CN101909628A - 作为白三烯a4水解酶调节剂的芳基取代的桥接或稠合二胺 - Google Patents

作为白三烯a4水解酶调节剂的芳基取代的桥接或稠合二胺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了芳基取代的桥接或稠合二胺化合物、含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和药物组合物调节白三烯A4水解酶(LTA4H或LTA4H)和治疗由LTA4H活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法，所述疾病状态、障碍和病症为例如过敏、哮喘、自身免疫性疾病、瘙痒症、炎性肠病、溃疡性结肠炎和心血管疾病，包括动脉粥样硬化和预防心肌梗塞在内。

Description

作为白三烯A4水解酶调节剂的芳基取代的桥接或稠合二胺
技术领域
本发明涉及某些芳基取代的桥接或稠合二胺化合物、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和药物组合物调节白三烯A4水解酶(LTA4H或LTA4H)和治疗由LTA4H介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
背景技术
炎症通常是免疫系统对微生物病原体侵入、化学物质或物理损伤的急性反应。但是，在一些情况中，炎症应答可发展成慢性状态和成为炎性疾病的病因。对多种疾病中的这个慢性炎症的治疗控制，是重大的医疗需求。
白三烯(LT)是花生四烯酸的生物活性代谢物(B.Samuelsson，Science 1983，220(4597)：568-575)，其已被指涉及炎性疾病，包括哮喘(D.A.Munafo等人，J.Clin.Invest.1994，93(3)：1042-1050；N.Miyahara等人，Allergol Int.，2006，55(2)：91-7；E.W.Gelfand等人，J.Allergy Clin.Immunol.2006，117(3)：577-82；K.Terawaki等人，J.Immunol.2005，175(7)：4217-25)、炎性肠病(IBD)(P.Sharon和W.F.Stenson，Gastroenterology 1984，86(3)：453-460)、慢性阻塞性肺病(COPD)(P.J.Barnes，Respiration 2001，68(5)：441-448)、关节炎(R.J.Griffiths等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1995，92(2)：517-521；F.Tsuji等人，Life Sci.1998，64(3)：L51-L56)、牛皮癣(K.Ikai，J.Dermatol.Sci.1999，21(3)：135-146；Y.I.Zhu和M.J.Stiller，Skin Pharmacol.Appl.Skin Physiol.2000，13(5)：235-245)和动脉硬化症(Friedrich，E.B.等人，ArteriosclerThromb Vasc Biol 23，1761-7(2003)；Subbarao，K.等人，ArteriosclerThromb Vasc Biol 24，369-75(2004)；Helgadottir，A.等人，Nat Genet 36，233-9(2004)；Jala，V.R.等人，Trends in Immun.25，315-322(2004)。白三烯的合成由5-脂氧合酶(5-LO)将花生四烯酸转化成不稳定的环氧化物中间体白三烯A4(LTA4)而引发(A.W.Ford-Hutchinson等人，Annu.Rev.Biochem.1994，63：383-347)。该酶主要由骨髓来源的细胞表达，特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和肥大细胞(G.K.Reid等人，J.Biol.Chem.1990，265(32)：19818-19823)。LTA4可通过白三烯C4(LTC4)合酶的作用与谷胱甘肽缀合而产生半胱氨酰白三烯LTC4，或者可水解成二醇即白三烯B4(LTB4)(B.Samuelsson，Science1983，220(4597)：568-575)。LTC4及其代谢物LTD4和LTE4能引起平滑肌收缩、支气管收缩和血管通透性，而LTB4是嗜中性粒细胞的强效化学引诱物和激活物。
LTA4向LTB4的立体特异性水解是由白三烯A4(LTA4H)水解酶催化，该酶是一种含锌的胞质酶。该酶是遍在表达的，在小肠上皮细胞、肺和主动脉中水平较高(B.Samuelsson和C.D.Funk，J.Biol.Chem.1989，264(33)：19469-19472)。在白细胞特别是嗜中心粒细胞中观察到LTA4H的适度表达(T.Yokomizo等人，J.Lipid Mediators Cell Signalling1995，12(2，3)：321-332)。
白三烯B4是一种关键的促炎介质，能够募集炎性细胞如嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，以及激活嗜中性粒细胞(F.A.Fitzpatrick等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.1994，714：64-74；S.W.Crooks和R.A.Stockley，Int.J.Biochem.Cell Biol.1998，30(2)：173-178；A.Klein等人，J.Immunol.2000，164：4271-4276)。LTB4通过结合G蛋白偶联受体、白三烯B4受体1(BLT1)和白三烯B4受体2(BLT2)来介导其促炎作用(T.Yokomizo等人，Arch.Biochem.Biophys.2001，385(2)：231-241)。最初鉴定的受体BLT1能以高亲和力结合LTB4，从而导致胞内信号转导和趋化性。BLT1主要在外周血白细胞特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞(Huang，W.W.等人J Exp Med 188，1063-74(1998))中和单核细胞(Yokomizo，T.，Izumi，T.& Shimizu，T.Life Sci 68，2207-12(2001))中表达。该鼠受体还在效应T细胞上表达，最近被证实能介导效应CD8+T细胞的LTB4依赖性迁移(Goodarzi，K.，Goodarzi，M.，Tager，A.M.，Luster，A.D.& von Andrian，U.H.Nat Immunol 4，965-73(2003)；Ott，V.L.，Cambier，J.C.，Kappler，J.，Marrack，P.& Swanson，B.J.Nat Immunol 4，974-81(2003))、早期效应CD4+T辅助细胞1型(TH1)和TH2趋化性和对内皮细胞的黏着以及哮喘动物模型中的早期效应CD4+和CD8+T细胞募集(Tager，A.M.等人，Nat Immunol 4，982-90(2003))。LTB4受体BLT2(S.Wang等人，J.Biol.Chem.2000，275(52)：40686-40694；T.Yokomizo等人，J.Exp.Med.2000，192(3)：421-431)与BLT1共享42％的氨基酸同源性，但被更广泛表达，包括在外周组织如脾脏、卵巢和肝脏中以及在白细胞中表达。BLT2以比BLT1结合LTB4的亲和力低的亲和力结合LTB4，在较高的LTB4浓度下介导趋化性，且在其对某些拮抗剂的亲和力上与BLT1不同。虽然LTB4受体拮抗剂对BLT1的亲和力与对BLT2的亲和力可能有差异，但用LTA4H抑制剂阻断LTB4的产生预期能抑制通过BLT1和BLT2介导的下游事件。
研究已证实，将外源LTB4导入正常组织中能诱导炎性症状(R.D.R.Camp等人，Br.J.Pharmacol.1983，80(3)：497-502；R.Camp等人，J.Invest.Dermatol.1984，82(2)：202-204)。在许多炎性疾病中已观察到LTB4水平升高，这些疾病包括IBD、COPD、牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、囊性纤维变性和哮喘(S.W.Crooks和R.A.Stockley，Int.J.Biochem.Cell Biol.1998，30(2)：173-178)。因此，通过LTA4H活性的抑制剂降低LTB4的产生预计将在众多疾病中具有治疗潜力。
这个想法得到了LTA4H缺陷型小鼠研究的支持，在其他方面健康的这些小鼠在花生四烯酸诱导的耳朵炎症和酵母聚糖诱导的腹膜炎模型中显示了嗜中性粒细胞流入的明显降低(Byrum等人，J.Immunol.1999，163(12)：6810-6819)。LTA4H抑制剂在临床前研究中已证实是有效的抗炎剂。例如，口服施用LTA4H抑制剂SC57461造成了小鼠离体血液中和大鼠体内腹膜中由离子载体诱导的LTB4产生被抑制(J.K.Kachur等人，J.Pharm.Exp.Ther.2002，300(2)，583-587)。用同一抑制剂化合物处理八周显著改善了棉头绢毛猴中的结肠炎症状(T.D.Penning，Curr.Pharm.Des.2001，7(3)：163-179)。这些动物中发展的自发性结肠炎与人IBD非常相似。因此，这些结果表明LTA4H抑制剂会在这个和其他的人炎性疾病中具有治疗效用。
引起炎症应答的事件包括促炎介质白三烯B4的形成。水解酶LTA4H能催化这个介质的形成，而LTA4H抑制剂会阻断促炎介质LTB4的产生，从而使得能够预防和/或治疗白三烯介导的病症，例如炎症。炎症应答的特征是疼痛、体温升高、发红、肿胀或机能下降，或者两种或更多种这些症状的组合。就炎症的发作和进展而言，炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
特应性皮炎(AD)是一种慢性炎性皮肤病，常出现在具有遗传性过敏症个人史或家族史的个体中。其主要特征是瘙痒和慢性或复发性湿疹病变。其并发症包括细菌性、真菌性和病毒性感染以及眼病。特应性皮炎是儿童中最普遍的炎性皮肤病，在美国有超过15％的儿童受其影响(Laughter，D.等人，J.Am.Acad.Dermatol.2000，43，649-655)。特应性皮炎可在60％的受影响儿童中持续到成人期(Sidbury，R.等人，Dermatol.Clin.2000，18(1)，1-11)。
特应性皮炎对社会造成重大的影响。照顾患有中度至严重AD的儿童的家庭所承受的压力，与I型糖尿病儿童的家庭所承受的压力相当(Su，J.C.等人，Arch.Dis.Child 1997，76，159-162)。在美国，每年用于治疗AD/湿疹的医疗服务和处方药的费用与用于气肿、牛皮癣和癫痫的费用相当(Ellis，C.N.等人，J.Am.Acad.Dermatol.2002，46，361-370)。
局部用皮质类固醇和润肤剂是治疗AD的标准疗法。但是，局部用类固醇与诸如条纹、萎缩和毛细管扩张的皮肤并发症有关联，这些并发症限制了这些药剂的长期使用(Hanifin，J.M.等人，J.Am.Acad.Dermatol.2004，50，391-404)。润肤剂具有类固醇节省效应，即可用于预防又可用于维持疗法。粗煤焦油和含有煤焦油衍生物的制品多年来也已被用于治疗AD，但在美容上具有明显的缺点，因此影响到患者依从性(Hanifin等人，2004)。局部用多塞平可作为减轻瘙痒症的有用短期辅助治疗，但它的这个用途会并发出现镇静作用和接触性皮炎(Hanifin等人，2004)。
局部用钙调磷酸酶抑制剂他克莫司
Figure BPA00001174685900041
和吡美莫司
Figure BPA00001174685900042
已被证实能降低成人和儿童中的AD的程度、严重性和症状，被批准用作AD的二线治疗。但是，最近在产品标签中增添了黑框警告，提示在用局部用钙调磷酸酶抑制剂治疗的患者中有极少数病例据报道出现恶性肿瘤，这限制了这些药剂在治疗AD中的长期应用(美国食品与药物管理局[FDA]/药品评价和研究中心[CDER]资源页面)。
抗生素被用于治疗AD患者中的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)感染，但对皮炎的作用极微(Hanifin等人，2004)。尽管如果存在睡眠中断的话镇静性抗组胺剂可能是有用的，但口服抗组胺剂通常并不能有效治疗AD相关的瘙痒症(Hanifin等人，2004)。紫外(UV)光线疗法，包括光化学疗法加补骨脂素在内，在AD的治疗中已得到很好的确立，但常常出现停止治疗就复发的情况(Hanifin等人，2004)。
全身性免疫调节疗法加环胞菌素和皮质类固醇是有效的，但可能伴随出现严重副作用，因此通常留给患严重疾病的患者使用。全身用皮质类固醇与儿童生长迟缓、骨头缺血性坏死、骨质减少症、感染风险增加、创伤愈合不良、白内障、高血糖和高血压有关。环胞菌素在大多数患者中具有肾毒性，并与震颤、多毛症、高血压、高脂血症和牙龈增生有关。
虽然严重程度为轻度到中度的AD通常能响应局部疗法，但这些疗法的正确使用和患者依从性在临床上仍是个大问题。没有皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂所伴有的风险的口服药剂或局部用药剂，将是严重程度为轻度到中度的AD的全套治疗法的可喜补充。副作用比全身用免疫调节疗法和强效局部用皮质类固醇更少的有效口服疗法或局部疗法，将填补在AD治疗上未得到满足的医疗需求。
LTB4是通过5-脂氧合酶(5-LO)途径从花生四烯酸衍生的强效脂质促炎介质。LTB4已知是白细胞特别是粒细胞和T细胞的趋化因子和激活物，已被指涉及几种变应性和炎性疾病。
LTB4在AD中起到作用。在AD的皮肤伤口和血浆中，LTB4水平升高。已报道的体内和体外研究证实了，白三烯特别是LTB4通过它们对炎性细胞的趋化作用而造成AD中的皮肤炎症。LTB4受体在肥大细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和巨噬细胞上表达，所有这些细胞都在AD病变中积聚。LTB4本身是致痒物，且还已被证实能介导P物质和痛敏肽诱导的瘙痒，这种瘙痒是AD中的发痒的一个关键部分。LTB4还诱导角质形成细胞的增殖，这一作用得到P物质的进一步加强。最近的报道指出了LTB4在Th2免疫应答的发展和IgE的产生中的作用。5-脂氧合酶抑制剂齐留通在AD的小型开放标签试验中(Woodmansee，D.P.等人，Ann.Allergy Asthma Immunol.1999，83，548-552)和在减轻具有因LTB4降解受损所致LTB4水平升高的
Figure BPA00001174685900051
综合征患者的瘙痒症中(Willemsen，M.A.等人，Eur.J.Pediatr.2001，160，711-717)的有益作用，进一步支持了LTB4在AD中的作用。
本发明的实施例显示了在多个临床前模型中对皮肤炎症和瘙痒症的剂量依赖性抑制，以及对Th2的应答和IgE的产生的抑制。口服施用本发明的实施例抑制了小鼠中花生四烯酸诱导的耳朵炎症(嗜中性粒细胞流入量和浮肿)在皮肤接触性超敏反应(CHS)的小鼠模型中，在抗原攻击时在敏化处周围给予本发明实施例降低了IgE产生和皮肤浮肿，而在攻击前投与则降低了瘙痒症。口服给予本发明实施例还能有效降低小鼠中由皮肤中化合物48/80、P物质或IgE-抗原相互作用引起的瘙痒症。
据猜测LTA4H抑制剂能特异性阻断LTB4从LTA4的产生，而不影响同样从LTA4产生的脂氧素的生物合成。增加或维持脂氧素A4(LXA4)的产生可对皮肤炎症具有有益的治疗作用，因为已有报道说，局部施用稳定的脂氧素类似物能抑制鼠皮肤炎症模型中的浮肿、粒细胞浸润和表皮过度增殖。5-LO抑制剂能阻断LTA4的上游途径。这预期会导致不仅LTA4、LTB4和半胱氨酰白三烯的合成被阻断，而且LXA4的合成也被阻断。
已在多个体内皮肤(和腹膜)炎症模型中研究了本发明的实施例，所述炎症包括花生四烯酸引起的耳朵炎症、酵母聚糖引起的腹膜炎、异硫氰酸荧光素(FITC)引起的皮肤接触性超敏反应(CHS)以及P物质、化合物48/80和IgE/抗原相互作用引起的皮肤瘙痒。还用本发明实施例进行了药理学模型，以评估它们对Th2免疫应答和变应性肺部炎症(包括卵清蛋白(OVA)敏化模型及OVA敏化和气道攻击模型)的发展的作用。另外的药理学概况分析(profiling)证明了在急性和慢性的TNBS诱发的结肠炎和胶原诱发的关节炎的模型中的功效。
变应性反应是致敏个体中对引发异常应答的变应原(通常无害的物质)的异常反应。变应性鼻炎是鼻黏膜的炎症，因响应空气传播的抗原(变应原)而发生。变应性鼻炎也称变应性鼻结膜炎，其特征在于频繁或反复打喷嚏、流鼻涕或鼻塞以及鼻子、眼睛和喉咙瘙痒。它可伴有其他症状，如头痛、嗅觉受损、鼻后滴漏、结膜症状(例如眼睛发痒流泪)、窦炎和其他并发的呼吸道症状。根据暴露时间，变应性鼻炎可分类为常年性、季节性或职业性的。
本发明的实施例已显示了在多个临床前模型中对肺部炎症的剂量依赖性抑制，以及对Th2的应答和IgE的产生的抑制。另外，本发明的实施例能抑制变应原/IgE相互作用引起的瘙痒症。
根据已得到很好描述的白三烯生物合成途径(图1)，LTA4H抑制剂据猜测能特异性阻断LTB4从LTA4的产生，而又不影响同样从LTA4产生的脂氧素的生物合成。脂氧素如LXA4已成为研究的焦点，已知作为解除炎症应答的自然过程的天然抗炎剂和关键介质而起到关键作用。此外，内源LXA4的产生在多种炎性疾病中已有描述，已发现严重哮喘患者中的LXA4水平低于中度哮喘患者。这些数据与LXA4在解除急性炎症中起到重要作用的见解相一致。与LTA4抑制剂不一样的是，5-LO抑制剂在LTA4的上游阻断这个途径。这会导致不仅LTA4、LTB4和半胱氨酰白三烯的合成被阻断，而且LXA4的合成也被阻断。此外还有这样的可能性，即LTA4H抑制剂会导致LTA4积聚，从而途径分流到促炎半胱氨酰白三烯，不过至今没有已知的数据支持这种可能性。本发明的实施例在酵母聚糖引起的腹膜炎的模型中已证实，对LTB4的产生的抑制能导致LXA4的产生的增加。
嗜中性粒细胞浸润是严重哮喘的显著特征。已提出齐留通
Figure BPA00001174685900071
在严重哮喘患者中有效，而CysLT拮抗剂(即孟鲁司特/
Figure BPA00001174685900072
)却不是。本发明的实施例在哮喘的动物模型中能抑制Th2 T细胞应答和IgE产生。
本发明的实施例在致敏小鼠中抑制了对抗原的敏化和降低了对气道变应原攻击的炎性响应，从而导致气道高反应性的剂量依赖性降低、炎性细胞的气道募集以及白细胞介素(IL)-5、IL-13和抗原特异性IgE的产生的降低。
在大鼠中的由三硝基苯磺酸(TNBS)引起的结肠炎中，本发明的实施例对于包括宏观结肠损伤、炎性细胞含量以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)、LTB4和IL-6水平在内的结肠炎症状具有显著的抑制作用。本发明的实施例对LTA4H的抑制还显著减弱了关节炎鼠模型中与胶原的破坏有关的骨节炎症和肿胀。
预计本发明的实施例在治疗皮肤烧伤(如晒伤或某种其他物质所致的皮肤烧伤)中有用。
本发明的实施例预期还在治疗以下任一种疾病或它们的组合中有用：特应性皮炎、接触性皮炎、痤疮(T.Alestas等人，J.Mol.Med.2006，84(1)：75-87；Ch.C.Zouboulis等人，Dermatology，2005，210(1)：36-8；Arch.Dermatol.2003，139(5)：668-70)、心肌梗塞(A.Helgadottir等人，Nat.Genet.2006，38(1)：68-74；Nat.Genet.2004，36(3)：233-9；H.Hakonarson等人，JAMA 2005，293(18)：2245-56)、中风(A.Helgadottir等人，Nat.Genet.2004，36(3)：233-9；F.C.Barone等人，Mol.Chem.Neuropathol.1995，24(1)：13-30)、疼痛(J.M.Cunha等人，Br.J.Pharmacol.2003，139(6)：1135-45；S.W.Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000，97(11)：6155-60)、瘙痒(T.Andoh等人，Eur.J.Pharmacol.2006，547(1-3)：59-64，2000，406(1)：149-152，1998，353(1)：93-96；J.Investigativ.Dermatol.2004，123(1)：196-201，2001，117(6)：1621-26)、齿龈炎(G.Emingil等人，J.Periodontol.2001，72(8)：1025-31)、色素层炎(T.Liao等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2006，47(4)：1543-9)、支气管炎(S.Gompertz等人，Eur.Respir.J.2001，17(6)：1112-9)、变应性鼻炎、囊性纤维变性(G.E.Carpagnano等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003，167(8)：1109-12)、上胃肠道癌(X.Chen等人，Curr.Cancer DrugTargets 2004，4(3)：267-83；J.natl.cancer inst.2003，95(14)：1053-61)和脓血症(H.Nakae等人，Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.1994，83(2)：151-6，84(3)：271-81)及皮肤烧伤。
有关炎症的主题的教科书的例子包括：1)Gallin，J.I.；Snyderman，R.，Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates，第3版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，1999；2)Stvrtinova，V.等人，Inflammation and Fever.Pathophysiology Principles of Diseases(医学院学生教科书)；Academic Press：New York，1995；3)Cecil等人，TextbookOf Medicine，第18版；W.B.Saunders Co.，1988；和4)Stedman’s MedicalDictionary。
关于炎症和炎症相关病症的背景和综述资料可在诸如以下的文章中找到：C.Nathan，Points of control in inflammation(炎症中的控制点)，Nature 2002，420：846-852；K.J.Tracey，The inflammatory reflex(炎症反射)，Nature 2002，420：853-859；L.M.Coussens和Z.Werb，Inflammationand cancer(炎症与癌症)，Nature 2002，420：860-867；P.Libby，Inflammation in atherosclerosis(动脉硬化症中的炎症)，Nature 2002，420：868-874；C.Benoist和D.Mathis，Mast cells in autoimmune disease(自主免疫疾病中的肥大细胞)，Nature 2002，420：875-878；H.L.Weiner和D.J.Selkoe，Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases(CNS疾病中的炎症和治疗接种)，Nature 2002，420：879-884；J.Cohen，The immunopathogenesis of sepsis(败血病的免疫发病机制)，Nature2002，420：885-891；D.Steinberg，Atherogenesis in perspective：Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime(动脉粥样化形成透视：作为犯罪帮凶的高胆固醇血症和炎症)，Nature Medicine2002，8(11)：1211-1217。
炎症是由多种病症中的任何一种引起或与之相关，所述病症例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉硬化症、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、痤疮、心肌梗塞、中风、疼痛、发痒(瘙痒症)、齿龈炎、色素层炎、支气管炎、过敏性鼻炎、囊性纤维变性、上胃肠道癌、脓血症和皮肤烧伤，这些病症各自在其某个阶段都有过度炎症或长时间炎症的特征。
芳基取代的桥接或稠合二胺在美国专利申请公布No.US2003/004191、US2005/043355和US2006/074121以及在美国专利No.6,559,140、5,700,816、5,585,492、5,719,306、6,506,876、5,723,492和6,407,140中有所公开。苯并噻唑和苯并噁唑LTA4H调节剂在美国专利申请公布No.US2005/0043378和US2005/0043379中已有描述。另外，在美国专利申请公布No.2007/0155726和2007/079078中，描述了作为LTA4H抑制剂的二胺衍生物。但是，对于具有合乎需要的药物特性的强效LTA4H调节剂仍有需求。在本发明的情形中，已发现某些芳基取代的桥接或稠合二胺衍生物具有LTA4H调节活性。
发明内容
在一个方面，本发明涉及选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体：
Figure BPA00001174685900091
其中
R1为H；-CH2CO2H；-(CH2)1-3CO2C1-4烷基；被CO2Ra取代的-CH2-芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)N(Rc)(Rd)；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)；
其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；或者Ra和Rb与它们连接的碳合在一起形成饱和单环的环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选被一个或两个甲基取代；
Rc为H；以及
Rd为H、C1-4烷基、-CO2C1-4烷基、-C(O)CF3或者任选被一个或两个甲基取代的-(CH2)0-1-单环杂芳基；
X为N或＞CHNRe-；
其中Re为H或甲基；
Z为N或＞CHNRf-；
其中Rf为H或甲基；和
X和Z中至少一者为N；
m、n、p和q独立地为0、1或2，其中(m+n+p+q)总和不可超过6；且前提条件是
当m、n、p和q的总和为2时，则Y为键、-CH2-或-CH2CH2-；和
当m、n、p和q的总和为4、5或6时，则Y为键；
Q为O或CH2，且所述Q在苯环的“a”或“b”位置连接；
D为O或S；
R2为H、CH3、OCH3、卤代基、OH、NH2或CN；
R3为H或F；和
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
在某些实施例中，式(I)化合物为选自下文“具体实施方式”中所描述或例举的那些种类的化合物。
在又一个方面，本发明涉及各自包含有效量的至少一个选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)的药物活性代谢物的化学实体的药物组合物。根据本发明的药物组合物还可包含可药用赋形剂。
在另一个方面，本发明的化学实体可用作LTA4H调节剂。因此，本发明涉及调节LTA4H活性的方法，所述方法包括使LTA4H暴露于有效量的至少一个选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体。本发明的实施例能抑制LTA4H活性。
在另一个方面，本发明涉及治疗患有或确诊有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括将有效量的至少一个选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体给予需要这种治疗的受试者。
在本发明方法的某些优选实施例中，疾病、障碍或医学病症是炎症。
本发明的目的是克服或改进常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或者提供其有效的备选方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其他实施例、特征和优点将会是显而易见的。
附图说明
图1图示了白三烯合成途径的一些特征。
本发明的具体实施方式及其优选的实施例
为简明起见，本说明书中任何地方引证的出版物(包括专利和专利申请在内)的公开内容以引用方式并入本文。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基(Me，在结构式中也可用“/”符号表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与任一前述例子等同的基团。
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。示例性的环烷基例子包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BPA00001174685900121
“杂环烷基”指每个环结构具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环或者稠合多环、桥接多环或螺多环的环结构，其中环原子选自碳原子以及最多三个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构可任选含有最多两个在碳或硫环成员上的氧代基。以适当键合部分的形式出现的例示性例子包括：
术语“杂芳基”指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。示例性的杂芳基例子包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BPA00001174685900131
本领域技术人员会认识到，以上列举或例示的环烷基、杂环烷基和杂芳基的种类并不是详尽无遗的，落入这些经定义的术语的范围内的另外种类也可选择。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代基”表示氯代基、氟代基、溴代基或碘代基。
术语“取代的”表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未被取代的”表示特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”表示特定基团是未被取代的或者被一个或多个取代基取代。在术语“被取代的”用来描述结构体系的情况中，除非另有指明，否则表示取代是在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
任何本文给出的化学式意在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变化或形式。具体地讲，任何本文给出的化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体形式存在。通式所示的化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物，都认为落入该化学式的范围内。因此，任何本文给出的化学式意在表示外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体以及它们的混合物。此外，某些结构可以几何异构体(即顺式和反式异构体)的形式、以互变异构体的形式或以阻转异构体的形式存在。另外，任何本文给出的化学式意在表示这些化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物，以及它们的混合物。
某些本文给出的化学式是内消旋化合物，这是具有不对称中心(在这个情况中为不对称碳)但却是非手性分子的化合物。这种化合物在本文中称为内消旋化合物。在一些情况下，在本文中用特定的立体化学构型描绘和命名内消旋化合物。但是，本领域技术人员会认识到这种化合物的内消旋性质。例子包括内消旋-内-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-胺和内消旋-内-3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
为提供更简明的描述，一些本文给出的定量表述不用术语“约”进行限定。应理解，不管是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个数量都意在指实际给定数值，也意在指根据本领域的普通技能能够合理推断的这个给定数值的近似值，包括因这个给定数值的实验和/或测量条件所得的等同值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大数量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
本文中对化学实体的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和b)这种化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在这个例子中，R-COOH(s)指固体化合物，其可例如在片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指该化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO- (sol)指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中解离后可产生R-COO-的任何其它实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的(一种或多种)形式。在又一例子中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”之类的表述是指，使(a)这种实体-为这种实体在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式-与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)的种类，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这个选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其它官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的任何其它基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。
在另一个例子中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它不被明确以其两性离子形式被提到。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI：27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。这些化合物有时用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外其他的资料认为是误称。作为具体的例子，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)化学式为H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是这么认识的。由于没有必要提出本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本发明化合物有关联的两性离子化合物的结构。但是它们是本发明实施例的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的例子，因为给定介质中的导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员知道的。
本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32p、35S、18F、36Cl、125I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或11C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂以执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的程序来制备。
当提及任何本文给出的化学式时，从指定变量的可能种类的列表中选择具体部分，并不意味着规定对在别处出现的该变量也要同样选择该种类。换句话讲，除非另外说明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类独立于对化学式别处的同一变量选择该种类。
就取代基术语举第一个例子，如果取代基S1 例是S1和S2其中之一，且取代基S2 例是S3和S4其中之一，则这些指派(assignment)是指根据以下选择给出的本发明实施例：S1 例是S1且S2 例是S3；S1 例是S1且S2 例是S4；S1 例是S2且S2 例是S3；S1 例是S2且S2 例是S4；以及任何一种此类选择的等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 例是S1和S2其中之一，且S2 例是S3和S4其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第一个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。本文上述对取代基给出的约定，在适用的情况下可延伸到诸如以下的成员：R1-2、A、D、Q、X、Y、Z、m、n、p和q，以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
而且，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施例包括可从所列举的指派独立选取而作出的不同分组，及其等同物。就取代基术语举第二个例子，如果本文描述到取代基S例是S1、S2和S3其中之一，则这个列举是指这样的本发明实施例：S例是S1；S例是S2；S例是S3；S例是S1和S2其中之一；S例是S1和S3其中之一；S例是S2和S3其中之一；S例是S1、S2和S3其中之一；和S例是这些选择中的每一个的任何等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S例是S1、S2和S3其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。本文上述对取代基给出的约定，在适用的情况下可延伸到诸如以下的成员：R1-2、A、D、Q、X、Y、Z、m、n、p和q，以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
术语“Ci-j”(j＞i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施例：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的每一个都是独立获取的。例如，术语C1-3独立地指具有一个碳成员的实施例(C1)、具有两个碳成员的实施例(C2)和具有三个碳成员的实施例(C3)。
术语Cn-m烷基指无论是直链还是支链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m(m＞n)的脂族链。
本文提及的任何二取代基意在涵盖各种连接可能性，如果允许不止一种此类可能性的话。例如，本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的二取代基，也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的二取代基。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的实施例，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的每一个可能实施例。
在一些实施例中，R1为H；-CH2CO2H；-(CH2)1-3CO2C1-4烷基；被CO2Ra取代的-CH2芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)N(Rc)(Rd)；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)。在一些实施例中，Ra和Rb各自独立地为H或甲基；或者Ra和Rb与它们连接的碳合在一起形成饱和单环的环烷基或杂环烷基环，所述环烷基或杂环烷基环任选被一个或两个甲基取代。
在一些实施例中，R1为H；-CH2CO2H；-(CH2)1-3CO2C1-4烷基；被CO2Ra取代的-CH2-芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)NH2；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)。在一些实施例中，Ra和Rb各自独立地为H或甲基；或者Ra和Rb与它们连接的碳合在一起形成饱和单环的环烷基。
在一些实施例中，R1为H；被CO2Ra取代的-CH2-芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)N(Rc)(Rd)；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)。
在式(I)的一些实施例中，R1为H、乙酰基、2-羟基乙酰基、2-氟-乙酰基、羧甲基、3，3，3-三氟-丙酰基、1-羟基环丙烷-羰基、2-羟基-2-甲基-丙酰基、四氢-呋喃-3-羰基、四氢-呋喃-2-羰基、四氢-吡喃-4-羰基、2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基、2-甲氧基-乙酰基、2-氨基-乙酰基、氨基甲酰基、甲磺酰基、叔丁氧基羰基甲基、1H-吡咯-2-羰基、1-甲基-1H-吡咯-2-羰基、1-甲基-1H-吡咯-3-羰基、1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷羰基、1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-羰基、2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-乙酰基、氮杂环丁烷-3-羰基、环丁烷羰基、呋喃-2-羰基、呋喃-3-羰基、吡嗪-2-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、环丙烷羰基、异噁唑-5-羰基、吗啉-4-羰基、氨磺酰基、吡啶-3-磺酰基、呋喃-2-磺酰基、1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基、1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰基、噻吩-2-磺酰基、噻吩-3-磺酰基、环丙烷磺酰基、甲酰胺基、N-呋喃-2-基甲基-甲酰胺基、N-吡啶-4-基-甲酰胺基、N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-甲酰胺基、
Figure BPA00001174685900191
甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基或3-甲氧基羰基-丙基。
在另外的实施例中，R1为乙酰基或氨基甲酰基。
在一些实施例中，
Figure BPA00001174685900192
为2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基胺、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、八氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯、八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶、十氢-[1，6]萘啶或3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺。
在另外的实施例中，
Figure BPA00001174685900193
为(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、(R，R)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷或内-3，8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基胺。
在一些实施例中，A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
在一些实施例中，R3为H。在其他实施方案中，R3为氟代基。
在一些实施例中，Q为O或CH2，且在苯环的“a”或“b”位置连接。在某些实施例中，Q为O，且连接到a位置。在某些实施例中，Q为O，且连接到b位置。在某些实施例中，Q为CH2，且连接到a位置。在某些实施例中，Q为CH2，且连接到b位置。
在一些实施例中，D为O。在其他实施方案中，D为S。
在一些实施例中，R2为H、CH3、OCH3、卤代基、OH、NH2或CN。在某些实施例中，R2为H。在另外的实施方案中，R2为卤代基。在另外的实施方案中，R2为CH3。
本发明还包括式(I)所示的化合物的可药用盐，优选上文描述的那些化合物和本文例示的具体化合物的可药用盐，以及使用此类盐的方法。
“可药用盐”意在表示式(I)所示化合物的游离酸或碱的这样的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或另外来讲在生物学上适于给予受试者。一般参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts(药用盐)”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use(药用盐、性质、选择和应用手册)，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH和VHCA，苏黎世，2002。优选的可药用盐是那些药理学上有效且适于与患者的组织接触而不会有不当毒性、刺激或变应性应答的盐。式(I)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)化合物含有碱性氮，则所需的可药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物，以及根据本技术领域的普通技能水平被认为等同物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。
如果式(I)化合物是酸如羧酸或磺酸，则所需的可药用盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物，以及根据本技术领域的普通技能水平被认为等同物或可接受替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明还涉及式(I)化合物的药用前药以及应用这种药用前药的方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在给予受试者之后，通过诸如溶剂分解或酶促切割的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如前体化合物被带到生理pH时被转化成式(I)化合物)。“药用前药”是无毒的、生物学上可耐受的和另外来讲在生物学上适于给予受试者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的例示性方法在例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中有所描述。
前药的例子包括具有这样的氨基酸残基或具有这样的两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基所成多肽链的化合物，所述氨基酸残基或多肽链通过酰胺或酯键共价连接至式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基的例子包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
其他类型的前药可以通过例如将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括5-元或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯的例子包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯酯和(C1-6烷基)苯酯。优选的酯包括甲酯。也可按照诸如Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中所述的程序，用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团使游离羟基衍生化来制备前药。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以得到前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，这也可用于产生前药。这种类型的前药可如J.Med.Chem.1996，39，10中所述制备。游离胺也可衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
本发明还涉及式(I)化合物的药物活性代谢物以及这种代谢物在本发明方法中的应用。“药物活性代谢物”意指式(I)化合物或其盐的体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域公知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)化合物及它们的药用盐、药用前药和药物活性代谢物(通常“活性剂”)可在本发明方法中用作LTA4H调节剂。这种调节LTA4H活性的方法包括使LTA4H暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的药用盐、式(I)化合物的药用前体和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体。本发明的实施例抑制LTA4H活性。
在一些实施例中，LTA4H在具有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或医学病症(如本文中描述的那些)的受试者中。症状或疾病状态旨在包括在“医学病症、障碍或疾病”的范围内。
因此，本发明涉及用本文所述的活性剂治疗确诊有或患有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或病症(如炎症)的受试者的方法。本发明的活性剂因此可用作抗炎剂。
在一些实施例中，施用本发明的活性剂以治疗炎症。炎症可与各种疾病、障碍或病症有关，如炎性疾病、变态反应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病，包括下文给出的更具体的病症和疾病在内。就炎症的发作和发展而言，炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
可用LTA4H调节剂治疗的炎症的示例性类型包括由诸如以下的多种病症中的任何一种引起的炎症：过敏、哮喘、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻痒、眼部发炎(例如手术后眼部发炎)、结膜炎、色素层炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹(麻疹)、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、关节炎(包括类风湿性关节炎)、多发性硬化、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维变性、上胃肠道癌、脓血症、自身免疫性甲状腺疾病和免疫介导的糖尿病(也称1型糖尿病)和狼疮，这些病症的特征是在疾病某个阶段出现过度或过长的炎症。其他导致炎症的自身免疫性疾病包括重症肌无力、自身免疫性神经病(如Guillain-Barré综合征)、自身免疫性色素层炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎(如韦格纳氏肉芽肿)、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病(如强直性脊椎炎)和舍格伦综合征。
可用根据本发明的LTA4H调节剂治疗的瘙痒症包括属过敏性皮肤疾病(如特应性皮炎和麻疹)和其他代谢障碍(如慢性肾衰竭、肝脏胆汁郁积症和糖尿病)的症状的瘙痒症。
在其他实施方案中，施用本发明的活性剂以治疗过敏症、哮喘、自身免疫性疾病、瘙痒症、炎性肠病、溃疡性结肠炎或心血管疾病，包括动脉粥样硬化和预防心肌梗塞在内。
因此，所述活性剂可用来治疗确诊有或患有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或病症的受试者。本文所用的术语“治疗”(名词或动词)意在指为了通过调节LTA4H活性实现治疗或预防好处的目的而将本发明的活性剂或组合物施用给受试者。治疗包括对通过LTA4H活性介导的疾病、障碍或病症或者这种疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者预防。术语“受试者”指需要这种治疗的哺乳动物患者，例如人。“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”指能降低、防止、灭活、减敏或下调LTA4H表达或活性的化合物，而“激活剂”指能提高、激活、促进、致敏或上调LTA4H表达或活性的化合物。根据本发明的化学实体的实施例是LTA4H调节化学实体。
在根据本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种根据本发明的活性剂施用给患有或诊断有这种疾病、障碍或病症的受试者。“有效量”意指足以通常在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生所需的治疗或预防好处的量或剂量。“有效量”当指调节靶受体时，意指足以至少影响这种受体的活性的量。靶受体活性的测量可通过常规的分析方法来进行。对靶受体的调节在多种情形中(包括测定在内)有用。
另外，本发明活性剂的有效量或剂量可通过常规方法如建模、剂量递增研究或临床试验进行确定，和通过考虑例如以下的常规因素进行确定：给药或药物递送的方式或途径，活性剂的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和进程，受试者之前进行的或正在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的反应，以及主治医师的判断。示例性的剂量在约0.001至约200mg活性剂/kg受试者体重/天的范围内，优选约0.05至100mg/kg/天，或者约1至35mg/kg/天，或者约0.1至10mg/kg/天，单个剂量单位或分剂量单位(例如每天两次、每天三次、每天四次)。对于70kg的人，合适剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天或者约0.2至约2.5g/天。
一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善，可调整剂量以进行预防性或维持性治疗。例如，给药的剂量或频率或者这两方面可根据症状而定降低到能维持所需的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，治疗可停止。但是，患者可能需要长期地在症状出现任何复发时进行间歇性治疗。
另外，本发明的活性剂可与治疗上述病症的另外的活性成分组合使用。所述另外的活性成分可单独地与式(I)的活性剂共同施用，或者与式(I)的活性剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是已知或被发现能有效治疗LTA4H活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种LTA4H调节剂或者对另一个与特定病症、障碍或疾病有关的靶标有活性的化合物。这种组合可有助于提高功效(例如通过在该组合中包括能加强本发明活性剂的效价或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明的活性剂的所需剂量。
本发明的其他实施例进一步包括施用至少一种CysLT拮抗剂和/或至少一种CysLT合成抑制剂。在本发明的一些实施例中，将这种LTA4H调节剂和CysLT拮抗剂和/或CysLT合成代谢抑制剂共同施用。CysLT拮抗剂的例子是CysLT1拮抗剂和CysLT2拮抗剂。
本发明的活性剂可单独使用或者与一种或多种另外的活性成分组合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效量的至少一种根据本发明的活性剂。这种组合物可还包含药用赋形剂。
“药用赋形剂”指无毒的、生物学上可耐受的或另外来讲在生物学上适于给予受试者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或另外来讲用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的给予，且其与该药剂相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员知道的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。所述组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、胃肠外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。为制备口服组合物，可将活性剂配制成产生例如约0.05至约50mg/kg/天、或者约0.05至约20mg/kg/天、或者约0.1至约10mg/kg/天的剂量。
口服片剂可包括与相容的药用赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合在一起的活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂如果存在的话可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂。为制备硬明胶胶囊剂，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可通过将活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体剂可以为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的介质进行重构。这种液体组合物可任选含有：药用赋形剂如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非含水介质，例如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)、湿润剂如卵磷脂；和如果需要的话，还有矫味剂或着色剂。
本发明的活性剂还可通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本发明的活性剂可提供在无菌水溶液剂或混悬剂中，缓冲至适当的pH和等渗性，或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水介质包括林格溶液和等渗氯化钠。这类形式可以单位剂量形式(如安瓿或一次性注射装置)呈现，以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与药用载体混合的活性剂，时间为几分钟到几天。
对于局部施用，可将活性剂与药用载体混合成药物-介质比为约0.1％至约10％的浓度。另一种施用本发明活性剂的方式可利用贴剂来影响透皮递送。
或者，在本发明方法中活性剂可以通过鼻内或口服途径经由吸入来施用，例如在还含有合适的载体的喷雾制剂中。
现将描述可用于本发明方法的示例性化学实体，是通过下文关于它们的一般制备的说明性合成方案和紧跟其后的具体实例进行描述。技术人员会认识到，为获得本文的各种化合物，可适当地选择原料，使得最终需要的取代基会在整个反应方案中根据需要进行保护或不经保护的情况下携带，以得到需要的产物。或者，可能需要或者希望采用合适的基团代替该最终需要的取代基，该合适的基团可得以贯穿反应方案，然后在适当情况下用需要的取代基取代。除非另有指定，否则各种变量如上文针对式(I)的最一般形式所定义。
方案A
Figure BPA00001174685900271
其中Q为-CH2-的式A4中间体按照方案A制备。将其中D为O或S的胺A1与苯乙酸化合物A2在加热下缩合，得到稠合的噻唑或噁唑A3。其中D为O，反应在活化剂如羰基二咪唑的存在下进行。用本领域公知的方法将游离羟基活化，得到化合物A4，其中LG为合适的离去基团(如氯代基、溴代基、碘代基、甲苯磺酰基或甲磺酰基)。优选地，使用亚硫酰氯的CH2Cl2溶液，以提供其中LG为氯代基的化合物A4。其中Q为O的A4类似物是文献中已知的，或者按照美国专利申请公开No.US2005/0043378和US2005/0043379中所述的方法制备。
方案B
Figure BPA00001174685900272
在一个实施例中，其中D为S的式(I)化合物按照方案B制备。使其中D为S和LG为合适的离去基团(如卤代基、甲苯磺酰基或甲磺酰基)的化合物A4，与胺B1在合适的碱(如Et3N)存在下在极性溶剂(如乙腈)中反应，得到其中D为S的式B2化合物。其中R10为R1或合适的氮保护基的胺B1可商购获得，或者用本领域的方法或EP0266576或WO 01/81347中描述的方法制备。在R10为R1的情况中，本领域技术人员会认识到化合物B2为式(I)的实施例。
方案C
Figure BPA00001174685900281
其中D为S的式B2化合物也可通过还原性胺化方案制备。其中D为S和R为-CHO或-CH2CHO的醛C1可商购获得，或者用本领域的方法或美国专利申请公开No.US2005/0043378和US2005/0043379中描述的方法制备。醛C1还可以受保护的形式(如亚硫酸氢盐复合物)使用或纯化。醛C1与胺B1在合适的还原剂(如NaCNBH3或NaB(OAc)3H)存在下，在诸如1，2-二氯乙烷(DCE)、CH2Cl2、甲醇或乙醇之类的溶剂中，任选采用酸催化剂(如乙酸或ZnCl2)，反应得到其中D为S的化合物B2。
方案D
Figure BPA00001174685900282
或者，使酚D1(用与前述反应方案类似的方法制备)与氯化物D2(其中D为S或O)反应，形成其中D为S的化合物B2。式D2化合物可商购获得，或者用本领域的方法或国际申请No.WO2006/04475和L.Zhu等人，J.Heterocyclic Chem.2005，42，727-730中描述的方法制备。
方案E
Figure BPA00001174685900291
按照方案E将其中D为S或O和R10为合适的保护基(如叔丁基氨基甲酰基)的化合物B2转化成式(I)化合物。在R10为合适的保护基的情况中，用公知的方法实现脱保护。例如，在R10为Boc基团的情况中，用诸如HCl或TFA之类的酸在诸如Et2O、二氧杂环己烷或CH2Cl2的溶剂中实现脱保护。用本领域公知的方法通过酰化、磺酰化、还原性胺化或烷基化方案安装取代基R1，得到式(I)化合物。
式(I)化合物可用本领域描述的方法转化为它们对应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在诸如Et2O、CH2Cl2、THF或MeOH的溶剂中进行处理，得到相应的盐形式。
根据上述方案制备的化合物可以通过对映特异性合成、非对映特异性合成或区域特异性合成或者通过拆分来作为单一对映体、非对映体或区域异构体获得。或者，根据上面方案制备的化合物可以作为外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)或者作为非对映体或区域异构体的混合物获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域技术人员已知的常规分离方法例如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加成物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情况中，可以使用常规方法例如色谱法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实例来进一步说明本发明和各种优选实施例。
实例
化学方法：
在获得下面实例中描述的化合物和对应的分析数据时，除非另外说明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外说明，否则在室温(rt)下磁力搅拌反应混合物。在将溶液“干燥”的情况中，它们通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况中，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
分析型反相HPLC是在Agilent 1100Series仪器上用以下梯度之一进行：1至99％乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，5.0分钟或7.0分钟，流速1mL/分钟(Waters XTerra MS C18(5μm，4.6×100mm)柱或PhenomenexSynergi max-RP(4μm，4.6×150mm)柱)；或1至99％乙腈/水(20mMNH4OH)，5.0分钟或7.0分钟，流速1.5mL/分钟(Phenomenex GemeniC18(5μm，3.0×150mm)柱)。分析型反相LC/MS是在Agilent 1100Series仪器上用以下梯度进行：5至99％乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，5.0分钟或7.0分钟，流速0.6mL/分钟(Waters XTerra RP18(5μm，3.0×100mm)柱)；或者在Waters 2790仪器上用以下梯度进行：5至99％乙腈/水(0.1％甲酸)，5.0分钟，流速0.6mL/分钟(Waters XTerra RP18(5μm，3.0×100mm)柱)。
制备型反相HPLC是在Dionex APS2000 LC/MS或HPLC上用Phenomenex Gemini C18(5μm，30×100mm)柱或Waters XBridge C18(5μm，30×100mm)柱和可变梯度的乙腈/水(20mM NH4OH)以30mL/分钟的流速进行。或者，纯化可用Phenomenex Gemini C18(5μm，50×100mm)柱或Waters XBridge C18(5μm，50×100mm)柱和可变梯度的乙腈/水(20mM NH4OH)以80mL/分钟的流速进行。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent series1100 MSD上使用电喷射离子化(ESI)在正离子模式下获得。计算质量(calcd.)对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker型DRX光谱仪上获得。以下1HNMR数据的格式是：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。NMR解析是用MestReC或MestReNova软件赋给化学位移和多重度来进行。在观察到两个等高或不等高的相邻峰的情况中，这两个峰可标记为多重峰或为双峰。在双峰的情况中，可用这个软件赋给耦合常数。在任何给定的实例中，一个或多个质子可由于水和/或溶剂峰的遮掩而不被报道。
化学名称通常是用ChemDraw版本6.0.2(CambridgeSoft，Cambridge，MA)或ACD/Name版本9(Advanced Chemistry Development，加拿大安大略省多伦多市)来产生。
Figure BPA00001174685900311
实例1：(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
步骤A：(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。向搅拌下的2-(4-氯甲基-苯氧基)-苯并噻唑(15.3g，55.3mmol)和(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(13.2g，66.4mmol)于CH3CN(200mL)中的溶液加入三乙胺(Et3N)(11.5mL，82.9mmol)。将所得溶液在室温下搅拌24小时，然后浓缩。然后使粗残余物在CH2Cl2(800mL)和NaHCO3饱和水溶液(200mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(10％至40％乙酸乙酯(EtOAc)的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状物(17.2g，71％)。MS(ESI)：C24H27N3O3S质量计算值，437.18；m/z实测值，438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝7.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(m，1H)，7.32-7.24(br m，3H)，4.40(br m，0.5H)，4.26(br m，0.5H)，3.76(br d，J＝9.7Hz，2H)，3.63(br d，J＝10.5Hz，0.5H)，3.50(br m，1H)，3.46(m，0.5H)，3.18(br m，1H)，2.93(br d，J＝8.8Hz，0.5H)，2.88(br d，J＝9.4Hz，0.5H)，2.73(br d，J＝9.2Hz，0.5H)，2.55(br d，J＝9.2Hz，0.5H)，1.87(br t，J＝8.8Hz，1H)，1.74(br d，J＝9.3Hz，0.5H)，1.68(br d，J＝9.3Hz，0.5H)，1.47(s，9H)。
步骤B：(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]- 苯并噻唑盐酸盐。向搅拌下的(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(8.2g，18.7mmol)于CH2Cl2(200mL)中的溶液加入HCl(4.0N于1，4-二氧杂环己烷中，46mL，187mmol)。将所得白色悬浮液在室温下搅拌4小时，然后浓缩，得到标题化合物，为白色固体(5.4g，70％)。MS(ESI)：C19H19N3OS质量计算值，337.12；m/z实测值，338.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.84(m，3H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.44(m，1H)，7.34(m，1H)，4.67(br m，3H)，4.55(br m，1H)，4.05(br m，1H)，3.84(br d，J＝13.2Hz，1H)，3.60(dd，J＝13.7，2.7Hz，3H)，2.79(br m，1H)，2.34(br d，J＝12.7Hz，1H)。
步骤C：(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-乙酮。向搅拌下的(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐(109mg，0.27mmol)和Et3N(150μL，1.1mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液加入乙酸酐(40L，0.4mmol)，然后将所得的溶液在室温下搅拌18小时。使所得的白色悬浮液在CH2Cl2(150mL)和NaHCO3饱和水溶液(50mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(0％至5％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物，为粘稠、无色的油(93mg，92％)。MS(ESI)：C21H21N3O2S质量计算值，379.14；m/z实测值，380.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.33-7.24(m，3H)，4.78(br m，0.5H)，4.23(m，0.5H)，3.78-3.73(br m，2.5H)，3.56(m，1.5H)，3.32(dd，J＝9.3，2.2Hz，0.5H)，3.27(dd，J＝11.4，2.3Hz，0.5H)，3.01(dd，J＝9.1，2.2Hz，0.5H)，2.84(dd，J＝9.7，2.1Hz，0.5H)，2.77(br d，J＝9.9Hz，0.5H)，2.56(dd，J＝9.9，1.2Hz，0.5H)，2.08(s，1.5H)，2.00(s，1.5H)，1.98(br m，0.5H)，1.91(br m，0.5H)，1.80(br m，0.5H)，1.66(br m，0.5H)。
Figure BPA00001174685900321
实例2：(S，S)-1-{5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
替换上适当的氯甲基苯氧基-苯并噻唑，用实例1所述的方法制备此化合物。MS(ESI)：C21H21N3O2S质量计算值，379.14；m/z实测值，380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.30-7.23(m，3H)，4.77(br m，0.5H)，4.22(m，0.5H)，3.80(br m，1H)，3.77(s，1H)，3.74(dd，J＝11.5，2.2Hz，0.5H)，3.56(m，1.5H)，3.31(dd，J＝9.4，2.1Hz，0.5H)，3.26(dd，J＝11.5，2.2Hz，0.5H)，3.03(dd，J＝9.4，2.2Hz，0.5H)，2.83(dd，J＝9.8，2.2Hz，0.5H)，2.76(br d，J＝10.3Hz，0.5H)，2.55(dd，J＝9.8，1.2Hz，0.5H)，2.07(s，1.5H)，1.98(s，1.5H)，1.97(br m，0.5H)，1.89(br m，0.5H)，1.79(br m，0.5H)，1.65(br m，0.5H)。
Figure BPA00001174685900331
实例3：(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
步骤A：(4S，2R)-4-甲烷磺酰氧基-2-甲烷磺酰氧基甲基-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯。在20分钟时间里，向4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.85g，50.0mmol)于吡啶(50mL)中的溶液加入甲磺酰氯(10.8mL，140mmol)。搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至干，用Na2CO3饱和水溶液稀释，用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物，为慢慢固化的油(14.4g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.24-5.20(m，1H)，4.72-4.47(m，1H)，4.32-4.17(m，2H)，4.01-3.75(m，1H)，3.63-3.48(m，1H)，3.04(s，3H)，3，01(s，3H)，2.60-2.25(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤B：(2R，5R)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。将(4S，2R)-4-甲烷磺酰氧基-2-甲烷磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，2.7mmol)于氢氧化铵(27重量％水溶液，10mL)中的非均相混合物在密封管中升温至65℃保持16小时，期间该混合物变为均相。将水层用CH2Cl2(2x)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体，在后续步骤中直接使用(350mg，66％)。MS(ESI)：C10H18N2O2质量计算值，198.1；m/z实测值，199.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：4.48-4.27(m，1H)，3.70(s，1H)，3.41-3.30(m，1H)，3.22-3.11(m，1H)，3.08-2.95(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤C：用与实例1步骤B和C中所述的方法类似的方法制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21N3O2S质量计算值，379.14；m/z实测值，380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.76-7.72(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.34-7.25(m，3H)，4.79(br s，0.5H)，4.24(br s，0.5H)，3.80-3.72(m，2.5H)，3.60-3.54(m，1.5H)，3.33(dd，J＝9.3，2.3Hz，0.5H)，3.28(dd，J＝11.4，2.0Hz，0.5H)，3.02(dd，J＝11.4，2.0Hz，0.5H)，2.87-2.75(m，1H)，2.56(dd，J＝9.5，1.1Hz，0.5H)，2.09(s，1.5H)，2.01(s，1.5H)，2.01-1.64(m，2H)。
Figure BPA00001174685900341
实例4：(S，S)-1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基]-乙酮。
步骤A：(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯基)-甲醇。向(4-羟甲基-苯基)-乙酸(2g，12mmol)加入2-氨基-苯硫醇(13.2g，12mmol)，所得混合物在160℃下加热48小时。然后将粗残余物在EtOAc(200mL)和1N NaOH(200mL)之间分配。将有机层分离，用NaCl饱和水溶液(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(0％至80％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为无色油(0.42g，14％)。MS(ESI)：C15H13NOS质量计算值，255.34；m/z实测值，456.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.39-7.28(m，5H)，4.71(s，2H)，4.44(s，2H)。
步骤B：2-(4-氯甲基-苄基)-苯并噻唑。向(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯基)-甲醇(2.1g，8.1mmol)于CH2Cl2(90mL)中的溶液加入亚硫酰氯(0.65mL，8.9mmol)，将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体(2.6g，100％)。MS(ESI)：C15H12ClNS质量计算值，273.04；m/z实测值，274.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.45-7.44(m，2H)，4.84(s，2H)，4.60(s，2H)。
步骤C：5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷 -2-羧酸叔丁酯。向2-(4-氯甲基-苄基)-苯并噻唑(1.0g，3.7mmol)和(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.9g，4.4mmol)于CH3CN(36mL)中的溶液加入Et3N(0.77mL，5.5mmol)，将所得溶液在室温下搅拌24小时。然后将反应混合物浓缩，接着将粗残余物在CH2Cl2(200mL)和NaHCO3饱和水溶液(200mL)之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(0％至10％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物，为无色油(0.88g，55％)。MS(ESI)：C25H29N3O2S质量计算值，435.59；m/z实测值，436.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.37-7.34(m，5H)，4.44(s，2H)，4.40(br s，0.5H)，4.25(br s，0.5H)，3.75-3.75(m，2H)，3.64-3.44(m，2H)，3.17(t，J＝11.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝25.2，9.5Hz，1H)，2.74(d，J＝9.6Hz，0.5H)，2.55(d，J＝9.4Hz，0.5H)，1.88-1.86(br m，1H)，1.73-1.65(brm，1H)，1.48(s，9H)。
步骤D：(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并 噻唑二盐酸盐。向5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.82g，1.9mmol)于CH2Cl2(19mL)中的溶液加入HCl(4.0N的1，4-二氧杂环己烷溶液，7mL)，将所得的白色悬浮液在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.9g，100％)。MS(ESI)：游离胺C20H21N3S质量计算值，335.47；m/z实测值，336.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.09-11.07(br m，1H)，10.16-9.71(br m，2H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.50-7.47(m，3H)，7.42-7.39(m，1H)，4.62-4.59(br m，0.5H)，4.52(br s，2H)，4.48-4.44(br m，2H)，4.37-4.34(br m，1.5H)，3.95-3.92(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.34-3.30(m，2H)，2.69-2.63(m，0.5H)，2.48-2.43(m，0.5H)，2.13-2.06(m，1H)。
步骤E：(S，S)-1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基]-乙酮。用与实例1步骤C所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C22H23N3OS质量计算值，377.51；m/z实测值，378.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.37-7.33(m，5H)，4.78(br s，0.5H)，4.44(d，J＝2.0Hz，2H)，4.22(br s，0.5H)，3.76-3.73(m，2.5H)，3.58-3.53(m，1.5H)，3.31-3.25(m，1H)，3.00(dd，J＝9.8，2.3Hz，0.5H)，2.84(dd，J＝9.8，2.3Hz，0.5H)，2.78-2.76(br m，0.5H)，2.57-2.55(br m，0.5H)，2.08(s，1.5H)，2.00(s，1H)，1.99-1.97(m，1H)，1.91-1.89(br d，0.5H)，1.80-1.78(br d，0.5H)，1.66-1.64(m，0.5H)。
Figure BPA00001174685900361
实例5：内消旋-内-N-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺。
用与实例4所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C24H27N3OS质量计算值，405.57；m/z实测值，406.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.36-7.30(m，6H)，5.81(br d，J＝6.8Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.10(dd，J＝14.2，7.0Hz，1H)，3.52-3.51(br m，2H)，3.18(brs，2H)，2.23-2.12(br m，3H)，1.96(s，3H)，1.76-1.70(br m，2H)，1.58(br d，J＝14.4Hz，2H)。
实例6：内消旋-内-N-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺。
步骤A：(4-苯并噁唑-2-基甲基-苯基)-甲醇。将(4-羟甲基-苯基)-乙酸(5.0g，30.1mmol)和2-氨基-苯酚(6.6g，60.2mmol)的混合物在180℃下加热3小时。将粗残余物冷却，然后溶于THF(50mL)中。将所得的溶液用羰基二咪唑(3.7g，22.5mmol)处理，在80℃下搅拌72小时。然后将反应混合物在EtOAc(200mL)和水(200mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。进行硅胶快速色谱法(0％至80％EtOAc的己烷溶液)纯化，接着进行第二次经硅胶快速色谱法(0％至10％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到无色油。然后将粗油在EtOAc(200mL)和1N NaOH(200mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物，为无色油(1.5g，20％)。MS(ESI)：C15H13NO2质量计算值，239.09；m/z实测值，240.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.70-7.68(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.40-7.35(m，4H)，7.33-7.29(m，2H)，4.69(br d，J＝4.5Hz，2H)，4.28(s，2H)。
步骤B：2-(4-氯甲基-苄基)-苯并噁唑。以(4-苯并噁唑-2-基甲基-苯基)-甲醇替换(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯基)-甲醇，用实例4步骤B所述的方法制备此化合物。MS(ESI)：C15H12ClNO质量计算值，257.06；m/z实测值，258.1[M+H]+。
步骤C：内消旋-内-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基]-氨基甲酸叔丁酯。以2-(4-氯甲基-苄基)-苯并噁唑替换2-(4-氯甲基-苄基)-苯并噻唑，用实例4步骤C所述的方法制备此化合物。MS(ESI)：C27H33N3O质量计算值，447.25；m/z实测值，448.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.71-7.69(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.37-7.30(m，6H)，4.85(br s，1H)，4.27(s，2H)，3.82(br s，1H)，3.51(s，2H)，3.17(br s，2H)，2.20-2.10(m，4H)，1.81-1.79(br m，2H)，1.62-1.45(br m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤D：内消旋-内-8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基胺二盐酸盐。以内消旋-内-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-氨基甲酸叔丁酯替换5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，用实例4步骤D所述的方法制备此化合物。MS(ESI)：游离胺C22H25N3O质量计算值，347.20；m/z实测值，348.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.11(br s，1H)，8.36(br s，3H)，7.78-7.66(m，4H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38-7.33(m，2H)，4.39(s，2H)，4.14(br d，J＝6.5Hz，2H)，3.75(br s，2H)，3.48-3.43(m，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.39-2.37(m，2H)，2.23-2.20(m，2H)，2.03(br d，J＝16.0Hz，2H)。
步骤E：内消旋-内-N-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺。用与实例4步骤E所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C24H27N3O2质量计算值，389.50；m/z实测值，390.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.70-7.68(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.36-7.27(m，6H)，5.80(br d，J＝6.0Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.10(dd，J＝7.2，6.8Hz，1H)，3.49(s，2H)，3.17(br s，2H)，2.22-2.11(m，4H)，1.96(s，3H)，1.76-1.71(m，2H)，1.57(br d，J＝14.0Hz，2H)。
Figure BPA00001174685900381
实例7：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
步骤A：(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮 杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。向室温搅拌下的2-[4-(2-溴乙基)-苯氧基]-苯并噻唑(1.5g，4.5mmol)和(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(980mg，4.9mmol)于CH3CN(20mL)中溶液加入Et3N(900μL，6.3mmol)。将所得的悬浮液在室温下搅拌24小时，然后在CH2Cl2(200mL)和NaHCO3饱和水溶液(80mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(1.1g，56％)。MS(ESI)：C25H29N3O3S质量计算值，451.19；m/z实测值，452.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.24(m，5H)，4.38(br m，0.5H)，4.24(br m，0.5H)，3.53(br m，2H)，3.16(t，J＝10.4Hz，1H)，3.03(d，J＝8.4Hz，0.5H)，2.98(d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.86-2.74(br m，4H)，2.69(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.52(br d，J＝9.4Hz，0.5H)，1.84(br d，J＝9.2Hz，1H)，1.73(br d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.69(br d，J＝9.2Hz，0.5H)，1.46(s，9H)。
步骤B(实例7B)：(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)- 乙基]-苯氧基}-苯并噻唑盐酸盐。以(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯替换(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，用实例1步骤B所述的方法制备此化合物。MS(ESI)：C20H21N3OS质量计算值，351.14；m/z实测值，352.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.33(m，1H)，4.73(br m，1H)，4.65(br m，1H)，3.98(dd，J＝13.9，2.2Hz，1H)，3.80-3.45(br m，6H)，3.23(br m，2H)，2.67(br m，1H)，2.33(br m，1H)。
步骤C：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。用与实例1步骤C所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C22H23N3O2S质量计算值，393.15；m/z实测值，394.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.31-7.24(m，5H)，4.76(br m，0.5H)，4.22(br m，0.5H)，3.69(dd，J＝11.5，2.2Hz，0.5H)，3.61(m，1H)，3.56(dd，J＝11.4，2.2Hz，0.5H)，3.31(dd，J＝9.4，2.2Hz，0.5H)，3.26(dd，J＝11.5，2.2Hz，0.5H)，3.12(dd，J＝9.8，2.1Hz，0.5H)，2.95(dd，J＝10.0，2.2Hz，0.5H)，2.87-2.75(br m，4H)，2.72(d，J＝9.4Hz，0.5H)，2.54(dd，J＝9.3，2.1Hz，0.5H)，2.09(s，1.5H)，1.98(s，1.5H)，1.96(br m，0.5H)，1.89(br m，0.5H)，1.80(br m，0.5H)，1.68(brm，0.5H)。
Figure BPA00001174685900391
实例8：(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
替换上适当的溴乙基苯氧基-苯并噻唑，用实例7所述的方法制备此化合物。MS(ESI)：C23H23N3O3S质量计算值，393.15；m/z实测值，394.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝7.1Hz，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.23-7.18(br m，2H)，7.13(br d，J＝7.3Hz，1H)，4.75(br s，0.6H)，4.20(br s，0.4H)，3.66(br d，J＝13.0Hz，0.4H)，3.58(br s，1H)，3.53(br d，J＝9.4Hz，0.6H)，3.29(dd，J＝9.4，2.2Hz，0.6H)，3.24(dd，J＝11.5，2.1Hz，0.4H)，3.09(dd，J＝9.4，2.2Hz，0.4H)，2.92(dd，J＝9.6，2.2Hz，0.6H)，2.88-2.75(br m，4H)，2.70(br d，J＝9.9Hz，0.6H)，2.53(br d，J＝9.2Hz，0.4H)，2.07(s，1H)，1.95(s，2H)，1.92(br d，J＝10.6Hz，0.4H)，1.85(br d，J＝9.9Hz，0.6H)，1.77(br d，J＝9.9Hz，0.4H)，1.65(br d，J＝9.9Hz，0.6H)。
Figure BPA00001174685900401
实例9：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
步骤A：(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。向室温搅拌下的2-[4-(2-溴乙氧基)-苯氧基]-苯并噻唑(1.5g，4.3mmol)和(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.0g，5.1mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液加入二异丙基乙胺((i-Pr)2NEt)(900μL，5.1mmol)。将所得的悬浮液在室温下搅拌4小时，然后在60℃下加热65小时。将溶液冷却至室温，然后在CH2Cl2(200mL)和NaHCO3饱和水溶液(80mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(0％至5％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物，为黄色油(1.8g，92％)。MS(ESI)：C25H29N3O4S质量计算值，467.19；m/z实测值，468.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31-7.25(m，3H)，6.99-6.95(m，2H)，4.40(br s，0.5H)，4.27(br s，0.5H)，4.13-4.03(m，2H)，3.66-3.51(m，2H)，3.26-2.97(m，4H)，2.78(d，J＝9.5Hz，0.5H)，2.63(d，J＝9.7Hz，0.5H)，1.92-1.85(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)，1.49(s，9H)。
步骤B：(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯 氧基}-苯并噻唑三氟乙酸盐。向搅拌下的(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.7g，3.6mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液加入三氟乙酸(5mL，65mmol)。将所得溶液在室温下搅拌8.5小时。将溶液浓缩，得到标题化合物，为油，作为粗化合物来使用。MS(ESI)：C20H21N3O2S质量计算值，367.14；m/z实测值，368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.23(m，3H)，6.99-6.91(m，2H)，4.13-4.01(m，2H)，3.56-3.39(m，2H)，3.35-3.32(m，1H)，3.20(d，J＝10.4Hz，0.5H)，3.09(dd，J＝9.7，2.4Hz，0.5H)，3.06-2.82(m，3.5H)，2.76-2.67(m，1H)，2.50(dd，J＝9.6，1.1Hz，0.5H)，1.88-1.57(m，2H)。
步骤C：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。用与实例1步骤C所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C22H23N3O3S质量计算值，409.15；m/z实测值，410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝1.2Hz，0.25H)，7.38(s，0.5H)，7.36(d，J＝1.2Hz，0.25H)，7.30-7.24(m，3H)，6.97-6.93(m，2H)，4.77(s，0.5H)，4.23(s，0.5H)，4.11-4.02(m，2H)，3.75-3.68(m，1.5H)，3.61(dd，J＝9.5，1.2Hz，0.5H)，3.32(ddd，J＝13.5，10.5，2.1Hz，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，0.5H)，3.06-2.94(m，2.75H)，2.81(dd，J＝9.7，0.9Hz，0.5H)，2.65(dd，J＝9.6，1.3Hz，0.5H)，2.10(s，1.25H)，2.00(s，1.75H)，1.97(s，0.25H)，1.90(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.81(d，J＝9.7Hz，0.5H)，1.70(d，J＝9.9Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685900411
实例10：(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮。
向搅拌下的(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐(1.6g，3.9mmol)、乙醇酸(600mg，7.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g，7.8mmol)于CH2Cl2(15mL)中的悬浮液加入Et3N(2.7mL，19.5mmol)。然后将所得溶液在室温下搅拌16小时。将所得的白色悬浮液在CH2Cl2(600mL)和NaHCO3饱和水溶液(100mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法纯化(0％至5％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物，为白色固体(853mg，55％)。MS(ESI)：C21H21N3O3S质量计算值，395.13；m/z实测值，396.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.38(m，1H)，7.32(br m，2H)，7.28(m，1H)，4.83(br m，0.5H)，4.21(br d，J＝14.5Hz，0.5H)，4.10-3.99(br m，2H)，3.80(br d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.76(d，J＝13.8Hz，2H)，3.61(br s，1H)，3.50(br s，0.5H)，3.48-3.45(m，0.5H)，3.42(br s，0.5H)，3.39-3.35(m，0.5H)，3.23(dd，J＝9.2，2.3Hz，0.5H)，3.01(dd，J＝9.7，2.1Hz，0.5H)，2.90(dd，J＝9.8，2.2Hz，0.5H)，2.81-2.77(m，0.5H)，2.58(dd，J＝9.7，1.2Hz，0.5H)，2.07-2.01(m，0.5H)，2.00-1.96(m，0.5H)，1.80(d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.70(d，J＝10.0Hz，0.5H)。
另选制备法：
步骤A：5-(2-乙酰氧基-乙酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸 叔丁酯。将(S，S)-Boc-[2.2.1]重氮双环庚烷(diazobicycloheptane)(150.6g，0.76mol)于CH2Cl2(1.5L)中的溶液冷却至5℃，加入Et3N(117mL，0.84mol)。然后在50分钟时间里加入乙酰氧基乙酰氯(82mL，0.76mol)。移去水浴，将非均相混合物搅拌16小时。然后将反应混合物倒在9重量％NaHCO3(aq)水溶液(1.5L)上，将各层混合，然后分离。将有机层用26重量％NaCl(含水)(1.5L)洗涤，干燥(Na2SO4)过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(217g，96％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6，100℃)：4.75-4.41(m，4H)，3.50-3.46(m，4H)，2.86(s，2H)，2.04(s，3H)，1.85-1.72(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤B：1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮盐酸盐。向5-(2-乙酰氧基-乙酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.2g，4mmol)于异丙醇(16mL)中的浆液快速加入5M HCl的异丙醇(3.2mL，16mmol)溶液。将混合物升温至51℃，搅拌20小时。将其浓缩，得到标题化合物，为97重量％纯度(767mg，96％)。MS(ESI)：C7H12N2O2质量计算值，156.1；m/z实测值，157.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：9.9-9.2(m，2H)，4.73-4.71(m，1H)，4.42-4.37(m，1H)，4.1-3.9(m，2H)，3.79-3.77(m，0.5H)，3.55-3.48(m，1H)，3.37-3.35(m，0.5H)，3.25-3.07(m，2H)，2.00-1.82(m，2H)。
步骤C。将4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯甲醛(67g，0.26mol)、1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮盐酸盐(40.61g，0.26mol)、Et3N(183mL，1.31mol)和N-甲基吡咯烷酮(150mL)于二氯乙烷(750mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后在4小时时间里，将三乙酰氧基硼氢化钠(66.63g，0.314mol)分四等份加入。过夜搅拌后，将混合物用3NHCl(含水)(250mL)然后是6N HCl(含水)(3×50mL)淬灭至最终pH为0.54。分离各层，将有机层再用3N HCl(含水)(250mL)萃取。将合并的水层用Na2CO3(50g)然后是50％NaOH(含水)(130mL)碱化至最终pH为13.2。搅拌1小时后，加入乙酸异丙酯(200mL)，将所得混合物搅拌20分钟。分离各层后，将水层用另外的乙酸异丙酯(2×200mL)萃取，将有机层与层间油(interstitial oil)合并，浓缩。所得的棕色油经快速色谱法(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化得到产物，为透明的油(93.84g，91％)。
实例11-20的化合物是使用与实例10中描述的方法类似的方法，在偶联反应中采用适当的羧酸进行制备。
Figure BPA00001174685900431
实例11：(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮。
MS(ESI)：C23H23N3O3S质量计算值，421.15；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.33-7.24(m，3H)，5.09(br s，0.5H)，4.72(br s，0.5H)，4.09-4.00(m，0.5H)，3.76(s，2H)，3.71-3.57(m，1H)，3.55(br s，1H)，3.35(d，J＝10.8Hz，0.5H)，3.06-2.70(m，2H)，2.01-1.86(m，1H)，1.77-1.65(m，1H)，1.27(br m，1H)，1.15(br m，1H)，1.09-0.81(br m，3H)。
Figure BPA00001174685900441
实例12：(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮。
MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，423.16；m/z实测值，424.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.33-7.24(m，3H)，4.86(br m，0.33H)，4.65(br m，0.67H)，4.22(s，1H)，3.84(br m，0.33H)，3.79-3.71(m，3H)，3.57(br m，1H)，3.48(br m，0.33H)，3.37(br m，0.67H)，3.02(br m，0.67H)，2.90(br m，0.33H)，2.73(m，0.33H)，2.60(brm，0.67H)，2.00(br m，0.67H)，1.92(m，0.33H)，1.76(br m，0.67H)，1.68(br m，0.33H)，1.52-1.42(m，5.67H)。
Figure BPA00001174685900442
实例13：(S，S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
MS(ESI)：C24H25N3O3S质量计算值，435.16；m/z实测值，436.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.34-7.25(m，3H)，4.81(br m，0.5H)，4.34(br m，0.5H)，4.08(br m，1H)，3.93(m，1H)，3.86(m，2H)，3.78(s，1H)，3.74(m，1.5H)，3.58(br m，1.5H)，3.39(dd，J＝8.5，2.2Hz，0.5H)，3.30(dd，J＝11.5，2.2Hz，0.5H)，3.13(m，0.5H)，3.03(m，0.5H)，2.86(dd，J＝9.3，2.2Hz，0.5H)，2.74(d，J＝9.9Hz，0.5H)，2.57(d，J＝9.3Hz，0.5H)，2.29(m，0.5H)，2.21(m，0.5H)，2.06(m，1H)，2.01(d，J＝9.9Hz，0.5H)，1.92(d，J＝9.9Hz，0.5H)，1.79(d，J＝9.4Hz，0.5H)，1.92(d，J＝9.9Hz，0.5H)，1.67(d，J＝9.9Hz，0.5H)。
实例14：(S，S)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双 环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)：C26H30N4O4S质量计算值，494.20；m/z实测值，495.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.35-7.24(m，3H)，5.46(br m，1H)，4.79(br m，0.5H)，4.23(br m，0.5H)，3.99(dd，J＝12.9，4.5Hz，0.5H)，3.91-3.80(m，1.5H)，3.75(m，2.5H)，3.58(br m，1.5H)，3.30(m，1H)，2.98(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.87(dd，J＝9.9，2.1Hz，0.5H)，2.72(br d，J＝9.4Hz，0.5H)，2.58(br d，J＝9.7Hz，0.5H)，2.01(brd，J＝9.4Hz，0.5H)，1.94(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.78(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.67(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.47(s，9H)。
Figure BPA00001174685900452
实例15：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮。
MS(ESI)：C22H23N3O3S质量计算值，409.14；m/z实测值，410.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，7.31-7.23(m，5H)，4.81(br s，1H)，4.21(br d，J＝14.8Hz，0.5H)，4.09-3.96(br m，2H)，3.74(br d，J＝11.2Hz，0.5H)，3.64(br s，1H)，3.43(br d，J＝9.4Hz，0.5H)，3.33(br d，J＝11.1Hz，0.5H)，3.20(dd，J＝9.3，2.2Hz，0.5H)，3.08(dd，J＝9.4，2.3Hz，0.5H)，2.97(dd，J＝9.7，2.2Hz，1H)，2.89-2.75(br m，4H)，2.73(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.54(br d，J＝10.1Hz，0.5H)，1.98(brd，J＝9.8Hz，0.5H)，1.93(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.77(br d，J＝9.9Hz，0.5H)，1.68(br d，J＝10.6Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685900461
实例16：(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮 杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-环丙基)-甲酮。
MS(ESI)：C24H25N3O3S质量计算值，435.16；m/z实测值，436.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.23(m，5H)，5.08(br s，0.5H)，4.71(br s，1.5H)，4.02(br m，0.5H)，3.67(br m，0.5H)，3.56(br m，1.5H)，3.33(br m，0.5H)，2.97(br m，1H)，2.86-2.67(brm，5H)，1.94-1.81(br m，1H)，1.76-1.63(br m，1H)，1.26(br s，1H)，1.15-0.84(br m，3H)。
Figure BPA00001174685900462
实例17：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮。
MS(ESI)：C24H27N3O3S质量计算值，437.17；m/z实测值，438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(t，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.23(m，5H)，4.83(br s，0.5H)，4.66(br s，0.5H)，4.19(br s，1H)，3.81(br d，J＝9.5Hz，0.5H)，3.66(br d，J＝11.6Hz，0.5H)，3.61-3.56(br m，1H)，3.46(br d，J＝9.2Hz，0.5H)，3.35(br d，J＝11.6Hz，0.5H)，3.09(br d，J＝8.7Hz，0.5H)，2.99(br d，J＝9.3Hz，0.5H)，2.91-2.74(br m，4H)，2.67(br d，J＝9.4Hz，0.5H)，2.59(br d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.98-1.83(br m，1H)，1.77-1.64(br m，1H)，1.47(s，6H)。
实例18：(S，S)-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮 杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮。
MS(ESI)：C24H25N3O3S质量计算值，435.16；m/z实测值，436.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.22-7.18(br m，2H)，7.13(br d，J＝7.2Hz，1H)，5.00(br s，0.5H)，4.69(br s，0.5H)，3.97(br s，0.5H)，3.65-3.54(br m，2H)，3.33(br s，0.5H)，3.09-2.91(br m，1H)，2.89-2.76(br m，4H)，2.69(d，J＝9.2Hz，1H)，1.88(br s，1H)，1.69(br s，2H)，1.36-1.28(br m，1H)，1.14-0.87(br m，3H)。
实例19：(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮。
MS(ESI)：C24H27N3O3S质量计算值，437.17；m/z实测值，438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.13(br d，J＝7.0Hz，1H)，4.82(br s，0.5H)，4.61(br s，0.5H)，4.12(br s，1H)，3.78(br d，J＝9.4Hz，0.5H)，3.65(br d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.57(s，1H)，3.44(br d，J＝9.3Hz，0.5H)，3.34(br d，J＝11.4Hz，0.5H)，3.08(br d，J＝9.1Hz，0.5H)，2.97(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.90-2.74(br m，4H)，2.65(br d，J＝9.9Hz，0.5H)，2.57(br d，J＝9.3Hz，0.5H)，1.93(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.86(br d，J＝9.3Hz，0.5H)，1.75-1.69(m，1H)，1.49-1.34(m，6H)。
Figure BPA00001174685900481
实例20：(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮。
MS(ESI)：C22H23N3O3S质量计算值，409.14；m/z实测值，410.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，4.78(br s，0.5H)，4.19(br d，J＝14.8Hz，0.5H)，4.05-3.94(br m，2H)，3.71(br d，J＝11.6Hz，0.5H)，3.60(br s，1H)，3.39(dd，J＝9.3，1.1Hz，0.5H)，3.31(dd，J＝11.1，2.4Hz，0.5H)，3.17(dd，J＝9.3，2.2Hz，0.5H)，3.05(dd，J＝9.7，2.2Hz，0.5H)，2.94(dd，J＝10.1，2.2Hz，0.5H)，2.89-2.73(br m，4H)，2.70(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.51(dd，J＝9.4，1.2Hz，0.5H)，1.95(br d，J＝9.2Hz，0.5H)，1.90(br d，J＝9.9Hz，0.5H)，1.74(br d，J＝9.4Hz，0.5H)，1.65(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.26(s，1H)。
实例21-28的化合物是通过用(i-Pr)2NEt替换Et3N和通过加入1-羟基苯并三唑(HOBt)作为偶联试剂，使用与实例10所述的方法类似的方法进行制备。
实例21：(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双 环 [2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮。
MS(ESI)：C22H23N3O3S质量计算值，409.15；m/z实测值，410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.35-7.28(m，2.5H)，7.28-7.24(m，0.5H)，4.83(s，0.5H)，4.46(s，0.5H)，4.10-4.04(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.76(d，J＝10.5Hz，2.5H)，3.65-3.53(m，1.5H)，3.44(dd，J＝11.9，3.7Hz，3H)，3.36-3.31(m，1H)，3.01(dd，J＝9.7，2.2Hz，0.5H)，2.87(dd，J＝9.8，2.2Hz，0.5H)，2.78(d，J＝9.7Hz，0.5H)，2.57(dd，J＝9.8，0.9Hz，0.5H)，2.00(d，J＝8.0Hz，0.5H)，1.94(d，J＝8.0Hz，0.5H)，1.77(d，J＝8.0Hz，0.5H)，1.67(d，J＝8.0Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685900491
实例22：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮。
MS(ESI)：C23H25N3O4S质量计算值，439.16；m/z实测值，440.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(d，J＝1.2Hz，0.25H)，7.38(s，0.5H)，7.36(d，J＝1.2Hz，0.25H)，7.30-7.22(m，3H)，6.98-6.91(m，2H)，4.81(s，0.5H)，4.45(s，0.5H)，4.12-4.02(m，3H)，3.99(s，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.44(d，J＝2.9Hz，3H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19(dd，J＝9.7，2.2Hz，0.5H)，3.06-2.92(m，2.5H)，2.80(d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.65(dd，J＝9.7，1.1Hz，0.5H)，1.97(d，J＝9.6Hz，0.5H)，1.92(d，J＝10.4Hz，0.5H)，1.76(d，J＝9.7Hz，0.5H)，1.69(d，J＝10.0Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685900492
实例23：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮。
MS(ESI)：C22H23N3O4S质量计算值，425.14；m/z实测值，426.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝1.2Hz，0.25H)，7.39(s，0.5H)，7.37(d，J＝1.2Hz，0.25H)，7.30-7.25(m，3H)，6.98-6.92(m，2H)，4.81(s，0.5H)，4.23(d，J＝14.0Hz，0.5H)，4.12-3.97(m，4H)，3.82-3.70(m，1.5H)，3.55(s，0.5H)，3.51-3.43(m，1H)，3.38(dd，J＝11.4，1.9Hz，0.5H)，3.24(dd，J＝9.4，2.2Hz，0.5H)，3.19(dd，J＝9.8，2.1Hz，0.5H)，3.09-2.92(m，2.5H)，2.82(d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.64(dd，J＝9.8，1.2Hz，0.5H)，2.00(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.94(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.79(d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.71(d，J＝10.0Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685900501
实例24：(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双 环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮。
MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，423.16；m/z实测值，424.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.76-7.74(m，1H)，7.69(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.36-7.29(m，3H)，4.89(s，0.5H)，4.66(s，0.5H)，4.22(s，1H)，3.89-3.72(m，3H)，3.60(s，1H)，3.52-3.38(m，0.5H)，3.07-3.03(m，0.5H)，2.95-2.91(m，0.5H)，2.77-2.73(m，0.5H)，2.62(d，J＝9.4Hz，0.5H)，2.03(d，J＝10.2Hz，0.5H)，1.97-1.92(m，0.5H)，1.79(d，J＝10.1Hz，0.5H)，1.73-1.65(m，1H)，1.54-1.45(m，6H)。
Figure BPA00001174685900502
实例25：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮。
MS(ESI)：C24H27N3O4S，质量计算值453.17；m/z实测值，454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.39-7.38(m，0.5H)，7.36(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.30-7.23(m，3H)，6.98-6.92(m，2H)，4.85(s，0.5H)，4.64(s，0.5H)，4.19(s，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.88(d，J＝9.9Hz，0.5H)，3.75-3.65(m，1.5H)，3.50(d，J＝8.9Hz，0.5H)，3.40(dd，J＝11.8，1.9Hz，0.5H)，3.21(dd，J＝9.8，2.0Hz，0.5H)，3.09(d，J＝8.6Hz，0.5H)，3.05-2.95(m，2H)，2.74(d，J＝10.0Hz，0.5H)，2.68(d，J＝10.0Hz，0.5H)，2.03-1.89(m，1H)，1.82-1.66(m，1H)，1.48-1.44(m，6H)。
Figure BPA00001174685900511
实例26：(R，R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮。
MS(ESI)：C23H23N3O3S质量计算值，421.15；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.35-7.27(m，3H)，5.08(br s，0.5H)，4.75(br s，0.5H)，4.13-3.99(m，0.5H)，3.80(br s，2H)，3.71-3.63(m，1H)，3.57(br s，1H)，3.42-3.34(m，0.5H)，3.06-2.97(m，0.5H)，2.95-2.87(m，0.5H)，2.78-2.73(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.81-1.67(m，1H)，1.42-1.29(m，1H)，1.23-1.09(m，1H)，1.08-1.01(m，2H)，1.00-0.90(m，1H)。
Figure BPA00001174685900512
实例27：(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮。
MS(ESI)：C24H25N3O4S质量计算值，451.16；m/z实测值，452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.38(s，0.5H)，(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.29-7.24(m，3H)，6.97-6.93(m，2H)，5.06(s，0.5H)，4.71(s，0.5H)，4.11-4.03(m，3H)，3.67-3.60(m，2H)，3.37(d，J＝11.1Hz，0.5H)，3.14(d，J＝8.7Hz，0.5H)，3.05-2.95(m，2H)，2.86-2.76(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.73(s，2H)，1.30(s，1H)，1.17-0.87(m，3H)。
Figure BPA00001174685900521
实例28：(R，R)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双 环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)：C26H30N4O4S质量计算值，494.20；m/z实测值，495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.33-7.25(m，3H)，5.50-5.41(m，1H)，4.79(s，0.5H)，4.24(s，0.5H)，4.04-3.80(m，2H)，3.72-3.78(m，2.5H)，3.62-3.54(m，1.5H)，3.34-3.26(m，1H)，2.99(dd，J＝9.8，2.0Hz，0.5H)，2.87(dd，J＝9.8，2.1Hz，0.5H)，2.72(d，J＝9.7Hz，0.5H)，2.59(d，J＝9.6Hz，0.5H)，2.01(d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.95(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.79(d，J＝9.5Hz，0.5H)，1.68(d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.45(s，9H)。
Figure BPA00001174685900522
实例29：(R，R)-2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮 杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
向(R，R)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(8.2mg，0.02mmol)于CH2Cl2(0.3mL)中的混合物加入HCl(4.0N的1，4-二氧杂环己烷溶液，0.3mL)。将所得溶液搅拌2小时，然后在干氮气流下浓缩。通过制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物，(2.7mg，38％)。MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.15；m/z实测值，395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.34-7.28(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，4.81(s，0.5H)，4.21(s，0.5H)，3.81-3.72(m，2.5H)，3.58(s，1H)，3.54-3.46(m，1H)，3.39-3.24(m，2.5H)，3.00(dd，J＝9.6，2.0Hz，0.5H)，2.86(dd，J＝9.7，2.1Hz，0.5H)，2.76(d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.67-2.58(m，0.25H)，2.54(d，J＝9.6Hz，0.5H)，2.00(d，J＝9.6Hz，0.5H)，1.93(d，J＝9.9Hz，0.5H)，1.86-1.30(m，2.75H)。
Figure BPA00001174685900531
实例30：(S，S)-[2-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
用与实例28所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C27H32N4O5S质量计算值，524.21；m/z实测值，525.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.38(s，0.5H)，7.36(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.30-7.23(m，3H)，6.97-6.91(m，2H)，5.46(d，J＝16.9Hz，1H)，4.78(s，0.5H)，4.22(s，0.5H)，4.11-4.00(m，2H)，3.98(d，J＝16.9Hz，0.25H)，3.90(d，J＝4.6Hz，0.25H)，3.87-3.79(m，1.25H)，3.77-3.71(m，1H)，3.70(s，0.5H)，3.59(d，J＝9.5Hz，0.5H)，3.49(s，0.25H)，3.36-3.28(m，1H)，3.17(dd，J＝9.7，1.6Hz，0.5H)，3.07-2.92(m，2.5H)，2.77(d，J＝9.7Hz，0.5H)，2.66(dd，J＝9.8，1.0Hz，0.5H)，2.03-1.97(d，J＝10.1Hz，0.5H)，1.93(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.79(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.69(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.45(s，9H)。
Figure BPA00001174685900532
实例31：(S，S)-2-氨基-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
用与实例29所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C22H24N4O3S质量计算值，424.16；m/z实测值，425.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝1.2Hz，0.25H)，7.38(s，0.5H)，7.36(d，J＝1.2Hz，0.25H)，7.30-7.23(m，3H)，6.97-6.92(m，2H)，4.79(s，0.5H)，4.20(s，0.5H)，4.11-4.01(m，2H)，3.80-3.66(m，1.5H)，3.56-3.47(m，1H)，3.40-3.24(m，2.5H)，3.19(dd，J＝9.6，1.8Hz，0.5H)，3.07-2.90(m，2.5H)，2.79(d，J＝9.7Hz，0.5H)，2.62(d，J＝9.5Hz，0.5H)，1.99(d，J＝9.5Hz，0.5H)，1.91(d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.84-1.43(m，3H)。
Figure BPA00001174685900541
实例32：(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1] 庚烷-2-甲酰胺。
向搅拌下的(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐(2.8g，6.8mmol)和Et3N(9.1mL，68.5mmol)于CH2Cl2(50mL)中的悬浮液加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(3.8mL，27.4mmol)，将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。然后将溶液在CH2Cl2(500mL)NaHCO3饱和水溶液(80mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(5％至10％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.2g，85％)。
另选制备法：
步骤A：4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯甲醛亚硫酸氢盐复合物。向2-氯苯并噻唑(33.7g，199mmol)于CH3CN(500mL)中的溶液加入4-羟基苯甲醛(24.3g，199mmol)和K2CO3(28g，199mmol)。将所得非均相混合物加热回流72小时，然后冷却至室温。将固形物过滤除去，用CH3CN(100mL)洗涤。向滤液加入NaHSO3的水溶液(26g，199mmol，66mL水)。搅拌3.5小时后，将混合物过滤，所得湿饼在真空下干燥过夜，得到亚硫酸氢盐复合物(66g，92％)，为白色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，6.03(d，J＝5.2Hz，1H)，5.04(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤B：4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯甲醛。向亚硫酸氢盐复合物(66g，184mmol)于CH2Cl2(600mL)中的溶液加入NaOH的水溶液(9.2g于644mL水中，230mmol)。将所得混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将产物用CH2Cl2(200mL)萃取，用NaCl饱和水溶液(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤和蒸发溶剂后，获得所需的醛，为白色固体(38g，81％)。MS(ESI)：C14H9NO2S质量计算值，255.04；m/z实测值，256.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：10.05(s，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.8(dd，J＝8.7，8.6Hz，2H)，7.6(d，J＝8.6Hz，2H)，7.4(td，J＝8.6，1.2Hz，1H)，7.3(td，J＝8.6，1.2Hz，1H)。
步骤C：(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐。向(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(35.6g，179mmol)于CH2Cl2(600mL)中的溶液加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(82.5g，716mmol)。在室温下2小时后，将混合物浓缩，所得白色固体溶于CH2Cl2(500mL)中。然后将所得溶液用HCl的溶液(4.0N的1，4-二氧杂环己烷溶液，135mL)处理。然后将所得的非均相悬浮液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，分离到所需的产物，为白色固体(33g)，直接用于下一步骤。[注：物料衡算发现为104％，这是由不能通过标准的真空蒸发除去的额外HCl所致]。1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.77(s，1H)，4.55(s，1H)，3.69(d，J＝12.1Hz，1H)，3.64(d，J＝12.1Hz，1H)，3.47(d，J＝11.3Hz，1H)，3.40(d，J＝11.3Hz，1H)，2.22(d，J＝11.5Hz，1H)，2.15(d，J＝11.5Hz，1H)。
步骤D：(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。向(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐(35.6g，200mmol)于THF(250mL)中的溶液加入Et3N(62mL，440mmol)，所得悬浮液在室温下搅拌5分钟。加入4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯甲醛(38g，149mmol)于THF(320mL)中的溶液。让反应混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下，在10分钟时间里，将三乙酰氧基硼氢化钠(37.9g，180mmol)分三等份加入。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(500mL)和1N NaOH(300mL)稀释。让各层分离，水层用CH2Cl2(300mL)进一步萃取。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将所得粗物料在回流下的EtOAc(400mL)中溶解5小时。将溶液冷却至室温时，产物沉淀出来，为白色固体。该固体经硅胶快速色谱法(4∶1 CH2Cl2/CH3OH)纯化，得到所需的产物(25g，44％)，为白色粉末状固体。将过滤该白色固体后回收的EtOAc溶液浓缩，经硅胶快速色谱法(4∶1 CH2Cl2/CH3OH)纯化，然后进行重结晶，得到额外的所需产物，为白色固体(8g，14％)。MS(ESI)：C20H20N4O2S质量计算值，380.47；m/z实测值，381.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.35-7.26(m，3H)，4.49-4.32(m，3H)，3.79(s，2H)，3.62-3.53(m，2H)，3.25(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，2.93(d，J＝9.7Hz，1H)，2.77(d，J＝9.7Hz，1H)，1.95(d，J＝9.7Hz，1H)，1.77(d，J＝9.7Hz，1H)。
实例33-40的化合物用与实例32所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900561
实例33：(S，S)-5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C20H20N4O2S质量计算值，380.13；m/z实测值，381.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.29-7.22(m，3H)，4.57-4.32(m，3H)，3.78(s，2H)，3.55(br s，1H)，3.51(br s，1H)，3.21(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，2.90(d，J＝8.9Hz，1H)，2.73(br d，J＝9.2Hz，1H)，1.91(br d，J＝10.0Hz，1H)，1.73(br d，J＝9.5Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900562
实例34：(R，R)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C20H20N4O2S质量计算值，380.13；m/z实测值，381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.33-7.25(m，3H)，4.50-4.25(m，3H)，3.77(s，2H)，3.52-3.50(m，2H)，3.24(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，2.91(dd，J＝9.5，1.5Hz，1H)，2.76(d，J＝9.5Hz，1H)，1.94(d，J＝9.5Hz，1H)，1.76(d，J＝9.4Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900571
实例35：(S，S)-5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4OS质量计算值，378.50；m/z实测值，379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.00(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.37-7.33(m，5H)，4.43-438(br m，5H)，3.74(br s，2H)，3.53(br s，2H)，3.21(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，2.90(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，2.74(d，J＝9.2Hz，1H)，1.92(br d，J＝9.2Hz，1H)，1.73(br d，J＝9.2Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900572
实例36：内消旋-内-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基]-脲。
MS(ESI)：C23H26N4OS质量计算值，406.55；m/z实测值，407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.37-7.31(m，5H)，5.28(br s，1H)，4.59(br s，2H)，4.42(s，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.57-3.55(br m，2H)，3.20(br s，2H)，2.26-2.21(br m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.89-1.87(m，2H)，1.64(br d，J＝14.0Hz，2H)。
Figure BPA00001174685900573
实例37：内消旋-内-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基]-脲。
MS(ESI)：C23H26N4O2质量计算值，390.49；m/z实测值，391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.70-7.67(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.37-7.28(m，6H)，5.06(br s，1H)，4.44(br s，2H)，4.26(s，2H)，3.83(dd，J＝6.4，5.8Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.18(br s，2H)，2.24-2.18(m，2H)，2.11-2.08(m，2H)，1.82(br d，J＝8.4Hz，2H)，1.62(br d，J＝14.4Hz，2H)。
实例38：(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮 杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.15；m/z实测值，395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，4.38(br s，1H)，3.67(br s，1H)，3.60-3.48(m，1H)，3.27-3.22(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.90-2.79(br m，4H)，2.70(br d，J＝9.9Hz，1H)，1.91(br d，J＝10.3Hz，1H)，1.79(br d，J＝9.3Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900582
实例39：(S，S)-5{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}2，5-二氮杂 -双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.14；m/z实测值，395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.23-7.18(br m，2H)，7.14(br d，J＝7.5Hz，1H)，4.41(br s，3H)，3.57(br s，1H)，3.46(m，1H)，3.18(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，2.90-2.74(brm，4H)，2.69(br d，J＝9.6Hz，1H)，1.87(br d，J＝9.8Hz，1H)，1.72(br d，J＝9.6Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900591
实例40：(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O3S质量计算值，410.14；m/z实测值，411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.40(d，J＝1.2Hz，0.25H)，7.38(s，0.5H)，7.36(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.29-7.23(m，3H)，6.97-6.92(m，2H)，4.39(s，3H)，4.12-4.02(m，2H)，3.69(s，1H)，3.54(d，J＝8.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，3.11-2.94(m，3H)，2.80(d，J＝9.6Hz，1H)，1.92(d，J＝9.6Hz，1H)，1.82-1.68(m，1H)。
实例41：(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮。
向室温搅拌下的(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐(144mg，0.35mmol)和Et3N(200μL，1.4mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液加入甲氧基乙酰氯(50μL，0.53mmol)。在室温下18小时后，将反应混合物在CH2Cl2(150mL)和NaHCO3饱和水溶液(50mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(0％至5％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物，为粘稠、无色的油(127mg，89％)。MS(ESI)：C22H23N3O3S质量计算值，409.15；m/z实测值，410.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.30(m，3H)，4.83(br m，0.5H)，4.46(br m，0.5H)，4.06(m，1H)，4.01(s，1H)，3.76(m，2.5H)，3.63(br d，J＝9.3Hz，0.5H)，3.58(br s，1H)，3.45(s，1.5H)，3.43(s，1.5H)，3.35(br d，J＝2.1Hz，0.5H)，3.33(m，0.5H)，3.01(dd，J＝9.9，2.3Hz，0.5H)，2.87(dd，J＝9.8，2.2Hz，0.5H)，2.78(br d，J＝9.9Hz，0.5H)，2.58(d，J＝9.5Hz，0.5H)，1.99(br d，J＝9.3Hz，0.5H)，1.96(br d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.76(br d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.66(br d，J＝10.0Hz，0.5H)。
实例42-43的化合物用与实例41所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900601
实例42：(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮。
MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，423.16；m/z实测值，424.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.23(m，5H)，4.79(br m，0.5H)，4.43(br m，0.5H)，4.14-4.01(br m，1H)，3.97(br s，1H)，3.68(br m，0.5H)，3.58(br m，1.5H)，3.43(br s，3H)，3.31(d，J＝11.5Hz，1H)，3.07(d，J＝9.2Hz，0.5H)，2.95(d，J＝8.7Hz，0.5H)，2.88-2.68(m，4H)，2.55(d，J＝9.6Hz，0.5H)，1.93(d，J＝9.1Hz，0.5H)，1.33-1.21(br m，1H)，0.92-0.78(br m，1H)。
Figure BPA00001174685900602
实例43：(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮。
MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，423.16；m/z实测值，424.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，7.23-7.18(br m，2H)，7.13(br d，J＝8.7Hz，1H)，4.78(br s，0.5H)，4.42(br s，0.5H)，4.04(dd，J＝13.8，6.0Hz，1H)，3.94(dd，J＝14.0，1.0Hz，1H)，3.66(d，J＝11.5Hz，0.5H)，3.60-3.53(br m，1.5H)，3.41(br s，3H)，3.33-3.27(br m，1H)，3.06(dd，J＝9.9，2.2Hz，0.5H)，2.93(dd，J＝9.8，2.2Hz，0.5H)，2.88-2.74(br m，4H)，2.70(br d，J＝9.3Hz，0.5H)，2.54(br d，J＝9.5Hz，0.5H)，1.91(br d，J＝9.4Hz，0.5H)，1.86(br d，J＝9.9Hz，0.5H)，1.71(br d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.64(br d，J＝9.9Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685900611
实例44：(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮。
步骤A。乙酸(R，R)-2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂- 双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙酯。以乙酰氧基乙酰氯替换甲氧基乙酰氯，用实例41所述的方法制备此化合物。MS(ESI)：C23H23N3O4S质量计算值，437.14；m/z实测值，438.1[M+H]+。
步骤B。(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮。向乙酸(R，R)-2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙酯(161mg，0.37mmol)于甲醇(2mL)中的溶液加入大孔聚苯乙烯担载的碳酸盐(592mg，3.11mmol/g)。将所得混合物置于轨道式振荡器上在60℃下14小时。过滤混合物，经制备型反相HPLC纯化，得到产物(91mg，62％)。MS(ESI)：C21H21N3O3S质量计算值，395.13；m/z实测值，396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.35(m，3H)，7.35-7.23(m，3H)，4.82(s，0.5H)，4.20(d，J＝14.9Hz，0.5H)，4.13-3.96(m，2H)，3.86-3.68(m，2.5H)，3.67-3.30(m，3H)，3.20(dd，J＝9.2，2.2Hz，0.5H)，2.98(dd，J＝9.7，2.1Hz，0.5H)，2.87(dd，J＝9.8，2.1Hz，0.5H)，2.76(d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.56(d，J＝9.7Hz，0.5H)，2.07-1.84(m，1H)，1.77(d，J＝9.3Hz，0.5H)，1.67(d，J＝9.2Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685900621
实例45：(S，S)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲 基)-苄基]-苯并噻唑。
向1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙酮(0.2g，0.49mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液加入Et3N(0.41mL，3.0mmol)和甲磺酰氯(57μL，0.74mmol)，将所得溶液在室温下搅拌14小时。将反应混合物浓缩，粗残余物在EtOAc(50mL)和盐水(50mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(0％至15％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物，为无色油(0.13g，62％)。MS(ESI)：C21H23N3O2S2质量计算值，413.56；m/z实测值，414.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.8，0.5Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.37-7.34(m，5H)，4.44(d，J＝2.0Hz，2H)，4.31(br s，1H)，3.80(d，J＝13.8Hz，1H)，3.75(d，J＝13.8Hz，1H)，3.62-3.60(m，1H)，3.57(br s，1H)，3.24(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，2.90-2.89(br m，4H)，2.85-2.83(br m，1H)，1.96-1.94(m，1H)，1.74-1.72(m，1H)。
实例46-49的化合物用与实例45所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900622
实例46：(R，R)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲 基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C20H21N3O3S2质量计算值，415.10；m/z实测值，416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76-7.71(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.34-7.25(m，3H)，4.32(br s，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.25(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，2.94-2.81(m，5H)，1.97(d，J＝9.9Hz，1H)，1.75(d，J＝10.0Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900631
实例47：(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)- 乙基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H23N3O3S2质量计算值，429.11；m/z实测值，430.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66(d，J＝6.7Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.24(m，5H)，4.31(br m，1H)，3.61(brm，1H)，3.56(br d，J＝9.3Hz，1H)，3.23(dd，J＝9.4，2.2Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H)，2.95-2.86(br m，4H)，2.85-2.73(br m，4H)，1.92(br d，J＝9.9Hz，1H)，1.74(br d，J＝9.6Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900632
实例48：(S，S)-2-{3-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)- 乙基}苯氧基}苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H23N3O3S2质量计算值，429.11；m/z实测值，430.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.14(br d，J＝7.6Hz，1H)，4.28(br s，1H)，3.58(br s，1H)，3.52(br d，J＝9.4Hz，1H)，3.21(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，2.97-2.87(br m，2H)，2.85(s，3H)，2.83-2.75(br m，4H)，1.89(br d，J＝9.9Hz，1H)，1.71(br d，J＝9.9Hz，1H)。
实例49：(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)- 乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H23N3O4S2质量计算值，445.11；m/z实测值，446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，0.25H)，7.38(s，0.5H)，7.36(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.29-7.24(m，3H)，6.97-6.93(m，2H)，4.31(s，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.72(s，1H)，3.63(dd，J＝9.4，0.9Hz，1H)，3.26(dd，J＝9.5，2.2Hz，1H)，3.11-2.98(m，3H)，2.91-2.88(m，4H)，1.96(d，J＝10.0Hz，1H)，1.76(d，J＝10.0Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900642
实例50：(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-乙酸叔丁酯。
向室温搅拌下的(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐(257mg，0.63mmol)和溴乙酸叔丁酯(110μL，0.75mmol)于CH3CN(4.0mL)中的溶液加入Et3N(270μL，1.9mmol)。在室温下18小时后，将所得悬浮液在CH2Cl2(200mL)和NaHCO3饱和水溶液(80mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(5％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物，为粘稠、无色的油(218mg，77％)。MS(ESI)：C25H29N3O3S质量计算值，451.19；m/z实测值，452.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(m，1H)，7.34-7.25(m，3H)，3.75(m，2H)，3.43(br s，1H)，3.33(m，3H)，2.88(m，2H)，2.82(br d，J＝10.0Hz，1H)，2.70(dd，J＝10.0，2.2Hz，1H)，1.78(s，2H)，1.48(s，9H)。
实例51-52的化合物用与实例1所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900651
实例51：内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂- 双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮。
MS(ESI)：C22H23N3O2S质量计算值，393.51；m/z实测值，394.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.34-7.24(m，3H)，4.65(d，J＝6.6Hz，1H)，4.07-4.01(m，1H)，3.51(q，J＝13.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝10.7，2.5Hz，1H)，2.4(dd，J＝10.7，1.4Hz，2H)，2.25(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，2.07(s，3H)，2.05-1.76(m，5H)。
Figure BPA00001174685900652
实例52：内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双 环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，407.54；m/z实测值，408.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.35-7.25(m，3H)，5.85-5.76(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.57(s，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.31-2.12(m，4H)，1.99(s，3H)，1.83-1.75(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)。
实例53-54的化合物用与实例10所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900653
实例53：内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂- 双环[3.2.1]辛-8-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮。
MS(ESI)：C24H27N3O3S质量计算值，437.57；m/z实测值，438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.77-7.74(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.45-7.38(m，3H)，7.36-7.24(m，3H)，4.85-4.67(m，1H)，4.55-4.36(m，2H)，3.66-3.42(m，2H)，2.78(dd，J＝11.2，3.0Hz，1H)，2.44-2.27(m，3H)，2.11-1.80(m，4H)，1.71-1.37(m，5H)。
Figure BPA00001174685900661
实例54：内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双 环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺。
MS(ESI)：C25H29N3O3S质量计算值，451.59；m/z实测值，452.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，4.18-4.01(m，1H)，3.66-3.53(m，2H)，3.33-3.17(m，2H)，2.35-2.06(m，5H)，1.92-1.77(m，2H)，1.71-1.52(m，7H)。
实例55-56的化合物用与实例10和实例29所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900662
实例55：内消旋-2-氨基-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二 氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮。
MS(ESI)：C22H24N4O2S质量计算值，408.53；m/z实测值，409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.37(m，3H)，7.36-7.28(m，3H)，4.69(d，J＝6.6Hz，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.60-3.36(m，4H)，2.81-2.68(m，2H)，2.37(d，J＝10.5Hz，1H)，2.24(d，J＝9.8Hz，1H)，2.10-1.76(m，4H)。
Figure BPA00001174685900671
实例56：内消旋-内-2-氨基-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
MS(ESI)：C23H26N4O2S质量计算值，422.55；m/z实测值，423.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.02-7.93(m，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.59(s，2H)，3.34(s，2H)，3.28-3.21(m，2H)，2.30-2.21(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.64(d，J＝14.0Hz，2H)。
实例57-58的化合物用与实例45所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900672
实例57：内消旋-2-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基 甲基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H23N3O3S2质量计算值，429.56；m/z实测值，430.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.34-7.24(m，3H)，4.17-4.13(m，2H)，3.54(s，2H)，2.92(s，3H)，2.74(dd，J＝10.9，2.9Hz，2H)，2.39(d，J＝10.2Hz，2H)，2.03-1.89(m，4H)。
Figure BPA00001174685900673
实例58：内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双 环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C22H25N3O3S2质量计算值，443.59；m/z实测值，444.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.38(m，3H)，7.37-7.28(m，3H)，4.48(d，J＝6.7Hz，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.55(s，2H)，3.28-3.19(m，2H)，2.98(s，3H)，2.40-2.22(m，2H)，2.22-2.10(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.74(d，J＝14.0Hz，2H)。
实例59-60的化合物用与实例32所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900681
实例59：内消旋-3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.50；m/z实测值，395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.77-7.74(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.37-7.28(m，3H)，4.45(s，2H)，4.18-4.06(m，2H)，3.53(s，2H)，2.68(dd，J＝10.7，2.6Hz，2H)，2.43-2.39(m，2H)，2.03-1.87(m，4H)。
Figure BPA00001174685900682
实例60：内消旋-内-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基}-脲。
MS(ESI)：C22H24N4O2S质量计算值，408.53；m/z实测值，409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.79-7.73(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.34-7.27(m，3H)，4.84(d，J＝7.0Hz，1H)，4.36-4.27(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.56(s，2H)，3.26-3.19(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.66(d，J＝13.9Hz，2H)。
实例61-68的化合物用与前面实例所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900691
实例61：(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-噻吩-2-基-甲酮。
MS(ESI)：C24H21N3O2S2质量计算值，447.11；m/z实测值，448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.60(s，0.5H)，7.54-7.26(m，7.5H)，7.15-7.06(m，1H)，4.97(s，0.5H)，4.76(s，0.5H)，4.01-3.55(m，5H)，3.17-3.07(m，0.5H)，2.96(s，1H)，2.86-2.76(m，0.5H)，2.01(d，J＝9.8Hz，1H)，1.89-1.79(m，1H)。
Figure BPA00001174685900692
实例62：(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基}-(1H-吡咯-2-基)-甲酮。
MS(ESI)：C24H22N4O2S质量计算值，430.15；m/z实测值，431.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：9.67-9.43(m，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.36-7.27(m，3H)，7.01-6.93(m，1H)，6.62(s，0.75H)，6.51(s，0.25H)，6.35-6.25(m，1H)，5.00-4.85(m，1H)，4.01-3.76(m，3H)，3.72-3.52(m，2H)，3.21-3.12(m，0.25H)，2.98(d，J＝9.5Hz，0.75H)，2.90-2.75(m，1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.91-1.75(m，1H)。
Figure BPA00001174685900693
实例63：(S，S)-(1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双 环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)：C28H32N4O4S质量计算值，520.21；m/z实测值，521.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.38(m，3H)，7.35-7.27(m，3H)，5.10(br s，1H)，4.74(br s，1H)，4.06(br s，0.5H)，3.79(s，2H)，3.66(br s，0.5H)，3.54(s，1.5H)，3.40(br s，0.5H)，3.10-2.53(m，2H)，2.05-1.85(m，1H)，1.69(br s，2H)，1.52-1.36(m，10H)，1.08-0.94(m，2H)。
Figure BPA00001174685900701
实例64：(S，S)-3-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚烷-2-羰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)：C28H32N4O4S质量计算值，520.21；m/z实测值，521.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.36-7.29(m，3H)，4.82(s，0.5H)，4.31-3.99(m，4H)，3.80-3.76(m，1.25H)，3.75(s，1.25H)，3.59(d，J＝13.2Hz，1H)，3.47-3.29(m，2H)，3.22(dd，J＝9.0，2.2Hz，0.5H)，3.04-2.96(m，0.5H)，2.88(dd，J＝9.8，1.7Hz，0.5H)，2.78(d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.51(dd，J＝9.7，0.9Hz，0.5H)，2.01(d，J＝9.5Hz，0.5H)，1.94(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.76(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.66(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.51-1.44(m，9.5H)。
实例65：(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1H-吡咯-2-基)-甲酮。
MS(ESI)：C25H24N4O3S质量计算值，460.16；m/z实测值，461.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：9.59-9.38(m，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.41(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.40-7.39(m，0.5H)，7.38(d，J＝1.3Hz，0.25H)，7.32-7.25(m，3H)，7.00-6.94(m，3H)，6.63-6.50(m，1H)，6.30(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)，4.99-4.84(m，1H)，4.09(s，2H)，3.99(d，J＝9.1Hz，0.75H)，3.91-3.72(m，1.25H)，3.68(d，J＝9.8Hz，0.75H)，3.63-3.55(m，0.25H)，3.39-3.30(m，0.25H)，3.15(d，J＝9.7Hz，0.75H)，3.11-2.98(m，2H)，2.88(d，J＝9.6Hz，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.93-1.76(m，1H)。
Figure BPA00001174685900711
实例66：(S，S)-[1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)：C29H34N4O5S质量计算值，550.22；m/z实测值，551.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.95Hz，1H)，7.41(d，J＝1.0Hz，0.25H)，7.41-7.39(m，0.5H)，7.38(d，J＝1.0Hz，0.25H)，7.32-7.25(m，3H)，6.99-6.94(m，2H)，5.27-4.95(m，1H)，4.71(br s，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.67(s，1.25H)，3.64-3.34(m，1.25H)，3.30-2.94(m，3H)，2.84-2.60(m，1H)，1.91(br s，1H)，1.78-1.62(m，2H)，1.46(s，9H)，1.39-0.85(m，3.5H)。
Figure BPA00001174685900712
实例67：(S，S)-3-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)：C29H34N4O5S质量计算值，550.22；m/z实测值，551.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝1.1Hz，0.25H)，7.40(s，0.5H)，7.38(d，J＝1.1Hz，0.25H)，7.32-7.25(m，3H)，6.99-6.93(m，2H)，4.80(s，0.5H)，4.31-4.13(m，2H)，4.13-4.00(m，4H)，3.76-3.69(m，1.5H)，3.50-3.28(m，2H)，3.24(dd，J＝9.2，2.2Hz，0.5H)，3.19(dd，J＝9.7，2.2Hz，0.5H)，3.08-2.92(m，3H)，2.80(d，J＝9.6Hz，0.5H)，2.59(dd，J＝9.6，0.8Hz，0.5H)，1.98(d，J＝9.5Hz，0.5H)，1.93(d，J＝0.5Hz，0.5H)，1.77(d，J＝9.5Hz，0.5H)，1.68(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.46(d，J＝1.5Hz，9H)。
Figure BPA00001174685900721
实例68：内消旋-内-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮 杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
MS(ESI)：C23H24FN3O2S质量计算值，425.5；m/z实测值，426.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.50-7.42(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，5.85-5.77(m，1H)，4.19-4.10(m，1H)，3.57(s，2H)，3.23(s，2H)，2.30-2.11(m，4H)，1.99(s，3H)，1.83-1.75(m，2H)，1.66-1.54(m，2H)。
Figure BPA00001174685900722
实例69：(S，S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]- 苯并噻唑盐酸盐。
替换上适当的氯甲基苯氧基-苯并噻唑，用实例1步骤A和B所述的方法制备此化合物。MS(ESI)：C19H19N3OS质量计算值，337.12；m/z实测值，338.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.86-7.78(m，2H)，7.74-7.63(m，3H)，7.58(m，1H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，4.71(brm，1H)，4.65(br m，1H)，4.56(br m，1H)，4.04(br m，1H)，3.86(br d，J＝13.2Hz，1H)，3.67(m，3H)，3.60(br m，1H)，2.77(br m，1H)，2.33(br d，J＝13.0Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900731
实例70：内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双 环[3.2.1]辛-3-基}-N-甲基-乙酰胺。
向搅拌下的NaH(于矿物油中的60％分散液，14mg，0.34mmol)于无水DMF(600mL)中的悬浮液加入内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺(100mg，0.24mmol)于DMF(600mL)中的溶液。停止释气后，通过注射器加入甲基碘(16mL，0.26mmol)。将反应升温至50℃并让其搅拌过夜。将反应混合物在干氮气流下浓缩，所得残余物溶于CH3OH(1.5mL)，过滤，经反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色粉末(10mg，10％)。MS(ESI)：C24H27N3O2S质量计算值，421.6；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45-7.38(m，1H)，7.37-7.25(m，3H)，3.95-3.80(m，1H)，3.61(s，2H)，3.27-3.22(m，4H)，3.22-3.13(m，2H)，2.25-2.04(m，4H)，2.01-1.86(m，4H)，1.69-1.65(m，2H)。
实例71-80的化合物用与前面实例所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900732
实例71：内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮 杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
MS(ESI)：C23H24ClN3O2S质量计算值，441.98；m/z实测值，442.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.57-7.51(m，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.37-7.30(m，2H)，7.24-7.16(m，1H)，5.85-5.79(m，1H)，4.17-4.08(m，1H)，3.55(s，2H)，3.25-3.16(m，2H)，2.28-2.09(m，4H)，1.97(s，3H)，1.84-1.73(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)。
实例72：内消旋-内-N-{8-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H27N3O2S质量计算值，421.57；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.52-7.39(m，3H)，7.35-7.30(m，2H)，7.25-7.13(m，2H)，5.86-5.78(m，1H)，4.19-4.06(m，1H)，3.55(s，2H)，3.27-3.17(m，2H)，2.61(s，3H)，2.31-2.10(m，3H)，1.97(s，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.61-1.57(m，4H)。
Figure BPA00001174685900742
实例73：内消旋-内-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H27N3O2S质量计算值，421.57；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.64-7.59(m，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.34-7.24(m，2H)，7.23-7.15(m，1H)，5.87-5.72(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，3.58-3.50(m，2H)，3.24-3.18(m，2H)，2.48-2.40(m，3H)，2.28-2.08(m，4H)，1.97(s，3H)，1.80-1.69(m，2H)，1.60-1.54(m，2H)。
Figure BPA00001174685900743
实例74：内消旋-内-1-(3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨 基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。
MS(ESI)：C24H27N3O2S质量计算值，421.57；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.75-7.72(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.43-7.18(m，5H)，4.72-4.64(m，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.60-3.50(m，2H)，2.60-2.48(m，1H)，2.26-1.75(m，15H)。
实例75：内消旋-内-3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨 基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C23H26N4O2S质量计算值，422.55；m/z实测值，423.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.77-7.71(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.42-7.22(m，5H)，4.56-4.49(m，1H)，4.22-4.07(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，2.28-1.72(m，12H)。
Figure BPA00001174685900752
实例76：内消旋-8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂- 双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺。
步骤A：4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苯甲酸。向2-氟-4-羟基-苯甲酸(4.0g，25.6mmol)于DMF(250mL)中的溶液加入Cs2CO3(9.2g，28.2mmol)，所得反应混合物在80℃下搅拌1小时，然后加入2-氯-苯并噻唑(3.3mL，25.6mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌50小时，然后冷却至室温，过滤固体。将滤液用EtOAc(200mL)和水(100mL)稀释，用1M HCl中和，分离有机层。将水层用EtOAc(2×200mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物，为无色固体(4.7g，63％)。MS(ESI)：C14H8FNO3S质量计算值，289.0；m/z实测值，290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.21(t，J＝8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.11Hz，1H)，7.63-7.45(m，4H)。
步骤B：[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苯基]-甲醇。向4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苯甲酸(4.7g，16.1mmol)于THF(100mL)中的溶液加入Et3N(2.5mL，17.7mmol)。将所得混合物冷却至0℃，加入氯甲酸异丁酯(2.1mL，16.1mmol)。将反应混合物搅拌2小时，过滤，浓缩。将残余物溶于THF(50mL)，冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.2g，32.2mmol)，紧跟着加入水(10mL)。然后将反应混合物在EtOAc(50mL)和盐水(20mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(0％至60％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为无色固体(3.3g，75％)。MS(ESI)：C14H10FNO2S质量计算值，275.0；m/z实测值，276.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝5.3，2.7Hz，1H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.43(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.32(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.24-7.16(m，2H)，4.81(d，J＝5.8Hz，2H)，1.79(t，J＝6.1Hz，1H)。
步骤C：2-(4-氯甲基-3-氟-苯氧基)-苯并噻唑。用与实例4步骤B所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C14H9ClFNOS质量计算值，293.0；m/z实测值，294.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，4.65(s，2H)。
步骤D：3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺盐酸盐。将3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.5g，11.7mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液用三甲基甲硅烷基异氰酸酯(14mL，117mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌4小时，浓缩，重溶于CH2Cl2(50mL)。向此溶液加入HCl(4.0N的1，4-二氧杂环己烷溶液，12mL)，所得混合物在室温下搅拌3小时。浓缩，得到标题化合物，为白色粉末(2.4g，99％)。MS(ESI)：C7H13N3O质量计算值，155.1；m/z实测值，156.2[M+H]+。
步骤E：内消旋-8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂- 双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺。以3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺盐酸盐和2-(4-氯甲基-3-氟-苯氧基)-苯并噻唑替换2-(4-氯甲基-苯氧基)-苯并噻唑和(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，用与实例1步骤A所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C21H21N4O2S质量计算值，412.1；m/z实测值，413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝8.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22-7.09(m，2H)，4.51(s，2H)，3.58(s，2H)，3.56-3.46(m，1H)，3.23(s，2H)，3.17(d，J＝11.3Hz，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.83(s，1H)，1.74(d，J＝7.8Hz，2H)。
Figure BPA00001174685900771
实例77：内消旋-1-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮 杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮。
步骤A：1-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮盐酸盐。以乙酸酐替换三甲基甲硅烷基异氰酸酯，用与实例76步骤D所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：MS(ESI)：C8H14N2O质量计算值，154.1；m/z实测值，155.1[M+H]+。
步骤B：内消旋-1-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮 杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮。用与实例76步骤E所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C23H24N3O2S质量计算值，425.1；m/z实测值，426.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64(t，J＝8.4，1H)，7.4(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(t，J＝6.9Hz，1H)，7.14(m，2H)，5.96-5.71(m，1H)，4.11(m，1H)，3.56(s，2H)，3.23(s，2H)，2.21(m，4H)，1.97(s，3H)，1.86-1.71(m，2H)，1.63(d，J＝14.3Hz，2H)。
Figure BPA00001174685900772
实例78：(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂 -双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮。
以(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯替换3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，用与实例76步骤E所述的方法类似的方法，接着是与实例10所述的方法类似的方法，制备此化合物。MS(ESI)：C21H20FN3O3S质量计算值，413.1；m/z实测值，414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(td，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，4.83(s，0.5H)，4.22(d，J＝14.9Hz，0.5H)，4.08(d，J＝15.1Hz，1H)，4.01(d，J＝15.4Hz，1H)，3.86-3.69(m，2.5H)，3.61(s，1H)，3.50-3.44(m，1.5H)，3.38(dd，J＝11.3，1.7Hz，0.5H)，3.23(dd，J＝9.3，2.2Hz，0.5H)，3.00(dd，J＝9.7，2.0Hz，0.5H)，2.91(dd，J＝9.8，2.1Hz，0.5H)，2.81(d，J＝9.8Hz，0.5H)，2.64(d，J＝9.7Hz，0.5H)，2.04-1.94(m，1.5H)，1.78(d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.69(d，J＝10.1Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685900781
实例79：(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂 -双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
以(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯替换3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，用与实例76步骤E所述的方法类似的方法，接着是与实例1步骤B和C所述的方法类似的方法，制备此化合物。MS(ESI)：C21H20FN3O2S质量计算值，397.1；m/z实测值，398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.47(m，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.22-7.07(m，2H)，4.79(s，0.5H)，4.25(s，0.5H)，3.86-3.67(m，2.5H)，3.65-3.52(m，1.5H)，3.37-3.27(m，1H)，3.02(dd，J＝9.6，2.1Hz，0.5H)，2.89(dd，J＝9.7，2.2Hz，1H)，2.81(d，J＝9.8Hz，1H)，2.65(d，J＝9.6Hz，0.5H)，2.09(s，1.0H)，2.01(s，1.5H)，1.92(d，J＝10.0Hz，0.5H)，1.81(d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.69(d，J＝10.0Hz，0.5H)。
实例80：(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂- 双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
以(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯替换3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，用与实例76步骤E所述的方法类似的方法，接着是与实例32所述的方法类似的方法，制备此化合物。MS(ESI)：C20H19FN4O2S质量计算值，398.1；m/z实测值，399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(t，J＝8.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.08(m，2H)，4.66(s，2H)，4.44(s，1H)，3.79(m，2H)，3.63-3.49(m，2H)，3.25(d，J＝7.0Hz，1H)，2.94(d，J＝8.0Hz，1H)，2.80(d，J＝9.5Hz，1H)，1.93(d，J＝9.4Hz，1H)，1.76(d，J＝9.4Hz，1H)。
实例81-85的化合物用与实例1步骤A和B所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900792
实例81：2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻 唑盐酸盐。
MS(ESI)：C20H21N3OS质量计算值，351.4；m/z实测值，352.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.88-7.74(m，3H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(dt，J＝8.2，7.8，1.3Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，4.75-4.42(m，3H)，4.13-3.99(m，1H)，3.83-3.48(m，7H)，2.35-2.00(m，1H)。
Figure BPA00001174685900801
实例82：2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻 唑盐酸盐。
MS(ESI)：C20H21N3OS质量计算值，351.4；m/z实测值，352.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.34(m，3H)，7.33-7.21(m，3H)，3.87(d，J＝13.1Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.46(d，J＝13.1Hz，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.93-2.62(m，4H)，2.50-2.44(m，1H)，2.19-2.01(m，2H)，1.46-1.29(m，1H)。
Figure BPA00001174685900802
实例83：2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻 唑盐酸盐。
MS(ESI)：C20H21N3O2S质量计算值，351.5；m/z实测值，352.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.87-7.79(m，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，4.61-4.44(m，2H)，3.92-3.82(m，1H)，3.72-3.35(m，9H)。
Figure BPA00001174685900803
实例84：2-[3-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻 唑盐酸盐。
MS(ESI)：C21H23N3OS质量计算值，365.20；m/z实测值，366.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.86-7.74(m，3H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6Hz，3.0，2H)，7.44-7.37(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，4.64-4.48(m，2H)，3.88-3.64(m，1H)，3.61-3.50(m，2H)，3.45-3.31(m，4H)，3.26-3.07(m，2H)，3.04-2.64(m，2H)，2.23-1.81(m，2H)。
Figure BPA00001174685900811
实例85：2-[4-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻 唑盐酸盐。
MS(ESI)：C21H23N3OS质量计算值，365.16；m/z实测值，366.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.66(s，1H)，9.81(s，1H)，9.55(s，1H)，7.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.35(dt，J＝7.5，1.2Hz，1H)，4.51-4.25(m，2H)，3.59-3.31(m，4H)，3.12-2.93(m，2H)，2.87-2.62(m，2H)，2.39-2.16(m，1H)，2.14-2.01(m，1H)，1.99-1.72(m，2H)。
实例86-90的化合物用与实例1所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900812
实例86：1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡 咯-5-基}-乙酮。
MS(ESI)：C22H23N3O2S质量计算值，393.5；m/z实测值，394.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.78-7.71(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.45-7.30(m，6H)，3.98(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.88-3.77(m，1H)，3.75-3.62(m，1H)，3.55(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.52-3.44(m，1H)，3.43-3.29(m，2H)，3.22-3.15(m，0.5H)，3.15-3.08(m，1H)，3.07-3.01(m，0.5H)，2.92-2.76(m，1H)，2.42-2.28(m，1H)，2.03(s，3H)，1.70-1.62(m，2H)。
Figure BPA00001174685900821
实例87：1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡 咯-1-基}-乙酮。
MS(ESI)：C22H23N3O2S质量计算值，393.5；m/z实测值，394.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.36-7.28(m，3H)，4.49-4.44(m，1H)，4.34-4.27(m，0.5H)，3.99-3.90(m，0.5H)，3.68(d，J＝13.1Hz，1H)，3.63-3.52(m，2H)，3.48(d，J＝13.2Hz，1H)，3.45-3.35(m，0.5H)，3.07-2.93(m，0.5H)，2.92-2.79(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.51-2.41(m，1H)，2.08(s，3H)，1.95-1.83(m，1H)。
实例88：1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-乙酮。
MS(ESI)：C22H23N3O2S质量计算值，393.5；m/z实测值，394.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.34-7.23(m，3H)，3.76-3.59(m，4H)，3.47-3.41(m，1H)，3.37-3.28(m，1H)，2.98-2.77(m，2H)，2.69-2.58(m，2H)，2.55-2.44(m，2H)，2.06(s，3H)。
实例89：1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡 啶-5-基}-乙酮。
MS(ESI)：C23H25N3O2S质量计算值，407.2；m/z实测值，408.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.20(m，6H)，3.89(dd，J＝13.4，5.4Hz，0.5H)，3.71-3.46(m，3.5H)，3.41-3.20(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.53-2.22(m，4H)，2.07(s，3H)，1.94-1.61(m，2H)。
Figure BPA00001174685900831
实例90：1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡 啶-2-基}-乙酮。
MS(ESI)：C23H25N3O2S质量计算值，407.17；m/z实测值，408.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.35-7.24(m，3H)，3.68-3.37(m，5.5H)，3.35-3.24(m，0.5H)，2.70-2.14(m，6H)，2.05(s，1.5H)，2.04(s，1.5H)，1.83-1.67(m，1H)，1.67-1.51(m，1H)。
Figure BPA00001174685900832
实例91：顺式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶 -1-基}-乙酮。
步骤A：顺式-6-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-十氢-[1，6]萘啶。用与实例81所述的方法类似的方法制备此化合物。用快速柱色谱法进行与反式异构体的分离。MS(ESI)：C22H25N3OS质量计算值，379.2；m/z实测值，380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.46-7.38(m，1H)，7.38-7.29(m，1H)，4.50(s，2H)，3.92-2.99(m，7H)，2.69-2.29(m，2H)，2.27-2.01(m，2H)，2.06-1.65(m，2H)，1.28(s，1H)，1.00-0.75(m，1H)。
步骤B：顺式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1- 基}-乙酮。用与实例1步骤C所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C24H27N3O2S质量计算值，421.18；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.34-7.23(m，3H)，4.77-4.60(m，0.6H)，4.56-4.47(m，0.4H)，3.81-3.69(m，0.4H)，3.64-3.55(m，0.61H)，3.53-3.36(m，2H)，3.20-3.05(m，0.6H)，3.03-2.84(m，1H)，2.80-2.55(m，1.4H)，2.32-1.98(m，7H)，1.88-1.66(m，2H)，1.55-1.35(m，3H)。
Figure BPA00001174685900841
实例92：反式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶 -1-基}-乙酮。
步骤A：反式-6-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-十氢-[1，6]萘啶。用与实例81所述的方法类似的方法制备此化合物。用快速柱色谱法进行与顺式异构体的分离。MS(ESI)：C22H25N3OS质量计算值，379.2；m/z实测值，380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(dt，J＝8.2，7.8，1.3Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，4.42(s，2H)，3.81-3.59(m，2H)，3.61-3.36(m，2H)，3.29-2.96(m，4H)，2.37-1.93(m，4H)，1.94-1.72(m，2H)，1.53-1.27(m，1H)。
步骤B：反式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1- 基}-乙酮。用与实例1步骤C所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C24H27N3O2S质量计算值，421.18；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.34-7.24(m，3H)，3.66-3.41(m，2H)，3.40-3.23(m，2H)，3.09-2.77(m，2H)，2.30-2.14(m，2H)，2.08(s，3H)，2.02-1.87(m，1H)，1.87-1.52(m，6H)，1.22-1.04(m，1H)。
Figure BPA00001174685900851
实例93：(R，S)-N-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环 [3.1.0]己-6-基}-乙酰胺。
步骤A：3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6- 胺。用与实例81所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C19H19N3OS质量计算值，338.1；m/z实测值，380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.25(m，6H)，3.56(s，2H)，3.35-3.04(m，3H)，2.88(d，J＝8.7Hz，2H)，2.34(d，J＝8.4Hz，2H)，1.32-1.30(m，2H)。
步骤B：(R，S)-N-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环 [3.1.0]己-6-基}-乙酰胺。用与实例1步骤C所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C21H21N3O2S质量计算值，379.1；m/z实测值，380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.36-7.25(m，3H)，3.62(s，2H)，3.09(d，J＝8.9Hz，2H)，2.98(s，1H)，2.45(d，J＝8.6，2H)，1.88(s，3H)，1.53(s，2H)。
Figure BPA00001174685900852
实例94：1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮。
用与实例9所述的方法类似的方法制备这些化合物。MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，423.5；m/z实测值，424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.35-7.21(m，3H)，7.09-6.96(m，2H)，4.15(t，J＝5.5Hz，2H)，3.72(dd，J＝11.1，8.5Hz，1H)，3.61(dd，J＝12.4，7.9Hz，1H)，3.48-3.38(m，2H)，3.03-2.91(m，1H)，2.91-2.81(m，5H)，2.63-2.46(m，2H)，2.05(s，3H)。
Figure BPA00001174685900861
实例95：2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并 [3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮。
向搅拌下的2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐(100mg，0.26mmol)和Et3N(215μL，1.6mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液加入N-Boc-甘氨酸(95mg，0.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(104mg，0.5mmol)。然后将所得溶液在室温下搅拌16小时。然后将所得混合物用三氟乙酸(1mL)在室温下处理3小时。将粗固体溶于CH3OH/DMSO(2∶1)，通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为蓬松白色固体(37mg，35％)。MS(ESI)：C22H24N4O2S质量计算值，408.5；m/z实测值，409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.33-7.26(m，3H)，4.51-4.42(m，1H)，4.27-4.19(m，0.5H)，4.02-3.92(m，0.5H)，3.66(d，J＝13.2Hz，1H)，3.58(d，J＝5.0Hz，0.5H)，3.51-3.37(m，3H)，3.28(d，J＝16.7Hz，0.5H)，2.91-2.76(m，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，2.50-2.37(m，1H)，2.14-1.96(m，1H)，1.97-1.80(m，1H)。
实例96-97的化合物用与实例95所述的方法类似的方法制备。
实例96：2-氨基-1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并 [3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮。
MS(ESI)：C22H24N4O2S质量计算值，408.5；m/z实测值，409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.32-7.22(m，3H)，4.07-3.93(m，0.5H)，3.93-3.70(m，2.5H)，3.67-3.58(m，1H)，3.54-3.32(m，4H)，3.31-3.15(m，1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.96-2.84(m，0.5H)，2.81-2.71(m，0.5H)，2.46-2.27(m，1H)，2.12-1.95(m，1H)，1.72-1.53(m，1H)。
Figure BPA00001174685900871
实例97：2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮。
MS(ESI)：C22H24N4O2S质量计算值，408.5；m/z实测值，409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.79-7.73(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.35-7.27(m，3H)，3.83-3.73(m，1H)，3.67-3.57(m，3H)，3.53-3.37(m，3H)，3.31-3.23(m，1H)，3.00-2.80(m，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.59-2.48(m，2H)。
Figure BPA00001174685900872
实例98：N-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b] 吡咯-1-基}-2-氧代-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
向搅拌下的2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐(100mg，0.26mmol)和Et3N(215μL，1.6mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液加入N-Boc-甘氨酸(95mg，0.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(104mg，0.5mmol)。然后将所得溶液在室温下搅拌16小时。然后将所得混合物用三氟乙酸(1mL)在室温下处理3小时。将粗固体溶于CH3OH/DMSO(2∶1)，通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为蓬松白色固体(26mg，20％)。MS(ESI)：C24H23F3N4O3S质量计算值，504.5；m/z实测值，505.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.42-7.26(m，6H)，4.55-4.45(m，1H)，4.17-3.87(m，2H)，3.67(d，J＝13.1Hz，1H)，3.60-3.38(m，3H)，3.09-2.81(m，2H)，2.78-2.54(m，2H)，2.52-2.35(m，1H)，2.20-2.06(m，1H)，2.02-1.87(m，1H)。
Figure BPA00001174685900881
实例99：氮杂环丁烷-3-基-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢- 吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮。
以HCl(4.0N的二氧杂环己烷溶液)替换三氟乙酸，用与实例95类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C24H26N4O2S质量计算值，434.6；m/z实测值，435.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.80-7.72(m，1H)，7.68-7.57(m，1H)，7.53-7.36(m，2H)，7.36-7.21(m，2H)，7.15-7.03(m，2H)，6.77-6.64(m，1H)，4.39-4.23(m，2H)，4.11-3.94(m，0.5H)，3.94-3.82(m，1.5H)，3.81-3.66(m，1.5H)，3.66-3.38(m，4.5H)，3.00-2.73(m，2H)，2.73-2.55(m，2H)，2.53-2.42(m，1H)，2.42-2.26(m，1H)。
实例100-103的化合物用与实例10所述的方法类似的方法制备。
实例100：(R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮。
MS(ESI)：C25H27N3O3S质量计算值，449.6；m/z实测值，450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.25-7.16(m，3H)，4.53-4.43(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.67(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，3.59-3.49(m，3H)，3.49-3.38(m，2H)，3.38-3.29(m，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.67-2.48(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.17-1.95(m，1H)，1.96-1.68(m，3H)。
Figure BPA00001174685900891
实例101：(S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮。
MS(ESI)：C25H27N3O3S质量计算值，449.6；m/z实测值，450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.25-7.15(m，3H)，4.52-4.43(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.66(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，3.58-3.50(m，3H)，3.49-3.40(m，1H)，2.90-2.77(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.66-2.47(m，2H)，2.45-2.28(m，2H)，2.18-1.96(m，1H)，1.95-1.72(m，3H)。
实例102：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮。
MS(ESI)：C25H27N3O3S质量计算值，449.6；m/z实测值，450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.25-7.14(m，3H)，3.85(td，J＝11.8，8.2Hz，1H)，3.80-3.56(m，4H)，3.53(s，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.45-3.29(m，2H)，3.20-3.13(m，1H)，2.93-2.68(m，2H)，2.65-2.48(m，2H)，2.45-2.32(m，2H)，2.11-1.88(m，2H)。
Figure BPA00001174685900901
实例103：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
MS(ESI)：C26H29N3O3S质量计算值，463.6；m/z实测值，464.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45-7.38(m，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34-7.26(m，1H)，3.85-3.70(m，3H)，3.64-3.51(m，2H)，3.09-2.95(m，1H)，2.96-2.83(m，3H)，2.83-2.70(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.55-2.43(m，1H)，1.87-1.53(m，8H)。
实例104-115的化合物用与实例41所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900902
实例104：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-环丁基-甲酮。
MS(ESI)：C25H27N3O2S质量计算值，433.6；m/z实测值，434.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.25-7.16(m，3H)，3.52(s，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.35(dd，J＝12.4，3.9Hz，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.86-2.65(m，2H)，2.60(ddd，J＝9.9，7.2，3.1Hz，2H)，2.36-2.30(m，2H)，2.23-1.97(m，4H)，1.96-1.79(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)。
Figure BPA00001174685900903
实例105：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-吡嗪-2-基-甲酮。
MS(ESI)：C25H23N5O2S质量计算值，457.6；m/z实测值，458.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.97(d，J＝1.4Hz，1H)，8.69(d，J＝2.6Hz，1H)，8.66(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.28(m，3H)，3.97-3.85(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.71-3.62(m，2H)，3.02-2.89(m，2H)，2.76(dd，J＝9.3，6.6Hz，1H)，2.67(dd，J＝9.3，6.7Hz，1H)，2.62(dd，J＝9.5，2.8Hz，1H)，2.51(dd，J＝9.5，2.8Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900911
实例106：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-呋喃-2-基-甲酮。
MS(ESI)：C25H23N3O3S质量计算值，445.5；m/z实测值，446.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝1.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37-7.24(m，3H)，7.22-7.14(m，3H)，6.99(d，J＝3.5Hz，1H)，6.47(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.03-3.82(m，1H)，3.80-3.63(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.52(s，2H)，2.97-2.68(m，2H)，2.66-2.33(m，4H)。
Figure BPA00001174685900912
实例107：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-噻吩-2-基-甲酮。
MS(ESI)：C25H23N3O2S2质量计算值，461.6；m/z实测值，462.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.97-7.88(m，1H)，7.76(d，J＝5.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝3.8，1.0Hz，1H)，7.47-7.28(m，6H)，7.14(dd，J＝5.0，3.7Hz，1H)，4.09-3.68(m，2H)，3.69-3.42(m，4H)，3.07-2.67(m，2H)，2.61-2.40(m，4H)。
实例108：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮。
MS(ESI)：C26H26N4O2S质量计算值，458.6；m/z实测值，459.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.80-7.74(m，1H)，7.70-7.61(m，1H)，7.50-7.38(m，3H)，7.37-7.26(m，3H)，6.84-6.76(m，1H)，6.54-6.45(m，1H)，6.12-6.02(m，1H)，3.88-3.79(m，2H)，3.79(s，3H)，3.74-3.67(m，2H)，3.65(d，J＝7.6Hz，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.75-2.68(m，2H)，2.54-2.42(m，2H)。
Figure BPA00001174685900922
实例109：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-噻吩-3-基-甲酮。
MS(ESI)：C25H23N3O2S2质量计算值，461.6；m/z实测值，462.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.81(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0，0.5Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，0.5Hz，1H)，7.51-7.45(m，3H)，7.45-7.40(m，1H)，7.36-7.28(m，4H)，3.92-3.77(m，2H)，3.76-3.69(m，1H)，3.69-3.61(m，2H)，3.61-3.50(m，1H)，2.99-2.84(m，2H)，2.80-2.62(m，2H)，2.62-2.37(m，2H)。
Figure BPA00001174685900931
实例110：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-呋喃-3-基-甲酮。
MS(ESI)：C25H23N3O3S质量计算值，445.5；m/z实测值，446.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.99(d，J＝0.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.46-7.40(m，1H)，7.36-7.30(m，3H)，6.77-6.75(m，1H)，4.00-3.73(m，2H)，3.74-3.59(m，4H)，3.55-3.41(m，1H)，3.06-2.83(m，2H)，2.79-2.65(m，2H)，2.63-2.46(m，2H)。
Figure BPA00001174685900932
实例111：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-环丙基-甲酮。
MS(ESI)：C24H25N3O2S质量计算值，419.6；m/z实测值，420.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.25(m，3H)，7.24-7.14(m，3H)，3.76(dd，J＝11.0，8.6Hz，1H)，3.60-3.41(m，4H)，3.33(dd，J＝12.5，4.2Hz，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.79-2.67(m，1H)，2.58-2.55(m，2H)，2.38(ddd，J＝19.2，9.4，4.1Hz，2H)，1.72-1.62(m，1H)，0.83-0.63(m，4H)。
Figure BPA00001174685900933
实例112：1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基}-2-氟-乙酮。
MS(ESI)：C22H22N3O2SF质量计算值，411.5；m/z实测值，412.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.34-7.25(m，3H)，5.08-4.99(m，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.79(s，2H)，3.71-3.55(m，3H)，3.54-3.41(m，1H)，3.03-2.78(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.55-2.46(m，2H)。
Figure BPA00001174685900941
实例113：1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基}-3，3，3-三氟丙-1-酮。
MS(ESI)：C23H22N3O2SF3质量计算值，461.5；m/z实测值，462.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.35-7.23(m，3H)，3.80-3.66(m，2H)，3.64(s，2H)，3.51-3.41(m，2H)，3.38(dd，J＝10.2，2.2Hz，2H)，3.01-2.83(m，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.59-2.45(m，2H)。
Figure BPA00001174685900942
实例114：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-异噁唑-5-基-甲酮。
MS(ESI)：C24H22N4O3S质量计算值，446.5；m/z实测值，447.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.46-7.40(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，4.78(s，2H)，3.84-3.70(m，3H)，3.70-3.58(m，2H)，3.57-3.52(m，1H)，3.06-2.80(m，4H)，2.61-2.36(m，2H)。
Figure BPA00001174685900951
实例115：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-吗啉-4-基-甲酮。
MS(ESI)：C25H28H4O3S质量计算值，464.6；m/z实测值，465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.32(m，3H)，7.32-7.20(m，3H)，3.64-3.58(m，4H)，3.56(s，2H)，3.46(dd，J＝11.3，7.5Hz，2H)，3.33-3.26(m，2H)，3.26-3.19(m，4H)，2.79-2.68(m，2H)，2.65(dd，J＝9.3，7.0Hz，2H)，2.36(dd，J＝9.4，3.5Hz，2H)。
实例116-117的化合物用与实例21所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900952
实例116：1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c] 吡啶-5-基}-2-羟基-乙酮。
MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，423.2；m/z实测值，424.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.38(m，3.H)，7.35-7.25(m，3H)，4.13-4.12(m，2H)，3.91(dd，J＝13.4，5.4Hz，0.5H)，3.77-3.59(m，3.5H)，3.48-3.33(m，1.5H)，3.28(dd，J＝13.3，5.3Hz，0.5H)，3.21-3.13(m，1H)，2.82-2.64(m，2H)，2.54-2.30(m，4H)，1.94-1.82(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)。
Figure BPA00001174685900953
实例117：1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c] 吡啶-2-基}-2-羟基-乙酮。
MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，423.16；m/z实测值，424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.35-7.24(m，3H)，4.21-3.93(m，2H)，3.82-3.27(m，6.5H)，3.20-3.06(m，0.5H)，2.71-2.12(m，6H)，1.88-1.67(m，1H)，1.57(m，J＝3.9Hz，1H)。
Figure BPA00001174685900961
实例118：1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基}-2-羟基-乙酮。
以氢氧化锂于THF/水/CH3OH/CH2Cl2中的溶液替换大孔聚苯乙烯担载的碳酸盐于甲醇中的溶液，用与实例44所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C22H23N3O3S质量计算值，409.51；m/z实测值，410.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.32-7.27(m，3H)，4.10(s，2H)，3.83-3.82(m，1H)，3.63-3.62(m，2H)，3.56-3.51(m，2H)，3.20-3.17(m，1H)，2.64-2.60(m，2H)，2.59-2.53(m，4H)。
Figure BPA00001174685900962
实例119：5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-磺酰胺。
步骤A：叔丁氧基羰基-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯 并[3，4-c]吡咯-2-磺酰胺。通过注射器向搅拌下的冷却至0℃的叔丁醇(72mL，0.75mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液滴加氯磺酰异氰酸酯(65mL，0.75mmol)。让所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后滴加到2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑二盐酸盐(317mg，0.75mmol)和Et3N(520mL，3.75mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将粗反应混合物在干N2气流下浓缩至干。将粗固体溶于CH3OH/DMSO(2∶1)，通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为蓬松白色固体(114mg，29％)。MS(ESI)：C25H30N4O5S2质量计算值，530.7；m/z实测值，531.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.27-7.17(m，3H)，3.65(s，2H)，3.39(dd，J＝10.3，7.2Hz，2H)，3.15(dd，J＝10.3，2.9Hz，2H)，2.87-2.77(m，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.42(dd，J＝9.3，3.5Hz，2H)，1.38(s，9H)。
步骤B：5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-磺酰胺。向搅拌下的叔丁氧基羰基-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰胺(108mg，0.20mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。让所得均匀反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物吹干，溶于CH3OH/DMSO(2∶1)，通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为蓬松白色粉末(60mg，70％)。MS(ESI)：C20H22N4O3S2质量计算值，430.6；m/z实测值，431.1[M+H]+；1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.46-7.39(m，1H)，7.37-7.27(m，3H)，3.68(s，2H)，3.24(dd，J＝9.5，7.0Hz，2H)，3.06(dd，J＝9.4，2.6Hz，2H)，2.93-2.87(m，2H)，2.87-2.78(m，2H)，2.40(dd，J＝8.5，3.6Hz，2H)。
实例120-130的化合物用与实例45所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685900971
实例120：2-{4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C25H24N4O3S2质量计算值，492.6；m/z实测值，493.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.96(dd，J＝2.3，0.6Hz，1H)，8.94(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.21(ddd，J＝8.0，2.3，1.7Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.0，4.8，0.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.25-7.21(m，2H)，3.51(s，2H)，2.81(dd，J＝9.9，4.3Hz，2H)，2.74-2.65(m，2H)，2.43(dd，J＝9.2，6.4Hz，2H)，2.30(dd，J＝9.3，2.4Hz，2H)。
Figure BPA00001174685900981
实例121：2-{4-[5-(呋喃-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C24H23N3O4S2质量计算值，481.6；m/z实测值，482.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.13-8.08(m，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49-7.37(m，3H)，7.36-7.28(m，3H)，7.25(d，J＝2.7Hz，1H)，6.81(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.48-3.36(m，2H)，2.90(dd，J＝10.1，4.6Hz，2H)，2.79-2.66(m，2H)，2.42(dd，J＝9.2，6.2Hz，2H)，2.35(dd，J＝9.2，2.2Hz，2H)。
实例122：2-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C24H25N5O3S2质量计算值，495.6；m/z实测值，496.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.30(m，6H)，3.73(s，3H)，3.59-3.51(m，2H)，2.91(dd，J＝9.8，4.2Hz，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.56-2.40(m，4H)，2.37-2.28(m，3H)。
Figure BPA00001174685900991
实例123：2-{4-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C25H26N4O3S2质量计算值，494.9；m/z found 496.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.85-7.76(m，2H)，7.76-7.72(m，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.38-7.27(m，3H)，3.82(s，3H)，3.64(s，2H)，3.10(dd，J＝9.9，3.3Hz，2H)，2.82-2.70(m，4H)，2.38(dd，J＝9.1，3.7Hz，2H)。
Figure BPA00001174685900992
实例124：2-{4-[5-(噻吩-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C24H23N3O3S3质量计算值，497.6；m/z实测值，498.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.91(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝3.8，1.3Hz，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.35-7.30(m，3H)，7.29(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.03(dd，J＝9.9，3.8Hz，2H)，2.87-2.77(m，2H)，2.70(dd，J＝9.6，6.9Hz，2H)，2.38(dd，J＝9.3，3.5Hz，2H)。
Figure BPA00001174685900993
实例125：2-{4-[5-(噻吩-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C24H23N3O3S3质量计算值，497.6；m/z实测值，498.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.15(dd，J＝3.0，1.3Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.1，3.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.41-7.35(m，3H)，7.35-7.30(m，3H)，3.62(s，2H)，3.26(dd，J＝9.8，7.5Hz，2H)，3.00(dd，J＝9.8，3.6Hz，2H)，2.83-2.74(m，2H)，2.69(dd，J＝9.4，6.8Hz，2H)，2.37(dd，J＝9.2，3.5Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901001
实例126：2-[4-(5-环丙烷磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C23H25N3O3S2质量计算值，455.6；m/z实测值，456.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.36(m，5H)，7.36-7.29(m，1H)，3.61(s，1H)，3.46(dd，J＝9.9，7.6Hz，2H)，3.02(dd，J＝10.0，4.0Hz，2H)，2.91-2.75(m，2H)，2.70-2.61(m，1H)，2.57(dd，J＝9.1，6.6Hz，2H)，2.38(dd，J＝9.2，2.9Hz，2H)，1.02-0.88(m，4H)。
实例127：2-[4-(1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯 氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H23N3O3S2质量计算值，429.5；m/z实测值，430.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.44-7.37(m，3H)，7.35-7.26(m，3H)，4.23-4.16(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.59-3.49(m，2H)，3.47-3.38(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.84(s，3H)，2.63-2.53(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)。
Figure BPA00001174685901011
实例128：2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯 氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H23N3O3S2质量计算值，429.5；m/z实测值，430.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.24(m，6H)，3.90-3.82(m，1H)，3.51(d，J＝13.1Hz，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.37-3.30(m，1H)，3.27-3.18(m，3H)，3.10-3.03(m，1H)，2.88(s，3H)，2.41-2.32(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.76-1.57(m，2H)。
Figure BPA00001174685901012
实例129：2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯 氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H23N3O3S2质量计算值，429.5；m/z实测值，430.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.34-7.27(m，3H)，3.62(s，2H)，3.50-3.44(m，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.96-2.81(m，5H)，2.71-2.60(m，2H)，2.51-2.41(m，2H)。
Figure BPA00001174685901013
实例130：2-[4-(5-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯 氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C22H25N3O3S2质量计算值，443.1；m/z实测值，444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42-7.34(m，3H)，7.33-7.22(m，3H)，3.70(s，2H)，3.35-3.32(m，2H)，3.25-3.07(m，2H)，2.82-2.68(m，5H)，2.67-2.50(m，2H)，2.49-2.42(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，1.95-1.73(m，2H)。
实例131-143的化合物用与实例32所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685901021
实例131：5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺。
MS(ESI)：C26H26N4O3S质量计算值，474.6；m/z实测值，475.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)7.70-7.64(m，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.28(d，J＝1.0Hz，1H)，7.25-7.17(m，3H)，6.21(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，6.10(d，J＝2.4Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.54(s，2H)，3.40(dd，J＝10.6，8.0Hz，2H)，2.85-2.72(m，2H)，2.67(dd，J＝9.4，7.1Hz，2H)，2.33(dd，J＝9.5，3.8Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901022
实例132：5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-羧酸吡啶-4-基酰胺。
MS(ESI)：C26H25N5O2S质量计算值，471.6；m/z实测值，472.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.18(dd，J＝5.0，1.6Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.1，0.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝5.0，1.6Hz，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.25-7.17(m，3H)，3.66-3.47(m，4H)，3.40(dd，J＝11.0，3.1Hz，2H)，2.93-2.77(m，2H)，2.65(dd，J＝9.5，6.9Hz，2H)，2.44(dd，J＝9.5，3.3Hz，2H)。
实例133：5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-羧酸(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-酰胺。
MS(ESI)：C26H27N5O3S质量计算值，489.6；m/z实测值，490.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36-7.28(m，1H)，7.28-7.17(m，3H)，3.59(s，2H)，3.55(dd，J＝10.8，8.2Hz，2H)，3.31(dd，J＝10.8，3.2Hz，2H)，2.92-2.78(m，2H)，2.68(dd，J＝9.5，7.0Hz，2H)，2.44(dd，J＝9.6，3.4Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.06(s，3H)。
实例134：5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯 并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C22H24N4O3S质量计算值，424.5；m/z实测值，425.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.35-7.32(m，3H)，7.08-7.03(m，2H)，4.20-4.06(m，2H)，3.51(dd，J＝10.8，7.8Hz，2H)，3.36-3.33(m，2H)，3.03-2.84(m，6H)，2.49(dd，J＝9.1，3.8Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901033
实例135：5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯 -1-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.5；m/z实测值，395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.34-7.27(m，3H)，4.37(s，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.68(d，J＝13.2Hz，1H)，3.56-3.44(m，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.57-2.47(m，2H)，2.16-2.00(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)。
Figure BPA00001174685901041
实例136：1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯 -5-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.5；m/z实测值，395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.38(m，3H)，7.35-7.24(m，3H)，4.33(s，2H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，3.65-3.55(m，1H)，3.51-3.40(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，3.22-3.14(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)。
Figure BPA00001174685901042
实例137：(S，S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b] 吡咯-5-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.5；m/z实测值，395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.35-7.23(m，3H)，4.33(s，2H)，3.91(d，J＝13.1Hz，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.51-3.40(m，2H)，3.40-3.26(m，2H)，3.22-3.12(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)。
Figure BPA00001174685901051
实例138：(R，R)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b] 吡咯-5-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.5；m/z实测值，395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.38(m，3H)，7.34-7.24(m，3H)，4.33(s，2H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，3.65-3.55(m，1H)，3.51-3.40(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，3.22-3.14(m，1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，2.14-2.0(m，1H)，1.76-1.60(m，1H)。
Figure BPA00001174685901052
实例139：5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.5；m/z实测值，395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.34-7.23(m，3H)，4.42-4.32(m，2H)，3.65-3.55(m，4H)，3.33-3.23(m，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.55-2.46(m，2H)。
Figure BPA00001174685901053
实例140：(R，S)-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环 [3.1.0] 己-6-基}-脲。
MS(ESI)：C20H20N4O2S2质量计算值，380.1；m/z实测值，381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.25(m，5H)，4.74(s，2H)，4.70(s，1H)，3.59(s，2H)，3.09(d，J＝9.0Hz，1H)，2.88(s，1H)，2.45(d，J＝8.8Hz，2H)，1.63(s，2H)。
Figure BPA00001174685901061
实例141：(±)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c] 吡啶-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C22H24N4O2S质量计算值，408.16；m/z实测值，409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.35(m，3H)，7.34-7.22(m，3H)，4.38(s，2H)，3.65-3.26(m，5.5H)，2.73-2.29(m，4H)，2.24(s，2H)，1.82-1.52(m，2.5H)。
Figure BPA00001174685901062
实例142A和实例142B：(+)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢 -吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺和(-)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八 氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺。
在具有设定在150巴的背压调节器的Chiralpak AD-H(5μm，21×250mm)柱上，通过制备型手性超临界流体色谱法(SFC)分离出单独的对映异构体，该色谱法使用到以下的恒溶剂条件：60∶40二氧化碳(流速：12g/分钟)/(1∶1CH3CN/异丙醇，含0.1％三乙胺；流速8mL/分钟)。对映异构体1(实例142A)：保留时间＝84分钟。MS(ESI)：C22H24N4O2S质量计算值，408.16；m/z实测值，409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，1％CD3OD/CDCl3)：7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.46-7.35(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，3.79-3.54(m，3H)，3.23-3.03(m，2H)，2.99-2.83(m，2H)，2.24-1.79(m，4H)，1.56(s，2H)，1.32-1.18(m，2H)，0.92-0.78(m，1H)。对映异构体2(实例142B)：保留时间＝125分钟。MS(ESI)：C22H24N4O2S质量计算值，408.16；m/z实测值，409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，1％CD3OD/CDCl3)：7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.33-7.28(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，3.73-3.51(m，2H)，3.16-2.97(m，2H)，2.97-2.83(m，2H)，2.09(t，J＝10.6Hz，1H)，1.96-1.82(m，3H)，1.60-1.44(m，2H)，1.34-1.25(m，1H)，1.24(br s，2H)，0.94-0.78(m，1H)。
Figure BPA00001174685901071
实例143：2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶 -5-甲酰胺。
MS(ESI)：C24H27N3O2S质量计算值，408.16；m/z实测值，409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.09-7.01(m，8H)，4.59-4.06(m，8H)，3.80-2.94(m，4H)，2.96-2.31(m，2H)，2.12-1.36(m，2H)。
Figure BPA00001174685901072
实例144：5-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-甲酰胺。
步骤A：[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-甲醇。将2-氯-5-氟-苯并噻唑(2.2g，12.0mmol)、4-羟基苄醇(1.48g，12.0mmol)和Cs2CO3(8.6g，26.4mmol)于DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，用CH2Cl2(200mL)稀释，浓缩。粗混合物经硅胶柱色谱法(1％至15％CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(1.1g，34％)。MS(ESI)：C14H10NO2SF质量计算值，275.0；m/z实测值，276.1[M+H]+。
步骤B：2-(4-氯甲基-苯氧基)-6-氟-苯并噻唑。向室温下在N2下的[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-甲醇(1.1g，4.0mmol)于CH2Cl2(80mL)中的溶液加入SOCl2(320μL，4.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩，得到标题氯化物(1.1g，92％)。MS(ESI)：C14H9NOSFCl质量计算值，293.0.1；m/z实测值，294.1[M+H]+。
步骤C：六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺盐酸盐。用与实例76步骤D所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C7H13N3O(游离碱)质量计算值，155.11；m/z实测值，156.2[M+H]+。
步骤D：5-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-甲酰胺。将2-(4-氯甲基-苯氧基)-6-氟-苯并噻唑(152mg，0.52mmol)、六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(110mg，0.57mmol)和Cs2CO3(676mg，2.08mmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤，残余物经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，7％)。MS(ESI)：C21H21N4O2SF质量计算值，412.1；m/z实测值，413.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.64(dd，J＝8.9，4.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(dt，J＝9.0，8.9，2.6Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.59-3.40(m，2H)，3.29-3.27(m，2H)，2.97-2，83(m，2H)，2.77(d，J＝9.3，6.8Hz，2H)，2.46(d，J＝9.3，3.6Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901081
实例145：5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-甲酰胺。
用与实例144所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C22H24N4O2S质量计算值，408.5；m/z实测值，409.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，6.77-6.65(m，2H)，5.05(s，2H)，3.58-3.41(m，2H)，2.96-2.84(m，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.50-2.38(m，4H)，2.34(s，3H)。
Figure BPA00001174685901091
实例146：5-{2-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢- 吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺。
步骤A：2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙醇。向苯乙醇(3.15g，22.86mmol)和K2CO3(5.26g，38.1mmol)于CH3CN(35mL)中的溶液加入2-氯-6-甲基苯并噻唑(3.5g，19.1mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时。向反应混合物加入1N NaOH(30mL)和乙酸异丙酯(40mL)。分离各层，水层用乙酸异丙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。所得的残余物经硅胶快速色谱法(20％至90％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(3.4g，63％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.33-7.28(m，4H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，3.87(br s，2H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44(s，3H)。
步骤B：2-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯氧基]-6-甲基-苯并噻唑。在0℃下，向2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙醇(6.8g，23.8mmol)和二甲氨基吡啶(290mg，2.4mmol)于CH2Cl2(80mL)中的溶液加入(i-Pr)2NEt(4.9g，28.6mmol)，然后加入甲磺酰氯(2.2mL，28.6mmol)。将反应升温至室温，搅拌15分钟。将反应用Na2CO3(75mL)饱和水溶液、5％H2SO4(75mL)水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(7.3g，85％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.36-7.29(m，4H)，7.20(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，4.45(t，J＝6.8Hz，2H)，3.10(t，J＝6.8Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.44(s，3H)。
步骤C：5-{2-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡 咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺。将六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺盐酸盐于50％CH2Cl2/CH3OH中的溶液用DOWEX Monosphere 550A(OH)阴离子交换树脂处理，得到游离碱。将DOWEX树脂过滤，将所得溶液浓缩，不经进一步纯化即加以使用。向此六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺(85mg，0.54mmol)和K2CO3(116mg，0.84mmol)于叔戊醇(2.6mL)中的溶液加入2-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯氧基]-6-甲基-苯并噻唑(120mg，0.34mmol)。将反应混合物加热至80℃保持16小时。将反应混合物过滤，用CH3OH洗涤。所得液体经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(11mg，5％)。
MS(ESI)：C23H26N4O2S质量计算值，422.55；m/z实测值，423.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28(s，4H)，7.20(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.60(dd，J＝10.2，8.2Hz，2H)，3.30(dd，J＝10.0，1.9Hz，2H)，2.98-2.87(m，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.76(dd，J＝9.3，6.9Hz，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.53(dd，J＝9.3，3.4Hz，2H)，2.45(s，3H)。
Figure BPA00001174685901101
实例147：5-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡 咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺。
用与实例146所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C22H23FN4O2S质量计算值，426.52；m/z实测值，427.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.46(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.30(s，4H)，7.26-7.21(m，1H)，7.16-7.11(m，1H)，4.37(s，2H)，3.61(dd，J＝10.1，8.2Hz，2H)，3.29(d，J＝8.5Hz，2H)，2.95-2.88(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.79-2.67(m，4H)，2.55(dd，J＝9.2，3.1Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901102
实例148：1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六 氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮。
替换上适当的胺，用与实例146所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C24H27N3O2S质量计算值，421.57；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28(s，4H)，7.21(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，3.70(ddd，J＝16.1，11.6，8.6Hz，2H)，3.48(dd，J＝12.5，4.2Hz，1H)，3.35(dd，J＝10.8，4.5Hz，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.90-2.80(m，3H)，2.79-2.68(m，4H)，2.57-2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.06(s，3H)。
实例149：1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基]-乙酮。
用与实例4所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C23H25N3OS质量计算值，391.54；m/z实测值，392.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.37-7.28(m，5H)，4.44(br s，2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.59(dd，J＝16.0，3.0Hz，2H)，3.43(dd，J＝16.0，3.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝16.0，4.5Hz，1H)，2.91-2.87(m，1H)，2.84-2.80(m，1H)，2.65-2.61(m，2H)，2.50-2.44(m，2H)，2.05(s，3H)。
Figure BPA00001174685901112
实例150：2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苄 基]-苯并噻唑。
用与实例4和实例45所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C22H25N3OS2质量计算值，427.59；m/z实测值，428.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.37-7.28(m，5H)，4.44(s，2H)，3.59(s，2H)，3.49-3.45(m，2H)，3.09(dd，J＝9.5，4.3Hz，2H)，2.90-2.86(m，2H)，2.85(s，3H)，2.63(dd，J＝9.5，6.5Hz，2H)，2.44(dd，J＝9.5，3.5Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901121
实例151：1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基]-乙酮。
用与实例4和实例32所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C22H24N4OS质量计算值，392.53；m/z实测值，393.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.37-7.29(m，5H)，4.44(s，2H)，4.34(s，2H)，3.61-3.58(m，4H)，3.27(dd，J＝10.5，3.5Hz，2H)，2.90-2.87(m，2H)，2.65(dd，J＝9.5，6.8Hz，2H)，2.48(dd，J＝9.5，3.0Hz，2H)。
实例152：N-{8-[2-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-8-氮杂-双 环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
用与实例9步骤A所述的方法类似的方法制备此化合物。MS(ESI)：C25H29N3O2S质量计算值，435.20；m/z实测值，436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.35-7.23(m，3H)，6.92-6.83(m，2H)，5.88(d，J＝6.2Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.11-4.01(m，3H)，3.35-3.23(m，2H)，2.75(t，J＝6.2Hz，2H)，2.25-2.17(m，2H)，2.16-2.03(m，2H)，1.95(s，3H)，1.79-1.71(m，2H)，1.62-1.54(m，2H)
Figure BPA00001174685901131
实例153：4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基甲基)-苯甲酸甲酯。
向2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑(200mg，0.56mmol)于CH2Cl2(22mL)中的溶液加入4-甲酰-苯甲酸甲酯(103mg，0.62mmol)，接着加入乙酸(28μL，0.48mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.68mmol)。在室温下搅拌反应16小时。然后将反应用NaHCO3饱和水溶液(2×20mL)洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩。所得的油经柱色谱法(20％至60％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(55mg，19％)。MS(ESI)：C29H29N3O3S质量计算值，499.64；m/z实测值，500.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.35-7.26(m，4H)，7.68(d，J＝7.9Hz，4H)，3.92(s，4H)，3.65(d，J＝12.2Hz，4H)，2.71-2.60(m，3H)，2.38(d，J＝7.2Hz，4H)，1.27(s，2H)。
Figure BPA00001174685901132
实例154：4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基甲基)-苯甲酸。
向4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸甲酯(58.5mg，0.12mmol，1当量)于异丙醇(2.5mL)中的溶液加入水(1.1mL)，然后加入KOH水溶液(13mg于2.5mL水中)。在室温下搅拌反应16小时。将反应混合物用6N HCl酸化至pH 6，加入CH2Cl2。分离各层，水层用25％异丙醇/CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(32mg，56％)。MS(ESI)：C28H27N3O3S质量计算值，485.61；m/z实测值，486.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(m，2H)，7.52-7.44(m，4H)，7.43-7.34(m，4H)，3.95(m，4H)，3.13(s，3H)，2.81(m，5H)，2.03(s，1H)，1.27(s，2H)。
实例155-157的化合物用与实例50所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685901141
实例155：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-乙酸乙酯。
MS(ESI)：C24H27N3O3S质量计算值，437.6；m/z实测值，438.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.46-7.39(m，1H)，7.37-7.29(m，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.32(s，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.81-2.71(m，2H)，2.71-2.63(m，2H)，2.53-2.40(m，4H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
Figure BPA00001174685901142
实例156：4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-基}-丁酸甲酯。
MS(ESI)：C25H29N3O3S质量计算值，451.6；m/z实测值，452.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.37-7.28(m，3H)，3.69-3.63(m，5H)，2.78-2.70(m，4H)，2.69-2.59(m，2H)，2.52-2.41(m，4H)，2.43-2.30(m，4H)，1.90-1.72(m，2H)。
Figure BPA00001174685901143
实例157：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-乙酸甲酯。
MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，423.5；m/z实测值，424.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.81-7.76(m，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，4.92(s，2H)，4.57(s，2H)，4.48-4.36(m，2H)，3.77(s，3H)，3.57-3.47(m，2H)，3.25-3.17(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.47-2.35(m，2H)。
Figure BPA00001174685901151
实例158：{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡 咯-2-基}-乙酸。
将{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸甲酯(233mg，0.55mmol)于1∶1异丙醇/水(2mL)中的溶液用KOH(62mg，1.1mmol)处理。在室温下搅拌反应过夜。将反应酸化至pH6.5，用25％异丙醇/CHCl3萃取，得到纯酸，为白色粉末(67mg，30％)。MS(ESI)：C22H23N3O3S质量计算值，409.5；m/z实测值，410.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45-7.35(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，3.76(s，2H)，3.64(s，2H)，3.55-3.35(m，4H)，3.12-2.97(m，2H)，2.94(d，J＝9.9Hz，2H)，2.52-2.34(m，2H)。
实例159-161的化合物用与实例76所述的方法类似的方法制备。
Figure BPA00001174685901152
实例159：5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c] 吡咯-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H21FN4O2S质量计算值，412.1；m/z实测值，413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.75(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，4.31(s，2H)，3.68(s，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.27(dd，J＝10.3，3.6Hz，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.77-2.65(m，2H)，2.53(dd，J＝9.3，3.2Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901161
实例160：内消旋-内-N-{8-[2-氟-4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄 基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
MS(ESI)：C20H23F2N3O2S质量计算值，443.1；m/z实测值，444.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.64(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.09(m，4H)，5.81-5.73(m，1H)，4.17-4.06(m，1H)，3.56(s，2H)，3.22(s，2H)，2.40-2.02(m，4H)，1.97(s，3H)，1.88-1.70(m，2H)，1.62(d，J＝14.8Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901162
实例161：5-[2-氟-4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H20F2N4O2S质量计算值，430.1；m/z实测值，431.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.46(t，J＝8.6Hz，1H)，7.21-7.08(m，2H)，7.30-7.21(m，3H)，4.33(s，2H)，3.86(d，J＝6.6Hz，1H)，3.66-3.55(m，2H)，3.32-3.22(m，2H)，3.06-2.84(m，2H)，2.78-2.65(m，1H)，2.62-2.45(m，1H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)。
实例162-284化合物是通过将适当取代的2-[4-(2-溴乙基)-苯氧基]-苯并噻唑中间体用它的其中A为乙烯基的2-[4-(2-碘乙基)-苯氧基]-苯并噻唑类似物加以替换，用与前面实例所述的方法类似的方法来制备。
实例162：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C23H26ClN3O3S2质量计算值，491.11；m/z实测值，492.15[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.57-7.53(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.33-7.26(m，4H)，7.23-7.17(m，1H)，3.60-3.80(m，3H)，3.00-3.15(m，2H)，3.04(s，3H)，2.80-2.94(m，2H)，1.96-2.25(m，6H)，1.78-1.90(m，2H)。
Figure BPA00001174685901172
实例163：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H26ClN3O2S质量计算值，455.14；m/z实测值，456.15[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：8.14-8.07(m，0.8H)，8.00-7.94(m，0.6H)，7.70-7.65(m，1H)，7.51-7.31(m，4.6H)，4.15-3.90(m，2.4H)，3.23-3.05(m，3H)，2.32-2.19(m，1.6H)，2.04-1.86(m，4.6H)，1.85-1.71(m，3.3H)，1.64-1.42(m，0.6H)。
Figure BPA00001174685901173
实例164：(R，R)-1-{5-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮 杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
MS(ESI)：C21H20ClN3O2S质量计算值，413.10；m/z实测值，414.15[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.52-7.61(m，1H)，7.30-7.60(m，5H)，7.18-7.30(m，1H)，4.79(s，0.5H)，4.25(s，0.5H)，3.74-3.82(m，2.5H)，3.55-3.63(m，1.5H)，3.24-3.40(m，1H)，3.01-3.05(m，0.5H)，2.76-2.87(m，1H)，2.55-2.58(m，0.5H)，1.98-2.05(m，3.5H)，1.64-1.97(m，1.5H)。
实例165：内消旋-外-1-{3-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨 基]-8-氮 杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮。
MS(ESI)：C23H24FN3O2S质量计算值，425.16；m/z实测值，426.15[M+H]+。1H NMR(500MHz，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.03-7.97(m，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.50-7.44(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，4.53-4.43(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.06-3.90(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)，2.01-1.89(m，6H)，1.88-1.75(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.66-1.46(m，3H)。
Figure BPA00001174685901182
实例166：内消旋-外-1-{3-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨 基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮。
MS(ESI)：C23H24ClN3O2S质量计算值，441.13；m/z实测值，442.05[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.74-7.66(m，1H)，7.52-7.45(m，4H)，7.44-7.39(m，2H)，4.45-4.41(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，3.76(s，2H)，3.06-2.94(m，1H)，2.01-1.88(m，5H)，1.88-1.81(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.70-1.62(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.38-1.28(m，2H)。
Figure BPA00001174685901191
实例167：内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C22H24ClN3O3S2质量计算值，477.09；m/z实测值，478.05[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.71-6.67(m，1H)，3.57-3.45(m，3H)，3.12-3.00(m，2H)，2.91-2.83(m，3H)，2.08-1.87(m，6H)，1.78-1.70(m，2H)
实例168：(R，R)-5-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22FN3O4S2质量计算值，463.10；m/z实测值，464.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.98-7.93(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.24-7.18(m，1H)，7.09-7.04(m，2H)，4.19-4.14(m，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.68-3.62(m，1H)，3.23-3.16(m，1H)，3.00-2.88(m，6H)，2.74-2.66(m，1H)，1.81-1.74(m，1H)，1.70-1.63(m，1H)。
Figure BPA00001174685901193
实例169：内消旋-6-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C22H24ClN3O4S2质量计算值，493.09；m/z实测值，494.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.09-8.06(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，4.14-4.03(m，2H)，3.46-3.40(m，2H)，3.19-3.11(m，2H)，2.99-2.90(m，2H)，2.84(s，3H)，2.75-2.70(m，2H)，1.99-1.81(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)。
Figure BPA00001174685901201
实例170：(S，S)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮 杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
MS(ESI)：C21H20FN3O2S质量计算值，397.13；m/z实测值，398.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：7.62-7.55(m，1H)，7.55-7.35(m，3H)，7.35-7.22(m，2H)，7.05-6.96(m，1H)，4.81-4.75(m，0.5H)，4.20-4.25(m，0.5H)，3.82-3.70(m，2H)，3.64-3.50(m，1.5H)，3.38-3.21(m，1H)，3.03-2.98(m，0.5H)，2.85-2.75(m，1.5H)，2.80-2.52(m，0.5H)，2.06-1.96(m，3H)，2.00-1.63(m，2H)。
Figure BPA00001174685901202
实例171：内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C22H23FN4O2S质量计算值，426.15；m/z实测值，427.05[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.72-7.61(m，2H)，7.60-7.55(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.33-7.26(m，1H)，6.11(s，1H)，4.28-4.12(m，4H)，3.71-3.54(m，1H)，2.02-1.82(m，4H)，1.79-1.68(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)。
实例172：内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。
MS(ESI)：C25H29N3O3S质量计算值，451.19；m/z实测值，452.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.71-7.69(m，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25-7.21(m，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，4.42-4.32(m，1H)，4.14-4.00(m，3H)，3.02-2.80(m，3H)，2.38(s，3H)，2.20-2.03(m，2H)，1.94(s，3H)，1.91-1.59(m，7H)。
实例173：内消旋-外-3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C24H28N4O2S质量计算值，436.19；m/z实测值，437.25[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.76-7.70(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.42-7.36(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，6.03(br s，2H)，4.17(br s，2H)，3.14-2.96(m，2H)，2.93-2.84(m，2H)，2.39(s，3H)，1.91-1.79(m，4H)，1.66-1.50(m，4H)。
Figure BPA00001174685901213
实例174：内消旋-7-氯-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22ClN3O3S2质量计算值，463.08；m/z实测值，464.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.73-7.68(m，1H)，7.56-7.42(m，6H)，3.57(s，2H)，3.28-3.23(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.87-2.85(m，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)。
Figure BPA00001174685901221
实例175：内消旋-内-1-{3-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨 基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮。
MS(ESI)：C23H24FN3O2S质量计算值，425.16；m/z实测值，426.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.86(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.15-4.07(m，1H)，3.77-3.72(m，2H)，2.94-2.86(m，1H)，2.31-2.13(m，3H)，1.94(s，3H)，1.86-1.67(m，5H).
Figure BPA00001174685901222
实例176：(R，R)-5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H21ClN4O3S质量计算值，444.10；m/z实测值，445.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.09-7.03(m，2H)，5.80-5.70(m，2H)，4.27-4.20(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.94-2.85(m，3H)，2.57-2.52(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)。
Figure BPA00001174685901223
实例177：(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
MS(ESI)：C22H22ClN3O3S质量计算值，443.11；m/z实测值，444.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.32-8.30(m，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.39-7.36(m，1.5H)，7.07-7.04(m，1.5H)，4.53-4.31(m，1H)，4.13-3.99(m，2H)，3.71-3.55(m，1H)，3.55-3.39(m，1H)，3.15-2.84(m，3H)，2.52-2.50(m，3H)，1.97(s，1H)，1.86(s，1H)，1.83-1.55(m，2H)。
Figure BPA00001174685901231
实例178：内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。
MS(ESI)：C24H26ClN3O3S质量计算值，471.14；m/z实测值，472.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.09-8.05(m，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，5.75(s，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.22-4.15(m，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.09-2.97(m，1H)，2.94-2.87(m，2H)，1.98-1.93(m，4H)，1.89-1.61(m，5H)，1.33-1.22(m，2H)。
Figure BPA00001174685901232
实例179：内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25FN4O2S质量计算值，440.17；m/z实测值，441.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.86(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，5.80-5.71(m，1H)，5.27(s，2H)，3.72-3.60(m，1H)，3.29-3.18(m，2H)，2.79-2.70(m，2H)，2.61-2.53(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.63-1.49(m，4H)，1.44-1.33(m，2H)。
实例180：(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
MS(ESI)：C23H25N3O3S质量计算值，423.16；m/z实测值，424.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.72-7.68(m，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.06-7.02(m，2H)，4.54-4.31(m，1H)，4.12-4.00(m，2H)，3.71-3.40(m，3H)，3.12-2.85(m，3H)，2.66-2.53(m，1H)，2.38(s，3H)，2.00-1.85(m，3H)，1.84-1.57(m，2H)。
Figure BPA00001174685901242
实例181：(R，R)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C20H20ClN3O3S2质量计算值，449.06；m/z实测值，450.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.42-7.37(m，3H)，4.21-4.16(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.57-3.50(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.24-3.19(m，1H)，2.95(s，3H)，2.82-2.77(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.55-2.51(m，2H)。
Figure BPA00001174685901243
实例182：(S，S)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22ClN3O4S2质量计算值，479.07；m/z实测值，480.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.69(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，4.17-4.15(m，1H)，4.09-4.05(m，2H)，3.66-3.63(m，1H)，3.21-3.16(m，1H)，2.94-2.91(m，4H)，2.73-2.68(m，1H)，2.51-2.50(m，3H)，1.81-1.73(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)。
Figure BPA00001174685901251
实例183：(R，R)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮 杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
MS(ESI)：C21H20FN3O2S质量计算值，397.13；m/z实测值，398.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.97(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，4.57-4.33(m，1H)，3.82-3.73(m，2H)，3.63-3.43(m，3H)，3.18-3.07(m，1H)，2.87-2.76(m，1H)，1.97(s，1H)，1.92-1.86(m，2H)，1.86-1.59(m，2H)。
实例184：内消旋-外-1-{3-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨 基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮。
MS(ESI)：C24H27N3O2S质量计算值，421.18；m/z实测值，422.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.73-7.70(m，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.26-7.22(m，1H)，4.46-4.39(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，3.80-3.71(m，2H)，3.09-2.97(m，1H)，2.39(s，3H)，1.98-1.94(m，4H)，1.93-1.71(m，3H)，1.70-1.54(m，2H)，1.37-1.28(m，2H)。
Figure BPA00001174685901261
实例185：内消旋-外-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰 基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C22H24ClN3O3S2质量计算值，477.09；m/z实测值，478.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，4.17-4.07(m，2H)，3.80-3.73(m，2H)，2.99-2.87(m，4H)，2.00-1.93(m，4H)，1.68-1.61(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)。
Figure BPA00001174685901262
实例186：(R，R)-5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂- 双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C20H19FN4O2S质量计算值，398.12；m/z实测值，399.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.79-7.75(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，5.77(s，2H)，4.30-4.23(m，1H)，3.77-3.70(m，2H)，3.49-3.45(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.82-2.73(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.29-1.19(m，1H)。
Figure BPA00001174685901263
实例187：内消旋-内-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H26ClN3O2S质量计算值，456.01；m/z实测值，457.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.39(m，6H)，4.28(br s，1H)，4.10(br s，1H)，2.90-2.78(m，5H)，2.07-1.92(m，6H)，1.85-1.78(br m，3H)，1.68-1.55(m，3H)。
Figure BPA00001174685901271
实例188：内消旋-外-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C22H24FN3O3S2质量计算值，461.58；m/z实测值，462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.26(m，5H)，7.00(br s，1H)，3.59(br s，2H)，3.17(br s，2H)，2.91(brs，3H)，2.00(br s，3H)，1.73-1.62(br m，5H)。
Figure BPA00001174685901272
实例189：(R，R)-7-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C20H20FN3O3S2质量计算值，433.53；m/z实测值，434.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.44-7.43(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，4.19(br s，1H)，3.82-3.76(m，2H)，3.55(br s，1H)，3.43(d，J＝9.1Hz，1H)，3.23-3.21(m，1H)，2.95(s，3H)，2.82-2.80(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，1.86-1.84(m，1H)，1.70-1.68(m，1H)。
Figure BPA00001174685901273
实例190：内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25FN4O2S质量计算值，440.54；m/z实测值，441.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.39-7.36(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，5.90(d，J＝6.6Hz，1H)，5.40(s，2H)，3.68-3.66(m，1H)，3.18(br s，2H)，2.76-2.73(m，2H)，2.00-1.82(m，6H)，1.48-1.44(m，2H)。
Figure BPA00001174685901281
实例191：(S，S)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22FN3O4S2质量计算值，463.55；m/z实测值，464.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，4.16(br s，1H)，4.08-4.06(m，2H)，3.65(br s，1H)，3.20-3.18(m，1H)，2.95-2.90(m，6H)，2.72-2.70(m，1H)，1.78-1.76(m，1H)，1.67-1.65(m，1H)。
Figure BPA00001174685901282
实例192：(R，R)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22ClN3O3S2质量计算值，464.01；m/z实测值，465.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.71-7.69(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.42-7.38(m，4H)，4.16(br s，1H)，3.58(br s，1H)，3.18-3.15(m，1H)，2.92(s，3H)，2.86-2.80(m，3H)，2.78-2.70(m，3H)，2.67-2.65(m，1H)，2.76-2.74(m，1H)，1.65-1.63(m，1H)。
Figure BPA00001174685901291
实例193：(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑。
MS(ESI)：C22H25N3O3S2质量计算值，443.59；m/z实测值，444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.71(br s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.32(m，4H)，7.25-7.23(m，1H)，4.16(br s，1H)，3.58(br s，1H)，3.17-3.15(m，1H)，2.92(s，3H)，2.92-2.65(m，6H)，2.39(s，3H)，1.76-1.74(m，1H)，1.65-1.63(m，1H)。
实例194：内消旋-内-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C23H26ClN3O4S2质量计算值，508.06；m/z实测值，509.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34-7.28(m，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，4.07(br s，4H)，2.91(br s，6H)，2.15(br s，2H)，1.90-1.76(brm，7H)。
实例195：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H26ClN3O3S质量计算值，472.01；m/z实测值，473.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.70-7.65(m，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.09-7.07(m，2H)，4.10-4.08(m，2H)，3.92-3.88(m，1H)，2.78-2.75(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)，1.75(s，3H)，1.56-1.50(m，6H)。
实例196：(R，R)-5-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂- 双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C20H19ClN4O2S质量计算值，414.92；m/z实测值，415.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50-7.44(m，6H)，5.80(br s，2H)，4.28(br s，1H)，3.75(br s，2H)，3.11(brs，1H)，2.79br s，1H)，1.82(br s，1H)，1.65(br s，1H)。
Figure BPA00001174685901302
实例197：内消旋-内-1-(3-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。
MS(ESI)：C24H26FN3O2S质量计算值，439.56；m/z实测值，440.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.98-7.94(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.24-7.21(m，1H)，4.32(br s，1H)，4.07(br s，1H)，2.89(br s，1H)，2.79(br s，3H)，2.00-1.84(m，7H)，1.68-1.57(m，3H)。
Figure BPA00001174685901303
实例198：内消旋-内-3-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C22H23FN4O2S质量计算值，426.52；m/z实测值，427.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.29(m，6H)，5.85(br s，2H)，4.08(br s，2H)，3.77(br s，1H)，2.90(brs，1H)，2.20-1.79(br m，7H)，1.62-1.59(m，2H)。
Figure BPA00001174685901311
实例199：内消旋-1-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮。
MS(ESI)：C23H24FN3O3S质量计算值，441.53；m/z实测值，442.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.95(dd，J＝8.9，5.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.08-7.06(m，2H)，4.13-4.11(m，2H)，3.97-3.94(m，1H)，3.46-3.43(m，1H)，3.24-3.22(m，1H)，2.72-2.70(m，3H)，1.96(s，3H)，1.88-1.83(m，2H)，1.58-1.54(m，1H)，1.41-1.37(m，1H)。
Figure BPA00001174685901312
实例200：内消旋-外-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C23H27N3O3S2质量计算值，457.15；m/z实测值，458.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.37(s，2H)，2.97(s，3H)，2.43(s，3H)，2.17-2.06(m，2H)，2.03-1.84(m，4H)，1.82-1.68(m，2H)。
Figure BPA00001174685901321
实例201：(R，R)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C20H20FN3O3S2质量计算值，433.09；m/z实测值，434.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(d，J＝7.3Hz，2H)，7.29(t，J＝9.1Hz，1H)，4.18(s，1H)，3.85-3.69(m，2H)，3.54(s，1H)，3.43(d，J＝9.4，1H)，3.27-3.17(m，1H)，2.95(s，3H)，2.80(d，J＝9.5Hz，1H)，2.62(d，J＝9.5Hz，1H)，1.84(d，J＝9.7Hz，1H)，1.68(d，J＝9.9Hz，1H)。
实例202：内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25ClN4O2S质量计算值，456.14；m/z实测值，457.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.18(m，5H)，5.97(s，1H)，5.37(s，2H)，3.66(s，1H)，3.24(s，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，1.87(s，2H)，1.64-1.47(m，4H)，1.48-1.29(m，2H)。
Figure BPA00001174685901323
实例203：(R，R)-4-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22ClN3O4S2质量计算值，479.07；m/z实测值，480.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.89(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，4.16(s，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.64(s，1H)，3.36(d，J＝9.3Hz，1H)，3.19(dd，J＝9.4，2.1Hz，1H)，3.02-2.86(m，6H)，2.71(d，J＝9.8Hz，1H)，1.77(d，J＝9.9Hz，1H)，1.66(d，J＝9.9Hz，1H)。
Figure BPA00001174685901331
实例204：内消旋-外-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25FN4O3S质量计算值，456.16；m/z实测值，457.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.79-7.71(m，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.36-7.25(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，5.90(d，J＝6.8Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.65(d，J＝7.0Hz，1H)，3.21(s，2H)，2.68(t，J＝6.2Hz，2H)，2.05-1.73(m，6H)，1.46(d，J＝13.8Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901332
实例205：内消旋-外-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰 基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C22H24FN3O3S2质量计算值，461.12；m/z实测值，462.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.87(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(td，J＝9.1，2.8Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.74(s，2H)，3.41-3.21(m，1H)，2.93(s，3H)，2.03-1.86(m，5H)，1.64(d，J＝7.8Hz，2H)，1.41(s，2H)。
实例206：(S，S)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C20H20ClN3O3S2质量计算值，449.06；m/z实测值，450.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44-7.32(m，3H)，4.18(s，1H)，3.87-3.71(m，2H)，3.54(s，1H)，3.41(t，J＝17.4Hz，1H)，3.22(d，J＝8.8Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.80(d，J＝8.6Hz，1H)，2.62(d，J＝9.5Hz，1H)，1.84(d，J＝9.9Hz，1H)，1.68(d，J＝9.7Hz，1H)。
Figure BPA00001174685901342
实例207：(S，S)-1-{5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮 杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
MS(ESI)：C21H20FN3O2S质量计算值，397.13；m/z实测值，398.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.77(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.40-7.23(m，2H)，4.52(s，0.5H)，4.37(s，0.5H)，4.09(s，0.5H)，3.78(d，J＝4.4Hz，1H)，3.62-3.42(m，2H)，3.17(s，1H)，3.12(d，J＝9.0Hz，0.5H)，2.90-2.73(m，1H)，2.52(d，J＝14.2Hz，0.5H)，2.46(d，J＝9.5Hz，0.5H)，1.97(s，1.5H)，1.87(d，J＝18.5Hz，2H)，1.82(d，J＝9.7Hz，0.5H)，1.72(d，J＝9.6Hz，0.5H)，1.62(d，J＝9.6Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685901343
实例208：内消旋-内-N-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C22H24FN3O3S2质量计算值，461.12；m/z实测值，462.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.97(s，3H)，2.43(s，3H)，2.16-2.06(m，2H)，1.91(dd，J＝14.4，8.1Hz，4H)，1.76(d，J＝8.4Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901351
实例209：内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。
MS(ESI)：C24H26FN3O2S质量计算值，439.17；m/z实测值，440.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.38(s，4H)，7.29(s，1H)，4.43(s，1H)，4.20(s，1H)，2.94(s，2H)，2.83(s，2H)，1.96(s，3H)，1.93-1.52(m，6H)，1.40(s，2H)。
Figure BPA00001174685901352
实例210：内消旋-5-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C22H24FN3O3S2质量计算值，461.12；m/z实测值，462.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.32(s，1H)，7.96(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)，7.43-7.32(m，3H)，7.22(td，J＝9.1，2.6Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.16(s，2H)，3.01-2.68(m，7H)，2.62-2.50(m，2H)，1.91-1.86(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)。
Figure BPA00001174685901361
实例211：内消旋-7-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C22H24FN3O4S2质量计算值，477.12；m/z实测值，478.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.29-7.21(m，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11(t，J＝5.8Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.16(d，J＝8.5Hz，2H)，2.94(d，J＝11.2Hz，3H)，2.84(s，2H)，2.73(t，J＝5.8Hz，2H)，1.89(s，2H)，1.63(d，J＝7.4Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901362
实例212：内消旋-外-3-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基 氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C23H25N4O2SF质量计算值，440.2；m/z实测值，441.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.45-7.40(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，4.07(s，2H)，3.76-3.70(m，2H)，2.91(s，3H)，2.26-2.21(m，2H)，2.21-2.14(m，1H)，1.95-1.88(m，2H)，1.88-1.80(m，4H)。
Figure BPA00001174685901363
实例213：内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C23H26N3O4S2F质量计算值，491.1；m/z实测值，492.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.75(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.36-7.26(m，2H)，7.13-7.01(m，2H)，4.43-4.26(m，1H)，4.11-4.04(m，3H)，2.96-2.83(m，3H)，2.22-2.02(m，2H)，1.94(s，3H)，1.90-1.77(m，4H)，1.75-1.59(m，3H)。
Figure BPA00001174685901371
实例214：内消旋-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑。
MS(ESI)：C23H27N3O3S2质量计算值，457.2；m/z实测值，458.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.71(s，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，3.41-3.33(m，2H)，3.19-3.11(m，2H)，2.98-2.89(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.81-2.70(m，2H)，2.60-2.51(m，2H)，2.38(s，3H)，1.96-1.77(m，2H)，1.67-1.55(m，2H)。
Figure BPA00001174685901372
实例215：内消旋-外-N-{8-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C22H24N3O3S2Cl质量计算值，477.1；m/z实测值，478.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.74-7.67(m，1H)，7.53-7.37(m，5H)，7.01-6.92(m，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.89(s，3H)，2.02-1.90(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)。
Figure BPA00001174685901381
实例216：内消旋-内-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H26N3O3SF质量计算值，455.2；m/z实测值，456.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.85(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.28(dt，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.11-7.01(m，2H)，4.39-4.30(m，1H)，4.13-4.04(m，3H)，2.94-2.86(m，3H)，2.21-2.08(m，2H)，1.94(s，3H)，1.92-1.78(m，3H)，1.76-1.60(m，3H)。
实例217：内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C23H26N3O4S2F质量计算值，491.1；m/z实测值，492.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.75(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.38-7.25(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，4.19-4.08(m，2H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.91-2.86(m，3H)，2.00-1.87(m，4H)，1.74-1.64(m，3H)，1.40-1.29(m，2H)。
实例218：(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
MS(ESI)：C22H22N3O3SF质量计算值，427.1；m/z实测值，428.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.58(d，J＝8.1Hz.1H)，7.48(dt，J＝8.2，5.6Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，4.50-4.48(m，0.5H)，4.37-4.32(m，0.5H)，4.09-4.01(m，2H)，3.66-3.63(m，0.5H)，3.60-3.57(m，0.5H)，3.55-3.50(m，0.5H)，3.42-3.37(m，0.5H)，3.11-3.05(m，0.5H)，3.00-2.86(m，3H)，3.64-2.59(m，0.5H)，2.57-2.52(m，0.5H)，2.49-2.42(m，0.5H)，1.97(s，1.5H)，1.86(s，1.5H)，1.84-1.79(m，0.5H)，1.77-1.72(m，0.5H)，1.72-1.66(m，0.5H)，1.62-1.57(m，0.5H)。
实例219：内消旋-内-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25N4O3SF质量计算值，456.2；m/z实测值，457.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.45(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.21(dt，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.09-7.02(m，2H)，5.90(d，J＝6.0Hz，1H)，5.43-5.35(m，2H)，4.12-4.01(m，2H)，3.70-3.59(m，1H)，3.25-3.14(m，2H)，2.72-2.63(m，2H)，3.02-1.94(m，2H)，1.95-1.87(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)。
Figure BPA00001174685901392
实例220：内消旋-内-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-胺。
MS(ESI)：C24H29N3O4S2质量计算值，487.2；m/z实测值，488.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.72(s，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.26-7.19(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，4.28-4.10(m，4H)，3.29-3.12(m，2H)，2.97(s，3H)，2.66-2.53(m，2H)，2.38(s，3H)，2.11-1.92(m，4H)，1.75-1.68(m，2H)，1.67-1.53(m，2H)。
实例221：内消旋-内-3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C23H25N4O3SCl质量计算值，472.1；m/z实测值，473.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.95-7.88(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.52-7.38(m，4H)，7.37-7.29(m，1H)，6.08-6.01(m，1H)，4.28-4.14(m，1H)，3.28-3.18(m，2H)，3.06-2.87(m，2H)，2.01-1.42(m，6H)。
Figure BPA00001174685901402
实例222：肉消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C23H26N3O4S2Cl质量计算值，507.1；m/z实测值，508.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.07(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.10-6.99(m，2H)，4.14-3.95(m，2H)，3.50-3.39(m，1H)，3.24-3.12(m，2H)，3.03-2.79(m，3H)，2.71-2.58(m，2H)，2.07-1.75(m，6H)，1.76-1.64(m，2H)。
Figure BPA00001174685901403
实例223：(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H23N3O4S2质量计算值，445.12；m/z实测值，446.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.90(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，4.16(s，1H)，4.06(t，J＝5.8Hz，2H)，3.64(s，1H)，3.35(dd，J＝10.0，8.6Hz，1H)，3.22-3.15(m，1H)，2.99-2.89(m，6H)，2.71(d，J＝9.6Hz，1H)，1.77(d，J＝9.8Hz，1H)，1.66(d，J＝10.0Hz，1H)。
Figure BPA00001174685901411
实例224：内消旋-内-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。
MS(ESI)：C24H26ClN3O2S质量计算值，455.14；m/z实测值，456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.42(m，5H)，4.70-4.61(m，0.5H)，4.50-4.43(m，0.5H)，4.33-4.38(m，1H)，4.05-4.10(m，1H)，2.91(s，1H)，2.82(s，3H)，2.24-2.28(m，1H)，1.90-1.96(m，7H)，1.60-1.64(m，3H)。
Figure BPA00001174685901412
实例225：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C23H26ClN3O4S2质量计算值，507.11；m/z实测值，508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.59(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.48(td，J＝8.2，5.8Hz，1H)，7.43-7.36(m，4H)，7.29-7.22(m，1H)，4.16(m，1H)，3.59(m，1H)，3.17(d，J＝7.4Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.88-2.63(m，6H)，1.67-1.73(m，2H)。
实例226：内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C22H23FN4O2S质量计算值，426.15；m/z实测值，427.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.61-7.57(m，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.43-7.39(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，5.78(s，2H)，4.06(m，2H)，3.74(s，2H)，2.85-2.90(m，1H)，2.67(s，0.5H)，2.33(s，0.5H)，2.15(d，J＝7.0Hz，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.78-1.73(m，2H)，1.61(d，J＝13.8Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901422
实例227：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H26FN3O3S质量计算值，455.17；m/z实测值，456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.95(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21(td，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，4.23-4.02(m，2H)，3.98-3.83(m，1H)，2.90-2.67(m，2H)，2.01-1.85(m，2H)，1.76(s，3H)，1.56(m，5H)。
Figure BPA00001174685901431
实例228：内消旋-内-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰 基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C22H24ClN3O3S2质量计算值，477.09；m/z实测值，478.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.09-7.03(m，2H)，5.76(d，J＝8.3Hz，1H)，5.28(br s，2H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.70-3.65(m，1H)，3.30-3.23(m，2H)，2.74(t，J＝6.1Hz，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.58-1.53(m，3H)，1.45-1.35(m，2H)。
Figure BPA00001174685901432
实例229：内消旋-外-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂 -双环[3.2.1]辛-3-基}-脲。
MS(ESI)：C22H23ClN4O2S质量计算值，442.17；m/z实测值，443.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.98-7.93(m，3H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，6.05-6.00(m，1H)，5.51(br s，2H)，4.19(m，2H)，3.77(m，3H)，2.33(m，2H)，2.13-1.83(m，6H)。
Figure BPA00001174685901433
实例230：(S，S)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C20H20FN3O3S2质量计算值，433.09；m/z实测值，434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.86(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.28(td，J＝9.1，2.8Hz，1H)，4.19(s，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.54(s，1H)，3.43(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝9.4，2.2Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.79(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H)，2.63(d，J＝9.6Hz，1H)，1.85(d，J＝9.9Hz，1H)，1.68(d，J＝9.9Hz，1H)。
Figure BPA00001174685901441
实例321：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C23H26FN3O3S2质量计算值，475.14；m/z实测值，476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.96(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.22(td，J＝9.1，2.6Hz，1H)，3.50-3.35(m，3H)，2.95-2.80(m，6H)，2.05-1.60(m，8H)。
实例232：(S，S)-7-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22FN3O3S2质量计算值，447.11；m/z实测值，448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.59(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.48(td，J＝8.2，5.8Hz，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.29-7.22(m，1H)，4.16(br s，1H)，3.59(br s，1H)，3.20-3.15(m，1H)，2.92(s，3H)，2.89-2.63(m，6H)，1.76(d，J＝9.7Hz，1H)，1.65(d，J＝9.8Hz，1H)。
实例233：内消旋-内-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C23H26FN3O4S2质量计算值，491.13；_m/z实测值，492.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.94(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝10.0，2.5Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(td，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.07(br s，4H)，3.00-2.90(m，6H)，2.14(br s，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.76(d，J＝13.9Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901452
实例234：内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25ClN4O3S质量计算值，472.13；m/z实测值，473.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.42-7.37(m，2H)，4.07(br s，2H)，3.73(br s，2H)，2.91(s，5H)，2.25-2.20(m，2H)，2.16(br s，1H)，1.95-1.81(m，6H)。
Figure BPA00001174685901453
实例235：(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
MS(ESI)：C22H22FN3O2S质量计算值，411.14；m/z实测值，412.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.86(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.42-7.32(m，4H)，7.28(td，J＝9.1，2.8Hz，1H)，4.51，(m，0.5H)，4.37(m，0.5H)，3.70-3.50(m，2H)，3.14-3.04(m，1H)，2.95-2.70(m，5H)，1.97(s，2H)，1.86(s，2H)，1.84-1.56(m，2H)。
Figure BPA00001174685901461
实例236：(R，R)-6-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基 甲基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C20H20ClN3O3S2质量计算值，449.06；m/z实测值，450.00[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.13-8.06(m，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.43-7.37(m，2H)，4.19(s，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.54(s，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，2.95(s，3H)，2.83-2.78(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，1.85(d，J＝9.9Hz，1H)，1.69(d，J＝10.0Hz，1H)。
Figure BPA00001174685901462
实例237：内消旋-外-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C23H26ClN3O3S2质量计算值，491.11；m/z实测值，492.15[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.36(m，4H)，7.35-7.29(m，1H)，4.13(s，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.93(s，3H)，2.90-2.83(m，2H)，2.81-2.73(m，2H)，2.00-1.89(m，4H)，1.72-1.64(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)。
Figure BPA00001174685901471
实例238：(S，S)-6-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22ClN3O3S2质量计算值，463.08；m/z实测值，464.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.42-7.32(m，4H)，4.16(s，1H)，3.58(s，1H)，3.30-3.13(m，2H)，2.92(s，3H)，2.88-2.79(m，2H)，2.78-2.62(m，4H)，1.79-1.61(m，2H)。
Figure BPA00001174685901472
实例239：内消旋-内-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25ClN4O2S质量计算值，456.14；m/z实测值，457.05[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.08(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.40-7.26(m，4H)，5.96-5.81(m，1H)，5.39(s，2H)，3.72-3.57(m，1H)，3.17(s，2H)，2.82-2.67(m，2H)，2.06-1.73(m，6H)，1.46(d，J＝13.8，2H)。
实例240：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H26ClN3O3S质量计算值，471.14；m/z实测值，472.05[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.01(m，2H)，4.41-4.29(m，1H)，4.16-4.02(m，3H)，2.98-2.81(m，3H)，2.23-2.03(m，2H)，1.94(m，3H)，1.91-1.78(m，4H)，1.78-1.58(m，3H)。
Figure BPA00001174685901481
实例241：(R，R)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22FN3O3S2质量计算值，447.11；m/z实测值，448.05[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.79-7.74(m，1H)，7.43-7.27(m，6H)，4.15(s，1H)，3.58(s，1H)，3.20-3.12(m，1H)，2.92(d，J＝2.7Hz，3H)，2.87-2.62(m，7H)，1.75(d，J＝9.8Hz，1H)，1.63(d，J＝9.8Hz，1H)。
Figure BPA00001174685901482
实例242：内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25FN4O2S质量计算值，440.17；m/z实测值，441.15[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.24(m，6H)，4.20-3.92(m，3H)，3.25-3.05(m，4H)，2.33-2.14(m，2H)，1.87(d，9H)。
Figure BPA00001174685901483
实例243：内消旋-6-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C22H24FN3O4S2质量计算值，477.12；m/z实测值，478.05[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.89-7.83(m，1H)，7.69(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.32-7.24(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，4.16-4.03(m，2H)，3.43(s，2H)，3.16(d，J＝10.5Hz，2H)，2.99-2.90(m，3H)，2.84(s，2H)，2.78-2.68(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.66-1.60(m，2H)。
Figure BPA00001174685901491
实例244：(R，R)-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H21FN4O2S质量计算值，412.14；；m/z实测值，413.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.96(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.64-7.52(m，1H)，7.44-7.28(m，4H)，7.28-7.16(m，1H)，5.75(s，2H)，4.24(s，1H)，3.59-3.46(m，1H)，3.05(s，1H)，2.92-2.62(m，5H)，1.77-1.66(m，1H)，1.66-1.55(m，1H)。
实例245：(R，R)-5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H21FN4O2S质量计算值，412.14；m/z实测值，413.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.44(m，1H)，7.39(s，4H)，7.32-7.21(m，1H)，5.75(s，2H)，4.24(s，1H)，3.52(s，1H)，3.12-2.99(m，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.73(s，4H)，1.78-1.66(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)。
Figure BPA00001174685901501
实例246：(R，R)-5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H21ClN4O2S质量计算值，428.11；m/z实测值，429.15[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.10-8.06(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.40-7.31(m，4H)，5.75(s，2H)，4.23(s，1H)，3.51(s，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.04(d，J＝9.3Hz，1H)，2.84(d，J＝9.1Hz，1H)，2.72(s，4H)，1.73-1.67(m，1H)，1.62-1.55(m，1H)。
Figure BPA00001174685901502
实例247：内消旋-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C23H24ClN3O3S质量计算值，457.12；m/z实测值，458.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.1Hz，2H)，4.12(t，J＝5.9Hz，2H)，3.94(d，J＝11.9Hz，1H)，3.45(d，J＝11.7Hz，1H)，3.23(d，J＝12.1Hz，1H)，2.80-2.61(m，3H)，1.96(s，3H)，1.92-1.75(m，2H)，1.64-1.49(m，1H)，1.45-1.31(m，1H)。
Figure BPA00001174685901503
实例248：内消旋-内-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C23H26ClN3O4S2质量计算值，507.11；m/z实测值，508.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.71-7.67(m，1H)，7.51-7.39(m，4H)，7.10-7.06(m，2H)，4.11-4.01(m，4H)，2.96-2.84(m，6H)，2.20-2.10(m，2H)，1.94-1.84(m，4H)，1.81-1.74(m，2H)。
Figure BPA00001174685901511
实例249：(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
MS(ESI)：C22H22FN3O3S质量计算值，427.14；m/z实测值，428.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，4.49(s，0.5H)，4.34(s，0.5H)，4.08-4.04(m，2H)，3.65(s，0.5H)，3.59(s，0.5H)，3.53(d，J＝7.8Hz，0.5H)，3.40(d，J＝7.8Hz，0.5H)，3.09(d，J＝7.8Hz，0.5H)，2.99-2.86(m，3.5H)，2.62(d，J＝7.8Hz，0.5H)，2.53(d，J＝7.8Hz，0.5H)，1.97(s，1.5H)，1.87(s，1.5H)，1.83-1.79(m，0.5H)，1.77-1.72(m，0.5H)，1.72-1.67(m，0.5H)，1.62-1.57(m，0.5H)。
Figure BPA00001174685901512
实例250：内消旋-1-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮。
MS(ESI)：C23H24ClN3O2S质量计算值，441.13；m/z实测值，442.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.33(m，5H)，4.07-3.87(m，1H)，3.59-3.42(m，1H)，3.41-3.19(m，2H)，2.94-2.45(m，6H)，1.98(s，3H)，1.95-1.77(m，2H)，1.65-1.30(m，2H)。
Figure BPA00001174685901521
实例251：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C23H26FN3O4S2质量计算值，491.13；m/z实测值，492.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.60-7.56(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.13-7.05(m，2H)，4.26-3.98(m，2H)，3.56-3.44(m，1H)，3.38-3.11(m，4H)，2.89(s，3H)，2.80-2.57(m，1H)，2.25-1.61(m，7H)。
Figure BPA00001174685901522
实例252：(R，R)-5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H21ClN4O2S质量计算值，428.11；m/z实测值，429.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.97-7.81(m，2H)，7.54-7.52(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H)，4.23(s，1H)，3.54-3.48(m，2H)，3.08-3.00(m，2H)，2.89-2.81(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)，1.63-1.53(m，2H)。
Figure BPA00001174685901523
实例253：(S，S)-1-(5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
MS(ESI)：C22H22ClN3O2S质量计算值，427.11；m/z实测值，428.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.92-7.88(m，2H)，7.55-7.52(m，2H)，7.44-7.37(m，1H)，7.32-7.29(m，2H)，3.78-3.47(m，3H)，3.15-3.01(m，1H)，3.00-2.63(m，3H)，1.86(s，3H)，1.79-1.53(m，3H)。
Figure BPA00001174685901531
实例254：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H26FN3O2S质量计算值，439.17；m/z实测值，440.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.60-7.56(m，1H)，7.53-7.42(m，5H)，7.31-7.24(m，1H)，4.14-3.93(m，3H)，3.21-3.06(m，3H)，2.54-2.47(m，3H)，2.34-2.18(m，1H)，2.06-1.87(m，4H)，1.86-1.76(m，4H)。
Figure BPA00001174685901532
实例255：(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基)-乙氧基]-苯氧基}-5-甲基-苯并噻唑。
MS(ESI)：C22H25N3O4S2质量计算值，459.13；m/z实测值，460.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.69(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.09-7.01(m，2H)，4.18-4.03(m，3H)，3.69-3.61(m，1H)，3.41-3.29(m，1H)，3.24-3.13(m，1H)，3.02-2.86(m，3H)，2.75-2.68(m，1H)，2.38(s，3H)，1.81-1.62(m，2H)。
Figure BPA00001174685901533
实例256：内消旋-5-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C22H24ClN3O4S2质量计算值，493.09；m/z实测值，494.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.09-7.04(m，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.84(s，3H)，2.76-2.69(m，2H)，1.93-1.87(m，2H)，1.66-1.60(m，2H)。
Figure BPA00001174685901541
实例257：内消旋-内-3-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C23H25ClN4O3S质量计算值，472.13；m/z实测值，473.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.08-7.04(m，2H)，4.11-4.01(m，4H)，2.94-2.85(m，3H)，2.10-2.03(m，2H)，1.96-1.87(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.56-1.49(m，2H)。
Figure BPA00001174685901542
实例258：内消旋-4-氟-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑。
MS(ESI)：C21H22FN3O3S2质量计算值，447.11；m/z实测值，448.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.37-7.27(m，2H)，3.57(s，1H)，3.29-3.24(m，2H)，3.23-3.17(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.90-2.80(m，3H)，2.05-1.93(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)。
实例259：内消旋-内-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂 -双环[3.2.1]辛-3-基}-脲。
MS(ESI)：C22H23ClN4O2S质量计算值，442.12；m/z实测值，443.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.00-7.95(m，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.35(m，5H)，5.44-5.36(m，2H)，3.74-3.67(m，1H)，3.57-3.48(m，2H)，3.10-3.02(m，2H)，2.08-1.82(m，4H)，1.54-1.45(m，2H)。
Figure BPA00001174685901552
实例260：内消旋-外-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂 -双环[3.2.1]辛-3-基}-脲。
MS(ESI)：C22H23FN4OS质量计算值，426.51；m/z实测值，427.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.26-10.10(m，1H)，8.06-7.92(m，1H)，7.81(s，1H)，7.58(s，4H)，7.31-7.14(m，1H)，6.00-5.88(m，1H)，5.51(s，1H)，4.20(s，1H)，3.83(s，3H)，3.61-3.50(m，1H)，2.44-2.27(m，1H)，2.05-1.79(m，5H)。
Figure BPA00001174685901553
实例261：内消旋-内-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲
MS(ESI)：C24H28N4O2S质量计算值，436.57；m/z实测值，437.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.72(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(s，4H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.16-5.66(m，2H)，5.66-5.08(m，2H)，4.16-3.44(m，2H)，2.87-2.53(m，2H)，2.39(s，4H)，2.07-1.74(m，4H)，1.73-1.20(m，5H)。
Figure BPA00001174685901561
实例262：内消旋-内-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25FN4O3S质量计算值，456.53；m/z实测值，457.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.32(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.38-7.26(m，2H)，7.11(s，2H)，6.15-5.14(m，4H)，4.65-3.53(m，3H)，2.37-1.12(m，10H)。
Figure BPA00001174685901562
实例263：内消旋-外-1-(3-{2[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基氨基}8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。
MS(ESI)：C24H26FN3O3S质量计算值，455.55；m/z实测值，456.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.32(s，1H)，7.58(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，7.09-7.03(m，2H)，4.43(s，1H)，4.18(s，1H)，4.03(t，J＝5.7Hz，2H)，3.04(s，1H)，2.91(t，J＝5.6Hz，2H)，1.95(s，6H)，1.87-1.57(m，5H)。
Figure BPA00001174685901571
实例264：(S，S)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
MS(ESI)：C22H22ClN3O3S质量计算值，443.95；m/z实测值，444.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：8.32(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.9Hz，1H)，7.42-7.34(m，3H)，7.09-7.02(m，2H)，4.49(s，0.5H)，4.34(s，0.5H)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H)，3.64(s，0.5H)，3.58(s，0.5H)，3.52(d，J＝9.5Hz，0.5H)，3.39(d，J＝12.2Hz，0.5H)，3.08(d，J＝9.1Hz，0.5H)，3.01-2.83(m，3H)，2.62(d，J＝9.6Hz，0.5H)，1.97(s，1.5H)，1.86(s，1.5H)，1.84-1.71(m，1H)，1.71-1.57(m，1H)。
Figure BPA00001174685901572
实例265：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C23H26ClN3O4S2质量计算值，508.06；m/z实测值，509.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，3H)，7.07(s，2H)，4.52-4.32(m，1H)，4.16-3.93(m，2H)，3.54-3.35(m，2H)，3.29-3.10(m，2H)，2.87(s，3H)，2.74-2.55(m，2H)，2.18-1.59(m，7H)。
Figure BPA00001174685901573
实例266：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H26FN3O2S质量计算值，439.55；m/z实测值，440.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.32(s，1H)，7.97(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)，7.44-7.32(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，4.34(s，1H)，4.08(s，1H)，2.93-2.72(m，5H)，2.08(s，1H)，1.93(s，8H)，1.70-1.51(m，3H)。
Figure BPA00001174685901581
实例267：内消旋-外-3-{2-[4.(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
MS(ESI)：C23H25FN4O3S质量计算值，456.53；m/z实测值，457.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.39(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(dd，J＝10.4，7.7Hz，1H)，6.61(d，J＝9.1Hz，2H)，5.38(s，2H)，3.67-3.50(m，4H)，2.04(s，4H)，1.68-1.20(m，6H)，1.07(d，J＝14.1Hz，2H)。
Figure BPA00001174685901582
实例268：内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。
MS(ESI)：C24H26ClN3O2S质量计算值，472.0；m/z实测值，473.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.35(s，1H)，4.07(t，J＝5.6Hz，3H)，2.89(t，J＝5.7Hz，3H)，2.27-2.04(m，3H)，1.94(s，3H)，1.90-1.80(m，3H)，1.77-1.56
Figure BPA00001174685901591
实例269：内消旋-外-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-胺。
MS(ESI)：C24H29N3O3S2质量计算值，471.64；m/z实测值，472.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.71(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02(s，2H)，2.88(s，4H)，2.76(s，4H)，2.38(s，3H)，1.99(br s，2H)，1.83(br s，4H)，1.77-1.66(m，3H)。
Figure BPA00001174685901592
实例270：(S，S)-1-{5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
MS(ESI)：C22H23N3O2S质量计算值，393.50；m/z实测值，394.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.72(s，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.37(d，J＝6.9Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，4.53(s，0.5H)，4.37(s，0.5H)，3.75(s，2H)，3.63-3.43(s，2H)，3.33(s，3H)，2.83(s，1H)，2.61-2.43(m，2H)，1.97(s，1H)，1.89(s，3H)，1.73(s，1H)。
Figure BPA00001174685901593
实例271：内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C25H29N3O3S质量计算值，451.58；m/z实测值，452.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.98-7.87(m，1H)，7.71(s，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，2H)，4.46(s，2H)，4.16-3.92(m，3H)，3.46-3.34(m，2H)，2.39(s，3H)，2.26(br s，1H)，1.96(br s，6H)，1.81(s，4H)。
Figure BPA00001174685901601
实例272：内消旋-外-N-{8-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
MS(ESI)：C23H24FN3O2S质量计算值，425.16；m/z实测值，426.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.67(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.34(m，3H)，7.12(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.68-5.53(m，1H)，4.31-4.15(m，1H)，3.73(s，2H)，3.43(s，2H)，2.25-1.70(m，11H)。
Figure BPA00001174685901602
实例273：内消旋-内-N-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。
MS(ESI)：C24H26FN3O3S质量计算值，455.17；m/z实测值，456.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.76(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.26(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，4.39-4.30(m，1H)，4.13-4.03(m，3H)，2.94-2.86(m，3H)，2.21-2.06(m，2H)，1.94(s，3H)，1.91-1.77(m，4H)，1.77-1.60(m，3H)。
Figure BPA00001174685901611
实例274：(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮。
MS(ESI)：C22H22ClN3O2S质量计算值，427.11；m/z实测值，428.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)：7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.49(s，0.5H)，4.34(s，0.5H)，3.63-3.46(m，1.5H)，3.29(dd，J＝9.5，2.2Hz，1H)，3.06(dd，J＝11.0，1.9Hz，0.5H)，2.88(ddd，J＝14.9，9.4，2.1Hz，1H)，2.82-2.66(m，4H)，2.56(d，J＝9.5Hz，0.5H)，2.45(d，J＝9.2Hz，0.5H)，1.96(s，1.5H)，1.85(s，1.5H)，1.79(d，J＝9.8Hz，0.5H)，1.72(d，J＝9.7Hz，0.5H)，1.67(d，J＝9.3Hz，0.5H)，1.58(d，J＝9.6Hz，0.5H)。
Figure BPA00001174685901612
实例275：内消旋-外-1-(3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。
MS(ESI)：C24H26ClN3O2S质量计算值，455.14；m/z实测值，456.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.92(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.46-7.37(m，4H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.29-3.07(m，2H)，2.98-2.87(m，2H)，2.85-2.77(m，2H)，2.01-1.89(m，5H)，1.89-1.57(m，4H)，1.43-1.30(m，2H)。
Figure BPA00001174685901613
实例276：内消旋-外-N-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
MS(ESI)：C23H24ClN3O2S质量计算值，441.13；m/z实测值，442.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76-7.70(m，3H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝2.0Hz，0.5H)，7.27-7.26(m，0.5H)，5.95-5.82(m，1H)，4.40-4.22(m，1H)，3.88(s，2H)，3.58(s，2H)，2.35-1.83(m，11H)。
Figure BPA00001174685901621
实例277：内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C23H26FN3O3S2质量计算值，475.14；m/z实测值，476.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.66(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，7.32-7.24(m，4H)，7.11(dd，J＝10.3，7.7Hz，1H)，4.51(d，J＝6.3Hz，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.48-3.26(m，2H)，2.97(s，3H)，2.93-2.76(m，2H)，2.75-2.56(m，2H)，2.54-2.20(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，2.00-1.72(m，4H)。
Figure BPA00001174685901622
实例278：内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25ClN4O3S质量计算值，472.13；m/z实测值，473.10[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.60-7.50(m，1H)，7.30-7.10(m，4H)，6.90-7.00(m，2H)，5.80-5.60(m，1H)，4.60-4.40(m，2H)，4.20-4.00(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，2.90-2.40(m，4H)，2.40-2.20(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)。
实例279：内消旋-内-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺。
MS(ESI)：C23H26FN3O3S2质量计算值，475.14；m/z实测值，476.10+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.44(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.34-7.29(m，4H)，7.25-7.19(m，1H)，7.15-7.08(m，1H)，4.20(s，2H)，3.20-2.89(m，5H)，2.87(s，3H)，2.47-2.08(m，2H)，2.02(s，4H)，1.90-1.68(m，3H)。
Figure BPA00001174685901632
实例280：(R，R)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
MS(ESI)：C21H22N4O2S质量计算值，394.15；m/z实测值，395.10[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.80-7.60(m，2H)，7.40-7.10(m，6H)，4.90-4.20(m，3H)，3.70-3.40(m，2H)，3.30-3.10(m，1H)，3.10-2.90(m，1H)，2.90-2.60(m，5H)，2.00-1.60(m，2H)。
Figure BPA00001174685901633
实例281：内消旋-4-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑。
MS(ESI)：C22H24ClN3O3S2质量计算值，477.09；m/z实测值，478.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.91(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.44-7.38(m，4H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，3.41-3.34(m，2H)，3.18-3.13(m，2H)，2.96-2.89(m，2H)，2.85(s，3H)，2.82-2.74(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)。
实例282：内消旋-外-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲。
MS(ESI)：C23H25FN4O3S质量计算值，456.16；m/z实测值，457.20[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.03-6.95(m，3H)，5.22(s，1H)，4.59(s，2H)，4.40(t，J＝4.7Hz，2H)，4.13-3.98(m，1H)，3.78(s，2H)，3.21-3.03(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，2.12-2.02(m，2H)，2.01-1.93(m，4H)。
Figure BPA00001174685901642
实例283：内消旋-1-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]- 乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮。
MS(ESI)：C23H24ClN3O3S质量计算值，457.12；m/z实测值，458.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.70(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.52-7.39(m，4H)，7.13-7.06(m，2H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(d，J＝11.3Hz，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，3.23(d，J＝11.1Hz，1H)，2.76-2.67(m，3H)，1.96(s，3H)，1.91-1.79(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)。
Figure BPA00001174685901651
实例284：内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧 基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺。
MS(ESI)：C23H26FN3O4S2质量计算值，491.13；m/z实测值，492.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.86(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.29(td，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.33-3.27(m，3H)，2.90(s，3H)，2.80-2.71(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.72-1.52(m，6H)。
生物学方法：重组人LTA 4 水解酶测定法测定LTA 4 水解酶抑制剂 活性
测试了本发明化合物对重组人LTA4水解酶(rhLTA4H)的LTA4水解酶抑制剂活性。基本上如下所述制备载体并用来表达rhLTA4H：用人胎盘cDNA文库作为模板，通过聚合酶链反应(PCR)扩增LTA4水解酶编码DNA。PCR反应的寡核苷酸引物是基于人LTA4水解酶基因编码区的公布核苷酸序列的5′末端和该序列3′末端互补序列(C.D.Funk等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987，84：6677-6681)。将扩增的编码LTA4水解酶的1.9kb DNA片段分离并克隆到pFastBac1载体(Invitrogen)中。如厂商所述产生重组杆状病毒，并用来感染草地贪夜蛾(Sf-9)细胞。基本上如J.K.Gierse等人(Protein Expression and Purification(《蛋白质表达与纯化》)，1993，4：358-366)所述，从感染的Sf-9细胞纯化LTA4水解酶。将纯化的酶溶液调整成含有0.29mg/mL LTA4水解酶、50mM Tris(pH 8.0)、150mM NaCl、5mM二硫苏糖醇、50％甘油和无EDTA完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)。该酶的比活性为约3.8微摩尔/分钟/毫克。
在室温下，用67当量的NaOH在氮气下处理LTA4的甲酯(CaymanChemical)40分钟，以从该甲酯制备LTA4底物。将游离酸形式的LTA4底物冷冻保藏于-80℃备用。将每种化合物在含有10％DMSO的测定缓冲液(0.1M磷酸钾(pH 7.4)、5mg/mL无脂肪酸BSA)中稀释成不同的浓度。将每个化合物稀释液的25-uL等分试样在室温下与等体积的含有36ng重组人LTA4H的测定缓冲液温育10分钟。然后用测定缓冲液将溶液调整至200μL。将LTA4(游离酸)解冻，在测定缓冲液中稀释成357ng/mL的浓度，在时间“0”时将25μL(9ng)的LTA4底物加到反应混合物(总体积＝225μL)。每个反应在室温下进行10分钟。通过用200μL的测定缓冲液稀释10μL的反应混合物，使反应停止。通过市售的酶联免疫测定法(Cayman Chemical Co.)按厂商的推荐方法在稀释的样品中定量LTB4。在每个实验中常规进行阳性对照和阴性对照，阳性对照是在基本上相同的条件下，但不加抑制剂化合物，阴性对照含有除了酶之外的所有测定组分。通过用Grafit程序(Erithacus软件)将不同化合物浓度下的活性数据拟合4参数方程，确定IC50值。
在本测定法中所测试的化合物的结果在表1中示出，为所获得的结果的平均值。
表1。
  实例   Ki(μM)   实例   Ki(μM)
  1   0.006   39   0.100
  1B   0.054   40   0.038
  2   0.508   41   0.015
  3   0.007   42   0.034
  4   0.163   43   0.442
  4D   0.260   44   0.038
  5   0.035   45   0.190
  6   0.050   46   0.032
  7   0.013   47   0.057
  7B   0.010   48   1.167
  8   0.206   49   0.020
  9   0.003   50   0.009
  9B   0.043   51   0.092
  10   0.010   52   0.002
  11   0.013   53   0.117
  12   0.031   54   0.004
  13   0.034   55   0.116
  14   0.009   56   0.030
  15   0.018   57   0.173
  16   0.011   58   0.0002
  17   0.011   59   0.174
  18   0.066   60   0.002
  19   0.163   61   0.027
  20   0.073   62   0.036
  21   0.013   63   0.021
  22   0.010   64   0.058
  23   0.026   65   0.064
  24   0.052   66   0.191
  25   0.008   67   0.201
  26   0.037   68   0.002
  27   0.001   69   0.450
  28   0.088   70   0.004
  29   0.077   71   0.025
  30   0.016   72   0.098
  31   0.076   73   0.033
  32   0.003   74   0.240
  33   0.164   75   0.095
  34   0.007   76   0.195
  35   0.093   77   0.012
  36   0.094   78   0.039
  37   0.044   79   0.059
  38   0.003   80   0.060
  81   0.162   183   0.383
  82   0.097   184   0.406
  83   0.055   185   0.965
  84   0.084   186   0.010
  85   0.450   187   0.975
  86   0.055   188   0.004
  87   0.036   189   0.375
  88   0.003   190   0.016
  89   0.006   191   0.032
  90   0.021   192   ＞10
  91   0.050   193   0.612
  92   0.230   194   3.139
  93   0.034   195   1.663
  94   0.012   196   0.793
  95   0.036   197   0.085
  96   0.026   198   0.009
  97   0.033   199   0.020
  98   0.040   200   0.065
  99   0.221   201   0.145
  100   0.168   202   0.127
  101   0.108   203   0.293
  102   0.046   204   0.005
  103   0.051   205   0.394
  104   0.062   206   1.101
  105   0.069   207   0.006
  106   0.003   208   0.022
  107   0.020   209   0.069
  108   0.097   210   0.163
  109   0.135   211   0.159
  110   0.088   212   0.248
  111   0.010   213   0.020
  112   0.002   214   0.543
  113   0.100   215   0.090
  114   0.033   216   0.100
  115   0.010   217   0.030
  116   0.013   218   0.020
  117   0.020   219   0.015
  118   0.023   220   0.445
  119   0.072   221   0.802
  120   0.205   222   0.130
  121   0.631   223   0.064
  122   0.139   224   0.033
  123   0.097   225   0.116
  124   2.285   226   0.090
  125   3.618   227   0.008
  126   0.017   228   1.592
  127   0.273   229   0.020
  128   0.120   230   0.397
  129   0.035   231   0.017
  130   0.021   232   0.072
  131   0.013   233   0.225
  132   0.018   234   0.072
  133   0.020   235   0.023
  134   0.032   236   0.169
  135   0.057   237   0.244
  136   0.024   238   0.651
  137   0.018   239   0.130
  138   0.029   240   0.510
  139   0.003   241   0.281
  140   0.019   242   0.398
  141   0.035   243   0.061
  142A   0.053   244   0.012
  142B   0.095   245   0.012
  143   0.033   246   0.040
  144   0.101   247   0.167
  145   0.597   248   3.127
  146   0.078   249   0.011
  147   0.005   250   0.232
  148   0.229   251   0.033
  149   0.079   252   0.108
  150   0.193   253   2.600
  151   0.154   254   0.115
  152   0.075   255   0.277
  153   0.167   256   1.709
  154   0.032   257   0.490
  155   0.170   258   0.008
  156   0.047   259   0.058
  157   0.057   260   0.026
  158   0.048   261   0.100
  159   0.110   262   0.012
  160   0.001   263   0.190
  161   0.043   264   0.212
  162   0.188   265   0.310
  163   0.086   266   0.064
  164   0.417   267   0.296
  165   0.414   268   0.360
  166   1.900   269   0.630
  167   0.033   270   0.072
  168   0.128   271   0.079
  169   0.693   272   0.006
  170   0.090   273   0.016
  171   0.224   274   0.121
  172   1.055   275   0.264
  173   0.973   276   0.038
  174   0.196   277   0.017
  175   0.053   278   1.739
  176   0.431   279   0.021
  177   0.094   280   0.011
  178   0.900   281   2.041
  179   0.047   282   0.008
  180   0.124   283   0.338
  181   1.467   284   0.029
  182   1.590
尽管已通过参照实例说明了本发明，但应该理解本发明无意于受前述具体实施方式的限制。

Claims (35)

1.一种化学实体，其选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物：
Figure FPA00001174685800011
其中
R1为H；-CH2CO2H；-(CH2)1-3CO2C1-4烷基；被CO2Ra取代的-CH2-芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)N(Rc)(Rd)；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)；
其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；或者Ra和Rb与它们连接的碳合在一起形成饱和单环的环烷基或杂环烷基环，所述环烷基或杂环烷基环任选被一个或两个甲基取代；
Rc为H；以及
Rd为H、C1-4烷基、-CO2C1-4烷基、-C(O)CF3或者任选被一个或两个甲基取代的-(CH2)0-1-单环杂芳基；
X为N或＞CHNRe-；
其中Re为H或甲基；
Z为N或＞CHNRf-；
其中Rf为H或甲基；并且
X和Z中至少一者为N；
m、n、p和q独立地为0、1或2，其中(m+n+p+q)总和不可超过6；且前提条件是
当m、n、p和q的总和为2时，则Y为键、-CH2-或-CH2CH2-；以及
当m、n、p和q的总和为4、5或6时，则Y为键；
Q为O或CH2，且所述Q在苯环的“a”或“b”位置连接；
D为O或S；
R2为H、CH3、OCH3、卤代基、OH、NH2或CN；
R3为H或F；并且
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
2.根据权利要求1所述的化学实体，其中
R1为H；-CH2CO2H；-(CH2)1-3CO2C1-4烷基；被CO2Ra取代的-CH2-芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)NH2；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)；
其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；或者Ra和Rb与它们连接的碳合在一起形成饱和单环的环烷基；
Rc为H；以及
Rd为H、C1-4烷基、-CO2C1-4烷基、-C(O)CF3或者任选被一个或两个甲基取代的-(CH2)0-1-单环杂芳基；
X为N或＞CHNRe-；
其中Re为H或甲基；
Z为N或＞CHNRf-；
其中Rf为H或甲基；并且
X和Z中至少一者为N；
m、n、p和q独立地为0、1或2，其中(m+n+p+q)总和不可超过6；且前提条件是
当m、n、p和q的总和为2时，则Y为键、-CH2-或-CH2CH2-；以及
当m、n、p和q的总和为4、5或6时，则Y为键；
Q为O或CH2，且所述Q在苯环的“a”或“b”位置连接；
D为O或S；
R2为H、CH3、OCH3、卤代基、OH、NH2或CN；
R3为H或F；并且
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
3.根据权利要求1所述的化学实体，其中
R1为H；被CO2Ra取代的-CH2-芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)N(Rc)(Rd)；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)；
其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；或者Ra和Rb与它们连接的碳合在一起形成饱和单环的环烷基或杂环烷基环，所述环烷基或杂环烷基环任选被一个或两个甲基取代；
Rc为H；以及
Rd为H、C1-4烷基、-CO2C1-4烷基、-C(O)CF3或者任选被一个或两个甲基取代的-(CH2)0-1-单环杂芳基；
X为N或＞CHNRe-；
其中Re为H或甲基；
Z为N或＞CHNRf-；
其中Rf为H或甲基；并且
X和Z中至少一者为N；
m、n、p和q独立地为0、1或2，其中(m+n+p+q)总和不可超过6；且前提条件是
当m、n、p和q的总和为2时，则Y为键、-CH2-或-CH2CH2-；以及
当m、n、p和q的总和为4、5或6时，则Y为键；
Q为O或CH2，且所述Q在苯环的“a”或“b”位置连接；
D为O或S；
R2为H、CH3、OCH3、卤代基、OH、NH2或CN；
R3为H或F；并且
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
4.根据权利要求1所述的化学实体，其中R1为H、乙酰基、2-羟基乙酰基、2-氟-乙酰基、羧甲基、3，3，3-三氟-丙酰基、1-羟基环丙烷-羰基、2-羟基-2-甲基-丙酰基、四氢-呋喃-3-羰基、四氢-呋喃-2-羰基、四氢-吡喃-4-羰基、2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基、2-甲氧基-乙酰基、2-氨基-乙酰基、氨基甲酰基、甲磺酰基、叔丁氧基羰基甲基、1H-吡咯-2-羰基、1-甲基-1H-吡咯-2-羰基、1-甲基-1H-吡咯-3-羰基、1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷羰基、1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-羰基、2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-乙酰基、氮杂环丁烷-3-羰基、环丁烷羰基、呋喃-2-羰基、呋喃-3-羰基、吡嗪-2-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、环丙烷羰基、异噁唑-5-羰基、吗啉-4-羰基、氨磺酰基、吡啶-3-磺酰基、呋喃-2-磺酰基、1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基、1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰基、噻吩-2-磺酰基、噻吩-3-磺酰基、环丙烷磺酰基、甲酰胺基(formamidyl)、N-呋喃-2-基甲基-甲酰胺基、N-吡啶-4-基-甲酰胺基、N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-甲酰胺基、
Figure FPA00001174685800041
甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基或3-甲氧基羰基-丙基。
5.根据权利要求1所述的化学实体，其中R1为乙酰基或氨基甲酰基。
6.根据权利要求1所述的化学实体，其中
Figure FPA00001174685800042
为2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基胺、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、八氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯、八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶或十氢-[1，6]萘啶或3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺。
7.根据权利要求1所述的化学实体，其中
Figure FPA00001174685800043
为(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、(R，R)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷或内-3，8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺。
8.根据权利要求1所述的化学实体，其中D为O。
9.根据权利要求1所述的化学实体，其中D为S。
10.根据权利要求1所述的化学实体，其中R2为H、CH3、OH、OCH3、CN、NH2、氟代基或氯代基。
11.一种化学实体，其选自：
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
(S，S)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(R，R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(R，R)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(R，R)-2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-[2-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-2-氨基-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
内消旋-内-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
(R，R)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-2-{3-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基}苯氧基}苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酸叔丁酯；
内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
内消旋-2-氨基-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-2-氨基-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-2-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-内-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-(1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-[1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(S，S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-1-(3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-内-3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
内消旋-1-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[3-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-乙酮；
顺式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
反式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
(R，S)-N-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-乙酰胺；
1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
2-氨基-1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
N-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-2-氧代-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
氮杂环丁烷-3-基-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
(R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
(S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丁基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吡嗪-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丙基-甲酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-氟-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-3，3，3-三氟丙-1-酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-异噁唑1-5-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-羟基-乙酮；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰胺；
2-{4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(呋喃-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-[4-(5-环丙烷磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸吡啶-4-基酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-酰胺；
5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-甲酰胺；
1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(S，S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(R，R)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
(R，S)-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-脲；
(±)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酰胺；
5-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
N-{8-[2-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸乙酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-丁酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-{8-[2-氟4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
5-[2-氟4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-{5-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-5-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-6-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-7-氯-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-1-{3-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-7-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(S，S)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-5-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-1-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-4-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-5-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-7-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-3-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-外-N-{8-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-内-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-胺；
内消旋-内-3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-内-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(S，S)-7-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-6-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-6-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-6-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-1-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-5-甲基-苯并噻唑；
内消旋-5-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-3-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-4-氟-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-1-(3-{2[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-3-{2-[4.(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-胺；
(S，S)-1-{5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-4-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-1-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
12.根据权利要求11所述的化学实体，其选自：
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2-1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
(S，S)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(R，R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(R，R)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(R，R)-2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-[2-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-2-氨基-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(R，R)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-2-{3-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基}苯氧基}苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酸叔丁酯；
1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内-2-氨基-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-(1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-[1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
内-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(S，S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内-N-{8-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内-1-(3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内-3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[3-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-乙酮；
顺式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
反式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
(R，S)-N-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-乙酰胺；
1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
2-氨基-1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
N-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-2-氧代-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
氮杂环丁烷-3-基-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
(R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
(S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丁基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吡嗪-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丙基-甲酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-氟-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-3，3，3-三氟丙-1-酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-异噁唑-5-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-羟基-乙酮；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰胺；
2-{4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(呋喃-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-[4-(5-环丙烷磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-甲酰胺；
1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(S，S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(R，R)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
(R，S)-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-脲；
(±)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酰胺；
5-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸乙酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-丁酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-{8-[2-氟4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
5-[2-氟4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-{5-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-5-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-6-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-7-氯-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-1-{3-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-7-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(S，S)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-5-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-1-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-4-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-5-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-7-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-3-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-外-N-{8-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-内-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-胺；
内消旋-内-3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-内-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(S，S)-7-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-6-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-6-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-6-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-1-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-5-甲基-苯并噻唑；
内消旋-5-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-3-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-4-氟-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-1-(3-{2[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-3-{2-[4.(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-胺；
(S，S)-1-{5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-4-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-1-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
13.根据权利要求11所述的化学实体，其选自：
(S，S)-1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
(S，S)-5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
内消旋-内-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
(S，S)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
N-{8-[2-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
14.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体：
Figure FPA00001174685800411
其中
R1为H；-CH2CO2H；-(CH2)1-3CO2C1-4烷基；被CO2Ra取代的-CH2-芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)N(Rc)(Rd)；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)；
其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；或者Ra和Rb与它们连接的碳合在一起形成饱和单环的环烷基或杂环烷基环，所述环烷基或杂环烷基环任选被一个或两个甲基取代；
Rc为H；以及
Rd为H、C1-4烷基、-CO2C1-4烷基、-C(O)CF3或者任选被一个或两个甲基取代的-(CH2)0-1-单环杂芳基；
X为N或＞CHNRe-；
其中Re为H或甲基；
Z为N或＞CHNRf-；
其中Rf为H或甲基；并且
X和Z中至少一者为N；
m、n、p和q独立地为0、1或2，其中总和不可超过6；且前提条件是
当m、n、p和q的总和为2时，则Y为键、-CH2-或-CH2CH2-；以及
当m、n、p和q的总和为4、5或6时，则Y为键；
Q为O或CH2，且所述Q在苯环的“a”或“b”位置连接；
D为O或S；
R2为H、CH3、OCH3、卤代基、OH、NH2或CN；
R3为H或F；并且
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
15.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种选自以下的化学实体：
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
(S，S)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(R，R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(R，R)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(R，R)-2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-[2-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-2-氨基-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
内消旋-内-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
(R，R)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-2-{3-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基}苯氧基}苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酸叔丁酯；
内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
内消旋-2-氨基-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-2-氨基-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-2-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-内-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-(1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-[1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(S，S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-1-(3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-内-3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
内消旋-1-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[3-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-乙酮；
顺式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
反式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
(R，S)-N-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-乙酰胺；
1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
2-氨基-1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
N-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-2-氧代-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
氮杂环丁烷-3-基-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
(R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
(S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丁基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吡嗪-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丙基-甲酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-氟-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-3，3，3-三氟丙-1-酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-异噁唑-5-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-羟基-乙酮；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰胺；
2-{4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(呋喃-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-[4-(5-环丙烷磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸吡啶-4-基酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-酰胺；
5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-甲酰胺；
1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(S，S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(R，R)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
(R，S)-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-脲；
(±)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酰胺；
5-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
N-{8-[2-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸乙酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-丁酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-{8-[2-氟4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
5-[2-氟4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-{5-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-5-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-6-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-7-氯-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-1-{3-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-7-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(S，S)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-5-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-1-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-4-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-5-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-7-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-3-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-外-N-{8-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-内-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-胺；
内消旋-内-3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-内-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(S，S)-7-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-6-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-6-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-6-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-1-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-5-甲基-苯并噻唑；
内消旋-5-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-3-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-4-氟-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-1-(3-{2[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-3-{2-[4.(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-胺；
(S，S)-1-{5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-4-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-1-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
16.一种调节白三烯A4水解酶活性的方法，其包括使白三烯A4水解酶暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体：
Figure FPA00001174685800601
其中
R1为H；-CH2CO2H；-(CH2)1-3CO2C1-4烷基；被CO2Ra取代的-CH2-芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)N(Rc)(Rd)；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)；
其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；或者Ra和Rb与它们连接的碳合在一起形成饱和单环的环烷基或杂环烷基环，所述环烷基或杂环烷基环任选被一个或两个甲基取代；
Rc为H；以及
Rd为H、C1-4烷基、-CO2C1-4烷基、-C(O)CF3或者任选被一个或两个甲基取代的-(CH2)0-1-单环杂芳基；
X为N或＞CHNRe-；
其中Re为H或甲基；
Z为N或＞CHNRf-；
其中Rf为H或甲基；并且
X和Z中至少一者为N；
m、n、p和q独立地为0、1或2，其中(m+n+p+q)总和不可超过6；且前提条件是
当m、n、p和q的总和为2时，则Y为键、-CH2-或-CH2CH2-；以及
当m、n、p和q的总和为4、5或6时，则Y为键；
Q为O或CH2，且所述Q在苯环的“a”或“b”位置连接；
D为O或S；
R2为H、CH3、OCH3、卤代基、OH、NH2或CN；
R3为H或F；和
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
17.根据权利要求16所述的方法，其中LTA4H在具有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者中。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症是炎症。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：炎性疾病、变态反应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、哮喘、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻痒、眼部发炎、手术后眼部发炎、结膜炎、色素层炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、麻疹、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠病、结肠炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维变性、上胃肠道癌、脓血症、自身免疫性甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、Guillain-Barré综合征、自身免疫性色素层炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊椎炎和舍格伦综合征。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、哮喘、自身免疫性疾病、瘙痒症、炎性肠病、溃疡性结肠炎和心血管疾病，包括动脉粥样硬化和预防心肌梗塞在内。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自：
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
(S，S)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(R，R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(R，R)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(R，R)-2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-[2-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-2-氨基-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
内消旋-内-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
(R，R)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-2-{3-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基}苯氧基}苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酸叔丁酯；
内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
内消旋-2-氨基-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-2-氨基-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-2-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-内-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-(1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-[1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(S，S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-1-(3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-内-3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
内消旋-1-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[3-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-乙酮；
顺式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
反式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
(R，S)-N-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-乙酰胺；
1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
2-氨基-1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
N-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-2-氧代-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
氮杂环丁烷-3-基-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
(R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
(S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丁基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吡嗪-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丙基-甲酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-氟-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-3，3，3-三氟丙-1-酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-异噁唑-5-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-羟基-乙酮；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰胺；
2-{4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(呋喃-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-[4-(5-环丙烷磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸吡啶-4-基酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-酰胺；
5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-甲酰胺；
1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(S，S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(R，R)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
(R，S)-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-脲；
(±)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酰胺；
5-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
N-{8-[2-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸乙酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-丁酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-{8-[2-氟-4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
5-[2-氟-4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-{5-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-5-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-6-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-7-氯-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-1-{3-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-7-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(S，S)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-5-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-1-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-4-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-5-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-7-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-3-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-外-N-{8-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-内-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-胺；
内消旋-内-3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-内-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(S，S)-7-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-6-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-6-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-6-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-1-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-5-甲基-苯并噻唑；
内消旋-5-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-3-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-4-氟-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-1-(3-{2[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-3-{2-[4.(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-胺；
(S，S)-1-{5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-4-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-1-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
23.一种治疗患有或确诊有由白三烯A4水解酶活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，
所述方法包括：
将有效量的至少一种
选自式(I)化合物、
式(I)化合物的可药用盐、
式(I)化合物的可药用前药、
式(I)化合物的溶剂化物和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体施用给需要这种治疗的受试者：
Figure FPA00001174685800801
其中
R1为H；-CH2CO2H；-(CH2)1-3CO2C1-4烷基；被CO2Ra取代的-CH2-芳基；-C(O)C1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-OH；-C(O)C(Ra)(Rb)-F；-C(O)C(Ra)(Rb)-CF3；-C(O)C(Ra)(Rb)-OC1-4烷基；-C(O)C(Ra)(Rb)-N(Rc)Rd；-C(O)N(Rc)(Rd)；-C(O)-环烷基；任选被甲基取代的-C(O)-(单环杂芳基)；任选被甲基或-CO2C1-4烷基取代的-C(O)-(单环杂环烷基)；-SO2C1-4烷基；-SO2NH2；-SO2-环烷基；或者任选被甲基取代的-SO2-(单环杂芳基)；
其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；或者Ra和Rb与它们连接的碳合在一起形成饱和单环的环烷基或杂环烷基环，所述环烷基或杂环烷基环任选被一个或两个甲基取代；
Rc为H；以及
Rd为H、C1-4烷基、-CO2C1-4烷基、-C(O)CF3或者任选被一个或两个甲基取代的-(CH2)0-1-单环杂芳基；
X为N或＞CHNRe-；
其中Re为H或甲基；
Z为N或＞CHNRf-；
其中Rf为H或甲基；并且
X和Z中至少一者为N；
m、n、p和q独立地为0、1或2，其中(m+n+p+q)总和不可超过6；且前提条件是
当m、n、p和q的总和为2时，则Y为键、-CH2-或-CH2CH2-；以及
当m、n、p和q的总和为4、5或6时，则Y为键；
Q为O或CH2，且所述Q在苯环的“a”或“b”位置连接；
D为O或S；
R2为H、CH3、OCH3、卤代基、OH、NH2或CN；
R3为H或F；和
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症是炎症。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：炎性疾病、变态反应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、哮喘、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻痒、眼部发炎、手术后眼部发炎、结膜炎、色素层炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、麻疹、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠病、结肠炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维变性、上胃肠道癌、脓血症、自身免疫性甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、Guillain-Barré综合征、自身免疫性色素层炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊椎炎、舍格伦综合征和舍格伦-拉松综合征。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、哮喘、自身免疫性疾病、瘙痒症、炎性肠病、溃疡性结肠炎和心血管疾病。
28.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自：
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-乙酮；
(S，S)-2-[4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
内消旋-内-N-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-2-{4-[2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
(S，S)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
(R，R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1-羟基-环丙基)-甲酮；
(R，R)-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(R，R)-2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-[2-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-2-氨基-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-[8-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
内消旋-内-[8-(4-苯并噁唑-2-基甲基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-脲；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-乙酮；
(R，R)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
(R，R)-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-2-{3-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基}苯氧基}苯并噻唑；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酸叔丁酯；
内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
内消旋-2-氨基-1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-2-氨基-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-2-[4-(8-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-内-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
(S，S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-(1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
(S，S)-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(S，S)-[1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S，S)-3-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(S，S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
内消旋-内-N-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-1-(3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-内-3-{[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
内消旋-1-{8-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
(S，S)-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S，S)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[3-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
2-[4-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑盐酸盐；
1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-乙酮；
顺式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
反式-1-{7-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮；
(R，S)-N-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-乙酰胺；
1-(5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-乙酮；
2-氨基-1-{1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基}-乙酮；
2-氨基-1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
N-(2-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基}-2-氧代-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
氮杂环丁烷-3-基-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
(R)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
(S)-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丁基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吡嗪-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-2-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-噻吩-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-呋喃-3-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-环丙基-甲酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-氟-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-3，3，3-三氟丙-1-酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-异噁唑-5-基-甲酮；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；
1-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}-2-羟基-乙酮；
1-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-2-羟基-乙酮；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰胺；
2-{4-[5-(吡啶-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(呋喃-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-2-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-{4-[5-(噻吩-3-磺酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基]-苯氧基}-苯并噻唑；
2-[4-(5-环丙烷磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(1-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
2-[4-(5-甲磺酰基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸吡啶-4-基酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-酰胺；
5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-甲酰胺；
1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(S，S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
(R，R)-1-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
(R，S)-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-脲；
(±)-5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-甲酰胺；
5-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
5-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
2-[4-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苄基]-苯并噻唑；
1-[5-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苄基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
N-{8-[2-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸甲酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯甲酸；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸乙酯；
4-{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-丁酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸甲酯；
{5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酸；
5-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-2-氟-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-{8-[2-氟-4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
5-[2-氟-4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-{5-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-5-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-6-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-3-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-7-氯-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-1-{3-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-1-{5-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-外-1-{3-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-外-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-7-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(S，S)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-7-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-5-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-内-3-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-1-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
(R，R)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-4-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-5-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
(S，S)-1-{5-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-5-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-7-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-3-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-6-甲基-苯并噻唑；
内消旋-外-N-{8-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-甲磺酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-内-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-胺；
内消旋-内-3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-3-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基氨基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-内-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-{8-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
(S，S)-6-氟-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(S，S)-7-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
内消旋-外-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
(R，R)-6-氯-2-[4-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-外-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(S，S)-6-氯-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-4-氟-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-6-氟-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
(R，R)-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-5-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-1-(8-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
(R，R)-5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(S，S)-2-{4-[2-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-5-甲基-苯并噻唑；
内消旋-5-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-内-3-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-4-氟-2-[4-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外-{8-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-外-1-(3-{2[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
(S，S)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-外-N-(8-{2-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-3-{2-[4.(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-胺；
(S，S)-1-{5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-外-N-{8-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
(R，R)-1-(5-{2-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
内消旋-外-1-(3-{2-[4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外-N-{8-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内-N-(8-{2-[4-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲磺酰胺；
内消旋-内-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-内-{2-[4-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(8-甲磺酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；
(R，R)-5-{2-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-4-氯-2-{4-[2-(3-甲磺酰基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-苯氧基}-苯并噻唑；
内消旋-外-(8-{2-[4-(7-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲；
内消旋-1-(8-{2-[4-(7-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
29.根据权利要求1所述的化学实体，其中Q为O且在a或b位置连接，和A为-CH2-。
30.根据权利要求1所述的化学实体，其中Q为O且在a或b位置连接，和A为-OCH2CH2-。
31.根据权利要求1所述的化学实体，其中Q为O且在a或b位置连接，和A为-CH2CH2-。
32.根据权利要求1所述的化学实体，其中Q为-CH2-且在a或b位置连接，和A为-CH2-。
33.根据权利要求1所述的化学实体，其中Q为-CH2-且在a或b位置连接，和A为-OCH2CH2-。
34.根据权利要求1所述的化学实体，其中Q为-CH2-且在a或b位置连接，和A为-CH2CH2-。
35.根据权利要求1所述的化学实体，其中R3为H或氟代基。
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