리신 (95 ㎎, 0.5 mmol), 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (104 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 이어서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 트라이플루오로아세트산 (1 ㎖)으로 3시간 동안 실온에서 처리하였다. 조 고체를 CH3OH/DMSO (2:1)에 용해시키고 역상 예비 HPLC를 통해 정제하여 거품같은 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (26 ㎎, 20%). MS (ESI): C24H23F3N4O3S의 계산된 질량, 504.5; m/z 실측치, 505.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.42-7.26 (m, 6H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.17-3.87 (m, 2H), 3.67 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.60-3.38 (m, 3H), 3.09-2.81 (m, 2H), 2.78-2.54 (m, 2H), 2.52-2.35 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00111
실시예 99: 아제티딘 -3-일-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 메타논 .
이 화합물은 트라이플루오로아세트산 대신 HCl (다이옥산 중에 4.0 N)을 사용하여, 실시예 95에 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H26N4O2S의 계산된 질량, 434.6; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.80-7.72 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.53-7.36 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 6.77-6.64 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 0.5H), 3.94-3.82 (m, 1.5H), 3.81-3.66 (m, 1.5H), 3.66-3.38 (m, 4.5H), 3.00-2.73 (m, 2H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H).
실시예 100 내지 실시예 103의 화합물은 실시예 10에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00112
실시예 100: (R)-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)- 메타논 .
MS (ESI): C25H27N3O3S의 계산된 질량, 449.6; m/z 실측치, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.67 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.3, 8.4 ㎐, 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.17-1.95 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00113
실시예 101: (S)-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)- 메타논 .
MS (ESI): C25H27N3O3S의 계산된 질량, 449.6; m/z 실측치, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.66 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 3H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 11.3, 8.4 ㎐, 1H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.66-2.47 (m, 2H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00114
실시예 102: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)- 메타논 .
MS (ESI): C25H27N3O3S의 계산된 질량, 449.6; m/z 실측치, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.25-7.14 (m, 3H), 3.85 (td, J = 11.8, 8.2 ㎐, 1H), 3.80-3.56 (m, 4H), 3.53 (s, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.93-2.68 (m, 2H), 2.65-2.48 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.11-1.88 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00115
실시예 103: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 메타논 .
MS (ESI): C26H29N3O3S의 계산된 질량, 463.6; m/z 실측치, 464.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.78 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 3H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 3H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 1.87-1.53 (m, 8H).
실시예 104 내지 실시예 115의 화합물은 실시예 41에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00116
실시예 104: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 사이클로부틸 - 메타논 .
MS (ESI): C25H27N3O2S의 계산된 질량, 433.6; m/z 실측치, 434.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.67 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 12.4, 3.9 ㎐, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.60 (ddd, J = 9.9, 7.2, 3.1 ㎐, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.23-1.97 (m, 4H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00117
실시예 105: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-피라진-2-일- 메타논 .
MS (ESI): C25H23N5O2S의 계산된 질량, 457.6; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.97 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.66 (dd, J = 2.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 9.3, 6.6 ㎐, 1H), 2.67 (dd, J = 9.3, 6.7 ㎐, 1H), 2.62 (dd, J = 9.5, 2.8 ㎐, 1H), 2.51 (dd, J = 9.5, 2.8 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00118
실시예 106: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-푸란-2-일- 메타논 .
MS (ESI): C25H23N3O3S의 계산된 질량, 445.5; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) 7.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.99 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.47 (dd, J = 3.5, 1.8 ㎐, 1H), 4.03-3.82 (m, 1H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.97-2.68 (m, 2H), 2.66-2.33 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00119
실시예 107: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-티오펜-2-일- 메타논 .
MS (ESI): C25H23N3O2S2의 계산된 질량, 461.6; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.97-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 3.8, 1.0 ㎐, 1H), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.14 (dd, J = 5.0, 3.7 ㎐, 1H), 4.09-3.68 (m, 2H), 3.69-3.42 (m, 4H), 3.07-2.67 (m, 2H), 2.61-2.40 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00120
실시예 108: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)- 메타논 .
MS (ESI): C26H26N4O2S의 계산된 질량, 458.6; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.80-7.74 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 3H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.54-6.45 (m, 1H), 6.12-6.02 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.65 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00121
실시예 109: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-티오펜-3-일- 메타논 .
MS (ESI): C25H23N3O2S2의 계산된 질량, 461.6; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.81 (dd, J = 2.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 0.5 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 0.5 ㎐, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.62-2.37 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00122
실시예 110: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-푸란-3-일- 메타논 .
MS (ESI): C25H23N3O3S의 계산된 질량, 445.5; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.99 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.00-3.73 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 4H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.06-2.83 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.63-2.46 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00123
실시예 111: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 사이클로프로필 - 메타논 .
MS (ESI): C24H25N3O2S의 계산된 질량, 419.6; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.65 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 11.0, 8.6 ㎐, 1H), 3.60-3.41 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 12.5, 4.2 ㎐, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.38 (ddd, J = 19.2, 9.4, 4.1 ㎐, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H), 0.83-0.63 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00124
실시예 112: 1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-2- 플루오로 - 에타논 .
MS (ESI): C22H22N3O2SF의 계산된 질량, 411.5; m/z 실측치, 412.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 3H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.71-3.55 (m, 3H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00125
실시예 113: 1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-3,3,3- 트라이플루오로 -프로판-1-온.
MS (ESI): C23H22N3O2SF3의 계산된 질량, 461.5; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.35-7.23 (m, 3H), 3.80-3.66 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 10.2, 2.2 ㎐, 2H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.59-2.45 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00126
실시예 114: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 이속사졸 -5-일- 메타논 .
MS (ESI): C24H22N4O3S의 계산된 질량, 446.5; m/z 실측치, 447.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.80 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.06-2.80 (m, 4H), 2.61-2.36 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00127
실시예 115: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-모르폴린-4-일- 메타논 .
MS (ESI): C25H28H4O3S의 계산된 질량, 464.6; m/z 실측치, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 3H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.46 (dd, J = 11.3, 7.5 ㎐, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 9.3, 7.0 ㎐, 2H), 2.36 (dd, J = 9.4, 3.5 ㎐, 2H).
실시예 116 및 실시예 117의 화합물은 실시예 21에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00128
실시예 116: 1-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -5-일}-2- 하이드록시 - 에타논 .
MS (ESI): C23H25N3O3 S 의 계산된 질량 423.2; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3 , 로타머의 혼합물): 7.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40-7.38 (m, 3.H), 7.35-7.25 (m, 3H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 13.4, 5.4 ㎐, 0.5H), 3.77-3.59 (m, 3.5H), 3.48-3.33 (m, 1.5H), 3.28 (dd, J = 13.3, 5.3 ㎐, 0.5H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.54-2.30 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00129
실시예 117: 1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -2-일}-2- 하이드록시 - 에타논 .
MS (ESI): C23H25N3O3S의 계산된 질량, 423.16; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 3H), 4.21-3.93 (m, 2H), 3.82-3.27 (m, 6.5H), 3.20-3.06 (m, 0.5H), 2.71-2.12 (m, 6H), 1.88-1.67 (m, 1H), 1.57 (m, J = 3.9 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00130
실시예 118: 1-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-2- 하이드록시 - 에타논 .
이 화합물은 메탄올 중의 거대다공성 폴리스티렌-지지된 카르보네이트 대신 THF/물/CH3OH/CH2Cl2 중의 수산화리튬을 사용하여, 실시예 44를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O3S의 계산된 질량, 409.51; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.49 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.63-3.62 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00131
실시예 119: 5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-설 폰 산 아미드.
단계 A: tert - 부톡시 카르보닐-5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이 드로- 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 설폰산 아미드.
0℃로 냉각된 CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 tert-부탄올(72 ㎕, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 클로로설포닐 아이소시아네이트 (65 ㎕, 0.75 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 다이하이드로클로라이드 (317 ㎎, 0.75 mmol)와 Et3N (520 ㎕, 3.75 mmol)의 용액에 적가하기 전에 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 건조 N2 흐름 하에서 건조될 때까지 농축하였다. 조 고체를 CH3OH/DMSO (2:1)에 용해시키고 역상 예비 HPLC를 통해 정제하여 거품같은 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (114 ㎎, 29%). MS (ESI): C25H30N4O5S2의 계산된 질량, 530.7; m/z 실측치, 531.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.69 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 10.3, 7.2 ㎐, 2H), 3.15 (dd, J = 10.3, 2.9 ㎐, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 9.3, 3.5 ㎐, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 B: 5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피 롤-2- 설폰산 아미드.
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 tert-부톡시 카르보닐-5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-설폰산 아미드 (108 ㎎, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산 (1 ㎖)을 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 건조할 때까지 증기를 배출시키고 CH3OH /DMSO (2:1)에 용해시키고 역상 예비 HPLC를 통해 정제하여 거품같은 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(60 ㎎, 70%). MS (ESI): C20H22N4O3S2의 계산된 질량, 430.6; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.79 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 9.5, 7.0 ㎐, 2H), 3.06 (dd, J = 9.4, 2.6 ㎐, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 8.5, 3.6 ㎐, 2H).
실시예 120 내지 실시예 130의 화합물은 실시예 45에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00132
실시예 120: 2-{4-[5-(피리딘-3- 설포닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C25H24N4O3S2의 계산된 질량, 492.6; m/z 실측치, 493.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) 8.96 (dd, J = 2.3, 0.6 ㎐, 1H), 8.94 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 0.6 ㎐, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.81 (dd, J = 9.9, 4.3 ㎐, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 9.2, 6.4 ㎐, 2H), 2.30 (dd, J = 9.3, 2.4 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00133
실시예 121: 2-{4-[5-(푸란-2- 설포닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C24H23N3O4S2의 계산된 질량, 481.6; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 8.13-8.08 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 6.81 (dd, J = 3.5, 1.8 ㎐, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 10.1, 4.6 ㎐, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 9.2, 6.2 ㎐, 2H), 2.35 (dd, J = 9.2, 2.2 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00134
실시예 122: 2-{4-[5-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 설포닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C24H25N5O3S2의 계산된 질량, 495.6; m/z 실측치, 496.1 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.94 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.46-7.30 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 9.8, 4.2 ㎐, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 4H), 2.37-2.28 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00135
실시예 123: 2-{4-[5-(1- 메틸 -1H-피롤-3- 설포닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일메틸]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C25H26N4O3S2의 계산된 질량, 494.9; m/z 실측치 496.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.85-7.76 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 9.9, 3.3 ㎐, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.38 (dd, J = 9.1, 3.7 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00136
실시예 124: 2-{4-[5-(티오펜-2- 설포닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C24H23N3O3S3의 계산된 질량, 497.6; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.91 (dd, J = 5.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 3.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 5.0, 3.8 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 9.9, 3.8 ㎐, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 9.6, 6.9 ㎐, 2H), 2.38 (dd, J = 9.3, 3.5 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00137
실시예 125: 2-{4-[5-(티오펜-3- 설포닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C24H23N3O3S3의 계산된 질량, 497.6; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.15 (dd, J = 3.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 5.1, 3.1 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 9.8, 7.5 ㎐, 2H), 3.00 (dd, J = 9.8, 3.6 ㎐, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 9.4, 6.8 ㎐, 2H), 2.37 (dd, J = 9.2, 3.5 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00138
실시예 126: 2-[4-(5- 사이클로프로판설포닐 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C23H25N3O3S2의 계산된 질량, 455.6; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.93 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 9.9, 7.6 ㎐, 2H), 3.02 (dd, J = 10.0, 4.0 ㎐, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 9.1, 6.6 ㎐, 2H), 2.38 (dd, J = 9.2, 2.9 ㎐, 2H), 1.02-0.88 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00139
실시예 127: 2-[4-(1- 메탄설포닐 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H23N3O3S2의 계산된 질량, 429.5; m/z 실측치, 430.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 3H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00140
실시예 128: 2-[4-(5- 메탄설포닐 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -1- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H23N3O3S2의 계산된 질량, 429.5; m/z 실측치, 430.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.75 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.51 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.76-1.57 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00141
실시예 129: 2-[4-(5- 메탄설포닐 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H23N3O3S2의 계산된 질량, 429.5; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 5H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00142
실시예 130: 2-[4-(5- 메탄설포닐 - 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C22H25N3O3 S2 의 계산된 질량 443.1; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.33-7.22 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.25-3.07 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 5H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.49-2.42 ( m,1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.95-1.73 ( m, 2H).
실시예 131 내지 실시예 143의 화합물은 실시예 32에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00143
실시예 131: 5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-카 르복실 산 (푸란-2- 일메틸 )-아미드.
MS (ESI): C26H26N4O3S의 계산된 질량, 474.6; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) 7.70-7.64 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.21 (dd, J = 3.2, 1.9 ㎐, 1H), 6.10 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 10.6, 8.0 ㎐, 2H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 9.4, 7.1 ㎐, 2H), 2.33 (dd, J = 9.5, 3.8 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00144
실시예 132: 5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-카 르복실 산 피리딘-4-일 아미드.
MS (ESI): C26H25N5O2S의 계산된 질량, 471.6; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.18 (dd, J = 5.0, 1.6 ㎐, 2H), 7.68 (dd, J = 8.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 0.5 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 5.0, 1.6 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 11.0, 3.1 ㎐, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 9.5, 6.9 ㎐, 2H), 2.44 (dd, J = 9.5, 3.3 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00145
실시예 133: 5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-카 르복실 산 (3,5- 다이메틸 - 이속사졸 -4-일)-아미드.
MS (ESI): C26H27N5O3S의 계산된 질량, 489.6; m/z 실측치, 490.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 10.8, 8.2 ㎐, 2H), 3.31 (dd, J = 10.8, 3.2 ㎐, 2H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 9.5, 7.0 ㎐, 2H), 2.44 (dd, J = 9.6, 3.4 ㎐, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Figure 112010034004039-pct00146
실시예 134: 5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}- 헥사하이드로 -피롤로[ 3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C22H24N4O3S의 계산된 질량, 424.5; m/z 실측치, 425.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 10.8, 7.8 ㎐, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.03-2.84 (m, 6H), 2.49 (dd, J = 9.1, 3.8 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00147
실시예 135: 5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -1- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.5; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.68 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.56-3.44 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00148
실시예 136: 1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5-카 르복실 산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.5; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00149
실시예 137: (S,S)-1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.5; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.35-7.23 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.91 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00150
실시예 138: (R,R)-1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤 로[ 3,4-b]피롤 -5- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.5; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.14-2.0 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00151
실시예 139: 5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-카 르복실 산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.5; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 3H), 4.42-4.32 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.33-3.23 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00152
실시예 140: (R,S)-{3-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥스 -6-일}- 우레아 .
MS (ESI): C20H20N4O2 S2 의 계산된 질량 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.09 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.45 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 1.63 (s, 2H).
Figure 112010034004039-pct00153
실시예 141: (±)-5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C22H24N4O2S의 계산된 질량, 408.16; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3), 로타머의 혼합물): 7.74 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.34-7.22 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.65-3.26 (m, 5.5H), 2.73-2.29 (m, 4H), 2.24 (s, 2H), 1.82-1.52 (m, 2.5H).
Figure 112010034004039-pct00154
실시예 142A 및 실시예 142B: (+)-5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -2- 카르복실산 아미드 및 (-)-5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -2- 카르복실산 아미드.
개별 거울상이성체는 150 bar에 설정된 배압 조절기를 가진 키랄팩(Chiralpak) AD-H (5 ㎛, 21x250 mm) 컬럼에서 단일용매 조건: 60:40 이산화탄소(유량: 12 g/min)/(1:1 CH3CN/0.1% 트라이에틸아민을 가진 아이소프로판올; 유량: 8 ㎖/min)을 이용한 예비 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 통해 단리하였다. 거울상이성체 1 (실시예 142 A): 체류 시간 = 84 min. MS (ESI): C22H24N4O2S의 계산된 질량, 408.16; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 1% CD3OD/CDCl3): 7.70 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 3H), 3.23-3.03 (m, 2H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.24-1.79 (m, 4H), 1.56 (s, 2H), 1.32-1.18 (m, 2H), 0.92-0.78 (m, 1H). 거울상이성체 2 (실시예 142B): 체류 시간 = 125 min. MS (ESI): C22H24N4O2S의 계산된 질량, 408.16; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 1% CD3OD/CDCl3): 7.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.73-3.51 (m, 2H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.09 (t, J = 10.6 ㎐, 1H), 1.96-1.82 (m, 3H), 1.60-1.44 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.24 (br s, 2H), 0.94-0.78 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00155
실시예 143: 2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -5- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C24H27N3O2S의 계산된 질량, 408.16; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.09-7.01 (m, 8H), 4.59-4.06 (m, 8H), 3.80-2.94 (m, 4H), 2.96-2.31 (m, 2H), 2.12-1.36 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00156
실시예 144: 5-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드.
단계 A: [4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-메탄올.
DMF (30 ㎖) 중의 2-클로로-5-플루오로벤즈티아졸 (2.2 g, 12.0 mmol), 4-하이드록실벤질 알코올 (1.48 g, 12.0 mmol) 및 Cs2CO3 (8.6 g, 26.4 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 CH2Cl2 (200 ㎖)로 희석하고 농축하였다. 조 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1% 내지 15% CH3OH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 34%). MS (ESI): C14H10NO2SF의 계산된 질량, 275.0; m/z 실측치, 276.1 [M+H]+
단계 B: 2-(4- 클로로메틸 - 페녹시 )-6- 플루오로 - 벤조티아졸 .
N2하에서 실온에서 CH2Cl2 (80 ㎖) 중의 [4-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-메탄올(1.1 g, 4.0 mmol)의 용액에 SOCl2 (320 ㎕, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 농축하기 전에 실온에서 4시간 동안 교반하여 표제 클로라이드를 얻었다(1.1 g, 92%). MS (ESI): C14H9NOSFCl의 계산된 질량, 293.0.1; m/z 실측치, 294.1 [M+H]+.
단계 C: 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드 하이드로클 로라이드.
이 화합물은 실시예 76, 단계 D를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C7H13N3O (유리 염기)의 계산된 질량, 155.11; m/z 실측치, 156.2 [M+H]+.
단계 D: 5-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤 로[ 3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드.
DMF (1 ㎖) 중의 2-(4-클로로메틸-페녹시)-6-플루오로-벤조티아졸 (152 ㎎, 0.52 mmol), 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (110 ㎎, 0.57 mmol) 및 Cs2CO3 (676 ㎎, 2.08 mmol)의 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 잔류물을 예비 역상 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (15 ㎎, 7%). MS (ESI): C21H21N4O2SF의 계산된 질량, 412.1; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.64 (dd, J = 8.9, 4.7 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.6 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.19 (dt, J = 9.0, 8.9, 2.6 ㎐, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.97-2,83 (m, 2H), 2.77 (d, J = 9.3, 6.8 ㎐, 2H), 2.46 (d, J = 9.3, 3.6 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00157
실시예 145: 5-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드.
이 화합물은 실시예 144를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H24N4O2S의 계산된 질량, 408.5; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.47 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.77-6.65 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.58-3.41 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
Figure 112010034004039-pct00158
실시예 146: 5-{2-[4-(4- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드.
단계 A: 2-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에탄올.
CH3CN (35 ㎖) 중의 펜에틸 알코올 (3.15 g, 22.86 mmol) 및 K2CO3 (5.26 g, 38.1 mmol)의 용액에 2-클로로-6-메틸벤즈티아졸 (3.5 g, 19.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 1 N NaOH (30 ㎖) 및 아이소프로필 아세테이트 (40 ㎖)를 첨가하였다. 층들을 분리시키고 수성층을 아이소프로필 아세테이트 (2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 20% 내지 90% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.4 g, 63%) 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.87 (br s, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.44 (s, 3H).
단계 B: 2-[4-(2- 메탄설포닐 -에틸)- 페녹시 ]-6- 메틸 - 벤조티아졸 .
CH2Cl2 (80 ㎖)중의 2-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에탄올 (6.8 g, 23.8 mmol) 및 다이메틸아미노피리딘 (290 ㎎, 2.4 mmol)의 용액에 (i-Pr)2NEt (4.9 g, 28.6 mmol) 를 첨가하고 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (2.2 ㎖, 28.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (75 ㎖), 5% 수성 H2SO4 (75 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (7.3 g, 85%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1H), 4.45 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
단계 C: 5-{2-[4-(4- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 헥사하이드로 -피롤로[ 3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드.
50% CH2Cl2/CH3OH중의 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 용액을 도웩스(DOWEX) 모노스피어(Monosphere) 550A (OH) 음이온-교환 수지로 처리하여 유리 염기를 얻었다. 도웩스 수지를 여과하고 생성된 용액을 농축하여 추가 정제없이 사용하였다. tert-아밀 알코올 (2.6 ㎖) 중의 이 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드 (85 ㎎, 0.54 mmol) 및 K2CO3 (116 ㎎, 0.84 mmol)의 용액에 2-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-페녹시]-6-메틸-벤조티아졸 (120 ㎎, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 CH3OH로 세척하였다. 생성된 액체를 예비 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11 ㎎, 5%)을 얻었다.
MS (ESI): C23H26N4O2S의 계산된 질량, 422.55; m/z 실측치, 423.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.62 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 10.2, 8.2 ㎐, 2H), 3.30 (dd, J = 10.0, 1.9 ㎐, 2H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 9.3, 6.9 ㎐, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 9.3, 3.4 ㎐, 2H), 2.45 (s, 3H).
Figure 112010034004039-pct00159
실시예 147: 5-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드.
이 화합물은 실시예 146을 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H23FN4O2S의 계산된 질량, 426.52; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.46 (dd, J = 7.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.30 (s, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 10.1, 8.2 ㎐, 2H), 3.29 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 4H), 2.55 (dd, J = 9.2, 3.1 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00160
실시예 148: 1-(5-{2-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 헥사하이드로 -피 롤로[3,4-c]피롤 -2-일)- 에타논 .
이 화합물은 적절한 아민을 치환하여, 실시예 146을 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O2S의 계산된 질량, 421.57; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.63 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.5 ㎐, 1H), 3.70 (ddd, J = 16.1, 11.6, 8.6 ㎐, 2H), 3.48 (dd, J = 12.5, 4.2 ㎐, 1H), 3.35 (dd, J = 10.8, 4.5 ㎐, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.79-2.68 (m, 4H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Figure 112010034004039-pct00161
실시예 149: 1-[5-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 -벤질)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]- 에타논 .
이 화합물은 실시예 4를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3OS의 계산된 질량, 391.54; m/z 실측치, 392.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.01 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 4.44 (br s, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 16.0, 3.0 ㎐, 2H), 3.43 (dd, J = 16.0, 3.0 ㎐, 1H), 3.32 (dd, J = 16.0, 4.5 ㎐, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Figure 112010034004039-pct00162
실시예 150: 2-[4-(5- 메탄설포닐 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 )-벤질]- 벤조티아졸 .
이 화합물은 실시예 4 및 실시예 45를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3OS2의 계산된 질량, 427.59; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.01 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 9.5, 4.3 ㎐, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 9.5, 6.5 ㎐, 2H), 2.44 (dd, J = 9.5, 3.5 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00163
실시예 151: 1-[5-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 -벤질)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]- 에타논 .
이 화합물은 실시예 4 및 실시예 32를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H24N4OS의 계산된 질량, 392.53; m/z 실측치, 393.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 10.5, 3.5 ㎐, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 9.5, 6.8 ㎐, 2H), 2.48 (dd, J = 9.5, 3.0 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00164
실시예 152: N-{8-[2-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 - 페녹시 )-에틸]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
이 화합물은 실시예 9, 단계 A를 위해 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C25H29N3O2S의 계산된 질량, 435.20; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.98 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.92-6.83 (m, 2H), 5.88 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11-4.01 (m, 3H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H)
Figure 112010034004039-pct00165
실시예 153: 4-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 )-벤조산 메틸 에스테르.
CH2Cl2 (22 ㎖) 중의 2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 (200 ㎎, 0.56 mmol) 의 용액에 4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (103 ㎎, 0.62 mmol)를 첨가하고 이어서 아세트산(28 ㎕, 0.48 mmol) 및 이어서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (144 ㎎, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 이어서 포화 수성 NaHCO3 (2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (55 ㎎, 19%). MS (ESI): C29H29N3O3S의 계산된 질량, 499.64; m/z 실측치, 500.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.01 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.9 ㎐, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.65 (d, J = 12.2 ㎐, 4H), 2.71-2.60 (m, 3H), 2.38 (d, J = 7.2 ㎐, 4H), 1.27 (s, 2H).
Figure 112010034004039-pct00166
실시예 154: 4-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 )-벤조산.
아이소프로판올 (2.5 ㎖) 중의 4-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (58.5 ㎎, 0.12 mmol, 1 당량)의 용액에 물 (1.1 ㎖)을 첨가하고 이어서 수성 KOH (2.5 ㎖ 물 중에 13 ㎎)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl로 pH 6으로 산성화시키고, CH2Cl2를 첨가하였다. 층들을 분리시키고 수성층을 25% 아이소프로판올/CH2Cl2 (2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (32 ㎎, 56%). MS (ESI): C28H27N3O3S의 계산된 질량, 485.61; m/z 실측치, 486.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.01 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 4H), 7.43-7.34 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.81 (m, 5H), 2.03 (s, 1H), 1.27 (s, 2H).
실시예 155 내지 실시예 157의 화합물은 실시예 50에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00167
실시예 155: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-아세트산 에틸 에스테르.
MS (ESI): C24H27N3O3S의 계산된 질량, 437.6; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.79 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.53-2.40 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
Figure 112010034004039-pct00168
실시예 156: 4-{5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-부티르산 메틸 에스테르.
MS (ESI): C25H29N3O3S의 계산된 질량, 451.6; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.79 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 3.69-3.63 (m, 5H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00169
실시예 157: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-아세트산 메틸 에스테르.
MS (ESI): C23H25N3O3S의 계산된 질량, 423.5; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.81-7.76 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.48-4.36 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00170
실시예 158: {5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}-아세트산.
1:1 아이소프로판올/물 (2 ㎖) 중의 {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-아세트산 메틸 에스테르 (233 ㎎, 0.55 mmol)의 용액을 KOH (62 ㎎, 1.1 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 pH 6.5로 산성화시키고 25% 아이소프로판올/CHCl3로 추출하여 백색 분말로서 순수한 산을 얻었다 (67 ㎎, 30%). MS (ESI): C22H23N3O3S의 계산된 질량, 409.5; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.78 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.94 (d, J = 9.9 ㎐, 2H), 2.52-2.34 (m, 2H).
실시예 159 내지 실시예 161의 화합물은 실시예 76에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00171
실시예 159: 5-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-2- 플루오로 -벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H21FN4O2S의 계산된 질량, 412.1; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.75 (dd, J = 8.1, 0.6 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 10.3, 3.6 ㎐, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 9.3, 3.2 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00172
실시예 160: 메조-엔도-N-{8-[2- 플루오로 -4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
MS (ESI): C20H23F2N3O2S의 계산된 질량, 443.1; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.64 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.09 (m, 4H), 5.81-5.73 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.40-2.02 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.62 (d, J = 14.8 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00173
실시예 161: 5-[2- 플루오로 -4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H20F2N4O2S의 계산된 질량, 430.1; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.46 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.06-2.84 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 162 내지 실시예 284의 화합물은 적절하게 치환된 2-[4-(2-브로모-에틸)-페녹시]-벤조티아졸 중간체 대신에 그것의 2-[4-(2-요오도-에틸)-페녹시]-벤조티아졸 유사체(여기서 A는 에틸렌기임)를 사용하여, 전술한 실시예에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010034004039-pct00174
실시예 162: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C23H26ClN3O3S2의 계산된 질량, 491.11; m/z 실측치, 492.15 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.57-7.53 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 2H), 1.96-2.25 (m, 6H), 1.78-1.90 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00175
실시예 163: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H26ClN3O2S의 계산된 질량, 455.14; m/z 실측치, 456.15 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 8.14-8.07 (m, 0.8H), 8.00-7.94 (m, 0.6H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.51-7.31 (m, 4.6H), 4.15-3.90 (m, 2.4H), 3.23-3.05 (m, 3H), 2.32-2.19 (m, 1.6H), 2.04-1.86 (m, 4.6H), 1.85-1.71 (m, 3.3H), 1.64-1.42 (m, 0.6H).
Figure 112010034004039-pct00176
실시예 164: (R,R)-1-{5-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 -바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
MS (ESI): C21H20ClN3O2S의 계산된 질량, 413.10; m/z 실측치, 414.15 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.52-7.61 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 5H), 7.18-7.30 (m, 1H), 4.79 (s, 0.5H), 4.25 (s, 0.5H), 3.74-3.82 (m, 2.5H), 3.55-3.63 (m, 1.5H), 3.24-3.40 (m, 1H), 3.01-3.05 (m, 0.5H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 0.5H), 1.98-2.05 (m, 3.5H), 1.64-1.97 (m, 1.5H).
Figure 112010034004039-pct00177
실시예 165: 메조- 엑소 -1-{3-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤질아미노 ]-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일}- 에타논 .
MS (ESI): C23H24FN3O2S의 계산된 질량, 425.16; m/z 실측치, 426.15 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.03-7.97 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00178
실시예 166: 메조- 엑소 -1-{3-[4-(7- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤질아미노 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일}- 에타논 .
MS (ESI): C23H24ClN3O2S의 계산된 질량, 441.13; m/z 실측치, 442.05 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.74-7.66 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.44-7.39 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 5H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00179
실시예 167: 메조-엔도-N-{8-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C22H24ClN3O3S2의 계산된 질량, 477.09; m/z 실측치, 478.05 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.91 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.08-1.87 (m, 6H), 1.78-1.70 (m, 2H)
Figure 112010034004039-pct00180
실시예 168: (R,R)-5- 플루오로 -2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22FN3O4S2의 계산된 질량, 463.10; m/z 실측치, 464.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.98-7.93 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 6H), 2.74-2.66 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00181
실시예 169: 메조-6- 클로로 -2-{4-[2-(3- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C22H24ClN3O4S2의 계산된 질량, 493.09; m/z 실측치, 494.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.09-8.06 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00182
실시예 170: (S,S)-1-{5-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
MS (ESI): C21H20FN3O2S의 계산된 질량, 397.13; m/z 실측치, 398.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 7.62-7.55 (m, 1H), 7.55-7.35 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 0.5H), 4.20-4.25 (m, 0.5H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 1.5H), 3.38-3.21 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 0.5H), 2.85-2.75 (m, 1.5H), 2.80-2.52 (m, 0.5H), 2.06-1.96 (m, 3H), 2.00-1.63 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00183
실시예 171: 메조-엔도-3-[4-(7- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤질아미노 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C22H23FN4O2S의 계산된 질량, 426.15; m/z 실측치, 427.05 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.72-7.61 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.28-4.12 (m, 4H), 3.71-3.54 (m, 1H), 2.02-1.82 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00184
실시예 172: 메조- 엑소 -1-(3-{2-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]- 에틸아미노 }-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에타논 .
MS (ESI): C25H29N3O3S의 계산된 질량, 451.19; m/z 실측치, 452.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.71-7.69 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 3H), 3.02-2.80 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.91-1.59 (m, 7H).
Figure 112010034004039-pct00185
실시예 173: 메조- 엑소 -3-{2-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C24H28N4O2S의 계산된 질량, 436.19; m/z 실측치, 437.25 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.76-7.70 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.03 (br s, 2H), 4.17 (br s, 2H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00186
실시예 174: 메조-7- 클로로 -2-[4-(3- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22ClN3O3S2의 계산된 질량, 463.08; m/z 실측치, 464.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.73-7.68 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 6H), 3.57 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00187
실시예 175: 메조-엔도-1-{3-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤질아미노 ]-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일}- 에타논 .
MS (ESI): C23H24FN3O2S의 계산된 질량, 425.16; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.86 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.9 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.31-2.13 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.86-1.67 (m, 5H).
Figure 112010034004039-pct00188
실시예 176: (R,R)-5-{2-[4-(5- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H21ClN4O3S의 계산된 질량, 444.10; m/z 실측치, 445.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.95 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.80-5.70 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00189
실시예 177: (R,R)-1-(5-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
MS (ESI): C22H22ClN3O3S 의 계산된 질량, 443.11; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 8.32-8.30 (m, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1.5H), 7.07-7.04 (m, 1.5H), 4.53-4.31 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.55-3.39 (m, 1H), 3.15-2.84 (m, 3H), 2.52-2.50 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.83-1.55 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00190
실시예 178: 메조- 엑소 -1-(3-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]- 에틸아미노 }-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에타논 .
MS (ESI): C24H26ClN3O3S의 계산된 질량, 471.14; m/z 실측치, 472.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 8.09-8.05 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.3 ㎐, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 4H), 1.89-1.61 (m, 5H), 1.33-1.22 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00191
실시예 179: 메조- 엑소 -(8-{2-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25FN4O2S의 계산된 질량, 440.17; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.86 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.8 ㎐, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.80-5.71 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 4H), 1.44-1.33 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00192
실시예 180: (R,R)-1-(5-{2-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5-다이아자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
MS (ESI): C23H25N3O3S의 계산된 질량, 423.16; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.72-7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.54-4.31 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.71-3.40 (m, 3H), 3.12-2.85 (m, 3H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.84-1.57 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00193
실시예 181: (R,R)-5- 클로로 -2-[4-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클 로[ 2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C20H20ClN3O3S2의 계산된 질량, 449.06; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.97 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00194
실시예 182: (S,S)-7- 클로로 -2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22ClN3O4S2의 계산된 질량, 479.07; m/z 실측치, 480.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.69 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 4H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 3H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00195
실시예 183: (R,R)-1-{5-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 -바 이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
MS (ESI): C21H20FN3O2S의 계산된 질량, 397.13; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.97 (dd, J = 8.8, 5.5 ㎐, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.57-4.33 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.63-3.43 (m, 3H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.86-1.59 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00196
실시예 184: 메조- 엑소 -1-{3-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤질아미노 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일}- 에타논 .
MS (ESI): C24H27N3O2S의 계산된 질량, 421.18; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.73-7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 4H), 1.93-1.71 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00197
실시예 185: 메조- 엑소 -[4-(5- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-(8- 메탄설포닐 -8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C22H24ClN3O3S2의 계산된 질량, 477.09; m/z 실측치, 478.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.97 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00198
실시예 186: (R,R)-5-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C20H19FN4O2S의 계산된 질량, 398.12; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.79-7.75 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00199
실시예 187: 메조-엔도-N-(8-{2-[4-(7- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H26ClN3O2S의 계산된 질량, 456.01; m/z 실측치, 457.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.69 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.49-7.39 (m, 6H), 4.28 (br s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 2.90-2.78 (m, 5H), 2.07-1.92 (m, 6H), 1.85-1.78 (br m, 3H), 1.68-1.55 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00200
실시예 188: 메조- 엑소 -N-{8-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -3-일}- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C22H24FN3O3S2의 계산된 질량, 461.58; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.80 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.50-7.26 (m, 5H), 7.00 (br s, 1H), 3.59 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.91 (br s, 3H), 2.00 (br s, 3H), 1.73-1.62 (br m, 5H).
Figure 112010034004039-pct00201
실시예 189: (R,R)-7- 플루오로 -2-[4-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C20H20FN3O3S2의 계산된 질량, 433.53; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.43 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00202
실시예 190: 메조-엔도-(8-{2-[4-(7- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25FN4O2S의 계산된 질량, 440.54; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.90 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.18 (br s, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 6H), 1.48-1.44 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00203
실시예 191: (S,S)-4- 플루오로 -2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22FN3O4S2의 계산된 질량, 463.55; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.75 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.16 (br s, 1H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 6H), 2.72-2.70 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00204
실시예 192: (R,R)-7- 클로로 -2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-에틸]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22ClN3O3S2의 계산된 질량, 464.01; m/z 실측치, 465.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.71-7.69 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 4H), 4.16 (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 1H), 1.65-1.63 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00205
실시예 193: (R,R)- 2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-에틸]- 페녹시 }-6- 메틸 - 벤조티아졸 .
MS (ESI): C22H25N3O3S2의 계산된 질량, 443.59; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.71 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.92-2.65 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.65-1.63 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00206
실시예 194: 메조-엔도-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-(8-메탄설포닐-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C23H26ClN3O4S2의 계산된 질량, 508.06; m/z 실측치, 509.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.89 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.07 (br s, 4H), 2.91 (br s, 6H), 2.15 (br s, 2H), 1.90-1.76 (br m, 7H).
Figure 112010034004039-pct00207
실시예 195: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(7- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H26ClN3O3S의 계산된 질량, 472.01; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.70-7.65 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.56-1.50 (m, 6H).
Figure 112010034004039-pct00208
실시예 196: (R,R)-5-[4-(7- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C20H19ClN4O2S의 계산된 질량, 414.92; m/z 실측치, 415.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.70 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.50-7.44 (m, 6H), 5.80 (br s, 2H), 4.28 (br s, 1H), 3.75 (br s, 2H), 3.11 (br s, 1H), 2.79 br s, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H).
Figure 112010034004039-pct00209
실시예 197: 메조-엔도-1-(3-{2-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에타논 .
MS (ESI): C24H26FN3O2S의 계산된 질량, 439.56; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.98-7.94 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.07 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.79 (br s, 3H), 2.00-1.84 (m, 7H), 1.68-1.57 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00210
실시예 198: 메조-엔도-3-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤질아미노 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C22H23FN4O2S의 계산된 질량, 426.52; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.50-7.29 (m, 6H), 5.85 (br s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.77 (br s, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.20-1.79 (br m, 7H), 1.62-1.59 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00211
실시예 199: 메조-1-(8-{2-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 에타논 .
MS (ESI): C23H24FN3O3S의 계산된 질량, 441.53; m/z 실측치, 442.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.95 (dd, J = 8.9, 5.5 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 9.9, 2.5 ㎐, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00212
실시예 200: 메조- 엑소 -N-{8-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C23H27N3O3S2의 계산된 질량, 457.15; m/z 실측치, 458.1[M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 4H), 1.82-1.68 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00213
실시예 201: (R,R)-6- 플루오로 -2-[4-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C20H20FN3O3S2의 계산된 질량, 433.09; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.87 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.39 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.29 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.4, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.62 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 1.84 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 1.68 (d, J = 9.9 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00214
실시예 202: 메조- 엑소 -(8-{2-[4-(5- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25ClN4O2S의 계산된 질량, 456.14; m/z 실측치, 457.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.98 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49-7.18 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.64-1.47 (m, 4H), 1.48-1.29 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00215
실시예 203: (R,R)-4- 클로로 -2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22ClN3O4S2의 계산된 질량, 479.07; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.89 (dd, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.1 ㎐, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.36 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.19 (dd, J = 9.4, 2.1 ㎐, 1H), 3.02-2.86 (m, 6H), 2.71 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 1.77 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.66 (d, J = 9.9 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00216
실시예 204: 메조- 엑소 -(8-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25FN4O3S의 계산된 질량, 456.16; m/z 실측치, 457.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.79-7.71 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 5.90 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.65 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.05-1.73 (m, 6H), 1.46 (d, J = 13.8 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00217
실시예 205: 메조- 엑소 -[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-(8- 메탄설포닐 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C22H24FN3O3S2의 계산된 질량, 461.12; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.87 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.9 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.29 (td, J = 9.1, 2.8 ㎐, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.41-3.21 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 5H), 1.64 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 1.41 (s, 2H).
Figure 112010034004039-pct00218
실시예 206: (S,S)-5- 클로로 -2-[4-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C20H20ClN3O3S2의 계산된 질량, 449.06; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.97 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.44-7.32 (m, 3H), 4.18 (s, 1H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.41 (t, J = 17.4 ㎐, 1H), 3.22 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.62 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 1.84 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.68 (d, J = 9.7 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00219
실시예 207: (S,S)-1-{5-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
MS (ESI): C21H20FN3O2S의 계산된 질량, 397.13; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6 , 로타머의 혼합물): 7.77 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 2H), 4.52 (s, 0.5H), 4.37 (s, 0.5H), 4.09 (s, 0.5H), 3.78 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 3.62-3.42 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (d, J = 9.0 ㎐, 0.5H), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.52 (d, J = 14.2 ㎐, 0.5H), 2.46 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.87 (d, J = 18.5 ㎐, 2H), 1.82 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 1.72 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 1.62 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00220
실시예 208: 메조-엔도-N-{8-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -3-일}- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C22H24FN3O3S2의 계산된 질량, 461.12; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 14.4, 8.1 ㎐, 4H), 1.76 (d, J = 8.4 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00221
실시예 209: 메조- 엑소 -1-(3-{2-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸 아미노}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에타논 .
MS (ESI): C24H26FN3O2S의 계산된 질량, 439.17; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.88 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.9 ㎐, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.29 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.93-1.52 (m, 6H), 1.40 (s, 2H).
Figure 112010034004039-pct00222
실시예 210: 메조-5- 플루오로 -2-{4-[2-(3- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)-에틸]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C22H24FN3O3S2의 계산된 질량, 461.12; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.32 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 5.5 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 9.9, 2.6 ㎐, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 ㎐, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.01-2.68 (m, 7H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00223
실시예 211: 메조-7- 플루오로 -2-{4-[2-(3- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C22H24FN3O4S2의 계산된 질량, 477.12; m/z 실측치, 478.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.58 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.11 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.16 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 2.94 (d, J = 11.2 ㎐, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.63 (d, J = 7.4 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00224
실시예 212: 메조- 엑소 -3-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸아 미노}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C23H25N4O2SF의 계산된 질량, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00225
실시예 213: 메조- 엑소 -{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-(8-메 탄설포 닐-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C23H26N3O4S2F의 계산된 질량, 491.1; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.75 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 3H), 2.96-2.83 (m, 3H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.75-1.59 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00226
실시예 214: 메조-2-{4-[2-(3- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)-에틸]- 페녹시 }-6- 메틸 - 벤조티아졸 .
MS (ESI):C23H27N3O3S2의 계산된 질량, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.71 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00227
실시예 215: 메조- 엑소 -N-{8-[4-(7- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C22H24N3O3S2Cl의 계산된 질량, 477.1; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.74-7.67 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 5H), 7.01-6.92 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00228
실시예 216: 메조-엔도-N-(8-{2-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H26N3O3SF의 계산된 질량, 455.2; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.85 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.9 ㎐, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.28 (dt, J = 9.1, 2.8 ㎐, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00229
실시예 217: 메조- 엑소 -{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-(8-메 탄설포 닐-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C23H26N3O4S2F의 계산된 질량, 491.1; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.75 (dd, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 3H), 2.00-1.87 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 3H), 1.40-1.29 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00230
실시예 218: (R,R)-1-(5-{2-[4-(7- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
MS (ESI): C22H22N3O3SF의 계산된 질량, 427.1; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 7.58 (d, J = 8.1 ㎐. 1H), 7.48 (dt, J = 8.2, 5.6 ㎐, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.50-4.48 (m, 0.5H), 4.37-4.32 (m, 0.5H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 0.5H), 3.60-3.57 (m, 0.5H), 3.55-3.50 (m, 0.5H), 3.42-3.37 (m, 0.5H), 3.11-3.05 (m, 0.5H), 3.00-2.86 (m, 3H), 3.64-2.59 (m, 0.5H), 2.57-2.52 (m, 0.5H), 2.49-2.42 (m, 0.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.86 (s, 1.5H), 1.84-1.79 (m, 0.5H), 1.77-1.72 (m, 0.5H), 1.72-1.66 (m, 0.5H), 1.62-1.57 (m, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00231
실시예 219: 메조-엔도-(8-{2-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25N4O3SF의 계산된 질량, 456.2; m/z 실측치, 457.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.45 (dd, J = 8.8, 5.5 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 9.9, 2.6 ㎐, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 9.1, 2.6 ㎐, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 5.90 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.43-5.35 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 3.02-1.94 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00232
실시예 220: 메조-엔도-(8- 메탄설포닐 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-{2-[4-(6-메틸- 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-아민.
MS (ESI): C24H29N3O4S2의 계산된 질량, 487.2; m/z 실측치, 488.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.72 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 4.28-4.10 (m, 4H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00233
실시예 221: 메조-엔도-3-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]- 에틸아 미노}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C23H25N4O3SCl의 계산된 질량, 472.1; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.95-7.88 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.52-7.38 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 1H), 6.08-6.01 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 2H), 2.01-1.42 (m, 6H).
Figure 112010034004039-pct00234
실시예 222: 메조-엔도-N-(8-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C23H26N3O4S2Cl의 계산된 질량, 507.1; m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.07 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.2 ㎐, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.03-2.79 (m, 3H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.07-1.75 (m, 6H), 1.76-1.64 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00235
실시예 223: (R,R)-2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H23N3O4S2의 계산된 질량, 445.12; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.90 (dd, J = 8.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.06 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 10.0, 8.6 ㎐, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 6H), 2.71 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 1.77 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 1.66 (d, J = 10.0 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00236
실시예 224: 메조-엔도-1-(3-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에타논 .
MS (ESI): C24H26ClN3O2S의 계산된 질량, 455.14; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 7.96 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H), 4.70-4.61 (m, 0.5H), 4.50-4.43 (m, 0.5H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 7H), 1.60-1.64 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00237
실시예 225: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C23H26ClN3O4S2의 계산된 질량, 507.11; m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.59 (dd, J = 8.1, 0.8 ㎐, 1H), 7.48 (td, J = 8.2, 5.8 ㎐, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.17 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.88-2.63 (m, 6H), 1.67-1.73 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00238
실시예 226: 메조-엔도-3-[4-(7- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤질아미노 ]-8- 아 자- 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C22H23FN4O2S의 계산된 질량, 426.15; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 7.61-7.57 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.67 (s, 0.5H), 2.33 (s, 0.5H), 2.15 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.8 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00239
실시예 227: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H26FN3O3S의 계산된 질량, 455.17; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.95 (dd, J = 8.8, 5.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 9.9, 2.6 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.21 (td, J = 9.1, 2.6 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.98-3.83 (m, 1H), 2.90-2.67 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.56 (m, 5H).
Figure 112010034004039-pct00240
실시예 228: 메조-엔도-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-(8- 메탄설포닐 -8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C22H24ClN3O3S2의 계산된 질량, 477.09; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 8.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.76 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.28 (br s, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 3H), 1.45-1.35 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00241
실시예 229: 메조- 엑소 -{8-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 우레아 .
MS (ESI): C22H23ClN4O2S의 계산된 질량, 442.17; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.98-7.93 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.05-6.00 (m, 1H), 5.51 (br s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 6H).
Figure 112010034004039-pct00242
실시예 230: (S,S)-6- 플루오로 -2-[4-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C20H20FN3O3S2의 계산된 질량, 433.09; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.86 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.9 ㎐, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.28 (td, J = 9.1, 2.8 ㎐, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 9.5, 2.3 ㎐, 1H), 3.22 (dd, J = 9.4, 2.2 ㎐, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 9.6, 2.3 ㎐, 1H), 2.63 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 1.85 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.68 (d, J = 9.9 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00243
실시예 321: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C23H26FN3O3S2의 계산된 질량, 475.14; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.96 (dd, J = 8.8, 5.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 9.9, 2.6 ㎐, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.6 ㎐, 1H), 3.50-3.35 (m, 3H), 2.95-2.80 (m, 6H), 2.05-1.60 (m, 8H).
Figure 112010034004039-pct00244
실시예 232: (S,S)-7- 플루오로 -2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-에틸]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22FN3O3S2의 계산된 질량, 447.11; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.59 (dd, J = 8.1, 0.8 ㎐, 1H), 7.48 (td, J = 8.2, 5.8 ㎐, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.89-2.63 (m, 6H), 1.76 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 1.65 (d, J = 9.8 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00245
실시예 233: 메조-엔도-{2-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-(8-메 탄설포 닐-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C23H26FN3O4S2의 계산된 질량, 491.13; m/z 실측치, 492.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.94 (dd, J = 8.8, 5.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.5 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.21 (td, J = 9.1, 2.6 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.07 (br s, 4H), 3.00-2.90 (m, 6H), 2.14 (br s, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.76 (d, J = 13.9 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00246
실시예 234: 메조- 엑소 -(8-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25ClN4O3S의 계산된 질량, 472.13; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 2.91 (s, 5H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.16 (br s, 1H), 1.95-1.81 (m, 6H).
Figure 112010034004039-pct00247
실시예 235: (R,R)-1-(5-{2-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
MS (ESI): C22H22FN3O2S의 계산된 질량, 411.14; m/z 실측치, 412.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 7.86 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.8 ㎐, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.28 (td, J = 9.1, 2.8 ㎐, 1H), 4.51, (m, 0.5H), 4.37 (m, 0.5H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.84-1.56 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00248
실시예 236: (R,R)-6- 클로로 -2-[4-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C20H20ClN3O3S2의 계산된 질량, 449.06; m/z 실측치, 450.00 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.13-8.06 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.85 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.69 (d, J = 10.0 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00249
실시예 237: 메조- 엑소 -{2-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-(8- 메탄설포닐 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C23H26ClN3O3S2의 계산된 질량, 491.11; m/z 실측치, 492.15 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.91 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00250
실시예 238: (S,S)-6- 클로로 -2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-에틸]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22ClN3O3S2의 계산된 질량, 463.08; m/z 실측치, 464.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 4.16 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00251
실시예 239: 메조-엔도-(8-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25ClN4O2S의 계산된 질량, 456.14; m/z 실측치, 457.05 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.08 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 5.96-5.81 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.06-1.73 (m, 6H), 1.46 (d, J = 13.8, 2H).
Figure 112010034004039-pct00252
실시예 240: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H26ClN3O3S의 계산된 질량, 471.14; m/z 실측치, 472.05 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 7.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 4.41-4.29 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 3H), 2.98-2.81 (m, 3H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.78-1.58 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00253
실시예 241 (R,R)-4- 플루오로 -2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-에틸]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22FN3O3S2의 계산된 질량, 447.11; m/z 실측치, 448.05 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 7.79-7.74 (m, 1H), 7.43-7.27 (m, 6H), 4.15 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.92 (d, J = 2.7 ㎐, 3H), 2.87-2.62 (m, 7H), 1.75 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 1.63 (d, J = 9.8 ㎐, 1H).
Figure 112010034004039-pct00254
실시예 242: 메조- 엑소 -(8-{2-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25FN4O2S의 계산된 질량, 440.17; m/z 실측치, 441.15 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.79 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.56-7.24 (m, 6H), 4.20-3.92 (m, 3H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.33-2.14 (m, 2H), 1.87 (d, 9H).
Figure 112010034004039-pct00255
실시예 243: 메조-6- 플루오로 -2-{4-[2-(3- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C22H24FN3O4S2의 계산된 질량, 477.12; m/z 실측치, 478.05 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.89-7.83 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 4.8 ㎐, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.16 (d, J = 10.5 ㎐, 2H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00256
실시예 244: (R,R)-5-{2-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5-다이아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H21FN4O2S의 계산된 질량, 412.14;; m/z 실측치, 413.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.96 (dd, J = 8.8, 5.5 ㎐, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.44-7.28 (m, 4H), 7.28-7.16 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.92-2.62 (m, 5H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00257
실시예 245: (R,R)-5-{2-[4-(7- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5-다이아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H21FN4O2S의 계산된 질량, 412.14; m/z 실측치, 413.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.60 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.39 (s, 4H), 7.32-7.21 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 4H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00258
실시예 246: (R,R)-5-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다 이아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H21ClN4O2S의 계산된 질량, 428.11; m/z 실측치, 429.15 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.10-8.06 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 5.75 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.04 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 2.84 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 2.72 (s, 4H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00259
실시예 247: 메조-5-{2-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다 이아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C23H24ClN3O3S의 계산된 질량, 457.12; m/z 실측치, 458.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 9.1 ㎐, 2H), 4.12 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.94 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.45 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 3.23 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 2.80-2.61 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00260
실시예 248: 메조-엔도-{2-[4-(7- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-(8-메탄설포닐-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C23H26ClN3O4S2의 계산된 질량, 507.11; m/z 실측치, 508.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.71-7.67 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 6H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00261
실시예 249: (R,R)-1-(5-{2-[4-(7- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
MS (ESI): C22H22FN3O3S의 계산된 질량, 427.14; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 7.75 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.49 (s, 0.5H), 4.34 (s, 0.5H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.65 (s, 0.5H), 3.59 (s, 0.5H), 3.53 (d, J = 7.8 ㎐, 0.5H), 3.40 (d, J = 7.8 ㎐, 0.5H), 3.09 (d, J = 7.8 ㎐, 0.5H), 2.99-2.86 (m, 3.5H), 2.62 (d, J = 7.8 ㎐, 0.5H), 2.53 (d, J = 7.8 ㎐, 0.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.87 (s, 1.5H), 1.83-1.79 (m, 0.5H), 1.77-1.72 (m, 0.5H), 1.72-1.67 (m, 0.5H), 1.62-1.57 (m, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00262
실시예 250: 메조-1-(8-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-3,8-다이아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 에타논 .
MS (ESI): C23H24ClN3O2S의 계산된 질량, 441.13; m/z 실측치, 442.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 8.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 4.07-3.87 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 1H), 3.41-3.19 (m, 2H), 2.94-2.45 (m, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.65-1.30 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00263
실시예 251: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(7- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C23H26FN3O4S2의 계산된 질량, 491.13; m/z 실측치, 492.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.60-7.56 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 4.26-3.98 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.38-3.11 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.80-2.57 (m, 1H), 2.25-1.61 (m, 7H).
Figure 112010034004039-pct00264
실시예 252: (R,R)-5-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H21ClN4O2S의 계산된 질량, 428.11; m/z 실측치, 429.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.97-7.81 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00265
실시예 253: (S,S)-1-(5-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5-다이아자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
MS (ESI): C22H22ClN3O2S의 계산된 질량, 427.11; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.92-7.88 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 3.78-3.47 (m, 3H), 3.15-3.01 (m, 1H), 3.00-2.63 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.79-1.53 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00266
실시예 254: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(7- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H26FN3O2S의 계산된 질량, 439.17; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.60-7.56 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 5H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 3H), 3.21-3.06 (m, 3H), 2.54-2.47 (m, 3H), 2.34-2.18 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00267
실시예 255: (S,S)-2-{4-[2-(5- 메탄설포닐 -2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }-5- 메틸 - 벤조티아졸.
MS (ESI): C22H25N3O4S2의 계산된 질량, 459.13; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.18-4.03 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00268
실시예 256: 메조-5- 클로로 -2-{4-[2-(3- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C22H24ClN3O4S2의 계산된 질량, 493.09; m/z 실측치, 494.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.95 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00269
실시예 257: 메조-엔도-3-{2-[4-(5- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]- 에틸아 미노}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C23H25ClN4O3S의 계산된 질량, 472.13; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.95 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00270
실시예 258: 메조-4- 플루오로 -2-[4-(3- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8- 일메틸 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C21H22FN3O3S2의 계산된 질량, 447.11; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 7.78 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00271
실시예 259: 메조-엔도-{8-[4-(5- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 우레아 .
MS (ESI): C22H23ClN4O2S 의 계산된 질량, 442.12; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 8.00-7.95 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.53-7.35 (m, 5H), 5.44-5.36 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.08-1.82 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00272
실시예 260: 메조- 엑소 -{8-[4-(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 우레아 .
MS (ESI): C22H23FN4OS의 계산된 질량, 426.51; m/z 실측치, 427.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 10.26-10.10 (m, 1H), 8.06-7.92 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 4H), 7.31-7.14 (m, 1H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.05-1.79 (m, 5H).
Figure 112010034004039-pct00273
실시예 261: 메조-엔도-(8-{2-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아
MS (ESI): C24H28N4O2S의 계산된 질량, 436.57; m/z 실측치, 437.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.39 (s, 4H), 7.24 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.16-5.66 (m, 2H), 5.66-5.08 (m, 2H), 4.16-3.44 (m, 2H), 2.87-2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.07-1.74 (m, 4H), 1.73-1.20 (m, 5H).
Figure 112010034004039-pct00274
실시예 262: 메조-엔도-(8-{2-[4-(4- 플루로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25FN4O3S의 계산된 질량, 456.53; m/z 실측치, 457.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.32 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.15-5.14 (m, 4H), 4.65-3.53 (m, 3H), 2.37-1.12 (m, 10H).
Figure 112010034004039-pct00275
실시예 263: 메조- 엑소 -1-(3-{2[4-(7- 플루로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]- 에틸아미노 }8- 아자 - 바이사이클로 [3.2.1] 옥트 -8-일)- 에타논 .
MS (ESI): C24H26FN3O3S의 계산된 질량, 455.55; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.32 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.91 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.87-1.57 (m, 5H).
Figure 112010034004039-pct00276
실시예 264: (S,S)-1-(5-{2-[4-(5- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
MS (ESI): C22H22ClN3O3S의 계산된 질량, 443.95; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 4.49 (s, 0.5H), 4.34 (s, 0.5H), 4.05 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.64 (s, 0.5H), 3.58 (s, 0.5H), 3.52 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 3.39 (d, J = 12.2 ㎐, 0.5H), 3.08 (d, J = 9.1 ㎐, 0.5H), 3.01-2.83 (m, 3H), 2.62 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.86 (s, 1.5H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H).
Figure 112010034004039-pct00277
실시예 265: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(5- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C23H26ClN3O4S2의 계산된 질량, 508.06; m/z 실측치, 509.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.96 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 ㎐, 3H), 7.07 (s, 2H), 4.52-4.32 (m, 1H), 4.16-3.93 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 2H), 3.29-3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.74-2.55 (m, 2H), 2.18-1.59 (m, 7H).
Figure 112010034004039-pct00278
실시예 266: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(5- 플루로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H26FN3O2S의 계산된 질량, 439.55; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.32 (s,1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 5.5 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 9.9, 2.6 ㎐, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.93-2.72 (m, 5H), 2.08 (s, 1H), 1.93 (s, 8H), 1.70-1.51 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00279
실시예 267: 메조- 엑소 -3-{2-[4.(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]- 에틸아 미노}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C23H25FN4O3S의 계산된 질량, 456.53; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.39 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 4.9 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 6.82 (dd, J = 10.4, 7.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J = 9.1 ㎐, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.67-3.50 (m, 4H), 2.04 (s, 4H), 1.68-1.20 (m, 6H), 1.07 (d, J = 14.1 ㎐, 2H).
Figure 112010034004039-pct00280
실시예 268: 메조- 엑소 -1-(3-{2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]- 에틸아미노 }-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에타논 .
MS (ESI): C24H26ClN3O2S의 계산된 질량, 472.0; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 ㎐, 3H), 2.89 (t, J = 5.7 ㎐, 3H), 2.27-2.04 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.77-1.56 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00281
실시예 269: 메조- 엑소 -(8- 메탄설포닐 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-{2-[4-(6-메틸- 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-아민.
MS (ESI): C24H29N3O3S2의 계산된 질량, 471.64; m/z 실측치, 472.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.76 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.99 (br s, 2H), 1.83 (br s, 4H), 1.77-1.66 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00282
실시예 270: (S,S)-1-{5-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에타논 .
MS (ESI): C22H23N3O2S의 계산된 질량, 393.50; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.53 (s, 0.5H), 4.37 (s, 0.5H), 3.75 (s, 2H), 3.63-3.43 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.61-2.43 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.73 (s, 1H).
Figure 112010034004039-pct00283
실시예 271: 메조-엔도-N-(8-{2-[4-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 -에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C25H29N3O3S의 계산된 질량, 451.58; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 7.98-7.87 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.16-3.92 (m, 3H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (br s, 1H), 1.96 (br s, 6H), 1.81 (s, 4H).
Figure 112010034004039-pct00284
실시예 272: 메조- 엑소 -N-{8-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
MS (ESI): C23H24FN3O2S의 계산된 질량, 425.16; m/z 실측치, 426.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.67 (dd, J = 8.9, 4.8 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.12 (td, J = 9.0, 2.7 ㎐, 1H), 5.68-5.53 (m, 1H), 4.31-4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.25-1.70 (m, 11H).
Figure 112010034004039-pct00285
실시예 273: 메조-엔도-N-(8-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
MS (ESI): C24H26FN3O3S의 계산된 질량, 455.17; m/z 실측치, 456.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.76 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00286
실시예 274: (R,R)-1-(5-{2-[4-(5- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에타논 .
MS (ESI): C22H22ClN3O2S의 계산된 질량, 427.11; m/z 실측치, 428.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, 로타머의 혼합물): 7.97 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 4.49 (s, 0.5H), 4.34 (s, 0.5H), 3.63-3.46 (m, 1.5H), 3.29 (dd, J = 9.5, 2.2 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 11.0, 1.9 ㎐, 0.5H), 2.88 (ddd, J = 14.9, 9.4, 2.1 ㎐, 1H), 2.82-2.66 (m, 4H), 2.56 (d, J = 9.5 ㎐, 0.5H), 2.45 (d, J = 9.2 ㎐, 0.5H), 1.96 (s, 1.5H), 1.85 (s, 1.5H), 1.79 (d, J = 9.8 ㎐, 0.5H), 1.72 (d, J = 9.7 ㎐, 0.5H), 1.67 (d, J = 9.3 ㎐, 0.5H), 1.58 (d, J = 9.6 ㎐, 0.5H).
Figure 112010034004039-pct00287
실시예 275: 메조- 엑소 -1-(3-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에타논 .
MS (ESI): C24H26ClN3O2S의 계산된 질량, 455.14; m/z 실측치, 456.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.92 (dd, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.1 ㎐, 1H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.33 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.29-3.07 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 5H), 1.89-1.57 (m, 4H), 1.43-1.30 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00288
실시예 276: 메조- 엑소 -N-{8-[4-(5- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
MS (ESI): C23H24ClN3O2S의 계산된 질량, 441.13; m/z 실측치, 442.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.76-7.70 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.29 (d, J = 2.0 ㎐, 0.5H), 7.27-7.26 (m, 0.5H), 5.95-5.82 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.35-1.83 (m, 11H).
Figure 112010034004039-pct00289
실시예 277: 메조-엔도-N-(8-{2-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C23H26FN3O3S2의 계산된 질량, 475.14; m/z 실측치, 476.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.66 (dd, J = 8.9, 4.8 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 2.6 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 10.3, 7.7 ㎐, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.54-2.20 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00290
실시예 278: 메조-엔도-(8-{2-[4-(7- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25ClN4O3S의 계산된 질량, 472.13; m/z 실측치, 473.10 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 7.60-7.50 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.90-7.00 (m, 2H), 5.80-5.60 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.90-2.40 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00291
실시예 279: 메조-엔도-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-(8-메탄설포닐-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아민.
MS (ESI): C23H26FN3O3S2의 계산된 질량, 475.14; m/z 실측치, 476.10+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.44 (dd, J = 8.0, 0.9 ㎐, 1H), 7.34-7.29 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.20-2.89 (m, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.47-2.08 (m, 2H), 2.02 (s, 4H), 1.90-1.68 (m, 3H).
Figure 112010034004039-pct00292
실시예 280: (R,R)-5-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바 이사이클로[ 2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 아미드.
MS (ESI): C21H22N4O2S의 계산된 질량, 394.15; m/z 실측치, 395.10 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 7.80-7.60 (m, 2H), 7.40-7.10 (m, 6H), 4.90-4.20 (m, 3H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.90-2.60 (m, 5H), 2.00-1.60 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00293
실시예 281: 메조-4- 클로로 -2-{4-[2-(3- 메탄설포닐 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)-에틸]- 페녹시 }- 벤조티아졸 .
MS (ESI): C22H24ClN3O3S2의 계산된 질량, 477.09; m/z 실측치, 478.00 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.91 (dd, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.32 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H).
Figure 112010034004039-pct00294
실시예 282: 메조- 엑소 -(8-{2-[4-(7- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 .
MS (ESI): C23H25FN4O3S의 계산된 질량, 456.16; m/z 실측치, 457.20 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 7.53 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.22 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.40 (t, J = 4.7 ㎐, 2H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 4H).
Figure 112010034004039-pct00295
실시예 283: 메조-1-(8-{2-[4-(7- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 에타논 .
MS (ESI): C23H24ClN3O3S의 계산된 질량, 457.12; m/z 실측치, 458.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.70 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.52-7.39 (m, 4H), 7.13-7.06 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.95 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.23 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 2.76-2.67 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.60-1.50 (m,1H), 1.45-1.34 (m,1H).
Figure 112010034004039-pct00296
실시예 284: 메조- 엑소 -N-(8-{2-[4-(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 메탄설폰아미드 .
MS (ESI): C23H26FN3O4S2의 계산된 질량, 491.13; m/z 실측치, 492.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 7.86 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.9 ㎐, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.29 (td, J = 9.2, 2.8 ㎐, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.07 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.33-3.27 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 6H).
생물학적 방법: LTA 4 하이드롤라아제 억제제 활성에 대한 재조합 인간 LTA 4 하이드롤라아제 분석
본 발명의 화합물을 재조합 인간 LTA4 하이드롤라아제 (rhLTA4H)에 대한 LTA4 하이드롤라아제 억제제 활성에 대해 시험하였다. 본질적으로 하기와 같이 벡터를 제조하여 rhLTA4H를 발현하기 위하여 사용하였다: LTA4 하이드롤라아제를 암호화하는 DNA를 주형으로서 인간 태반 cDNA 라이브러리를 이용하여 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭시켰다. PCR 반응을 위한 올리고뉴클레오티드 프라이머는 인간 LTA4 하이드롤라아제 유전자의 코딩 영역을 위한 공개된 뉴클레오티드 서열의 5'-말단, 및 3'-말단의 보체에 기초하였다 (문헌[C.D. Funk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84:6677-6681]). LTA4 하이드롤라아제를 암호화하는 증폭된 1.9 kb DNA 단편을 단리하여 pFastBac1 벡터(인비트로겐(Invitrogen))내로 클로닝하였다. 제조사에 의해 설명된 바와 같이 재조합 바큘로바이러스를 생성하고, 스포돕테라 프루지페르다(Spodoptera frugiperda) (Sf-9) 세포를 감염시키기 위하여 사용하였다. 재조합 LTA4 하이드롤라아제 효소를 본질적으로 제이.케이.지얼스(J.K. Gierse) 등 (문헌[Protein Expression and Purification 1993, 4:358-366])에 의해 개시된 바처럼 감염된 Sf-9 세포로부터 정제하였다. 정제된 효소 용액을 0.29 ㎎/㎖ LTA4 하이드롤라아제, 50 mM Tris (pH 8.0), 150 mM NaCl, 5 mM 다이티오트레이톨, 50% 글리세롤, 및 무-EDTA 완전 프로테아제 억제제 칵테일(Complete protease inhibitor cocktail) (로쉐(Roche))을 함유하도록 조정하였다. 효소의 비활성은 약 3.8 ㎛ol/min/㎎이었다.
LTA4 기질은 40분 동안 실온에서 질소하에서 67 당량의 NaOH로 처리하여 LTA4의 메틸 에스테르 (케이맨 케미컬(Cayman Chemical))로부터 제조하였다. 그 유리산 형태의 LTA4 기질을 필요할 때까지 -80℃에서 동결 상태로 유지하였다. 각각의 화합물을 10% DMSO를 함유한 분석 버퍼(0.1 M 인산칼륨 (pH 7.4), 5 ㎎/㎖ 지방산 없는 BSA)에서 상이한 농도로 희석하였다. 각 화합물 희석액의 25-uL 분액을 36 ng의 재조합 인간 LTA4H를 함유한 분석 버퍼의 동일한 부피와 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 이어서 용액을 분석 버퍼로 200 ㎕로 조정하였다. LTA4 (유리산)를 해동시키고 357 ng/㎖의 농도로 분석 버퍼에서 희석하고, 25 ㎕ (9 ng)의 LTA4 기질을 시간 0에서 반응 혼합물(전체 부피 = 225 ㎕)에 첨가하였다. 각 반응을 10분 동안 실온에서 실시하였다. 반응 혼합물 10 ㎕를 200 ㎕의 분석 버퍼로 희석시켜 반응을 중단시켰다. LTB4를 제조사에 의해 권장되는 바처럼, 구매가능한 효소-결합 면역분석(케이맨 케미컬 컴퍼니)에 의해 희석된 샘플에서 정량하였다. 본질적으로 동일하지만 억제제 화합물을 첨가하지 않은 조건하의 양성 대조군, 및 효소를 제외한 모든 분석 성분을 함유한 음성 대조군을 각 실험에서 일상적으로 실시하였다. IC50 값은 상이한 화합물 농도에서의 활성 데이타를 그래핏(Grafit) 프로그램(에리타쿠스(Erithacus) 소프트웨어)을 이용하여 4-파라미터 식에 피팅시켜 결정하였다.
이 분석에서 시험된 화합물들에 대한 결과가 획득된 결과들의 평균으로서 표 1에 제시되어 있다.
Figure 112010034004039-pct00297
Figure 112010034004039-pct00298
Figure 112010034004039-pct00299
본 발명이 실시예를 참고하여 예시되어 있지만, 본 발명은 전술된 상세한 설명으로 제한되지 않는 것으로 의도됨이 이해된다.

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화학 물질(chemical entity):
    [화학식 I]
    Figure 112015073499765-pct00300

    상기 식에서,
    Q는 O 또는 CH2이며, 그리고 상기 Q는 페닐 고리의 "a" 또는 "b" 위치에서 결합되며;
    D는 S이며;
    R2는 H, CH3, OCH3, 할로, OH, NH2, 또는 CN이며;
    R3은 H 또는 F이며; 그리고
    A는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -OCH2CH2-이고,
    Figure 112015073499765-pct00309
    은 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 데카하이드로-[1,6]나프티리딘, 또는 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민인 화학 물질.
  2. 제1항에 있어서, R2는 H, CH3, OH, OCH3, CN, NH2, 플루오로, 또는 클로로인 화학 물질.
  3. 2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-[3-(옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-[4-(옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일}-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일}-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에타논;
    1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일}-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일}-에타논;
    시스-1-{7-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-[1,7]나프티리딘-1-일}-에타논;
    트랜스-1-{7-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-[1,7]나프티리딘-1-일}-에타논;
    (R,S)-N-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-아세트아미드;
    1-(5-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-에타논;
    2-아미노-1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일}-에타논;
    2-아미노-1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일}-에타논;
    2-아미노-1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에타논;
    N-(2-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일}-2-옥소-에틸)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드;
    아제티딘-3-일-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메타논;
    (R)-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메타논;
    (S)-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(테트라하이드로-푸란-3-일)-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-사이클로부틸-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-피라진-2-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-푸란-2-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-티오펜-2-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-티오펜-3-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-푸란-3-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-사이클로프로필-메타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-2-플루오로-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-온;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-이속사졸-5-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-모르폴린-4-일-메타논;
    1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일}-2-하이드록시-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일}-2-하이드록시-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-2-하이드록시-에타논;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-설폰산 아미드;
    2-{4-[5-(피리딘-3-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(푸란-2-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(1-메틸-1H-피롤-3-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(티오펜-2-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(티오펜-3-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-[4-(5-사이클로프로판설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    2-[4-(1-메탄설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    2-[4-(5-메탄설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    2-[4-(5-메탄설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    2-[4-(5-메탄설포닐-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 피리딘-4-일 아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 (3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-아미드;
    5-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-카르복실산 아미드;
    1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르복실산 아미드;
    (S,S)-1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르복실산 아미드;
    (R,R)-1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르복실산 아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    (R,S)-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-우레아;
    (±)-5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복실산 아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복실산 아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복실산 아미드;
    2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카르복실산 아미드;
    5-[4-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-{2-[4-(4-메틸-벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-{2-[4-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    1-(5-{2-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-에타논;
    1-[5-(4-벤조티아졸-2-일메틸-벤질)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-에타논;
    2-[4-(5-메탄설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤질]-벤조티아졸;
    1-[5-(4-벤조티아졸-2-일메틸-벤질)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-에타논;
    4-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
    4-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조산;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-아세트산 에틸 에스테르;
    4-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-부티르산 메틸 에스테르;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-아세트산 메틸 에스테르;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-아세트산;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-2-플루오로-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드; 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 물질.
  4. 제3항에 있어서,
    2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-[3-(옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-[4-(옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일}-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일}-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에타논;
    1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일}-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일}-에타논;
    시스-1-{7-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-[1,7]나프티리딘-1-일}-에타논;
    트랜스-1-{7-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-[1,7]나프티리딘-1-일}-에타논;
    (R,S)-N-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-아세트아미드;
    1-(5-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-에타논;
    2-아미노-1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일}-에타논;
    2-아미노-1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일}-에타논;
    2-아미노-1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에타논;
    N-(2-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일}-2-옥소-에틸)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드;
    아제티딘-3-일-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메타논;
    (R)-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메타논;
    (S)-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(테트라하이드로-푸란-3-일)-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-사이클로부틸-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-피라진-2-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-푸란-2-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-티오펜-2-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-티오펜-3-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-푸란-3-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-사이클로프로필-메타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-2-플루오로-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-온;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-이속사졸-5-일-메타논;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-모르폴린-4-일-메타논;
    1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일}-2-하이드록시-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일}-2-하이드록시-에타논;
    1-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-2-하이드록시-에타논;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-설폰산 아미드;
    2-{4-[5-(피리딘-3-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(푸란-2-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(1-메틸-1H-피롤-3-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(티오펜-2-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-{4-[5-(티오펜-3-설포닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
    2-[4-(5-사이클로프로판설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    2-[4-(1-메탄설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    2-[4-(5-메탄설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    2-[4-(5-메탄설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    2-[4-(5-메탄설포닐-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
    5-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-카르복실산 아미드;
    1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르복실산 아미드;
    (S,S)-1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르복실산 아미드;
    (R,R)-1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르복실산 아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    (R,S)-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-우레아;
    (±)-5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복실산 아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복실산 아미드;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복실산 아미드;
    2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카르복실산 아미드;
    5-[4-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-{2-[4-(4-메틸-벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-{2-[4-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    1-(5-{2-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-에타논;
    4-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
    4-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조산;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-아세트산 에틸 에스테르;
    4-{5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-부티르산 메틸 에스테르;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-아세트산 메틸 에스테르;
    {5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-아세트산;
    5-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-2-플루오로-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드;
    5-[2-플루오로-4-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 아미드; 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 물질.
  5. 제3항에 있어서,
    1-[5-(4-벤조티아졸-2-일메틸-벤질)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-에타논;
    2-[4-(5-메탄설포닐-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤질]-벤조티아졸;
    1-[5-(4-벤조티아졸-2-일메틸-벤질)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-에타논; 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 물질.
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KR1020107011615A 2007-10-31 2008-10-31 류코트리엔 ａ₄하이드롤라아제의 조절제로서 아릴-치환된 가교되거나 융합된 다이아민 KR101573446B1 (ko)

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