TW201102396A - Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase - Google Patents

Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase Download PDF

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TW201102396A
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Genesis M Bacani
Christa C Chrovian
Wendy Eccles
Anne M Fourie
Laurent Gomez
Cheryl A Grice
Aaron M Kearney
Adrienne Landry-Bayle
Alice Lee-Dutra
Santillan, Jr
Virginia M Tanis
John J M Wiener
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

201102396 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-些具有兩個稠合雙環雜芳基部分 ^化合物及含有該些化合物之藥學組合物，以及使用該 2化合物的方法，包括白三烯A*水解酶（LTA4H)調 筇’以及用以治療白三烯A4水解酶（LTA4H)所媒介 之疾病狀態、異常與病況的醫學組合物。 【先别技術】 發炎通常是免疫系統對於入侵的微生物病原體、化 學品或者身體上的傷害所產生之一種急性反應。然而有 二時候，發炎反應可能進展成一種慢性狀態，並成為發 炎性疾病的原因。在不同的疾病中，對於此種慢性發炎 症的治療控制便成為一種醫療需求。 白三烯類（LT )係花生油酸的生物上活性代謝物（B.
Samuelsson，Science 1983, 220(4597): 568—575 )，與其有 牽連之發炎的疾病類，包括氣喘（D.A. Munafoetal.，J. Clin. Invest. 1994, 93(3): 1042-1050; N. Miyahara, et al., Allergol Int.，2006, 55(2): 91-7; E.W. Gelfand，et al.，J. Allergy Clin. Immunol. 2006, 117(3): 577-82; K.
Terawaki，et al.，J. Immunol. 2005, 175(7): 4217-25)、發 炎性腸疾（IBD ) ( P. Sharon and W.F. Stenson， Gastroenterology 1984，86(3): 453-460)、慢性阻塞性肺 部疾病（COPD) (P.J. Barnes，Respiration 2001，68(5): 441—448 )、關節炎（R.J. Griffiths et al” Proc. Natl· Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2): 517-521; F. Tsuji et al., Life Sci. 201102396 1998, 64(3): L51-L56)、牛皮癖（K. Ikai，J· Dermatol. Sci. 1999, 21(3): 135-146; Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol· Appl. Skin Physiol. 2000，13(5): 235-245 )以 及動脈粥狀硬化（Friedrich，E. B. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 23, 1761-7 (2003); Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 24, 369-75 (2004); Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36, 233-9 (2004); Jala, V.R. et al Trends in Immun. 25, 315-322 (2004))。白三浠 類的合成係受5-脂氧合酶（5-LO)作用，將花生油酸 轉變成一種不安定的環氧化物中間物白三烯A4(LTA4) 開始（A.W. Ford-Hutchinson et al.，Annu. Rev. Biochem. 1994, 63: 383-347)。此酵素主要藉由髓質起源細胞而表 現，特別是嗜中性球、嗜酸性球、單核白血球/巨噬細 胞及肥胖細胞（G.K· Reid et al.，J. Biol. Chem. 1990, 265(32): 19818-19823)。LTA4或可與穀胱甘肽藉由白三 稀C4 (LTC4)合成酶產生共輛結合以產生半胱胺醯白 三烯LTC4 ’或是被水解成二醇、白三烯b4 (LTB4) (B.
Samuelsson，Science 1983, 220(4597): 568-575)。LTC4 及其代謝物，LTD4及LTE4誘發平滑肌收縮、支氣管收 縮及血管通透性，而LTB4是嗜中性球、嗜酸性球、單 核白血球/巨噬細胞、T細胞及肥胖細胞之一種強力化學 引誘劑及活化劑。 LTA4經立體特異性水解而轉變成的反應，係 藉助於白二烯八4水解酶（LTA4H)的催化作用進行， 其為-種含鋅的細胞溶質酵素。此酵素廣泛地表現且高 量出現於小腸上皮細胞、肺及主動脈（B. s_elss〇n _ 4 201102396 C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989， 264(33)； 19469-19472)。LTA#的中度表現出現於白血球，特別 是嗜中性球（T. Yokomizo et al., J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12(2,3): 321-332)。 白三稀B4是一種關鍵的前發炎反應脂質媒介者， 能聚集及活化發炎細胞，例如，嗜中性球、嗜酸性球、 單核白血球/巨噬細胞、T細胞及肥胖細胞（f.a. Fitzpatrick et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 714: 64-74； S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998，30(2): 173-178; A. Klein et al” J. Immunol. 2000, 164: 4271-4276 )。LTB4藉由結合至G蛋白偶合的受體 類，白三烯B4受體1(BLT1 )及白三烯B4受體2(BLT2)， 而媒介其前發炎作用（T. Yokomizo et al., Arch. Biochem. Biophys. 2001，385(2): 231-241 )。首先被識別出的受 體，BLT1，以高親和力結合LTB4，導致細胞内的信號 發出及趨化性。BLT1主要被表現於周邊白血球，特別 是嗜中性球、嗜酸性球、巨嗤細胞（Huang, W. W. et al. J Exp Med 188，1063-74 (1998))及單核白血球 (Yokomizo, T., Izumi, T. & Shimizu, T. Life Sci 68, 2207-12 (2001))。鼠科的受體也表現在效應物τ細胞， 其最近被證明用於媒介效應物CD8 + T細胞的LTB4依 賴之移行（Goodarzi，K.，Goodarzi, M.，Tager，A. M.，
Luster, A. D. & von Andrian, U. H. Nat Immunol 4, 965-73 (2003); Ott, V. L., Cambier, J. C., Kappler, J., Marrack, P. & Swanson, B. J. Nat Immunol 4, 974-81 (2003))，早期的效應物CD4 + T輔助類型1 (TH1 )及 201102396 TH2趨化及黏附至内皮的細胞，以及早期的效應物cd4 +及CD8 + T細胞於一種氣喘動物模式中的聚集 (Tager, A. M. et al., Nat Immunol 4, 982-90 (2003)) ° LTB4 receptor BLT2 ( S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52): 40686-40694; T. Yokomizo et al., J. Exp. Med. 2000, 192(3): 421-431 )與BLT1共享42%的胺基酸同系 性（homology) ’但更廣泛地表現於，包括周圍組織例 如脾臟、卵巢及肝，以及在白血球内。BLT2結合LTB4 之親和力要低於BLT1對LTB4之親和力，媒介趨化性 要在較咼的LTB4濃度下，且其對於某些拮抗劑之親和 力不同於BLT1。雖然LTB4受體拮抗劑類可能在其對 BLT1的親和力不同於對BLT2之親和力，但使用LTA4H 抑制劑類阻斷LTB4之產生，可預期用於抑制透過blti 及BLT2兩者所媒介之下游事件（downstream events )。 研究顯示，引入外源LTB4至正常組織可誘發發炎 症狀（R.D.R. Camp et al·，Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3): 497-502; R. Camp et al., J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2): 202-204)。LTB4的增產被認為對許多疾病中之發炎組 分相當重要，包括異位性皮膚炎（0. Koro et al. J. Allergy Clin. Immunol· 1999，103, 663-670)、氣喘（Μ. Frieri et al., Ann. Allergy Asthma Immunol. 1998, 81, 331-336 )、炎性腸疾、慢性阻塞性肺部疾病（W.A. Biernacki et al. Thorax 2003, 58, 294-298; J.S. Seggev et al.，Chest 1991，99, 289-291 )、動脈粥狀硬化及心血管疾 病、多發性硬化症（I.S.Neuetal.，ActaNeurol·Scand· 2002，105, 63,66)、牛皮癬（D.M. Reilly, Acta Derm· 6 201102396
Venereol. 2000，80，171-174)、囊腫纖維化（JT Zakrzewski, et al., Br J Clin Pharmacol 1987, 23:19-27) 及風濕性關節炎（N· Ahmadzadeh，Inflammation 1991, 15, 497-503 )。因此，LTB4增產的抑制劑在此類情況下 應具有作為抗炎劑的治療價值。於是，藉由一 lta4h 活性的抑制劑來減少LTB4的產生，可預期在廣範圍的 疾病具有治療潛力。 這種概念受藉由缺乏LTA#小鼠之研究支持，這 種小鼠在其他方面為健康狀態，其於花生油酸誘發的耳 朵發炎及酵母聚醣（zymosan)誘發的腹膜炎模式中的 嗜中性球流入呈現明顯降低（R.s. Byrum et al.，J.
Immunol· 1999, 163(12): 6810-6819)。在臨床前的研究 中’ LTA4H抑制劑類已被證明為有效的消炎劑。例如， 於小鼠血液活體外以及於大鼠腹膜活體内中，口服投予 LTA4H抑制劑SC57461可造成抑制離子載體 (ionophore)誘發的 LTB4產生（J.K. Kachur et al.，J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300(2)，583-587)。以同樣的抑 制劑化合物治療八星期，明顯地改善棉冠獠狨（c〇tt〇n top tamarins)之結腸炎症狀（T.d_ Penning，Curr. Pharm. Des· 2001，7(3): 163-179)。在這些動物中發生之此種自 發的結腸炎極類似於人類的〗BD。此結果因此顯示， LTA#抑制劑類在此種或其他人類炎性疾病會具有治 療利用性。 誘出該發炎反應之事件包括前發炎反應媒介者白 三烯B4的形成。水解酶LTA4H催化此媒介者之形成， 而LTA4H抑制劑阻斷此促進發炎媒介者LTB4i產生， 201102396 θ w是具有提供預防及/或治療白三烯媒介的病況（例 如，發炎）之能力。此發炎反應之特徵在於疼痛、體溫 升高、潮紅、腫脹或功能降低或一具有兩種或多種這= 症狀之組合。關於炎症之開始及進展、發炎疾病或發炎 媒介的疾病或病況包括但不限於急性發炎、過敏性發炎 及慢性發炎。 人 本發明的化合物在體外分析中顯示可抑制 LTAaH。抑制作用顯示於一種含有人類LTA4水解酶之 重組酵素性分析及一種使用鼠科jk液（1比15稀釋） 之、'’田胞分析中。本發明之貫施例也顯示在鼠科體外抑制 王血中LTB4 ( 1比1稀釋）產生，以及在鼠科耳組織 中抑制花生油酸引發之嗜中性球流入。 a異位性皮膚炎（AD)是一種慢性發炎皮膚疾病， 通常出現於具有個人或家族異位性體質病史之個體。主 要的特徵為搔癢及慢性或復發的濕疹性損傷。併發症包 括細菌性、真菌性及病毒性的感染以及眼部的疾病。異 位性皮膚炎係孩童中最常見之發炎皮膚疾病，在美國影 響超過 15%的孩童（Laughter，D” et ai” j. Am. Acad Dermatol. 2000, 43, 649-655)。在孩童受感染異位性皮 膚炎者，有60。/。可能持續存留至成年（sidbury，R·, etal.， Dermatol. Clin. 2000, 18(1)，1-11 )。 異位性皮膚炎有重大的社會影響。照料帶有中度至 重度AD的孩童之家庭壓力，不輸具有第一型糖尿病童 之豕庭中所見之壓力（Su，J.C” et al.，Arch. Dis. Child 1997, 76, 159-162)。在美國，就治療ad/濕疹之醫療服 務及處方藥物，每年的花費接近於那些用於治療肺氣 8 201102396 腫、牛皮癣及癲癇者（Ellis，C.N” et al.，J. Am. Acad. Dermatol. 2002, 46, 361-370)。 許多證據線索支持LTB4在AD中的角色。LTB4程 度增加於皮膚損傷處（K. Fogh et al.，J. Allergy Clin. Immunol. 1989, 83, 450-455; T. Ruzicka et al., J. Invest. Dermatol. 1986，86, 105-108)以及 AD 中之血漿，且透 過對發炎細胞之趨化性效應而造成發炎（Wedi and Kapp .BioDrugs. 2001; 15, 729-743)。體内及試管中研究 報告已顯示，白三烯類，尤其是LTB4，透過其對發炎 細胞之趨化性效應而造成AD之皮膚發炎LTB4受體類 表現於肥胖細胞、T細胞、嗜酸性球、樹突細胞及巨噬 細胞’其全部聚集於AD彳貝傷處。LTB4本身是一種播癌· 劑，且也已顯示可媒介物質P誘發的搔癢（T. Andoh et
al.，J. Invest. Dermatol. 2001，117, 1621-1626)，其為 AD 中搔癯之一種主要成分（T· Ohmura et al.，Eur. J. Pharmacol. 2004，491，191_194)°LTB4 誘發角質細胞 (keratinocytes)之增生，此效應會受物質p進一步增強 (M.J. Rabier et al., J. Invest. Dermatol. 1993, 110, 132-136)。最近的報告指出LTB4在一種Th2免疫反應 的發展及IgE產生中之角色。在AD中之LTB4的角色， 由於齊留通（zileuton)’ 一種5-脂氧合酶(lip0Xygenase) 抑制劑’在小型的AD開放標籤臨床試驗中之有益的效 果（Woodmansee et al·，Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999，83，548-552 )以及緩解休格倫-拉森症候群 (Sjogren-Larsson syndrome )症候群患者（其由於 LTb4 201102396 降解出問題而有升高的LTB4 )之搔癯症（willemsen et al.，Eur. J. Pediatr. 2001，160, 711-717)而得到支持。 雖然輕度至中等嚴重度的ad通常對局部療法有反 應，這些療法之正確使用及順服性在臨床上仍然是主要 的爭論點（T. Agner，Acta Derm. Verereol. Suppl. (Stockh) 2005, 213, 33-35 )。局部用的皮質類固醇及潤膚液為治 療AD之標準方式，然而’用於治療嚴重的ad之全身 性的免疫調節療法及所用之強力的皮質類固醇常相隨 明顯的皮膚副作用，例如’斑紋、萎縮及毛細血管擴張， 而限制了這類藥劑之長期使用（Hanifin et al., J. Am. Acad· Dermatol. 2004, 50, 391-404)。 潤膚劑（Emollients )具有一種類固醇節約效應 (steroid-sparing effect)且有用於供預防及維持療法兩 者。粗製煤焦油及含煤焦油衍生物之製劑也被使用在治 療AD方面多年，且具有明顯的美容缺點而影響順服性 (Hanifm，et al·，2004 )。局部用藥多慮平（d〇xepin )可 為種可用於緩解搔癢之有用的短期補佐療法，但其使 用可旎因鎮靜作用及接觸性皮膚炎而複雜化（Hanifin， et al·，2004 )。 局部妈§周去磷酸酶（calcjneurin )抑制劑類，他克 莫斯（τ⑧acr〇iimus (protopic®)及醫立妥（pimecr〇H画 (Ehde®)已經證明能減少成人及孩童AD之程度、嚴 重性及症狀’並被認可做為AD之第二線療法使用。然 而’最近增加加框警示說明於產品標籤上，係有關於以 局部飼調去磷酸酶抑制劑類治療的患者有極少數羅患 腫瘤之案例被報導’而限制長期使用這些藥劑於ad之 201102396 治療（食品及藥物管理局[FDA]/藥物評估及研究中心 [CDER]資源頁）。 抗生素使用於治療帶A D的患者之金黃色葡萄球菌 感染，但對於皮膚炎僅具有最少的效果（Hanifin, et al.， 2004)。如果睡眠中斷存在的話，雖然鎮靜的抗組織胺 也許是有用的，但口服抗组織胺類通常無法有效的治療 AD 相關的搔癢（Hanifin, et al” 2004 )。紫外光（uv ) 光療法’包括以補骨脂素（psoralen)進行之光化學療 法在AD的治療已是源遠流長的，但在療法停止後常常 復發（Hanifin, et al.，2004 )。 以環孢靈素（cyclosporine)及皮質類固醇藥進行之 全身性免疫調節的療法是有效的，但可能產生嚴重的副 作用且通常對帶有嚴重疾病的患者有所保留。全身性皮 貝類固醇常相隨孩童的生長遲緩、骨頭之缺血性壞死、 骨量不足（osteopenia)、感染風險增加、傷口癒合不佳、 白内障、高血糖血症及高血壓。在大多數的患者中，環 抱靈素會毒害腎臟，且與f員抖、多毛症、高灰壓、高脂 血症及牙齦增生有關。 雖然通常輕度至中等嚴重度的AD對局部療法有反 應’這些療法之正確使用及順服性在臨床上仍然是主要 的爭論點。不具有使用皮質類固醇及鈣調去磷酸酶抑制 劑類可能帶來相關風險之一種口服或局部用藥劑，會是 用於治療輕度至中等嚴重度的AD之全套設備外之受歡 迎的補充。使用較全身性的免疫調節劑療法及局部施用 強力的皮質類固醇為極少副作用之有效的口服或局部 的療法，將會填補AD治療中尚未滿足之醫療需求。 201102396 休格倫-拉森症候群係一種帶有嚴重魚鱗癣之體染 色體隱性的神經皮膚異常。其係由基因編碼微粒體的脂 族醛脫氫酶（FALDH)之突變所造成，導致脂族醇代謝 中之缺陷。FALDH催化中等至長鏈脂族醛類的氧化成 其相應的羧酸類。LT B4，一種合成自花生油酸之促進發 火媒介者，受微粒體的ω•氧化作用而失活，相繼地產 生 20-〇H-LTB4、20-CH〇-LTB4 及 20-COOH-LTB4。休 格倫-拉森症候群患者之尿液含有高度增高的LTB4& 2O-OH-LTB4濃度。目前已被認為休格倫_拉森症候群患 者之不健全的LTB4降解，係顯示為具有「清楚的證據 (unambiguous evidence)u ( Willemsen et al., J. Neurol. Sen· 2001，183(1)，61-7)。休格倫症候群（Sj〇gren syndrome)是一種自體免疫疾病，特徵為在某些腺體之 發炎。休格倫症候群亦可特徵為腺體外的表現。當腺體 發炎不相隨其他的結締組織疾病時，則此症狀歸之為原 發性休格倫症候群。當其係相隨於一種結締組織疾病 時，像是風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡或硬皮病，則 其被歸之為續發性休格倫症候群。所謂之「休格倫症候 群」，在此係指任一種原發性的或續發性之休格倫症候 群。目前為止，可治癒此症候的方法尚未已知。目前的 治療法通常專注於身體受影響之特定區域且也用於相 關的併發症之治療。免疫抑制劑類，例如，可體松類 (cortisones )、移護寧（azathi〇prine )及環碟醯胺 (cyclophosphamide )’有時候用於處理某些嚴重的併發 症’而抗生素也被使用於治療相關的感染。 201102396 本發明的實施例在花生油酸誘發的鼠科動物耳朵 發炎模式中，已證明具有劑量相關的抑制皮膚發炎作 用。本發明之α服投予之實施例劑量相關地抑制嗜中性 球流入及水腫’且在劑量為〇 3及3〇ing/kg下，顯示出 可抑制活體外的離子載體刺激的LTB4產生。 LTA4H抑制劑類假設可專一性地阻斷ltb4由lta4 產生，而不影響也是由LTA4產生之脂質素（lip〇xins) 的生合成。增加或維持脂質素A4 (LXA4)產生，在皮 膚發炎中可能有有益的治療效果，此係由於已有報導， 局部地施用一種安定的脂質素類似物，在鼠科皮膚發炎 模式中 了抑制水腫、粒細胞浸潤（granulocyte infiltration)及表皮的增生。5_L〇抑制劑類阻斷LTa4 的上游路徑。由此可預期，這可導致不僅是阻斷LTa4、 LTB4及半胱胺醯白三烯類（CysLT)之合成，也阻斷 LXA4之合成。 氣喘係一種慢性疾病，特徵為各種不同程度之呼吸 道阻塞、支氣管過度反應及呼吸道發炎（Busse & Lemanske， 2001 )。免疫組織病理學 (Immunohistopathologic)上的特徵包括呼吸道上皮之脫 落（denudation)、膠原沈積於基底膜之下、水腫、肥胖 細胞活化及受嗜中性球（尤其是突發的、致命的氣喘惡 化）、嗜酸性球及Th2淋巴球之發炎細胞浸潤（Busse et al_, N. Engl. J. Med. 2001, 344, 350-362 )。σ乎吸道發炎促 成呼吸道過度敏感、氣流限制（急性支氣管收縮、呼吸 道水腫、黏液栓(mucus plug)形成及呼吸道壁重塑，導 201102396 致支氣管阻塞）、呼吸症狀及慢性疾病（NIHGuidelines for the Diagnosis and Management 〇f Asthma 1997)。 目前對於氣喘之療法係針對於以β2_腎上腺素受體 促效劑控制急性支氣管收縮症狀以及使用吸入性皮質 類固醇、絡酉义鹽類，例如，色甘酸鈉（cr〇m〇lyn s〇dium ) 及nedocromil，以及抗白三烯劑，例如，半胱胺醯白三 烯受體拮抗劑類孟魯司特（montelukast)及雅樂得錠 (zafirlukast)及5-月曰氧合轉抑制劑齊留通（ziieuton )， 管理潛在的呼吸道發炎。全身性類固醇被使用於嚴重及 急性惡化的氣喘。人化單株抗體之抗_IgE抗體 omalizurnab經認可用於治療具中等至嚴重持久性氣喘 的患者，該些患者具有一陽性皮膚試驗結果或對一個常 年不斷的空氣過敏原具有體外反應性，且該些患者的症 狀無法以吸入性類固醇充分控制（XOLAIR® [omalizurnab] July 2007 ) 〇 輕度持久及中度氣喘的發炎性組分通常可使用吸 入性的皮質類固醇加以控制’但病人的順服性依然是疾 病管理上主要爭論點（H. Milgrom et al.，:丨.Allergy Clin. Immunol. 1996, 98, 1051-1057)。儘管已是最佳療法，包 括長時間作用的β-促效劑類及吸入性的皮質類固醇，許 多病人仍具有控制不良的氣喘（Fitzgera:〖detal.，Can· Respir. J. 2006，13，253-259; Bellamy et al” Prim. Care Respir. J. 2005, 14, 252-258 )。嚴重的氣喘需要以高劑量 的吸入性類固醇或頻繁使用口服皮質類固醇類來進行 控制（Moore et al.，J. Allergy Clin. Immunol. 2006，117, 487-494 )，兩者可能伴隨不良的副作用，例如，骨量減 201102396 少及孩童的生長遲滞（（Allen et al.，Suppl. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112，SI; Schimmer et al.，
Adrenocorticotropic Hormone; Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs; Inhibitors of the Synthesis and Action of Adrenocortical Hormones in Hardman JG, Limbird LE; eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. New York: McGraw-Hill; 2001; 1666-1668)。可有效治療中度 至嚴重氣喘並減少皮質類固醇需求量之一種口服療 法’在醫學上的需求仍未滿足。 白三烯類在氣喘致病機轉中為重要的媒介者且包 含兩類-半胱胺醯白三烯類（LTC4、LTD4及LTE4)以 及ltb4。白三烯受體拮抗劑類，例如，孟魯司特或雅 樂得錠’標靶僅為半胱胺醯白三烯類，另方面，5-脂氧 合％抑制劑例如齊留通（zileuton )會抑制兩類之上游 的路徑’並因此減少半胱胺醯白三烯類及LTb4兩者之 形成。LTA4H抑制劑類選擇性抑制LTB4合成且不會衝 擊半胱胺醯白三烯（CysLT)之合成。兩類的白三烯類 在氣喘時均會升高，且LTB4在嚴重的氣喘時增加得更 明顯’其相隨嗜中性球的發炎增加。 許多臨床前的及臨床的發現建議，藉由lta4h抑 制劑類抑制ltb4合成，在氣喘方面將具有治療上的益 處。在缺乏ltb4受體之小鼠中進行的的研究已顯示， LTB4於嗜酸性球及效應物T細胞聚集、IL-13產生、杯 狀細胞增生及黏液分泌、IgE產生及呼吸道過度反應性 上扮演一角色（Miyahara et al” Allergy Inti. 2006，55, 201102396 . 91-97)。在呼吸道過度反應的發展中’ LTB4的重要性由 ltb4受體拮抗劑的數據而得到支持（cp-105,696)’其 在一種靈長類動物模式下，減少受多種抗原挑起而誘發 的呼吸道過度反應性（Turner et al” J. Clin. Invest. 1996, 97, 381-387)。此外，人類氣喘藉由5-LO抑制劑’齊留 通而減少的支氣管過度反應，係由於其抑制LTB4合成 所致（Dahlen et al.，Eur. J. Pharmacol. 2006，533(1-3)， 40-56 )。LTB4的抑制可能也有益於處理嚴重的氣喘 (Wenzel et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 737_743 )及氣喘之病毒性惡化（s.D. Message, Eur.
Respir· J·，2001, 18, 1013-1025)，其嗜中性的發炎更為 顯著。CysLT拮抗劑類及類固醇類在嚴重的氣喘患者具 有限的效力，而齊留通已顯示明顯地改善這些患者之生 活品質（R. MenendeZ et a1.，American Thoracic Society
Meeting, San Diego, 2006) 〇 之一 Γ是過敏原（―種通常為無害之物質) 不正-:：二、二:匕魯過敏原於敏化的個體觸發-種 不正常的反應。過敏性鼻炎仫 (過敏原）出現反應之-種鼻種空中傳播的抗原 炎，也稱之為過敏性鼻結發炎現象。過敏性鼻 噴嗔、流鼻水或鼻塞及鼻子？徵為頻頻或反覆地打 相隨其他的症狀，例如，頭痛艮::，搔癢。也可能 結膜的病徵（例如，眼見失1、鼻後滴疫、 發的呼吸症狀。視曝露的時^’）4竇炎及其他併 常年性的、季節性的或職業;的鼻鼻炎炎:被分類成 201102396 根據已充分描述之白三烯生合成路徑，假設LTA 4 H 抑制，類專-性地阻斷咖4自LTA4產生，而不會影響 1也疋產生自LTA4的脂質素(lip〇xins)之生物合成。脂 負素’例如LXA4 ’已為加強研究之焦點且已知其於天 然的消火劑中扮演-關鍵角色，且為消除發炎反應的自 然過权之主要媒介者。再者，内源的LXA4之產生已描 述於各式各樣的發炎性疾病中且已發現，帶有嚴重氣喘 =病人較帶有中度氣喘之病人，具有較低的 lxa4 值。 这些數據與急性發炎的消除中，LXA4扮演—重要角色 的論點-致。不像LTA4H抑制劑類，5_L◦抑制劑類阻 斷LTA4的上游路徑。這可導致不僅阻斷LT〜、則4 及半胱胺酿白三烯類的合成，也_LXA4之合成。再 者’有--種可能性’ LTA4H抑制劑類導致LTA4的， 並使路徑導向促進發炎的半胱舰白三稀類，雖^目 前為止，尚無已知的數據用於支持此可能性。…、 嗜中=球浸潤係嚴线喘之—種顯著 通（Zyflo’WLTB4及半胱胺醯白三烯 ，片遠 且己被建議為可有效治療具嚴重氣喘的病人，而對 半胱胺醯白三烯類的CysLT拮抗劑類（ 、
Montelukast/Singulair® )則顯現有限的效力 巧二， LTA4H抑制劑及CysLT受體拮抗劑^用一種 Montelukast/Singuia^與 LTC4 合成酶抑制】^ 者，將可以LTB4及半胱舰白三烯類兩 夕 能讓消炎性的脂質素完整無缺地產生。本發日^ : 被認為可降低對呼吸道過敏原所挑起之發^ 、、ώ 致劑量相關地減少呼吸道中發炎性細胞之聚集反應，導 201102396 本發明的實施例預期在治療發炎性腸疾上具有可 利用性。在三硝基苯磺酸（TNBS)誘發的大鼠結腸炎 上’抑制LTA4H對結腸炎具有明顯的抑制效果，包括 肉眼可見的結腸損傷、發炎細胞含量及腫瘤壞死因子 (TNF-a)、LTB4 及 IL-6 之水準（Whittle et ai，B" Pharmacol·，2008，153, 983-991 )。在關節炎的鼠科動物 模式下，LTA4H的抑制也明顯地減輕關節炎及伴隨於膠 原破壞之腫脹。短少LTB4的受體或缺乏LTA4H之/、 鼠，在鼠科動物的關節炎模式下不會發展成關節炎 (Mathis, S., et al. R〇le of leukotriene B4 receptors in rheumatoid arthritis, Autoimmun. Rev., 2007 7(1):12-7)。本發明的實施例因此被預期在治療關節炎 (包括但不限於風濕性關節炎）上，具有可利用性。 腹主動脈腫瘤（AAA)係指超出正常直徑（2公分） 多於5 0 %的腹部主動脈的一種局部性膨脹。其係由於主 動脈壁的退化性過程所造成。一主動脈瘤也可能出現於 胸部。最後終究需要手術以防止AAA進展至破裂，其 常是最常發生之一種致命的事件。於是，用於延遲或預 防手術需要的治療劑是一種尚未滿足的醫藥需求。 近年在人類以及小鼠與兔子中之基因研究已指示 在心血管疾病中的白三烯合成路徑（評論於：Whatling et al., Expert Opin Investig Drugs 2007, 16(12), 1879-93 )。在一個已充分建立之鼠科腹主動脈瘤（AAA ) 模式中，缺乏LTB4受體之小鼠之AAA形成發生率會 減少（Ahluwalia et al.，J Immunol. 2007，179(1)， 691-7)。LTB4受體有缺陷的小鼠之AAA形成減少，與 201102396 ，核、·’田胞化料誘劑及&管壁上白血球蓄積明顯的減 少有關，也與基質金屬蛋白酶·2及_9之產生顯著地減少 有關。於是，已顯示透過LTB4受體的ltb4信號發出會 ，響小鼠腹動脈瘤的頻率和大小，且藉由LTB4受體的 :因編碼缺失而防止LTB4信號發生，可依序抑制預發 二回路並抑周節灰管壁完整性之酵素。於是， 出疋種標乾’可供介人調節主動脈瘤之發展。 瘤=了文中之LTA4H調節物預期可利用於线脈 〃肥胖相關之發炎及胰島素抗性係與第二型糖尿 1純，脈粥狀硬化症的發展有關。細胞聚集至脂肪 粥狀硬化斑，並被活化而釋放發炎細胞介素 j化激素。特_是’已顯示ΜαΜ在g細胞浸 ::月曰肪組織的過程中扮演一角色。白三烯B4是一個 足進發炎的脂質媒介者，其係為—發炎性白血球包 ^早=白血球及巨嗟細胞之趨化因子。另外，LTB4已 發單核白血球產生ΜαΜ，因此潛在地放大巨 二包在脂肪組織與動脈粥狀硬化斑之積聚與活化。 在5_脂氧合酶路財之酵素，其在LTB4之 被放大且與有::管== =:':=A4H抑制劑可在代謝性異常中具有 LTB4在肺泡的釋放曾被認為與^ (αΙΑΤ)缺乏症之肺氣腫有$ f " rr . , τ β +^HC.Hubbard，etal.,J·
Chmcal Investigation 1991,88j 891-97) 〇 , LTA4H 19 201102396 抑制劑可能有益於治療或預防α1•抗胰蛋自酶缺乏症之 肺氣腫。 才又予一 LTA4H抑制劑，例如美國專利申請公開第 US20^5/〇043378號實例15〇之化合物的效果，在本發 明内容中於DIO小鼠模式中被用來測試治療胰島素抗 性。技予LTA#抑制劑（1〇 mg/kg p〇)顯著地降低餵 艮與禁食血糖水平且增進一胰島素耐性試驗所測得之 胰島素敏感性，並顯著地降低肝及肌肉之脂肪含量。在 處理LTAjH抑制劑的小鼠身上可觀察到於肝臟中 MCP-1表現量降低，以及作為脂肪組織中巨噬細胞浸潤 之一標记F4/80免疫反應性的降低。我們的數據顯示 LTA#抑制劑或許可被使用於第二型糖尿病與相關之 代謝疾病。 本發明的實施例預期可用於治療下述任一或組合 病況：異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、痤瘡（Alestas，et al., J. Mol. Med. 2006, 84(1): 75-87; Zouboulis, et al., Dermatology, 2005, 210(1)： 36-8; Arch. Dermatol. 2003, 139(5): 668-70 )、心肌梗塞（Helgadottir，et al.，Nat. Genet. 2006, 38(1): 68-74; Nat. Genet. 2004, 36(3): 233-9; Hakonarson，et al·，JAMA 2005, 293(18): 2245-56 )、中風 (Helgadottir, et al., Nat. Genet. 2004, 36(3): 233-9; Barone, et al., Mol. Chem. Neuropathol. 1995, 24(1): 13-30)、疼痛（Cunha，et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 139(6): 1135-45; Hwang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97(11): 6155-60)、搔癢（Andoh，etal” Eur. J. Pharmacol. 2006, 547(1-3): 59-64; Andoh et al., J. 20 201102396
Investigativ. Dermatol. 2004，123(1): 196-201 )、齒齦炎 (Emingil, et al., J. Periodontol. 2001, 72(8): 1025-31 ) ' 眼色素層炎（Liao, et al.，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006, 47(4): 1543-9)、支氣管炎（Gompertz，et al.，Eur. Respir. J. 2001, 17(6): 1112-9)、過敏性鼻炎、囊腫纖維 化（Carpagnano, et al.，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167(8): 1109-12)、上消化道癌（Chen，etal.，Curr. Cancer Drug Targets 2004, 4(3): 267-83; J. Natl. Cancer Inst. 2003, 95(14): 1053-61 )以及敗血症（sepsis )( Nakae， et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1994, 83(2): 151-6, and 84(3): 271-81 )、休格倫-拉森症候群、 休格倫症候群及皮膚灼傷，例如那些受到日曬或其他藥 劑造成者以及第二型糖尿病。 有關以發炎為主題之教科書實例包括：1) Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (醫學系學生教科書）；Academic Press: New York, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18th ed.; W.B. Saunders Co.，1988;及 4) Stedman’s Medical Dictionary。 有關發炎之背景及對發炎的評論知識可得知自例 如下述之文章：C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420: 846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420: 853-859; L.M. 201102396
Coussens and Z. Werb, Inflammation and cancer, Nature 2002, 420: 860-867; P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420: 868-874; C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420: 875-878; H.L. Weiner and D.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420: 879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420: 885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective:
Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11): 1211-1217 ° 發炎係起因於或伴隨於多數病況之任一種，例如， 氣喘、慢性阻塞性肺部疾病（COPD )、αΐ-抗胰蛋白酶 (cxlAT)缺乏症、動脈粥狀硬化症、風濕性關節炎、 多發性硬皮症、發炎性腸疾（包括克隆氏症及潰瘍性結 腸炎）、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、痤瘡、 心肌梗塞、中風、疼痛、發癢(搔癢）、齒齦炎、眼色素 層炎、支氣管炎、過敏性鼻炎、囊腫纖維化、上消化道 癌、敗血症、休格倫症候群、休格倫_拉森症候群及皮 膚灼傷，其各以在疾病的某些階段，過度或長期的發炎 為特徵。 以一種環氧合酶-2 ( cyclooxygenase_2 )抑制劑及一 種LTA4H #制劑處理器官移植排斥及自體免疫二病的 方法揭露於W01997/29774、美國專利申請案公開第 US2003觸4191號及US2G〇5/()43355號及在美國專利第 5,700,816號與6,術，號^ LTA4H抑_ _露於 22 201102396
美國專利第 5,719,306、6,506,876、5,723,492、5,585,492 號及公開申請案第W01996/11192號内。環狀的及雙環 二胺基組織胺-3受體拮抗劑類揭露於美國專利第 6,559，140號中。某些吲哚衍生物化合物揭露於美國專 利第5,639,752號中。苯并噻唑及苯并啐唑 (benzoxazole )LTA4H調節劑類已描述於美國專利申請 公開第 US2005/0043378 及 US2005/0043379 號中，及發 表於：Grice et al. (Abstracts of Papers, 234th ACS National Meeting, Boston, MA, United States, August 19-23, 2007), Rao et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 321(3)，1154-1160)以及 Whittle et al. (Br J Pharmacol. 2008，153，983-991 )。此外，在美國專利申請公開第 2007/0155726 號及國際專利申請公開第 W02007/079078號中，二胺衍生物類被描述為LTA4H 抑制劑類。在美國臨時專利申請案第60/984,126號中， 揭露經芳基取代的橋接二胺類為LTA4H調節劑類。併 用一種環氧合酶-2抑制劑及一種LTA4H抑制劑用於治 療發炎及與發炎相關的疾病之方式，係彼露於美國專利 第5,990，148號及公開申請案第W01996/41625號中。 含氮的衍生物已揭露於專利相關的以及非專利相關的 公開刊物中，例如 W02008/01681 卜 US2008/0057074、 W02006/002133、US 6,316,490、US 6,632,823、US 6,432,976 > W02006/133802 ' W02003/037904 ' EP 623621 ' EP 416521 ' S. Collin, J. Pharmacie de Belgique, 1991，46(1) 55-66、P. Dostert，et al.，European. J. Med. Chem·，1984，19(2) 105-110、FR 2446823、US 23 ^,410,535 ' US 4,352,802 ' US 4,471,120 ' US 4,424,358 > US 4,321，378、US 4,329,466、US 4,536,580、US 4,273,778 ' US 4,336,259 > US 4,544,660 > US 4,599,420 及US 4,705,858。某些含有1，2,3,4-四氫-苯并呋喃[3,2-c] 0比咬部分之化合物描述於Kennis et al.，Bioorg & Med Chem Lett.，2000, 10，71-74。1，2,3,4-四氫-苯并呋喃 [3,2-c]°比°定之合成係描述於Capps et al·，J Am Chem Soc.，1953, 75(3)，697-699。某些三環δ3·哌啶係描述於 美國專利第6,495,555號中。某些噻唑并吡啶-2-基氧-苯基（thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl)及噻唑并吡畊-2-基氧-苯基-胺（thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amine) 化合物在美國專利申請案第12/421，406號中揭露。4-曱磺醢基底啶-1-基曱基之合成係描述於國際專利申請 案第WO 2000/50391號中。然而，對於具有所欲藥學性 質的強力LTA#調節劑仍有其需求。 某些稠合雙環雜芳基衍生物在本發明内容中已發 現具有LTA#-調節之活性。在書面說明中所引述之參 考資料以引用的式併入本文中。 【發明内容】 在一方面，本發明關於化學個體，其包含式Ο) 化合物、式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類、式d) 化合物之藥學上可接受的前藥（pr〇drUgS)以及式（I) 化合物之溶劑化物 24 (i) (i)201102396
其中 A係Ο，其鍵結在位點a或位點b ; Z係Ο或s ; G!、G2及G3各獨立地為CR4或N ; R4係Η、-Cm烷基或鹵基（halo ); X係CH或N ; Y 係 Ο、S 或 NR3 ; R3係Η或-Cm烷基； 當 Y 係 Ο，則 L 係-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-; 當 Y 係 S 或 NR3，則 L 係-CH2-或-CH2CH2-; R1及R2各獨立地為Η、-Cm烷基、-(:(0)^, -(CH2)2C(0)0R3, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -(CH2)3N(CH3)25 -〇3_6環烷基、-(cKy^ocl·^、二氫茚-2-基、
25 201102396 或苯基，其中該苯基係可選擇性地經南 基、-OCH3或-S02NH2取代；但R]及R2不同時為Η ; R1係-CH3、4-乙醯基-派畊小基甲基、3_甲基_異0号唑j 基甲基 （ 4-acetyl-piperazin-l-ylmethyl 3-methyl-isoxazol-5-ylmethyl)、4-經基環己基或
R1及R2—起如同下列⑴及⑼中任一指定條件； (i) R1及R2 —起與彼等相連接的氮員形成一非橋接單環 部分，該部分可選擇性地含有一選自N、Ο及S的額外 雜原子員；該部分可選擇性地經R5及(R5’)m取代； m係0或1 ; 當m係1 ’ R5’係-Cm烷基、鹵基或OH ; R5 係選自 Η; i 基；=0; -OH; -OR3; -CF3; -S(0)(0)CH3; -Cm 烷基；-OC】.4 烷基；-C(CH3)2OH ; -(CH2)〇.,C(0)OR3 ； -N(R3)2 ； -ch2oh ； -CH2OCH3 ; -(CH2)〇.2NR9C(0)R7 ； -(CH2)〇.2NHS(0)(〇)CH3 ; -C(〇)R8 ; -C3_6環烧基；°密σ定_2-基氧；I-。辰咬基；i-派 啶基-2_酮；1-吡咯啶基；4-嗎福啉基；吡啶基；嘧啶基； °塞吩基甲基（此〇卩1^1^111^1^1);5-側氧-1;5-二氫-[1,2,4] 三唑-4-基；-(CH2)Q-2苯基，其中該苯基係可選擇性地經 鹵基或OCH3取代；及可選擇性地經-OH取代的i_吡咯 啶基-2-酮； Q係CH2或0 ; 26 201102396 R7係-cU4烷基、·νη2或-ocw烷基； R8 係-c“4 烷基；-nh2 ; -nhch3 ; -c3-6 環烷基；_(CH2)(m 苯基’其中該苯基係可選擇性地經鹵基或c〇2h取代； 1-吡咯啶基；
或 E 係 CH2、〇 或 n(CH3); R係Η、-Ci_4烧基或-C3-6環炫基； (ii) R1及R2 —起與彼等相連接的氮員形成下列其中之
Re 係 Η、-Cw 烷基、-CXCOCm 烷基、-C(0)0CK4 烷基、 -C(0)NH2、-C(O)-四氫呋喃基、-C(0)CH20H、-C(〇)異 27 201102396 口号唑-5-基、-C(0)咬喃_3_基、^、_c⑼環 丁基、-S(0)(0)CHH3或4-甲氧羰基_¥基； 义
Rf 係 Η、-CH3 或-CH2C(0)0R3 ;
Rg係Η或鹵基；及 R係鍵結在位點c或d並係選自η、CF3及鹵基。 某些實施例中，式⑴化合物係選自描述或示範 於後續洋細說明中的物種。 另一方面，本發明係關於藥學組成物，其各自包含 一有效量的至少一種化學個體，該化 化…⑴化合物之藥學上可接受的鹽=((;)) 化合物之藥學上可接受的前藥以及式⑴化合物之溶 劑化物。根據本發明之藥學組成物可進一步包含一 學上可接受的賦形劑。 〃 明的貫施例為可用於作為lta4h 調節劑。於是’本發明係針對用於調節lta4h活性之 一種方法’包含曝露LTA4H S —有效制至少一種化 學個體，該化學個體係挑選自式⑴化合物、 =合物之藥學上可接受的鹽類以及式⑴化合物之藥 予上可接受的前藥。 \Θ係針對一種治療遭受或被診斷患 LTA4H活性齡的疾病、㈣或醫學病況的對象 ，方法，包括對需要此種治療的對象投予—有效量的至 =種化學個體，該化學個體選自式⑴化合物、式 合物之藥學上可接受㈣齡及式⑴化合物 之樂學上可接受的前藥。 28 201102396 ，本發明方法的某些實施例中，此疾病、異常或醫學 病況係發炎、異位性皮膚炎或氣喘。 本發明之一目的為用於克服或改善至少一種傳統 方法學及/或先前技藝中之缺點，或是提供一種有用的 替代療法。 本發明的其他實施例、特徵及優點，由下面的詳細 說明及本發明實際操作可更加彰顯。 【實施方式】 為簡明起見，各種公開物，包括被此說明書所引述 之專利之揭露，皆以引用方式併入本文中。 說明中所使用之「包括」、「含有」及「包含」，採 其開放的、非限制的意義。 術語「烷基」，除非另有明確表示，係指鏈中具有 1至12個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。烷基的實例 包括曱基（Me)、乙基（Et)、正丙基、異丙基、丁基、 異丁基、二級丁基、三級丁基（tBu)、戊基、異戊基、 三級戊基、己基、異己基，及參考所屬技術領域之一般 技藝及本文中之教示而認為與上述實例等效的基團。 術語「環烷基」係指一種飽和或部分飽和、單環、 稠合多環或螺多環之碳環，除非另有明確表示，其中每 個碳環具有自3至12個環原子。環烷基基團之說明性 實例包括下述個體，其以適當鍵結之部分的型式呈現：
29 201102396
〇>, CO, 00
Co 〇>, ^
且 厂 狀之環結構广 一種單環或稠合、橋接或螺多環 和且每個環結構具有ΓΓ^Γ個或為部分飽 為選自碳原子及至多==的 3構可可選擇性地含有至多兩個的側氧或: 括說明性的個體’其以適當鍵結之部分的= Η ,Ν
Ν ΝΗ
ΝΗ
^ο·ϋΗσ,ό.ό.ό.Η〇Η,6,
Ο
30 201102396
環之芳稠合雙環或稠合多 自氮、氧及炉之雜；^衩原子以及至多四個選 每個雜Μ雜3 =原子)，除非另有明料^ 性實例包括下述個體，苴以、二雜方基基團之說明 現： 11個體其以適當鍵結之部分的型式呈
熟習該技術領域之技藝人士明白，上面所列的或被 舉例說明之環烷基、雜環烷基及雜芳基的物種並非完 201102396 整，也可選用屬於這些已定義術語之範圍中的1他物 種。 、 、，语「鹵素」係指氯、氟、溴或碘。術語「鹵基」 代表氯基、氟基、漠基或破基。 。、術5吾「經取代」係指該特定的基團或部分帶有一個 或^上之取代基。術語「未經取代」係指該特定的基團 不π取代基。術語「選擇性地經取代」係指該特定的基 ，係未經取代或經—個或以上之取代基取代。除非另有 ，明，當術語「經取代」用於描述一結構系統時，係指 取代可出現於系統中任何價數允許（valency_all〇wed) 之位置。 ^本文中所給出之任何化學式意欲代表具有如所繪 ，構式之結構的化合物以及某些變異體或型式。特別的 疋具有本文中所給出之任何化學式的化合物可具有不 對稱中心，並因此存在不同的鏡像異構物型式。該通式 化合物之所有光學異構物及立體異構物，及上述物質的 混合物，皆被認為是屬於該化學式之範圍中。因此，'本 文中所給出之任何化學式意欲代表一消旋物、一種或以 上之鏡像異構物型式、一種或以上之非鏡像異構物型 式 種或以上之阻轉異構物（atropisomeric )型式以 及上述物質之混合物。此外，結構可能以幾何異構物（即 順式及反式異構物）、互變異構物或阻轉異構物型式存 在，且在此類情況下亦設想該些結構為屬於本文中所給 出之相應結構式或多個結構式的範圍中。 某些本文中所給出之化學式係一種内消旋 化合物，其為具有不對稱中心（此情況下為不對稱碳）， 32 201102396 但為非掌性分子之化合物。此類化合物在本文中稱之為 内消旋化合物。某些情況下，内消旋化合物在本文中以 一種特定的立體化學組態來繪示及命名。然而，熟習該 技術領域之技藝人士能明白這類化合物之内消旋本 質。此類化合物之實例包括：内消旋-内-N-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧）_1H-吲哚-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并 [3.2.1] 辛 -3- 基 } 乙醯 胺 (meso-endo-N-{8-[6-(4-fluoro-benzothiazol-2-yloxy)-l H-indol-3-ylmethyl]-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-aceta mide )與内消旋-内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2·基 氧)-1Η-吲哚-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基} 乙醯胺。 下列包含胺類之化合物，例如，Ex A、ExB、ExC 及ExD，在其化學命名中描述為「内」或「外」.，以表 示其兩個亞曱基架橋相對於官能化的外環形胺之位 向。熟習該領域之技藝人士明白，ExA及ExB為等效 物且ExC與ExD為等效物。此外，在内消旋化合物中 就立體中心的立體化學標示（例如，R及/或S)己被省 略’其係由於在對稱的平面中這樣的標示係無關的。
33 201102396 物乂外’本文中所給出之任何化學式也代表這類化合 :之水，物、溶劑化物及多形體，以及上述物質之混合 使這難式並未明確㈣。某㈣⑴化合物 或式（I)化合物之藥學上可接a沾趟 物而得到。 接又的鹽類5Γ能以溶劑化 ，提供-個更加簡明的描述，在此所給之某些定量 約約乂表示。T里解的’無論是否明確使用術語 办」任何於此給疋之數量’除指實際給定 Μ技術領域具通常技術之人，根據該料 ^ 包括根據實驗及/或對於該數值之測量 =係相當於在該特定的化學計量條件下，個體之ί! 1相對於該相同個體之所能得到之貝 比。以百糾絲之濃_料峰除^有的表百干分 此處提及的一種化學個體代表提及 1 丁 的：U)這種化學個體真正地被㈣ 種 這種化學個體在介質内可能產生之任—種及⑴ 係該化合物命名時會被考慮者。例如玄介質 如R-COOH時，係包含下列中的任田—化合物 R-CO〇H(s)、R-COOH⑽)及 R_c 種’例如 -些其他固體藥學的組成物或製.片中或 代表化合物在溶劑内之未解離的型式·而R 〇〇Η— =合物在溶劑内之解離的型式，例如化：— 水冷液環境中之解離型式，不管 σ物在一種 生自R-COOH、衍生自其鹽或自可=型式係衍 34 目了在此介質中經解 201102396 離後產生R-COO_之任何其他個體均被考慮。另種實例 中’一表示如「曝露一個體至式r_c〇〇H之化合物」 係指將這樣的個體曝露至化合物r_c〇〇H之型式或多 種形式’該型式或該些形式存在於這種曝露所發生之介 質中。又另外的實例中，所謂r令一個體與式r_c〇〇h 的化合物反應」係指，令（a)存在的這種個體之化學 相關的型式，或存在於這種反應將發生之介質的個體， 與（b)存在的化合物R_c〇〇H之化學相關的型式，或 存在於這種反應將發生之介質的化合物反應。有鑒於 此，如果這樣的個體係，例如在一種水溶液的環境内 時，可理解的，化合物R-COOH係在這樣的相同之介 質内並因此此個體係被曝露於這樣的R_C〇〇H(aq)及/或 R-COOqw，之種類中，其中的下標「（aq)」代表化學及 生化上傳統的「水溶液」之意義。在這些命名實例中選 擇的是羧酸官能基；然而此選擇並非意圖作為限制，而 僅是作為一種實例說明。可理解的，同類的實例可用其 他的官能基術語來提供’包括但不限於羥基、驗性氣 員’例如那些在胺類中之氮及任何其他根據已知方法在 含該化合物之介質中可交互作用或轉換之基團。這樣的 交互作用及轉形作用包括但不限於解離、結合、互變異 構化、溶劑分解（solvolysis)，包括水解、溶劑化，= 括水合、質子化及去質子化。 另一個實例中，兩性離子化合物係涵括於本文中， 該涵括係藉由提及一已知可形成一兩性離子 (zwiUerion)之化合物’即使未明確表示成其兩性離 之型式。像是兩性離子、兩性離子們及其同義的兩性離 201102396 子之化合物（類）的術語為標準IUPAC認同的名稱， 其為大眾熟知且為被定義之科學名稱的標準規格之部 分。有關此點，兩性離子之名稱，根據Chemical Entities of Biological Inerest ( ChEBI)分子個體之字典，被分配 識別名稱為CHEBI : 27369如一般所充分了解的是，一 兩性離子或兩性離子化合物是一種中性化合物，其具有 相反記號的形式單位電荷。有時候，這些化合物類被稱 之為「内鹽類」。其他出處則稱此類化合物為「偶極離 子」，雖然後一名詞又被其他出處視為一種誤稱。舉一 明確實例，胺基乙酸（甘胺酸）的化學式為 H2NCH2COOH’且其於一些介質中存在為兩性離子之型 式H3NCH2COO (此情況為中性介質）。兩性離子、兩 性離子化合物、㈣及偶轉子，如已知且充分建立4 這些術語含義’均在本發明的範H如同本發明片 屬技術領财料it常知識麵轉者。目為沒有 個別命名鸡-實施例均可被熟習該領域之技藝人4 :識：本發明的化合物未就其兩性離子結構在本 而，它們為本發明的實施例之部分。在本3 型式，其駿事本㈣的 化合物之各式各樣白 任何在此所給化學式亦欲代 1已知者° _ 標記型式以及以同位素標記所給出化合物之4 合物具有如同在本文中所纟丨。以同位素標記的十 或以上之原子經置換成—二之化學式’除了其中1 量數之子外。可結合至^選擇㈣子質量& 本發明的化合物中之同小 201102396 =的實例包括氫、碳、1、氧、鱗、氟、氣及峨之同位 〇、32ρ、33ρ、35g 素，例如，分別為2Η、3h、】〗(：、13C、％、15χτ 18 17^ ^ κ -. l、 Ν、 Ο、 F、J6C1 及 12q 丄/入 丄0舌亥以> 同位方承^·ρ 的化合物可用於代謝之研究（較佳係使用％)、反:動 力學研究（使用’例如，2 Η或3 Η )、伯測或造影技術*㈣ 7正子斷層造影（ΡΕΤ)或單光子射出電腦斷層掃瞒 (SPECT)】’包㈣物或受質_分布分析，或在病电 的放射治療上。特別是-種％或1]c標合二 別適用於供啦或SPECT研究。此外 _ = 同位素，像是氖（即2Η)，可能接批宜此门的 療優點，例如，延長體== 製係經由令易於取得之同位素標記的試 Μ取代未經同位素標記的試劑而製備。 當提及本文巾所料植何化 種之清單選出-種特定部分而用於-指定變項時Τ;: 欲限疋在別處出現之變項要做同樣的選擇。換 ς -變項出現不止一次時’除非另有聲明，自一、“ :該f物種所作的選擇係獨立於該式他處相同變項所 作的物種選擇。 炎貝所 例 之 係代基術語實例’如果取代基s、 /' ^ 者’且取代基S2實例係1及S4其令 s s ::係^^ s^s^s^s^s3；s^^S2Xs2^ 37 201102396 類選擇之一等效者。較簡短的術語「s1實例係 似了 ^中之一者，且A例係S4其中之一者」 =為:更_說明起見，但決抑以任何限制。前面以 代基術語之^_子，可用於解釋本文中
用^取^取代基指派。上物例也適祕說明其他適 取代基，例如，R丨、^ & X 及任何本文中所用之其他通稱之取代基。 本二 當對任一成1或取代基有多於—種指派時， 物^構成ΓΓ例包含由所列指派所獨立取得及其等效 明，種馳。卩取代基麟H實例來說 明’如果取代基8實例係8丨 只 r:rr發明之實施例中 ^"广“系糾其中之-者、…!、 物。、s㈣為這些選擇中之—的任何等效 物車乂短的術語「S實例為Sl、s乃ς甘Λ ^ ★ 此係為了簡潔表述，益任何"2二S3其中之-者」在 1日日甘 …任何限制之意。此第二個以通稱 代基術語之實例’係用於解釋在此所述之各種取 何在此所用之其他通稱之取代基G2、Χ及Ε ’及任 時，Θ之命名法中，當應用在一取代基類型 m，明的實施例中，其中每—個碳成員的數目 地代表1右1至〕個’包括。舉例來說，Cl_3獨立 有個碳員（C1)、具有兩個碳員⑹及具 有—個反貝（C3)之實施例。 38 201102396 cn-m烷基代表一脂族鏈，不管是直鏈或支鏈的，該 鏈具有總數為N個碳成員且滿足n^N^m，而m>n。 4叮本文中所稱之雙取代基（disubstituent係指包 含各種、纟《 σ之可能性，此在允許多於一個此類可能性的 情況下。、例如，提到雙取代基-Α-Β-時，其中Α#Β，這 種雙取代基以Α結合至第一經取代員且Β結合至第二 個红取代員且其也代表這樣的雙取代基以Α結至第二 經取代員而B結合至第一經取代員。 根據前迷對於指派上的說明性考量及命名法，可理 解在本文中明示地指涉一組時，若化學上有其意義且除 非另有指明’則意謂獨立指涉此組的實施例，並且明示 地指涉該組之次組的各個或每個可能實施例。 式（1)的—些實施例中，L為-CH2-或-CH2CH2-。 式（I)的一些實施例中，當γ為〇,則L係選自_Ch2·、 -Ci^CH2-與-C(〇)_。式（I)的進一步實施例中，當γ 為S或NR3 ’則l係選自_CH2_或-CH2CH2-。 式（I)的一些實施例中，Ri及R2各獨立地為Η、 -Cm 烧基、-C3.6 環烷基、_(CH2)14〇CH3，
或苄基’前提是R1與R2不同時為Η。式（I)的進一步 實施例中’R1與R2各獨立地為H、-Ci-4烷基、-CCO)!^、 -(CH2)2C(0)0R3 > -(CH2)2N(CH2CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2 ' 39 201102396 -C3_6環烷基、-二氫茚-2-基’前提是R1 及R2不同時為Η。式（I)的進一步實施例中’R與 R2各獨立地為
或-(CH2)〇-2-(〇Vl_笨基’其中該笨基係可選擇性地經鹵 基、-OCH3 成-s〇2NH2 取代。 式（I)的/些實施例中，。 式⑴的，些實施例中，Ri係、4-乙醯基_〇底〇井-L 基曱基。 式（I)的一些實施例中，以係3_甲基_異0号唑_5_ 基曱基。 式（I)的/些實施例中，Ri係選自4·羥基環己基， 以及
40 201102396 、式⑴的進一步實施例中，rir2一起與彼等相 連接的氮㈣成非橋接單環部分，該部分可選擇性地 含有-選自N 〇及S的額外雜原子[該部分可選擇 性地經R5取代。 式（I)的一些貫施例中，r5係選自H、鹵基、_Cf3、 -S(0)(0)CH3 、 -C!.4 烷基、_c(CH3)2〇H 、 _(CH2)(mC(0)0R3、·ΝΗ2、-CH2OH、-CH2OCH3、 -(CHynNHCXCOR7、-NHS(0)(〇)CH3、-C(0)R8、苯基、 吡啶基、嘧啶-2-基氧及可選擇性地經-OH取代的1-吡 咯啶基-2-酮；其中R7係-CM烷基、_NH2或-OCm烷基； R8係-Cm烷基、-NH2、-NHCH3、1-吡咯啶基或·
E 係 CH2、0 或 N(CH3)。 在一些實施例中，E係〇。在其他實施例中’ E係 N(CH3)。 在一些實施例中，Q係〇。在其他實施例中，Q係 CH2。 式（I)的進一步實施例中’ Rl及r2一起與彼等相 連接的氮員形成下列其中之一 201102396
其中 R 係 Η、-(:(0)(^-4 烷基、{(coocm 烷基、 -S(0)(0)CH3 或-C(0)NH2 ; Rf 係 H、_CH3 或 -CH2C(0)0R1 ; Rg 係 H 或鹵基。 式（I)的一些實施例中，R1及R2各獨立地為Η、 -C】·2烷基或苄基，前提是R1及R2不同時為Η。 式（I)的進一步實施例中，Ri及R1 一起與彼等相 連接的氮員形成一非橋接單環部分，該部分可選擇性地 含有一額外雜原子員係為N;該部分可選擇性地經R3 取代。 、式（1)的進一步實施例中，尺】及1^ 一起與彼等相 連接的氮員形成一非橋接單環部分，該部分可選擇性地 3有一額外雜原子員係為〇 ;該部分可選擇性地經R3 取代。 ， 、鱼垃的進一步實施例中HR2 一起與彼等相 、氮員形成一非橋接單環部分，該部分 42 1 一額外雜原子員料8;該部分可選擇,^^ 取代。 2 式（I)的一些實施例中，R3係選自Η、鹵基、 3 -(〇)(〇)ch3、-Cw 燒基、_(CH2)。iC(〇)〇r3、、 201102396 -CH2OH、-NHC(0)R7、-NHS(0)(0)CH3、-C(0)R8、笨 基、嘧啶-2-基氧及可選擇性地經_〇h取代的I-。比。各。定 基-2-酮；且其中R7係-CH3、-NH2或-OCm烷基；R8係 -Ci_4 烧基、-NH2、-NHCH3、1-π比ρ各。定基或
Ε 係 CH2、Ο 或 N(CH3)。 式（I)的進一步實施例中，R1及R2 一起與彼等相 連接的氮員形成下列其中之一
其中Re係Η、烷基、_c(〇)〇c】_4烷基或 -C(0)NH2 ; R、Η、-CH3 或 _CH2C(0)0R3 ;約系 Η 或 函基。 式（I)的一些實施例中，2係在其他實施例中， Ζ係s 〇 在某些貫施例中，G!係ν。在進一步實施例中， G]係 CR4。 在某些貫施例中，G2係Ν。在進一步實施例中， G2 係 CR4。 ' 43 201102396 在某些實施例中，係N。在進一步實施例中’ 係 CR4。 在進一步實施例中，Z係〇且G!係N。 在其他實施例中，Y係〇。在其他實施例中’ Y係 NR3。 在更進一步實施例中，Y係NR3且R3係Η。 在進一步實施例中，Υ係S。 在某些實施例中，Ζ係S且G!係Ν。在某些實施 例中’ Ζ係S，G!係Ν且X係CH。在某些實施例中， Ζ係S，G!係Ν且Α係鍵結在位點b。 式（I)的一些實施例中，L係··〇Ή2-。在進一步實 施例中’ L係-CH2CH2-。在更進一步實施例中，L係 -C(O)-且 γ 係 〇。 式（I)的一些實施例中’ 1^及R2各獨立地為Η、 Cu 苯基 ' -(：3.6環烷基、_(CH2)i_4OCH3、
或苄基，前提是R1及R2不同時為H。 在進一步實施例中，Ri及R2 一起與彼等相連接的 氮員形成下列其中之一 44 201102396
Re
OH
IT Rf
在一些實施例中，R1及R2 —起與彼等相連接的氮 員形成下列其中之一
在一些實施例中，R1及R2 —起與彼等相連接的氮 員形成下列其中之一 在一些實施例中，R1及R2 —起與彼等相連接的氮 員形成下列其中之一
45 201102396 在一些實施例中，R1及R2 —起與彼等相連接的氮 員形成下列部分之其一：四氫氮唉' °比°各咬、旅咬、0辰 畊 （piperazine ) 或[1，4]-二氮雜環庚烧 ([1，4]-diazepane )，其中每個該部分係可選擇性地經 R5及(R5’)m取代。 在一些實施例中’ R1及R2 —起與彼等相連接的氮 員形成哌啶，可選擇性地經R5取代，且R5係 -(CH2)0-2NR9C(O)R7。 在一些實施例中，R7係-Cm烷基。 在一些實施例中，R7係-NH2或-OCm烷基。 在一些實施例中，R8係-Cm烷基、-NH2、-NHCH3、 -C3-6壤烧基、-(CH2)(M笨基’其中該苯基係可選擇性地 以_基或C O2H、1 -α比洛咬基取代；或
在一些實施例中，R9係Η。 在一些實施例中，R9係-Cm烷基或-(：3-6環烷基。 在一些實施例中，m係0。 當m係1，R5’在一些實施例中係-OH。 R5在一些實施例中係選自H、鹵基、=0、-0H、 -CF3、-C3-6環烷基、-Cm烷基及-(CH2)〇-2苯基，其中該 苯基係可選擇性地經鹵基或OCH3取代。 46 201102396 R5在一些實施例中係選自-s(o)(o)ch3、 -(CH2)0_2NHS(O)(O)CH3 及噻吩基甲基。 R5在一些實施例中係選自-OR3、-OCm烷基、 -C(CH3)2OH、-(CH2)(mC(0)0R3、-CH2OH、-CH2OCH3、 -C(0)R8。 R5在一些實施例中係選自-N(R3)2 、 _(CH2)〇-2NR9C(0)R7、°密°定-2-基氧、1·π底ί定基、i-u辰σ定 基-2-酮、1_吡洛啶基、4_嗎福啉基、吡啶基、嘧啶基、 5-側氧-1、5-二氫-[1，2,4]三唑-4-基；及可選擇性地經-OH 取代的1-°比11 各咬基-2-酮。 R5在一些實施例中係選自-S(0)(0)CH3、-〇CU4烷 基、-C(CH3)2OH、-(CH2)(mC(0)0R3、-N(R3)2、-ch2oh、 -CH2OCH3 、 -(CH2)〇.2NR9C(0)R7 、 -(CH2)〇_2NHS(0)(0)CH3、-C(0)R8、-Cs.6 環烧基、密α定 -2-基氧、1-α底α定基、1-派e定基-2-@同、1-。比ί各n定基、4·嗎 福琳基、σ比咬基、β密唆基、α塞吩基曱基、5-側氧-1、5-二氫-[1，2,4]三嗤-4-基、-(CH2)〇_2苯基，其中該苯基係可 選擇性地經鹵基或OCH3取代；及可選擇性地經-oh取 代的1-σ比17各α定基-2-酮。 在某些實施例中，本發明之化學個體係選自以下所 實例之化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥與溶劑化 物。 本發明亦包括式（I)化合物之藥學上可接受的鹽 類，該化合物包含但不限於實例於本文中之特定化合 物，以及使用此鹽類之方法。 47 201102396 一種「藥學上可接受的鹽」意指—由式（Ο化合 物所代表之游離酸或鹼的鹽’其為無毒性的、生物可耐 受的或是生物上適於投予給對象者。通常可參考：S.M· Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts’’，J. pharm. Sci.，1977, 66:1-19，以及藥學的鹽類、性質、挑選及用途手冊 (Handbook of Pharmaceutical Salts Properties
Selection, and Use ) Stahl and Wermuth Eds Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。較佳的藥學上可 接受的鹽類為那些藥學上有效的及適於供接觸 組織而不會造成毒性、刺激或過敏反應者。式（ι) 化合物可能擁有一種酸性足夠的基團、一種鹼性足夠的 基或兩種類型之官能基，並因此可與許多的無機或 鹼類、無機及有機酸類反應而形成一種藥學上可 & 鹽。藥學上可接受的鹽類之實例包括硫酸；類：隹：： 鹽類、硫酸氫鹽類、亞硫酸鹽類、亞硫酸一類、、、二 鹽類、雜單氫鹽類、概二氫鹽類、偏^_類1 猶鹽類、氣化物、漠化物1化物、乙酸^ '、、、 鹽類、癸酸鹽类員、辛酸鹽類、内歸酸鹽類= 異丁酸鹽類、己酸鹽類、庚酸鹽類、丙块酸踏類、 鹽類、丙二酸鹽類、琥珀酸鹽頬、辛二酸鹽=、八皁酸 鹽類、反丁烯二酸鹽類、順丁烯二酸鹽‘、、丁二「酸 二酸鹽類、己炔-1，6·二酸鹽類、笨曱酸鹽類」M- 鹽類、苯甲酸甲S旨、二硝基笨甲酸鹽類、_ 類、曱氧基笨甲酸鹽類、酜酸鹽類、雜^ 酸鹽 酸鹽類、苯基乙酸賴、苯基喊賴、&丁 ^笨續 檸檬酸鹽類、乳酸鹽類、γ-羥基丁 I曰類、 ^规基乙醆鹽 48 201102396 類、酒石酸鹽類、曱磺酸鹽類、丙磺酸鹽類、萘-1-磺酸 鹽類、萘-2-磺酸鹽類及扁桃酸鹽類。 如果式（I)化合物含有一種鹼性氮’所欲之藥學 上可接受的鹽可使用任何本發明所屬技術領域中可取 侍的方法製備，例如，將其游離鹼以一種無機酸處理， 例如使用氫氯酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼 酉^、磷馱及類似者，或以一種有機酸處理，例如使用乙 酸、苯基乙酸'丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁 烯一羥基順丁烯二酸、羥基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、 反丁婦二酸、丙二酸、丙崎、草酸、經基乙酸、水楊 酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、一種派喃糖芽基酸 (pyranosulyl aeid)，例如葡萄糖搭酸或半乳糖駿酸、 基酸’例如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸、-種胺 ，，例如天冬胺酸或麩胺酸、—種芳族酸，例 二、2-乙酿氧苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸、—種續酸 如月桂基石黃酸、對甲苯磺酸、甲硭 舉之為例之任何種酸之可相容的=^、在此被 屬技術領域中一般所知被認為是^^物二^明所 代物之酸類及其混合物。 > $ β妾文的取 如果式（I)的化合物係—種 :，所欲之藥學上可接受的鹽可藉由任二= 製備，例如，以無機或有機鹼，例如的方法 =或三級的)、-種鹼金屬氫氧化物、二： :、例如在此被舉例之鹼類的任何相容的現合= 取^可接受的 /及U物，來處理該游離的酸。適 49 201102396 當的鹽類之說明用實例包括有機鹽類，其係衍生自胺基 酸類，例如’甘胺酸及精胺酸、氨、碳酸鹽類、碳酸氫 鹽類、一級、二级或三級的胺類，及環狀胺類，例如， 苄胺類、°比°各咬類、°底。定、嗎福°林（morpholine)-及〇底 口井（piperazine );以及無機鹽類，其係衍生自納、|弓、 鉀、鎂、锰、鐵、銅、鋅、鋁及鋰者。 另外的具體實例中，式（I)化合物之鹽酸鹽或琥 珀酸鹽以游離鹼的型式取得。 本發明也關於式（I )化合物之藥學上可接受的前 藥以及應用這類藥學上可接受的前藥之方法。所謂「前 藥」係指一種選定的化合物之前驅物，其在投予對象後 可在體内經由化學的或生理的過程，例如溶劑分解或酵 素斷裂，或是在生理條件下’轉變成該化合物（例如， 一前藥在歷經生理pH下轉變成式（I)化合物）。一種 「藥學上可接受的前藥」係指一種無毒性、生物上可耐 受的，且在其他方面生物上適於投予該對象之前藥。用 於選擇及製備適當的前藥衍生物之說明的程序描述 於，例如「Design of Prodrugs」，ed. H. Bundgaard， Elsevier，1985。 前藥的實例包括帶有胺基酸殘基’或是具兩個或以 上（例如，兩個、三個或四個）胺基酸殘基之一多肽鏈 的化合物，該些殘基共價地經由一醯胺或酯鍵連結至式 (I)化合物之一游離胺基、羥基或羧基基團。胺基酸 殘基之實例包括二十種天然的胺基酸類，一般以三個英 文字母符號表示，以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、得 莫胺酸(demosine)、異得莫胺酸(isodemosine)、3-曱基組 50 201102396 月女酸、新顯草胺酸(norvalin)、β-丙胺酸、丫_胺基丁酸、 瓜胺酸、升半胱魏、高絲胺酸、鳥胺酸及甲^酸^、。 、另外的前藥類型可藉由如衍化式（I)之游離^美 成酸胺類或貌基醋類而產生。醯胺類的實例包括那此$ 生自氨、一級Q_6烷基胺類及二級的二（Ci 6烷基 類者。二級的胺類包括5_或6_員的雜環烷基或雜芳基^ 部分。醯胺類之實例包括那些衍生自氨、Cm烷基二= 胺類及二（Ci-2烷基）胺類者。本發明的酯類之實例包 括c】·7烷基、CM環烷基、苯基及苯基（Ci_6烷基）= 類。較佳的酯類包括曱基酯類。前藥也藉由衍生化游^ 羥基基團而製備’其使用包括半琥珀酸鹽類、磷酸鹽酯 類、二曱基胺基乙酸酯類及磷醯氧基甲氧基羰基類，根 據的方法為如在 Adv. Drug Delivery Rev. 1996, J 9 115 中所描述者。羥基及胺基的胺基曱酸酯類衍生物也可製 成如藥。故基基團之碳酸S旨衍生物類、石黃酸鹽g旨類及硫 酸鹽酯類也可製成前藥。將羥基衍生化成（醯氧基）曱 基及（醯氧基）乙基醚類，其中醯基可為一種烷基酯， 選擇性地經一個或以上的醚、胺或羧酸官能基之取代基 取代’或其中酿基為如上述之一種胺基酸酯者，也可用 於產生前藥。此類型之前藥可根據在J. Mei CTzem. 1996, 39, 10中所揭露之方法而製備。游離胺類也可衍生化成 醯胺類、磺醯胺類或磷醯胺類。所有這些前藥部分可加 入包括醚、胺及羧酸官能基之基團。 式（I)化合物之藥學上活性代謝物，以及該代謝 物在本發明方法中之使用，亦包含在本發明範圍内。「藥 學上活性代謝物」係指式（I)化合物或其鹽在體内代 謝後之藥學上活性產物。一化合物之前藥及活性代謝物 可採用已知的或文獻中可取得之常規技術來測定。例如 參考 Bertolini，et al_，《/. Mei/. CTzew. 1997，40， 2011-2016 i Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767 ； Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230 ； Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331 ； Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985);及 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers，1991)。 本發明之式（I)的化合物及其藥學上可接受的鹽 類、藥學上可接受的前藥、以及藥學上活性代謝物類（總 稱之為「活性劑」），可用於在本發明的方法中作為 LTA4H調節劑。這種用於調節LTA4H活性之方法包括： 曝露LTA4H至一有效量之至少一種選自式（I)化合物 之化學個體、式（1)化合物之藥學上可接受的鹽類以 及式〇)化合物之藥學上可接受的前藥。本發明的實 施例用於抑制LTA4H活性。 八一些實例中，LTAjH係存在於患有LTA4H活性媒 介之疾病、異常或醫學病況的對象中，例如那些被說明 於此之病況。病徵或疾病狀態意欲包括於「醫學病況、 異常或疾病」中。 因此，本發明係關於使用本文中所述之活性劑，用 於冶療經沴斷具有或患有經由LTA4H活性媒介之一種 疾病、異常或病況（例如發炎）的對象之方法。根據本 發明的活性劑因此可使用作為一種消炎劑。 52 201102396 一些實施例中，係投予本發明的活性劑以治療發 炎。發炎可能相隨於多種的疾病、異常或病況，像是發 炎性異常、過敏性異常、皮膚性異常、自體免疫疾病、 淋巴疾病及免疫缺陷異常，包括後面所述之更明確的病 況及疾病。就發炎反應之發作及進展而言’發炎性疾病 或經發炎媒介的疾病或病況包括但不限於急性發炎、過 敏性發炎以及慢性發炎。 lta4h調節劑可治療的發炎實例類型包括由多數 病泥之任一種引起之發炎’例如’過敏、腹主動脈瘤、 氣喘、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻癢、眼部發炎(例如， 手術後眼部發炎）、結膜炎、眼色素層炎、乾眼症、牛 皮癖、搔癢、發癢、皮膚發癢、異位性皮膚炎、蓴麻疹 (hives)、接觸性皮膚炎、硬皮症、皮膚灼傷、痤瘡、發 炎性腸疾（包括結腸炎、克隆氏症及潰瘍性結腸炎）、 慢性阻塞性肺部疾病（COPD)、αΐ-抗胰蛋白酶(αΙΑΤ)缺 乏症、動脈粥狀硬化症、關節炎（包括風濕性關節炎）、 多發性硬化症、心肌梗塞、中風、疼痛、齒齦炎、支氣 管炎、囊狀纖維化、上消化道癌、敗血症、自體免疫性 曱狀腺疾病及免疫媒介的（也稱之為第一型的）糖尿病 及狼瘡’其特徵為在疾病的一些階段，過度或長期的發 炎。導致發炎的其他免疫疾病類包括重症肌無力、自體 免疫神經病變，例如’格林-巴利症（Guillain-Barr)、 自體免疫眼色素層炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧 血、自體免疫血小板低下、顳動脈炎、抗-磷脂質症候 群、血管’例如’華格納氏肉芽病（Wegener’s granulomatosis)、貝西氏症（Behcet’s disease)、疱疹樣 53 201102396 皮膚炎（dermatitis herpetiformis)、天疱瘡（pemphigus vulgaris)、白斑（vitiligio)、原發性膽汁性肝硬化、自 體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎及睪丸炎、腎上腺的自體 免疫性疾病、多發性肌炎、皮肌炎、脊柱關節病變，例 如’僵直性脊椎炎、休格倫症候群及休格倫_拉森症候 群。 可使用根據本發明之一種LTA^調節劑來治療的 播疼包括過敏性皮膚病之症狀（例如，異位性皮膚炎及 蓴麻療）以及其他代謝性異常類（例如，慢性腎衰竭、 肝臟膽汁鬱積（hepatic cholestasis)及糖尿病 另一實施例中，本發明的活性劑被施予用於治療過 敏、主動脈瘤、氣喘、自體免疫疾病、搔瘪、發炎性腸 疾、潰瘍性結腸炎、第二型糖尿病或心血管疾病，包括 動脈粥狀硬化及心肌梗塞之預防。另外 施 予本發明的一種活性劑，單獨或併用一=== 供治療主動脈瘤，延遲時間或避免外科介人以修復主動 脈瘤，減緩絲脈狀進展，或避域減緩线脈往前 進展或發生主動脈瘤破裂之意外。某些實施例中，投予 -種活性劑，單獨或併用—些其他藥劑，以供治療一種 腹部主動m料之賴其他觸 為糾τ受體拮抗劑類及LTC4合成酶抑制獅/ ^是’此活性劑可心治療經診斷帶有或受到經 4以性媒介之疾病、異常或航的病人。本文中所 使用的術語「治療」或「處理」，意指將本發明的一種 ㈣1或，.且成物彳又對象’用於透過調節活 性而達到治療或預防的益處者治療包括反轉、改善、緩 54 201102396 和、抑制疾病、異常或病況的進展、減輕疾病、異常或 病況嚴重度，或經由調節lta4h活性來預防一疾病、 異常或病況，或這類疾病、異常或病況之一種或以上之 症狀。術語「對象」係指需要這類治療之哺乳類患者， 例如’人類。「調節劑類」包括抑制劑類及活化劑類兩 者’其中「抑制劑類」係指可減少、防止、去活化、去 敏感化或向下調節lta4h的表現或活性之化合物類， 而「活化劑類」則為可增加、活化、幫助、敏感化或向 上調節LTA4H的表現或活性之化合物類。根據本發明 的化學個體實施例為LTA4H調節的化學個體。 本發明之實施例抑制LTA4H之活性。於是，本發 明係針對用於抑制LTA4H活性之一種方法，包含曝露 LTA4H至一有效量的至少一種化學個體，其係選自式 (1)化合物、式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類以 及式（I)化合物之藥學上可接受的前藥。 根據本發明的治療方法中，係對患有或診斷具有這 樣的疾病m航之對象投有效量的至少-種 =據本發明之活性劑。—「有效量」係指-足以對需要 …對象帶來所欲之治療或預防益處的藥劑量，以克 服，定的：病、異常或病況。當涉及調節的標靶受體，
LTA4H活性所調節的病況。 有效里」係指一足以至少影響該香體任料+量。標 刀啊万法·進行。標靶 包括分析及治療透過 此外，本發明活性劑之有效量或劑量 /來確認’例如’建立模式、劑 可由例行的方 劑量逐步放大研究或臨床 55 201102396 的試驗，以及將例行的因素考量進來，例如，投藥或藥 物輸送之模式或路徑，藥劑之藥動學，疾病、異常或病 況之嚴重度與歷程，患者先前的或進行中之療法，患者 的健康狀態及對藥物的反應，以及治療醫生之判斷。一 示範性的劑量為介於約0.001至約200毫克的活性成分 /對象的公斤體重/天，較佳者為自約0.05至約100毫克 /公斤/天，或為自約0.5至約35毫克/公斤/天，或自約 0.5至約20毫克/公斤/天，或自約0.1至約10毫克/公斤 /天，呈每天單次或分次之劑量單位（例如，BID、TID、 QID)。對於一個70公斤重的人類，適當的劑量為自約 0.02至約7克/天，或自約0.2至約2.5克/天。也可考量 使用自約20毫克/天至約60毫克/天之劑量。一些實施 例中，該劑量係一天投予一次。本發明實施例之實例為 以錠劑投予，每片錠劑中含有自約0.005莫耳游離鹼至 約0.5莫耳游離鹼。其他實施例為每片錠劑中含有自約 0.005莫耳游離驗至約0.01莫耳游離驗。又另外的實施 例為每片錠劑中含有自約0.03莫耳游離鹼至約0.06莫 耳游離鹼。另外的實施例為每片錠劑中含有自約0.3莫 耳游離鹼至約0.6莫耳游離鹼。 一旦病患之疾病、異常或病況出現改善，該劑量可 調整成用於預防性治療或維持性治療之量。例如，投予 的劑量或頻率，或兩者，可視症狀而被減少至可維持達 到所欲治療或預防的效果之程度。當然，如果症狀已緩 解至適當的程度後，可中止治療。然而，在一任何症狀 復發之長期基礎上，患者上可能需要間歇性的治療。 56 201102396 此外，本發明的活性劑可組合額外的活性成分來使 用於治療上述的航，或與其他的活性成分—起使用。 孟魯司特鹽類為這樣的額外活性成分之實例，例如孟魯 司特納。受LTA4H活性媒介之病況，例如氣喘，可藉 由本發明之實施例來另以治療’例如單獨使用本發明之 活性劑或併用其他活性劑，例如，孟魯司特鹽類。另外 的活性成分可分別地與-種式⑴之活性劑共同投予， 或包含這類活性劑於一本發明的藥學組合物中。於一示 靶性實施例中，另外的活性成分為那些己知或被發覺為 有效於治療受LTA4H活性媒介之病況、異常或疾病者， 例如其他的LTA4H調節劑或具活性於對抗相關於特定 的病況、異常或疾病之其他標靶的化合物。此組合可用 於增加效力（例如，藉由在組合物中包括可促進本發明 的活性劑之潛力或有效性的化合物）、降低一種或二上 之副作用或減少根據本發明的活性劑之所需的劑量。 本發明的其他實施例尚包含投予至少一種cysLT 受體拮抗劑（例如，Montelukast/Singulair®)及/或至少 一種LTC4合成酶抑制劑。本發明的一些實施例中，係 共同施予此類LTAaH調節劑及CysLT受體拮抗劑及/或 LTC4合成酶抑制劑。CysLT受體拮抗劑類之實例為 CysLTl 及 CysLT2 拮抗劑。 本發明的活性劑，係單獨使用或組合一種或以上之 另外的活性成分來使用’以配製成本發明的藥學組合 物。本發明的藥學組合物包含一有效量的至少一種根據 本發明之活性劑。此類組成物可再包含一種藥學上可接 受的賦形劑。 57 201102396 所謂「藥學上可接受的賦形劑」係指一種無毒性、 生物上可财受的、並且在其他於方面生物上適於投予一 對象之物質，像是加在藥學上組成物中之惰性物質，或 是其他作為媒質、載劑或稀釋劑以幫助活性劑之投予且 與之相容的物質。賦形劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、 各種糖類及澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油類 及聚乙二醇類。適當的賦形劑也可包含抗氧化劑類。此 抗氧化劑可使用在一醫藥組成物内或於一儲存介質 内，以延長藥物產品之貨架壽命。 在含一個或以上之活性劑劑量單位的藥學組成物 中，其輸送型式可使用適當的藥學賦形劑及為熟習該領 域之技藝人士所知之化合技術而製備。組成物可採用本 發明的方法藉由適當的輸送路徑投予，例如，經由口 服、非經消化道的、經直腸的、局部的或眼内的路徑， 或是藉由吸入法。 製劑可以呈錠劑、膠囊、藥包、藥丸、粉劑、粒劑、 藥錠、再重組之粉劑、液體製劑或栓劑之型式。較佳地， 此組成物係配製成供靜脈内灌注、局部投藥或口服投 藥。另一較佳的實施例中，本發明的化合物為口服的 LTA4H活性抑制劑。 供口服投藥時，本發明之活性劑可做成錠劑或膠囊 的形式，或做成一溶液、乳液或懸浮液。為製備口服組 成物，可將活性劑配製成一劑量，例如每天自約0.05 至約50毫克/公斤，或每天自約0.05至約20毫克/公斤， 或每天自約0.1至約10毫克/公斤，或每天自約0.2至 約1毫克/公斤。 58 201102396 口服鍵劑可能包含活性成分（或多種），其混合有 相容的藥學上可接受的卿_，例如，稀釋劑、崩散 劑、黏結劑、射劑、甜味劑、風味劑、著色劑及防腐 劑。適當的惰性填料包括碳_及碳_、魏納及填 酸鈣、乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂 酸鎮、甘露糖醇或山梨糖醇等等。液體口服賦形劑類的 實例包括乙醇、甘油、水及類似者。澱粉、聚乙烯-吡 咯啶酮(PVP)、澱粉黏醛酸鈉、微晶纖維素及藻酸為示 範性之崩散劑。黏結劑可包括澱粉及明膠。如有潤滑劑 存在的話，其可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。有需要 的5舌，紅劑可塗覆一材料，例如甘油基單硬脂酸醋或甘 /由基雙硬月a酸fc，以在腸道内延緩吸收，或可塗覆一腸 溶膜。在可用於本發明實施例之製劑顆粒外 (Extragranular )賦形劑中，係說明性地給出為潤滑劑 及崩散劑’例如硬脂酸鎂及p〇lyplasd〇ne xl-1 〇。 供口服投予之膠囊包括硬及軟明膠膠囊。要製備硬 明膠膠囊’可將活性劑（或多種）與一固體、半固體或 液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊之製備可將活性成分與 水、油質，例如花生油或撖欖油、液態石蠟、短鏈脂肪 酸類之單-及二酸甘油醋類的一種混合物、聚乙二醇400 或丙二醇混合。 以錠劑型式供應之本發明的實施例帶有相當於自 約1%至約30%游離鹼的活性化合物。其他實施例含有 相當於自約5%至約25%游離鹼的活性化合物。另有其 他實施例含有相當於自約1%至約10%游離鹼的活性化 合物。另外的實施例含有相當於自約20%至約30。/。游離 59 201102396 鹼的活性化合物。又一實施例帶有相當於自約10%至約 20%游離鹼的活性化合物。本發明呈錠劑型式的實施例 在含有約5毫克及約25毫克之每錠劑中，被製成含有 相¥於、’々5 游離驗之活性化合物之組成物型式。在每 錠劑為約250毫克劑量之本發明的實施例含有相當於 約2 5 %游離鹼之活性化合物的組成物型式。實際的量要 視所選用的鹽而定。一些實施例中，乳糖可用作為可調 整的賦形劑，視使用的特定鹽形式而提供適當的批次校 他只施例中，晶性織維素（avicel )可用作為可 凋整的賦形劑，視使用的特定鹽形式而提供適當的批次 校正。 呈鍵劑型式之本發明的實施例包含自約70%至約 95%的非活性顆粒内賦形劑及自約〇 2%至約4%的非活 性顆粒外_劑。呈錠_紅本發明的實施例包含自 、·、勺90/。至約95%的非活性顆粒内賦形劑及自約〇2%至 、·勺0.3/〇的非活性顆粒外賦形劑。呈錠劑型式之本發明 的實施例包含自約70%至約75%的非活性顆粒内賦形 劑及自約3%至約4%的非活性顆粒外賦形劑。呈錠劑型 式之本發明的實施例包含自約65%至約95%的顆粒内 填料。呈錠劑型式之本發明的實施例包含自約9〇%至約 9 5 %的顆粒内填料。呈鍵劑型式之本發明的實施例包含 自約65%至約70%的顆粒内填料。呈錠劑型式之本發明 的實施例包含自約2.5%至約3.5%的顆粒内崩散劑。呈 旋劑型式之本發明的貫施例包含自約^至約〇 4%的 顆粒内色素。呈鍵劑型式之本發明的實施例包含自約 0.1 /〇至約1 _0%的顆粒内潤滑劑。呈旋劑型式之本發明 60 201102396 的實施例包含自約0.1%至約1.0%的顆粒外潤滑劑。呈 錠劑型式之本發明的實施例包含自約2.5%至約3.5%的 顆粒外崩散劑。 用在本發明的一些具體化製備壓片之設備包括達 此效果之標準的技術，包括60篩目之篩子及稱重用天 平、供壓實的TFC Labo親式壓實機（roller compactor )、 供團粒之TFC Labo圑粒機、供攪拌之Bohle容器攪拌 器及根據選擇的鍵片圖象附有各種衝頭用於壓片之 Piccola壓片機。 用在本發明的實施例中之壓片過程包含賦形劑之 低剪切拌合、與潤滑劑低剪切拌合、研磨及錠劑形成。 一些過程之實施例包含幾何式拌合。 供口服投藥之液體類可以呈懸浮液、溶液、乳液或 濃漿液之型式，或可冷凍乾燥或呈一種乾燥產品，使用 前再將其與水或其他適當的媒質重組備用。此液體組成 物可選擇性地含有藥學上可接受的賦形劑類，例如懸浮 劑（例如，山梨糖醇、曱基纖維素、藻酸納、動物膠、 羥基乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠與類似 者），非水性的媒質類，例如油質（例如，杏仁油或分 餾過的椰子油），丙二醇，乙醇或水，防腐劑類（例如， 對羥基苯曱酸甲或丙酯或山梨酸），潤濕劑類，例如卵 磷脂，以及，有必要的話，風味劑或著色劑類。 本發明的/舌性劑也可藉由非口服的路徑而投予。例 如，組成物可配製成供直腸施用之一種栓劑型式。供非 經消化道之用藥，包括靜脈内的、肌肉内的、腹膜内的 或皮下的路徑’本發明的化合物可呈無菌的水性溶液或 201102396 ^ 懸淨液’或是缓衝至一適當的pH及等渗性或於非經消 化道可接受的油質内而供應。適當的水性媒質包括林氏 液（Ringer's solution)及等滲壓的氣化納溶液。此型式 可呈現為單位劑量型式，例如，安瓶劑或拋棄式注射 器’呈多重劑量型式，例如，從中可抽取適當的劑量 之小瓶裝劑，或可使用以配製可注射的配製物之呈固體 型式或預-》辰縮液型式。說明性之灌注（infusion )劑量 範圍為自約1至1000微克/公斤/分鐘的藥劑混合上藥學 載劑，歷時一數分鐘至數天的期間。 供局部用藥時，此藥劑可與一藥學載劑混合，濃度 為藥劑對媒質為約0.1%至約10%。本發明的化合物之 另種投予模式可利用一種貼片配方，經由皮膚輸送藥 劑。 或者可根據本發明的方法，藉由經過鼻或口腔的路 徑用來投予活性劑，例如，以喷灑配方來施予，配方中 也含有適當的載劑。 縮寫名單：Ac =乙醯基，AcOH =乙酸，AIBN =偶 氮雙異丁腈，BB1·3 =三溴化硼，b〇c=三級丁基胺甲醯基， w-CF*BA =間氯過氧苯甲酸，DCE =二氣乙烷，DCM = 二氣甲院’ DEAD=偶氮二甲酸二乙酯，DIBALh=二異 丁基氫化紹，DIEA=N，N-二異丙基乙胺，DMA =N,N-二甲 基乙酿胺，DME=:曱醚，DMF=:曱基甲醯胺，DMSO = =甲亞碼，EDC=1-乙基_3_(3_二曱基胺丙基)碳二亞胺氫 氯酸，EhN =三乙胺，Et2〇 =乙趟，Et〇Ac :=乙酸乙酯，IpA —異丙醇，LAH =鋁氫化鋰，MeCN =乙腈，MeOH =甲 醇’ Ms2〇=甲烧石黃醆軒，MsCl=氣化曱磺醯，NMP = N-曱 62 201102396 基吡咯啶，Rochelle’s Sait =酒石酸鈉鉀，RT =室溫， TBDMS -二級丁基—曱基石夕燒，tea =三乙胺，τρα二 二氟乙酸，TFAA=三氟乙酸酐，THF=四氫呋喃，TLc 。薄層層析法，(3411仍=1，2,3,4,5_五苯基_1，_(二_三級_ 膦）二茂鐵。 丞 可用於本發明方法之實例化學個體，現將藉由參考 下面用於一般製備法之說明性合成方案以及相隨的明 確貫例予以描述。應了解，為取得在此所述之各種化合 物’可適當地選用起始材料使得最後所欲之取代基可藉 由反應方案，在經保護或未經適當保護下進行’以製得 所要的產物。或者’在最欲取代基處可能必須或需要應 用一適當的基團’該基團可進行該反應方案並且適當地 以該所欲之取代基替換。此外，熟習該領域之技藝人士 知道’所出示的合成步驟也有可能以不同於下面方案中 所說明之順序進行。除非另有說明，該些變項如同式（I) 中所定義者。 除非另有說明，以下方案中所使用之基圑與其他取 代基及變項指定如同說本明書及申請專利範圍所定義 者。
方案A
A2
A3 63 201102396 式A3的中間物為市售可得或根據方案A(見：Inti. Pat. Appl. Nos. WO 2007/146066 and WO 2006/04475 ； 及 L. Zhu，et al. J, C/zem” 2005，42，pp. 727-730)製備而成。化合物A1，其中Hal為溴基或氣 基，在例如DMF或NMP之一極性溶劑中，於自約1 〇〇 °C到約150°C之溫度下，與烷基黃酸鉀，較佳為與乙基 鉀黃酸鉀反應，以產生式A2化合物。式A2化合物在 有或無DCM存在及有或無加熱至70°C的情況下，以 SO2CI2處理式A2化合物，以產生式A3化合物。式A3 化合物可選擇性地轉換為其相應的鹽酸鹽以備儲存。
方案B
式B4化合物係根據方案B製備而成。在溶於—例 如CH3CN、DMF或DMSO之極性溶劑中，並在—入適 驗（例如K2CO3、CS2CO3或Na2C〇3)的存在下，料由 加入A3將市售可得之B1轉換為B2。在曱醛存在下於 二口号烷（dioxane) /AcOH混合物中，化合物B2與胺 NHWR2進一步反應以產生化合物B3。在烷基幽化 64 201102396 物例如Cw烷基碘化物DMF及中之NaH的存在下，烷 化B3產生B4，其中R3係Cw烷基。
方案C
'R2
银。 B3 產生化合物B3之一替代路徑係在方案C中給出。 在DCM中之三乙胺存在下，使B1與乙酸酐初始醯化 以產生化合物C1。於曱醛存在下並於二噚烷/AcOH混 合物中，將C1與胺NHR^R2進一步反應以產生化合物 C2。以NaOH水解C2以產生鈉鹽C3。於在DMF中之 Cs2C03存在下，將C3進一步以化合物A3處理。
方案D
65 201102396 化合物D4係根據方案D製備而成。於在DMF中 之K2C03存在下，藉由加入A3將市售可得之D1轉換 為D2。於在MeCN中之DIEA存在下，以曱磺醯氯處 理D2,使得D2隨後轉換為曱磺酸酯D3。在MeCN中， 使化合物D3與胺NHR^R2進一步反應以產生化合物 D4。在某些實施例中，此化合物D3與胺NHW的反 應較佳為於K2C03存在下進行。
方案E
R1
vJN-R2 化合物E3係根據方案方案E製備而成，其中Y係 NR3或S。於在DMF中之K2C03存在下，藉由加入A3 使市售可得之E1 (其中Y係NH且J係C(O)OH)轉換 為E2。隨後於在DCM中之EDC存在下，以胺NHR]R2 處理E2，以產生相應醯胺E2，其中J係-CCC^NR^R2。 在極性非質子溶劑例如THF或DCM中，以LAH或 DIBALH還原醯胺E2，其中J係-(:⑼服唆2，以產生 E3且Y係NH。 化合物E3且Y係NH也可藉由形成一 E2酯而非 一如上所述之E2醯胺而合成。例如，以在HC1中之 66 201102396
MeOH處理E2 ’其中γ係NH且J係-(：(〇)011，其在極 性非質子溶劑例如THF或DCM中被還原以形成E2 醇’且J係_〇12011。此醇隨後以在CHC13中的Μη02 氧化以產生相應醛E2，其中J係-CHO，並於在DCE中 之NaBH(OAc)3存在下，再以胺NHR^R2處理以產生 E3，其中Y係]SiH。 化合物E3且γ係一 NCi-4烷基之成員係製備如 下。於在DMF中之CS2C03存在下，以乙基溴處理化合 物E2 (其中Y係NH且J係-C(O)OH)以取得酯E2， 其中Y係N-Et且J係_C(〇)〇Et。這些酯係藉由使用在 極性非質子溶劑（例如THF與DCM)中之LAH或 DIBALH來還原成醇E2，其中j係_CH2〇H。這些醇隨 後以在CHCI3中的Mn〇2氧化以產生相應醛E2，其中J 係-CHO，並於在DCE中之NaBH(OAc)3存在下，再以 胺NHRiR2處理以產生E3，其中γ係N-Et。 化合物E3且γ係s製備如下。化合物Ei且j係 -C(0)0Me係根據文獻報導之程序製備，例如，見v. et al” J Med Chem” 2007, 50, 4793-4807。當 Y 為 NH , 此El轉換為E2隨後E3的過程係藉由以上方案中描述 之方法達成。 67 201102396
方案F
苯并呋喃化合物F6係根據方案F製備而成。於在 DMF中之K2C03存在下，以烷基溴乙酸F7初步烷化/ 環化化合物F1，其中R係苄基或曱基，R’係曱基或乙 基，以產生苯并呋喃F2。某些化合物F2係得自可購得 之前驅物，例如具有下式之化合物 -伽： > 於硫酸存在下，藉由接著以在DCM及MeOH中之BBr3 處理此類化合物以產生F2實施例，其中R係-Η且R’ 係-CH3。其中式F2化合物含有R係苄基，去保護作用 係藉由H2Pd/C而達成。 於在DMF中之K2C03存在下，以化合物A3處理 F2以產生中間物F3。以DIBALH或LAH還原F3以產 68 201102396 生F4。以SOCb處理F4以產生F5。在一極性溶劑例夫 DMF、MeCN與DMS0中’於一合適的鹼，例如K2c〇； 或DIEA存在下’接著以胺丽處理F5以產生笨、， 咬°南F6。
方案G
苯并呋喃化合物G6係根據方案〇製備而成。在本 方案中，初步Wittig縮合化合物Gb以產生酯Gc。以 LAH還原此酯以產生二醇G3，其隨後於在DMF或 MeCN中之K2C03或Cs2C03存在下，以化合物A3處 理以產生醇中間體G4。於在MeCN中之DIEA存在下， 以Ms20活化此醇中間物以產生G5。於一合適的驗， 例如K2C03與DIEA存在下，於一極性溶劑，例如 DMF、MeCN與DMS0中，進一步以胺NHRiR2處理 G5，以產生并D夫喃G6。 69 201102396 方案Η
苯并呋喃化合物Η8係根據方案Η製備而成。在本 方案中’在DIEA存在下，以三級丁基氯二甲基矽炫* (TBDMS)初步保護Gb上之羥基以產生Η卜再使用 三氟曱磺酸酐與DIEA將使轉換為三氟曱磺酸（Tf) H2。鈀催化之H2羰基化使用CO(g)以產生3,6-經取代苯 并呋喃中間物H3。使用於MeOH中之水性HC1移除 TBDMS保護基以產生酚H4。在DMF或MeCN中之一 合適的驗’例如K2C03或Cs2C03存在下，隨後以A3 處理H4以產生曱基酯中間物H5。以DIBALH進一步 還原H5以產生乙醇中間物H6,其以s〇Cl2轉換為H7。 在一極性溶劑例如DMF、MeCN與DMSO中，於一合 適的鹼例如ΚΑ〇3及DIEA中存在下，以胺 化取代產生笨并呋喃Η8。在某些替代方法中，氣化取 代也可在一極性溶劑例如DMF中，由醯胺進行並以氫 化納預處理’以產生苯并呋喃H8。 70 201102396 方案i
在其他實施例中，苯并呋喃化合物H8係根據方案 I製備而成。在此順序下，於HBF4合乙醚存在下以重 氮乙酸乙酯處理2-羥基_4_曱氧基笨甲醛n，接著由脫 水，例如，在曱笨中迴流，以產生3,6·經取代之笨并呋 喃12。在DCM中使用ΒβΓ3移除甲基保護基以產生酚 I3。以DIBALH還原13以產生二醇中間物14，其係在 NaC^H的存在下制乙g㈣於紛醇進行選擇性保護以產 生在二笨基膦的存在下使用四氣化碳以達成醇15 到氯化16之轉換。在一極性溶劑例如DMF、與 DMS〇中’一合適的鹼例如K2C〇3及diea存在下，以 胺NHR】R2進行氣化取代，接著以KOH乙酸酯水解以 產生酚17。在DMF或MeCN中，於一合適的鹼，例如 K2C〇3與cS2C〇3存在下’接著以A3處理17以產生苯 并呋喃H8。 201102396
化合物J4係根據方荦 豕々系J製備而成。於DMF中之
CsAO3的存在下，藉由加入A3將市售可得之η轉換 為J2。化合物J2係以亞硫醯氯處理而轉換為J3。J3與 在DMF中之胺HNWR2進一步反應以產生化合物J4。
方案K
NHBoc
、R2
72 201102396 化合物K4係根據方案K製備而成。以於DMF中 之疊氮化鈉處理H7而產生K1。使用三苯基膦還原K1， 接著加入二碳酸二-三級丁酯以使K2分離。移除保護基 以產生K3。使用本發明所屬技術領域中習知方法，來 進行羧酸或醯氯的醯化或醛之還原胺化以產生化合物 K4。
方案L
L2 化合物L2係根據方案L製備而成。在皂化條件下 處理F3可獲得L1。L1與亞硫醯氯進一步反應產生醯 氯，其可與DCM中之胺HNRi2反應以產生L2。 73 201102396 方案Μ
M2 .一丨小似佩万茶Μ製備而成。在 ί:=:Μ1。使用本發明所屬技術二 M2 -胺偶&條件，使Ml與胺hnrir2 I知 2。 步反應產生 根據本文巾職方Μ粒—£ =勿，像是其中胺為經一種適當的保護基(:= 基）保護時，其可使用已知的方法轉換為式⑴化人 物。例如’其中保護基為一種B〇c基時，去保護反應^ 使用一種酸，例如HC1或TFA，在一種溶劑，例如乙醚、 二呤烷或DCM内完成。 根據本發明實施例之_N(Ri)R2部分之合成步驟描 述於下列文獻，例如，Kennis et al.，Bioorg & Med Chem Lett.，2000, 10, 71-74 描述 1，2,3,4-四氫-苯并呋喃[3,2-c] 0比咬部分；Capps et al.，J Am Chem Soc., 1953，75(3)， 697-699描述1，2,3,4-四氫硫環烷[3,2-c]吡啶部分 74 201102396 ( l,2,3,4-tetrahydrothianaphtheno[3,2-c]pyridine moieties) ； Mapes et al., Org. Process Res Dev., 2007, 11, 482-486描述伙-哌啶-4-基}-4-(三級丁基-二曱基-矽烷 氧基)-吡咯啶-2-酮；某些三環δ3-哌啶係描述於美國專 利第6,495,555號；以及國際專利申請公開案第WO 2000/50391號描述4-曱磺醯基-哌啶-1-基甲基部分，皆 以引用方式併入本文中。使用該領域中習知的方法，可 藉由例如醯化步驟、尿素形成步驟、續醯醯化步驟、胺 基曱醯化步驟或烷化步驟將-NWr2部分上的取代基併 入0 式（I)的化合物可使用本發明所屬技術領域中已 知的方法轉換為其相應的鹽類。例如，以TFA、HC1或
榉檬酸，在一種溶劑’例如二乙醚、Dcm、THF、MeOH 或異丙醇中，處理式（I)的一種胺，以製得相關的趟 型式。 * 根據上述方案所製備化合物，可藉由鏡像合成法、 =鏡像合成法或位置特異性合成法，或藉由解析法，製 得單一的鏡像物、非鏡像物或位向異構^ (regi〇isomer )。根據上述方案製備的化合物也 ^卜消旋σ:υ或非外消旋(非1:1)之異構物混合^ 為非鏡像物或特定選擇的異構物之混合物。當製得外消 =的及料倾的鏡㈣之混合糾，單獨的鏡像物可 八I為熟f該領域之技藝人士所知之傳統的分離方法 :例如，財層析法、再結晶法、魏像物鹽形成 j /田取得的為特定選擇的異構物或非鏡像性 75 201102396 ^,^ 法 此合物時，可使用傳統的方法，例如層析法或結 將其分離成早獨的異構物。 下述特定的實例被用於進一步說明本發明 較佳的實施例。 實例 化學方法： 除非另有說明’將根據下面實驗或分析流程取得下 面貫例中描述的化合物以及相對應的分析數據。 除非另有說明，在室溫下⑻磁授掉反應混合物。 當「乾燥」溶液時，通常是以像是他伽4或MgS〇4的 乾燥劑將其乾燥。當「濃縮」混合物、溶液及萃取物， 通常是在減壓下將其置於旋轉蒸發器上濃縮。通常使用 層析法來監測反應，像是薄層層析法（TLC )、高效液 相層析術（HPLC)或是液相層析質譜（lcms；^管枉 層析術通常在用於快速層析術的一次性石夕凝勝管枉上 進行（Teledyne Isco, Inc.)。 在Agilent 1100 Series儀器上，進行分析性的逆相 高效液相層析術，並使用下列步驟之其一 ：1到99%的 乙腈/水（0.05%三氟乙酸）沖提5.0分鐘或7.0分鐘， 流速為每分鐘 1 mL [Waters XTerra MS C18 (5 μη1， 4.6x100 mm)管柱或 Phenomenex Synergi max_RP (4 μη1， 4.6x150 mm)管柱]，或是1到99%的乙腈/水（20 mM NH40H)沖提5.0分鐘或7.0分鐘，流速為每分鐘1.5 mL (Phenomenex Gemini C18 (5 μηι，3.0χ150 mm)管柱）。 76 201102396 分析性的逆相LC/MS可在Agilent 1100 Series儀器上進 行’使用5到99%的乙腈/水（0.05%三氟乙酸）沖提5.0 分鐘或7.0分鐘，流速為每分鐘〇 6 mL ( Waters XTerra RP18 (5 μ% 3·〇χΐ〇〇 mm)管柱），其也可在 Waters 2790 儀器上進行，使用5到99%的乙腈/水（0.1%曱酸）沖 提5.0分鐘，流速為每分鐘〇 6 mL( Waters XTerra RP18 (5 μιη，3.〇xi〇〇 mm)管柱）。 製備性的逆相HPLC在Dionex APS2000 LC/MS或 HPLC 上進行，使用 phenoinenex Gemini C18 (5 μιη， 30x100 mm)管柱或 Waters XBridge C18 (5 μπι, 30x100 mm)管柱以及變化之乙腈/水mM NH40H)梯度，且 流速為每分鐘30 mL。或者，在Phenomenex Gemini C18 (5 μιη，5〇xl〇〇 mm)管柱或 waters XBridge C18 (5 μηι, 50x100 mm)管柱上進行純化，使用變化之乙腈/水（2〇 mM NH40H)梯度’且流速為每分鐘80 在取得所 欲產物的甲酸鹽或三氟乙酸鹽時，這些各鹽類的純化分 別使用 46°C 下的 Inertsil ODS-3 C18 (3 μιη, 30x100 mm) 管柱進行，並使用變化梯度的乙腈/水（〇.1〇/〇甲酸或 0.05% TFA )，流速為每分鐘90 mL。在某些實施例中， 使用像是NaOH、NaHC〇3或類似者的試劑將該鹽類中 和，可取得游離驗化合物。 除非另有說明，使用正電模式的電喷灑游離法 (ESI)’ 在 Agilent series 1100 MSD 上取得質譜（MS)。 計算質量（Calculated (calcd.) mass)會與精確質量（exact mass )相對應。 77 201102396 在Bruker model DRX光譜儀上取得核磁共振 (NMR)譜。下列iH NMR的數據格式為：由參考四 曱石夕在低磁場區偏移的化學位移單位為ppm (多重性 (multiplicity )、耦合常數J單位是Hz、積分 (Integration))。使用 MestReC 或 MestReNova 軟體進 行NMR的解讀以指定化學位移和多重性。在觀察到兩 個相鄰峰具有相同或不同高度的情況下，這兩個峰可能 會被標記為多重峰或雙重峰。在一個雙重峰的情況下， 該軟體所使用的耦合常數可能被指派。在某些例子中， 質子信號峰可能因為與溶劑峰重疊而消失，且沒有被報 導。在某些例子中，旋轉異構體混合物的存在會造成積 分分裂。 化學名稱通常使用 ChemDraw Ultra Version 6.0.2 (CambridgeSoft.com，Cambridge, MA，USA)來產生。 中間物1 : 2-(1//-吲哚-6-基氧)-苯并噻唑。
將 2-氯苯π塞唾（6.4 g，4.7 mL，37.6 mmol)加入 至 6-羥吲哚（5.0 g，37.6 mmol)及 Cs2C03 (36·7 g， 112.8 mmol)溶於MeCN (75 mL)的懸浮液中，並攪 拌所生成的懸浮液（室溫，2天）。以鹽水及EtOAc (各 200 mL)將該反應混合物分配，並以EtOAc (200 mL) 78 201102396 萃取水層。結合有機層，以鹽水（300 mL)清洗、乾燥、 過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠管柱層析術，將所生 成的殘留物用EtOAc:己烷（0-40%)純化以得出呈一 棕褐色固體的標題化合物（6.1 g，61%)。MS (ESI): C15H1()N2〇S之質量計算為266.3 ; m/z測得為267 1 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) : 8.57 (s，1H)，7.72 (dd, 7 = 8.4, 0.6, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1，1H)，6.55-6.53 (m，1H)。 中間物2到7係使用類似於中間物1的製備方法來 製備。 中間物2 : 2-(1丑-吲哚-5-基氧)-苯并噻唑。
MS (ESI) : Ci5H]0N2〇S 之質量計算為 266.3 ; m/z 測得為 267.1 [M+H]+。】H NMR (400 MHz，CDC13) : 8.47 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.63-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2·4, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.15 (dd, 8.7, 2.4, 1H), 6.58-6.57 (m，1H)。 中間物3 : 2-(1丹-吲哚-6-基氧)-噻唑并[4,5-b]吡啶。 79
201102396 MS (ESI) : CMH9N3OS 之質量計算為 267.0 ; m/z 測得為 268.0 [M+H]+。hNMR (400 MHz, CDC13) : 8.51 (d, J = 4.9, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.66 (d, J = 8.6, 1H), 7.55 (d, J = 1.8, 1H), 7.30 (d, J = 3.2, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.57 (d, J= 2.4, 1H)。 中間物4 : 2-( 1//-0引0朵-6-基氧)-嗟嗤并[5,4_b]u比。定。
Η MS (ESI) : C14H9N3OS 之質量計算為 267 3 ; m/z 測得為 268.1 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 8.47 (s，1H)，8.41 (dd，J= 4.8, 1.5, 1H)，7.96 (dd，8.2, 1.5, 7.70 (d, J = 8.5, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H)，7.29-7.26 (m, 1H), 7.11 (dd，J= 8.5，2.2, 1H), 6.62 (br s，1H)。 中間物5 : 4-氟-2-(1//-吲哚-6-基氧)_笨并售。坐。 80 201102396
F
MS (ESI) : C15H9FN2OS 之質量計算為 284.0 ; m/z 測得為 285.0 [M+H]+。hNMR (500 MHz, CDC13) : 8.43 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4, 1H), 7.46 (d, J= 1.6, 1H), 7.41 (d, J = 8.0, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H)，6.61-6.59 (m，1H)。 中間物6 : 2-(1//-吲哚-6-基氧）-苯并啐唑 (benzooxazole ) °
MS (ESI) : C15H10N2O2 之質量計算為 250.0 ; m/z 測得為 251.0 [M+H]+。bNMR (400 MHz，CDC13): 8.40 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6, 1H), 7.55-7.39 (m, 3H), 7.36-7.19 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 6.55 (s, 1H) 〇 中間物7: 比咯并[3,2-b]吼啶-6-基氧)-苯并噻唑。 201102396
MS (ESI) : C丨4H9N3OS 之質量計算為 267.0 ; m/z 測得為 268.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13) : 8.99 (br s, 1H), 5.84 (d, J = 2.4, 1H), 7.77 (d, J = 2.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.74 (br s，1H)。 中間物8 . 3 -嗎福琳-4-基曱基-1//~ °引n朵-6-醇納鹽 (3-Morpholin-4-ylmethyl-l/f-indol-6-ol sodium salt)。
乙酸 1好-吲哚-6-基酯。將 Et3N(3.18 mL，22.8 mmol) 加入至1//-吲°朵-6-醇（1.5 g，11.4 mmol)及乙酐（1.2 mL，12.6 mmol)溶於 DCM ( 114 mL)的溶液中，並 攪拌該反應混合物（室溫，64小時）。以H20(4 X 25 mL) 及鹽水（50 mL)清洗該反應混合物。將有機層乾燥、 過濾並在真空中濃縮以得出標題化合物（2.0 g , 100%)。MS (ESI) : C10H9NO2 之質量計算為 175.1 ; m/z 測得為 176.1 [M+H]+。bNMR (500 MHz, CDC13) : 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5, 1H), 7.21 (dd, J == 3.2, 2.4, 1H), 82 201102396 7.18-7.15 (m，1H)，6.87 (dd，J= 8.5, 2.1，1H)，6.55 (ddd， 7= 3.1，2.0, 0.9, 1H)，2.35 (s, 3H)。 乙酸3-嗎福啉-4-基曱基-1//-吲哚-6-基酯。將甲醛 (0.85 mL，0.93 g，11.4 mmol)及嗎福口林（1 mL，1 g， 11.4 mmol)加入至乙酸1仏吲哚-6-基酯（2.0 g，11·4 mmol)溶於二崎烷/乙酸（i mL)的溶液中， 並攪拌所生成的混合物（室溫，16小時）。將該反應混 合物在真空中濃縮，以DCM (200 mL)稀釋並以1N NaOH(20mL)、4NNaOH(20mL)及鹽水（2 X 10mL) 清洗。將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮以得出標題 化合物（2.87 g，92%)。MS (ESI) : C15H18N203 之質量 計算為 274.1 ; m/z 測得為 275.1 [M+H]+。WNMR (600 MHz, CDC13) ： 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.5, 1H), 7.11 (dd, J= 11.7, 2.1, 2H), 6.85 (dd, J= 8.5, 2.0, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H)，3.67 (s，2H)，2.48 (s, 4H)，2.32 (s，3H)。 3-嗎福啉-4-基曱基-1//-吲哚-6-醇鈉鹽。在DCM : MeOH : H20 ( 3 : 2 : 1 ’ 24 mL)的混合物中，加入 NaOH (413 mg，10.32 mmol)，接著再加入乙酸3-嗎福啉-4-基曱基付_σ引D朵-6-基酉旨（2.83 g，10.3 mmol)，並擾摔 所生成的懸浮液（室溫’15分鐘）。將該溶液在真空中 濃縮以得出呈一黑色固體的標題化合物（2.62 g， 100%)°MS (ESI): C13H】6N202(酚）之質量計算為 232.1; m/z 測得為 233.1 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD) ： 7.35 (d, */= 8.5, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.1, 1H), 6.59 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 3.72-3.65 (m, 6H), 2.54 (s，4H)。 83 201102396 中間物9 . 2-氣塞。坐并[4,5-b]n比〇井（pyrazine)。
CI 3H-。塞唑并[4,5-b]°比畊-2-硫酮。在2-胺基-3-氯吼口井 (5 g，38.6 mmol)及乙基黃酸考甲（9.28 g, 57.9 mmol) 的混合物中加入1-曱基-2-0比口各π定酉同（pyrr〇iidin〇ne，68 mL) ’並將該溶液加熱（150°C，16小時）。將該懸浮液 冷卻（室溫）並以冰乙酸（10 mL)及H20 ( 1500 mL) 處理。過濾該懸浮液’使所生成的固體在乙醇：H2〇( 1 : 1 ’ 500 mL )中懸浮並進行超音波震藍處理（sonjcated )。 過濾該懸浮液’以H20清洗固體，在真空中乾燥（硫 酸約）以產出呈*~固體的標題化合物（4.36 g，67% )。 MS (ESI) : C^HsNsS2之質量計算為168.98 ; m/z測得為 170.00 [M+H]+° ]H NMR (500 MHz, DMSO-i/6) ： 14.69 (s, 1H)，8.42 (d, J = 2.8, 1H)，8.39 (d，J = 2.8, 1H)。 2-氣-噻唑并[4,5-b]吡《井。將3H-噻唑并[4,5-b]吡 畊-2-硫酮（4.36 g，25.8 mmol)及 DCM ( 60 mL)的混 合物進行超音波震盪處理（5分鐘）。將該懸浮液以磺 醯氣（99.9 g，740 mmol，60 mL )處理並加熱（40°C， 16小時）。將該反應混合物冷卻（〇°c )並緩慢以H20 (250 mL)處理，接著再以4NNaOH(550mL)處理。 以EtOAc (2 X 1800 mL)萃取該含水混合物。將有機 層乾燥、過濾並在真空中濃縮以得出呈一固體的標題化 84 201102396 合物（2.63 g，53%)。MS (ESI) : 之質量計 算為 170.9;m/z 測得為 172.1 [Μ+ΗΓ^ΗΝΜΙΙ (500 MHz DMSO-c/6) ： 8.84 (d, J = 2.5, 1H), 8.75 (d, J = 2.5, 1H) ° 中間物10到14係使用類似於中間物9的製備方法 來製備。 中間物10 : 2-氯-7-曱基•噻唑并[4,5-b]吡啶。
MS (ESI) : QHsClNj 之質量計算為 183.9 ; m/z 測 得為 185.0 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，DMSO-木）：8.61 (d，= 4.9, 1H)，7.41 (dd，J = 4.8, 0.6, 1H)，2.58 (s, 3H)。 中間物11 · 2-氣-6-氟-°塞σ坐并[4,5_b]n比Π定。
MS (ESI) : C6H2C1FN2S 之質量計算為 187.9 ; m/z 測得為 189.0 [M+H]+。NMR (600 MHz，DMSO-cW : 8.75 (dd，J = 2.8, 0.9, 1H)，8.58 (dd, J = 8.2, 2.9, 1H)。 中間物12 : 2,6-二氯-°塞°坐并[4,5-b]0比α定。 85 201102396
Cl
Cl MS (ESI) : C6H2C12N2S 之質量計算為 203.9 ; m/z 測得為 204.9 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，DMSO-i/6): 8.78 (s，1H), 8.75 (s，1H)。 中間物13 . 2-氣-6-氣-e塞〇坐并[5,4-b]°tbn定。
Cl
F MS (ESI) : C6H2C1FN2S 之質量計算為 187.9 ; m/z 測得為 189.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.77 (s，1H)，8.55-8.46 (m，1H)。 中間物14 : 2-氣-噻唑并[5,4-b]吡啶。
MS (ESI) : QHflNsS 之質量計算為 170.0 ; m/z 測 得為 171.0 [M+HfJHNMR (400 MHz, CDC13): 8.58 (dd， 4.7, 1.5, 1H), 8.19 (dd, 7= 8.2, 1.6, 1H), 7.45 (dd, 7 = 8.2, 4.7, 1H) ° 86 201102396 中間物15 :内消旋内-[乙醯基-(8-氮雜-雙環并[3.2.1] 辛 -3- 基）-胺 基]-乙 酸 乙 g旨 (m^o-e«<ii?-[Acetyl-(8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ainin o]-acetic acid ethyl ester) 〇
HN
Xx, 内消旋•内-3-(乙氧羰基甲基-胺基)_8_氮雜_雙環并 [3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯。在内消旋_内_3_胺基_8_氮 雜-雙環并[3.2.1]辛烧·8_缓酸三級丁醋（0.525 g，23 mmol)溶於DCM (46 mL)中的溶液中，加入乙醛酸 乙酉旨（50%曱苯，0.461^’0.242,23麵〇1)，並將所 生成的溶液加熱（迴流’ 2小時）。將該反應混合物冷 卻（室溫），以 NaBH(〇Ac)3(U3g，58inm〇1)處理 並齡（室溫’ Μ小時）。以Et〇Ac及】M含水Ν_ (各細mL )將該反應混合物分配。以】μ ( mL)及鹽水（200 mL)清洗有機層。將有機層乾燥、 過渡並在真空中濃縮以得出清澈油狀的標題化合物 (〇.6 g ^ 83〇/〇)〇 MS (BSI)：CI6H28N2〇^tttt#^ 312.2 ; m/z 測得為 313.2 [M+H]+。 内消旋♦[乙醯基-(8_氮雜-雙環并[3.2.^-3-基)-胺基l·乙酸乙1旨。在内消旋_内、3、（乙氧㈣甲基_胺 綱-氮雜·雙環并三級( 87 201102396 1.92 mmol)及 Et3N (0.54 mL，389 mg，3.84 mmol) 溶於DCM ( 19 mL )的溶液中，加入乙酿氣（0.28 mL， 302 mg，3.84 mmol)，並攪;拌所生成的溶液（室溫，15 小時）。以EtOAc及鹽水（各75 mL )分配該反應混合 物，將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮。將所生成的 殘留物以2 M HC1二哼烷（20 mL)處理並攪拌（室溫， 4小時）。濃縮該反應混合物並將所生成的殘留物溶解 於MeOH ( 30 mL )中，以Dowex驗性樹脂處理並擾拌 (室溫，2小時）。過濾該懸浮液，以MeOH ( 30 mL ) 清洗該樹脂。在真空中移除溶劑以得出呈清澈油狀的標 題化合物（310 g，83%)。MS (ESI) : C13H22N203 之質 量計算為354.1 ; m/z測得為355.1 [M+H]+。 中間物16:内消旋-内-[(8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-三級丁氧羰基-胺基]-乙酸三級丁酯。
内消旋-内-[(8-苄基-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-三級丁氧羰基-胺基]-乙酸三級丁酯。在8-苄基-8-氮雜 雙環并[3.2.1]辛-3-基胺（3.0 g，13.9 mmol)溶於 MeCN (15 mL)的装體中，加入 DIEA ( 7 mL，41.6 mmol)， 然後以溶於MeCN (15 mL)的溴乙酸三級丁酯（2·0 mL，13.9 mmol)溶液滴加處理（5小時），接著將其攪 88 201102396
拌（室，，16小時）。在真空中濃缩該反應混合物，藉 由快速管柱層析術，利用Me〇H (0 2 M Nh3) : DCM (0-10%)純化所生成的殘留物以得出一黃色油。在該 油溶於DCM ( 35 mL )的溶液中，加入DmA ( 3 6 mL ’ 20.9 mmol，1.5當量）及二碳酸二-三級丁酯（3 2 mL， 13.9 mmol)並將該反應混合物攪拌（室溫，16小時）。 將該反應合物以二石厌酸二-三級丁 g旨（1 ，4.6 mmol)處理並攪拌（室溫’ 23小時）。以1 NNaOH、 ΗζΟ及鹽水清洗該反應混合物。將有機層乾燥、過濾並 在真空中濃縮。利用快速管柱層析術Me〇H ( 0.2 Μ ΝΗ3) : DCM (0-10%)純化所生成的殘留物以得出呈一 無色油狀的標題化合物（5.4 g，90% )。MS (ESI): CmHmNzO4之質量計算為430.2 ; m/z測得為431.3 [M+H]+ ° XU NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 5H), 3.39 (s, 2H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 20H)。 内消旋-内-[(8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-三級丁 氧羰基•胺基-乙酸三級丁酯]。在倒入20% Pd(OH)2 ( 537 mg ’重量10%)及乙醇（1〇 mL)的燒瓶中，加入溶於 乙醇（20 mL)的[(8-苄基_8_氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-二級丁氧幾基-胺基]-乙酸三級丁g旨（5.4 g，12.5 mmol) 溶液。將該溶液進一步以乙醇（15 mL)稀釋並在氫氣 下攪拌（1大氣壓，17小時）。將該溶液過濾（Celite®) 並以MeOH沖洗固體。在真空中濃縮該濾液以得出呈一 褐黑油狀的標題化合物（2.8 g，66%)。MS (ESI): 89 201102396 之質量計算為340.2 ; m/z測得為341.3 [M+H]+ ° ]Η NMR (400 MHz, CDC13) ： 3.74-3.66 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 2.38-2.18 (m, 3H), 1.89^1.79 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 18H), 1.39-1.30 (m, 2H)。 中間物17:(1&4外2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-叛 酸醯胺鹽酸鹽。
在（1ι5Ά)-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烧-2-羧酸三
級丁酯（35.6 g，179 mmol)溶於 CH2C12 ( 600 mL)的 溶液中’加入異氰酸三曱基矽酯（82.5 g，716 mmo卜4 當量）。在室溫下擾拌該反應2小時。濃縮後，將所生 成的白色固體溶解於CH2C12 ( 500 mL)中並以HC1 (4 Μ溶於二啐烧中，135 mL，3當量）溶液處理。該溶液 快速變為非均質的。接著將該懸浮液在室溫下授拌整 夜。經濃縮後，分離出呈一白色固體的所欲產物（33 g， 104%)。[注意：質量平衡測得為1〇4% ’其係由在真空 下的標準蒸發無法移除的額外HC1所產生]。NMR (500 MHz，CD3OD) : 4.77 (s，1H)，4.55 (s, 1H)，3.69 及 3.64 (AB, JAB = 12.1, 2H), 3.47 A 3.40 (AB, JAB = 11.3, 2H)，2.22 及 2.15 (AB, 4 = 11.5, 2H)。 90 201102396 中間物18到23係使用類似於中間物17的製備方 法來製備。 中間物18 : (1及，4i?)-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷_2_羧 酸醯胺鹽酸鹽。
MS (ESI) : C6HnN30 之質量計算為 14i.i ; m/z 測 得為 142.1 [M+H^^HNMR (500 MHz, DMSO-A) :9.82 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.18-3.09 Ο, 1H)，1.96-1.87 (m，1H)，1.84-1.77 (m, 1H)。 中間物19:内消旋-内-(8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)- 脲鹽酸鹽。
nh2 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： 4.16-4.07 (m, 1H), 4.06-3,99 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 0.5H), 3.75-3.60 (m, 0.5H), 2.60 (ddd, J= 16.4, 7.3, 4.7, 1H), 2.40-2.23 (m, 3H)，2.23-2.12 (m, 2H)，2.12-1.98 (m，2H)。 91 201102396
中間物20:内消旋-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧 酸醯胺鹽酸鹽。 HCI
MS(ESI): C7H13N3〇 之質量計算為 155.11 ; m/z 測 得為 156.1 [M+H]+。'H NMR (400 MHz，CD3OD): 4.41-4.24 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 3H) 〇 中間物21 :内消旋-外-(8-氮雜雙環并[3.2.1]辛_3-基)-脲 鹽酸鹽。
nh2 MS (ESI) : 之質量計算為 169.12 ; m/z 測 得為 Π0.Η) NMR (500 MHz，CD3〇D): 4.〇9 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 6H), 1.81 (t, J = 12.3, 2H) 〇 中間物22. ’、氫比口各并Μ外比H竣酸醯胺鹽酸鹽。 92 201102396 巾 NMR (400 MHz, DMSO-A): 9.84 (s，1Η), 3.75 (s, 6H), 3.48-3.17 (m，4H), 3.04-2.89 (m, 2H)。 中間物23 : (1&45>2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛烷-2-羧 酸醯胺鹽酸鹽。 0, Ν HCI ΗΝ
'^ΝΗ2 MS (ESI) : C7H13N30 之質量計算為 155.11 ; m/z 測 得為 156.15 [M+H]+。WNMRGOOMH^CDWD): 4.36 (s, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H)。 中間物24:内消旋-内-AH8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)- 乙醯胺鹽酸鹽。
^rV
HCI 93 201102396 ,&在内消旋-内-3-胺基-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷_8_ 羧酸二級丁酯（3.4g，l5mm〇l)溶於 CH2C12 (5〇mL) 勺/谷液中’加入乙針（1.2 mL，16.5 mmol，1 ·ι當量）。 在至溫下攪拌該反應2小時。濃縮後，將所生成 固體溶解於CH2cl2〇0mL)中並以HCl(4Min二0寻 烷—15 mL，4當量）處理。該溶液快速變成非均質的。 接著將該懸浮液在室溫下授拌整夜。經濃縮後，分離呈 =白色固體的所欲產物（3.35 g，1〇9%)。[注意：質量 =衡測得為109% ’其係由在減壓下的標準蒸發無法移 除的額夕卜HQ所產生]。iH NMR _廳，CD3〇d): 2 21 J 07 2H)，3'""3·94 (m，1H)，2·40'2·24 (m^ 4H^ .21-2.07 (m，4H)，2.04 (s，3H)。 中間物24的替代合成： 内消旋-8-氮雜-雙環并「3 ? n在 於甲苯⑴M)中的内消旋8^辛83,鹽酸鹽。將溶 辛销α”量)溶液二; 老《 . 氣甲酸氣乙酯（1·5當量） 處理。將该反應混合物迴流加埶整 冷卻至室溫並濃縮成一褐色油。二寺）…、'後 慢加入_(1_2M相對於起 ：= 並同時大力攪拌。迴流加熱3小)至^褐色/由中 至室溫然後濃縮成-黑色油。、’將該反應物冷卻 MeCN (4.8 Μ相對於起始材 ^力㈣—邊加入 入腫caw相對於起始材:斗场成-沉殿物。加 所生成的«㈣整夜並過合物中。將 標題化合物。在加入MeCN/E^OA r呈褐色固體的 tt〇Ac(1:4)之前濃縮該 94 201102396 濾液。過濾固體以回收產物的另一部分，魄產率為 %%。MS (ESI) : C7HiiN0 之質量計算為 125了〇8 ; m/z 測得為 126.1 [M+H]+。W NMR (500 MHz，CD3OD): 1-96-2.00 (q, J= 7.0, 15.5, 2H), 2.24-2.27 (m, 2H), 2.55 (d, J - 17.3, 2H), 2.95 (dd, J = 4.8, 17.7, 2H), 4.33-4.35 (m，2H)。 内消旋-8-苄基-8-氮雜·雙環并[3.2·ι]辛_3_酮。將内 消旋-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛鹽酸鹽（1〇當量）、 >臭化苄（1 .〇當量）及NaWO3 ( 2.5當量）溶於MeCN (〇·8 Μ )的混合物迴流加熱2小時，接著濃縮至原體 積的一半。以水（1.2 Μ相對於起始材料）及三級丁曱 基醚（1.2 Μ相對於起始材料）中止反應該混合物，接 著在大力攪拌下’緩慢以濃縮HC1將其酸化至pH 1-2。 將分離的水層以NaOH顆粒鹼化直到pH 13-14,並以三 級丁基曱醚萃取。將結合的有機層乾燥、過濾並濃縮以 得出標題化合物（75%)。MS (ESI) : C14H17NO之質量 計算為 215.13 ; m/z 測得為 216.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDCI3) ： 1.62-1.64 (d, J= 7.9, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 2.21 (dd, 1.5, 17.1, 2H), 2.69 (dd, / = 4.4, 16.1, 2H), 3.49-3.5 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.28 (d, 7.3, 1H), 7.35 (t, 7.5, 2H)，7.42 (d, 7.5, 2H)。 内消旋-8-苄基-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-酮肟。在 溶於EtOH (0.78 M)及水（0.78 M)的内消旋-8-苄基 -8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-酮（1.0當量）溶液中，加入 &月女鹽酸鹽（2·0當量）。該添加會造成溫和的放熱反 應。在大力攪拌下，於15分鐘的期間内分6個部分緩 95 201102396 ( ,.、 儍加入NaHC03以最小化氣體釋放（gas evolution)。將 該反應混合物加熱至50°C持續1小時，在沉殿發生之 前該反應混合物的外觀會變混濁。在室溫下授拌48小 時後’將白色漿體過濾並以9: 1的水/EtOH( 0·25 Μ相 對於起始材料）清洗。將白色固體乾燥以回收標題化合 物（93%)。：\^氏81):(：14只181^2〇之質量計算為 230.14; m/z 測得為 231.1 [M+H]+。WNMR (500 MHz，CDC13): 1.47-1.68 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.13 (d, J = 14.7, 1H), 2.23 (dd, y = 3.9, 15.5, 1H), 2.59 (dd, J= 3.5, 14.7, 1H), 2.96-3.0 (d, 7= 15.5, 1H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.65 (s, 2H) 〇 7.24-7.27 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 8.22 (s, 1H) °
内消旋-内-#-(8-苄基-8-氮雜-雙環并[3.2.1 ]辛-3-基)-乙酷胺。在内消旋-8_苄基_8_氮雜-雙環并[321]辛 -3-酮肟（當量）溶於EtOAc ( 1.6 M)的溶液中，加 入乙酐（1·〇5 M)、乙酸（15% wt)及 10% Pt/C (41% 重量）。在室溫下，於55psiH2 (g)下將該混合物搖動 整夜。反應完成後，過濾催化劑並以EtOAc清洗。以 水淬熄濾液’接著在冷水浴中，小心地用過量NaOH顆 粒將濾液鹼化至pH 1〇_11。這裡要小心處理，因為高放 熱可能造成胺的部分去醯化作用及水解而得出内消旋 节基_8·氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-酮。以EtOAc (6 X) 萃取水層。將結合的有機層乾燥、過濾並濃縮成一粗固 。將粗產物於1 : 1三級丁曱基醚/己烷（0.6 Μ相對 於起始材料）中漿化整夜並過濾以回收標題化合物，產 率約75%，其中至少95%為内型（⑽知form )。MS 96 201102396 (ESI): C〗6H22N20之質量計算為258.17; m/z測得為259.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 1.58 (d，《7=14.8, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.11 (q, ./ = 7.1, 14.3, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.24 (t, 7 = 7.2, 1H), 7.31 (t, 7.7, 2H) 7.36 (d, 6.9, 2H)。 其他實施例中，在内消旋-8·苄基-8-氮雜-雙環并 [3.2.1]辛-3-酮肟（1.0當量）溶於EtOAc (0.1 M)的溶 液中，加入AcOH (0.5當量）及乙酐（1〇當量），形成 一接近0.1 Μ的乙酸乙酯、乙酐及乙酸溶液。利用具有 10% Pt/C的Η-Cube Midi™連續流動氫化儀，在流速為 3 ml/min、80 bar及60°C的條件下氫化該混合物。完成 後，GC/MS分析顯示内/烯胺異構物的比率為95/5。將 來自連續流動氫化儀的反應混合物濃縮成油，接著以1 N NaOH溶液及EtOAc清洗。將有機層萃取、以]sia2S04 乾燥、過濾並濃縮以回收標題化合物（80%)。 内消旋-内善(8-氮雜-雙環并[3.2.1 ]辛-3-基)-乙醯 胺。在内消旋-内-ΛΚ8-苄基-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-乙醯胺（1.0當量）溶於EtOH (0.5 M)的溶液中， 加入20% Pd(OH)2( 16%重量）。在室溫下，於55 psi H2(g) 下將混合物搖動整夜。反應完成後’將催化劑過濾並以 EtOH ( 1.2 Μ相對於起始材料）清洗。將濾液濃縮成一 白色固體，接著乾燥整夜以得出標題化合物（100%)。 MS (ESI) : C9H16N20之質量計算為168.13 ; m/z測得為 169.1 [Μ+Η]+〇 ]ΗΝΜΚ(500 ΜΗζ, CDC13) ： 1.68 (dd, J = 1.4, 14.8, 2H), 1.84-1.94 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.12 97 201102396 (m，2H)，3.54 (s，2H)，4.11 (q，> 6 9, 14 Q，1H)，5 84 (s， 1H)°13C>JMR(5G()MHz，CDa3):1㈣ 37.34, 29.08, 23.55 〇 中間物25到30係使用類似於中間物24的製備方 法來製備。 中間物25:内消旋-l-(3,8-二氮雜_雙環并[32.1]辛-3- 基)-乙_鹽酸鹽。
〇 MS (ESI) . CsHhNzO 之質量計算為 154.14 ; m/z 測 得為 155.1 [M+H]+。’H NMR (400 MHz, CD3OD): 4.45-4.36 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.15 (s，3H)。 中間物26:内消旋-外-尽(8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)- 乙醯胺鹽酸鹽。 Η
98 201102396 MS (ESI) : CgHaNzO 之質量計算為 168.13 ; m/z 測 得為 169.20 [M+H]+。iHNMR (500 MHz, CD3OD) :4.20 (tt, J = 11.6, 5.6, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.19-2.03 (m, 6H), 1.96 (d，= 3.0, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H)。 中間物 27 : (1&45>1-(2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2- 基)-乙酮鹽酸鹽。
MS (ESI) : C7H12N2O 之質量計算為 140.09 ; m/z 測 得為 141.10 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 4.98-4.78 (m, 1H), 4.52 (d, J = 17.2, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.43 (q, J = 11.6, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.23 (d, J = 11.5, 0.6H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.01 (d, J = 11.5, 0.4H) 〇 中間物28 : (1足4及)-1-(2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2- 基)-乙酮鹽酸鹽。 99 201102396 MS (ESI) : C7Hi2N20 之質量計算為 140.1 ; m/z 測 得為 141.1 [M+H]+。'H NMR (500 MHz，DMSO-A): 9.86-9.62 (m, 1H), 9.48-9.10 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 0.5H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 0.5H), 3.28-3.08 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, LH), 1.88-1.86 (m，1H)。 中間物29: 1-(六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-乙酮鹽酸 轉〇
!H NMR (500 MHz, DMSO-^6) ： 9.59 (s, 1H), 3.86 (s, 8H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.09-2.90 (m, 2H)。 中間物 30 . (15^45)-1-(2,5-二氮雜-雙環并[2 2.2]辛 基)-乙酮鹽酸鹽。
201102396 MS (ESI) : C8Hi4N20 之質量計算為 154,11 ; m/z 測 得為 155.20 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD): 4.72-4.67 (m, 0.5H), 4.26-4.20 (m, 0.5H), 3.92 (dt, J = 12.0, 2.6, 0.5H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.80-3.56 (m, 1.5H), 3.55-3.39 (m，2H)，2.76 (br s，1H)，2.22-1.87 (m，6H)。 中間物 31 :六氫-呋喃并[3,4-c]吡咯 (Hexahydro-furo[3,4-c]pyrrole)。
1-苄基-吡咯啶-3,4-二綾酸二曱酯。將苄基-曱氧曱 基-三曱矽烷曱基·胺（9.25 g，39 mmol)及順丁烯二酸 二曱醋（6.19g，43mmol)溶於 DCM(80mL)的冷卻 溶液（〇°C )在0°C下攪拌15分鐘。以TFA ( 300 78L， 3.9 mmol)處理該反應混合物並攪拌（〇。〇，i小時）。 以飽和N aH C Ο3水溶液（8 〇 mL )處理該反應混合物並 在緩慢回溫中攪拌（室溫，30分鐘）。以鹽水（60mL) 清洗該反應混合物，並以DCM(2 χ 8〇 mL)萃取水層。 將水層的pH值調整至pH> 12並以DCM (2 χ 8〇mL) 萃取。將結合的有機層乾燥、_'並在真空巾濃縮。藉 由石夕凝膠％•柱層析術，使用Et〇Ae :己烧將 所生成的殘留物純化以得出—黃色油（8.66g)，其具有 90%純度的標題化合物β ιΉ NMR卩⑼MHz，: 201102396 /.36-7.23 (m, 5H), 3.72-3.65 (m, 8H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.80-2.70 (m，2H)。 (1-苄基-4-羥曱基比咯啶-3-基)-曱醇。在1-苄基-吡咯啶-3,4-二羧酸二曱酯（8.66 g，31.2 mmol)溶於THF (40 mL)的冷卻溶液（〇°C)中，在十分鐘的期間内力口 入 LAH ( 2 Μ 於 THF 中，62 mL，62 mmol)。邊回溫邊 攪拌該反應混合物（室溫，17小時）。接著將該反應混 合物冷卻（0°C)、攪拌（15分鐘）、並緩慢地按次序加 入 H20( 2.8 mL)、2 M NaOH( 4.3 mL )及 H2〇( 8.5 mL )。 接著將該反應混合物迴流加熱（64°C，1小時）。將該 反應混合物冷卻並透過Celite®過濾，並以EtOAc清洗 固體。在真空中濃縮濾液以得出呈一黃色油狀的標題化 合物（7.89 g，100%)。4 NMR (500 MHz, CDC13): 7.38-7.21 (m, 5H), 3.84-3.70 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.58-2.47 (m, 2H) ° 5-苄基-六氫-呋喃并[3,4-〇]°比咯。將（1-节基-4-羥甲 基比洛β定-3-基)-曱醇（7.89 g，31.2 mmol)及對甲苯續 酸單水合物（7.12 g，37.4 mmol)溶於甲苯（150 mL) 的溶液在Dean Stark分離器下加熱（120〇C，20小時）。 將該反應混合物冷卻（室溫）並以1 NNaOH (50 mL) 處理。以甲基三級丁醚（3 χ 50 mL)萃取水相。將結 合的有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠管 柱層析術，使用 MeOH (0.2 M NH3):】)CM (0-5%) 將所生成的殘留物純化以得出呈一黃色油狀的標題化 合物（5.08 g，80%)。NMR (500 MHz, CDC13): 7·37-7.29 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 201102396 3.65-3.56 (m，4H)，2.86-2.75 (m，2H), 2.75-2.66 (m，2H)， 2.34 (dt，/= 12.2, 6.1，2H)。 六氫-咬喃并[3,4-c]吡咯。在倒有溶於Et〇H(5 mL) 之催化量的10% Pd/C的燒瓶中，加入5·苄基-六氫_呋 口南并[3,4-c]吼咯（1.0 g，4.9 mmol)溶於 EtOH ( 15 mL) 的溶液。在H2 (g)氣氛下攪拌（室溫，16小時）該漿 體。將該反應混合物透過Celite®過濾並在真空中濃縮遽 液以得出呈一黃色油狀的標題化合物（0 6 g，1〇〇%)。 MS (ESI) : C^HnNO之質量計算為113.08 ; m/z測得為 114.1 [M+H]+° !H NMR (500 MHz, CDC13)： 3.87-3.77 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 4H)。 ’ 中間物32係使用類似於實例139所述的方法來製 備。 中間物32 :(从)-1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1丹-吲啤_3_ 基甲基]-派。定冰基}·^三級丁二甲基-石夕烧氧基)_。比0各 啶-2-酮。 201102396 MS (ESI) · C3iH4〇N4〇3SSi 之質量計算為 576.8 ; m/z 測得為 577.2 [M+H]+。iH NMR (500 MHz, CDC13): 8.44 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.6, 1H), 7.75 (d, J= 8.1, 1H), 7.65 (d, J = 7.4, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J= 2.2, 1H), 7.11 (dd, 8.6, 2.2, 1H), 4.33 (t, J =7.9, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.35 (dt, J = 9.2, 2.6, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.16 (s, 3H)。 中間物33. [5-(苯并嗟e坐-2-基氧引π朵„2-基]-α底咬_i_ 基-曱嗣。
5-(苯并噻唑-2·基氧)-1//-吲哚_2_羧酸。在5-羥吲哚 -2-羧酸酉旨（5 g，28.2 mmol)、Cs2C03 ( 20 g，62.1 mmol) 溶於DMSO (56mL)的懸浮液中，加入2_氣苯并噻唑 (3.5 mL，4.8 g，28.2 mmol)，並加熱所生成的反應混 合物（7(TC，2天）。將該反應混合物冷卻（室溫）並 以HW及EtOAc (各50 mL)分配。以濃縮HC1處理 水層以形成一固體。過濾懸浮液，將固體以清洗 並在真空中乾燥以得出呈一褐色固體的標題化合物 201102396 (7.55 g，86%)。bNMR (500 MHz，DMSO-c/6): 12.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5, 1H), 7.73 (d, J = 2.4, 1H), 7.67 (d, J = 7.5, 1H), 7.55 (d, J = 8.9, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.31-7.28 (m，2H), 7.15 (d，《/= 1.4, 1H)，未偵測到 C02H 質子。 [5-(苯弁°塞嗤-2-基氧)-弓卜朵-2-基]-派咬-1-基-曱 酮。在 EDC ( 370 mg，1.9 mmol)、口辰0定（0.24 mL，0.21 g，2.4 mmol)、DIEA ( 0.33 mL，0.25 g，1.9 mmol)及 羥苯并三唑（ 257 mg，1.9 mmol)溶於 DCM ( 15 mL) 的溶液中，加入5-(苯并噻唑-2-基氧)-1仏吲哚-2-緩酸 (500 mg ’ 1.6 mmol)並攪拌該反應混合物（室溫，48 小時）。將該反應混合物分配在飽和的NaHC03( 10 mL) 及DCM (20mL)之間。分離有機層，並以DCM (2 χ 25 mL)萃取水層。將有機層乾燥、過渡並在真空中濃 縮。藉由石夕凝膠快速層析術，使用EtOAc:己烧（0-70% ) 將所生成的殘留物純化以传出呈^ 一無色固體的標題化 合物（374 mg，63%)。MS (ESI) : C21H19N302S 之質量 計算為 377.1 ; m/z 測得為 378.2 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) ： 9.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 1H), 7.37 (t, J = 7.1, 1H)，7.27-7.20 (m, 2H)，6.78 (d，J = 1.3, 1H)，3 99_3 74 (m，4H)，1.90-1.64 (m，= 11.3, 5.8, 6H)。 中間物34到35係使用類似於中間物33所述的方 法來製備。 201102396 肀間物34: [6-(苯并噻唑_2_基氧)_：!//_吲哚„3_基]_嗎福啉 -4-基-甲酮。
MS (ESI) : C2〇HnN3〇3S 之質量計算為 379.1 ; m/z 測得為 380.2 [M+H]+。iHNMR (500 MHz，CDC13) : 9.62 (s, 1H)，7.73 (d，J= 7.5，1H)，7.64 (dd，9.4，1.5, 2H)， 7.48 (d，*/= 8.9, 1H)，7.38 (td，J= 7.8, 1.3, 1H)，7.32-7.18 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.02-3.88 (m, 4H), 3.86-3.71 (m, 4H)。 中間物35 : [5-(苯并。塞峻-2-基氧)_i//-吲哚_2_基]比η各咬 -1·基-甲酮。
MS (ESI) : C2〇H17N302S 之質量計算為 363.1 ; m/z 測得為 364.2 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 9·74 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (d, J = 8.2, 2H), 7.51 (d，= 8.8, 1H)，7.37 (dd，J = 11.3, 4.2, 1H), 7.31 - 7.19 201102396 (m, 2H)，6.91 (d，= 1.5，1H)，4.01-3.68 (m，4H)， 2.22-1.83 (m, 4H)。 中間物36 : 6-(苯并噻唑_2-基氧吲哚_2-曱醛。
N Η 6-羥基-1/Λ吲哚-2-羧酸甲酯。在6_羥基-17/-吲哚-2-羧酸（5.0 g，28.2 mmol)溶於 MeOH (250 mL)的溶 液中’加入濃縮HC1(3 mL)並加熱該反應混合物（90 °C，3小時）。將該反應混合物冷卻（室溫）並在真空 中濃縮。將所生成的殘留物在EtOAc (50 mL)及H20 (200 mL)之間分配。分離有機層，並以EtOAc(2 χ 200 mL)萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮 以得出呈一黃色固體的標題化合物（4.2 g，77%)。MS (ESI): C10H9NO3 之質量計算為 191.1 ; m/z 測得為 192.1 [M+H]+。 6-(苯并β塞哇·2-基氧)-17/-, η朵-2·•叛酸曱醋。在6-經基-1//-0引D朵-2-缓酸曱醋（4.7 g，24.5 mmol)溶於DMF (250 mL )的溶液中’加入 Cs2C03 ( 8.0 g，24.5 mmol)， 接著加入2-氯-苯弁嗟11坐（3.0 mL，4.2 g，24.5 mmol)， 並加熱該反應混合物（7〇°C，12小時）。將該反應混合 物冷卻（室溫）並在真空中濃縮。將所生成的殘留物在 EtOAc (200 mL)及鹽水（100 mL)之間分配。分離有 201102396 俄層，並以EtOAc (2 χ 300 mL)萃取水層。將有機層 乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速層析術， 使用EtOAc : hexane ( 0-40% )將所生成的殘留物純化 以得出呈一無色泡體的標題化合物（3.6 g，45% )。MS (ESI) : CnHui^CbS之質量計算為324.1 ; m/z測得為 325.0 [M+H]+〇 ^NMR (400 MHz, CDC13) ： 9.17 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.1，1H)，3.94 (s，3H)。 [6-(苯并嗔嗤-2-基氧引哚-2-基]-曱醇。在6-(苯 并噻唾-2-基氧)-1//-吲哚-2-羧酸曱酯（ 200 mg，0.61 mmol)溶於THF (6mL)的冷卻溶液（-78。(：）中，加 入 LAH ( 2 Μ 於 THF 中 ’ 0.34 mL，0.31 g，0.68 mmol) 並攪拌該反應混合物（-78°C，1小時）。以H20 (5 mL) 及EtOAc ( 10 mL )處理該反應混合物。分離有機層， 並以EtOAc (2 X 25 mL)萃取水層。將有機層乾燥、 過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速層析術，使用 MeOH ( 0·2 Μ顺3) : DCM ( 0-4% )將所生成的殘留物 純化以得出呈一米色固體的標題化合物（97 mg， 53%)。MS (ESI) : C^HWC^S 之質量計算為 μη ; m/z 測得為 297· 1 [M+H]+。】H NMR (400 MHz，CDC13): 8.63 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.57 (d, J = 8.5, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.80 (d, = 5.9, 2H)，1.87 (t, J = 5.9, 1H)。 201102396 6-(苯并噻唑-2-基氧吲哚_2·甲醛。在[6-(苯并 嗟唾-2-基氧吲哚-2-基]-甲醇（97 mg，0.32 mmol) 溶於CHC13 (5 mL)的溶液中，加入Mn〇2 (280 mg， 3.2 mmol)並加熱（80°C，2小時）。將該反應混合物冷 卻（室溫）、過濾（Celite®)並以EtOAc ( 100 mL)清 洗。將有機層以鹽水清洗（50 mL·)、乾燥、過濾並在真 空中濃縮。藉由矽凝膠快速層析術，使用Et〇Ac :己烷 (0-50% )將所生成的殘留物純化以得出呈一米色固體 的標題化合物（47mg ’ 49%)。MS(ESI) : C16H1QN202S 之質量計算為294.1;m/z測得為295.0 [M+H]+。丨HNMR (400 MHz, CDC13): 9.80 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.68 (d, J = 8.0, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11.3, 4.1, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.15 (dd，J = 8.8, 2.1，1H)。 中間物37 : 6-(嗟唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-1//-吲哚-2- 曱醛。
6-(u塞π坐并[4,5-b] α比。定-2-基氧引α朵缓酸曱 醋。在6-羥基-1/7·吲哚_2·羧酸甲酯（4.0 g，21 mmol) 及2-氣-售唑并[4,5-冲比啶鹽酸鹽（4.3 g，21 mmol)溶 於MeCN: DMF(4:卜250 mL)的溶液中，加入Cs2C03 U3.8 g ’ 42 mmol)並加熱該反應混合物（6〇°C，4小 時）。將該反應混合物冷卻（室溫）並在EtOAc( 300 mL) 及飽和的NH/l ( 200 mL )之間分配。分離有機層，並 以EtOAc (2 X 200 mL)萃取水層。將有機層乾燥、過 滤並在真空中濃縮。藉由石夕凝膠快速層析術，使用 MeOH (0.2 M NH3) : DCM (0-15%)將所生成的殘留 物純化以得出呈一褐色固體的標題化合物（3.6 g， 53%)。MS (ESI) : C16H丨丨N303S 之質量計算為 325.1 ; m/z 測得為 326.0[M+H]+。NMR (400 MHz， DMSO-i/6): 12.18 (s，1H), 8.52 (dd，J = 4·8, 1.7, 1H)，8.39 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 7.53 (d, J = 2.2, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2, 0.9, 1H)，7.19 (dd，·/ = 8.7, 2.2, 1H)，3.88 (s，3H)。 [6-(噻唑并[4,5-b]n比啶-2-基氧)-1//-吲哚-2-基]-曱 醇。在6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-1//-吲哚-2-羧酸曱 酯（l.Og，3.1mmol)溶於DCM (30mL)的冷卻溶液 (0°C )中，加入 DIBALH ( 1 Μ 於 THF 中，15.4 mL， 13.2 g，15.4 mmol)並攪拌該反應混合物（〇°c，2小時）。 將該反應混合物以NH4C1飽和水溶液（1 mL)處理， 以 EtOAc (50 mL)及羅謝耳鹽（Rochelle’s salt)飽和 水溶液（50 mL )分配。分離有機層，並以EtOAc ( 2 X 50 mL)萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在真空中濃 縮。藉由矽凝膠快速層析術，使用MeOH(0.2MNH3): DCM (0-15%)將所生成的殘留物純化以得出呈一黃色 固體的標題化合物（287 mg，31% )。MS (ESI): 之質量計算為297.1 ; m/z測得為298.0 201102396 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDCl3/CD3OD 10:1) : 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.53 (d, J = 8.5, 1H), 7.43 (d, J = 2.0, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.77 (s, 2H)。 6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-1//-吲哚-2·甲醛。在 [6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）-1//-吲哚-2-基]-曱醇 (0.89 g ’ 3.0 mmol)溶於 CHC13 ( 30 mL )的溶液中， 加入Mn〇2( 2.6 g，30 mmol)並加熱該反應混合物（80 °C ’3小時）。將該反應混合物冷卻（室溫）、過濾（Celite®) 並以異丙醇：DCM( 15%，300 mL)清洗。將濾液乾燥、 過濾並在真空中濃縮。藉由逆相HPLC將所生成的殘留 物純化以得出呈一無色固體的標題化合物（139 mg， 16%)。MS (ESI) : C15H9N302S 之質量計算為 295.0 ; m/z 測得為 296.0 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz， DMSO-^6) : 9.94 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.46 (dd, 7 = 8.0, 1.7, 1H), 7.95 (t, J = 18.7, 1H), 7^61 (d, J = 2.2，1H)，7.55 (s, 1H)，7.40 (dd，/ = 8 0，4 8,吼 7.34-7.15 (m, 1H) ° 中間物38 :曱磺酸2_[5_(苯并噻唑·2_基氧)_l/f-吲哚 基]-乙酉旨。
5 111 201102396 2-[5-(苯并噻唑-2-基氧）-lf吲哚·3_基-乙醇。在 3-(2-沒乙基)-1//-吲哚_5_醇（1·〇 g ’ 5.6 mmol)及 K2C03 (1.29g，9.4mmol)溶於 DMF(l〇mL)的懸浮液中， 加入2-氣笨售嗤（〇·58 mL，4.7 mmol)並加熱所生成 的反應混合物（80°C，16小時）。將該反應混合物冷卻 (室溫），以NaHCCh飽和水溶液（10 mL)處理並以 DCM (3 X 15 mL)萃取。將有機層乾燥、過濾並在真 空中濃縮。藉由矽凝膠快速管柱層析術，使用Et〇Ac : 己炫（20〇/〇 )將所生成的殘留物純化以得出呈一白色固
體的標題化合物（1.05 g，72%)〇MS (ESI): C17H14N202S 之質量計算為310.3;m/z測得為311.1 [M+HJ+^HNMR (500 MHz, CD3OD)： 7.74 (d, J = 7.3, 1H), 7.67 (d, J = 7.6, 1H), 7.56 (d, J = 2.1, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 3.82 (t, «/ = 7.1，2H)，2.98 (t，J = 6.8, 2H)。 甲磺酸2-[5-(苯并噻唑-2-基氧吲哚_3_基]-乙 酯。在2-[5-(苯并噻唑-2-基氧吲哚_3_基乙醇（556 mg ’ 1.79 mmol)及 4-二甲基胺〇比〇定（43.6 mg，0.358 mmol)溶於 MeCN( 13 mL)的溶液中，加入 diea( 0.74 mL ’ 4.29 mmol)，接著加入 MsC1 ( 〇 33 mL，4 29 麵〇1) 並攪拌所生成的反應混合物（室溫，15分鐘）。將該反 應混合物以NasCOs飽和水溶液（10mL)、5%硫酸水溶 液（10 mL)及鹽水（1〇 mL)清洗。將有機層乾燥、 過濾並在真空中濃縮以得出呈一橘色油狀的標題化合 物（676 mg，97%>MS(ESI): C18H16N204S2 之質量計 112 201102396 算為 388.4;m/z測得為 389.0 [Μ+ΗΓ^ΗΝΜΙΙ (500 MHz， CDCls)： 8.92 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 33.2, 7.9, 2H), 7.52 (d, J = 2.2, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 13.2, 5.6, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.8, 2H), 2.93-2.76 (m，3H)，1.28 (t，J= 7.1，2H)。 中間物39 : 5-(苯并噻唑-2-基氧)-1-乙基-li/-吲哚-2-曱 醛。
5-(苯并噻唑-2-基氧）-1-乙基_ 1乐吲哚-2-羧酸乙 酯。在5-(苯并噻唑基氧吲哚-2-羧酸（1.24g，4 mmol)及 Cs2C03 ( 1.3 g，4 mmol)溶於 DMF ( 8 mL) 的懸浮液中’加入漠乙烧（ethyibromide，0.3 mL，0.44 g ’ 4 mmol)並攪拌所生成的反應混合物（室溫，2小 時）。將該反應混合物以額外的溴乙烷（〇 3 mL，0.44 g， 4 mmol)及 Cs2C03 ( 1.3 g，4 mmol)處理並擾拌（室 溫’ 14小時）。將該反應混合物以鹽水及EtOAc (各50 mL)分配。將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉 由矽凝膠快速層析術，使用Et〇Ac ••己烷（10_60〇/〇)將 所生成的殘留物純化以得出呈一棕褐色固體的標題化 合物（1.05 g，72%)。廳（ESI) : C20H18N2O3S 之質量 计异為 366.1 ; m/z 測得為 367 〇 [M+H]+。〗hnmr(5〇〇 m 201102396 MHz, CDC13) ： 7.76 (d,J= 8.0, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.66 (q, J = 1.2, 2H), 4.41 (q, 7 = 7.2, 2H), 1.46-1.43 (m，6H)。 [5-(苯并噻唑-2-基氧）-1-乙基-1//-吲哚-2-基]•甲 醇。在[5-(苯并噻唑-2-基氧)-1-乙基-1//-吲哚-2-羧酸乙 酉旨（1.05 g ’ 3.1 mmol)溶於THF (30mL)的冷卻溶液 (-78°C )中，加入 LAH( 1 Μ 於 THF 中，0.8mL，0.72 g ’ 7.8 mmol) ’攪拌該反應混合物（_78°c，1小時）並 讓其回溫（室溫，12小時）。以H20 ( 10 mL)處理該 反應混合物。分離有機層，並以EtOAc (3 X 30 mL) 萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由 矽凝膠快速層析術，使用MeOH : DCM (5-15%)將所 生成的殘留物純化以得出呈一無色泡體的標題化合物 (0.5 g，49% )。MS (ESI) : C18Hi6N202S 之質量計算為 324.0 ; m/z 測得為 325.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， OMSO-d6) ： 7.85 (d, J= 7.2, 1H), 7.68 (d, J= 7.6, 1H), 7.56 (s，1H)，7.55 (d，J = 6.4, 1H)，7.45-7.37 (m, 1H)， 7.32-7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J - 8.8, 2.4, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.29 (q, 7- 7.1, 2H), 1.33 (W= 7.1, 3H)。 5-(苯并噻唑-2-基氧)-l_乙基-1//-吲哚-2-曱醛。在 [5-(苯并噻唑-2-基氧)_1_乙基吲哚_2··基]-曱醇（〇.5 g，1.6 mmol)溶於CHC13 ( 16 mL)的溶液中，加入 Mn02(1.4g’ 16mmol)並將其力口熱（80。。，3 小時）。 將該反應混合物冷卻（室溫）、過濾（Celite®)並以EtOAc 201102396 (100mL)清洗。將有機層以鹽水（5〇mL)清洗、乾 燥、過濾並在真空中濃縮。使用Et〇Ac :己烷（丨：3) 將所生成的殘留物再結晶以得出呈一米色固體的標題 化合物 C〇.3g’ 59%)aMS(ESI): C1SH14N202S 之質量 計算為 322.1 ; m/z 測得為 323.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13)： 9.91 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.66 (dd, J =8.0, 0.7, 1H), 7.49 (d, /= 9.1, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.30-7.23 (m，2H)，4.63 (q，J= 7.1，2H)，142 (t，j= 71， 3H)。 ’ 中間物40· [5-(苯并嗟唑-2-基氧)_苯并吱喃_2_基]-曱醇。
5-羥基-苯并呋喃-2-羧酸。在5-甲氧基•苯并呋喃_2_ 致酸（5.0 g，26.0 mmol)溶於 DCM(100 mL)的冷卻 溶液（-78〇C )中，加入 BBr3(7.4 mL，19.5 g，78.0 mmol) 並授拌該反應混合物（2小時）。將該反應混合物回溫 (室溫），隨後將其冷卻（〇°C )並以飽和的NH4C1( 1〇〇 mL)處理。將所生成的雙相混合物分配，並將水層以 EtOAc (3 X 100 mL)萃取、乾燥、過濾並在真空中濃 縮以得出標題化合物（4.6 g，1〇〇%)。 5-羥基_苯并呋喃-2-羧酸甲酯。在5-羥基-苯并呋喃 -2-綾酸（4.6 g，26.0 mmol)溶於 MeOH ( 100 mL)的 /谷液中，加入濃縮硫酸（12 g，13.0 mmol)並加熱所 115 201102396 生成的溶液（迴流，18小時）。將該反應冷卻（室溫） 並在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速管柱層析術，使用 MeOH : DCM ( 10%)將所生成的殘留物純化以得出標 題化合物（4.14 g，83%)。MS (ESI) : C10H8O4 之質量 計算為 192.0 ; m/z 測得為 193.1 [M+H]+。bNMR (500 MHz, CD3OD) ： 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.0, 1H), 7.04 (d, 2.5, 1H)，6.97 (dd，9.0, 2.5, 1H), 3.92 (s, 3H)。 5-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃-2-羧酸曱酯。在5-輕基-苯并0夫α南-2-叛酸曱酉旨（ 300 mg，1.56 mmol)溶於 DMF (5 mL)的溶液中，加入2-氣苯并噻唑（ 263 mg， 1.56 mmol)及 Cs2C03 ( 590 mg，1_87 mmol)。回溫所 生成的懸浮液（50°C，18小時）。將該反應混合物在氮 氣氣流下濃縮。藉由矽凝膠快速層析術，使用EtOAc : 己烷（10-30%)將所生成的殘留物純化以得出標題化合 物（406 mg ’ 80%)。MS (ESI) : C丨7H丨丨N04S 之質量計 算為 325.0;m/z測得為 326.1 [M+H]'】HNMR (400 MHz， CDCI3) ： 7.76-7.72 (m, 2H), 7.70 (d, J= 8.0, 1H), 7.67 (d, J= 9.0, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49- 7.44 (m, 1H), 7.43-7.38 (m，1H)，7.32-7.27 (m，1H), 4_01 (s，3H)。
[5-(苯并。塞嗤-2-基氧)-苯并u夫喃_2_基]-曱醇。在 5-(苯并噻唑-2_基氧)-苯并呋喃_2_羧酸曱酯（170 mg， 0.52 mmol)溶於DCM (2 mL)的冷卻溶液（(TC )中， 加入 DIBALH (0.63 mL，89 mg 0.63 mmol)並回溫該 反應混合物（室溫，2.5小時）。將該反應混合物以羅謝 耳鹽飽和水溶液（2 mL)處理並攪拌（室溫，2小時）。 將雙相混合物倒入NH4C1飽和水溶液中並以DCM(2 X 201102396 50 mL)萃取。將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮。 藉由矽凝膠快速管柱層析術，使用MeOH:DCM( 3-40%) 將所生成的殘留物純化以得出標題化合物（55 mg， 36%)。MS (ESI) : (^ΗηΝΟΘ 之質量計算為 297.04 ; m/z 測得為 298.1 [M+HJ+。 中間物41到43係使用類似於中間物40的製備方 法來製備。 中間物41 : [5-(4-氟·苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_2_基]_ 曱醇。
MS (ESI) : C16H10NO3SF 之質量計算為 315.0 ; m/z 測得為 316.1 [M+H]+。 中間物42 : [5-(噻嗤并[4,5-6]吼啶-2-基氧)·笨并咬喃_2_ 基]-甲醇。
MS (ESI) : C15H10N2O3S298.0 ; m/z 測得為 299」 [M+H]+。iH NMR (500 MHz，CD3OD) : 8.47 ⑽，J= 4 9, 1.6, 1H)，8.28 (dd，/= 8.0, 1.6, 1H)，7.65 (d，j= 2 5 1H) 201102396 7·59 (d, J = 8.8, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4·71 (s，2H)。 中間物43 : [5-(嗟唑并[5,4-ό]«比啶-2-基氧)·苯并呋喃-2-基]曱醇。
MS (ESI) : C15Hh)N203S 之質量計算為 298.0 ; m/z 測得為 299.1 [M+H]+JHNMR (400 MHz，CD3OD): 8.39 (dd，4.8, 1.5, 1H)，7.99 (dd，8.2, 1.5, 1H)，7.62 (d， J 2·5, 1H), 7.58 (d, J - 8.8, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.8, 1H), 7.29 (dd, 8.8, 2.5, 1H), 6.79 (d, J= 0.8, 1H), 4.71 (d’ J= 0.6, 2H)，3.54 (t，《/= 6.6, 1H)。 中間物44 : [6-(噻唑并[4,5-0]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-基]-曱醇。
6-苄氧-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。在4-苄氧-2-經基-笨曱盤（10.0 g，44 mmol)溶於 DMF ( 400 mL )的溶 液中，加入K2C03 ( 18.6 g ’ 131 mmol)，接著加入漠乙 酸乙酯（5.4 mL ’ 8.1 g ’ 48 mmol)並加熱所生成的混 201102396 合物（80 C，12小時）。將該反應混合物冷卻（室溫） 並以Ηβ ( 200 mL )處理。過濾、固體以得出呈一米色固 體的標題化合物（8.1 g，62 %)。MS (ESI) : C18H1604 之質量計算為296.1 測得為297.1 [M+Hr^HNMR (400 MHz, CDC13) ： 7.53 (d, J= 8.7, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H)，7.12 (d，*/= 2.0, 1H)，7.01 (dt，*/= 6.1, 3.1，1H)，5.09 (d，/= 28.6, 2H)，4.42 (q, 7.1，2H), 1.37 (dt，·/= 36.6, 9.6, 3H)。 6-羥基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。在6-苄氧-苯并呋喃 -2-羧酸乙酯（8.1 g ’ 27 mmol)溶於 EtOAc/EtOH ( 3/1， 130 mL)的溶液中，加入pd/c (0.8 g)。在H2下，於 Parr搖動器（Parr Shaker )中搖動該反應混合物（50 psi，
12小時）。將該反應混合物過濾（Celite⑧），以EtOAC (400 mL)及EtOH (100mL)清洗。濃縮渡液，並藉 由矽凝膠快速層析術，使用EtOAc :己烷（0-50%)將 所生成的殘留物純化以得出呈一無色固體的標題化合 物（3.9 g ’ 70 %)。MS (ESI) : CnH10O4 之質量計算為 206.1.0 ; m/z 測得為 207.1 [M+H]+。hNMR (400 MHz， CDCI3) ： 7.50 (d, J = 8.6, 1H), 7.46 (d, J = 0.8, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.90 (dd, J= 8.5, 2.2, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57-4.30 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 3H) ° 6-(噻嗤并[4,5-6]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-羧酸乙 0曰。在6-經基-苯并π夫u南_2_缓酸乙|旨（2.〇g，l〇mmol) 溶於MeCN ( l〇〇mL)的溶液中，加入Cs2C03 (6.3 g， 19 mmol)’接著加入2-氣-噻唑并[4,5功]吡啶鹽酸鹽（2.0 g，10 mmol)並攪拌該反應混合物（室溫，12小時 201102396 將該反應混合物以H2〇 (50 mL)處理並過濾固體以得 出呈一米色固體的標題化合物（2.3 g，69%)〇MS (ESI): CpHui^C^S之質量計算為340.1 ; m/z測得為341.1 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) : 8.58 (dd，4.8, 1.6，1H)，8.04 (dd，《7 = 7.9，1.6，1H)，7.75-.7.69 (m，2H), 7.55 (d, J= 0.8, 1H), 7.42 (dd, J= 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.46 (q, J = 7.1, 2H), 1.44 (t, J = 7.1, 3H)。 [6-(°塞哇并[4,5-办]0比咬-2-基氧)-苯并呋喃-2-基]-曱 醇。在6-(噻唑并[4,5-ό]咐•啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-羧酸 乙酯（300 mg，0.8 mmol)溶於 DCM ( 8 mL )的冷卻 溶液（〇°C )中，加入 DIBALH ( 1 Μ 於 THF 中，3 mL， 3 mmol)並回溫該反應混合物（室溫，48小時）。將該 反應混合物以羅謝耳鹽飽和水溶液冷卻（2 mL)並以 DCM分配。分離有機層，並以DCM (2 X 15 mL)萃取 水層。將有機層結合、乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉 由矽凝膠快速層析術，使用MeOH : DCM (0-10%)將 所生成的殘留物純化以得出呈一黃色固體的標題化合 物（197 mg ’ 82%)。MS (ESI) : C15H10N2O3S 之質量計 算為 298.1 ;w/z 測得為 299.1 [M+H]'】HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ： 8.53 (dd, 4.8, 1.7, 1H), 8.40 (dd, 8.0, 1.7, 1H), 7.84 (d, J = 1.7, 1H), 7.74 (d, J = 8.4, 1H), 7.44-7.26 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.54 (t, 7 == 5.9, 1H), 4.60 (d，J= 5.9, 2H)。 中間物45係使用類似於中間物44的製備方法來製 備。 201102396 中間物45 : [6-(噻唑并[5,4-Z>]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_2· 基]''曱醇。
MS (ESI) : C15H10N2O3S 之質量計算為 298.0 ; m/z 測得為 299.1 [M+H]+。WnMR (400 MHz，CD3OD): 8.39 (dd, y = 4.8, 1.5, 1H), 7.99 (dd, J= 8.2, 1.5, 1H), 7.67 (d, J = 8.4, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.8, 1H), 7.27 (dd, J= 8.5, 2.2, 1H), 6.79 (d, 7 = 0.8, 1H), 4.68 (s，J= 10.3, 2H)。 中間物46 : 2-(2-氯甲基-苯并呋喃_5_基氧苯并噻唑。
在[5-(苯并噻唑-2·基氧)-笨并呋喃基曱醇（55 mg ’ 0.19 mmol)及 DIEA( 0.042 mL，34 mg，0.24 mmol) 溶於DCM ( 0.8 mL)的溶液中，加入亞硫醯氯（〇.〇17 mL，26 mg ’ 0.22 mmol)並攪拌所生成的混合物（室 溫，2小時）。在氮氣氣流下濃縮該反應混合物以得出 標題化合物（50 mg，100%)。MS (ESI) : C16H1()N02SC1 之質量計算為3丨5.〇 ; m/z測得為316.1 [M+H]+。 121 201102396 46的製備方 中間物47到51係使用類似於中間物 法來製備。 基氧)-4-氟-苯并噻 中間物47 :2-(2-氣曱基_苯并呋喃_5
MS (ESI): C16H9N02SC1F 之質量計算為 333 〇 ; m/z 測得為 334.1 [M+H]+。 中間物48 K2-氣甲基-苯并呋喃_5_基氧)_噻唑并[4,5_ό] °比。定。
MS (ESI): C丨5H9N202SC1 之質量計算為 316 〇 ; m/z 測得為 317.1 [M+H]+。 中間物49 : 2-(2-氯曱基-苯并呋喃-6-基氧)·噻唑并[4,5_办] D比啶。 ’
122 201102396 MS (ESI) . C15H9CIN2O2S 之質量計算為 316.0 ; m/z 測得為 317.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO-4): 8·55 (dd, /= 4.9, 1.6, 1H), 8.46 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7-92 (d, J= 1.6, 1H), 7.81 (d, J= 8.5, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H)，7.12 (s，1H)，5.03 (s，2H)。 中間物50:2-(2-氯曱基-苯并呋喃-5-基氡)_噻唑并[5,4_6] B比唆。
MS (ESI) : C〗5H9ClN2〇2S 之質量計算為 316.0 ; m/z 測得為 317.1 [M+H]+。iHNMR (400 MHz，CDC13): 8.52 (dd, J = 5.6, 1.2, 1H), 8.42 (dd, J = 3 3 12 1H) 7.83-7.70 (m，1H)，7.60 (d，《/= 8.9，1H)，7.56 (d，J= 2.5, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.72 (s, 2H)。 中間物51 . 2-(2-氣曱基-苯并咬σ南_6-基氧)“塞。坐并[5，心办] 吼咬。
123 201102396 MS (ESI) : C15H9C1N202S 之質量計算為 316.0 ; m/z 測得為 317.0 [M+H]+。'HNMR (400 MHz, CDC13): 8.51 (dd, 7 = 5.5, 1.1, 1H), 8.39 (dd, J= 8.3, 1.2, 1H), 7.73 (dd, J= 8.2, 5.6, 1H), 7.66 (d, J= 8.5, 1H), 7.56 (d, J= 2.0, 1H)，7.28-7.23 (m，1H)，6.82 (s，1H)，4.72 (s，2H)。 中間物52:甲磺酸2-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃-3-基]-乙酯。
(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸曱酯。在6-羥基-苯并 呋喃-3-酮（5.0 g，33.3 mmol)溶於二甲苯（100 mL) 的懸浮液中，加入（三苯亞膦基）乙酸曱酉旨（methyl (triphenylphosphoranylidene)acetate ) ( 11.1 g，33.3 mmol)並將所生成的反應混合物加熱（120°C，24小 時）。將該反應混合物在真空中濃縮並以1 M HC1處理 殘留物，使pH值調整至3。以EtOAc (2 X lOOmL)萃 取有機層。將結合的有機層乾燥、過濾並在真空中濃 縮。藉由矽凝膠快速層析術，使用EtOAc:己烷（0_70%) 將所生成的殘留物純化以得出呈一清澈油狀的標題化 合物（1.6g，23%)。ms (ESI) : C10H10NO4 之質量計算 為 206.2 ; m/z 測得為 2〇7 2 [M+H]+。iH Nmr (400 MHz， CDC13) : 7.03-7.07 (m, 1H), 7.37 (d,J= 8.4, 1H), 6.93 (d, 124 201102396 J=2.2, 1H), 6.77 (dd, y = 8.4, 2.2, 1H), 5.20 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 2H) 〇 3-(2-羥基-乙基)-苯并呋喃-6-醇。在(6-羥基-苯并呋 喃-3-基)-乙酸曱酯（0.42 g，2.0 mmol)溶於 THF( 18 mL ) 的冷卻溶液（0°C )中，加入LAH (2M於THF中，3.1 mL，6.1 mmol)並攪拌該反應混合物（0°C，1小時）。 回溫該反應混合物（室溫，1小時）。將該反應混合物 以羅謝耳鹽（20 mL)處理並以飽和的NH4C1 (20 mL) 中和。以EtOAc ( 2 χ 50 mL )萃取水層。將結合的有 機層以鹽水清洗、乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽 凝膠快速層析術’使用MeOH : DCM (0-15%)將所生 成的殘留物純化以得出呈一棕褐色半固體的標題化合 物（〇.34g，94%)。bNMRGOOMHz’CDCls): 7.41 (s, 1H), 7.37 (d,J= 8.3, 1H), 6.95 (d, 7= 2.5, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.5, 1H), 3.93-3.91 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H)，兩個羥基質子均未檢出。 2-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-笨并呋喃-3_基]•乙醇。在 3-(2-羥乙基)-苯并呋喃_6_醇（0 42 g，2 4 mmol)溶於
MeCN ( 10 mL)的溶液中’加入 cS2C03 (0.77 g，2.4 mmol)及2-氣苯噻唑（0.29 mL，2.4 mmol)，並將該反 應混合物攪拌（室溫，15小時）然後加熱（6〇°c，2小 時）。將該反應混合物冷卻（室溫）並以Et〇Ac及鹽水 (各50 mL)分配。以EtOAc (50 mL)萃取水層。將 結合的有機層以鹽水（50 mL)清洗、乾燥、過濾並在 真空令濃縮。藉由矽凝膠快速層析術，使用Et〇Ac :己 烧（0-100%)將所生成的殘留物純化以得出呈—玻拍色 125 201102396 油狀的標題化合物（〇·37 g，50%>MS (ESI):C17H13N03S 之質量計算為311.4;m/z測得為312.1 [Μ+ΗΓ^ΗΝΜΙΙ (500 MHz, CDC13) ： 7.73 (d, J= 8.0, 1H), 7.67 (d,J= 8.0, 1H), 6.61 (d, J= 8.5, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.53 (d, J= 2.0, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H)，3.96 (t，6.5, 2H)，羥基質子未檢出 曱續酸2-[6-(苯并°塞°坐-2-基氧)-苯并吱喃_3_基]-乙 酯。在2-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃_3_基]-乙醇 (0.32 g，1.0 mmol)溶於 DCM ( 15 mL)的溶液中， 加入 4-二曱基胺0比0定（13 mg ’ 0.10 mmol)、DIEA ( 0.22 mL，1.2 mmol)及 Ms2〇 ( 0.22 g，1.2 mmol)，並擾拌 所生成的溶液（室溫，15分鐘）。以DCM (40 mL)稀 釋該反應混合物。將有機層以飽和的NH4C1(2 X 50 mL) 及鹽水（2 χ 50 mL )清洗、乾燥、過濾、並在真空中濃 縮以得出呈一清澈油狀的標題化合物（0.41 g，100%)。 MS (ESI) : Ci8H丨5N05S2之質量計算為389.5 ; m/z測得 為 390.1 [M+H]+。 中間物53 :曱磺酸2-[6-(噻唑并[4,54]^比啶-2-基氧)-苯 并呋喃-3-基]乙酯。
126 201102396 2-[6-(噻唑并[4,5-0]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基]-乙醇。在3_(2_經基-乙基)-苯并π夫南-6-醇（0.42 g，2.4 mmol)溶於 DMF( 24 mL)的溶液中，加入 Cs2C03( 0.77 g，2.4 mmol)及2-氯-噻唑并[4,5-6]口比啶鹽酸鹽（〇·49 g， 2.4 mmol)，並將該反應混合物攪拌（室溫，15小時） 然後加熱（50°C，2小時）。將該反應混合物冷卻（室 溫）並以EtOAc及鹽水（各50 mL)分配。以EtOAc (50 mL)萃取水層。將有機層以鹽水（50 mL)清洗、 乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速層析術， 使用EtOAc :己烷（0-100%)將所生成的殘留物純化以 得出呈一琥珀色油狀的標題化合物（0.42 g，57%)。MS (ESI): C16H12N203S之質量計算為312.3 ; m/z未測得。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) ： 8.56 (dd, / = 4.8, 1.7, 1H), 8.02 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.30 (dd, J =8.4, 2.2, 1H), 7.21 (dd，J= 8.0, 4.8, 1H), 3.95 (q，J= 6.1， 2H)，2.97-2.94 (m，2H)，1.75 (t，5.5, 1H)。 曱磺酸2-[6-(噻唑并[4,5-冲比啶_2-基氧)-苯并呋喃 -3-基]-乙酯。在2-[6-(噻唑并[4,5功]°比啶-2-基氧)-苯并 呋喃-3-基]-乙醇（〇.4 g，1.3 mmol)溶於 DCM( 13 mL) 的溶液中’加入4-二曱基胺吡啶（16 mg，0·13 mmol)、 DIEA( 0.27 mL ’ 1.5 mmol)及 Ms2〇( 0.27 g，1.5 mmol)， 並攪拌所生成的溶液（室溫，15分鐘）。以DCM(40mL) 稀釋該反應混合物。將有機層以飽和的NH4C1 (2 χ 50 mL)及鹽水（2 X 5〇 mL)清洗、乾燥、過濾並在真空 中濃縮以得出呈一清澈油狀的標題化合物（0.52 g， 127 201102396 100% )。MS (ESI) : CnHi4N2〇5S2 之質量計算為 390.4 ; m/z 測得為 391.1 [M+H]+。 中間物54: 2-(2-氣曱基-苯并[6]〇塞吩_6_基氧)_笨并嘆嗤。
6-曱氧基-苯并[6]噻吩-2-羧酸曱酯。在2-氟-4-甲氧 基-苯甲醛（4.0 g ’ 26 mmol)溶於 DMSO ( 200 mL )的 溶液中’加入巯基-乙酸曱酯（3.6 mL，3.9 g，39 mmol) 及 Et3N ( 10.8 mL，7.8 g ’ 78 mmol) ’ 並加熱該反應混 合物（80°C，12小時）。將該反應混合物冷卻（室溫） 並以Ηβ ( 100 mL)處理。過濾該懸浮液以得出呈一黃 色固體的標題化合物（4.1 g，71%>MS (ESiyCuHioC^S 之質量計算為222.0; m/z測得為223.0 [M+Hf^HNMR (400 MHz, CDC13)27: 7.97 (d, J = 0.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.8, 1H), 7.28 (d, J = 2.3, 1H), 7.02 (dt, J 8.7, 4.3, 1H), 3.92 (s，3H), 3.89 (s，3H)。 6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并[6]噻吩-2-羧酸曱酯。在 6-曱氧基-苯并[Z?]°塞吩-2-叛酸曱酯（4.7 g，21 mmol)溶 於DCM (210 mL)的冷卻溶液（-78°C )中，滴加加入 ΒΒι*3 ( 6.0 mL，15.9 g，63 mmol)並讓該反應混合物回 溫（室溫，4小時）。將該反應混合物冷卻（0°C )，以 EtOAc (200 mL)稀釋並以H20 (25 mL)處理。分離 有機層並以EtOAc ( 2 X 1 〇〇 mL )萃取水層。將有機層 128 201102396 乾燥、過濾並在真空中濃縮。將所生成的殘留物溶解於
MeCN ( 150 mL)並以 Cs2C〇3 (9.8 g，30 mmol)及 2- 氯苯"塞峻（1.9 mL，2.5 g，15 mmol)處理，並加熱該 反應混合物（60¾ ’ 4小時）。將該反應混合物冷卻（室 溫）並以1 MHCl(50mL)處理，並使其分配在EtOAc (100 mL)及H2〇(50mL)之間。分離有機層並以EtOAc (2 X 100 mL)萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在真 空中濃縮。藉由矽凝膠快速層析術，使用Et〇Ac :己烷 (0-60%)將所生成的殘留物純化以得出呈一無色泡體 的標題化合物（0.27 g ’ 5%)。MS (ESI) : ChHioC^ 之質量計算為341.0;m/z測得為342.0 [M+Hr^HNMR (400 MHz, CDC13)： 8.07 (s, J = 0.6, 1H), 7.93 (dd, J = 5.4, 3.2, 2H), 7.75 (dd, / = 8.1, 0.6, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 3.96 (s, 3H)。 [6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并[办]噻吩-2-基]-曱醇。在 6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并⑼噻吩_2_羧酸曱酯（274 mg ’ 0.8 mmol)溶於 DCM (8 mL)的冷卻溶液（〇°C ) 中，加入 LAH(2 Μ 於 THF 中，〇·4 mL，0.3 g，0.8 mmol) 並攪拌該反應混合物（0°C，3小時）。將該反應混合物 以NH4C1飽和水溶液（2 mL)處理並以DCM (20 mL) 分配。分離有機層並以DCM (2 X 15 mL)萃取水層。 將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮以得出呈一黃色固 體的標題化合物（259 mg，77%)。MS (ESI): 之質量計算為313.0 ; m/z測得為314.0 [M+H]+。 129 201102396 2-(2-氯甲基-苯并[6]噻吩_6_基氧)_苯并噻唑。在 [6-(苯并噻唑-2-基氧）-苯并问噻吩_2_基]_甲醇（256 mg，0.8 mmol)溶於DCM ( 8 mL )的冷卻溶液（〇。匸） 中’加入亞硫醯氣（60 μΐ^ ’ 98 mg，0_8 mmol)並擾拌 該反應混合物（0 C，2小時）。使該反應混合物分配於
EtOAc (20 mL)及飽和的 NaHC03 (10 mL)之間。分 離有機層並以EtOAc (2 X 20 mL)萃取水層。將有機 層乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速層析 術，使用EtOAc :己烷（0-40%)將所生成的殘留物純 化以得出呈一黃色固體的標題化合物（〇.17 g，65〇/〇)。 MS (ESI) : C16H10C1NOS2 之質量計算為 331.0 ; m/z 測 得為 332.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.84 (d， J = 2.2, 1H), 7.78 (d, J = 8.7, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 0.6, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.43-7.26 (m, 4H), 4.86 (s，2H)。 中間物55 : 2-(2-氣曱基-苯并[5]嗟吩基氧)-〇塞唾并 [4,5-6]°比咬。
4-苄氧基-2-氟-笨曱搭。在2-氟-4-羥基-苯甲盤（ί ο g，7.1 mmol)溶於DMF (70 mL)的溶液中，加入演 化苄（benzylbromide )(0.85 mL，1.2 g，7.1 mmol)及 K2C03( 1.1 g，7.9 mmol)，並攪拌該反應混合物（室溫， 201102396 12小時）。將該反應混合物以H20 (50 mL)處理並過 濾、以得出呈一無色固體的標題化合物（14 g，85〇/〇)。 MS (ESI) : C14H"F02之質量計算為230·】；m/ζ測得為 231.1 [M+H]+°1HNMR(400 MHz, CDC13)· 10.21 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.8, 1H)S 7.48-7.32 (m, 5H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 6.71 (dd, J = 12.3, 2.3, 1H), 5.11 (d, J = 14.8, 2H)。 ’ 6-苄氧基-苯并[ό]噻吩-2-羧酸曱酯。在4-苄氧基-2-氟苯甲醛（1.3 g，5.6 mmol)溶於 DMSO (55 mL)的 溶液中’加入巯基-乙酸甲酯（1.2 mL，11.3 mmol)及 Et3N (2.4 mL ’ 1.7 g，16·8 mmol)並加熱該反應混合 物（80°C ’ 12小時）。將該反應混合物冷卻（室溫），以 HW ( 1〇〇 mL)處理並過濾。藉由矽凝膠快速層析術， 使用EtOAc :己烷（0-30%)將所生成的殘留物純化以 得出呈一黃色油狀的標題化合物（1.6 g，960/〇 )。MS (ESI):C17H1403S 之質量計算為 298.1 ;m/z 測得為 299.1 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13) : 7.98 (s，1H), 7.75 (d, J = 8.8, 1H), 7.53-7.30 (m, 6H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 5.14 (s，2H)，3.92 (s，3H)。 6-羥基-苯并[ό]噻吩-2-羧酸曱酯。在4-苄氧基-2-氟 -苯曱酸（0.6 g，2.2 mmol)溶於乙醇：AcOH ( 3 : 2， 25 mL )的溶液中，力口入 Pd/C ( 10%，0.1 g)及 AcOH (0.10 mL)。將該反應混合物置於處在H2下的Parr搖 動器上（55 psi，24小時）。加入額外的Pd/C (2 X 0.1 g) 及AcOH ( 2 χ 0.10 mL)以驅動反應完成。將該反應混 合物過遽（Celite®)、以乙醇（200 mL)清洗並在真空 131 201102396 ^ τ濃縮濾液。藉由矽凝膠快速層析術，使用Et〇Ac :己
烧（0-5G%)將所生成的殘留物純化以得出呈一黃色油 狀的標題化合物（0.2 g，44%)。Ms (ESI) : Ci〇H8()3S 之質量計算為2〇8.0;m/z測得為2〇9丨[m+h]+<>1hnmr (400 MHz, CDC13) ： 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7, 1H), 7.24 (d, J = 2.2, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.2, 1H), 3.92 (s! 3H)，2.30 (s，1H)。 ’ 6-(。塞嗤并[4,5仲比咬-2-基氧)_苯并阶塞吩_2_緩酸 曱酯。在6·羥基-苯并[6]噻吩羧酸曱酯（〇 18 g，〇,9 mmol)溶於MeCN ( 9 mL )的溶液中，加入Cs2C〇3 ( 〇 6 g’ 1.8 mmol))、2-氣-噻唑并[4,5-6]吡啶鹽酸鹽（〇18 g， 0.9 mmol)並攪拌該反應混合物（室溫，3小時）。將該 反應混合物過濾並在真空中濃縮以得出呈一粉紅色固 體的標題化合物（0.18 g，60%)〇MS (ESI): C】】H1()N2〇3S2 之質莖计真為342.0; m/z測得為343.〇 [M+H]+。丨H NMR (400 MHz, CDCI3) ： 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.12-8.00 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.8, 1H), 7.46 (dd, J == 8.8, 2.2, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) 〇 [6-(噻唑并[4,5·冲比啶-2-基氧)·苯并㈨噻吩_2_基]_ 曱醇。在6-(嗟唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并[6]噻吩 羧酸曱酯（0.18 g ’ 0.5 mmol)溶於DCM ( 5 mL)的冷 卻溶液（〇°C )中，加入LAH ( 2 Μ於THF中，0.3 mL， 0.3 g ’ 0.5 mmol)並攪拌該反應混合物（〇°c，1小時）。 將該反應混合物以羅謝耳鹽飽和水溶液（2 mL )處理並 以EtOAc ( 15 mL)分配。分離有機層，並以EtOAc (2 X 15 mL)萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在真空中 201102396 濃縮以得出呈一橙色固體的標題化合物（0.13 mg， 82/〇)。MS (ESI) : C15H10O2S2 之質量計算為 314.0 ; m/z 測得為 315.0 [M+H]+。丨H NMR (400 MHz，CDC13) : 8.57 (dd，4』，1.7, 1H)，8.02 (dd，《/= 7.9, 1.6, 1H), 7.95 (d， ^ = 2.2, 1H), 7.76 (d, J = 8.7, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H)，7.21 (dd, J = 7.9, 4.9, 2H)，4.94 (s，2H)，2.14 (s， 1H) 〇 ’ 2-(2-氣曱基-苯并[6]噻吩-6-基氧)-噻唑并[4,5_办]0比 咬。在[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧）-苯并[6]噻吩_2_ 基]-曱醇（0.13 g，0.4 mmol)溶於 DCM (5 mL)的冷 卻溶液（0°C )中’加入亞硫醯氣（30 μί，49 mg，0.4 mmol)並授拌該反應混合物（〇°c，3小時）。使該反應 混合物分配於DCM(20mL)及飽和的NaHC03(l〇mL) 之間。分離有機層，並以DCM ( 2 X 20 mL )萃取水層。 將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮以得出呈一黃色固 體的標題化合物（0.11 g，77%)〇MS (ESI): C15H9C1N20S2 之質量計算為332.0; m/z測得為333.0 [M+Hl+^HNMR (400 MHz，CDC13) : 8.57 (dd，= 4.8, 1.6, 1H)，8.07-7.91 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.2, 1H), 7.31 (d，/ = 〇·4, 1H), 7.25-7.14 (m，1H), 4.86 (s，2H)。 中間物56 : 2-(3-氯曱基-苯并呋喃-6-基氧)-噻唑并[4,5-6] 0比咬。 133 201102396
Cl 6-(三級丁基·二甲基-矽烷氧基)_苯并呋喃_3_酮。在 三級丁基-氣二曱基-矽烷（12.6 g，83.9 mmol)溶於DMF (.120 mL)的溶液中，加入 DIEA ( 18.4 g，24.9 mL， 142.7 mmol)並攪拌該混合物（室溫，0.5小時）。將該 反應混合物以6-經基苯并π夫喃_3_酮（12.0 g，79.9 mmol) 處理並攪拌（室溫，0.25小時）。以水（100 mL)處理 該反應混合物以形成一固體。過濾該固體以得出呈一黃 色固體的標題化合物（20.4 g，98% )。MS (ESI): Ci4H2〇〇3Si之質量計算為264.1 ; m/z測得為265.0 [M+H]+。A NMR (400 MHz，CDC13) : 7.55 (d，《/= 8.4, 1H), 6.57 (dd, 7 = 8.5, 2.0, 1H), 6.51 (d, 1.9, 1H), 4.60 (s，2H)，0.99 (s，9H)，0.26 (s，6H)。 三氟··曱磺酸6-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)_苯并 呋喃-3-基酯。在6-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)_苯并呋 喃_3_酮（20.4 g，77.0 mmol)溶於 DCM ( 385 mL)的 冷卻溶液（0°C )中，加入 DIEA( 18_4 g，24_9 mL，142.7 mmol)，接著加入三氟甲續酸針（23.9g，84.7 mmol) 並攪拌該混合物（0°C，1小時）。使該反應混合物分配 於EtOAc (250 mL)及水（150 mL)之間。將有機層 分離、乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速層 析術，使用EtOAc :己烧（0-30%)將所生成的殘留物 純化以得出呈一無色液體的標題化合物（23.5 g， 134 201102396 77% )。MS (ESI): C15H19F305SSi 之質量計算為 396.07 ; m/z 測得為 396.9 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.71 (s，1H)，7.42 (d，/= 8.5, 1H)，6.95 (d，1.9, 1H)， 6.89 (dd, J= 8.5, 2.0, 1H), LOO (s, J= 3.0, 9H), 0.23 (s, 6H)。 6-(三級丁基-二甲基-石夕烧氧基)-苯并u夫喃_3_敌酸 甲酯的製備。在三氟曱續酸6-(三級丁基-二曱基-石夕燒氧 基)-苯并吱喃-3-基酯（2.4 g ’ 6.1 mmol)溶於DMSO( 20 mL )及 DCE ( 7 mL )的溶液中，加入 TEA ( 1.2 g，1.7 mL，6.1 mmol)並以N2 (g)排淨所生成的溶液（2〇 分鐘）。將該反應混合物以Pd(OAc)2 (81.5 mg，0.36 mmol)及 dppp ( 149.8 mg，0.36 mmol)處理並以 n2 (g)排淨。加入脫氣的MeOH ( 3.0 mL)，並以c〇 ( g) 氣流排淨該反應混合物’並攪拌（70°C，2小時）。將 該反應混合物冷卻（室溫）、透過Celite®過濾並以Et〇Ac (500 mL)清洗。將濾液以鹽水（3 X 200 mL)清洗、 乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速層析術， 使用EtOAc :己烷（0-40%)將所生成的殘留物純化以 得出呈清徹油狀的標題化合物（0.85 g，46% )。MS (ESI) : C^HuC^Si之質量計算為306.13 ; m/z測得為 326.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.15 (s 1H) 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 6.99 (d, J = 2.0, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.00 (s,J=3.0, 9H), 〇.22 (s, 6H)。 ’ 6-羥基-苯并呋喃-3-羧酸曱酯。在6-(三級丁基·二甲 基-矽烷氧基)-苯并呋喃-3-羧酸曱酯（2.4 g，7.7 mmol) 135 201102396 甲加入1%溶於MeOH的HCl (70 mL)並攪拌所生成 的溶液（室溫，14小時）。將該反應混合物在真空中濃 縮。將所生成的固體溶解於DCM( 100 mL)中並加入 飽和的NaHC〇3 (50 mL)。形成一固體，將其過濾以得 出呈一白色固體的標題化合物（1.4 g，94%)°MS (ESI): C10H8〇4之質量計算為192.04 ; m/z測得為193.1 [M+H]+ 〇 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 6.94 (d, J = 1.4, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 1.7, 1H), 3.90 (s，3H)。 6-(°塞。坐并[4,5-6]°比咬-2-基氧)-苯并吱喃-3-叛酸曱 酯。在6-羥基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯（1.7 g，8.8 mmol) 溶於DMF (88 mL)的溶液中，加入Cs2C03 (8.6 g， 1.8 mmol)，接著加入2-氯-°塞吐并[4,5-0]吼°定鹽酸鹽 (1.8 g ’ 8.8 mmol)並攪拌該反應混合物（室溫，3小 時）。以水（50 mL)處理該反應混合物以形成一固體。 過濾該固體以得出呈一白色固體的標題化合物（2.5 g， 87%)。MS (ESI) : C16H丨0N2O4S 之質量計算為 326,0 ; m/z 測得為 327.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6, 1H), 8.03 (dd,y= 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d,y-2.1, 1H), 7.41 (dd, 7 = 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.97 (s, 3H)。 [6-(噻唑并[4,5-6]»比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基]-曱 醇。在6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃_2-羧酸 甲酯（6.0 g’ 18.3 mmol)溶於 DCM (183 mL)的冷卻 溶液（0°C )中’加入 DIBALH( 1 Μ 於 THF 中，54.8 mL， 136 201102396 54_8g，54.8 mmol)並攪拌該反應混合物（〇。〇，丨小時）。 將該反應混合物以羅謝耳鹽（1〇〇 mL)飽和水溶液處理 並以DCM (50mL)分配。分離有機層，並以DCM (2 X 100 mL)萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在真空中 》辰細以付出呈一頁色固體的標題化合物（4.9 g，90% )。 MS (ESI) : C丨5H10N2〇3S 之質量計算為 298.04 ; m/z 測 得為 299.0 [M+H]+。hNMR (500 MHz，DMSO-為）： 8.53 (dd，4.8, 1.7, 1H)，8.40 (dd，/= 8.0, 1.7, 1H)，8.00 (s， 1H), 7.86 (d,J= 2.1, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 5.25 (t, J = 5.5, 1H), 4.67 (dd, 7= 5.5, 0.8, 2H) ° ’ 2-(3-氣甲基-苯并呋喃_6-基氧）-噻唑并[4,5^|吼 啶。在[6-(嗟唑并[4,5-0]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基]_ 曱醇（l.〇g，3.4mmol)溶於DCM(34mL)的溶液中， 加入 S0C12 (0.49 mL，0.83 g，7.0 mmol)並授拌該反 應混合物（室溫，2小時）。過濾該反應混合物以得出 呈一育色固體的標題化合物鹽酸鹽（1.0 g，84%)。ms (ESI): CmHqCIN^OJ之質量計算為316.01 ; m/z測得為
317.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3〇D广 8.93 (dd，J =8.1, 1.4, 1H), 8.69 (dd, J = 5.9, 1.4, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, 8.5, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 8.5^ 2.2, 1H), 4.90 (s，2H)。 ， 中間物57係使用類似於中間物56的製程來製備。 中間物57 : 2-(3-氯曱基-苯并呋嚼_6·基氧)·笨并噻唑。 137 201102396
6-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_3_羧酸甲酯。Ms (ESI) : CnHnNC^S之質量計算為325 〇 ; m/z測得為 326.0 [M+H]+。NMR (4〇〇 MHz, CDC13): 8.30 (s，1H)， 8.12 (d, J= 8.6, 1H), 7.74 (d, y = 7.5, 1H), 7.69 (d, 6.7, 1H)，7.65 (d, «/= 1.9, 1H)，7.43-7.36 (m, 2H)，7.31-7.20 (m，1H)，3.96 (s，3H)。 [6-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_3_基]_曱醇。Ms (ESI) : CmHuNC^S之質量計算為297.1 ; m/z測得為 297.9 [M+H]' 丨H NMR (400 MHz，CDC13): 7.76-7.64 (m, 4H), 7.56 (d, 2.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m，2H)，4.86 (dd，《/= 5.6, 0.7, 2H), 1.67 (t，5.7, 1H)。 2-(3-氣曱基-苯并吱喃-6-基氧）_苯并D塞唾。ms (ESI) . CkHwCINC^S之質量計算為315.() ; m/z測得為 315.9 [M+H]+° ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.77-7.70 (m, 3H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J= 2.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.33 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.75 (s,J= 0.8, 2H)。 中間物58:乙酸3-氣曱基-苯并。夫喃-6-基酯
201102396 6-甲氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯。在2_羥基_4-曱氧 基笨曱醛（45 g，295.76 mmol)溶於 DCM ( 80 mL)的 /谷液中’加入催化的HBF4乙驗合物（HBF4 etherate ) ( 4 mL ’ 29.4 mmol)並攪拌（室溫’ 10分鐘）。將該反應 混合物冷卻（〇°C )，並在維持一控制溫度（〇°c至23°C ) 下’在30分鐘的期間内以重氮乙酸乙酯（86 704.7 mmoi)緩慢滴加處理。攪拌所生成的混合物（室溫，t 小時）。將該反應混合物在真空中濃縮，並透過離心蒸 顧器（rotovap ) ’將所生成的黑色油與曱苯（2〇〇 mL) 共沸（60°C )。使用 Dean Stark 分離器（Dean Stark trap ) 迴流粗混合物（24小時）。將反應冷卻（室溫）並在真 空中濃縮。藉由快速管柱層析術，使用EtOAc :己烷 (10Q/〇)將所生成的黑色油純化以得出呈一白色固體的 標題化合物（24.9 g，38.2%)。MS (ESI) : C】2Hi204 之 質量計算為 220.2 ; m/z 測得為 221.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CDCI3) ： 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6, 1Η), 7.03 (d, J= 2.2, 1H), 6.98 (dd, 7 = 6.4, 2.3, 1H), 4.39 (q, J =7.2, 2H)，3.86 (s, 3H)，1.41 (t, 7.2, 3H)。 6_經基-苯并咬喃-3-幾酸乙醋。維持一控制溫度（<5 °C )下’在6-曱氧基-苯并呋喃-3-綾酸乙酯（9〇.〇 g， 408.67 mmol)溶於 DCM ( 700 mL)的冷卻溶液（〇0。） 中，緩慢加入溶於DCM (200 mL)的BBr3(159.0 g， 634.67 mmol)。攪拌所生成的混合物（i〇°c，6小時）。 將該反應混合物緩慢倒入冰/水中同時大力授拌，接著 在一溫度梯度下攪拌（0°C至室溫，18小時）。過滤掉 139 201102396 固體，並以EtOAc ( 2 χ 250 mL )萃取渡液。將固體與 結合的有機相溶解（需要加熱）。將有機相以飽和的 NaHC03 ( 700 mL)、Η20 ( 700 mL )清洗、乾燥、過渡 並在真空中濃縮以得出一黃色固體。將粗固體懸浮於 EtOAc :己烧（20% )中、攪拌（24小時）並過慮以得 出呈一固體的標題化合物（75.6 g)。將濾液在真空中濃 縮’並藉由快速管柱層析術，使用EtOAc :己烷（20%) 將所生成的殘留物純化以得出呈一白色固體的標題化 合物（2.4g)(結合產量 93%)。MS(ESI) : CnHioC^ 之 質量計算為206.2 ; m/z測得為207.1 [M+H]+。】ΗΝΜΙΙ (400 MHz, CDC13) ： 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.5, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.3, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.4 (q, = 7.1，2H) 1.42 (t，J = 7.2, 3H)。 3-羥曱基-苯并呋喃-6-醇。在6-羥基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯（5.85 g，28.4 mmol)溶於 THF (250 mL)的 冷卻溶液（〇°C )中，加入DIBALH溶於THF的溶液（100 mL，100 mmol)並讓該反應混合物回溫（室溫，1小時）。 將反應冷卻（-78°C )並以羅謝耳鹽滴加處理（120 mL)。 攪拌所生成的混合物（室溫，o/n)。將層分離，並以 DCM (2 χ 200 mL)及 EtOAc (2 χ 200 mL)萃取水層。 將有機層結合、乾燥、過濾並在真空中濃縮以得出呈一 白色固體的標題化合物（4.72g，1〇〇%)。hNMRpOO MHz, CD3OD) ： 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 8.4, 1H), 6.85 (d, 2.1，1H)，6.76 (dd，J= 8.4, 2.1，1H)，4.70 (s, 2H)。 乙酸3-氣曱基-苯并。夫喝-6-基g旨。在3-經曱基-苯并 σ夫喃-6-醇（4.72 g，28.6 mmol )溶於 iPrOH ( 120 mL) 201102396 的溶液中，加入溶於H2〇 (25 mL)的NaOH (2.30 g， 57.5 mmol)，接著加入乙 ( 5.4 mL，57.5 mmol)並攪 拌該反應混合物（室溫，1小時）。將反應在真空中濃 縮，並將所生成的殘留物以飽和的NaHC03 ( 100 mL) 及EtOAc (lOOmL)分配。將層分離，並以EtOAc (3 X 100 mL)萃取水層。將有機層結合、乾燥、過濾並在 真空中濃縮。.將殘留物溶於DCM( 150mL)中，以CC14 (3.2 mL ’ 32.9 mmol)及溶於 CH2C12 (50 mL)的三苯 膦溶液（8.64 g，32.9 mmol)處理並攪拌（室溫，12 小時）。將該反應混合物在真空中濃縮，並藉由石夕凝膠 快速層析術，使用DCM :己烷（0-100%)將所生成的 殘留物純化以得出呈一白色固體的標題化合物（3.45 g ’ 65%)。MS (ESI) : C„H9C103 之質量計算為 224.0 ; m/z 測得為 225.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 7.68-7.64 (m5 2H), 7.28 (d, J= 2.0, 1H), 7.05 (dd, 8.5, 2.0, 1H)，4.73 (d, 0.8, 2H), 2.33 (s，3H)。 中間物59 : 7V~[1-(6-經基-苯并咬喃-3-基曱基)-旅咬-4_ 基]-乙醯胺。
在4-乙醯胺基哌啶（429 mg，3.00 mmol)及K2C03 (1.14 g，8.25 mmol)溶於 MeCN ( 5 mL)的溶液中， 201102396 加入溶於MeCN (5 mL)的乙酸3-氣甲基-苯并呋喃-6-基自旨（450 mg，2.0 mmol)溶液。將該反應混合物進一 步以MeCN ( 10 mL)稀釋並加熱（50°C，15小時）。 在真空中移除溶劑，並將剩餘殘留物懸浮於溶於水中 5-10%的CH3OH，加入足夠的濃乙酸直到所有固體均溶 解（pH〜7-8)。使用4NKOH緩慢鹼化該溶液直到發現 沉殿物。過濾、該沉殿物並以水沖洗。進一步調整母液的 pH值（4 N KOH及濃縮乙酸）以產生額外的沉澱物， 過濾該沉澱物並以水沖洗。重複這個調整pH值以及過 濾固體的製程直到不再發現額外的沉澱物。結合沉澱物 並在真空中乾燥以得出呈一灰白色固體的標題化合物 (419mg，73%)°MS(ESI): C16H20N2O3 之質量計算為 288.15 ; m/z 測得為 289.1 [M+H]+。】HNMR (400 MHz， DMSO-A) : 9.44 (s，1H), 7.69 (d, 7.6, 1H)，7.63 (s, 1H), 7.47 (d, 8.4, 1H), 6.86 (d, 2.0, 1H), 6.72 (dd, J= 8.4, 2.1, 1H), 3.56-3.44 (m, 3H), 2.86-2.74 (m, 2H), 1.99 (t, J = 10.6, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 2H)。 中間物60至63係使用類似於中間物59的製程來 製備。 中間物60 : 3-[4-(1-羥基-1-曱基-乙基)-哌啶-1-基曱基]-苯并呋喃-6-醇。 142 201102396
OH
Γ MS (ESI) : CnHuNCb 之質量計算為 289.2 ; m/z 測 得為 290.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.52 (s， 1H), 7.46 (d,J= 8.4, 1H), 6.85 (d, 2.0, 1H), 6.75 (dd, J= 8.4, 2.1, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.06 (d, J= 11.6, 2H), 2.03 (UJ= 10.9, 2H), 1.75 (d, J= 13.0, 2H), 1.39 (qd, / = 12.5, 3.6, 2H)，1.30-1.24 (m, 1H)，1.12 (s，6H)。 中間物61 : l-[l-(6-經基-笨并吱1»南-3-基曱基)-派π定_4_ 基]-吼11 各咬-2-酮。
MS (ESI) : C18H22N203 之質量計算為 314·ΐ6 ; m/z 測得為315.0[M+H]+。1HNMR(400 MHz,DMSO-ί¾: 9.44 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.4, 1H), 6.86 (d, J =2.0, 1H), 6.73 (dd, 8.4, 2.1, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.19 (t, J = 8.1, 2H) 2.05-1.94 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.53-1.44 (m，2H)。其餘的質子並未檢出，並被認為是 隱藏於溶劑峰中。 143 201102396 中間物62:内消旋-内-Λ48-(6-羥基-苯并呋喃-3-基曱 基)-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基]-乙醯胺三氟乙酸鹽。
MS (ESI) : C18H22N2O3 之質量計算為 314.2 ; m/z 測得為 315.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, 7 = 8.5, 1H), 6.96 (d, J= 1.9, 1H), 6.88 (dd, 8.5, 2.1, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (t, J =6.4, 1H), 2.47 (dd, 30.0, 10.4, 4H), 2.32 (d,J= 16.7, 2H)，2.16 (d，/= 16.3, 2H), 1.98 (s，3H)。 中間物63 : (7尺4Λ)-5-(6-羥基-苯并呋喃基曱基)_2,5_ 二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺三氟乙酸鹽。
MS (ESI) : C15HnN303 之質量計算為 287.1 ; m/z 測得為 288.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, 7= 8.5, 1H), 6.95 ((1,/= 1.8, 1H), 6.87 201102396 (dd, J= 8.5, 1.9, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.61 (d, J= 13.8, 1H), 4.51 (d,J= 17.5, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, J= 20.5, 2H), 3.45 (s, 1H), 2.40 (s，1H)，2.20 (s，11.3, 1H)。 中間物64 . 經基-苯并。夫喃-3 -基曱 基)-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基]-乙酮。
在（15,4^-1-(2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基)-乙 酮鹽酸鹽（ 330 mg，2.35 mmol)及 K2C03 (0.831 g， 6.01 mmol) 溶於MeCN (20 mL)的溶液中，加入乙酸 3-氯曱基·苯并咳β南-6-基醋（450 mg，2_00 mmol)並加 熱該反應混合物（50°C ’ 20小時）。在真空中移除溶劑 並將殘留物溶解於水（10 mL)中，並緩慢加入2-3 mL 的4 Μ KOH以達到pH 13-14。攪捭該黑綠色溶液（10 分鐘）並以濃縮乙酸處理’直到該溶液達到pH 1 〇。以 20% IPA/DCM (4 X 30 mL)萃取該水性混合液。將有 機層乾燥、過濾並在真空中濃縮以得出呈一黏性黃色固 體的標題化合物（540 mg，94%>MS (ESI): C〗6H18N203 之質量計算為286.1 ;m/z測得為287.1 [M+H]、]HNMR (500 MHz, CD3OD) ： 7.54-7.51 (m, 1H), 7.48 (dd, 8.4, 2.5, 1H), 6.84 (t, J= 1.8, 1H), 6.75 (ddd, J= 8.4, 2.9, 2.2, 1H), 4.66 (s, 0.5H), 4.44 (s, 0.5H), 3.89-3.75 (m, 2H), 145 201102396 3.69-3.58 (m, 2H), 3.40 (dd, J= 9.8, 2.3, 0.5H), 3.23 (dd, 11.4, 2.0, 0.5H), 2.96 (dd, J= 10.0, 2.2, 0.5H), 2.88 (dd, J= 9.9, 2.2, 0.5H), 2.73 (dd, J = 9.4, 7.0, 1H), 2.09 (s, 1.5H), 2.03-1.92 (m, 2.5H), 1.80 (d, J = 10.1, 0.5H), 1.71 (d, l〇_l，0.5H)。 中間物 65 : (2S，4S，5S)-AK2-氮雜·雙環并[2.2.1]庚-5-基)- 乙醯胺鹽酸鹽。
在（2S，4S，5S)-5-胺基-2-氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯（0.29 g，1.4 mmol)溶於 DCM (8 mL) 的溶液中’加入乙肝（〇·14 mL，1.5 mmol，1.1當量） 並攪拌該反應混合物（室溫，i小時）。將該反應混合 物在真空中濃縮。將所生成的清澈油溶解於DCM ( 15 mL)中並以HC1 ( 4 Μ於二π号烧中，3 mL，7.9當量） 處理，並祕該溶液（室溫，1.5小時）。將該反應混合 物在真空中濃縮以得出呈一棕褐色固體的所欲產物 (〇.30g’ 104%)。[注意：1〇4%的質量回收係歸因於在 減壓下的標準蒸發無法移除的額外HC1]。MS (ESI): c8h14n2ohci之質量計算為154 21 ; m/z測得為l55」 [M+H]+。 201102396 中間物66: 1-(3,9-二氮雜-螺[5.5]十一-3-基)-乙酮鹽酸
在3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-羧酸三級丁酯（400 mg，1.57 mmol)溶於DCM ( 16 mL)的溶液中，加入 乙酐（177 78L，1.88mmol)及三乙胺（ 656 78L，4.71 mmol)並擾拌該混合物（室溫，16小時）。將該反應混 合物以DCM ( 16 mL )稀釋，以水（3 X 10 mL )及鹽 水（1 X 10 mL )清洗。將有機層乾燥、過濾、並在真空 中濃縮以得出9-乙醯基-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-羧 酸三級丁酯（466 mg，100%)。將該中間物溶解於DCM (4 1111〇中，以11(：1(4]\/1於二啐烷中，4«11〇處理並 攪拌（室溫，16小時）。將該分散物在真空中濃縮以得 出呈一白色粉末的標題化合物（ 365 mg，100%)。MS (ESI): C】】112(^20之質量計算為196.16; m/z測得為197.1 [M+H]+° !HNMR (400 MHz, MeOD) ： 3.63-3.51 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.67-1.53 (m，4H)。 中間物67: 1-(2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-乙酮鹽酸鹽。
147 201102396 在2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷_2_羧酸三級丁酯（14〇 mg’0.58mmol)溶於DCM(5_8mL)的溶液中，加入 乙酐（82 78L，0.87 mmol)及三乙胺（ 244 78L，1.75 mmol)，並攪拌該反應混合物（室溫，16小時）。將該 反應混合物以DCM (6 mL)稀釋，以水（3 X 4 mL) 及鹽水（1 X 4mL)清洗。將有機層乾燥、過濾並在真 空中濃縮以得出呈一褐色油狀的7_乙醯基_2,7_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-2-羧酸二級丁酯（164111笆，1〇〇0/〇)。將該中 間物〉谷解於DCM (0.75 mL)中，以HC1 (4M於二。号 烧中’ 〇.75mL)處理並檀拌（室溫，16小時）。將該分 散物在真空中濃縮以產出所欲產物（128 mg，1〇〇%)。 MS (ESI) : 之質量計算為 182.14 ; m/z 測得 為 183.1 [M+H]+。 中間物68 : dl-(2,5-二氮雜·雙環并[2 2 2]辛_2_基)_ 乙酮鹽酸鹽。
在二氮雜·雙環并[2.2.2]辛烷_2_羧酸三級 丁醋鹽酸鹽（645 mg，2.59 mmol)溶於 DCM (26 mL) 的溶液中’加入乙酐（ 490 78L，5.19 mmol)及三乙胺 (1.08 mL，7.77 mmol)，並攪拌該混合物（室溫，16 201102396 小時）。將該反應混合物以水（3 χ 8 mL)及鹽水（1 x 8 mL)清洗。將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮以得 出乙醯基_2,5_二氮雜_雙環并[2.2.2]辛烷_2-羧 酸三級丁酯（658 mg，100%)。將該中間物溶解於DCM (3.5 mL)中，以 HC1 (4 Μ 於二啐烷中，3.5 mL)處 理並擾拌（室溫’ 16小時）。將該分散液在真空中濃縮 以得出呈一米色粉末的標題化合物（494 mg，100%)。 MS (ESI) : C8H14N20之質量計算為154.11 ; m/z測得為 155.2 [M+H]+° ]H NMR (500 MHz, MeOD) ： 4.71 (s, 0.5H), 4.25 (s, 0.5H), 3.97 (dt, J = 12.1, 2.8, 0.5H), 3.87 (d, J= 2.6, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.64 (dd, J= 13.8, 1.6, 0.5H), 3.54 (m, 0.5H), 3.45 (m, 1.5H), 2.12 (m, 4.5H)，2.06-1.91 (m，2.5H)。 中間物69: 6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_ 羧酸曱酸鹽。
在6-(°塞°坐并[4,5-b]e比咬-2-基氧)-苯并σ夫喃_3_敌酸 乙酯（200 mg ’ 0.59 mmol)溶於 THF (6 mL)的溶液 中’加入 4 N LiOH (0.15 mL，0.59 mmol)。在 2 小時 内，加入兩個額外的4 N LiOH等分試樣（各〇 3〇 mL)。 攪拌該混合物（室溫’ 24小時）。將該反應混合物在真 201102396 空中部分濃縮。藉由逆相HPLC將剩餘水溶液純化以得 出呈一白色固體的標題化合物（92 mg，44% )。MS (ESI) : Q5H8N2〇4S之質量計算為312 〇2 ; m/z測得為 312.9 [M+H]+ 〇 NMR (400 MHz, DMSO-^) ： 8.78 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 4.8, 1.7, 1H), 8.43 (dd,J-8.0, 1.7, 1H) 8.09 (d, 8.6, 1H), 8.04 (d, /= 2.1, 1H), 7.56-7.50 (m/ 1H)，7.41-7.32 (m，1H)。其餘質子未檢出，並被認為是 隱藏於溶劑峰中。 中間物70至71係使用類似於中間物9的製備方法 來製備。 ±mtJ〇 2-^-6-0
Cl MS (ESI) ： C7H5C1N2S 183.99 ； m/z 測得為 184.95 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO〇 : 8-6l (d, 2.0, 1H), 8.46 (dd, 2.1, 0.8, 1H), 2.50 (s 3H)〇 v J ί~ΜΑ71 : 2-氣-5-甲 201102396 MS (ESI) : C7H5C1N2S 之質量計算為 i83.99 ·，m/z 測得為 185.00[>1+11]+。111]^]\^(500^4沿，01^80〇: 8.46 (d，/= 8.3, 1H)，7.42 (d，《/= 8.3, 1H)，2.61 (s，3H)。 中間物72: [6-(噻唑并[4,5.-b]，比啶-2-基氧)-呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基]-甲醇。
在2-(羥甲基)。夫喃并[3,2-b]吼啶-6-醇（200 mg，1.21 111_1)、2-氯-嗟唑并-[4,5-0]吡啶鹽酸鹽（30〇11^，145 mmol)及 Cs2C03 ( 800 mg，2.46 mmol)的混合物中加 入DMF (12mL)。攪拌該懸浮液（室溫’ 16小時）並 將其倒入冰冷的NH/l飽和水溶液中。將生成的沉澱物 過濾、以水沖洗並乾燥以得出呈一米色固體的產物（326 mg，90% )。MS (ESI) : C14H9N303S 之質量計算為 299.04 ; m/Z 測得為 300.0 [m+h]+。]H NMR (_ MHz， CD3OD) ： 8.63 (d, J= 2.3, 1H), 8.49 (dd, J= 4.9, 1.6, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.23 (dd, J = 2.3, 0.9, 1H), 7.37 (dd, 7 = 8.0, 4.9, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.76 (s, 2H) 〇 中間物73 : 2-(2-氣甲基·咬喃并[Μ仲比咬各基氧)_嗟 唑并[4,5七]°比咬。 151 201102396
在[6-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)-呋喃并3,2-b]0比 咬-2-基]-曱醇(50 mg，0.17 mmol)溶於 DCM ( 1.6 mL) 的懸浮液中，加入亞硫醯氣（0.020 mL，0.25 mmol)。 5分鐘後’加入更多的亞硫醯氯（0.020 mL，0.25 mmol) 至該懸浮液。2小時候，加入額外的亞硫醯氣（0.020 mL ’ 0.25 mmol)。將該溶液攪拌（室溫，16小時）並 濃縮以移除所有揮發物，以得出呈一米色固體的產物 (53 mg ’ 99〇/〇 )。MS (ESI) : C14H8C1N302S 之質量計算 為 317.00 ; m/z 測得為 317.9 [M+H]+。 中間物74 : 2-(3-疊氮曱基苯并呋喃-6-基氧)-噻唑并 [4,5-b]° 比。定。
在2-(3-氣曱基-苯并吱17南_6_基氧)_嘆《»坐并[4,5七]〇比 啶（2.7 g ’ 8.5 mmol)溶於 DMF (42 mL)的（TC 溶液 中’加入疊氮化鈉（0.61 g，9.3 mmol)。將該混合物授 拌（室溫’3小時）、分配於乙酸乙酯及鹽水之間、乾燥、 過濾並濃縮。加入乙酸乙酯及己烷後，形成沉澱物並將 其過濾。藉由石夕凝膠快速層析術，使用乙酸乙酯/己烧 152 201102396 進行濃縮及純化以得出一固體，將其與先前過濾的沉澱 物結合以知出標題化合物（18 g，65%)。MS (ESI): C15H9N502S之質量計算為323.〇5 ; m/z測得為324 〇 [M+H]+ 〇 ln NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.09-7.95 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.36 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 4.50 (s, 2H) ° 中間物75 : 2 [6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃 -3-基曱基]-胺曱酸三級丁酯。 Η
在2-(3-疊氮曱基·苯并吱喃-6-基氧)-嗟唾并[4,5_b] 0比啶（1.8 g，5.5 mmol)及三苯膦（l_6 g，6·1 mmol) >谷於THF ( 55 mL )的溶液中，加入水（〇·3 mL )。攪拌 該混合物（55°C ’ 3小時）。當TLC監測到不完全反應 時’則加入更多的三苯膦（80 mg)。在55。(：下30分鐘 後’反應完全並冷卻至室溫。在該混合物中加入二碳酸 二-三級丁酯（1.2 g，5.5 mmol)。將該反應混合物搜拌 (室溫’ 3小時），然後過濾以移除氧化三苯膦。將該 溶液以乙酸乙酯稀釋、用鹽水清洗、乾燥並濃縮。藉由 矽凝膠快速層析術（乙酸乙酯/己烷）純化，以得出呈 一無色泡體的標題化合物（1.2 g，52%)。MS (ESI): 153 201102396
CmHbNsC^S之質量計算為397 11 ; m/z測得為398 J 中間物76 : C-[6十塞峻并[4,5仲比咬_2_基氧)_苯并吱喃 -3-基]-曱基胺鹽酸鹽。
NH 在2 [6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3-基 曱基]-胺曱酸三級丁g旨（〇 1〇 g，〇 25 mmol)溶於DCM (1.2 mL)的溶液中’加入溶於二乙基趟的2 μ HC1 (0.38 mL)。攪拌該反應（室溫，16小時），之後加入 額外的HC1 (〇_38 mL)。攪拌該反應（室溫，24小時） 並濃縮以得出呈一白色固體的標題化合物（98 mg， 130%)。額外的質量可能來自留存的hc丨及/或溶劑。 MS (ESI) . C丨之質量計算為 297.06 ; m/z 測 得為 298.1 [M+H]+。 中間物77 : iV-環丙基-Λ^底咬-4-基乙醯胺鹽酸鹽。 201102396 4-(乙醯基-環丙胺基)-哌啶-i_羧酸三級丁酯。在4-環丙胺基-π底α定-1-缓酸三級丁醋（1.0 g，4.2 mmol)溶 於 DCM (22 mL)的溶液中，加入 DIEA (0.8 mL，4.6 mmol)及乙酐（0.42 mL，4.4 mmol)。攪拌該混合物（室 溫’ 16小時）。以1 N NaOH及鹽水清洗該溶液後，將 有機層乾燥並濃縮成一橙色油（1.15 g，98%)。MS (ESI) : C15H26N203之質量計算為282.19 ; m/z測得為 283.2 [M+H]+。 •/V-環丙基辰咬-4-基-乙酿胺鹽酸鹽。在4-(乙酿 基_壞丙基-胺基)-旅咬-1-叛酸三級丁醋（0.50 g，1.8 mmol)溶於DCM (9 mL)的溶液中，加入溶於二乙基 醚的2MHC1 (4.5 mL)。攪拌該反應混合物（3〇°C，16 小時）。將該混合物濃縮成一橙色固體，且使用時不再 額外純化。MS (ESI): C10Hi8N2O之質量計算為182.14 ; m/z 測得為 183.2 [M+H]+。NMR (500 MHz， CD3OD) ： 4.07-3.95 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H) 〇 中間物78 : iV-異丙基辰咬-4-基-乙醯胺鹽酸鹽。
155 201102396 S玄化合物係使用類似於巾 備。MS (ESI) : C1()H2()N2〇二旦二的製備方法來製 測得為 185.1 [M+H]+。 、里 a十异為 184.16 ; m/z -乙醯胺鹽酸鹽。 中間物79 :沁乙基亦哌咬_4•基
HCI HN
該化合物係使用類似於中間物77的製備方法來製 ，。MS (ESI) : C9H18N2〇 之質量計算為 17〇 14 ; m/z 測 得為 171.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 4.39-4.18 (m，1H)，3.78-3.72 (m，0.4H)，3.71-3.64 (m， 〇·6Η)，3.61-3.56 (m，0.25H)，3.56-3.40 (m，3.75H)， 3-33-3.30 (m, 0.4H), 3.27-3.18 (m, 0.6H), 3.15-3.06 (m, ^), 2.36 (s, 1H), 2.33-2.11 (m, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), l 98-1.91 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2, 1.75H), 1.19 (t, 7.1, 1.25H)。 中間物80:内消旋-内-1-(3-胺基-8-氮雜-雙環并[3.2.1] 辛基)-乙酮。 h2nv^ 156 201102396 内消旋-内-(8-乙醯基-8-氮雜-雙環并[3·2.1]辛-3-基）-胺曱酸三級丁酯。在内消旋-内-(8-氮雜-雙環并 [3.2.1]辛-3-基)-胺曱酸三級丁酯（ 300 mg，1·3 mmol) 溶於DCM (6.5 mL)的溶液中，加入DIEA (0.35 mL， 2.0 mmol)及乙酐（0.135 mL，1·4 mmol)。將該反應混 合物攪拌（室溫，16小時），以1 NNaOH清洗並以DCM 萃取。將有機層乾燥並濃縮成一白色固體（341 mg， 96%)。MS (ESI) ·· C14H24N203 之質量計算為 268.18 ; m/z 測得為 269.1 [M+H].。4 NMR (400 MHz，CDC13): 5.00-4.77 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.94- 3.76 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.15-1.96 (m, 7H), 1.95- 1.82 (m，2H)，1.74-1.65 (m，1H)，1.45 (s，9H)。 内消旋-内-1-(3-胺基-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8- 基)-乙酮。在内消旋-内-(8-乙醯基-8-氮雜-雙環并p.2.1] 辛-3-基)-胺曱酸三級丁酯（341 mg，1.3 mmol)溶於DCM (5 mL)的溶液中’加入溶於二°号烷的4NHC1( 1 mL)。 將該混合物攪拌（室溫，19小時）並濃縮。將殘留物 重新溶解於DCM( 20 mL·)中。加入與矽膠結合的碳酸 鹽（3 g ’負荷量0.71 mmol/g)至該混合物中，並在軌 道震盪器（orbital shaker)上溫和地震盪（室溫，16 J時）。加入另一部分與石夕膠結合的碳酸鹽（1 g)加入， 並=震盪該混合物6小時。將該矽膠過濾並以DCM以 =’於 H 90 之 MeOH/MeOH/DCM 的 2 N NH3 沖提。 農^慮液以得出呈一黃色油的標題化合物（229 mg， /〇 )。額外質量可能來自於過量溶劑。MS (EM): C9H]6N2〇之質量計算為168.13 ; m/z測得為169.2 157 201102396 [M+H]+° ]H NMR (400 MHz, CD3OD)： 4.61-4.47 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.26-2.00 (m, 8H), 2.00-1.85 (m，1H), 1.72-1.52 (m，2H)。 中間物81 :内消旋-外-1-(3-胺基-8-氮雜-雙環并[3.2.1] 辛-8-基)-乙酮。
該化合物係使用類似於中間物80的製備方法來製 備。MS (ESI) : C9H16N2〇 之質量計算為 168.13 ; m/z 測 得為 169.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD): 4.66-4.54 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.15-1.67 (m，9H)，1.59-1.42 (m，2H)。 中間物82:内消旋-1-(3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8-基)-乙_。
内消旋-1-(3-苄基-3,8-二氮雜·雙環并[3 2.1]辛_8_ 基)-乙酮。在内消旋-3-苄基-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1] 辛烷（1.0 g，4.9 mmol)溶於 DCM (24 mL)的溶液 158 201102396 中，加入乙酐（0.55 mL·，5.4 mmol)。將該反應混合物 攪拌（室溫’ 2小時），以1 N NaOH清洗並以DCM萃 取。將有機層乾燥並濃縮成一黃色蠟狀固體（U g， 89% )。MS (ESI): C15H2〇N20 之質量計算為 244.16 ; m/z 測得為 245.1 [M+H]+。W NMR (500 MHz, CDC13): 7.35-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.63 (d, J = 7.0, 1H), 4.01 (d, J = 6.4, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.04-1.73 (m, 4H)。 内消旋-1-(3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8-基）-乙 酮。在 20% Pd(〇H)2/C ( 130 mg)溶於 EtOH (5 mL) 的溶液中’加入中-1-(3-苄基-3,8-二氮雜·雙環并[3.2.1] 辛-8-基)-乙酮（1.1 g，4.5 mmol)溶於 EtOH ( 10 mL) 的溶液。將該混合物以額外的EtOH ( 10 mL)稀釋並在 1 atm % ( g)下攪拌（室溫，14小時）。將該混合物以 矽藻土墊（Celite pad)過濾’以MeOH沖洗並濃縮以 得出呈一淡黃色蠟狀固體的標題化合物（ 726 mg， 96% )。MS (ESI) : C8H14N20 之質量計算為 154.11 ; m/z 測得為 155.1 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 4.51-4.42 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.78-2.61 (m，2H), 2.13-1.83 (m，7H)。 中間物83 : l-(3,7-二氮雜-雙環并[3.3.1]壬-3-基)-乙酮。
HNCi 159 201102396 該化合物係制類似於中間物82的製備方法來製 備。MS (ESI) : C9H16N2〇 之質量計算為 168 13 ; m/z 測 #4 169.20 [M+H]+ 〇 NMR (5〇〇 MHz, CDC13) ： 4.58 (d，J = 13.8, 1H)，3.87 (d，J = 12.5, ιΗ)，3 46·3 4〇 (m， 1H)，3.14-3.08 (m，2H)，3.08-3.02 (m, 1H)，2.97 (dd，J = 13.3, 2.9, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, IH), 1.97-1.90 (m，1H)，1.87-1.80 (m，1H)，1.80-1.69 (m, 2H)。 中間物84: 5-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃-2- 羧酸。
5-羥基-苯并呋喃-2-羧酸甲酯。在4-(2-甲氧基-丙婦 基)-呋喃-2-羧酸（10.0 g ’ 52 mmol)溶於 CH2C12 ( 520 mL)的-78°C溶液中’滴加加入BBr3 (24.6 mL，260 mmol) 〇讓該反應混合物回溫（室溫，4小時）。將該反 應混合物冷卻（0°C )並以NH4C1飽和水溶液（300 mL) 處理。過濾所生成的混合物以得出7.9 g的橙色固體。 將粗固體溶解於MeOH ( 500 mL)中並濃縮。加入HC1 (2 mL)。加熱所生成的反應混合物（70°C，10小時）。 冷卻該反應混合物（室溫），將體積減少50%，加入 NaHC03飽和水溶液（l〇〇mL)並過濾固體。將濾液以 CH2Cl2 ( 3x200 mL)萃取、乾燥、濃縮並與濾出的固體 201102396 結合以得出呈一黃色固體的標題化合物（6.5 g * 65%) 〇 MS (ESI) : C1()H804之質量計算為192 0 ; m/z測得為 193.1 [M+H]+ 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-J5) : 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9, 1H), 7.06 (d, 7 = 2.5, 1H), 6.98 (dd, J= 8.9, 2.5, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.25 (br s, 1H) ° 5-(噻唑并[4,5-6]吡啶基氧)-苯并呋喃_2-羧酸曱 酯。在5-羥基•苯并呋喃_2_羧酸曱酯（15g，7 8mm〇1) 溶於DMF (78 mL)的溶液中，加入Cs2c〇3 (7 6 g， 26 mmol)及 2-氣-噻唑并[4,5_6]吡啶（丨 6 g，7 8 mm〇1)。 將該反應混合物加熱（50。(：，1〇小時），冷卻（室溫） 並加入水（50 mL)。過濾所生成的固體以得出呈一無色 固體的標題化合物（2.6 g，1〇〇〇/0 )。MS (ESI): Ci6H10N2〇4S之質罝計算為326.0 ; m/z測得為327.0 [M+H]+ ° lR NMR (400 MHz, CDC13) : 8.57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, 7.9, 1.6, 1H), 7.84 (d, J= 2.4, 1H), 7.64 (d, J = 9.0, 1H), 7.54 (d, J = 〇.9, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.04-3.86 (m, 3H)。 噻唑并[4,5-6]吼啶_2-基氧)_苯并呋喃_2_羧酸。在 5-(噻唑并[4,5-Z>]°比啶-2-基氧）_苯并呋喃_2_羧酸曱酯 (0.5 g ’ 1.5 mmol)溶於 IPA ( 15 mL)的溶液中，加 入溶於水中的2 Μ KOH ( 0.8 mL ’ 15 mmol)，並授拌該 反應混合物（室溫，1小時）。調整pH值至6並將該反 應混合物以CH2CI2 . IPA ( 1〇 : 1，3x20 mL)萃取。將 有機層結合、乾燥並》辰細以得出呈一無色固體的標題化 合物（0.5 g，102%)。MS (ESI) : C】5H8N2〇4S 之質量計 201102396 异為 312.0; m/z 測得為 312.9 [M+HfJHNMR (400 MHz, DMSO-^) ： 8.52 (dd, 4.8, 1.5, 1H), 8.41 (dd, 8.0, 1.5, 1H)，7.91 (d，J = 2.4, 1H), 7.85 (d，J = 9.0, 1H), 7.63-7.55 (m，2H)，7.38-7.31 (m，1H)。 中間物85 : 5-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃-2- 氣化羰基鹽酸鹽。
將5-("塞唾并[4,5-6]°比咬-2-基氧)-苯并咬喃-2-緩酸 ( 326 mg ’ 1.04 mmol)與亞硫醢氯（10 mL)的混合物 加熱迴流2小時。將粗混合物濃縮、重新溶解於ch2C12 中並再次濃縮以得出呈一固體的產物（ 375 mg，98%)。 NMR (400 MHz，DMSO-A) : 8.61-8.51 (m，2H)，7.97 (d, J = 2.5, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68_7.61 (m，1H)，7.46-7.38 (m，1H)。 中間物86: 6-(。塞唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_ 氣化羰基鹽酸鹽。
162 201102396 該化合物係使用類似於中間物85的製備方法來製 備。MS (ESI) : C15H7C1N203S 之質量計算為 329 99 ; m/z 測得為 330.9 [M+H]+。NMR (400 MHz， DMSO〇 · 8.82 (s, 1H)，8.64-8.57 (m，2H)，8.15-8.04 (m 2H)，7.58-7.53 (m，1H)，7.51-7.44 (m, 1H)。 實例1至33係使用類似於實例139的製備方法來 製備。 貫例1 . 2-(3-°比11各σ定-1-基曱基朵基氧)苯并嗟
MS (ESI) : C20H19N3OS 之質量計算為 349.4 ; m/z 測得為 350.1 [M+H]+。WNMR (500 MHz, CDC13): 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 8.6, 2H), 7.65 (dd, 8.0, 0.8, 1H), 7-39 (dt, 7.8, 1.2, 1H), 7.32 (d, J = 2.1, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, 2.2, 1H), 7.10 (dd, J= 8.6, 2.2, 1H), 3.85 (s，2H)，2.64-2.61 (m，4H)，1.84-1.79 (m，4H)。 貫例2:2-(3-^σ定-1-基曱基-1开-°弓卜朵-6-基氧)-苯并e塞吐。 163 201102396
MS (ESI) : C21H21N3OS 之質量計算為 363.4 ; m/z 測得為 364.1 [M+H]+。'HNMR (500 MHz，CDC13): 8.31 (s, 1H), 7.79 (d,J= 8.6, 2H), 7.75 (d, J = 8.2, 1H), 7.65 (d, 8.2, 1H), 7.40 (dt, 7 = 8.2, 1.2, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d,J= 2.2, 1H), 7.11 (dd, J= 8.6, 2.2, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.48 (br s, 4H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H)。 實例3 : 2-(3-嗎福啉-4-基曱基_1//-吲哚-6-基氧)_苯并噻
MS (ESI) : C20H]9N3O2S 之質量計算為 365.4 ; m/z 測得為 366.1 [M+H]+。WNMR (500 MHz，CDC13): 8.33 (s3 1H), 7.81 (d, J= 8.6, 1H), 7.74 (d, J= 8.1, 1H), 7.66 W, 8.1, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7·1Β (d, J=2.2, 1H), 7:12 (dd, J= 8.6, 2.2, 1H), 3.74 (t, J =4.6, 4H)，3.71 (s，2H)，2.52 (br s，4H)。 201102396 貫例4: 2_l>(4-曱磺醯基-派-°定-1-基曱基)-1//-吲哚-6- 基氧]-苯并嗟唾。
MS (ESI) . C22H23N303S2 之質量計算為 441.5 ; m/z 測得為 442.1 [M+H]+。hNMR (500 MHz，CDC13): 8·35 (br s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8, 1H), 738-7.35 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H),+ 3.72 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H)。 實例5 : [6-(苯并噻唑-2-基氧)_ 1 //-吲哚-3-基曱基]-节基· 甲基-胺。
MS (ESI) . C24H2iN3OS 之質量計算為 399.5 ; m/z 測得為 400.1 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13): 8·36 165 201102396 (br s, 1H), 7.78-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.30 (m, 6H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.5, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。 實例6 : 2-[3-(l，3-二氫-異吲哚-2-基曱基)-1//-吲哚-6-基 氧]-苯并噻吐。
MS (ESI) : C24Hi9N3OS 之質量計算為 397.5 ; m/z 測得為 398.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 8.57 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J= 2.1, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 5H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.11 (s, 2H)，4.01 (s，4H)。 實例7 : 2-[6-(笨并噻唑-2-基氧）-1//-.吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉。
166 201102396 MS (ESI) : C25H21N3OS 之質量計算為 411.5 ; m/z 測得為 412.1 [M+H]+。hNMR (500 MHz, CDC13): 8.28 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.1, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 7.03-7.01 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.73-3.41 (m，2H)，2.94-2.91 (m，2H)，2.84-2.81 (s, 2H)。 貫例8 · 2-[3-(4-苯基-°辰咬-1-基甲基)-1ϋΓ-σ引d朵-6-基氧]_ 苯并嘆β坐。
MS (ESI) : C27H25N3OS 之質量計算為 439.5 ; m/z 測得為 440.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13) : 8.35 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.2, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 7H), 7.13 (dd, J= 8.6, 2.1, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 4H)。 實例9 : 2-(3-吡咯啶_l_基曱基_i//-吲哚_5-基氧)·苯并嗟 201102396
MS (ESI) : C2〇H19N3OS 之質量計算為 349.4 ; m/z 測得為 350.1 [M+H]+。bNMR (500 MHz，CDC13) : 8.33 (s, 1H), 7.76 (d,J= 8.2, 1H), 7.71 (d, 2.3, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7-18 (dd, J= 8.7, 2.3, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.60-2.57 (m, 4H), 1.80-1.78 (m，4H)。 實例10 : 2-(3-哌啶-1-基曱基-17/-吲哚-5.·基氧)-笨并噻
MS (ESI) : C21H21N3OS 之質量計算為 363.4 ; m/z 剩得為 364.1 [M+H]+。^NMR (500 MHz，CDC13): 8.33 (s，1H)，7.76 (d，J = 8.1，1H)，7.73 (d，J = 2.3, 1H)，7.64 (d，·/= 7.4, 1H)，7.41-7.38 (m，2H)，7.28-7.24 (m，1H)， 7-22 (d, J= 2.2, 1H), 7.17 (dd, 7 = 8.7, 2.3, 1H), 3.67 (s, 2.45 (br s, 4H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 2H) 〇 201102396 貫例π . 2_(3_嗎福琳_4_基曱基[丑_叫卜朵_5_基氧)_苯并
MS (ESI) : C20H19N3〇2S 之質量計算為 365.4 ; m/z 測得為 366.1 [M+H]+。^NMR (500 MHz，CDC13): 8.34 (s，1H)，7.77-7.75 (m，2H)，7.65 (d，J = 7.2，1H)， 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.7, 2.4, 1H), 3.71 (t，4.6, 4H)，3.69 (s，2H), 2.50 (br s, 4H)。 實例 12:(lίS^，4iS)-2-[3-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2.1]庚-5-基曱基)-lί/σ引D朵-6-基氧]-苯并嗔嗤。
MS (ESI) : C21Hi9N302S 之質量計算為 377.4 ; m/z 剩得為 378.1 [M+H]+。】HNMR (500 MHz，CDC13): 8.26 (br s，1H)，7.80 (d，J = 8.6, 1H)，7.75 (d，J = 8.1，1H)， 7.66 (d, J = 7.3, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.2, 169 201102396
1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, 2.1, 1H), 7.12 (dd, J =8.6, 2.2, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.16 (d, /= 7.7, 1H), 3.99 (d, J= 13.4, 1H), 3.92 (d, J = 13.4, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.95 (dd, J= 10.3, 1.7, 1H), 2.69 (d, J= 10.3, 1H), 1.94 (d，7.7, 1H)，1.75 (d，9.7’ :IH)。 實例13:内消旋-内-#-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1//-吲 哚-3-基甲基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺。
MS (ESI) . C25H26N4〇2S 之質量計算為 446.5 ; m/z 測得為 447.2 [M+H]+。】HNMR (500 MHz，CDC13): 9_05 (br s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 5.96 (d, J = 6.7, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H)? 3.67 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.22-2.16 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.75 (m，2H)，1.61-1.58 (m，2H)。 實例14 :内消旋内#{8-[6-(4-氟-苯并噻唑-2-基 氧)-1//-叫丨°朵-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基} 乙酿胺。 201102396
MS (ESI) : CmHmFN^S 之質量計算為 464.5 ; m/z 測得為 465.2 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 9.23 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.19- 7.16 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 2H), 5.97 (d, J = 7.1, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.28 (br s, 2H), 2.20- 2.16 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.61-1.58 (m，2H)。 實例15 : 2-(3_哌啶-1-基曱基-17/-吲哚-6-基氧)-苯并今
MS (ESI) : C21H21N302 之質量計算為 347.1 ; m/z 測得為 348.2 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.75 (d, J = 8.7, 1H), 7.58-7.40 (m, 3H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7-l〇 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.57 (s, 4H), [73-1.58 (m，4H), 1.47 (s, 2H)。 171 201102396 實例16 : 2-(3-哌啶-1-基曱基-l/f-吲哚-6-基氧)-噻唑并 [4，5-厶]η比0定。
Η MS (ESI) : C20H20N4OS 之質量計算為 364.1 ; m/z 測得為 365.1 [M>H]+。咕 NMR (500 MHz，CD3OD): 8.51-8.47 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.6, 1H), 7.45 (d, J = 2.2, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.75 - 2.41 (m, 4H), 176-1.52 (m, 4H)，1.54-1.34 (m，2H)。 實例17: 1-[6-(。塞唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)-1//-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-羧酸醯胺。
MS (ESI) : C21H2iN502S 之質量計算為 407.1 ; m/z /則得為 408.1 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO-i/6): U-16 (S} 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.34 (dd, J = 7·9, 1.7, 1H), 7.76 (d, J = 8.6, 1H), 7.47 (d, J = 2.2, 1H), 172 201102396 7.40-7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.90 (d, J = 11.3, 2H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.72-1.42 (m, 4H) ° 實例18:内消旋内-，{8-[6-(噻唑并[4,5-έ]吡啶-2-基 氧)-1//-吲哚-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基} 乙醯胺。
MS (ESI) : C24H25N502S 之質量計算為 447.2 ; m/z 測得為 448.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， CDCI3/CD3OD, 10:1) ： 8.50-8.40 (m, 1H), 8.26-8.16 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.6, 1H), 7.45-7.39 (m, J = 2.1, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.97-3.83 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.28-2.10 (m，4H)，2.03-1.86 (m，5H), 1.72 (d，*7 = 14.5, 2H)。 實例 19 : (1&45Ή-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基 氧)-1//-吲哚-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}乙酉同。 173 201102396
MS (ESI) : C22H21N502S 之質量計算為 419.1 ; m/z 測得為 420.1 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3OD，1 : 1 旋轉異構體混合物）：8.47 (¢1(1,/ = 4.9, 1.5, 1H)，8.22 (dd， J = 7.9, 1.5, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 3.0, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.68 (s, 0.5H), 4.45 (s, 0.5H), 4.16-4.02 (m, 0.5H), 4.03-3.86 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1.5H), 3.44-3.37 (m, 0.5H), 3.27-3.18 (m, 0.5H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 1H)，1.26-1.15 (m, 1H)。 貫例20 : 1-{1-[6-(°塞0坐并[4,5-ό]°比0定-2-基氧弓卜朵 -3-基曱基]-旅咬-4-基}-«比洛咬-2-酮。
MS (ESI) : C24H25N502S 之質量計算為 447.2 ; m/z 測得為 448.2 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 8.78 (s, 1H), 8.61-8.48 (m, 1H), 7.97 (d, J = 6.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.6, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22-6.89 (m, 3H), 4.10-3.88 201102396 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (t, J = 7 〇> 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.38 (t, J = 8.0, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 2H)，1.82-1.46 (m, 4H)。 實例21 : l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)―丨仏吲哚―^基曱基卜 π辰咬-4-緩酸醯胺。
MS (ESI) : C22H22N402S 之質量計算為 4〇6 5 ; m/z 測得 為 407.1 [M+H]+。NMR (5〇〇 MHz, CDC13) : 8.21 (s,
1H), 7.79 (d, 8.6, 1H), 7.76 (d, J= 8.1, 1H), 7.66 (d, J =7.6, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.12 (dd, J= 8.6, 2.1, 1H), 5.46 (br s, 1H), 5.24 (br s，1H)，3.73 (s, 2H)，3.05 (d，J= 11.7, 2H)，2.20-2.17 (m5 1H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H)。 實例22: l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)吲哚_3_基曱基 哌啶-4-羧酸曱基醯胺。 175 201102396
r
N MS (ESI) : C23H24N402S 之質量計算為 420.5 ; m/z 測得為 421.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) : 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6, 1H), 7.74 (d, J= 8.1, 1H), 7.65 (d, J= 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.1, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J= 2.3, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.8, 1H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.85-1.69 (m, 6H)。 實例23: {l-[6-(苯并噻唑-2·基氧)-1//-吲哚_3_基曱基]_ 派n疋-4-基}_〇比洛咬-1-基-曱嗣。
MS (ESI) : C26H28N402S 之質量計算為 460.6 ; m/z 測得為 461.2 [M+H]+。bNMR (500 MHz, CDC13) : 8.72 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.2, 1H), 7-65 (d, 8.0, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.36 (d, J= 2.1, 201102396 1H)，7.28-7.25 (m，1H)，7.19 (d，J= 2.3, 1H)，7.10 (dd，J =8.6, 2.2, 1H)，3.73 (s，2H)，3.49-3.46 (m, 4H)，3.08-3.05 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.97-1.90 (m，4H)，1.87-1.82 (m，2H)，1.72-1.70 (m，2H)。 實例24: {l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1//-吲哚-3-基曱基]-派咬-4-基}»1底咬-1-基-曱酮。
MS (ESI) · C27H30N4〇2S 之質量計算為 474.6 ; m/z 測得為 475.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8.42 (br s, 1H), 7.78 (d, 8.6, 1H), 7.75 (d, J= 8.1, 1H), 7.66 (d, J = 7.4, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.2, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J= 2.3, 1H), 7.11 (dd, J =8.6, 2.2, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.58-1.52 (m，4H)。 實例25: {l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1丑-吲哚-3-基曱基]-娘°定-4-基}嗎福淋-4-基-曱嗣。 177 201102396
MS (ESI) : C26H28N403S 之質量計算為 476.6 ; m/z 測得為 477.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) : 8.34 (br s，1H)，7.79 (d，8.6, 1H)，7.75 (d，/= 8.1，1H), 7.66 (d, J = 7.3, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.3, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J= 2.2, 1H), 7.11 (dd, J =8.6, 2.2, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.73-3.51 (m, 8H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.93-1.89 (m，2H)，1.70-1.64 (m, 2H)。 實例26: {l-[6-(苯并噻唑·2_基氧)-1//-吲哚_3_基曱基]_ 旅°定-4-基}-(4-曱基-α辰0井-1-基)·曱嗣。
MS (ESI) : C27H31N502S 之質量計算為 489.6 ; m/z 測得為 490.2 [M+H]+。】HNMR (500 MHz, CDC13) : 8_38 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.2, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.2, 178 201102396
1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, 2.1, 1H), 7.11 (dd, J =8.6, 2.2, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.09-2.03 (m，2H)，1.94-1.88 (m，2H)，1.70-1.66 (m，2H)。 實例27: (35>l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1丑-吲哚-3-基曱 基]-哌啶-3-羧酸醯胺。
MS (ESI) : C22H22N402S 之質量計算為 406.5 ; m/z 測得為 407.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 8.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 5.41 (br s, 1H), 3.72 (d, J= 13.3, 1H), 3.60 (d, J= 13.3, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.51 (br s, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.26 (br s, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H)。 實例28: {l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1//-吲哚-3-基曱基]-旅。定-4-基}-甲醇。 179 201102396
MS (ESI) : C22H23N302S 之質量計算為 393.5 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。bNMR (500 MHz，CDC13): 9.01 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.8, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.46 (d, J= 6.3, 2H), 3.00 (d, J= 11.0, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.49 (br s，1H)，1.30-1.27 (m，2H)。 實例29: {l-[6-(苯并噻唑-2-基氧吲哚_3-基曱基]_ 哌啶-4-基}-胺曱酸乙酯。
MS (ESI) · C24H26N4〇3S 之質量計算為 450.5 ; m/z 測得為 451.1 [M+H]+。]HNMR (500 MHz，CDC13): 9.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0, 2H), 7.62 (d, J = 7.5, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), Ί.26-1.22 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.68 (br s, 1H), 4.11 (d, J= 6.7, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (br s, 1H), 2.87 (d, J = 10.8, 2H), 2.14 (d, J = 10.8, 2H), 201102396 1-91 (d, J = 10.6, 2H), 1 48-1 Δη ( 3H)。 ·似 M2(功，2HU.24(W=7.〇, 實例30:1-{1-[6·(笨并噻唑 0底啶-4-基}-吡咯啶j-酮。 2基氣引嗓冬基曱基]_
MS (ESI) : C25H26N402S 之質量計算為 446 5 ; m/z 測^•為 447.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13) : 9.01 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.63 (d, /= 7.9, 1H), 7.38 (t, J =7.4, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.34 (t, J= 6.9, 2H), 3.02 (d, J = 11.4, 2H), 2.39 (d, J = 8.1, 2H), 2.12-1.97 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H) ° 實例31 : 2-(3-哌啶-1-基曱基-li/-吡咯并[3,2-6]吡啶-6- 基氧)_笨并嗟嗤。
181 201102396 MS (ESI) . C20H20N4OS 之質量計算為 364.4 ; m/z 測得為 365.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 9.25 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4, 1H), 7.69 (dd, J = 7.5, 6.0, 1H), 7.63 (d, J = 2.4, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.31-7.25 (m，1H), 3.83 (s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.62-1.59 (m, 4H), (br s, 2H)。 貫例32 : 2-(3-嗎福琳-4-基曱基比略并定 -6-基氧)_苯并噻唑。
MS (ESI) : C19H18N402S 之質量計算為 366 4 ; m/z 測得為 367.1 [M+H]+。咕 NMR (5〇〇 MHZ，CDC13) : 8.71 (br s，1H)，8.56 (d，J = 2.4，1H)，7.75 (d，J = 2.4，1H)， 7-7〇 (dd, J = 7.7, 0.8, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.32-7.29 (m，1H)，3.86 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 4H)，3.60 (br s，4H)。 貫例33 : l-[6-(苯并噻唑_2-基氧比咯并[3 2冲比啶 基甲基]-哌啶-4-羧酸醯胺。 182 201102396
MS (ESI) : C21H21N502S 之質量計算為 407.5 ; m/z 測得為 408.1 [Μ+ΗΓ^ΗΝΜίΙ (500 MHz，CD3OD): 8.44 (d, J = 2.4, 1H), 7.94 (d, J = 2.4, 1H), 7.81 (d, J = 7.4, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.66 (¢1,/= 7.7, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.23-2.18 (m，3H)，1.82-1.76 (m，4H)。 實例34: 2-[6-(噻唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-1//-吲哚-3-基甲基] 1，2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吼啶曱酸
在0塞°坐并[4,5-6]D比唆（50mg，0.19mmol)溶於二 口寻烷（0.9 mL)的溶液中，加入1，2,3,4-四氫-苯并[4,5] 噻吩并[3,2-c]吡啶（35 mg，0.19 mmol)、曱醛（35%重 量於水中 ’ 14 78L，15 mg，0.19 mmol)及乙酸（0.9 mL)。 加熱該反應混合物（50°C，16小時）。將該反應混合物 183 201102396 冷卻（室/皿）並在真空中濃縮。藉由逆相HpLC純化所 生成的殘留物以得出呈一白色固體的標題化合物（49 mg ’ 56% )。MS (ESI) : c26H2〇N4〇S2 之質量計算為 468.1 ; m/z 測得為 469」[m+h]+。lH NMR (5〇〇 MHz， CD3OD) ： 8.49 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.25 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 7.86 (d, 8.6, 1H), 7.78 (d, 7.8, 1H), 7.51 (d, 7 7.9, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.11 (dd, 8.6, 2.2, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (s，2H)，3.07-2.92 (m，4H)。 貫例35至43係使用類似於實例34的製備方法來 製備。 貫例35 : 2-[6-(噻唑并[4,5-ό]吡啶_2_基氧)_1//-吲哚-3_ 基曱基]-1，2,3,4-四虱-苯并[4,5]售吩并[2,3-c]°比0定。
MS (ESI) : C26H20N4OS2 之質量計算為 468.1 ; m/z 測得為 469.1 [M+Hn^HNMR (5〇〇 MHz，CD3OD) :8.49 (dd, J= 4.9, 1.6, 1H), 8.26 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.79 (d, J = 7.9, 1H), 7.63 (d, J = 7.9, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 8.6, 201102396 2.2, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.06 (t, 7 = 5.8, 2H), 2.96-2.89 (m，2H)。 實例36:8-氣-2-[6-(»塞唑并[4,5-6户比啶-2-基氧)-1好-吲哚 -3-基曱基]-l，2,3,4-四氫-笨并[4,5]噻吩并[3,2-c]。比啶曱 酸鹽。
MS (ESI) ·· C26H19C1N40S2 之質量計算為 502.0 ; m/z 測得為 503.0 [Μ+Η]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 8.48 (d, J = 4.9, 1H), 8.23 (d, J = 7.9, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.6, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 4.07 (s，2H)，3·80 (s，2H)，3.00 (s, 4H)。 實例37: 6-氯-2-[6-(售唑并[4,5-Ζφ比啶-2-基氧)-1//-吲哚 -3-基曱基]-l，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶甲 酸鹽。 185 201102396
MS (ESI): C26H19C1N40S2 之質量計算為 502.0 ; m/z 測得為 503.0 [M+Hf^HNMR (400 MHz，CD3OD):8.37 (dd，J"" 4·9, 1.6, 1H)，8.13 (dd，8.0, 1.6, 1H)，7.74 (d， J " 8.6, 1H), 7.66 (d, J = 8.5, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7-26-7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, J= 8.6, 2.2, 1H), 4.13 (s, 2H)，3.88 (s，2H)，3.12-3.02 (m, 2H)，3.00-2.91 (m, 2H)。 貫例38: 8-氟-2-[6-(嗟唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)-1开-吲哚 基曱基]-1,2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-£7]吼啶。
MS (ESI) : C^HbFISUC^ 之質量計算為 486.1 ; m/z 測得為 487.1 [M+H]+。】H NMR (400 MHz，CD3OD): 8.38 (dd, J= 4.9, 1.6, 1H), 8.14 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 7.75 (d, J== 8.6, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 4.8, 1H), 7.37 (d, J= 1.9, ^), 7.35 (s, 1H), 7.21 (dd, 8.0, 4.9, 1H), 7.13 (dd, 7 = 201102396 9.7, 2.4, 1H)，7.03-6.91 (m，2H)，3.97 (s，2H)，3.70 (s，2H)， 2.90 (app s, 4H)。 實例39 : 2-[6-(苯并售唾_2_基氧）_i凡„引0朵_3_基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-〇]吼啶甲酸鹽。
MS (ESI) · C27H21N3OS2 之質量計算為 467.1 ; m/z 剜得為 468.1 [M+Hl+^HNMR (400 MHz，CD3OD) :7.71 (d, J = 8.6, 1H), 7.68 (d, J = 7.4, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, !Η), 7.52 (d, 7.6, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, 7.2, 1H)，7.34 (d，2.0, 1H)，7.31-7.12 (m，4H), 6.99 (dd，J =8.6, 2.2, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H)，3.05-2.94 (m, 2H)。 實例40 : 2-(3-嗎福啉-4-基曱基-177-吲哚-6-基氧)-噻唑 并[4,5-6]°比咬。
187 201102396 MS (ESI) : C19H18N4〇2S 之質量計算為 366 4 ; m/z 測得為 367.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) : 8.93 (br s, 1H), 8.57 (dd, J= 4.9, 1.7, 1H), 7.99 (dd, J= 7.9, 1-7, 1H), 7.77 (d, J= 8.6, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.11 (dd, 8.6, 2.1, 1H), 3.74 (s, 6H), 2.56 (s, 4H)。 實例41 : (3*S)-2-[3-(3-甲基-嗎福啉-4-基甲基)-1好-吲哚 -6-基氧]-嗟峻并[4,5-6]σ比咬。
MS (ESI) : C20H20N4O2S 之質量計算為 380.4 ; m/z 測得為 381.1 [M+H]+。】HNMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd, 4.9, 1.7, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.46 (d, J = 2.2, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.10 (dd, J= 8.6, 2.2, 1H), 4.22 (d, J = 13.4, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.38 (d, J = 13.4, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.2, 3H)。 201102396 貫例42 : 2-(3-硫嗎福啉-4-基甲基“凡吲哚-心基氧 唑并[4,5-6]吡啶。
MS (ESI) : C19H18N4OS2 之質量計算為 382 5 ; m/z 測得為 383.2 [M+H]+。NMR (5〇〇 MHz, DMS0-4): H.22 (br s, 1H), 8.51 (dd,7=4.8, 1.7, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.76 (d, J = 8.6, 1H), 7.47 (ά, J = 2.2, 1H), 7.35-7.30 (m，2H)，7.07 (dd，/= 8.6, 2.2, 1H)，2.67-2.64 (m，4H)，2.59-2.55 (m，4H)。 只例43:内消旋-内-#-{8-[6-(口塞唾并[5,4_办]口比咬_2_基 氧)-W-吲哚-3-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基} 乙隨胺。
MS (ESI) : C24H25N502S 之質量計算為 447.5 ; m/z 蜊得為 448.1 [M+H]+。WNMR (500 MHz，CDC13) : 9.18 ^ s, 1H), 8.38 (d, J = 4.0, 1H), 7.92 (d, J = 8.0, 1H), 7-78 (d, 8.5, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.17 (br s, 1H), 201102396 7.07-7.04 (m, 1H), 5.98 (d, J = 6.9, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.20-2.16 (m, 4H), 1.98 (s，3H), 1.79-1.74 (m，2H)，1.61-1.58 (m, 2H)。 貫例44 . (4Λ)-1-{1-[6-(苯并。塞唾·2-基氧)_1//-十朵_3_基 甲基]-派°定-4-基}-4-經基·吼洛cr定_2_酉同。
在(及)-1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1//-吲哚-3-基曱 基]·哌啶-4-基}-4-(三級丁基-二甲基·矽烷氧基)_吡咯啶 -2-酮（200 mg，0.35 mmol)溶於 MeOH : DCM ( 1 : 1， 15 mL)的溶液中，加入溶於二烧（5 mL)的4 MHC1 並撥拌所生成的反應混合物（室溫，3小時）。將該反 應混合物在真空中濃縮以得出呈一棕褐色固體的標題 化合物（112 mg，70%)。MS (ESI) : C25H26N403S 之質 量計算為 462.5;m/z 測得為 463.1 [M+H]+t)1HNMR (500 MHz, CDC13): 9.00 (br s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.35 (t, J= 8.4, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H) 201102396 實例45: 1-[6-(苯并噻唑_2_基氧吲哚_3_基曱基]_ 哌啶-4-羧酸。
在1-[6-(笨并噻唑，2_基氧)-丨仏吲哚-3-基甲基]-哌 咬-4-竣酸乙酯（410mg，〇 〇94imn〇l)溶於異丙醇（1〇 mL)的溶液中’加入koh水溶液（2 Μ，53 mg，0.42 mL’0.94 mmol)並加熱所生成的溶液（9〇。〇 ,24小時）。 將該反應混合物以Ηβ ( 1〇 mL)稀釋並以1 M HC1水 溶液中和。過濾該懸浮液，將固體以Et〇Ac ( 20 mL ) 清洗並在真空中乾燥以得出呈一棕褐色固體的標題化 合物（128 mg ’ 33%)。MS (ESI) : C22H21N303S 之質量 計算為 407.4 ; m/z 測得為 408.1 [M+H]+。】ΗΝΜΙΙ (400 MHz, DMSO-c?6) ： 11.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7, 1H), 7.73 (d, J= 10.8, 1H), 7.68 (d, J= ι〇.〇? 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.80-1.77 (m，2H)，1.58-1.55 (m，2H)，C02H 質子未 檢出。 實例46至49係使用類似於實例45的製備方法來 製備。 201102396 貫例46: {1-[6-(苯并噻唑-2_基氧吲哚_3_基曱基]_ 哌啶-4-基}-乙酸。
MS (ESI) : C23H23N3〇3S 之質量計算為 421.5 ; m/z 測得為 422.1 [M+H]+。NMR (500 MHz, DMSO-i/6): 11.70 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.70 (d5 J = 3.1, 1H), 7.67 (d, J = 9.5, 1H), 7.54 (d, J = 2.7, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 10.8, 2.7, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H)。 實例47: l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1//-吲哚-3_基曱基]-哌啶-3-羧酸。
MS (ESI) : C22H21N303S 之質量計算為 407.4 ; m/z 測得為 408.1 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，DMSO-A): 192 201102396 11.78 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7, 1H), 7.89 (d, J = 8.0, 1H), 7.76 (d, J = 2.5, 1H), Ί.61 (d, J = 7.7, 1H), 7.55 (d, J= 2.2, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 8.6, 2.2, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H)，1.43-1.40 (m，1H)。 實例48:内消旋-内-(乙醯基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基 氧)-1//-吲哚-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3_基}· 胺基)-乙酸。
OH
MS (ESI) : C27H28N404S 之質量計算為 504.6 ; m/z 測得為 505.2 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-為）： 11.43-11.27 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.8, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H)，7.30-7.26 (m，1H), 7.16-7.13 (m 1H)，4.70-4.60 (m， 0.5H), 4.26 (br s, 0.5H), 3.95 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.24-2.12 (m, 4H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.35-1.20 (m, 2H)，剩餘三個質子未檢出，並咸信是隱藏在3 39及2 5〇 ppm的溶劑峰中。 193 201102396 實例49:内消旋-内-(乙醯基-{8-[5-(笨并噻唑-2-基 氧)-1//-吲哚-3-基曱基]_8_氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-胺基乙酸。
MS (ESI) : C27H28N404S 之質量計算為 504.6 ; m/z 測得為 505.1 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO-A): 11.40-11.20 (m，1H)，8.31 (s，1H), 7.90-7.83 (m, 2H)， 7.67 (d, J = 8.1, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 0.5H), 4.35 (br s, 0.5H), 3.98 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.05 (s, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.32-1.24 (m，2H) ’剩餘三個質子未檢出，並咸信是隱藏在3 %
實例5〇: 1_[6-(苯并噻哇·2_基氧)n。朵冬基甲基]· 哌啶-4-基胺2HC1。
194 201102396 在{l-[6-(苯并噻唑-2_基氧)_ι//_吲哚-3-基曱基]-哌 0定-4-基}-胺甲酸三級丁 g旨（500 mg，1.04 mmol)溶於 DCM (20 mL)的溶液中，加入溶於二哼烷的4 MHC1 (20 mL)並攪拌所生成的反應混合物（室溫，4小時）。 將該反應混合物在真空中濃縮以得出呈一棕褐色固體 的標題化合物（470 mg，100% )。MS (ESI): C21H22N4OS 之質量計算為378.5 ; m/z測得為379.2 [M+H]+。 實例51至52係使用類似於實例50的製備方法來 製備。 實例51 : 2-[3-(六氩』比ρ各并[3,4-c]0比17各-2-基曱基)-1//-吲哚-6-基氧]_笨并噻唑2HC1。
MS (ESI) : C22H22N4〇S 之質量計算為 390.51 ; m/z 測得為 391.2 [M+H]+。 實例 52 : (1&45>2_[3-(2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基 曱基朵-6-基氧]-笨并π塞吐2HC1。 h 195 201102396
實例53 : ΛΜΗ6-(苯并噻唑-2_基氧)吲哚冬基甲 基]-哌啶-4-基}乙醯胺。
在卜[6-(苯并噻唑-2-基氧)吲哚_3·基曱基]-哌 啶-4-基胺 2HC1( 200 mg’ 0.44 mmol)溶於 DCM(4 mL) 的懸浮液中，加入 Et3N (0.37mL，270 nig，2.7mmol) 及乙酐（0.067 mL ’ 68 mg ’ 0.66 mmol)並擾拌所生成 的反應混合物（室溫，24小時）。將該反應混合物以 EtOAc ( 50 mL)及鹽水（50 mL)分配，並將有機層乾 燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速管柱層析 術’使用 MeOH (〇.2MNH3) : DCM (0-15%)將所生 成的殘留物純化以得出呈一白色固體的標題化合物 (111 mg ’ 60% )。MS (ESI) : C23H24N402S 之質量計算 為 420.5 ; m/z 測得為 421.2 [M+H]+。NMR (500 MHz， CDC13) ： 9.00 (s, 1H), 7.73 (d,J= 6.0, 1H), 7.71 (d, y = 201102396 5.2, 1H)，7.63 (d，7.5, 1H)，7.39-7.36 (m，1H), 7.31 (br s，1H)，7.26-7.24 (m，1H)，7.10 (br s，1H)，7 〇7 ⑽，J = 8.6, 2.1, 1H), 5.55 (br d, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.68 (s 2H), 2.89 (d, J= 11.7, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.89 (d,J= 11.0, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H) 〇 實例54至55係使用類似於實例53的製備方法來 製備。 實例1-{5_[6-(苯并噻唑-2-基氧吲哚_3_基曱基]_ 六氫-°比0各并[3,4-c]°ita各-2-基}乙酮。
MS (ESI) : C24H24N402S 之質量計算為 432.5 ; m/z 測得為 433.2 [M+H]+。iNMR (500 MHz，CDC13) : 9.48 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.7, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.07-7.04 (m，2H)，3.80-3.78 (m, 1H)，3.72-3.66 (m，2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.55-2.46 (m，2H), 2.03 (s, 3H)。 197 201102396 實例 55 : (1&45*)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1//-吲哚-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}乙酮。
MS (ESI) : C23H22N402S 之質量計算為 418.5 ; m/z 測得為 419.2 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，CDC13): 8.27-8.25 (m, 1H), 7.80 (t, J = 8.0, 1H), 7.75 (d, J = 8.0, 1H), 7.66 (d, J= 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 4.80 (s, 0.53H), 4.25 (s, 0.47H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.2, 0.53H), 3.63-3.58 (m, 1.47H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.05-3.04 (m，0.47H)，2.88-2.85 (m，1H)，2.65 (d，9.7, 0.47H), 2.11 (s, 1.44H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.3, 0.53H), 1.79 (d，J = 9·6, 0.47H), 1.66 (d，J = 9.6, 0.53H)。 貫例56 . 2-(3-嗎福淋-4-基甲基-1/7-°引°朵-6-基氧)_11塞13|坐 并[4,54]〇比畊。
201102396 在3-嗎福琳_4-基甲基-1//_吲哚_6-醇納鹽（130 mg，0.51 mmol)及 2-氯-嗔唾并[4,5-Z>]吼η井（7〇 mg， 0.41 mmol)溶於 DMF( 1.4 mL)的溶液中，加入 Cs2C03 (43 mg，0.12 mmol)並攪拌所生成的懸浮液（室溫， 16小時）。過遽該反應混合物並以Et〇Ac沖洗固體。將 該反應混合物在真空中濃縮。透過逆相HpLC將所生成 的殘留物純化以得出呈一白色粉末的標題化合物（38.3 mg，26% )。MS (ESI): C18Hi7N502S 之質量計算為 367.1 ; m/z 測得為 368.1 [M+H]+。NMR (600 MHz， CDC13) ： 8.51 (d, 7 = 2.6, 1H), 8.32 (d, J = 2.6, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6, 1H), 7.45 (d, J = 2.2, 1H), 7.21 (d, 7 = 2.3, 1H), 7.12 (dd, 8.6, 2.2, 1H), 3.75-3.69 (m, 6H)，2.51 (s，4H)。 實例57至60係使用類似於實例56的製備方法來 製備。 貫例57: 7-甲基-2-(3-嗎福啉-4-基曱基-1//-吲哚-6-基 氧)-噻唑并[4,5-Z?]n比啶。
MS (ESI) : C20H20N4O2S 之質量計算為 380.1 ; m/z 測得為 381.1 [M+H]+。bNMR (600 MHz, CDC13): 8.45 (d，= 5.0, 1H)，8.23 (s，1H)，7.81 (d，= 8.6, 1H), 7.50 201102396 (d, J = 2.1, 1H), 7.20 (d, J = 2.3, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.00 (d, 7= 5.0, 1H), 3.76-3.68 (m, 6H), 2.51 (s, 4H), 2.47 (s，3H)。 實例58 : 6-氟-2-(3-嗎福啉-4-基曱基-1//-吲哚-6-基氧)-σ塞0坐并[4,5-6]°比咬。
MS (ESI) : C丨9H17FN402S 之質量計算為 384.1 ; m/z 測得為 385.1 [M+H]+。^NMR (400 MHz, CDC13): 8.42 (dd, 2.8, 1.1, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (ά, J = 8.6, 1H), 7.73 (dd, 7 = 7.4, 2.8, 1H), 7.47 (d, 7= 2.1, 1H), 7.19 (d, J =2.3, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.76-3.66 (m, 6H), 2.53-2.47 (m, 4H)。 貫例59 . 6-氣-2-(3-嗎福嚇·-4-基曱基朵-6-基氧)_ °塞嗤并[4,5-6]°比〇定。
201102396 MS (ESI): Ci9HnClN4〇2S 之質量計算為 400.0 ; m/z 測得為 401.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13) : 8.51 (d, J= 2.3, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, J= 2.4, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.47 (d, J = 2.1, 1H), 7.22 (d, 7 = 2.3, !H), 7.12 (dd, 8.6, 2.2, 1H), 3.80-3.66 (m, 6H), 2.52 (s, 4H)。 只例60 : 6-氣-2-(3-嗎福琳-4-基曱基-li/·口引d朵-6-基氧) °塞°坐并[5,4-6]D比咬。
MS (ESI) : C]9H17FN402S 之質量計算為 384.1 ; m/z 測得為 385.1 [M+H]+。]HNMR (500 MHz，CDC13): 8.32 (dd，2.6, 0.9, 1Η)，8.21 (s，1H)，7.86 (d，J= 8.6, 1H)， 7-7〇 (dd, J= 9.1, 2.6, 1H), 7.38 (d, 2.1, 1H), 7.23 (d, J "2·3, 1H), 7.12 (dd, 7 = 8.6, 2.2, 1H), 3.77-3.70 (m, 6H), 2.53 (s，4H)。 貫例61 : 2-(1-甲基-3-嗎福琳-4-基曱基-1//-。弓丨朵-6-基 氣)-苯并β塞唾。
201102396 在2-(3-嗎福琳-4-基甲基引13朵-6-基氧)_苯并。塞 °坐（280 mg，0.77 mmol)溶於 DMF ( 4 mL )的冷卻（〇 C )溶液中，加入 NaH ( 95% ’ 29 mg，：1.15 mm〇1)， 攪拌所生成的懸浮液（0°C，15分鐘）並接著使其回溫 (室溫’ 30分鐘）。該反應混合物冷卻（〇t )並以蛾 化曱院（7 2 78L ’ 163 mg ’ 1.15 mmol)處理，接著將其 回溫（室溫，30分鐘）。將該反應混合物以EtOAc及鹽 水（各20 mL)分配。將有機層乾燥、過濾並在真空中 濃縮。藉由石夕凝膠快速層析術，使用MeOH : DCM (0-20%)將所生成的殘留物純化以得出呈一清澈油狀 的標題化合物（126 mg，43%)。MS (ESI): C21H2〗N302S 之質量計算為379.4 ; m/z測得為，380.1 [M+H]+。 NMR (500 MHz, CDC13) ： 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.76 (d, J =7.7, 1H)，7.66 (d，《/= 8.0, 1H)，7.41-7.38 (m，1H)，7.29 (d, 2.1, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.12 (dd, /= 8.6, 2.1, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (t, 4.6, 4H), 3.71 (s, 2H), 2.53 (br s，4H)。 貫例62 : 2-(1-乙基-2-派啶-1-基甲基_丨私吲哚_5_基氧)_ 苯并嗟唾。 201102396
在5-(本并°塞α坐-2 -基氧）-1 -乙基-1//~α引π朵-2-甲搭 (100 mg，0.3 mmol)溶於 DCE ( 3 mL )的溶液中，力σ 入口底α定（0.06 mL，51 mg，0.62 mmol)、Na(OAc)3BH (131 mg，0.62 mmol)並擾拌該反應混合物（室溫， 60小時）。將該反應混合物分配於飽和的NaHC03 ( 10 ml)及DCM (20 mL)之間。分離有機層，並將水層以 DCM (2 X 25 mL)萃取。將有機層乾燥、過濾並在真 空中濃縮。藉由矽凝膠快速層析術，使用MeOH( 0.2 Μ ΝΗ3) : DCM (0-8%)將所生成的殘留物純化以得出呈 一黃色固體的標題化合物（82 mg，68 %)。MS (ESI): C23H25N3OS之質量計算為391.2 ; m/z測得為392.1 [M+H]+。b NMR (400 MHz，CDC13) : 7.73 (d，8.1, 1H), 7.59 (d,J= 7.9, 1H), 7.49 (d, J = 2.3, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, 13.2, 1H), 7.12 (dd, 7 = 8.8, 2.4, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.49-2.25 (m, 4H), 1.54 (d，5.3, 4H)，1.51-1.32 (m，5H)。 實例63至64係使用類似於實例62的製備方法來 製備。 實例63 : 2-(1-乙基-2-嗎福啉-4-基曱基-1好-吲哚-5-基 氧)-苯并°塞σ坐。 203 201102396
MS (ESI) : C22H23N302S 之質量計算為 393.2 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.60 (d, J = 8.0, 1H), 7.50 (d, J = 2.3, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.22 (td, J= 7.9, 1.2, 1H), 7.14 (dd, J= 8.8, 2.4, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.70 (dd, 10.0, 5.3, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.55-2.39 (m, 4H)，1.42 (t，《7=7.2, 3H)。 貫例64 . 2-(1 -乙基-2-e比嘻n定-1 -基甲基·. 1 //- α引π朵-5 -基 氧)-苯并β塞α坐。
MS (ESI) : C22H23N3OS 之質量計算為 377.2 ; m/z 測得為 378.1 [M+H]+。bNMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (dd, 8.1, 0.6, 1H), 7.59 (dd, J= 7.9, 0.7, 1H), 7.49 (d, J = 2.3, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.31 (d5 J = 8.8, 1H), 7-20 (td, 7.9, 1.2, 1H), 7.12 (dd, J= 8.8, 2.4, 1H), 6.36 (s，1H), 4.28 (q, 7 = 7.2, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 4H)，1.84-1.66 (m，4H)，1.37 (t，7.2, 3H)。 204 201102396 實例65 : 2-(2-哌啶-1-基曱基_1丹-吲哚_5-基氧)_笨并。 α坐。 塞
在[5-(苯并噻唑_2_基氧)_1私吲哚_2_基]-哌啶_；1_基_ 曱酮（150 mg ’ 0.40 mmol)溶於 THF ( 5 mL)的冷卻 (_78°C )溶液中，加入 LAH(2 Μ 於 THF 中，0.2 mL， 18 mg ’ 0.40 mmol)，攪拌該反應混合物（-78°C，1小 時）並讓其回溫（室溫，1小時）。將該反應混合物冷 卻（〇°C )並以H20 (5 mL)處理。分離有機層，並以 EtOAc (3 X 15 mL)萃取水層。將有機層乾燥、過濾並 在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速層析術，使用MeOH : DCM(0-8%)將所生成的殘留物純化以得出呈一無色泡 體的標題化合物（78 11^，54%)。]^8(£81):(：2旧211^3〇8 之質量計算為363.l;m/z測得為364.1 [M+Hf^HNNIR (400 MHz, CDCls) ： 8.64 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.48 (d, J = 2.3, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 11.0, 4.3, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.60-2.30 (m, 4H), 1.65-1.54 (m，4H)，1.53-1.41 (m，2H)。 實例66係使用類似於實例65的製備方法來製備。 201102396 貫例66: 2-(2-«比咯啶-1-基甲基-1//-吲哚》5-基氧)_苯并 °塞。坐。
MS (ESI) : C20H19N3OS 之質量計算為 349.1 ; m/z 測得為 350.1 [M+H]+。iNMRGOOMHz’CDClJ: 8 69 (s，1H)，7.74 (d，·/ = 7.6, 1H)，7.61 (dd，J = 7.9, 0.7, 1H)， 7-49 (d, J = 2.3, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 6.36 (d, J = ι.1? 1H)? 3.79 (s，2H)，2.69-2.47 (m, 4H), 1.90-1.72 (m，4H)。 實例67 : 2-(2-哌啶-1-基曱基-1//-吲哚-6-基氧)_苯并嚷 口坐。
在6-(苯并°塞°坐-2-基氧弓卜朵-2-甲酸 (47 mg， 0.16 mmol)溶於DCM ( 3 mL)的懸浮液中，加入娘咬
(0.14 mL，0.12 g，0.48 mmol )、Na(OAc)3BH ( 51 mg， 0.24 mmol)並攪拌該反應混合物（室溫，12小時）。將 該反應混合物分配於飽和的NaHC03 ( 10 ml)及DCM 201102396 (2〇 mL)之間。分離有機層並以DCM (2 X 25 mL) 萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由 矽凝膠快速層析術，使用Me〇H(〇 2 M): dcm(〇_8%) 將所生成的殘留物純化以得出呈一黃色固體的標題化 合物（18 mg，31%)。MS (ESI) : C21H21N3OS 之質量計 异為 363.1 ;m/z 測得為 364.1 [M+H]+。NMR (400 MHz， CDC13) : 8.80 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.54 (d, J = 8.5, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.0, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.34 (d, J = 1.0, 1H), 3.61 (s, J = 5.4, 2H), 2.62-2.26 (m, 4H), 1.72-1.53 (m, J = 10.9,5.6, 4H), 1.54-1.30 (m, J =5.1，2H)。 實例68至70係使用類似於實例67的製備方法來 製備。 貫例68 : 2-(2-°比σ各咬-1-基甲基-l/f-,η朵_6_基氧)_苯并 噻唑。
MS (ESI) : C2〇Hi9N3OS 之質量計算為 349.1 ; m/z 測得為 350.1 [M+H]+。】HNMR (4〇〇 MHz，CDC13): 9.12 (s5 1H), 7.73 (d, J = 7.7, 1H), 7.61 (d, J = 7.3, 1H), 7.54 (d，J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 207 201102396 7.24-7.20 (m，1H)，7.03 (dd，J = 8.5, 2.2, 1H)，6.35 (s， 1H), 3.78 (s, 2H), 2.70-2.45 (m, 4H), 1.88-1.68 (m, 4H) 〇 實例69: l-[6-(苯并噻唑_2_基氧吲哚_2_基曱基]_ 哌啶-4-羧酸醯胺。
MS (ESI) : C22H22N402S 之質量計算為 406.1 ; m/z 測得為 407.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) :7.72 (d，= 7.4, 1H)，7.65 (d，J = 8.1，1Η), 7.57 (d，J = 8·5, !Η), 7.41 (t, J = 7.2, 1H), 7.34 (d, J = 2.0, 1H), 7.28 (t, J "7.1, ih), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.42 (s, 1H), 3-88-3.59 (m, 2H), 2.96-2.68 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, 1H), 2.42-2.11 (m, 2H), 1.92-1.43 (m，4H)。 實例70:内消旋-内-沁{8-[6-(笨并噻唑-2-基氧吲 木-2-基曱基]-8-氮雜-雙J哀并[3.2.1]辛-3-基}-乙酿胺。 〇=^
201102396 MS (ESI) : C25H26N402S 之質量計算為 446.18 ; m/z 測得為 447.2 [M+H]+。W NMR (400 MHz，CD3OD): 7.71 (d, J — 7.9, 1H), 7.65 (d, J — 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.2, 1H), 6.97 (dd, J =8.5, 2.2, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.90 (t, J = 6.9, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.33-2.01 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 5H)，1.70 (d，*/= 14.7, 2H)。 實例71 . 2-(2-派咬-1-基曱基-1//-叫丨d朵_6-基氧)_σ塞β坐并 [4,5-ό]0 比0定。
在6-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)-1尺-吲哚-2-曱醛 (76 mg ’ 0.26 mmol)溶於 DCM ( 3 mL )的懸浮液中， 力口入旅咬（0.05 mL，43 mg，0.51 mmol)、Na(OAc)3BH (65 mg ’ 0.31 mmol)並攪拌該反應混合物（室溫，12 小時）。將該反應混合物分配於飽和的NaHC03( l〇ml) 及DCM (20mL)之間。分離有機層，並以DCM (2 x 25 mL)萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在真空中濃 縮。藉由逆相HPLC將所生成的殘留物純化以得出呈一 無色固體的標題化合物（12 mg，130/〇)。MS (ESI): C20H20N4OS之質直计算為364.1 ; m/z測得為365,1 201102396 , [M+H]+。H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3〇D，10/1): 8.51 (d, J = 4.8, 1H), 7.97 (d, J = 7.9, 1H), 7.54 (d, J = 8.5, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 7.02 (d, J = 8.5, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 2H), 1.76-1.44 (m，6H)。 實例72係使用類似於實例71的製備方法來製備e 實例72 :内消旋-内-#-{8-[6-(〇塞。坐并[4,5-ό]β比咬-2-基 氧)-1//-吲哚-2-基曱基]_8_氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基} 乙醯胺。
MS (ESI) : C24H25N5〇2S 之質量計算為 447.2 ; m/z 測得為 448.2 [M+H]+。丨HNMR (400 MHz, CDC13): 8.55 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.55 (d, J = 8.6, 1H), 7.46 (d, J = 2.1, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.23-4.01 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.31-3.14 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.73-1.60 (m，2H)。 210 201102396 -基氧)-1//-吲哚-3-基]-乙 實例73 : 1-{2-[5-(苯并噻唑_2 基卜旅11 定-4-竣酸。
在1-{2-[5_(苯并噻唑基氧；吲哚-3-基> 乙 基}-哌啶-4-羧酸乙酯（44 mg，〇·〇98 mmol)溶於異丙 醇（2.5 mL)的溶液中’加入h2〇 ( 1.1 mL)，接著加 入;谷於 H2O ( 2.5 mL )的 KOH ( 11 mg，0.19 mmol)並 擾拌所生成的反應混合物（室溫，16小時）。將該反應 混合物以6 N HC1酸化至pH 6並以DCM ( 10 mL)處 理。將層分離，並以25%異丙醇/DCM (2 X 10 mL)萃 取水層。將結合的有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮以 得出呈一白色固體的標題化合物（43 mg，100%)。MS (ESI) : C23H23N303S之質量計算為421.5 ; m/z測得為 422.1 [M+H]+ ° ]H NMR (500 MHz, CD3〇D) ： 7.76 (d, J = 8.0, 1H)，7.66 (m，2H)，7.51 (d，《/= 8.7, 1H)，7.43 (m，1H)， 7.36 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.54-2.30 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.30 (s, 2H), 1-17((1,7=6.2, 4H)。 實例74: 2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1//-吲哚-5-基氧]-苯并 嗟。坐。 211 201102396
在甲磺酸2-[5-(苯并噻唑-2-基氧)-1//-吲哚-3-基]_ 乙酯（100 mg，0.26 mmol)溶於 MeCN ( 3 mL )的溶 液中，加入哌啶（0.03 mL ’ 0.31 mmol)並加熱該反應 混合物（80°C，2小時）。將該反應混合物冷卻（室溫）， 過濾、並以驗性逆相HPLC純化以得出呈一白色固體的 標題化合物（47.2 mg ’ 49%)。MS (ESI) : C22H23N3OS 之質量計算為377.5; m/z測得為378.3 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13) ： 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.59 (d, J = 2.3, 1H)? 7.43-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.63 (dd，= 11.3, 5.6, 4H)，1.47 (s，2H)。 實例75 : l-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧吲哚_3_基]-乙 基}-哌啶-4-羧酸醯胺。
在甲磺酸2-[5-(苯并噻唑_2-基氧)_丨//_吲哚_3_基]· 乙醋（100 mg，0.26 mmol )及異煙酸醯胺 212 201102396 (isonipocotamide ) ( 39 mg，0.31 mmol)溶於 MeCN ( 3 mL)的溶液中，加入K2C03 ( 36 mg，0.26 mmol)並加 熱該反應混合物（80°C，16小時）。將該反應混合物冷 卻（室溫），過濾並使用逆相HPLC純化以得出呈一白 色固體的標題化合物（8.5 mg，8% )。MS (ESI): C23H24N402S之質量計算為420.5 ; m/z測得為421.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) : 8.21 (s，1H), 7.76 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.57 (d, J = 2.3, 1H), 7.39 (dd, J = 11.9, 4.9, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 3.09 (d, J = 11.8, 2H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 8.9, 6.9, 2H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.93 (d, J = 11.5, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (s, 2H)。 實例76至80係使用類似於實例45的製備方法來 製備。 實例76: 1-[5-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃-2-基甲基]- 派。定-4-緩酸。
MS (ESI) : C22H20N2O4S 之質量計算為 408.1 ; m/z 測得為 409.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13) : 7.72 213 201102396 (d，J = 7.6, 1H)，7.66 (d，J = 7.2, 1H)，7.55 (d，= 2.4, 1H)，7.51 (d，8.9, 1H)，7.40-7.34 (m, 1H)，7 3〇 7 2j ^ 2H)5 6.81 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.66-2.29 (m，3H)，2.17-1.89 (m, 4H)，羧酸根質子未檢出。 實例77 : 1 + 痕咬-4-羧酸。 -[6-(本并嘆t»坐-2-基氧)-苯并π夫喃_2_基曱基]
(ESI) : C22H20N2O4S 之質量計算為 408.1 ; m/z 測得為 409.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) : 7.73 (d’ 7.6, 1H)，7.67 (d，8.0, 1H)，7.60-7.49 (m，2H), 7.43-7.33 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24 (dd, 7 = 8.5, 2.2, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.15-2.93 (m, 2H), 2.48-123 (m, 3H)，2·01_1.77 (m，4H)，幾酸根質子未檢 出。 實例78 : {1·[6-(笨并噻唑_2_基氧)-笨并呋喃-2-基曱基]-派°定-4-基}-乙酸曱酸鹽。 214 201102396
MS (ESI) · C23H22N2O4S 之質量計算為 422.1 ; m/z 測得為 423.1 [M+H]+。hNMR (400 MHz，CDC13) : 7.73 (d, 8.0, 1H), 7.67 (d, 7.9, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.88-1.67 (m, 5H)。 實例79: {4-[6-(苯并噻唑_2-基氧)-苯并呋喃基曱基]-哌畊-l-基}-乙酸曱酸鹽。
MS (ESI) : C22H21N304S 之質量計算為 423.1 ; m/z 測得為 424.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) : 7.73 (d, J= 7.6, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.37 (s，2H)，3.09 (s，4H)，2.81 (s，4H)。 215 201102396 實例8〇 : l-{2-[6-(苯并噻唑冬基氧苯并呋嗔_3_基]_乙 基}-哌啶-4-羧酸。
MS (ESI) : C23H22N204S 之質量計算為 422.5 ; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz，DMSO-A): 7.93-7.91 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.68 (d, J= 7.5, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H)? 2.02-1.96 (m, 3H), 1.77-1.75 (m, 2H)，1.57-1.52 (m，2H)，羧酸根質子未檢出。 實例81 :内消旋-内-{8-[6-(苯并嗟唾-2-基氧)-苯并咬喃 -2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基胺基丨-乙酸。
在（{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧）-苯并呋喃_2_基曱 基H-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_三級丁氧羰基_胺基)_ 乙酸三級丁酯（186 mg，0.3 mmol)溶於 DCM ( 3 mL) 的溶液中，加入TFA ( 1.3 mL ’ 1.92 g，17 mmol)並擾 216 201102396 拌該反應混合物（室溫，12小時）。將該反應混合物 以1 M NaOH中和至pH 7並以DCM :異丙醇（10 : 1， 3 X 30 mL)萃取。將結合的有機層乾燥、過濾並在真 空中濃縮。將所生成的殘留物懸浮於DMF(5mL)中， 收集固體並供乾以得出呈無色晶體的標題化合物（22 mg，15%)。MS (ESI) : C25H25N304S 之質量計算為 463.2 ; m/z 測得為 464.1 [M+H]+。】H NMR (400 MHz， DMSO-i/6): 7.92 (d, J = 7.4, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4, 2H)，7.43 (s，1H)，7.32 (d，J= 8.3, 2H)，6.85 (s，1H)， 3.60 (s，3H)，3.45-3.27 (m，4H)，2.23-2.07 (m，2H)， 2.08-1.94 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.04 (d，《/=6.1，1H)。 實例82 : 2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃_5-基氧)-苯并噻 11坐甲酸鹽。
在 K2C03 ( 33 mg，0.24 mmol)溶於 MeCN ( 1 mL ) 的懸浮液中，加入2-(2-氣曱基-笨并呋喃-5-基氧)-笨并 °塞唾（27 mg，0.08 mmol)及旅。定（5 mg，0.09 mmol) 並溫熱該反應混合物（55°C，12小時）。將該反應混合 物過濾並濃縮，藉由逆相HPLC純化所生成的殘留物以 得出標題化合物（22 11^，67%)。]^8氓31):(：211120]^2〇28 217 201102396 之質量計异為364.1 ; m/z測得為36S丨[μ+η]+。ιΗ NMR (400 MHz, CD3OD)： 7.75 (d, 8.〇, 1H), 7.64 (d? y =8.1，1H)，7.62-7.55 (m，2H)，7.40 (dt，J = 8.0, 1.3, 1H) 7.35-7.18 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.76-2 53 (m，4H)，1.73-1.60 (m，4H)，1.56-1.42 (m，2H)。 利用每個具體實例所陳述的修改（如果有的話）， 只例83至114係使用類似於貫例82的製備方法來製備。 貫例83 :内消旋-内-7V-{8-[5-(苯并嗟嗤_2.-基氧)_苯并。夫 喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基}乙醯胺甲酸
MS (ESI) : C25H25N303S 之質量計算為 447.2 ; m/z 測得為 448.1 [Μ+ΗΓ。1!! NMR (400 MHz，CD3OD) :7.77 (d, J= 8.0, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.42 (dt, /= 8.0, 1.3, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.7, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.23-2.14 (m，2H), 1.97 (s, 3H)，1.95-1.87 (m，2H)。 貫例84 . 4-氣-2-(2-。底°定-1 -基曱基-苯并咬喃-5-基氧)_ 笨并噻唑曱酸鹽。 218 201102396
Ο MS (ESI) · C21H19N2O2SF 之質量計算為 382.1 ; m/z 測得為 383.1 [M+Hl+^HNMR (400 MHz, CD3OD):7.64 (d, J = 2.4, 1H), 7.59 (d, J = 8.9, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.0, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.16 (ddd, 7 = 10.7, 8.2, 1.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.83-2.53 (m, 4H), 1.76-1.60 (m，4H), 1.57-1.44 (m，2H)。 實例85:内消旋内-#-{8-[5-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙 酿胺。
MS (ESI) : C25H24N3O3SF 之質量計算為 465.1 ; m/z 測得為 466.1 [M+Hf^HNMR (400 MHz，CD3OD) :7.68 ^ J - 2.3, 1H), 7.63 (d, J = 8.9, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1H), 7.36 (dd, / = 8.9, 2.5, 1H), 7.30 (dt, y = 8.0, 4.7, 1HX 7.18 (ddd, 10.7, 8.2, 1.0, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.08 (s，2H)，3.98-3.87 (m，1H), 3.66-3.51 (m，2H), 2.37-2.22 219 201102396 (m，4H)，2.22-2.10 (m，2H), 1.96 (s，3H)，1.95-1.84 (m 2H) 〇 貫例86 : 2-(2_哌啶-1-基曱基-笨并呋喃_5„基氧)_噻唑并
MS (ESI) : C20H19N3O2S 之質量計算為 365] ; m/z 測得為 366.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.50 (dd，/= 4.9, 1.6, 1H)，8.30 (dd，/= 8.0, 1.6, 1H)，7.67 (d， J = 2.3, 1H)，7.61 (d，J = 8.8, 1H)，7.39-7.26 (m, 2H)， 6-83 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.65-2.45 (m, 4H), 1.73-1.58 (m，4H), 1.56-1.42 (m, 2H)。 實例87:内消旋-内-#-{8-[5-(噻唑并[4,5-办]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醯胺。
220 201102396 MS (ESI) · C24H24N4〇3S 之質量計算為 448 16 ; m/z 測得為 449.10 _H]+。iH NMR (400 MHz，CD3〇D): 8.50 (d, /= 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 7.67 (d, J= 2.3, 1H), 7.61 (d, J= 8.8, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 6.84 (S, 1H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.30-2.09 (m, 4H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 2H)。 貫例88: l-[5-(噻唑并[4,5_閃。比啶_2_基氧)_苯并呋喃_2_ 基甲基]-旅咬-4-缓酸醯胺。
MS (ESI) : C21H20N4O3S 之質量計算為 408.1 ; m/z 測得為 409.1 [M+H]+。b NMR (600 MHz, CDC13): 8 56 (dd，J = 4.8，1.7，1H)，8.00 (dd，= 7.9, 1.7，1H) 7.65-7.57 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.20 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.20-2.12 (m，3H)，1.98-1.88 (m，2H)，1.87-1.78 (m, 2H)。 實例89 : 2-{2-[4十密咬-2-基氧)-旅咬-l-基甲基]_苯并咬 喃-5-基氧}嗟峻并[4,5-6]°比咬。 221 201102396
MS (ESI) · C24H2】N5〇3S 之質量計算為 459.1 ; m/z 測得為 460.1 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CDC13): 8.56 (dd, J= 4.8, 1.7, 1H), 8.50-8.49 (m, 2H), 8.00 (dd, 7.9, 17, 1H)，7.60-7.59 (m, 1H)，7.54-7.51 (m，1H)，7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6*64 (s, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 3.75 (s, ：2H), 2.91-2.82 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H)。 實例90: l-{5-[5-(嗟唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃 -2-基甲基]-六氫比咯并[3,4-十比咯_2_基卜乙酮。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.1 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CDC13): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 222 201102396 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 6.9, 3.3, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.56-2.46 (m，2H)，2.05 (s，3H)。 實例91:5-[5-(嘆唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-六氫-σ比0各并[3,4-〇]°比洛-2-敌酸醯胺。
MS (ESI) : C22H2iN503S 之質量計算為 435.1 ; m/z 測得為 436.1 [M+H]+。】H NMR (600 MHz，CDC13) : 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.25 (dd, J= 8.8, 2.5, 1H), 7.20 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H) ° 貫例92 · 2-[2-(4-甲石黃蕴基-娘咬小基曱基)_苯并咬南-5-基氧塞β坐并[4,5-6]°比σ定。 223 201102396
MS (ESI) : C21H21N304S2 之質量計算為 443.1 ; m/z 測得為 444.1 [M+H]+。hNMRNOO MHz, CDC13) : 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7-63-7.59 (m, 1H)，7.53-7.49 (m, 1H)，7.28-7.25 (m，1H)， 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H)，6.64 (s，1H)，3.75 (s，2H)， 3.20-3.12 (m，2H), 2.84-2.79 (m，4H)，2.23-2.14 (m，4H)， 198-1.89 (m，2H)。 實例93:内消旋-l-{8-[5-(噻唑并[4,5-6]n比啶-2-基氧)一 笨并呋喃-2_基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜 乙綱。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 8.57-8.53 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 224 201102396 6.66 (s5 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.73-1.62 (m，2H)。 實例94 :内消旋-8-[5-(噻唑并[4,54]n比啶-2-基氧)-苯并 呋喃-2-基甲基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸 酿胺。
MS (ESI) : C22H2]N503S 之質量計算為 435.1 ; m/z 測得為 436.1 [M+H]+。b NMR (500 MHz，CDC13): 8.58-8.54 (m，1H)，8.03-7.98 (m，1H)，7.62-7.59 (m，1H)， 7.53-7.49 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.07-2.01 (m，2H)，1.81-1.74 (m，2H)。 實例95 : (144^1-(5-0(噻唑并[4,5-外比啶-2-基氧) 苯并呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基} 乙酮。 225
ο 201102396 MS (ESI) : C22H20N4O3S 之質量計算為 420.1 ; m/z 測得為 421.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 8.58-8.53 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 0.5H), 4.27-4.22 (m, 0.5H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 0.5H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 0.5H), 3.38-3.33 (m, 0.5H), 3.33-3.27 (m, 0.5H), 3.19-3.12 (m, 0.5H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 0.5H), 2.10 (s, 1H)，2.00 (s, 2H)，1.92-1.81 (m，1H)，1.76-1.65 (m, 1H)。 實例96 : 1-{1-[5-(噻唑并[4,5-Z>]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃 -2-基曱基]_〇底。定-4-基}·。比洛咬-2-酮。
MS (ESI) : C24H24N403S 之質量計算為 448.2 ; m/z 測得為 449.1 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13): 226 201102396 8.59-8.54 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.72-1.63 (m，2H)。 貫例97 : 2-(2-嗎福淋-4-基曱基·苯并α夫喃_5_基氧)坐 并[4,5-0]n比啶。
MS (ESI) : C19H17N303S 之質量計算為 367.1 ; m/z 測得為 368.1 [M+H]+。WNMRGOOMHz’CDCU广 8.55 (dd，J= 4.8, 1.7, 1H)，8.00 (dd，《/= 7.9, 1.6, 1H)，7.60 (d， 2.4, 1H), 7.51 (d, J= 8.9, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.5, !Η), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.64 (d, J = 0.6, 1H), 3-80-3.73 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 2.61-2.50 (m, 4H) 〇 ’ 貫例98 : (35)-2-[2-(3-曱基-嗎福啉_4_基甲基)_笨并呋喃 _5·基氧]-嗟唾并[4,5-6]。比咬。 Λ 227 201102396
MS (ESI) : C^oHwNbOsS 之質量計算為 381.1 ; m/z 測得為 382.0 [M+H]+。丨11 NMR (400 MHz, CDC13) : 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 7.99 (dd, /= 7.9, 1.7, 1H), 7.59 (d, *^=2.4, 1H), 7.50 (d,J= 8.8, 1H), 7.25 (dd, J= 8.8, 2.5, !H), 7.18 (dd, 7.9, 4.8, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.03 (d, J = 14·8, 1H), 3.80 (dt, 7 = 11.3, 2.5, 1H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.74 (dt, J= 11.7, 2.5, 1H), 2.61-2.40 (m，2H)，1.11 (d,J= 6.3, 3H)。 貫例 99: (15^45)-2-1^-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧]-噻唑并[4,5-6]吼咬。
MS (ESI) : C20H17N3〇3S 之質量計算為 379.1 ; m/z 測得為 380.1 [M+H]+。】H NMR (400 MHz，CDC13) : 8.55 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 7.99 (άά, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.59 (d, J = 2.4, 1H), 7.50 (d, J = 8.8, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.18 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 6.62 (d, J = 0.6, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.13 (d,J= 8.0, 1H), 3.92 (q, J = 14.4, 2H), 3.68 228 201102396 (dd, y = 8.0, 1.7, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.01 (dd, J= 10.2, 1.6, 1H), 2.71 (d, J= 10.2, 1H), 1.94 (dd, J= 9.9, 1.9, 1H), 1.83-1.72 (m，1H)。 實例100: (15^45)-5-(5-(嗟嗤并[4,5-叶比咬-2-基氧)-苯并 呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2_2.1]庚烷-2-羧酸 醯胺。
MS (ESI) : C21H19N503S 之質量計算為 421.1 ; m/z 測得為 422.1 [M+H]+。hNMR (400 MHz, CDC13): 8.55 (dd, 4.8, 1.6, 1H), 8.00 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.58 (d, J = 2.5, 1H), 7.49 (d, J = 8.9, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.5, JH)S 7.19 (dd, y = 7.9, 4.8, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.27 Wd, 9.1, 2.1, 1H), 3.27 (dd,J= 9.1, 2.1, 1H), 3.02 (dd, J = 9.7, 1.8, 1H), 2.86 (d, J = 9.7, 1H), 1.93 (d, J = 9.8, 1H)，1.78 (¢1,/=9.8, 1H)。 實例101:(1尺4外5-[5-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)-苯 并呋喃-2-基曱基]-2,5·二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧 酸酸胺。 229 201102396
MS (ESI) : C2iH丨9N503S 之質量計算為 421.1 ; m/z 測得為 422.1 [M+H]+。】HNMR (400 MHz, CDC13) : 8.55 (dd, 4.8, 1.7, 1H), 7.99 (dd, /= 7.9, 1.7, 1H), 7.59 (d, J = 2.4, 1H)，7.50 (d，J = 8.8, 1H), 7.30-7.21 (m，1H)， 7.21-7.14 (m，1H), 6.63 (s，1H)，4.09-3.99 (m，1H)， 3-85-3.75 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2-80-2.69 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3, 3H)。 實例102 : (1尺47?)小{5-[5-(嘆唑并[4,5_6]吼啶-2-基氧)-笨并呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}- 乙酮。
MS (ESI) : C22H20N4O3S 之質量計算為 420.1 ; m/z 測得為 421.0 [M+H]+。A NMR (400 MHz, CD3OD，旋 轉異構體混合物 1:1):8.55 (dd,J= 4.8, 1.6, 1H)，8.00 (dt， J=7.9, 1.5, 1H), 7.60 (dd, 7 = 3.8, 2.5, 1H), 7.49 (d, J = 8-8, 1H), 7.25 (dt, 8.9, 2.3, 1H), 7.19 (ddd, J= 7.9, 4.8, 201102396 0.9, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.78 (d, J = 11.6, 0.5H), 3.67 (s, 1H), 3.60 (d, J= 9.5, 0.5H), 3.36 (dd, /= 9.5, 2.3, 0.5H), 3.31 (dd, 11.6, 1.9, 0.5H), 3.15 (dd, 9.6, 2.1, 0.5H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 0.5H), 2.09 (s, 1H), 2.01 (d, 9.8, 2H), 1.90-1.77 (m, J = 22.6, 9.9, 1.5H), 1.70 (d，10.0, 0.5H)。 實例103:内消旋-内-Λ^{8·[5-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-8_氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}- 脲。
MS (ESI) : C23H23N5〇sS 之質量計算為 449.2 ; m/z 測得為 450.1 [M+H]+。NMR (4〇〇 MHz，CDC13) : 8.54 (d，4.7, 1H)，8.00 (dd，7.9, 1.4, m)，(s，1H)， 7.49 (d, /= 8.8, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5-54 (S, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3-26 (s, 2H), 2.34-2.14 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H), U7-1.80 (m，2H)，1.68 (d，14 3, 2H)。 231 201102396 實例104:内消旋-外-iH8-[5-(噻唑并[4,5-ό]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醢胺。 0=(
MS (ESI) : C24H24N403S 之質量計算為 448.2 ; m/z 測得為 449.1 [M+H]+。】HNMR (400 MHz，CDC13): 8.56 (dd, 4.8, 1.7, 1H)，8.00 (dd，7.9, 1.7, 1H)，7.59 (d, J ~~ 2.5, 1H), 7.50 (d, J = 8.8, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 5.16 (s，1H), 4.25-4.03 (m，1H)，3.68 (s, 2H)，3.41-3.25 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.89-1.71 (m, 4H)，1.65-1.52 (m，3H)。 實例105: l-[5-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃_2_基曱基]_ 哌啶-4-羧酸醯胺。 0 J~m2
232 201102396 MS (ESI) : C22H21N303S 之質量計算為 407.1 ; m/z 測得為，408.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (d, J = 7.8, 1H), 7.51 (dd, J = 5.4, 3.0, 2H), 7.37 (t,J= 7.4, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.24-2.03 (m，3H), 1.99-1.66 (m，4H)。 實例106:内消旋-外-7ν-{8·[6-(噻唑并[4,5-ό]。比啶-2-基 氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}- 乙醢胺。
關於如實例82所述之合成程序，使用具k2C03的 1 : 5 DMF/CH3CN 之 5(TC 溶液取代具 k2C03 的 MeCN 之55°C溶液。MS (ESI) : C24H24N403S之質量計算為 448.1 ; m/z 測得為 449.1 [M+H]+。NMR (500 MHz， CDC13)： 8.56 (dd,J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J=7.9, 1.6, 1H), 7.56 (d,J = 1.7, 1H), 7.54 (d,J= 8.5, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 7.20 (dd, J = g.4, 2.2, 1H), 6.61 (d, J = 2.2, 1H), 5.48 (d, J = 8.3, 1H), 4.23-4.08 (m, 1H), 3.67 (s, 2H)，3.37-3.30 (m，2H)，2.10-2.02 (m, 2H), 1.94 (s，3H)， 1.88-1.81 (m，2H)，1.80-1.74 (m，2H), 1.61-1.52 (m，2H)。 233 201102396 貫例107 :"及，4iy-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-办]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基}- 乙嗣。
關於如實例82所述之合成程序，使用具K2C03的 1 : 5 DMF/CH3CN室溫溶液取代具k2C03的MeCN之 55 °C溶液。MS (ESI) : C22H20N4O3S之質量計算為 420.1 ; m/z 測得為 421.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz， CDC13，旋轉異構體混合物）：8.56((1(1,/=4.8, 1.6, 1H)， 8.04-7.99 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.80-3.76 (m, 0.5H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 0.5H), 3.37 (dd, J = 9.5, 2.3, 0.5H), 3.31 (dd, J = 11.6, 1.8, 0.5H), 3.16 (dd, J = 9.7, 2.1, 0.5H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 9.7, 0.9, 0.5H), 2.10 (s, 1.3H), 2.03-2.00 (m, 0.5H), 2.00 (s, 1.7H), 1.89 (d,J = 10.0, 0.5H), 1.83 (d, 9.8, 0.5H), 1.72-1.68 (m，0.5H)。 實例108: 噻唑并[4,5-外比啶-2-基氧)-苯并呋嚼 -2-基曱基]-哌啶-4-基}-吡咯啶-2-酮曱酸鹽。 234 201102396
關於如實例82所述之合成程序，使用具k2C03的 DMF之50°C溶液取代具K2C03的MeCN之55。(：溶液。 MS (ESI) : C24H24N4〇3S 之質量計算為 448.1 ; m/z 測得 為 449.1 [M+H]+。]H NMR (400 MHz，CD3OD) : 8.49 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.45 (t, 7 = 7.0, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.37 (t, J = 8.1, 2H), 2.08-1.94 (m，4H)，1.86-1.76 (m，2H)。 實例109:(1\45)-2-[2-(2-氧雜-5_氮雜-雙環并[2.2.1]庚 -5-基曱基）-苯并α夫喃-6-基氧]-e塞π坐并[4,5_办]吼n定曱酸
關於如實例82所述之合成程序，使用具k2C03的 DMF之50°C溶液取代具K2C03的MeCN之55°C溶液。 MS(ESI) : C2〇H17N303S之質量計算為379」；m/z測得 235 201102396 為 380.1 [M+H]+JHNMR (400 MHz, CD3OD): 8.53-8.45 (m, 1H), 8.30 (dd, J= 8.0, 1.5, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.50 (d, J = 14.4, 1H), 4.41 (d, J = 14.4, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 9.4, 1.8, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H)，2.07-2.01 (m，1H)。 實例110:2-[2-(四氫-吱喃并3,4^]„比咯_5_基曱基)_苯并 呋喃-6-基氧]塞唑并[4,5功]n比咬甲酸鹽。
關於如實例82所述之合成方法，使用具k2C03的 DMF之50°C溶液取代具K2C03的MeCN之55X：溶液。 MS (ESI) : CnH丨9N3〇3S之質量計算為393.1 ; m/z測得 為 394.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD): 8.51-8.45 (m, 1H), 8.30 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.77 (d, J = 8.4, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.11-3.06 (m，2H)，2.90-2.82 (m, 2H)。 實例111 : 2-[2-(4-氟-哌啶-1 -基曱基)_苯并呋喃_5_基氧]_ 嗔唾并[4,5-6]°比咬。 236 201102396
MS (ESI) : C20H18FN3〇2S 之質量計算為 383.1 ; m/z 測得為 384.1 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.58-8.52 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.9, 1H), 7.60 (d, J = 2.4, 1H), 7.51 (d, / = 8.9, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.81-4.56 (m，1H)，3.71 (s，2H)，2.76-2.64 (m，J = 6.4, 2H)，2.61-2.45 (m，5.7, 2H)，2.10-1.87 (m, 4H)。 實例112:二甲基-[5-(噻唑并[4,5功]吼啶_2_基氧)-苯并 呋喃-2_基甲基]-胺。
MS (ESI) : C17H丨5N302S 之質量計算為 325.1 ; m/z 測得為 326.1 [M+H]+。bNMR (400 MHz，CDC13) : 8·56 (dd, J=4.8, 1.5, 1H), 7.99 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.60 (d, J^= 2.5, 1H), 7.50 (d,J= 8.8, 1H), 7.24 (dd, J= 8.8, 2.5, !Η), 7.19 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2-35 (S, 6H) 〇 237 201102396 貫例113 : 2-[2-(四氫-吱喃并[3,4-(]°比洛_5-.基曱基)-苯并 呋喃-5-基氧]-噻唑并[4,5-6]吡啶。
MS (ESI) : C21H19N303S 之質量計算為 393.1 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。^NMR (400 MHz，CDC13): 8_56 (dd，4.8, 1.7, 1H)，7.99 (dd，7.9, 1.7, 1H)，7.59 (d， J = 2.5, 1H), 7.49 (d, J = 8.8, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.19 (dd, J= 7.9, 4.9, 1H), 6.60 (d, J = 0.6, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 8.9, 2.7, 2H), 2.95-2.81 (m，4H)，2.41-2.33 (m，2H)。 貫例114:苄基-曱基-[5-(嗟唑并[4,5-5]α比咬·2_基氧)_苯 并呋喃-2-基曱基]-胺。
MS (ESI) : CuHnl^C^S 之質量計算為 401.1 ; m/z 測得為 402.1 [M+H]+。bNMR (400 MHz, CDC13) : 8.56 ⑹，J= 4.8, 1.6, 1H)，7.99 (dd，7.9, 1.6, 1H)，7.60 (d， 2.5, 1H), 7.51 (d, J= 8.8, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 238 201102396 7.30-7.21 (m, 2H)，7.19 (dd, «/= 7.9, 4.8，1H) 6 63 (s 1H)，3.74 (s，2H)，3.64 (s，2H)，2.34 (s, 3H)。 實例115:2-(2-嗎福啉-4-基甲基-苯并呋喃_6_基氧噻唑 并[4,5-0]吡啶。
在2-(2-氯甲基-苯并呋喃_6_基氧)_噻唑并[4,5_6]πΛ 啶（110 mg，0.3 mmol)溶於 MeCN(3 mL)的溶液中， 加入 DIEA (209 pL，0.155 mg ’ 〇·8 mm〇l)，接著加入 嗎福琳（27 μΐ^，27 mg，0.3 mmol)並擾拌（室溫， 小時）。將該反應混合物分配於DCM (15 mL)及飽和 的NaHCO；j ( 5 mL)之間。將有機層以飽和的nh4C1 (10 mL)清洗、乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由逆 相層析術將所生成的殘留物純化以得出呈無色晶體的 標題化合物（41 mg ’ 37%)。MS (ESI) : C19H17N303S 之質量計算為367.1 ; m/z測得為368.1.0 [M+H]+。 NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.56 (dd, J= 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, /= 7.9, 1.7, 1H)，7.59-7.51 (m, 2H)，7.28-7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 15.5，10.8, 4H)，3.70 (s, 2H), 2.62-2.49 (m, 4H)。 實例116至126係使用類似於實例115的製備方法 來製備。 239 201102396 貫例116· 1-[6-(。塞唾并[4,5-6]°比咬-2-基氧)_苯并咬。南_2_ 基曱基]-派π定-4-緩酸醯胺
MS (ESI) : C21H20N4O3S 之質量計算為 408 1 ; m/z 測得為 409.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (d, J = 4.8, 1H), 8.01 (d, J = 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 9.2, 2H), 7.26-7.16 (m, J = 7.9, 4.9, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.25 (s, 2H)，3.71 (s，2H)，3.03 (d，J= 11.6, 2H), 2.17 (t，/= ii_5, 3H)，1.86 (m，4H)。 實例117:(1\45>5-[6-(嗟唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)_苯并 。夫喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.:1]庚烷羧酸 醯胺。
Ν ^~ΝΗ2 201102396 MS (ESI) · C21H19N5O3S 之質量計算為 421.1 ; m/z 測得為 422.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) :8.48 (dd, 7 = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dt, J= 6.5, 3.2, 1H), 7.65 (dd, J= 12.9, 4.9, 2H), 7.38-7.23 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.78-3.48 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 9.9, 2.0, 1H), 2.83 (d, J = 9.9, 1H), 1.94-1.75 (m, 2H)。 實例118:内消旋-内-ΛΓ-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}- 乙醯胺。
MS (ESI) : C24H24N403S 之質量計算為 448.2 ; m/z 測得為 449.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8.56 (dd, J=4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd,/= 7.9, 1.6, 1H), 7.55 (d, J= 8.5, 2H), 7.25 (d, J= 2.2, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 2.33-2.09 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.83 (m，2H)，1.72-1.60 (m, 2H)。 241 201102396 賞例119.内消旋-l-{8-[6-(嗟。坐并[4,5-6]°比σ定-2-基氧)_ 苯并呋喃-2-基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_ 乙酉同。
MS (ESI) · C23H22N4O3S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.1 [M+H]+。]HNMR (400 MHz, CDC13): 8.57 (d, 4.8, 1H), 8.02 (d, J= 7.9, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 4.22 (d, 7 = 12.8, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.95 (d, 12.6, 1H), 2.07 (s, 4H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。 實例120 : Λ41-{[6-([1，3]噻唑并[4,5-叶比啶-2-基氧)-1-笨并呋喃-2-基]曱基}吡咯啶-3-基）乙醯胺曱酸鹽。
MS (ESI) : C21H20N4O3S 之質量計算為 408.1 ; m/z 測得為 409.1 [M+Hl+JHNMR (400 MHz，CD3OD):8.49 242 201102396 (d，4.0, 1H)，8.31 (dd，/= 8.0, 1.5, 1H)，7.76-7.71 (m， 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.48-2.36 (m，1H)，2.10-2.02 (m，1H)，1.93 (s，3H)。 貫例 121 : (15,45)-1-(5-(^5-(嘆嗤并[5,4-6]n比《定-2-基氧) 苯并呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}- 乙酮。
MS (ESI) : C22H20N4O3S 之質量計算為 420.1 ; m/z 測得為 421.0 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz，CDC13,旋轉 異構體混合物，1:1):8.39 (dd，《/= 4.8, 1.4, 1H)，7.92 (dd， </= 8.1，1.5, 1H)，7.56-7.48 (m，2H), 7.32 (dd，8.2, 4.8, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.64 (dd, J= 4.9, 0.6, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.90 (d, 7= 11.1, 2H), 3.78 (dd, J= 11.6, 1.4, 0.5H), 3.68 (s, 1H), 3.60 (dd, y = 9.5, 1.0, 0.5H), 3.36 (dd,J= 9.5, 2.3, 0.5H), 3.31 (άά, J = 11.7, 1.9, 0.5H), 3.16 (dd, J = 9.6, 2.1, 0.5H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.67 (dd, / = 9.6, 1.2, 0.5H), 2.09 (s, 1H), 2.06-2.00 (m, 0.5H), 2.00 (s, 2H), 1.94-1.87 (m, 0.5H), 1.88-1.80 (m, 0.5H)，1.74-1.67 (m，0.5H)。 243 201102396 實例 122: (15·，45>1-{5-[6-(噻唑并[5,4-外，比啶-2-基氧)_ 苯并呋喃-2-基曱基]-2,5_二氮雜-雙環并[2.2_1]庚-2-基}_ 乙酮。
MS (ESI) · C22H20N4O3S 之質量計算為 420.1 ; rn/z 測得為 421.0 [M+H]+。]H NMR (400 MHz，CDC13,旋轉 異構體混合物，1: 1): 8.43-8.37 (m，1H)，7.94 (dd, 8.1， 1.5, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (dd, 8.1, 4.8, 1H), 7.23 (dt,J= 8.4, 2.3, 1H), 6.65 (dd, J = 12.3, 6.9, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.90 (d, J = 8.0, 1H), 3.89 (s，1H)，3.79 (d，/= 11.7, 0.5H)，3.68 (s， 1H), 3.64-3.56 (m, 0.5H), 3.37 (dd, J= 9.5, 2.2, 0.5H), 3.31 (dd,7= 11.7, 1.7,0.5H), 3.17 (dd, 7=9.7, 2.1,0.5H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.67 (dd, J= 9.7, 0.9, 0.5H), 2.10 (s, 15H)，2.04-2.01 (m, 0.5H), 2.00 (s, 1.5H)，1.90-1.81 (m， 〇.5H)，1.71 (d，J= 10.1，0.5H)。 實例123:内消旋-l-{8-[5-(噻唑并[5,4-冲比啶-2-基氧)- 笨并呋喃-2-基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}- 乙嗣。 244 201102396
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。hNMR (400 MHz，CDC13) : 8.39 (dd, J=4.8, 1.6, 1H), 7.92 (dd, 7=8.1, 1.5, 1H), 7.54 (d, 8.8, 1H), 7.52 (d, 2.4, 1H), 7.32 (dd, y = 8.1, 4.8, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 4.21 (dd, J = 12.8, 2.6, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.43 (d, J = 2.2, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.94 (d, J = 12.4, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 3H)，1.80-1.57 (m，2H)。 實例Π4:内消旋-l-{8-[6-(噻唑并[5,4-6]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}- 乙@同。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。bNMR (400 MHz，CDC13): 8.41 (dd, 4.8, 1.5, 1H), 7.94 (dd, J= 8.1, 1.5, 1H), 7.59 (d, 245 201102396 J = 8.4, 1H), 7.54 (d, 1.7, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 4.8, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.44 (d, J = 2.1, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.95 (d, J = 12.5, 1H), 2.14-2.06 (m, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H) 〇 實例125:内消旋-内_//」8-[5-(<1塞唑并[5,4-办]吡啶-2-基 氧)·苯并呋喃-2-基曱基]氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醯胺。
MS (ESI) : C24H24N4O3S 之質量計算為 448.2 ; m/z 測得為 449.0 [M+H]+。bNMRGOO MHz，CDC13) : 8·39 (dd，4.8, 1.5, 1Η)，7.93 (dd，J= 8·1，1.5, 1Η)，7.52 (d， J= 8.8, 1H), 7.50 (d, 7 = 2.4, 1H), 7.32 (dd, 8.2, 4.8, 1H), 7.21 (dd, J= 8.8, 2.5, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.21-4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.38-2.07 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.64 (ά, J = 14.9, 2H)。 246 201102396 貫例126:内消旋-内·Ύ-{8-[6-(嗟唾并[5,4-Z?]。比。定-2-基 氧)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙酿胺。 °=<f
MS (ESI) : C24H24N403S 之質量計算為 448.2 ; m/z 測得為 449.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8.45-8.35 (m, 1H), 7.94 (dt, J= 8.1, 1.5, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.85 (d, 6.3, 1H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.67 (d, J= 10.9, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.97 (d, J = 1.4, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.65 (d，14.4, 2H)。 實例127: 1-(1-{[6-([1，3]嗟唑并[4,5钟比啶_2_基氧) 苯并呋喃-2_基]甲基}吡咯啶_3_基)脲曱酸鹽。
247 201102396 在1-[6_(°塞唑并[4,54]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-基 曱基]-0比洛。定-3-基胺鹽酸鹽（70 mg，0.174 mmol)溶 於 DCM(3 mL)的懸浮液中，加入 Et3N(0.12 mL，0.869 mmol) ’接著加入異氰酸三曱基石夕酯（〇 19 mL，1.39 mmol)並攪拌所生成的溶液（室溫，μ小時）。將該反 應混合物濃縮，並以逆相HPLC將所生成的殘留物純化 以得出呈一白色固體的標題化合物（33 mg，42%)。MS (ESI) : C2〇H丨ΜΟβ之質量計算為409.1 ; m/z測得為 410.1 [M+H]+ 〇 !H NMR (400 MHz, CD3OD) ： 8.49 (bs, 1H), 8.31 (dd, 7=8.0, 1.4, 1H), 7.74 (d,J=8.5, 1H), 7.70 (d, J = 1.8, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.25-3.14 (m，2H)，2.45-2.34 (m，1H)，1.99-1.89 (m, 1H) 〇 實例 128 : #-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4,5功]吡啶-2-基氧)-1-苯并。夫喃-2-基]曱基}吼。各咬_3_基）曱確醯胺曱酸鹽。
在1-[6-(噻唑并[4,5-6]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃_2·基 甲基]“比0各咬-3-基胺（126 mg ’ 0.313 mmol)溶於DMF (2mL)的溶液中，加入 DIEA( 125 78L，0.938mmol)， 接著加入MsCl ( 72 78L，0.938 mmol)並擾拌所生成的 溶液（室溫’ 1小時）。過遽該反應混合物（Celite®)並 248 201102396 在真空中濃縮。藉由逆相HPLC將所生成的殘留物純化 以得出呈一白色固體的標題化合物（46 mg，30%)。MS (ESI) : C2〇H2〇N404S2之質量計算為444.1 ; m/z測得為 445.1 [Μ+Η]+〇 !ΗΝΜΚ(400 MHz, CD3OD) ： 8.49 (d,y = 3·9, 1H), 8.30 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 7.72 (d, J= 8.5, 1H), 7.70 (d，J = 1.9, 1H), 7.37-7.32 (m，2H)，7.01 (s, 1H)， 4·26 (s，2H), 4.16-4.07 (m，1H)，3.41-3.34 (m，1H)， 3.24-3.17 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.45-2.35 (m，1H)，1.99-1.90 (m，1H)。 實例129至131係使用類似於實例149的製備方法 來製備。 實例129:内消旋-内-#-(8-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯 并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-乙醯 胺。
MS (ESI) : C26H27N3O3S 之質量計算為 461.6 ; m/z 測得為 462.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.75-7.74 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.5, 1H)，7.54 (s，1H)，7.52 (d，《/= 2,0, 1H), 7.41-7.37 (m，1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.81-5.79 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.33 (br s, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 249 201102396 2.26-2.21 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.79-1.75 (m，2H)，1.65-1.62 (m，2H)。 實例130:内消旋-l-(8-{2-[6-(噻唑并[4,5-办]。比啶-2-基 氧)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛 -3-基)·乙酮。
MS (ESI) : C24H24N403S 之質量計算為 448.6 ; m/z 測得為 449.1 [M+H]+。WNMR (500 MHz, CDC13) : 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.19 (d,J= 12, 1H), 3.44-3.27 (m, 4H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.5, 2H) 2.07 (s, 3H), 1.97-4.91 (m, 2H), 1.65-1.57 (m，2H)。 實例131 :内消旋-内-7V-(8-{2-[6-(噻唑并[4,5-办]吡啶-2-基氧)-苯并α夫喃-3-基]-乙基}-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-乙酿胺。
250 201102396 MS (ESI) : C25H26N403S 之質量計算為 462.6 ; m/z 測得為 463.1 [M+H]+。^ NMR (500 MHz，CDC13) ·· 855 (br s，1H)，8.02 (d，= 7.7，1H), 7.59-7.55 (m，3h) 7.29-7.21 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.32 (s 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.22 (br s, 2H) 2.07 (br s，2H)，1.97 (s，3H)，1.79-1.77 (m，2H), 1.66-1.62 (m，2H)。 實例132 : 2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[6]噻吩-6-基氧笨 并°塞°坐。
在2-(2-氣甲基苯并[6]噻吩-6-基氧)-苯并噻唑（86 mg，0.26 mmol)溶於MeCN ( 3 mL )的溶液中，加入 DIEA (0.014 mL，11 mg，0.8 mmol)，接著加入π辰咬 (0.051 mL，44 mg ’ 0.52 mmol)並攪拌（室溫，12 小 時）。將該反應混合物分配於DCM ( 15 mL)及飽和的 NaHC03( 5 mL )之間。將有機層以飽和的NH4C1( 10 mL ) 清洗、乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由逆相層析術將 所生成的殘留物純化以得出呈一無色固體的標題化合 物（48 mg，49%)。MS (ESI) : C21H20N2OS2 之質量計 算為 380.l;m/z 測得為 SSl.lfM+Hl+JHNMR (400 MHz， CDCls) ： 7.79 (d, J = 2.3, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.70 (d, 251 201102396 J " 8·6, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H)> 7.29 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.13 (Ss ^), 3.75 (s, 2H), 2.55-2.40 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 4H)，1.52-1.32 (m，2H)。 實例133至134係使用類似於實例132的製備方法 來製備。 實例133 : (2-嗎福啉-4-基曱基-苯并[6]噻吩-6-基氧)-笨 并。塞α坐。
Ms (ESI) : C20H18N2O2S2 之質量計算為 382.1 ; m/z 測得為 383.0 [M+H]+。WNMR (400 MHz, CDC13): 7.80 (ά> ^ = 2.3, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.66 (ddd, J = 7.9, 1-2, 0.5, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 2.67-2.34 (m, 4H)。 實例！34··内消旋-内苯并噻唑-2-基氧)-苯并[ά] 噻吩-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙醯胺。 252 201102396
MS (ESI) : C25H25N302S2 之質量計算為 463.1 ; m/z 測得為 464.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, J = 16.3, 14.9, 7.8, 3H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.90-5.68 (m, J = 3.8, 3.2, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.36-3.15 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.67-1.58 (m，2H)。 實例135:内消旋-内-#-{8-[6_(噻唑并[4,5-Z>]°比啶-2-基 氧)-苯并[6]噻吩-2-基甲基]冬氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醯胺。
在2-(2-氣曱基-苯并[Z>]噻吩-6-基氧)-苯并噻唑（56 mg ’ 0.17 mmol)溶於MeCN (3 mL)的溶液中，加入 DIEA ( 0.058 mL ’ 44 mg ’ 0.33 mmol )、iV-(8-氮雜-雙環 253 201102396 并[3.2.1]辛-3-基)-乙醯胺（28 mg，0.17 mmol)並授拌 5亥反應混合物（室溫’ 12小時）。將該反應混合物分配 於DCM ( 15 mL)及飽和的NaHC03(5 mL)之間。分 離有機層’並以飽和的NHAl ( 10 mL)清洗。將有機 層乾燥、過渡並在真空中濃縮。藉由逆相層析術將所生 成的殘留物純化以得出呈一無色固體的標題化合物（14 mg ’ 18% )。MS (ESI) : C24H24N402S2 之質量計算為 464.13 ; m/z 測得為 465.2 [M+H]+。〗H NMR (500 MHz， CDC13) ： 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.88 (d, 7 = 2.1, 1H), 7.70 (d, J = 8.6, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, J = 6.9, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.38-2.05 (m, 4H), 1.99 (s, J - 25.8, 3H), 1.88-1.53 (m，4H)。 實例136至138係使用類似於實例135的製備方法 來製備。 實例136 : 2-(2-哌啶-1-基曱基-苯并0]噻吩_6-基氧)-噻 0坐并[4,5-6]°比咬。
MS (ESI) : C20H19N3OS2 之質量計算為 381] ; m/z 測得為 382.0 [M+H]+。】HNMR (400 MHz，CDC13) : 8.57 254 201102396 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.48 (s，4H)，1.68-1.53 (m，4H)，1.53-1.39 (m，2H)。 實例137 : 2-(3-嗎福啉-4-基曱基-苯并[6]噻吩-6-基氧)-嘆唾并[4,5-6]。比咬。
MS (ESI) · Ci9H17N3〇2S2 之質量計算為 383.1 ; m/z 測得為 384.0 [M+H]+。bNMR (400 MHz, CDC13) : 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H), 2.62-2.39 (m，4H)。 實例138: l-[6_(嗟唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并[外塞吩 -2-基甲基]-哌啶羧酸醯胺。
201102396 MS (ESI) : CuP^oNjC^S2 之質量計算為 424.1 ; m/z 測得為 425.1 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) : 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (S, 1H), 5.61-5.17 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.11-2.93 (m，2H)，2.29-2.05 (m，3H)，2.04-1,65 (m，4H)。 實例139: l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_i//•吲哚_3_基曱基]· 哌啶-4-羧酸乙酯。
在2-(1//-吲哚-6-基氧）·苯并噻唑（500 mg，1.9 mmol) >谷於一n号烧.AcOH ( 1:1，19 mL )的溶液中， 加入哌啶-4-羧酸乙酯（0.29 mL，296 mg，1.9 mmol)， 接著加入曱醛（14 0 78L ’ 56 mg，1.9 mmol)並攪拌所 生成的溶液（室溫，18小時）。將該反應混合物部分濃 縮並以1 M NaOH及EtOAc (各1〇〇 mL)分配。將有 機層乾燥、過濾並在真空令濃縮。藉由矽凝膠管柱層析 術，使用 MeOH ( 0.2 M NH3) : DCM ( 0-20%)將所生 成的殘留物純化以得出呈一棕褐色固體的標題化合物 256 201102396 (568 mg，69% )。MS (ESI) : C24H25N303S 之質量計算 為 435.5 ;m/z 測得為 436.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13) ： 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, / = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 7.6, 1H), 7.66 (dd, J= 8.0, 0.7, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J= 2.3, 1H), 7.11 (dd, 8.6, 2.2, 1H), 4.14 (q, J= 7.2, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H)，1.81-1.75(m, 2H)，1.26 (t, «/= 7.2, 3H)。 實例140至147係使用類似於實例139的製備方法 來製備。 實例140: 1-[6-(嗟唑并[5,4-b]吼啶-2-基氧 基曱基]-哌啶-4-羧酸乙酯。
N Η MS (ESI) ： C23H2, 測得為 437.1 [M+H]+。 C23H24N4〇3S 之質量計算為 436.5;m/z 引哚-3-基曱基]- 實例141: {1-[6-(苯并噻唑_2-基氧Η//· 哌啶-4-基}乙酸曱酯。 257 201102396
MS (ESI) : C24H25N303S 之質量計算為 435.5 ; m/z 測得為 436.1 [M+H]+。hNMRGOO MHz，CDC13) : 8·37 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.9, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.2, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J=2.2, 1H), 7.11 (dd,7= 8.6, 2.2, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97 (d, J ~ 11.6, 2H), 2.25 (d, J = 7.1, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.72-1.68 (m，2H)，1.37-1.31 (m, 2H)。 實例142:内消旋-内-(乙醯基_{8-[6-(苯并《塞唑_2_基 氧)-1//-°弓卜朵-3-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3 2.1]辛_3_基}_ 胺基)-乙酸乙S旨。
MS (ESI) . C29H32N4〇4S 之質量計算為 532.2 ; m/z 測得為 533.2 [M+H]+。 258 201102396 實例143 :内消旋-内-(乙醯基-{8-[5-(苯并噻唑_2_基 氧)-1//-吲哚-3-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}- 胺基)_乙酸乙醋。
MS (ESI) : C29H32N404S 之質量計算為 532.2 ; m/z 測得為 533.1 [M+H]+。 實例144: (3/?)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧吲哚_3-基曱 基]-α底咬-3-幾_酸乙自旨。
MS (ESI) : C24H25N3〇3S 之質量計算為 435.5 ; m/z 測得為 436_1 [M+H]+。WNMRPOOME^CDCIJ: 8.37 (s, 1H), 7.77 (d,J= 8.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.1, 1H), 7.65 (d, J= 7.9, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.35 (d, J= 2.1, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, /= 2.0, 1H), 7.10 (dd, J= 8.6, 2.1, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.73 (d, J= 13.6, 1H), 3.71 (d, 13.6, 1H), 3.05 (d,J= 9.5, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 259 201102396 2.62-2.58 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H)，1.23 (t，·/= 7.1，1H)。 實例145: {l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1//-吲哚-3-基曱基]-哌啶-4-基}-胺曱酸三級丁酯。 ^ η
Ον. MS (ESI) : C26H30N4O3S 之質量計算為 478.6 ; m/z 測得為 479.2 [M+H]+。hNMR (500 MHz, CDC13): 8.30 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.11 (dd, J= 8.6, 2.1, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 2.89 (br d, 2H), 2.18-2.13 (br t, 2H), 1.93 (br d，2H)，1.48-1.44 (m, 2H)，1.46 (s, 9H)。 實例146: 5-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1好-吲哚-3-基曱基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯。
260 201102396 MS (ESI) : C27H30N4O3S 之質量計算為 490.6 ; m/z 測得為 491.2 [M+H]+。’HNMR (500 MHz，CDC13) : 8.34 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.16 (br d, J= 2.3, 1H), 7.11 (dd, J= 8.6, 2.2, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.27 (br s, 2H), 2.81 (br m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.48(brs，2H)，1.47(s，9H)。 實例147 : (15^45)-546-(苯并噻唑-2-基氧)-1//-吲哚-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁 酉旨0
MS (ESI) : C26H28N4O3S 之質量計算為 476.6 ; m/z 測得為 477.2 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) : 8.27 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6, 1H), 4.41 (s, 0.46H), 4.27 (s, 0.54H), 3.95-3.8 (m, 2H), 3.66 (d, 10.5, 0.54H), 3.55-3.50 (m, 1.46H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.97-3.89 (m, 1H), 2.83-2.80 261 201102396 (m，0.46H)，2.66-2.63 (m，0.54H), 1.88 (d，/= 9.3, 1H) 1.74-1.70 (m，1H)，1.49 (s，9H)。 實例148: l-{2-[5-(苯并嗟唾基氧)_17/_吲哚_3_基]_乙 基}-哌啶-4-羧酸乙酯。
在曱確酸2-[5-(苯并售唑-2-基氧)-1//-吲哚_3_基]_ 乙酯（250 mg ’ 0.64 mmol)溶於 MeCN ( 7 mL )的溶 液中’加入六氫異煙酸乙醋（ethyl isonipocoate ) ( 0.11 mL，0.77 mmol)並攪拌該反應混合物（室溫，16小時）。 將該反應混合物過濾並用逆相HPLC純化以得出呈一 灰白色固體的標題化合物（44.3 mg，15% )。MS (ESI): C25H27N3O3S之質量計算為449.5 ; m/z測得為450.1 [M+H]+。bNMR (500 MHz，CDC13) : 8.19 (s，1H), 7.76 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 (d, J = 7.3, 1H), 7.57 (d, J = 2.3, 1H), 7.39 (dd, J = 10.3, 5.0, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 4.15 (q, J= 7.1, 2H), 3.07-2.91 (m, 5H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.95 (d, 10.1，3H)，1.87-1.74 (m，3H)。 實例149: l-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯。 201102396
在甲石黃酸2-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_3_基]-乙酉旨（200 mg ’ 0.5 mniol)及 K2CO3 ( 78 mg，0·6 ) 溶於MeCN ( 5.2 mL )的懸浮液中，加入六氫異煙酸乙 酯（0.08mL，0.5 mmol)並加熱該反應混合物（7〇°C， 48小時）。將該反應混合物過濾，在真空中濃縮並將所 生成的殘留物分配於EtOAc及鹽水（各20 mL)之間。 將有機層乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽凝膠快速 層析術，使用EtOAc :己烷（20-80%)將所生成的殘留 物純化以得出呈一清澈油狀的標題化合物（108 mg， 47%)。MS (ESI) : C25H26N204S 之質量計算為 450.6 ; m/z 測得為451.2[M+H]+。1HNMR(500 MHz，CDCl3): 7.43 (d,J= 8.5, 1H), 7.65 (d, J= 8.0, 1H), 7.58 (d, J= 8.5, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, 1.5, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 4.14 (q, 7.0, 2H), 2.98 (d, 11.5, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.96-2.94 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H)，1.26 (t，·7=7.0, 3H)。 實例150:内消旋-内-({8-[6-(苯并噻唑-2-基氧笨并咬 喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_三級丁氧 羰基-胺基)-乙酸三級丁酯。 263 201102396
在2-(2-氣曱基-苯并吱》南-6-基氧)_苯并。塞。坐（200 mg ’ 0.6 mmol)溶於MeCN (6 mL)的溶液中，加入 K2C03 (236 mg ’ 1.7 mmol) ’ 接著加入内消旋内-[(8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-三級丁氧羰基_胺基]-乙酸 三級丁酯（194 mg ’ 0.6 mmol)並撥拌（室溫，12小時）。 將該反應混合物以EtOAc (30 mL)及飽和的NaHC03 (10 mL)分配。將水層以EtOAc ( 3 X 30 mL)萃取。 將有機層結合、乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由快速 管柱層析術’使用EtOAc :己烷（0-50%)將所生成的 殘留物純化以得出呈無色晶體的標題化合物（186 mg， 53%)。MS (ESI) : C34H41N306S 之質量計算為 619.3 ; m/z 測得為 620.3 [M+H]+。hNMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d, J= 7.6, 1H), 7.66 (d, J= 7.3, 1H), 7.55 (d,J= 8.4, 1H), 7.49 (d, J= 1.7, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.29-7.23 (m，2H), 7.21 (dd, 8.4, 2.1, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.39 (dd, J= 21.8, 8.9, 2H), 2.13 (d, J = 4.4, 2H)，1.57 (s，1H)，1.43 (s, 18H)，1.34-1.19 (m, 3H), 1.01-0.80 (m, 1H) ° 264 201102396 備。實例151係使用類似於實例15()的製備方法來製 塞唾并[4,5仲比糾^ -基甲基]-姆欠-3-基卜胺甲酸三級丁自旨甲酸鹽。
MS (ESI) . C24H26N4〇4S 之質量計算為 466 2 ; m/z 測得為 467.1 [M+H]+。 只例152. 1-[6-(嗟唾并[4,5-6]°比咬-2-基氧)_苯并。夫喃_2_ 基曱基]比咯咬-3-基胺鹽酸鹽。
在{1 -[6-(噻唑并[4,5功]«比啶-2-基氧）-苯并呋喃-2-基曱基]-D比0各°定-3-基}-胺曱酸三級丁酯曱酸鹽（435 mg，0.849 mmol)溶於DCM (10 mL)的懸浮液中，加 入溶於二σ号烷（1.06 mL，4.25 mmol)的4 M HC1並攪 拌該反應混合物（室溫，14小時）。將該反應混合物在 真空中濃縮以得出呈一黃色固體的標題化合物（320 265 201102396 mg，95% )。MS (ESI) : C19Hi8N402S 之質量計算為 366.1 ; m/z 測得為 367.1 [M+H]+。 實例153 : 1 - {8-[6-(噻唑并[4,5功]吡啶-2-基氧)_苯并咬嚼 -3-基甲基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙@同。
在2-(3-氯曱基-苯并吱喃-6-基氧)-嗟唾并[4,5-6]d比 啶（120 mg，0.31 mmol)溶於 CH3CN/DMF(4:1，3 mL) 的溶液中’加入K2C03 ( 169 mg，1.2 mmol)，接著加 入l-(3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-乙酮（47mg， 0.31 mmol)並攪拌該反應混合物（室溫，48小時）。將 該反應混合物分配於DCM ( 10 mL)及飽和的NaHC03 (5 mL)之間。分離有機層並將其在真空中濃縮。藉由 逆相HPLC將所生成的殘留物純化以得出呈一無色固 體的標題化合物（47 mg，35%)°MS (ESI): C23H22N403S 之質量計算為434.14 ; m/z測得為435.0 [m+H]+。】H NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.56 (dd, J= 4.8, 1.7, 1H), 8.02 (dd, y= 7.9, 1.7, 1H), 7.84 (d, J = 8.5, 1H), Ί.63-1.56 (m, 2H), 7.29 (dd, 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 4.20 (dd, 12.7, 1.5, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.48-3.19 (m, 4H), 2.89 (d, J = 12.3, 1H), 2.06 (s? J = 2.8, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H)，1.72-1.63 (m，2H)。 201102396 實例154至189係使用類似於實例153的製備方法 來製備。 實例 154 : (1忒45>1-{5-[6-(噻唑并[4,5-ό]°比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并Ρ.2.1]庚-2-基}- 乙酉同。
MS (ESI) : C22H20N4O3S 之質量計算為 420.13 ; m/z 測得為 421.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13, 1 : 1 旋轉異構體混合物）：8.56 (dd，J= 4.8, 1.6, 1H)，8.02 (dt， J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d,J= 8.5, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.9, 4.8, 1.1, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.24 (s, 0.5H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 0.5H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 9.3, 2.3, 0.5H), 3.28 (dd, J = 11.5, 2.0, 0.5H), 3.02 (dd, J =9.6, 2.1, 0.5H), 2.85 (s, J= 1.2, 1H), 2.65-2.59 (m, 0.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.84-1.77 (m，0.5H)，1.70-1.66 (m，1H)。 實例155:内消旋-内-//-{8-[6-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-8-氣雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醯胺。 267 201102396
MS (ESI) · C24H24N4O3S 之質量計算為 448.16 ; m/z 測得為 449.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd，《/= 4.8, 1.6, 1H)，8.02 (dd, «/= 7.9, 1.6, 1H), 7.81 (d， J = 8.5, 1H), 7.58 (d, J = 1.7, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 5.83 (d, J = 6.9, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.63 (s, J = 4.0, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.62 (d，《/= 14.1，2H)。 貫例156: 2-(3-嗎福淋-4-基甲基苯并n夫喃基氧)-«»塞嗤 并[4,5-ό]°比唆。
MS (ESI) : C^HnN^S 之質量計算為 367 16 ; m/z 測得為 368.0 [M+H]+。】H NMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd, «/= 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd，J= 7.9，1.6，1H)，7.79 (d， J= 8.5, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0, 1H), 7.29 (dd, 201102396 J= 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, 7.9, 4.8, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H)，3.63 (d，/= 0.7, 2H), 2.55-2.42 (m，4H)。 貫例 157 . (1 足4及)-1-{5-[6-(°塞唾并[4,5-ό]σΗ^定-2-基氧)_ 苯并呋喃-3-基曱基]-2,5_二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}- 乙酮。
MS (ESI) : C22H2〇N403S 之質量計算為 420.13 ; m/z 測得為 421.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13, 1 : 1 旋轉異構體混合物）：8.56 (d，J = 4.8, 1H)，8.02 (d, «/ = 7.1，1H)，7.75 (d，·/= 8.4, 1H)，7.59 (d, 1.6, 2H)，7.30 (d, J= 7.0, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 4.79 (s, 0.5H), 4.24 (s, 0.5H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.74 (d, J= 11.4, 0.5H), 3.59 (d, J= 6.3, 1H), 3.54 (d, J= 9.4, 0.5H), 3.38-3.23 (m, 1H), 3.02 (d, J = 9.6, 0.5H), 2.85 (s, 1H), 2.62 (d, J = 9.6, 0.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.98-1.78 (m, 1.5H), 1.70-1.66 (m，0.5H)。 實例 158: (15,45)-2-(3-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2.1]庚 -5-基甲基)-苯并咬。南-6-基氧]塞π坐并[4,5-&比咬。 201102396
MS (ESI) : C20H17N3O3S 之質量計算為 379.10 ; m/z 測得為 380.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.56 (dd，J=4.8, 1.6, 1H)，8.01 (dd，/= 7.9, 1.6, 1H)，7.76 (d， J " 8.5, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.1, !H), 7.20 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.10 (d, J = 7.7, 1H)，3.87 (dd，J = 17.7, 1.0, 2H)，3.60 (dd，J = 7.7, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.90 (dd, 7= l〇.l, 1.7, 1H), 2.66 (d, J== 10.2, 1H)，1,89 (d，1.9, 1H)，1.77-1.72 (m, 1H)。， 汽例159 : 〇2-[3-(3-曱基-嗎福琳_4_基曱基)_苯并n夫喃 -6-基氧]_噻唑并[4,5_w„比啶。
MS (ESI) : C20H19N3O3S 之質量計算為 381.11 ; m/z ’則得為 382.1 [M+H]+。WnMH (400 MHz, CDC13) : 8.56 (dd’ J== 4·8, 1.7, 1H)，8.01 (dd，《/= 7.9, 1.6, 1H)，7.79 (d, J ^ 8.5, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1HX 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.13 (dd, J = 13.7, 1.1, 1H)，3.82-3.67 (m，2H)，3.64-3.53 (m, 1H)，3.40-3.24 (m， 270 201102396 2H), 2.68 (dt, J = 11.8, 2.7, 1H), 2.56-2.46 (m, 1R), 2.32-2.15 (m，1H)，1.15 (d，6.3, 3H)。 實例160 : (1尺4及)-5-[6-(°塞唾并[4,5-冲比。定-2-基氧)·《苯 并σ夫喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1]庚燒-2-叛 酸酸胺。
MS (ESI) : C21H19N503S 之質量計算為 421.12 ; m/z 測得為 422.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J= 8.5, 1H), 7.58 (d, 2.2, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J= 8.0, 4.8, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.85 (qd, J= 13.8, 1.0, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.51 (d, J = 8.6, 1H), 3.23 (dd, 7 = 8.8, 2.2, 1H), 3.00-2.73 (m, 2H), 1.92 (d，9.7, 1H)，1.75 (d, «/= 9.6, 1H)。 實例161 : 5_[6-(嘆唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)_苯并吱喃_3_ 基曱基]-六氫-D比咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸醯胺。 271 201102396
MS (ESI) : C22H2iN503S 之質量計算為 435.14 ; m/z 測得為 435.9 [M+H]+。hNMR (400 MHz, CDC13): 8.56 (dd，·/= 4.8, 1·6, 1H)，8.02 (dd，7.9, 1.7, 1H)，7.74 (d, J= 8.5, 1H), 7.58 (d, / = 2.2, 2H), 7.28 (dd, 7 = 8.3, 2.0, 1H), 7.20 (dd, 8.0, 4.8, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.27 (dd, 7 = 10.3, 3.2, 2H), 2.95-2.83 (m，2H), 2.68-2.51 (m，4H)。 實例162 : #-{1-[6十塞唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并呋 喃-3-基曱基]-派。定-4-基甲基}-乙驢胺。
MS (ESI) : C23H24N403S 之質量計算為 436.16 ; m/z 測得為 437.0 [M+H]+。WNMR (400 MHz, CDC13) : 8·56 (dd, 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J= 8.5, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, 7.9, 4.8, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.62 (d, /= 0.8, 2H), 3.14 (t, 7 = 6.4, 2H), 2.94 (d, J = 11.5, 2H), 2.06-1.95 (m, 272 201102396 5H), 1.72 (d, J = 26.9, 2H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.35-1.22 (m，2H)。 貫例163 . 2-[3-(4-三氟曱基-旅咬_i_基曱基)_苯并σ夫喃 -6-基氧]-售唾并[4,5-0]°比咬。
MS (ESI) : C2iH18F3N3〇2S 之質量計算為 433.11 ; m/z 測得為 434.0 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，CDC13): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9 1 7 1H) 7.75 (d, J= 8.5, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J — 7.9, 4.8, 1H), 3.64 (d, 〇 8 2H) 3.09-2.97 (m，2H)，2.08-1.92 (m，3H)，1.90-1,80 (m 2H)， 1.69-1.56 (m，2H)。 ’ ’ 貫例164 . 苯并n塞α坐_2_基氧)_苯并。夫喃 _3_基曱基]-2,5-二氣雜-雙環并乙酮。
273 201102396 MS (ESI) : C23H21N303S 之質量計算為 419.13 ; m/z 測得為 420.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13, 1 : 1 旋轉異構體混合物）：7.77-7.71 (m，2H), 7.67 ((!，《/= 8.0, 1H), 7.58 (d, / = 6.4, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.5, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.80 (s, 0.5H), 4.24 (s, 0.5H), 3.98-3.71 (m, 2.5H), 3.61 (s, 1.0H), 3.55 (d, J = 9.1, 0.5H), 3.37-3.24 (m, 1 H), 3.02 (άά, J = 9.6, 2.1, 0.5H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.63 (d, /= 10.7, 0.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, 9.8, 0.5H), 1.73-1.63 (m，0.5H)。 實例165 : 2-(3_嗎福啉-4-基曱基苯并呋喃-6-基氧)_苯 并噻唑。
MS (ESI) : C20H1SN2O3S 之質量計算為 366.10 ; m/z 測得為 367.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) : 7·77 (d，/= 8.5, 1Η)，7.73 (d，8.1，0.4, 1Η)，7.67-7.63 (m, !H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 2.1, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.53-2.41 (m，4H)。 274 201102396 實例166: 1-{2-[5-(°塞嗤并[4,5-6]σ比咬-2-基氧)-笨并咬喃 -2-基甲基]-2,7-二 I雜-螺[4.5]癸-7-基}-乙®ij。
MS (ESI) : C25H26N403S 之質量計算為 476.2 ; m/z 測得為 477.1 [M+H]+。^NMR (500 MHz, CDC13,旋轉 異構體混合物 1:2):8.60-8.52 (m，1H)，8.00(ddd，J = 7.9, 2.8, 1.7, 1H), 7.59 (dd，/= 13.2, 2.4, 1H)，7.53-7.45 (m， 1H), 7.24 (td, 8.9, 2.5, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.62 (s, 0.4H), 6.59 (s, 0.6H), 3.83 (t, J = 13.0, 1.6H), 3.73 (t, J = 15.0, 1H), 3.49 (s, 0.4H), 3.45 (s, 1H), 3.38-3.31 (m, 0.6H), 3.24-3.14 (m, 0.6H), 3.09 (d, J = 13.0, 0.6H), 3.03-2.94 (m, 0.6H), 2.87-2.78 (m, 0.4H), 2.73 (d, 9.4, 0.6H), 2.72-2.66 (m, 0.4H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.42 (d, J =9.4, 0.4H), 2.13 (d, 7 = 9.4, 0.6H), 2.10 (s, 1H), 2.04 (s, 2H)，1.76-1.51 (m，5.6H)，1.51-1.38 (m，0.6H)。 實例167: l-{9-[5-(噻唑并[4,5-ό]。比啶-2-基氧)-笨并呋喃 -2-基曱基]-3，9-二氣雜-螺[5.5]十一-3-基}-乙嗣。 275 201102396
MS (ESI) : C26H28N403S 之質量計算為 476.2 ; m/z 測得為 477.1 [M+H]+。WNMR (500 MHz，CDC13): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, 7.9, 1.6, 1H), 7.60 (d, 2.4, 1H), 7.51 (d, 8.8, 1H), 7.24 (dd, 7 = 8.8, 2.5, 1H), 7.20 (dd, 7 = 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 2.53 (d, J = 5.2, 4H), 2.08 (d, 7 = 8.6, 3H), 1.60 (t, 5.5, 4H), 1.52-1.40 (m，ffi) 〇 實例 168 : (1&45>1-{5-[6-(嗟唑并[4,5-6:卜b啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜 乙@同。
MS (ESI) : C22H20N4O3S 之質量計算為 420.1 ; m/z 測得為 421.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD，旋 轉異構體混合物 1 : 1): 8.59-8.51 (m，1H)，8.04-7.99 (m， 276 201102396 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.5, 2.1, 0.7, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.63 (dd, J= 6.8, 0.7, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.89 (d, J = 13.8, 2H), 3.78 (d, / = 11.6, 0.5H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (d, J = 10.4, 0.5H), 3.37 (dd, J= 9.5, 2.3, 0.5H), 3.31 (dd, 11.6, 1.9, 0.5H), 3.16 (dd, 7 = 9.7, 2.1, 0.5H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.72-2.64 (m5 0.5H), 2.10 (s, 1.5H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (d，J= 10.1，0.5H)。 實例169:内消旋-l-{5-[5-(噻唑并[4,5-ό]吡啶-2-基氧)-笨弁D夫喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛-2-基}- 乙酮。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.1 [M+H]+。】HNMR (400 MHz，CDC13 ;旋轉 異構體混合物）：8.55 (dd, «7=4.8, 1.7, 1H)，8.04-7.93 (m， 1H), 7.60 (t, 2.8, 1H)，7.50 (d，/= 8.9, 1H)，7.27-7.22 (m, 8.9, 2.5, 1.3, 1H), 7.19 (ddd, 8.0, 4.8, 0.8, 1H), 6.63 (d, 3.0, 1H), 4.59 (s, 0.5H), 3.98-3.76 (m, 3.5H), 3.44 (ddd, J = 12.5, 11.6, 2.0, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 277 201102396 i.05-2.91 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 1.5H), 2.〇3 (s，1·5Η)，1.94-1.77 (m，2H), 1.73-1.58 (m，1H)。 實例170:内消旋-l-{5-[6-(嗟唑并[4,5-ό]吼啶-2-基氧)_ 苯并呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛-2-基卜 乙酮。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.1 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，CDC13 ;旋轉 異構體混合物，1 : 1) : 8.56 (dd，J = 4.8，1.6, 1H)， 8.04-7.96 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd，7.9, 4.8, 1H), 6.64 (d，3.6, 1H), 4·59 (s， 〇.5H), 3.97-3.72 (m, 3.5H), 3.47 (d, J = 12.7, 〇.5H), 3.40 (dd, J = 10.5, 2.0, 0.5H), 3.21-3.06 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.25-2.09 (m，0.5H), 2.08 (s，1.5H), 2.03 (s，1.5H)， 1.95-1.78 (m，2H)，1.68 (s, 1.5H)。 實例171: l-{4-[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_笨并呋喃 •2·基曱基]-哌畊-1-基卜乙酮。 278 201102396
MS (ESI) : C2iH2〇N4〇3S 之質量計算為 408.1 ; m/z 測得為 409.1 [M+H]+。bNMR (400 MHz，CDC13): 8.56 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, 7.9, 1.7, 1H), 7.57 (dd, /= 10.1, 5.1, 2H), 7.31-7.26 (m, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J =7.9, 4.8, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.64-2.46 (m, J = 10.7, 6.1, 4H), 2.09 (s, 3H)。 實例172:内消旋-内-{8-[6-(噻唑并[4,5-έ]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜脲。
MS (ESI) : C23H23N503S 之質量計算為 449.2 ; m/z 測得為 450.1 [M+H]+。bNMR (400 MHz, CDC13) : 8.54 (dd, J= 4.9, 1.6, 1H), 8.04 (dd, 7.9, 1.6, 1H), 7.55 (dd, J== 7.9, 5.0, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.84 (s, 279 201102396 1H), 3.69 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32-2.04 (m, 4H), 1.92 (t, 7.3, 2H), 1.67 (d, J = 14.3, 2H) ° 實例173:内消旋-8-[5-(笨并噻唑_2-基氧)-苯并呋喃-2-基甲基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烧-3-竣酸醯胺。
MS (ESI) : C23H22N4〇3S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.1 [M+H]+。】H NMR (400 MHz，CDC13) : 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (d, J = 7.4, 1H), 7.52 (dd, J = 5.7, 3.1, 2H), 7.38 (t, J = 7.2, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.22 (d, J = 11.6, 2H), 2.12-1.95 (m, 8.1, 3H), 1.84-1.70 {m, J = 7.0, 2H) 〇 實例174:(1又4*S)-5-[5-(噻唑并[4,5_冲比啶-2-基氧)_苯并 呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸 酿胺。
280 201102396 MS (ESI) : C22H20N4O3S 之質量計算為 420.1 ; m/z 測得為 421.0 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz, CDC13) : 7.73 (d, 8.1, 1H), 7.65 (d, J= 8.0, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.94 (d, J = 11.7, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.18 (dd, 11.2, 8.5, 2H), 2.06-1.73 (m，5H)。 實例175:内消旋-内-{8-[6-(。塞唾并[^-冲比咬-之-基氧)· 笨并呋喃-3-基曱基]-8-氮雜_雙環并[3.2.1]辛_3-基卜脲。
MS (ESI) : C23H23N5〇3S 之質量計算為 449 2 ; m/z 測得為 450.1 [M+HfJHNMR (4〇〇 MHZ，CD3C13) :8.56 (dd，4.8, 1.6, 1H)，8.02 (dd, J= 7.9, 1.7, 1H) 7 81 (d (dcW=7.9,4.9，1H)，5.04(d，h68，1H)，4 44 (s，2H)， 3.88-3.80 (m, 1H), 3.62 (d, J = 〇 9? 2h), 3.25 (s, 2H), 2-26-2.05 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H) 〇 ^例176:°夫喃_2·基曱基·甲基如㈣并[4,5仲比咬_2· 1氧)_苯并呋喃-3-基曱基]-胺。 281 201102396
MS (ESI) : C21H17N303S 之質量計算為 391.10 ; m/z 測得為 392.0 [M+H]+。bNMR (400 MHz, CDC13) : 8.56 (dd, / = 4.8, 1.7, 1H), 8.00 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.71 (d, J= 8.5, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 1.8, 0.8, 1H), 7.28 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 7.19 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.65 (s，2H), 2.30 (s，3H)。 實例177:曱基-吡啶-4-基曱基-[6-(噻唑并[4,5-ό]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-胺。
MS (ESI) : C22Hi8N4〇2S 之質量計算為 402.12 ; m/z 測得為 403.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.59-8.53 (m, 3H), 8.01 (dd, J= 7.9, 1.7, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.32 (dd, J =- 8.5, 2.1, 1H), 282 201102396 7.30-7.27 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.74-3.66 (m，2H), 3.54 (d，16.9, 2H), 2.28 (d，21.8, 3H)。 實例178:曱基-D比啶-3-基曱基-[6·(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-胺。
MS (ESI) : C22H18N4〇2S 之質量計算為 402.1 ; m/z 測得為 403.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 8.60-8.55 (m, 2H), 8.51 (dd, J= 4.8, 1.5, 1H), 8.01 (dd, J =7.9, 1.7, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H)，3.68 (s，J= 0.6, 2H), 3.58 (s，2H)，2.24 (s，3H)。 貫例l79: 1-{1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃·3_基曱 基]-派π定-心基丨-吼洛咬心-綱。
283 201102396 MS (ESI) : C25H25N3〇3s 之質量計算為 447 2 ; m/z 測得為 448.0 [M+H]。4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.78-7.72 (m, 2H)，7·67 (d，= 7.3, 1H), 7 58 (s，1H)， 7-53 (d，J= 2.1，1H)，7.39 (td, 7.8, 1.2, 1H)，7.32-7.21 (m，2H)，4.09-3.93 (m，1H)，3.63 (s，2H)，3.36 (t，7.0,
2H), 3.02 (d, 11.3, 2H), 2.38 (t, 8.1, 2H), 2.15 (t, J =1〇·4, 2H), 2.07-1.91 (m，2H)，1.8Μ·61 (m，4H)。 貫例180 : ΑΑ-{1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_3_基曱 基]-哌啶-4-基}乙醯胺。
MS (ESI) : C23H23N303S 之質量計算為 421.2 ; m/z 測得為 422.0 []\4+11]+。111>^11(400]^沿，€〇(：13): 7.78-7.71 (m，2H)，7.67 (dd，《/= 7.9, 0.8，1H)，7.57 (s， 1H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.39 (td, J = 7.8, 1.3, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.36-5.20 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.62 (s, J = 0.6, 2H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.17 (t, J= 10.4, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H)，1.49-1.37 (m，2H)。 實例181 .内消旋-内-N-{8-[6-(苯并e塞唾-2-基氧)-笨并 呋喃-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}乙醯胺。 284 201102396
MS (ESI) : C25H25N303S 之質量計算為 447.2 ; m/z 測得為 448.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 7.80 (d,J= 8.5, 1H), 7.74 (d, / = 8.1, 1H), 7.67 (dd, 7 = 7.9, 0.7, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, / = 2.1, 1H), 7.39 (td, J = 7.8, 1.3, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.23-3.98 (m, 1H)，3.63 (s, 2H)，3.28 (s，2H)，2.36-2.06 (m, 4H)， 1.96 (s，3H)，1.84-1.72 (m，2H)，1.62 (d，*/= 14.2, 2H)。 實例182: l-{4-[6-(噻唑并[4,54]吼啶_2·基氧)·苯并呋喃 -3-基曱基]-[1，4]二氮雜環庚院-1-基}_乙酮。
MS (ESI) : C22H22N403S 之質量計算為 422.14; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13, 1 : 1 旋轉異構體混合物）：8.56 (dd，= 4.8，1.7，1H)， 8.04-7.99 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 5.0, 1H), 7.64-7.54 285 201102396 (m，2H), 7.30-7.27 (m，1H)，7.24-7.15 (m，1H)，3.76 (dd，·/ =5·7, 0.8, 2H)，3.72-3.60 (m, 2H)，3.58-3.43 (m，2H)， 2·78-2.60 (m，4H)，2.10 (s， 1.5H), 2.07 (s, 1.5H), L93-1.82 (m，2H)。 實例183 : 2-[3-(4-甲磺醯基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃 -6-基氧]_噻唑并[4,5-6]»比啶。
MS (ESI): C21H21N304S2 之質量計算為 443.55 ; m/z 測得為 444.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 8.56 (dd，《/= 4.8, 1.6, 1H)，8.03 (dd，7.9, 1.6, 1H)，7.75 (d， J = 8.5, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.9, 1H), 7.21 (dd, y = 7.9, 4.8, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.13 (d, J = Π.6, 2H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.19-2.01 (m5 4H), 1.87 (qd, 12.4, 3.9, 2H) 〇 實例184 : (2_曱氧乙基)-曱基-[6_(噻唑并[4,5仲比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺。
201102396 MS (ESI) : C2iH21N304S2 之質量計算為 369.1 ; m/z 測得為 370.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) : 8.56 (dd, 7=4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd,/=7.9, 1.6, 1H), 7.74 (d, 8.5, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 8.3, 2.3, 1H), 7.20 (dd, 7 = 7.9, 4.8, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (t, 7 = 5-7, 2H), 3.37 (d, 7 = 7.1, 3H), 2.67 (t, 5.7, 2H), 2.32 (s, 3H) 〇 實例185 : 2_(3-吡咯啶-1-基甲基苯并呋喃_6_基氧)_噻唑 并[4,5-6]°比咬。
MS (ESI) : C19H17N302S 之質量計算為 351.43; m/z 測得為 352.1 [M+H]+。】HNMR (500 MHz，CDC13): 8.56 (dd，4.8, 1.6, 1H)，8.01 (dd，7.9, 1.6, 1H)，7.73 (d， J= 8.5, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, /= 2.1, 1H), 7.31-7.26 (m5 1H), 7.20 (dd, /= 7.9, 4.8, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.58 (t, 5.8, 4H)，1.81 (dt, «/= 6.6, 3.1，4H)。 實例186 : (25>2·[3-(2-曱氧曱基。比咯啶-1-基甲基)-笨并 0夫σ南-6-基氧]-β塞唾并[4,5-/>]。比。定。 287 201102396
MS (ESI) : CrHrN^S 之質量計算為 395.48 ; m/z 測得為 396.0 [M+H]+。bNMR (500 :MHz，CDC13): 8.56 (dd, J= 4.8, 1.5, 1H), 8.01 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.76 (d, 8.5, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, y = 2.0, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, 7= 7.9, 4.8, 1H), 4.22 (d? J= 13.8, 1H), 3.62 (d, J= 13.8, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.00 (dd, J= 11.2, 4.7, 1H), 2.78 (dq, J= 11.8, 5.9, 1H), 2.28 (dt, J= 16.8, 8.4, 1H), 1.94 (tt, ./= 12.2, 11.7, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H) ° 實例187 : (1S，4S，5S)善{2-[6-(嗟唑并[4,5·叶比啶_2_基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-2-氮雜-雙環并[2.2.1]庚_5-基}_ 乙醯胺。
MS (ESI) : C23H22N4〇3S 之質量計算為 434.52 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。丨H NMR (400 MHz，CDCI3): 8.56 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, 7.9, 1.6, 1H), 7.72 (d, 201102396 J= 8.5, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, 7 = 7.9, 4.8, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.21 (dd, 7 = 10-6, 6.5, 1H), 3.82 (dd, J = 13.7, 0.9, 1H), 3.66 (dd, 7 = 13.8, 0.8, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.89 (d, 10.2, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.06 (ddd, y = 11.2, 9.3, 3.4, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (d,y= 10.2, 1H), 1.44 (d,J= 10.3, 1H), 1.25 (dt，J= 12.9, 3.7, 1H)。 實例 188 : (lS，4S，5S)-#-{2-[5-(噻唑并[4,5-办]吼啶-2-基 氧)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮雜-雙環并[2.2.1]庚-5-基}-乙酿胺。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.52 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，CDC13): 8-6〇-8.51 (m, 1H), 8.01 (d, 7.9, 1H), 7.59 (s, 1H), 7-49 (d, J= 8.4, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6*17 (S, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.86 (d, J= 14.4, 1H), 3.76 (d, J== 14.3, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.03 (d,J= 10.0, lH), 2.71 (s, 2.59 (d, 7= 10.3, 1H), 2.14-2.02 (m5 1H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (d, J = 10.1, 1H), 1.47 (d, J = i〇.4, 1H), 138-1.31 (m，1H)。 201102396 貫例 189 : (lS，4S，5S)-7H2-[6_(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮雜-雙環并[2.2.1]庚-5-基}-乙酿胺。
MS (ESI) . C23H22N4O3S 之質量計算為 434.52 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) : 8.57 (d, J = 3.2, 1H), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.27-7.17 (m，2H), 6.62 (d，6.6, 1H)，6.31 (d，43.9, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.86 (d, J = 14.4, 1H), 3.75 (dd, J = 14.3, 5.4, 1H)，3.30 (s，1H)，3.08—2.98 (m，1H), 2.70 (s，
1H), 2.58 (d, J= 10.1, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.97 (d, J =3.9, 3H), 1.77 (d, J = 10.1, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.36 (d，J= 13.5, 1H)。 利用每個具體實例所陳述的修改（如果有的話）， 依具有下列變化之實例153進行製備出實例19〇至 222 :使用具KfO3的DMF在5(TC下16小時取代具 K2C〇3的4 : 1 CH3CN/DMF在室溫下48小時。 實例190: 2-[2-(4•氟-哌啶-1-基曱基)_苯并呋喃_6基 噻唑并[4,5-6]吡啶曱酸鹽。 & 201102396
MS (ESI) : C2〇Hi8FN302S 之質量計算為 383.11 ; m/z 測得為 384.0 [M+H]+。NMR (500 MHz， CD3〇D) ： 8.48 (d, 7 = 4.0, 1H), 8.30 (dd, J= 8.0, 1.3, 1H), 7.71 (dd, J= 16.1, 5.0, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 4H)。 實例191 : 2-[2-(4-三氟曱基-哌啶-1-基曱基)-苯并呋喃 -6-基氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶曱酸鹽。
MS (ESI) : C2iH18F3N302S 之質量計算為 433.11 ; m/z 測得為 434.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD) ： 8.51-8.45 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.69 (d, J= 8.5, 1H), 7.65 (d, 7 = l.g, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.87 (s, 2H)； 3.19-3.10 (m, 2H), 291 201102396 z.35-2.27 (m，2Η)，2.26-2·15 (m，1H)，丨 951 別加 1·74-1_61 (m，2H)。 ，， 實例i92 : 2-(2♦定小基甲基-苯并。夫味_6_基氧)+坐 并[4,5-6]°比唆曱酸鹽。
MS (ESI) : C20Hi9N3O2S 之質量計算為 365 12 ; _ 測得為 366.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3〇D): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H) 7.76-7.64 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.93-2.75 (m, 4H), 1.83-1.63 (m, 4H), 1.60-1.47 (m，2H)。 實例193 : (lR，4R)-5-[6-(噻唑并[4,5_冲比啶_2_基氧>笨 并呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-綾 酸醢胺。
201102396 MS (ESI) : C21H19N503S 之質量計算為 421.12 ; m/z 測得為 422.0 [M+H]+。NMR (600 MHz, CDC13): 8.52-8.46 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H)? 3.67-3.57 (m5 1H), 3.25 (d, J - 7.8, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.76 (d, J = 9.6, 1H)。剩餘質子未檢出，並相信是隱藏在溶劑峰中。 實例194: 5-[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_2_ 基曱基]-六氫-0比11 各并[3,4-c]0比0各-2-缓酸酿胺。
MS (ESI) : C22H21N503S 之質量計算為 435.14 ; m/z 測得為 435.9 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz，CD3OD): 8.47 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.96-2.84 (m，4H)，2.57-2.44 (m, 2H)，2.03 (d，5.2, 1H)。 293 201102396
MS (ESI) : C23H22N4〇3S 之質量計算為 434 14 ; m/z 測得為 435.0 [Μ+ΗΓ。iH NMR (5〇〇 MHz，CD3〇D): 8.51 8.43 (m，1H)，8.27 (dd，8.0, 1.6, 1H)，7.68-7.58 (m，2H)，7.35-7.24 (m，2H), 6.77 (s，1H)，3.81 (s, 2H), 3-75-3.66 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3-02-2.93 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2-°3 (s, 3H) ° 貫例I%:卜{4_[6_(嗟n坐并[4,5_冲比„定_2_基氧)_苯并吱喃
MS (ESI) : C21H20N4O3S 之質量計算為 408.13 ; m/z 剩得為 409_0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8.47 294 201102396 (dd，《/ = 4.9, 1.6，1H), 8.28 (dd，J = 8.0，i.6，1H)， 7.89-7.84 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H) 7.36-7.29 (m，2H)，3.77 (s，2H)，3.65_3.59 (m, 2H)， 3.59-3.52 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.57-2.51 (m? 2H), 2.08 (s，3H)。 ， ， 實例197 :則l-[6-(嗟唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)_笨并咬 喃-3-基甲基]-略咬-4-基}乙縫胺甲酸鹽。
MS (ESI) . C22H22N4O3S 之質量計算為 422.14 ; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8.51-8.45 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.86-3.73 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H)，1.92 (s，3H)，1.76-1.60 (m，2H)。剩餘 質子未檢出，並相信是隱藏在溶劑峰中。 實例198:二乙基-[6-(噻唑并[4,5-Z)]n比啶-2-基氧)-苯并 呋喃-2-基曱基]-胺曱酸鹽。 295 201102396
MS (ESI) : C19H19N302S 之質量計算為 353.1 ; m/z 測得為 353.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 8.48 (d, 3.9, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H)，7.38 (dd, 8.5, 2.2, 1H)，7.35 (dd，8.0, 4.9, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.22 (q, J = 7.2, 4H), 1.42 (t, J =7_3, 6H)。 實例 199: (1及4*S)-l-{5-[5-(噻唑并[4,5-c]»比啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基} 乙酮曱酸鹽。
MS (ESI) : C22H2〇N403S 之質量計算為 420.2 ; m/z 測得為 421.1 [M+Hf^HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.82 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4, 1H), 7.91 (d, J = 5.3, 1H), 7.64 (d, J = 2.4, 1H), 7.59 (d, J = 8.9, 1H), 7.3 1 (ddd, J = 8.9, 2.5, 0.7, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.50 (s, 0.5H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 10.1, 2.3, 0.5H), 3.30-3.25 (m, 0.5H), 3.09 (dd, J= 10.1, 2.1, 201102396 0.5H), 3.00 (dd, J= 10.0, 2.2, 0.5H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.11 (s, 1.5H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.95 (d, J = 10.3, 0.5H), 1.91-1.85 (m, 0.5H)，1.79 (d，《/= 10.3, 0.5H)。 實例200:内消旋内-#_{8-[5-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醯胺曱酸鹽。
MS (ESI) : C24H24N403S 之質量計算為 448.2 ; m/z 測得為 449.1 [M+Hf^HNMR (400 MHz，CD3OD) :8.81 (s，1H)，8.43 (br s，1H)，8.37 (d，/= 5.5, 1H)，7.93 (d，= 5·5, 1H)，7.72 (d, 2.4, 1H)，7.67 (d，8.9, 1H)，7.40
(dd, J= 8.9, 2.5, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.93 (t, J "6·7, 1H), 3.76 (br s, 2H), 2.40-2.24 (m, 6H), 2.02-1.97 (m，5H)。 貫例201 :内消旋-内士-{8-[6-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基 氧)_苯并呋喃-2-基甲基]_8_氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜 乙酿胺。 si： 297 201102396
MS (ESI) : C24H24N403S 之質量計算為 448·2 ; m/z 測得為 449.1 [Μ+Η]+。NMR (500 MHz, CDC13): 9.00 (s, 1H), 8.44 (d, 7 = 5.3, 1H), 7.64 (d, J = 5.3, 1H), 7.58 (d, J = 8.4, 1H), 7.54 (d, J = 1.5, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2·1, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.81 (d, 7 = 6.2, 1H), 4.11 (q, J = 6·9, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2-21-2.14 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 2H), 164-1.62 (m，1H)。 實例202:内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4,5-小比啶-2-基氧)- 笨并呋喃-2-基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}- 乙自同。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13): 9.00 1H), 8.45 (d,J= 5.3, 1H), 7.65 (d, J - 5.3, 1H), 7.59 201102396 (d, J - 8.4, 1H), 7.56 (d, J = 1.5, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.21 (dd, 12.9, 2.5, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.36-3.31(m, 2H), 2.94 (d, J = 12.9, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H)。 實例203 : (1&4^1·{5-[6-(嘆唑并[4,5-小比啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}- 乙@同。
MS (ESI) : C22H20N4O3S 之質量計算為 420.1 ; m/z 測得為 421.0 [M+H]+。】HNMR (400 MHz，CDC13) : 9.00 (d,J= 0.8, 1H), 8.45 (ά, J = 5.4, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.59 (dd, J= 8.4, 1.6, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.24 (dt, J =8.4, 2.1, 1H), 6.65 (dd, 5.0, 0.8, 1H), 4.81 (s, 0.6H), 4.26 (s, 0.4H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 11.7, 1.4, 0.4H), 3.68 (br s, 1H), 3.61 (dd, J= 9.5, 1.0, 0.6H), 3.37 (dd, 9.5, 2.3, 0.6H), 3.31 (dd,J= 11.7, 1.9, 0.4H), 3.17 (dd, J= 9.7, 2.1, 0.4H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.67 (dd, /= 9.6, 1.2, 0.4H), 2.10 (s, 1.5H), 2.06 - 1.98 (m, 2.5H)，1.93-1.82 (m，1H)，1.73-1.69 (m, 1H)。 201102396 X·例204: 1-[6-(嗟唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)_苯并吱喃_2_ 基曱基]-哌啶-4-羧酸曱基醯胺。
MS (ESI) : C22H22N403S 之質量計算為 422.1 ; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.56 (dd，J = 4.8，1.6，1H)，8.01 (dd, J = 7.9，1.7，1H)， 7.60-7.51 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.8, 3H), 2.20-2.03 (m, 3H)，1.92-1.75 (m，4H)。 實例205 : e比洛唆-1-基-{l-[6-(嘆峻并[4,5-Z?]吼咬-2-基 氣)-苯并α夫喃-2-基曱基]-α底。定-4-基}-曱酮。
MS (ESI) : C25H26N403S 之質量計算為 462.2 ; m/z 測得為 463.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.56 201102396 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1-7, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.46 (t, 6.8, 4H), 3.07-3.01 (m，2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.18 (td, 11.7, 2.4, 2H), 2.02-1.89 (m，4H)，1.88-1.78 (m，2H)，1.73 (d，j =12.4, 2H)。 實例206:内消旋_l-{8-[5-(噻唑并[4,5-c]吼啶-2-基氧 苯并呋喃-2-基甲基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3,基卜 乙酮。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。！HNMR (500 MHz, CDC13): 8.99 (d, J = 0.7, 1H), 8.44 (d, J = 5.3, 1H), 7.64 (dd, J = 5 3 0.8, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H) 6.68 (s, 1H), 4.21 (dd, J= 12.8, 2.6, 1H), 3.69 (s, 2H) 3.44 (d, J = 2.3, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.95 (d, n 5 1H), 2.07 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H) 〇 κ例2〇7 .内消旋-外-{8_[6_(嘆〇坐并[4,5_办]0比口定基氧） 笨并呋喃-3-基曱基]_8_氮雜-雙環并[3 21]辛_3_基卜脲。 201102396
MS (ESI) : C23H23N5〇3S 之質量計算為 449」 ;m/z 測得為 450.0 [M+H]+。iHNMR (500 MHz，CDCl3): 8.56 (dd，4_8, 1_6, 1H)，8.06 (dd，7.9, 16, ih)，7.87 (d， J= 8.5, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, 2.0, 1H), 7.31 (dd, = 8.5, 2.1，1H)，7.24 (dd, J = 7.9, 4 8, m)，5 48 (br s， 1H), 4.45 (s, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.79-1.70 (m，1H)，1.48 (t，J= U.〇, 2H)。 貫例208:内消旋-外-，{8-[6-(噻唑并[4,5-ό]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}- 乙醯胺。
MS (ESI) · C24H24N4〇3S 之質量計算為 448.2 ; m/z 測得為 449.1 [M+HfJHNMR (500 MHz, CD3OD):8.48 (dd, i.5? 1H), 8.29 (dd, J=8.0, 1.6, 1H), 7.92 (d, J== 8.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.29 201102396 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.81-l.69 (m, 4¾ 1.63-1.57 (m, 2H)。 ’ ’ 實例209: 嗟唾并[4,5-冲比。定基氧)_苯并 吱喃-3-基曱基]-2,5-一氮雜-雙環并[2.2.1]庚烧_2_叛酸 醯胺甲酸鹽。
MS (ESI) : C21H19N5〇3S 之質量計算為 421.1 ; m/z 測得為 422.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3〇D): 8.48
(dd, J= 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.5, 1H), 7.70 (d, J= 2.1, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.21 (d,/= 13.9, 1H), 4.13 (d, J = 13.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.62 (d, 10.3, 1H), 3.36 (dd, J =10.4, 2.2, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.13 (d, J = 10.5, 1H), 1.93 (d,y= 10.5, 1H) 〇 實例210:内消旋-8-[6-(噻唑并[4,5-^比啶_2_基氧)_苯并 呋喃-3-基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸 醯胺。 201102396
MS (ESI) : C22H21N5〇3S 之質量計算為 435 1 ; m/z 測得為 436.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3〇D): 8 48 (dd，J- 4.9，1.6，1H)，8.30 (dd，J= 8.0，1.7, iH)，7.95 (山 J ~ 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J ~ 2.2, 1H) 7 36-7 32 (m, 2H), 3.73 (d, J= 0.8, 2H), 3.60 (d, J - l〇.7? 2H), 3.06 (d, J= 11.8, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H) 〇 剩餘質子未檢出，並相信是隱藏在溶劑峰中e 貫例211 :内消旋-l-{5-[6-〇塞唑并[4,5-Z>]。比咬_2_基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-六氫比咯并[3,4-c]n比咯_2-基}-乙 酮。
MS (ESI) : C23H22N4O3S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD): 8.48 (dd, J= 4.9, 1.6, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.83 (d, J= 8.5, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d,J= 2.0, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 3H), 3.61 (dd, 12.4, 8.5, 1H), 3.46-3.38 201102396 (m，2H), 3.01-2.82 (m, 2H)，2.72-2.57 (m，4H)，2.03 (s 3H)。 5 實例212: 2-(3-派啶-1-基曱基苯并呋喃_6_基氧)_嘆唾并 [4，5-6]。比咬。
MS (ESI) : C20H19N3O2S 之質量計算為 365」；m/z 測得為 366.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3〇D): 8·48 (dd,y=4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J= 8.0, 1.7, 1H), 7.85 (d, 8.5, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, / = 2.3, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 3.69 (d, J = 0.7, 2H), 2.52 (br s, 4H), 1.66-1.59 (m, 4H)，1.51-1.43 (m，2H)。 實例213: l-[6-(嘆唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_ 基甲基]•哌啶_4_羧酸醯胺。
MS (ESI) : C21H2〇N403S 之質量計算為 408.1 ; m/z 測得為 409.0 [M+HpJHNMR (400 MHz，CD3OD):8.48 201102396 (dd, y= 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd,y= δ.ο, 1h)j 7.8? ^ 8.5, 1H), 7.81(δ,1Η), 7.66 (d,^2.l5lH)}7 35_731 (m，2H)，3.71 (s，2H)，3_06_3.00 (m，2H)，2 26_2 i7 (m 1H)，2.12 (td，11.4, 3.2, 2H)，1.85-l.7〇 (m，4H)。 實例214: 噻唑并[4,54]吡啶-2、基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-哌啶-4-羧酸甲基醯胺。
MS (ESI) : C22H22N403S 之質量計算為 422.1 ; m/z 測得為 423_0 [M+Hr^HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.48 (dd, 7=4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.87 (d, J= 8.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.9, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.69 (S) 3H), 2.20-2.06 (m，3H)，1.80-1.72 (m，4H)。 實例215: 1-{1-[6-(噻唑并[4,5-6]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃 -3-基甲基]-旅咬-4-基}-。比〇各咬-2-酮。
〇 〇 201102396 在此實例中’在16小時的加熱之後，當加熱該溶 液至70°C時加入2當量的TEA。如在實例153中所述， 進行分配及後續步驟。MS (ESI) : C24H24N403S之質量 計算為 448.2 ; m/z 測得為 449.0 [M+H]+。bNMR (400 MHz，CD3OD) : 8.38 (dd，4.9, 1.6, 1H)，8.20 (dd，J = 8.0, 1.6, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J =2.0, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.78 (tt, J= 12.1, 4.2, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (t, 7.0, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.27 (t, /= 8.1, 2H), 2.09 (td, /= 11.9, 2.3, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H)，1.70 (qd，J= 12.4, 3.9, 2H), 1.60-1.52 (m，2H)。 實例216: (3^)-l-[6-(嗟唑并[4,5-6]°比咬.-2-基氧)-苯并呋 喃-3-基甲基]-哌啶-3-羧酸醯胺。
MS (ESI) : C2iH20N4O3S 之質量計算為 408.1 ; m/z 測得為 409.0 [M+H]+。h NMR (400 MHz，CD3OD): 8.39 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.9, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.81 (d, J= 9.5, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.59-1.37 (m, 2H) 〇 307 201102396 實例217 : 2-{H4_(°密啶_2_基氧)-派啶-1-基曱基]-苯并 呋喃-6-基氧}·噻唑并[4,5_&]吡啶。
MS (ESI) : C24H21N503S 之質量計算為 459.1 ; m/z 測得為 460.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8.53
(d, J= 4.8, 2H), 8.48 (dd, J= 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.88 (d, 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J —2.1，1H), 7.37-7.30 (m，2H)，7.05 (t, J = 4.8，1H)， 5.15-5.08 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H) 〇 實例218:2-{l-[6-(售唑并[4,5_冲比啶_2_基氧)_笨并呋喃 基甲基]-娘σ定-4-基}丙_2-醇。
OH
MS (ESI) : C23H25N303S 之質量計算為 423 2 ; m/z 測得為 424.1 [M+H]+〇iHNMR (4〇〇 MHz, CD3OD): 8.48 (dd，《/= 4.9，1.6，1H)，8.29 (dd，J= 8.〇，16，iH), 7.85 (d, J- 8.5，1H)，7.82 (s，1H)，7.65 (d，2.1，1H)，7.36-7.30 201102396 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.07 (tj J== u ? 2H), 1.77 (d，《/= 12.7, 2H)，1.42 (qd，《/= 12.4, 3.6, 2H) 1.34-1.26 (m, 1H), 1.14 (s, 6H) 〇 貫例219.二乙基_[6-(嘍n坐并[4,5_冲比„定_2_基氧)_苯并 呋喃-3-基曱基]-胺。
MS (ESI) : Ci9H19N302S 之質量計算為 353.1 ; m/z 測得為 354.0 [M+HfJHNMR (400 MHz, CD3〇D):8.48 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (άά, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.84 (d, J= 8.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.61 (q, J — 7.2, 4H), 1.13 (t9 j = 7·2, 6H)。 實例22〇: 1-[6_(。塞唑并[4,5-6]吼啶_2_基氧)_苯并呋B南·3_ 基曱基]-1，2,3,4,5,6-六氫-[4,4']聯。比咬基。
201102396 MS (ESI) : C25H22N402S 之質量計算為 442.1 ; m/z 測得為 443.0 [M+Hl+^HNMR (400 MHz，CD3OD):8.48 (d, J = 3.6, 1H), 8.42 (br s, 2H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.89 (d,J= 8.5, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (ά, J = 2.0, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.62 (tt, J= 11.8, 3.9, 1H), 2.25 (td, J - 11.7, 2.6, 2H), 1.93-1.74 (m，4H)。 實例221 : (1&4介1-{5-[6-(噻唑并[5,4-冲比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-乙酮。
MS (ESI) : C22H20N4O3S 之質量計算為 420.1 ; m/z 測得為 421.1 [M+Hp^HNMR (400 MHz，CD3OD): 8.40 (dd, J= 4.8, 1.5, 1H), 8.00 (dd, J= 8.2, 1.5, 1H), 7.86 (dd, J= 8.5, 2.2, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 8.2, 4.8, 1H), 7.30 (dt, J= 8.5, 2.1, 1H), 4.69 (s, 0.5H), 4.46 (s, 0.5H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.43 (dd, 7= 9.9, 2.3, 0.5H), 3.26 (dd, J= 11.4, 2.0, 0.5H), 2.98 (dd, 7 = 9.9, 2.1, 0.5H), 2.91 (dd, /= 9.8, 2.2, 0.5H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.10 (s, 1.5H), 2.05-1.95 (m, 2.5H)，1.83 (d，《/= 10.1，0.5H), 1.74 (d，J= 10.0, 0.5H)。 310 201102396 實例 222: (1&45)-1-{5_[6-(噻唑并[4,5-c]。比啶-2-基氧)_ 苯并呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_ 乙酉同。
MS (ESI) : C22H20N4O3S 之質量計算為 420.1 ; m/z 測得為 420.9 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.52 (d, J = 4.2, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.5, 1H), 6.84 (t, J = 1.8, 1H), 6.75 (ddd, 7 = 8.4, 2.9, 2.2, 1H), 4.66 (s, 0.5H), 4.44 (s, 0.5H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 9.8, 2.3, 0.5H)，3.23 (dd，J = 11.4, 2.0, 〇.5H), 2.96 (dd, J — 10.0, 2.2, 0.5H), 2.88 (dd, J ~ 9.9, 2 2 0 5H) 2.73 (dd, 9.4, 7.0, 1H), 2.09 (s, 1.5H), 2.03-1.92 (m, 2.5H), 1.80 (d，《/= 10.1，〇.5H), 1.71 (d，*/= lo.i，〇 5H)。 利用母個具體實例所陳述的修改（如果有的話）， 貫例223至230係使用類似於實例153的製備方法來製 備0
哌啶-4-羧酸乙酯。 311 201102396
MS (ESI) : C24H24N204S 之質量計算為 436.2 ; m/z 測得為 437.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 7.77 (d, J= 8.5, 1H), 7.74 (dd, J= 8.2, 0.5, 1H), 7.67 (dd, J = 7-9, 0.8, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, /= 2.1, 1H), 7.39 (td, 7.8, 1.3, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 4.13 (d, 7.1, 2H), 3.62 (s, J = 0.6, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.08 (td, J = 11.3, 2.2, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H)，1,25 (t，7,1，3H)。 實例224: l-[6-(嘆唑并[4,5-叶比啶-2-基氧)_苯并呋喃-3-基曱基]-哌啶-4-羧酸乙酯。
MS (ESI) : C23H23N304S 之質量計算為 437.1 ; m/z 測得為 438.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CDC13) : 8.56 (dd，J=4.8, 1.6, lH)，8.02(dd，J=7.9, 1.7, lH)，7.78(d， J = 8.5, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), Ί.21 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, 7.9, 4.8, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.61 (t, 312 201102396 1〇·5, 2H), 2.92 (s, 7= 11.5, 2H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 13.2, 3.2, 2H), 1.77 (ddd, 24.5, 11.4, 3.7, 2H)，132_114 (m, 3H)。 實例225: H6-(°塞唑并[4,5_冲比啶-2-基氧)-苯并呋喃-2-基曱基]-哌啶-4-羧酸三級丁酯。
使用具K2C〇3的溶劑DMF在50°C下取代具K2CO3 的 4:1 CH3CN/DMF 在室溫下。MS (ESI) : C25H27N304S 之質量計算為465.2;m/z測得為466.1 [M+Hl+^HNMR (500 MHz, CDCI3) ： 8.57 (dd, /= 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J =7.9, 1.7, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.84-1.75 (m，2H), 1.43 (s，9H)。 實例226: 4-[6-(嗟唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)_苯并tI夫喃_3_ 基曱基]-哌畊-l-羧酸三級丁酯。 313 201102396
MS (ESI) : C24H26N404S 之質量計算為 466.56 ; m/z 測得為 467.0 [M+H]+。】HNMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J= 7.9, 1.7, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.59 (d, J = 2.4, 2H), 7.29 (dd, 7 = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 3.65 (d, J = 0.7, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H)，2.45 (s，4H)，1.46 (s，9H)。 實例227: {l-[6-(噻唑并[4,5-ό]吼啶-2·基氧)_苯并呋喃 -3-基曱基]-哌啶-4-基}-胺曱酸三級丁酯。
MS (ESI) : C25H28N404S 之質量計算為 480.59 ; m/z 測得為 481.1 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 8·56 (dd, J= 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, 7.9, 1.7, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.57 (d, J = 2.3, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.61 (d, 7 = 0.6, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.86 (d, J= 11.6, 2H), 2.15 (t, 10.3, 314 201102396 2H)，2.04 (s，1H)，1.93 (d，11.3, 2H)，1.69 (s，1H) 1.50-1.36 (m，9H)。 ’ 實例228 : 4-[6-(噻唑并[4,5_ό]吡啶_2_基氧)_笨并呋喃_3 基曱基]-[1，4]二氮雜環庚烷_；!_羧酸三級丁酯。
MS (ESI) : C25H28N404S 之質量計算為 480.2 ; m/z 測得為 481.1 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 8.56 (dd, J=4.8, 1.6, 1H), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.76 (t,J=7.4, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.27 (d, J= 7.1, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.75 (d, J = 0.8, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.78-2.59 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 7 = 1.7, 9H) 〇 實例229: (1&4分5-[6-(嗟唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)-苯并 呋喃-3-基甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.2]辛烷-2-羧酸 三級丁酯三氟乙酸鹽。
201102396 MS (ESI) : C26H28N404S 之質量計算為 492.2 ; m/z 測得為 493.1 [M+Hl+^HNMR (400 MHz，CD3OD): 8.50 (dd, J= 5.0, 1.6, 1H), 8.35 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6, 1H), 7.82 (d, 2.1, 1H), 7.48 (dd, 8.6, 2.1，1H), 7.37 (dd, «/= 8.0 5.0 ih) 4 75 (s 2H) 436-，沖肩3.92(U叫认吼匕上二: 3H)，2.16-1.94 (m，3H)，1.48 (d，8.3, 9H)。 實例230 : 4-{環丙基-[6十塞唑并[4,5仲比咬_2基氧)_苯 并呋喃-3-基曱基]-胺基卜哌啶羧酸三級丁酯。
MS (ESI广 C28H32N4〇4S 之質量計算為 52() 2 ; m/z 測得為 521.1 [M+H]+。 =二基甲基·苯并MM氧)_嗟唾并
201102396 在4-[6十塞嗤并[4,5仲比啶_2_基氧)_苯并呋喃各基 甲基]«1-繞酸三級丁酯（0 22 g，0 47 mm〇1)溶於 DCM ( 5 mL)的溶液中，加入HC1 (4M於二喝炫中， 1 mL，8.5當量）並攪拌該溶液（室溫，〗小時）。將該 反應混合物在真空中濃縮以得出呈一白色固體的所欲 產物（〇.25g，129%)。[注意：129%的質量回收係歸因 於在減壓下的標準蒸發無法移除的額外 (ESI) : C^HuKUC^S之質量計算為366 44 ; m/z測得為 367.1 [M+H]+ 〇 貫例232至235係使用類似於實例231的製備方法 來製備。 實例232: 1-[6-(噻唑并[4,54]吼啶-2-基氧苯并呋喃_3_ 基甲基]-哌啶-4_基胺鹽酸鹽。
nh2 MS (ESI) ·· C20H20N4〇2S 之質量計算為 38〇 47 ; m/z 測得為 381.0 [M+H]+。 ’ 只例233 . 2-(3-[1，4]一氮雜環庚烧_ι_基甲基-笨并咬喃 基氧)-α塞峻并[4,5-ό]°比咬。 317 201102396
m/z MS (ESI) : C2〇H2〇N4〇2S 之質量計算為 38〇 】. 測得為 381.1 [M+H]+。 · ’ 實例 234: (15,45)-2-1:6-(噻唑并[4,5-ό]吡啶基氧> —
咬喃_3_基曱基]_2,5_二氮雜_雙環并[2 2 2]辛燒土鹽酸I
®Η MS (ESI) : C21H20N4〇2S 之質量計算為 392」；m/z 測得為 393.0 [M+H]+。 貫例235 :環丙基-派咬_4-基-[6-(嗔唾并[4,5仲比咬_2_ 基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺。
MS (ESI) : C23H24N4〇2S 之質量計算為 42〇 2 ; m/z 冽得為 421.0 [M+H]+。 318 201102396
氧)-苯并吱喃-2·基甲基]-°叫咬-3-基}_丙酿胺甲酸鹽。
在1_[6-(噻唑并[4,5-ό]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_基 曱基比洛咬-3-基胺鹽酸鹽（65 mg，〇 16i mm〇1)溶 於 DCM(2mL)的溶液中，加入 DIEa ( 6 4 78L，0.484 mmol)，接著加入三曱基乙醯氯（2〇 78L，〇.484 mm〇1) 並授拌所生成的溶液（室溫’ 1小時）。將該反應混合 物以DCM (5 mL)及飽和的NaHC〇3 (5 mL)分配。 將層分離並以DCM ( 3 x 10 mL )萃取水層。將有機層 結合、乾燥、過濾、並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析 術’使用MeOH:DCM(0-10%)，接著再藉由逆相HpLC 將所生成的殘留物純化以得出呈一黃色固體的標題化 合物（32 mg，40%)。MS (ESI) : C24H26N4〇3S 之質量 計算為 450.2 ; m/z 測得為 451.0 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD) ： 8.48 (dd, J = 4.8, 1.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.84-1.77 (m，1H)，1.16 (s, 9H)。 319 201102396 實例237至238係使用類似於實例53的製備方、去 來製備。 實例 237: (1*5,4*5)1-{5-[6-(°塞嗤并[4,5-6]u比咬-2-基氧)_ 苯并吱喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛_2-基}_ 乙酉同。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.50 (dd, 4.9, 1.5, 1H), 8.32 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.5, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.1, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 0.5H), 4.02-3.89 (m, 3H), 3.84-3.79 (m, 0.5H), 3.52 (dd, J= 1().9, 2.0, 0.5H), 3.42 (dd, J = 12.6, 1.8, 0.5H), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H), 1.99-1.84 (m，2H), 1.76-1.63 (m，1H)。 實例238: l-(4-{環丙基-[6-(噻唑并[4,5_ό]σ比啶_2_基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-胺基}_π底啶_丨_基)_乙酮。 320 201102396
MS (ESI) · C25H26N4〇3S 之質量計算為 462 2 ; m/z 測得為 463.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC1J : 8 56 (dd, ·/— 4.8, 1.7，1H)，8.02 (dd，》/= 7.9，1.6，ih) 7 65 (d J= 8.5, 1H), 7.58 (d, J= 2.1, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.69 (dd, J = 13.2, 2.2, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.4, 1H), 2.95 (td, J — 13.3, 2.4, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.43 (td, J= 13.0, 2.3, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 4H)，0.59-0.38 (m，4H)。 實例239 : 4-[6-(噻唑并[4,5·Ζφ比啶-2-基氧)_苯并呋喃-3-基曱基]-σ辰α井-1 -竣酸酿胺。
在2-(3-哌畊-1-基曱基苯并呋喃_6_基氧分噻唑并 [4,5-ό]吡啶鹽酸鹽（122 mg，0.30 mmol)溶於 DCM (3 mL )的懸浮液中，加入 Et3N ( 0.21 mL，1.51 mmol) 並攪拌該反應混合物（室溫，15分鐘）。將所生成的溶 321 201102396 液以異氰酸三曱基矽酯（0.14 mL，0.91 mmol)處理 並授拌（室溫’ 4小時）。將該反應混合物在真空中濃 縮，並藉由逆相HPLC將所生成的殘留物純化以得出呈 一白色固體的標題化合物（55 mg，44%)。MS (ESI): C2〇H19N503S之質量計算為409.47 ; m/z測得為410.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) : 8.50 (dd，4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, 7 = 7.9, 1.6, 1H), 7.77 (d, 7 = 8.5, 1H), 7.59 (d,J= 1.9, 2H), 7.29 (dd, 7 = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (d, J = 〇.7, 2H), 3.47-3.36 (m，4H)，2.55-2.46 (m，4H)。 實例240至242係使用類似於實例239的製備方法 來製備。 實例240: {1-[6-(噻唑并[4,54]。比啶-2-基氧)-苯并吱喃 -3-基曱基]-°底。定-4-基}-腺。
MS (ESI) : C21H21N503S 之質量計算為 423.50; m/z 測得為 424.0 [M+H]+。WNMR (400 MHz, CDC13): 8.54 (dd, 4.8, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J= 8.5, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 7 = 2.1, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 5.30 (d, J = 7.5, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 322 201102396 3.63-3.46 (m，1Η)，2.83 (d，11.6, 2H)，2.20 (t，J= 9.9, 2H)，1.99-1.85 (m，2H)，1.57-1.40 (m，2H)。 實例241:(1&4分5-[6-(噻唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)_苯并 °夫喃基f基]_2,5-一氮雜-雙ί哀弁[2.2.2]辛院-2-缓酸 醯胺甲酸鹽。
MS (ESI) : CnHuNsC^S 之質量計算為 435.1 ; m/z 測得為 435.9 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.69 (d, 2.0, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.00-1.82 (m，2H)，1.78-1.72 (m，1H)。 貫例242 : 4·{環丙基_[6.(料并[4,5 6]«_2_基氧)笨 并呋喃-3-基曱基]-胺基}_哌啶羧酸醯胺。
323 201102396 MS (ESI) : C24H25N503S 之質量計算為 463.17 ; m/z 測得為 464.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd, 7=4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, 7.9, 1.6, 1H), 7.65 (d, J= 8.5, 1H), 7.58 (d, 2.1, 1H), 7.55 (s, IH), 7.26-7.17 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.84-2.65 (m, 3H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.1, 2H), 1.77-1.61 (m，3H)，0.60-0.38 (m，4H)。 實例243 ·· 2-[3-(4-曱磺醯基-哌畊_i_基甲基)_苯并呋喃 -6-基氧]塞唾并[4,5-6]°比唆。
在2-(3-哌畊-1-基曱基_苯并呋喃_6~基氧)_噻唑并 [4,5-ό]η比咬鹽酸鹽（i22mg，0.30mmol)溶於 DCM(3 mL)的懸浮液中’加入 diea ( 158 78L，0.91 mmol) 並攪拌該反應混合物（室溫，15分鐘）。將所生成的溶 液以MsCl ( 26 78L，0.33 mmol)處理並攪拌所生成的 /谷液（室溫’ 2小時）。將該反應混合物以Et〇Ac及鹽 水（各20 mL)分配，將有機層乾燥、過濾並在真空中 濃縮。藉由逆相HPLC將所生成的殘留物純化以得出呈 白色固體的標題化合物（42 mg，31%)。MS (ESI): C2〇H2〇N4〇4S2之質量計算為444.54 ; m/z測得為445.0 324 201102396 [M+H]+。]H NMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd，4.8, 1.6, 1H)，8.03 (dd，《/= 7.9, 1.7, 1H)，7.74 (d，J= 8.5, 1H)， Ί.62-1.56 (m, 2H), 7.30 (dd, 7 = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J =8.0, 4.8, 1H), 3.69 (d, 0.5, 2H), 3.32-3.21 (m, 4H), 2.79 (s，3H)，2.67-2.54 (m，4H)。 實例244至247係使用類似於實例243的製備方法 來製備。 實例244 :，{1-[6-(噻唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并呋 喃-3-基曱基]-哌啶-4-基}-曱磺醯胺。
MS (ESI) · C21H22N4O4S2 之質量計算為 458.56 ; m/z 測得為 459.0 [M+H]+。]HNMR (500 MHz，CDC13): 8.56 (dd，《/= 4.8, 1.6, 1H)，8.03 (dd，·/= 7.9, 1.6, 1H), 7.74 (d， J= 8.5, 1H), 7.58 (d, 2.1, 2H), 7.28 (dd, 7 = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 4.40 (dd, J= 5.3, 3.6, 1Ή), 3.64 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.2, 2H), 2.18 (t, J = 10.5, 2H), 2.00 (d, J = 11.3, 2H), 1.60 (td,J= 13.9, 3_6, 2H)。 325 201102396 實例245 : (1&46>2-曱續醯基-5-[6-(°塞唾并[4,5-6]0比咬 -2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2] 辛烷。
MS (ESI) : C22H22N4〇4S2 之質量計算為 470.1 ; m/z 測得為 471.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8.48 (dd，4.9, 1.5, 1H)，8.30 (dd，《/= 8.0, 1.7, 1H)，7.89 (d， 4.2, 1H)，7.82 (s，1H)，7.65 (d，1.9, 1H)，7.37-7.30 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.34 (d,/=10.1, 2·〇, 1H), 3.11 (dt,J= 10.7, 2.8, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 190-1.82 (m，1H)，1.77-1.68, 1H)。 貫例246 :環丙基-(1-曱確醯基-π辰咬坐并 比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱基]-胺。
MS (ESI) : C24H26N404S2 之質量計算為 498.1 ; m/z 測得為 498.9 [M+H]+。】H NMR (400 MHz，CDC13): 8.55 326 201102396 (dd，4.8, 1.7, 1H)，8.03 (dd，《/= 7.9, 1.7, iH)，7.65 (d， 8.5, 1H), 7.58 (d, 2.1, 1H), 7.55 (s, m), 7.25 (dd, 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, y = 7.9, 4.8, 1H) 3 91 (s J = 0.7, 2H)，3.94-3.80 (m，4H)，2.74 (s，/= 4 6, ’3H)， 2.72-2.51 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), I.O3-O.95 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.61-0.52 (m, 2H), 〇.5i.〇.4i (m, 2H) 〇 κ例247 . 2-[3-(4-曱石黃醢基_[i，4]二氮雜環庚烧小基曱 基)-苯并呋喃-6-基氧]-噻唑并[4,5_6]吼啶。
MS (ESI) : C21H22N4〇4S2 之質量計算為 458.1 ; m/z 測得為 459.0 [M+H]+。iHNMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd，J= 4.8, 1.6, lH)，8_02(dd，J= 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d， J= 8.5, 1H), 7.59 (d, 1.6, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H)，7.21 (dd，J = 7.9, 4 8，1H)，3 83 3 72 ㈣ 2H)， 3.52-3.38 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.00-1.86 (m，2H)。 實例248 Π·[6·(笨并嘆。坐_2_基氧)_苯并咬喃_3_基曱基 略咬-4-缓酸甲酸鹽。 327 201102396
在l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌 啶-4-羧酸乙酯（342 mg ’ 0.783 mmol)溶於 IPA (8 mL) 的溶液中’加入2 Μ KOH (3.9 mL，7.8 mmol) 並攪 拌（室溫’ 2小時）。以1 MHC1 ( 1.7mL)將該反應混 合物的pH值調整至PH 8並以DCM (30 mL)分配。 以DCM (3 X 30 mL)萃取水層。將有機層結合、乾燥、 過濾並在真空中濃縮。藉由逆相HPLC將所生成的殘留 物純化以得出呈一無色固體的標題化合物（86 mg， 24%) ° MS (ESI) : C22H2〇N204S 之質量計算為 408.1 ; m/z 測得為 408.9 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 7.78-7.64 (m, 4H), 7.56 (d, J= 2.0, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (s, J= 135.2, 1H), 3.17 (d，= 11.3，3H)，2.36 (t，= i〇 9，3h), 2.11-1.77 (m，4H)。 實例249: l-[6-(噻唑并[4,5-ό]吡啶-2-基氧)_笨并呋喃_3_ 基甲基]-派咬-4-叛酸。
201102396 在1-[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基 甲基]-σ底咬-4-羧酸乙酯（77 mg，0.18 mmol)溶於IPA (1.7 mL )的溶液中’力口入 2 Μ KOH( 0.9 mL, 1.8 mmol) 並攪拌（室溫，2小時）。以1 MHC1 ( 1.7mL)將該反 應混合物的pH值調整至pH 8並以DCM (30 mL)分 配。以DCM ( 3 X 30 mL )萃取水層。將有機層結合、 乾燥、過濾並在真空中濃縮以得出呈一黃色固體的標題 化合物（28 mg ’ 39%)。MS (ESI) : C21H19N304S 之質 量計算為 409.1 ;m/z 測得為 410.0 [M+H]+<3lHNMR (400 MHz, CD3OD) · 8.49 (dd, J = 4.8, 1.4, 1H), 8.31 (dd, J — 8.0, 1.5, 1H)，7.98 (s，1H)，7.89 (d，《/= 8.6, 1H)，7.75-7.70 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.28-3.08 (m, 2H), 2.72-2.47 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H)，1.93-1.72 (m，2H)。剩餘質子未檢出（COOH)。 貫例250 . iV-{l-[6-(5-曱基-嗟唾并[4,5-0]°比°定-2-基氧)_ 苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}乙醯胺曱酸鹽。
在Aqi-(6-羥基-苯并呋喃-3-基曱基)-哌啶-4-基]乙 醯胺（50 mg’ 0.17 mmol)、Cs2C03( 170 mg，0.52 mmol) 溶於DMF (1.73 mL)的懸浮液中，加入2-氣-5-甲基· 329 201102396 噻唑并[4,5-b]吡啶（40 mg ’ 0.22 mmol)並攪拌該反應 混合物（室溫’ 16小時）。將該反應混合物過渡並透過 逆相製備型HPLC純化以得出呈一白色固體的標題化 合物（67 mg，79%)。MS (ESI) : C23H24N4〇3S 之質量 5十鼻為 436.16，m/z 測得為 437.0 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13) : 7.91 (d, J= 8.1, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, 8.3, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (d, J= 7.9, 1H), 7.09 (d, J =8.1, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)，2.47 (s，2H), 1.97 (s，5H)，1.78 (s, 2H)。 實例251至255係使用類似於實例250的製備方法 來製備。 貫例251 : 7V~{l-[6-(6-曱基-〇塞。坐并[4,5-6]β比咬-2-基氧)_ 苯并呋喃-3-基曱基]-哌啶-4-基}乙醯胺甲酸鹽。
MS (ESI) : C23H24N4O3S 之質量計算為 436.16 ; m/z 測得為 437.0 [M+H]+。巾 NMR (600 MHz, CDC13): 8.43-8.36 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.5, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, 2.1, 1H), 7.30 (dd, 7 = 8.5, 2.2, 1H), 5.38 (d,J= 7.1, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.98 (d, J= 10.6, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (t, J = 10.9, 2H)，1.98-1.93 (m，5H)，1.59-1.48 (m，2H)。 201102396 實例252 :豕{l-[6-(7-曱基-養唑并[4,5-冲比啶·2_基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-哌啶-4-基}乙醯胺曱酸鹽。
MS (ESI) . C23H24N403S 之質量計算為 436.16 ; m/z 測得為 437.0 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CDC13) : 8.45 (d, J = 5.0, 1H), 7.72 (d, J = 8.5, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, y = 2.0, 1H), 7.31 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 7.03 (dd, J = 5.0, 0.7, 1H), 5.47 (d, J = 7.9, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.03 (d,J= 11.1, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (t,J =11.1，2H)，1.99-1.94 (m, 5H)，1.62-1.54 (m，2H)。 實例253 : #-{1-[6-(嗟》坐并[4,5-Z?]°比畊-2_基氧)-苯并呋 喃-3-基曱基]-旅0定-4-基}-乙酿胺甲酸鹽。
MS (ESI) : C21H21N5〇3S 之質量計算為 423.14 ; m/z 測得為 424.0 [M+H]+。hNMR (500 MHz, CDC13): 8.52 (d, J = 2.6, 1H), 8.35 (d, J = 2.5, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 331 201102396 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 7 = 1.8, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 5.47-5.36 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.26 (t, J = ll.〇, 2H), 2.04-1.93 (m, 5H)，1.62-1.48 (m，2H)。 實例254 : TV-{l-[6-(6-氯-噻唑并[4,5-6]。比啶-2-基氧)-苯 并呋喃-3-基曱基]-哌啶-4-基卜乙醯胺甲酸鹽。
MS (ESI) . C22H2iClN4〇3S 之質量計算為 456.10 ; m/z 測得為 456.9 [M+H]+。】H NMR (500 MHz，CDC13): 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J= 2.3, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J =8.5, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4, 1H), 6.08 (s, 1H) 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.34-3.17 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 5H), 1.87 (s, 2H) ° 實例255 : ’{l-[6-(6-氟-°塞唑并[4,5_冲比啶_2-基氧)_笨 并呋喃-3-基甲基]-哌啶_4_基卜乙醯胺曱酸鹽。
332 201102396 MS (ESI广Cnl^F^OsS之質量計算為44〇 13 ; m/z 測得為 441.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHZ，CDC13): 8-43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.73 (m, 2Η),? 7.65-7.61 (m，1H)，7.33 (dd，8.5, 2.0, 1H)，5.98 (s，1H)，4.01 (s， 2H)，3.98-3.88 (m，1H)，3.25 (d, «7 = 11.1，2H)，2.64-2 54 (m，2H)，2.07-1.95 (m，5H)，1.93-1,82 (m，2H)。 實例256至258係使用類似於實例149的製備方法 來製備。 / 员例256· 2-[3-(2-嗎福琳-4-基-乙基)-苯并〇夫喃_6_基氧]_ 噻唑并[4,5-6]吡啶。
MS (ESI) : C20H】9N3O3S 之質量計算為 381.45 ; m/z 測得為 382.1 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13) : 8 57 (dd, J= 4.8, 1.5, 1H), 8.01 (dd, /= 7.9, 1.5, 1H), 7.58 (dd J= 6.7, 4.4, 3H), 7.30 (dd, 8.5, 2.0, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.82-3.71 (m, 4H), 2.93-2.83 (m> 2H) 2.76-2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 4H)。 ’ 實例257: l-(4-{2-[6_(噻唑并[4,5-冲比啶-2-基氧>苯并 °夫**南-3-基].-乙基}旅〇井-1-基)-乙嗣。 333
201102396 MS (ESI) : C22H22N403S 之質量計算為 422.51 ; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8.57 (dd，4.8, 1.6, 1H)，8.02 (dd，·/= 7.9, 1.6, 1H)，7.58 (d， 9.3, 3H), 7.30 (dd, 7 = 8.4, 2.1, 1H), 7.21 (dd, 7 = 7.9, 4.8, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.89 (t, J =7.5, 2H), 2.73 (t, J = 7.6, 2H), 2.61-2.48 (m, 4H), 2.11 (s, 3H) 〇 實例 258:(18,48)-1-(5-{2-[6-(噻唑并[4,5-6]«比啶-2-基 氧)-苯并咬喃基]-乙基}-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚 -2-基)-乙酉同。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.52 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13) : 8.57 (dd, J= 3.6, 1.2, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 13.6, 5.2, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.79 (s, 0.6H), 4.24 (s, 0.4H), 3.74-3.53 (m, 2H), 3.31 (dd, / = 24.7, 10.5, 1H), 3.13 (d, J = 9.5, 0.4H), 3.01-2.71 (m, 5.2H), 2.58 (d, J = 9.4, 0.4H), 2.09 (s, 1.4H), 2.03-1.93 334 201102396 (m，1.8H)，1.90 (d, «/= 10.1，〇.6H), 181 (d，j= 9.7, 〇.6tJ) 1.69(d，J=9.5,0.6H)。 實例259: l-{4-[5-(售唑并[4,5_b]e比啶_2_基氧)_苯并七南 -2-基曱基]-派畊-1-基卜乙酿)曱酸鹽。
該化合物係使用類似於實例82的製備方法來製 備，用35°(：具K2C03的DMF替換55°C具K2C03的 MeCN。MS (ESI): C21H20N4O3S 之質量計算為 408.13 ; m/z 測得為 408.9 [M+H]+。NMR (600 MHz， CD3〇D) ： 8.51-8.45 (m> 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 7.65 (d, J =2.5, 1H), 7.59 (d, J= 8.8, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.66-3.55 (m, 4H), 2.66-2.53 (m, 4H)，2.09 (s，3H)。 ’ 實例260: 5-[6-(噻唑并[4,5_b]a比啶·2_基氧)_苯并呋喃_3_ 基甲基]-六氫-°比咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯。 335 201102396
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備’其具有下列變化：使用具KzCO3的DMF在60°C下 16小時取代具KzCO3的4 : 1 CHfN/DMF在室溫下48 小時。MS (ESI) : C26H28N404S 之質量計算為 492.18 ; m/z 測得為 493.0 [M+H]+。 實例261: (15^45)-546-(°塞嗤并[4,5-b]e比β定-2-基氧)-苯并 呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-敌酸 三級丁酯。
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用具K2C03的DMF在60°C下 16小時取代具K2C03的4 : 1 CH3CN/DMF在室溫下48 小時。MS (ESI) : C25H26N404S 之質量計算為 478.17 ; m/z 測得為 479.0 [M+H]+。 336 201102396 實例262: 2-[3-(六氫-η比洛并[3,4-c]°比洛-2-基甲基)-笨并 呋喃-6-基氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽。
該化合物係使用類似於實例152的製備方法來製 備。MS (ESI) : C21H20N4O2S 之質量計算為 392.13 ; m/z 測得為 393.0 [M+H]+。 實例 263 : (1&45>2-[3-(2,5·二氮雜_雙環并[2 2 基曱基)-苯并呋喃-6-基氧]_噻唑并[4,5_b]ij比啶二鹽酸
該化合物係使用類似於實例152的製備方 t^(ESI):C2〇H讽似之質量計算為而2、/； 測得為 378.9 [M+H]+。 實例 喃-6- 基)·跑 337 201102396
該化合物係使用類似於實例152的製備方法來製 備。MS (ESI) : C23H24N402S 之質量計算為 42〇.丨 6 ; 測得為 421.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3〇D): 9 02 (d，J = 8.0，1H)，8.73 (d，《7 = 5.4，1H)，8.31 (s，1H)， 8.19-8.13 (m，1H)，7.90 (d, 1.7, 1H)，7.83 (dd，8.0^ 5.9, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 4H), 2.21-1 92 (m，6H)。 實例265:l-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]n比啶-2-基氧苯并呋喃 -3-基曱基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基}-乙_。
該化合物係使用類似於實例53的製備方法來製 備。MS (ESI) : C25H26N403S 之質量計算為 462.17 ; m/z 測得為 463.0 [M+H]+。〗H NMR (500 MHz, CDC13): 8.61-8.54 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.65-7.60 (m，1H)，7.36-7.29 (m，1H)，7.25-7.19 (m，1H)， 3.85 (d, 13.7, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.36 (s, 1.25H), 338 201102396 3·26 (S, 0.75Η), 2.88 (s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.52 (s, iH) 2.〇5 (s，3H)，1.84 (t，/= 7.1, 1H)，1.79-1.60 (m，5H)。’ 實例266至278係使用類似於實例153的製備方法 來製備，其具有下列變化：使用DMF具K2C03在5〇 °C下16小時取代4: 1的CH3CN/DMF具K2C03在室溫 下48小時。 貫例 266 : 2-[6-(°塞β坐并[4,5-b]nita定-2-基氧)-苯并 基甲基]-十氫-異喹啉-曱酸鹽。
MS (ESI) ·· C24H25N302S 之質量計算為 419.17 ; m/z 測得為 420.0 [M+Hl+^HNMR (600 MHz，CD3OD):8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.36-7.32 (m，1H)，4.31-0.68 (m, 18H)。 實例267: l-[6-(嗟唑并[4,5-叶比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-十氫-喹琳-曱酸鹽。
339 201102396 MS (ESI) : C24H25N302S 之質量計算為 419.17 ; m/z 測得為 420.0 [M+H]+。NMR (600 MHz, CD3OD): 8.50-8.45 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.5, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 4.29 (d, J = 14.3, 1H), 3.85 (d, J = 14.3, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.13 (d, J = li.〇? ih), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 4H), 1.46-1.23 (m, 4H), 1.14-1.01 (m, 2H) 〇 實例268:卜[6-(。塞唑并[4,5-吵比啶-2-基氧)_苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇。
MS (ESI) : C20H19N3O3S 之質量計算為 381 u ; m/z 測得為 381 _9 [M+H]。i NMR (600 MHz，CDCI3) : 8.57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J- 7.9, 1.7, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.67-1.55 (m，3H)。 201102396 實例269: {1-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃 基曱基]-哌啶-4-基}-曱醇。
MS (ESI) : C21H21N303S 之質量計算為 395.13 ; m/z 測得為 396.0 [M+H]+。4 NMR (600 MHz, CDC13) : 8.57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.76 (d, = 8.5，1H)，7.62-7.55 (m, 2H)，7.31 -7.24 (m，1H)， 7.23-7.17 (m, 1H), 3.66 (d, 19.1, 2H), 3.51 (d, J=6.4, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H)，1.56-1.46 (m, 1.5H)，1.36-1.22 (m, 2.5H)。 貫例270 : 2-[3-(4氟-α底咬-l-基曱基)-苯并吱喃-6-基氧]_ 噻唑并[4,5-b]吡啶曱酸鹽。
F MS (ESI): C20H18FN3O2S 之質量計算為 383.11 ; m/z 測得為 384.0 [M+H]+。NMR (600 MHz， CD3OD) ： 8.50-8.46 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 201102396 2H), 4.80 (s, 0.5H), 4.70 (s, 0.5H), 4.03 (s, 2H), 3.00-2.81 (m，4H)，2.07-1.91 (m, 4H)。 貫例271 . 2-[3-(4-甲氧基底咬-1-基甲基)-苯并σ夫喃_6_ 基氧]-°塞0坐并[4,5-b]0比咬曱酸鹽。
MS (ESI) : C2iH2iN303S 之質量計算為 395.13 ; m/z 測得為 396.2 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CD3OD): 8.50-8.47 (m，1H)，8.33-8.28 (m, 1H)，8.02 (s，1H)，7.87 (d,J= 8.5, 1H), 7.73 (d, J= 2.1, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.34 (d,J= 11.4, 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H)，1.89-1.78 (m, 2H)。 實例272: Γ-[6-(°塞唑并[4,5-1?]°比唆-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-[1，4']聯α底α定基-2-g同曱酸鹽。
342 201102396 MS (ESI) : C25H26N403S 之質量計算為 462.17 ; m/z 測得為 463.1 [M+Hf^HNMR (400 MHz，CD3OD): 8.49 (dd, J= 4.9, 1.6, 1H), 8.31 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.73 (d, J= 2.1, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H)，2.07-1.92 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 6H)。 實例273 : #-{l-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-呋喃并 3,2-b]吡啶-2-基曱基]-哌啶-4-基}乙醯胺曱酸鹽。
MS (ESI) : C2〗H21N503S 之質量計算為 423.14 ;m/z 測得為 423.9 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CDC13): 8.63-8.60 (m, 1H), 8.58 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.09 (dd, J =8.0, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J = 2.3, 0.9, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.92 (d, J = 0.5, 1H), 3.94-3.77 (m, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 5H), 1.69-1.51 (m, 2H)。 343 201102396 實例 274 : (1&45>1-{5-[6_(嗟唑并[4,5_b]«比啶-2-基氧)-呋喃并3,2-b]。比啶-2-基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1] 庚-2-基}-乙酮甲酸鹽。
將該反應加熱8小時而不是16小時。MS (ESI): C2iH19N5〇3S之質量計算為421.12 ; m/z測得為422.0 [M+H]+。A NMR (600 MHz，CD3OD) : 8.63 (dd，2.3, 1.2, 1H), 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H)S 7.36 (dd, 7 = 8.0, 4.9, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.51 (s, 0.5H), 4.12-4.01 (m? 2H), 3.79 (d,J= 12.8, 1H), 3.74-3.69 (m, 0.5H), 3.68-3.62 (m, 0.5H), 3.51-3.46 (m, 0.5H), 3.33-3.28 (m, 〇,5H)， 3.14-3.07 (m, 0.5H), 3.05-2.99 (m, 0.5H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 3.5H), 1.99-1.94 (m, 0.5H), 1.92-1.85 (m, 0.5H)，1.83-1.77 (m，0.5H)。 實例275:4-苯基-1-[6-(噻唑并[4,5-^比啶-2-基氧)_苯并 0夫喃-3-基曱基]-旅咬-4-醇。 344 201102396
MS (ESI) : C26H23N3〇3S 之質量計算為 457 2 ; m/z 測得為 458.1 [M+Hr^HNMR (400 MHz，CD3OD):8 50 (dd，/= 4.9, 1.6, 1H)，8.32 (dd，8.0, 1.6, 1H)，7 92 (d， J 8.5, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.\, 1H), 7.53-7 49 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2 17 (td J — 13.4, 4.4, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H)。 貫例276 .環丙基-{4-[6-(。塞唾并[4,5_b]n比咬_2-基氧)·苯 并σ夫喃-3-基甲基]-旅。井_1_基}_曱_甲酸鹽。
MS (ESI) : C23H22N403S 之質量計算為 434.1 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8.48 (dd，/= 4.9, 1.6, 1H)，8.30 (dd，J= 8.0, 1.6, 1H)，7.90 (d， J = 8.5, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J= 2.1, 1H), 7.37-7 31 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.67-3.60 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 4H), 1.98-1.91 (m, 1H), 0.90-0.76 (m，4H)。 345 201102396 貫例277 : 2-[3-(4-環丙基-哌畊基曱基)_苯并呋喃_6_ 基氧]塞唾并[4,5-6]°比咬。
MS (ESI) : C22H22N402S 之質量計算為 406.2 ; m/z 測得為 407_0 [M+H]+°】HNMR (400 MHz，CD3〇D) :8.48 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 7.87 (d, J= 8.5, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, 7 = 2.1, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.72 (d, J = 0.6, 2H), 2.75-2.45 (m, 8H), 1.70-1.64 m, 1H), 0.51-0.45 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H)。 實例278: 8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_笨并呋喃_3_ 基曱基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-羧酸三級丁酯。
MS (ESI) : C28H32N4O4S 之質量計算為 520.21 ; m/z 測得為 521.0 [M+H]+。hNMR (500 MHz，CDC13): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7-78-7.73 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1, 1H), 346 201102396 7·30 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H) 3.70 (S, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.73-2.24 (m, 4H), 1.70 (t, J= 7.0, 2H), 1.66-1.57 (m> 4H)，1,49-1.44 (m，9H)。 實例279至296係使用類似於實例153的製備方法 來製備，其具有下列變化：使用DMF具K2C03在35 °C下16小時取代4 : 1的CHsCN/DMF具K2C03在室溫 下48小時。 實例279 : 2-[3-(4-节基-哌啶-1-基曱基)-苯并呋喃·6_基 氧]-噻唑并[4,5-b]。比啶。
MS (ESI) : C27H25N3〇2S 之質量計算為 455.17 ; m/z 測得為 456.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13) : 8.57 (dd，J= 4.8, 1.6, 1H)，8.01 (dd，《7=7.9, 1.7, 1H), 7.75 (d， J = 8.5, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.31-7.10 (m, 7H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.53 (d, J = 7.1, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H)，1.39-1.23 (m，2H)。 實例280 : 2-[3-(4-苯基底咬-1-基曱基)-苯并吱喃_6_基 氧]-嗟唾并[4,5-b]0比唆曱酸鹽。 347 201102396
MS (ESI) . C26H23N302S 之質量計算為 441.15 ; m/z 測得為 441.9 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8.50-8.46 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.5, 1H), 7.72 (d, J= 2.1, 1H), 7.44-7.13 (m, 7H), 4.07 (s, 2H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 3H), 1.98-1.79 (m，4H)。 貫例281.2-[3-(3,5-二曱基-旅咬-1-基曱基)-苯并π夫喃 基氧]-°塞0坐并[4,5-1?]°比〇定甲酸鹽。
MS (ESI) : C22H23N302S 之質量計算為 393.15 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8.52-8.46 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 4.31 (s, 1.5H), 4.18-4.07 (m, 0.5H), 3.38-3.29 (m, 1.5H), 3.02-2.91 (m, 0.5H), 2.70-2.57 (m, 0.5H), 2.41-2.29 (m, 348 201102396 1.5H)，2.14-2.05 (m, 0.5H)，1.98-1.76 (m, 2H)，1.49-1 39 (m，0.5H), 1.07-0.89 (m，6H)，0.85-0.71 (m，1H)。 貫例282 .二曱基十塞嗤并[4,5_b]n比咬_2_基氧)_笨 并呋喃-3-基曱基]-η辰咬_4_基卜胺甲酸鹽。
MS (ESI) : C22H24N402S 之質量計算為 408.16 ; m/z 測得為 409.1 [M+Hr^HNMR (400 MHz，CD3OD):8.48 ⑽，J = 4.9, 1.6, 1H)，8.31 (dd，J = 8.0, 1.6, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J= 2.1, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.23-3.10 (m, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H) 〇 貫例283 : 2-[3·(4_吡咯啶-i_基哌啶+基甲基)_苯并呋喃 •6-基氧]-嗟。坐并[4,5-b]D比咬曱酸鹽。
MS (ESI) : C24H26N402S 之質量計算為 434.18 ; m/z 測得為 435.3 [M+H]+。丨11 NMR (600 MHz, CD3OD): 349 201102396 8.51-8.47 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H) 7.67 (d, J = 2.1，1H), 7.38-7.30 (m，2H), 3.77 (s，2H)’ 3.42-3.28 (m，4H)，3.18-3.06 (m，3H), 2.24-2.11 (m，4H)’ 2.10-2.00 (m，4H)，1.82-1.71 (m，2H)。 ’ 實例284:塞唾并[4,5-b]n比咬-2-基氧)_苯并n夫喃 基甲基]-[1，4']曱酸二哌啶酯。
MS (ESI) : C25H28N402S 之質量計算為 448.19 ; m/z 測得為 449.1 [M+H]+。NMR (600 MHz，CD3OD): 8·5ΐ-8.46 (m, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J= 2.1, 1H)，7.37-7.30 (m, 2H)” 3.79 (s，2H)， 3-32-3.〇8 (m, 7H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), ^93-1.75 (m, 6H), 1.66 (s, 2H) ° 貫例285 : 2-[3-(4-嗎福啉冰基-旅啶-1-基曱基)-苯并呋 喃-6-基氧]_噻唑并[4,5_b]吡啶甲酸鹽。
201102396 MS (ESI) : C24H26N403S 之質量計算為 450.17 ; m/z 測得為 451.2 [M+H]+。^ NMR (600 MHz, CD3OD): 8.48 (dd, j= 4 9j l 6i 1H)j s.34-8.28 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7·δ7 (d, 8.5, 1H), 7.72 (d,J=2A, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H)，4.09 (s，2H)，3.80-3.74 (m，4H)，3.40-3.33 (m, 2H)， 2-88-2.80 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2^4-2.06 (m, 2H)，1.82-1.71 (m, 2H)。 貫例286 . 2-[3-(4-曱基-°底咬-1-基曱基)-苯并π夫喃基 氧l·噻唑并[4,5-b]吡啶曱酸鹽。
MS (ESI) : C21H2IN302S 之質量計算為 379.14 ;m/z 測得為 380.1 [M+H]+。W NMR (600 MHz, CD3〇D): 8.50-8.46 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d，《/= 8.5, 1H)，7.74 (d, 2.1，1H)，7.42-7.38 (m，ih)， 7.37-7.32 (m，1H)，4.25 (s，2H), 3.38 (d，12.1，2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.66-1.54 (m> iH), 1.47-1.36 (m，2H)，1.01-0.96 (m, 3H)。 實例287 : 2-[3-(4-苯基-D底p井-1-基甲基)-苯并咬^南各基 氧]塞0坐并[4,5-b]nit唆曱酸鹽。 351
201102396 MS (ESI) : C25H22N402S 之質量計算為 442.15 ; m/z 測得為 443.0 [M+H]+。丨HNMR(500 MHz，CDC13) : 8.57 (dd，J= 4.8, 1.7, 1H)，8.02 (dd，7.9, 1.7, 1H)，7·8〇 (d, ·/= 8.5, 1H)，7.64 (s，1H), 7.60 (d, «/= 2.0, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 3.72 (s 2H)，3.27-3.19 (m，4H), 2.75-2.64 (m, 4H)。 實例288 : 2-[3-(4-吼啶-2-基-派畊-1-基曱基)-苯并呋。南 -6-基氧]-嗟峻并[4,5-b]°比》定曱酸鹽。
MS (ESI) : C24H21N502S 之質量計算為 443.14 ; m/z 測得為 444.0 [M+H]+。]H NMR (500 MHz, CDC13): 8.59-8.54 (m, 1H), 8.22-8.17 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.0, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.68-6.59 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.64-3.54 (m，4H), 2.74-2.64 (m，4H)。 352 201102396 貫例289 : 2-[3-(4-吡啶-4-基-派畊-ΐ·基曱基)苯并呋喃 -6-基氧]-嗟唑并[4,5七]〇比咬甲酸鹽。
MS (ESI) : C24H2iN502S 之質量計算為 443.14 ; m/z 測得為 444.0 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13) : 8.56 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.04 (άά, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.78 (d, J= 8.5, 1H), 7.62 (app s, 1H), 7.61 (d, J =2.0, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.74 (d, J= 7.1, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.69-2.62 (m，4H)。 實例290:2-{3-[4-(4-γ氧基-苯基)-旅畊-i-基甲基;j_苯并 °夫喃-6-基氧}•嘆唑并[4,5七]°比咬曱酸鹽。
MS (ESI) : C26H24N403S 之質量計算為 472.16 ; m/z 測得為 473.0 [M+H]+。】HNMR (500 MHz, CDC13): 8.57 (dd，4.8, 1.6, 1H)，8.03 (dd，7.9, 1.7, 1H)，7.78 (d， J= 8.5, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2.0, 1H), 7.31 (dd, 353 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 2H), 3.77 (s, 3H), 3.18-3.11 201102396 J= 8.5, 2.1, 1H), 7.24-7.18 6.86-6.81 (m, 2H), 3.79 (s, (m, 4H), 2.79-2.74 (m, 4H) 0 實例291 : 2-[3-(4-苯乙基-哌畊-1·基甲基)_苯并呋喃-6_ 基氧]-噻唑并[4,5-13]°比啶曱酸鹽。
MS (ESI) : C27H26N402S 之質量計算為 470.18 ; m/z 測得為 471.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13) : 8.56 (dd，4.8, 1.6, 1H)，8.03 (dd，/= 7.9, 1·6, 1H)，7.75 (d， J= 8.5, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 2.1, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.10-2.49 (m, 12H)。 實例292 : 2_[3-(4·嘧啶-2_基-哌畊-1-基曱基)-苯并呋喃 -6-基氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶曱酸鹽。
354 201102396 MS (ESI) . C23H2〇N6〇2S 之質量計算為 444.14 ; m/z 測得為 444.9 [M+H]+。]H NMR (400 MHz, CDC13) : 8_57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.30 (d, J= 4.8, 2H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.81 (d, J ~ 8.5, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.48 (t, J= 4.7, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H) ° 實例293 : 2-[6-(噻唑并[4,5-1?]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-l，2,3,4-四氫-異喹琳曱酸鹽。
MS (ESI) : C24H19N302S 之質量計算為 413.12 ; m/z 測得為 414.0 [Μ+Η]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 8.47 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.78 (s, 2H)，2.97-2.88 (m, 4H)。 實例294:甲基-(卜甲基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4,5-b] 0比°疋-2-基氧)-苯并咬喃-3-基甲基]-胺。 355 201102396
MS (ESI) : C22H24N402S 之質量計算為 408.16 ; m/z 測得為 409.1 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8-50-8.46 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.03 -2.91 (m, 2H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 6H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H) ° 實例295:内消旋-l-{3-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-3,8·二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8-基}- 乙酮甲酸鹽。
MS (ESI) . C23H22N4〇3S 之質量計算為 434.14 ; m/z 測得為 435.0 [M+Hr^HNMR (400 MHzs CD3OD):8.48 (dd，J= 4.9, 1.6, 1H)，8.30 (dd，8.0, 1.6, 1H)，7.91 (d， J= 8.5, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, ,/= 2.1, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6.8, 1H), 4.23 (d, J = 5.7, 1H), 3.75-3.64 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)，2.06-1.71 (m，4H)。 356 201102396 實例2%:内消旋-内-τν_{8-[6-(。塞唑并[4,5-b]°比啶-2-基 氧)-呋喃并3,2-b]。比啶-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1] 辛_3-基}-乙醯胺甲酸鹽。
MS (ESI) ·· C23H23N503S 之質量計算為 449.15 ; m/z 測得為 450.0 [M+H]+。巾 NMR (600 MHz，CD3〇D): S.70-8.66 (m, 1H), 8.50 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H)，8.32-8.28 (m，1H)，7.41-7.35 (m, 1H)，7.18 (s， 1H), 4.20 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.68 (br s, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.37-2.17 (m, 6H), 2.00-1.92 (m, 5H) 〇 實例297至301係使用類似於實例153的製備方法 來製備’其具有下列變化：使用DMF具K：2C03及5當 量的適當胺親核劑在35°C下16小時取代4: 1的 CHsCN/DMF具KAO3及1當量的適當胺親核劑在室溫 下48小時。 實例297 :環丙基-[6-(嗟。坐并[4,5-b]e比咬-2-基氧)_苯并 π夫喃-3-基甲基]-胺。 357 Η
MS (ESI) : C18Hi5N302S 之質量計算為 337.09; m/z 測得為 338.0 [M+H]+。'HNMR (500 MHz，CDC13) : 8.57 (dd, J= 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, J= 7.9, 1.7, 1H), 7.67 (d, J= 8.5, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 0.54-0.39 (m，4H)。 201102396 實例298 :環戊基-[6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧)-苯并 。夫α南-3-基曱基]-胺。
MS (ESI) : C20H19N3O2S 之質量計算為 365.12; m/z 測得為 366.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13) : 8.57 (dd，J= 4.8, 1.7, 1H)，8.01 (dd，《/= 7.9, 1.7, 1H)，7.67 (d， J = 8.5, 1H), 7.62 (d, J = 0.9, 1H), 7.59 (d, J = 2.0, 1H), 7.30 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.91 (d, J = 1.0, 2H)，3.24-3.16 (m，1H), 1.95-1.35 (m，9H)。 實例299 :環己基_[6-(噻唑并[4,5_b]l•比啶_2_基氧苯并 呋喃-3-基曱基]-胺。 358 201102396
MS (ESI) : C2丨H2】N302S 之質量計算為 379.14 ; m/z 測得為 380.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CDC13): 8.56 (dd, 7 = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, 7.9, 1.6, 1H), 7.66 (d, J = 8.5, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 2.3, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1,69-1.57 (m，1H)，1.37-1.08 (m，6H)。 實例300: [6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]塞吩-2-基曱基-胺。
MS (ESI) : C2〇H15N302S2 之質量計算為 393.06 ; m/z 測得為 393.9 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.56 (dd, 4.8, 1.7, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.71 (d, 8.5, !Η)5 7.63 (d,J= 7.2, 1H), 7.59 (d, 7 = 2.1, 1H), 132-1M (m，3H)，7.00-6.92 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (s，2H)， i.90 (br s，1H)。 359 201102396 實例301 :三級丁基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯 并呋喃-3-基曱基]-胺曱酸鹽。
MS (ESI) : C19H19N302S 之質量計算為 353.12 ;m/z 測得為 354.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3OD): 8.46 (dd，4.9, 1.6, 1H)，8.30 (dd，·/= 8.0, 1.6, 1H)，8.12 (s， 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J= 2.1, 1H), 7.41 (dd, 8.6, 2.1, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), I.54 (s, 9H)= ’ 實例302 : 2-[3-(4-三級丁基-旅啶-1-基甲基笨并吱。南 -6-基氧]-η塞。坐并[4,5-b]e比咬曱酸鹽。
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具KAO3在35°c下 15小時之後在50°C下加熱8小時，取代4:1的 CH3CN/DMF 具 K2C03在室溫下 48 小時。MS (ESI): C24H27N3O2S之質罝計算為421.18 ; m/z測得為422 0 201102396 [M+H]+。^ NMR (400 MHz，CD3OD): 8.5U8 46 (m 1H) 8.33-8.28 (m，1H)，7.95 (s，1H)，7.86 (d，j = 8 5’ m)’ 7.71 (d，J = 2.1，1H)，7.41-7.30 (m，2H)，4 〇1 (s’ 2H): 3.35-3.25 (m，2H)，2.51-2.38 (m，2H)，1.87-i.76 (m 2H)， 1.52-1.37 (m，2H)，1.22-1.11 (m，1H)，0.88 (s, 9H)。’ ’ 實例303 :丙基-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_笨并。夫 喃-3-基曱基]-胺曱酸鹽。
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具1^(：〇3及15當量 的胺親核劑在室溫下16小時，之後加入另_ 1 5當量 的胺並在室溫下另外攪拌2小時，取代4 : 1的 CHsCN/DMF具KfO3及1當量的胺親核劑在室溫下48 小時。MS (ESI) : C18H17N302S 之質量計算為 339.10 ; m/z 測得為 340.0 [M+H]+。]H NMR (500 MHz， CD3OD): 8.48 (dd，4.9, 1.6, 1H)，8.31 (dd，8.0, 1.6, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.73 (d, /= 2.0, 1H), 7.40 (dd, 8.5, 2.1, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.06-0.97 (m，3H)。 361 201102396 -基氧)-苯并 實例304.異丁基_[6十塞唑并[4,5_b]吡啶_2 α夫鳴-3-基甲基]-胺甲酸鹽。
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具ΚΑ〇3及1.5當量 的胺親核劑在室溫下16小時之後加入另一 15當^的 胺並在室溫下另外攪拌2小時，取代4: i的CH3CN/dmf 具K；2C〇3及1當量的胺親核劑在室溫下48小時。 (ESI) : C】9Hi9N3〇2S之質量計算為353 12 ; m/z測得為 354.0 [M+H]+ 〇 ]H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： 8.48 (dd, J =4.9, 1.6, 1H)，8.34-8.29 (m，1H)，8.07 (s, 1H)，7.88 (d，j =8.6, 1H), 7.74 (d, J= 2.1, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.1 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.89 (d,J= 7.2, 2H) 2.11-1.96 (m，1H), 1.02 (d，·/= 6.7, 6H)。 ， 實例305至316係使用類似於實例153的製備方法 來製備，其具有下列變化：使用DMF具K2C03在室、、w 下16小時取代4:1的〇13€〜〇]\^具1^〇)3在室溫^ 48小時。 只例305 : (2-派咬-1-基-乙基)-[6-(〇塞口圭并[4,5-b]°比咬_2 基氧)-笨并呋喃-3-基曱基]-胺。 362 201102396
MS (ESI) : C22H24N402S 之質量計算為 408.16 ; m/z 測得為 409.1 [M+H]+。1HNMR(400 MHz，CDCl3): 8.60-8.54 (m, 1H), 8.02 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 3.95 (app s, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.55-2.26 (m，6H)，1.64-1.36 (m，6H)。 實例306 : (2-嗎福啉-4-基-乙基)-[6-(噻唑并[4,5-b]°比啶 _2_基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-胺曱酸鹽。
MS (ESI) . C2丨H22N4O3S 之質量計鼻為 410.14 ; m/z 測得為 411.0 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 8.50-8.47 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J= 1.9, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 4H) ° 實例307 : #-{1-[6-(噻唑并[4,5功]D比啶_2·基氧)_苯并呋 喃-3-基曱基]-吡咯啶_3_基卜乙醯胺曱酸鹽。 363 201102396
MS (ESI) : C21H20N4O3S 之質量計算為 408.1 ; m/z 測得為 408.9 [M+H]+。丨H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.49 (dd,J= 4.9, 1.6, 1H), 8.31 (dd, 7 = 8.0, 1.6, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5, 1H), 1.1 A (d, J = 2.0, 1H), 7.40 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 7.35 (dd, 8.0, 4.9, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.04 (dt, J = 10.4, 7.7, 1H), 2.98 (dd, J = 11.0, 4.7, 1H)? 2.41-2.33 (m, 1H)，1.92 (s，3H), 1.91-1.83 (m，1H)。 貫例308 . 2-[3-(4-異丁基基曱基)-苯并咬喃-6_ 基氧]-°塞°坐并[4,5-6]0比咬曱酸鹽。
MS (ESI) : C23H26N402S 之質量計算為 422.2 ; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.95-2.78 (br s, 4H), 2.78-2.60 (br s, 364 201102396 4H), 2.48 (d, J= 7.2, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。 實例309 : #-曱基噻唑并[4,5-b]»比啶-2-基氧)-苯并σ夫0南-3-基曱基]-π比洛0定-3-基}-乙醯胺。
MS (ESI) : C22H22N403S 之質量計算為 422.1 ; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。】H NMR (400 MHz，CD3OD): 8·48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 5.23-5.12 (m, 0.6H), 4.63-4.53 (m, 0.4H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.03 (s, 1.7H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 1.3H), 2.80-2.64 (m, 1.4H), 2.56 (dd, J = 10.2, 8.4, 0.6H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.12 (s, 1.3H), 2.04 (d，《/= 4.6, 1.7H), 1.91-1.72 (m，1H)。 實例310 :⑻善{1-[6-(嗟唾并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并 呋喃-3-基曱基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺。
365 201102396 MS (ESI) : C21H20N4O3S之質量計算為仙以；m/z 測得為 409.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3OD): 8.48 (dd，《/= 4.9, 1.6, 1H)，8.30 (dd，8.0, 1.6, 1H)，7.86 (d， J= 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J= 2.1, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 9.8, 4.7, 1H), 2.30-2.20 (m，1H)，1.90 (s，3H)，1.72-1.63 (m, 1H)。 實例311 : 4-(2-{[6-(苯并嘆唑-2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱 基]-胺基}·乙基)_苯績酿胺。
MS (ESI): 之質量計算為 479.10; m/z 測得為 480.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 7·83 (d, y= 8.4, 2H), 7.75 (dd, J = 8.1, 0.5, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, y = 2.0, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.35 (d, J= 8.3, 2H), 7.28 (dd, J = 10.6, 3.8, 1H), 7.24 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.95(brs，4H)，1.49(brs，3H)。 實例312 : (θ-{1-[6-(笨并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_3_基 曱基]-〇比0各咬-2-基}_甲醇。 366 201102396
MS (ESI) : C21H20N2O3S 之質量計算為 380.12 ; m/z 測得為 m/z 381.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.50 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.5, 2H), 7.70 (d, J =7.1, 1H), 7.61 (d, 7 = 2.1, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, */= 8.5, 2.1, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.46 (d, J = 14.1, 1H), 4.16 (d, J = 14.0, 1H), 3.85 (d, J = 5.3, 2H), 3.45-3.29 (m, 2H)，2.85-2.74 (m，1H)，2.09-1.77 (m, 4H)。 實例313: {l-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_3-基曱 基]-哌啶-4-基}-胺曱酸三級丁酯。
MS (ESI) : C26H29N304S 之質量計算為 479 19 ; m/z 測得為 480.0 [M+H]+。」11 NMR (5〇〇 MHz, CDC13): 7.78-7.72 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.1, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 367 201102396 。.81 (m，2H)，2.15 (t，ι〇 8, 2H)，！ 93 (d，> 10 3, X 1-44 (S, 9H), 1.48-1.39 (m, 2H) 〇 實例314 . 2-[3-(3-丙氧基-氮雜環丁炫小基曱基)_苯并 咬喃七基氧]塞唑并[4,5帅比啶。
MS (ESI) : C21H21N303S 之質量計算為395.48 ; m/z 測得為 396.1 [M+H]+JHNMR (400 MHz, CD3OD) :8.53 ⑽，J = 4.9, 1.6, 1H)，8.08 (dd，《7 = 8.0, 1.6, 1H)， 7.74-7.69 (mj 2H), 7.61 (d, J = 2.0, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.26 (dd, 8.0, 4.9, 1H), 4.20 (t, 6.0, 1H), 3.93
(s, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.20 (dd, J =9-〇5 6.2, 2H), 1.58 (dd, 14.2, 6.9, 2H) 〇 92 (t J = 7.4, 3H) 〇 5 實例315 : l-[6_(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧 基曱基l·氮雜環丁烷-3-醇。 南
201102396 MS (ESI) : C18H15N303S 之質量計算為 353.40 ; m/z 測得為 354.1 [M+Hj+^HNMR (400 MHz，CD3OD): 8.49 (dd，4.9, 1.6, 1H)，8.43 (s，1H)，8.34-8.24 (m, 1H)， 7.97-7.69 (m，2H)，7.44-7.38 (m，2H)，4.59-4.47 (m, 1H)， 4.27 (s, 2H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H) 〇 實例316: 2-[3-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基曱基)_苯并呋 喃-6-基氧]-喧吨并[4,5-b]D比咬。
MS (ESI) : C18H13F2N302S 之質量計算為 373.38 ; m/z 測得為 374.1 [M+H]+。]H NMR (400 MHz， CD3OD) ： 8.57-8.47 (m, 1H), 8.21 (d, J = 7.5, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4, 2H), 3.92 (s, 2H)，3.69 (t，/= 12.0, 4H)。 實例317 : 二乙基W-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙烷-1，2-二胺。 Η
369 201102396 該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具K2C03及1.5當量 的胺親核劑在室溫下.16小時之後加入另一 1.0當量的 胺並在室溫下攪拌2小時，取代4 : 1的CH3CN/DMF 具K2C03及1當量的胺親核劑在室溫下48小時。MS (ESI) : C21H24N402S之質量計算為396.16 ; m/z測得為 397.1 [M+H]' 丨H NMR (500 MHz，CDC13): 8.59-8.56 (m, 1H), 8.01 (dd, 7.9, 1.6, 1H), 7.68 (d, J= 8.5, 1H), 7.63 (d, J = 2.8, 1H), 7.59 (d, J = 2.1, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 3.95 (app s, 2H), 2.82-2.71 (m，2H), 2.64-2.46 (m, 6H)，1.08_0.93 (m，6H)。 實例318 :環己基-乙基-[6-(°塞。坐并[4,5-13]°比咬-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-胺曱酸鹽。
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具K2C03在35°C下 20.5小時之後在75°C下攪拌1.5小時，取代4 : 1的 CH3CN/DMF 具 K2C03 在室溫下 48 小時。MS (ESI): C23H25N3〇2S之質量計昇為407.17 ; m/z測得為408.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD) : 8.48 (dd，J= 4.9, 1.6, 1H)，8.30 (dd，J= 8.0, 1.6, 1H)，7.97 (s，1H)，7.87 (d， 370 201102396 J = 8.5, 1H), 7.71 (d, J= 2.1, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.41-1.14 (m，6H)。 實例319至321係使用類似於實例153的製備方法 來製備，其具有下列變化：使用DMF具K2C03及1.5 當量的胺親核劑在室溫下17小時之後在35°C下攪拌3 小時，取代4 : 1的CH3CN/DMF具K2C03及1當量的 胺親核劑在室溫下48小時。 實例319 : (2-苯氧基-乙基)-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-胺曱酸鹽。
MS (ESI) : C23H19N303?之質量計算為 417.11 ; m/z 測得為 417.9 [Μ+Η]+。NMR (400 MHz，CD3OD): 8.46 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.28 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 7.97 (s, 1H)，7.84 (d，·/= 8.5, 1H)，7.69 (d，/= 2.0, 1H)，7.39-7.22 (m, 4H), 6.99-6.87 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H)，3.34-3.26 (m, 2H)。 實例320:二氫茚_2_基-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶_2-基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺曱酸鹽。 371 201102396
MS (ESI) : C24H19N302S 之質量計算為 413.12 ; m/z 測得為 414.0 [M+H]+。hNMRGOO MHz, CDC13): 8.54 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.1, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 4.75 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 1H)，3.28-3.16 (m，2H)，3.03-2.91 (m，2H)。 實例321 :苯乙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并 呋喃-3-基曱基]-胺曱酸鹽。
MS (ESI) : C23H19N302S 之質量計算為 401.12 ; m/z 測得為 402.0 [M+Hr^HNMR (400 MHz，CD3OD):8.47 (dd，4.9, 1.6, 1H)，8.30 (dd，《/= 8.0, 1.6, 1H)，7.90 (s， 1H), 7.76 (d, 8.5, 1H), 7.69 (d, J= 2.0, 1H), 7.38-7.17 (m, 7H), 4.12 (s, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H)。 372 201102396 實例322至331係使用類似於實例153的製備方法 來製備，其具有下列變化：使用DMF具K2C03在4〇 °C下16小時取代4: 1的CH3CN/DMF具K2C03在室溫 下48小時。 貫例322:#-環丙基-#-{1-[6-(售嗤并[4,5-1)]11比°定-2-基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺。
MS (ESI) : C25H26N4O3S 之質量計算為 462.17 ; m/z 測得為 463,1 [M+Hj+JHNMRGOOMHz’CDWDySM (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J= 2.0, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 7H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.00-0.77 (m，4H)。 實例323 :沁異丙基-尽{1-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺。 373 201102396
MS (ESI) : C25H28N403S 之質量計算為 464.19 ; m/z 測得為 465.0 [M+H]+。]H NMR (400 MHz，CD3〇D): 8.48 (d, J = 4.3, 1H), 8.36-8.27 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 3.8, 1H), 7.83 (d, 7 = 5.0, 1H), 7.70-7.64 (m, IH), 7.40-7.30 (m，2H), 4.12-4.00 (m, 1H)，3.73 (d，J = 11.9, 2H)， 3.64-3.50 (m, 1H), 3.15-2.97 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.08 (d, J= 4.0, 3H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8, 3H), 1.22 6.7, 3H)。 實例324: (i?)-AMl-[6-(噻唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并 °夫°南-3-基曱基]-〇比咯°定-3-基}-乙臨胺。
MS (ESI) · C21H20N4O3S 之質量計鼻為 408.1 ; m/z 測得為 409.1 [M+H]、】HNMR (500 MHz，CD3〇D): 8.48 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 7.86 (d, 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, 2.0, 1H), 7.36-7.32 374 201102396 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.88 (dd, J =9.8, 7.1, 1H), 2.81 (td, J = 8.6, 5.6, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.52 (dd, 9.8, 4.7, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.90 (s，3H)，1.71-1.64 (m，1H)。 實例325 : 2-[3-(4-噻吩-2-基曱基-哌啡-1-基曱基)-苯并 0夫n南-6-基氧]塞。坐并[4,5-6]°比0定。
MS (ESI) : C24H22N402S2 之質量計算為 462.1 ; m/z 測得為 462.9 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.48 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, 7 = 8.0, 1.6, 1H), 7.86 (d, ./= 8.5, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (d, 0.6, 2H), 2.57 (br s, 8H) ° 實例326: 2-[3-(六氫-咐咯并[l，2-a]吼畊-2-基曱基)-苯并 吱°南-6-基氧]-η塞β坐并[4,5-&]°比°定。
375 201102396 MS (ESI) : C22H22N402S 之質量計算為 406.2 ; m/z 測得為 407.1 [M+HH+JHNMRGOOMHz’CDsODVSJS (dd, y = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 7.87 (d, */=8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d,J=2.2, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.99 (t, J =10.4, 1H)，1.87-1.72 (m，3H)，1.45-1.33 (m，1H)。 實例327 :二乙基-{1-[6-(°塞嗤并[4,5-ό]°比咬-2-基氧)-苯 并呋喃-3-基曱基]-吡咯啶-3-基}-胺。
MS (ESI) : C23H26N402S 之質量計算為 422.2 ; m/z 測得為 423.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) :8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 3.84 (d, J = 14.0, 1H), 3.76 (d, J = 13.9, 1H), 3-46-3.37 (m, 1H), 2.88 (dd, J= 9.3, 7.5, 1H), 2.79-2.56 (m, 6H), 2.51 (dd, J = 9.4, 7.2, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), L83-1.73 m，1H), 1.04 (t，J= 7.2, 6H)。 實例328:⑻-2-[3-(3-氟-吡咯啶-1-基甲基)_苯并呋喃_6· 基氧]-噻唑并[4,5-ό]吡啶。 376 201102396
MS (ESI) : C丨9H16FN302S 之質量計算為 369.1 ; m/z 測得為 370.0 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.0, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 5.28-5.21 (m, 0.5H), 5.11 (td, J= 5.1, 1.6, 0.5H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.80 (dd, J= 11.6, 5.0, 0.5H), 2.73 (dd, J = 11.7, 5.0, 0.5H), 2.57-2.47 (m, 1H)，2.31-2.12 (m，1H), 2.11-1.92 (m，1H)。 實例329:二乙基-[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并 呋喃-2-基曱基]-胺曱酸鹽。
MS (ESI) : Ci9H19N302S 之質量計算為 353.1 ; m/z 測得為 354.0 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 8.47 (dd，4.9, L6, iH)，8.27 (dd，·/= 8.0, 1‘6, 1H)，7.64 (d， J ^ 2.4, 1H), 7.58 (d, J = 8.8, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6-8l (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.63 (q, J= 7.2, 4H), 1.15 (t, J =7·2, 6H)。 377 201102396 實例330: 2-[3-(5-氟-1,3-二氫-異吲哚-2-基曱基)-苯并呋 喃-6-基氧]-β塞唾并[4,5-b]e比0定。
MS (ESI) : C23H16FN302S 之質量計算為 417.09 ; m/z 測得為 417.9 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) ： 8.50 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.36 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, 7 = 8.6, 1H), 7.85 (d, J = 1.9, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.24-7.13 (m，2H)，4.83-4.75 (m，4H)。 R例331.2-[3-(1，3_二氮-異0弓丨n朵-2-基曱基)-苯并咬口南-6_ 基氧]-°塞唾并[4,5-1)]°比°定。
MS (ESI) : C23H17N3〇2S 之質量計算為 399.10 ; m/z 測得為 399.9 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3OD): 8.50 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.35 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 8.25 (s, 378 201102396 1H)，7.99 (d，j=8.6, 1H)，7.85 (d，J= 2.0, 1H)，7.50 (dd， 8.6, 2.1，1H)，7.46_7 34 (m，5H)，4 82 (s，4H)。 ， 實例332:内消旋噻唑并[4,5_b]吡啶·2_基 氧)_本并σ夫喃-3-基甲基]-胺基}-8-氮雜·雙環并[3.2.1]辛 •8-基)-乙g同甲酸鹽。
Η Ν r° 該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具K2C03在75〇C下1 小時取代4 : 1的CHsCN/DMF具K2C03在室溫下48 小時。MS (ESI) : C24H24N403S 之質量計算為 448.16 ; m/z 測得為 449.1 [M+H]+。NMR (400 MHz， CD3OD) ： 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5, 1H), 7.71 (d, J = 2.0, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.18-2.01 (m, 6H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.87-1.67 (m, 2H)0 實例333:内消旋-外-l-(3-{[6-(°塞唾并[4,5-1)]°比〇定-2-基 氧)·苯并呋喃-3-基甲基]-胺基}-8·氮雜-雙環并[3.2.1]辛 -8-基)-乙酮曱酸鹽。 379 201102396
r° 該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具〖{(^在乃艺下2 小時之後在室溫下攪拌16小時，取代4 :丨的 CH3CN/DMF 具 K2C03 在室溫下 48 小時。MS (ESI):
CmHmISUC^S之質量計算為448.16 ; m/z測得為449.1 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3OD) : 8.49 (dd，J = 4.9, 1.6, 1H), 8.32 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.77 (d, J = 2.0, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.35 (s，2H), 3.83-3.71 (m，1H), 2.34-1.66 (m, 11H)。 實例334 : 3-{曱基-[6-(噻唑并[4,5_b]吼啶-2-基氧)-苯并 。夫喃-3 -基曱基]-胺基}-丙酸乙自旨。
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具K2C〇3在75°C下7 小時取代4 : 1的CH3CN/DMF具KAO3在室溫下48 小時。MS (ESI) : C21H21N3O4S 之質重计鼻為 411.13， 201102396 m/z 測得為 411.9 [M+H]+。hNMR (400 MHz, CDC13): 8.56 (dd,J= 4.8, 1.7, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.30-1.18 (m, 3H) ° 實例335 : 3-·[曱基-[6-(喧唑并[4,5-1>]°比。定-2-基氧)-苯并 呋喃-3-基曱基]-胺基}_丙酸曱酸鹽。
在3-·(曱基-[6-(0塞《坐并[4,5-b]°比咬-2-基氧)-笨并咬 喃-3-基甲基]-胺基}-丙酸乙@旨（30 mg，0.07 mmol)溶 於 THF(0.75 mL)的溶液中，加入 4NLiOH(0.1 mL)。 攪拌該混合物（室溫，6.5小時）。藉由逆相HPLC純化 以付出呈一白色固體的標題化合物（7 mg，21 % )。]Vfs (ESI) : C】9HnN3〇4S之質量計算為383.09 ; m/z測得為 384.9 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3OD) : 8.49 (dd，J =4.9，1.6，1H)，8.32 (dd，*/= 8.0，1.6, 1H)，8.15 (s，1H)， 7.97-7.92 (m, 1H)，7.80 (d，2.1，1H)，7.44 (dd，8.6, 2.1，1H)，7.38-7.32 (m，1H)，4.48 (s，2H)，3.35 (t，J= 6.5, 2H)，2.80 (s，3H)，2.66 (t，6.5, 2H) 〇 實例336至337係使用類似於實例153的製備方法 來製備’其具有下列變化：使用D1VLF具6當量的K2C〇3 381 201102396 在50°C下16小時取代4: 1的CH3CN/DMF具4當量的 K2C03在室溫下48小時。 實例336:内消旋-外#{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基 氧)-呋喃并3,2-b]«比啶-2-基曱基]_8_氮雜-雙環并[3.2.1] 辛-3-基}-乙酿胺。
MS (ESI) : C23H23N5〇3S 之質量計算為 449.15 ; m/z 測得為 450.0 [M+H]+。NMR (600 MHz, CDC13): 8.62-8.55 (m, 2H), 8.07 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.84-1.77 (m，2H)，1.61-1.52 (m，2H)。 實例 337: 塞。坐并[4,5_b]。比咬-2-基氧)-吱喝 并3,2-b]吼啶-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷 -2_羧酸醯胺曱酸鹽。 382 201102396
MS (ESI) : C20H18N6O3S 之質量計算為 422.12 ; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。咕 NMR (600 MHz, CD3OD): 8.67-8.62 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H)} 7.04-6.99 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.97-2.90 (m，1H)，2.02-1.96 (m, 1H)，1.89-1.82 (m，1H)。 實例338至341係使用類似於實例153的製備方法 來製備，其具有下列變化：使用DMF具6當量的k2C〇3 在75°C下1-2小時取代4 : 1的CH3CN/DMF具4當量 的K2C03在室溫下48小時。 實例338:内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)· 呋喃并3,2-b]批啶-2-基曱基]_3,8_二氮雜-雙環并[3.2.11 辛-3-基}-乙酮甲酸鹽。
201102396 MS (ESI) : CnHhNsOsS 之質量計算為 435.14 ; m/z 測得為 435_9 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8.66- 8.62 (m, 1H), 8.49 (dd, 7 = 4.9, 1.6, 1H), 8.36 (dd, J =8.0, 1.6, 1H), 8.24 (dd, 2.3, 0.9, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.67- 3.59 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.21-1.98 (m，5H)，1.82-1.56 (m，2H)。 貫例 339 . (l*S，4*S)-l-{5-[6-(嘆唾并[4,基氧)_ 呋喃并3,2-b]吼啶-2-基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2] 辛-2-基}-乙嗣曱酸鹽。
MS (ESI) : C22H2iN503S 之質量計算為 435.14 ; m/z 測得為 435.9 [M+Hr^HNMR (400 MHz, CD3OD):8.63 (d, J= 2.3, 1H), 8.49 (dd, /= 4.9, 1.6, 1H), 8.35 (dd, / = 8.0, 1.6, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.51-4.45 (m, 0.5H), 4.13-3.93 (m, 3H), 3.84-3.75 (m, 0.5H), 3.59-3.50 (m, 0.5H), 3.48-3.38 (m, 0.5H), 3.19-3.01 (m, 3H)，2.27-1.61 (m，7H)。 384 201102396 實例340 : (1足4外1-{5-[6-(嘆唑并[4,5_bp比啶-2-基氧)- π夫喃并3,2-b]°比唆-2-基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1] 庚_2-基卜乙酮曱酸鹽。
MS (ESI) : C21H19N503S 之質量計算為 421.12 ; m/z 測得為 422.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 8.66-8.62 (m, 1H), 8.49 (dd, J= 4.9, 1.6, 1H), 8.35 (dd, J =8.0, 1.6, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.00 (s5 1H), 4.71 (app s, 0.5H), 4.51 (app s, 0.5H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 0.5H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H)，2.15-1.75 (m, 5H)。 實例341 : 1-{1-[6-(^α坐并[4,5-1>]°比唆_2-基氧)_咬。南并 [3,2-b]nit咬-2-基曱基]-旅定-4-基}-〇比洛0定_2-綱。
385 201102396 MS (ESI) : C23H23N503S 之質量計算為 449.15 ; m/z 測得為 450.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) : 8.60 (d, J= 2.3, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.86 (d, J = 0.6, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H)。 實例342: 4-[6-(嗟唑并[4,5-冲比啶_2-基氧)-苯并呋喃_3_ 基曱基]酮。
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具K2C〇3*2.〇當量的 胺親核劑在室溫下16小時，取代4 : 1的CH3CN/DMF 具K2C〇3及1當量的胺親核劑在室溫下48小時。ms (ESI) . C19H16N4O3S之質量計算為380.1 ; m/z測得為
381.0 [M+H]+。]H NMR (400 MHz，CD3OD) : 8.48 (dd，J =4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.90-7.85 (m 2H), 7.68 (d, 7= 2.0, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 3.81 (s, 2H) 3.34-3.31 (m，2H), 3.17 (s，2H)，2.76-2.71 (m，2H)。 ’ 201102396 實例343: 1-{4-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_呋喃并 3,2-b]0比咬-2-基曱基]-〇底畊-i_基卜乙酮曱酸鹽。
該化合物係使用類似於實例322的製備方法來製 備’利用2.2當量的胺親核劑。MS (ESI) ·· C2〇Hi9N5〇3S 之質量計算為409.12 ; m/z測得為410.0 [M+H]+。
NMR (600 MHz, CD3〇D) ： 8.63 (dd, J = 6.2, 2.3, 1H) 8.49 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.24 (dd, J -2.3，0.9，1H)，7.40-7.34 (m, 1H)，7.00 (d，J = 0.6，ih) 3.88 (s, 2H), 3.67-3.55 (m, 4H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.11 (s, 3H)。 5 貫例344至348係使用類似於實例153的製備方法 來製備’其具有下列變化：使用DMF具K2C03在70 。(：下16小時取代4: 1的CH3CN/DMF具K2C03在室溫 下48小時。 實例344:苄基-[6-(噻唑并[4,5-0]吼啶-2-基氧)-苯并呋 喃-3-基曱基]-胺。 387 201102396
MS (ESI) : C22H17N302S 之質量計算為 387.46 ; m/z 測得為 388.0 [M+H]+。】HNMR (500 MHz，CDC13): 8·49 (dd，7= 4.8, u，1H), 7.96 (dd，7.9, 1.5, 1H)，7.65 (s， !H), 7.56 (d, 8.4, 1H), 7.46 (d, 1.7, 1H), 7.33 (d, J =7.5, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22 (t, 7.2, 1H), 7.15 (dd, y = 7.9, 4.8, 1H), 7.11 (d, J = 8.3, 1H), 3.93 (s, 2H), 3-88 (s, 2H) ° 實例345 : (4-氟-节基)-[6-(噻唑并[4,5-0]吼啶-2-基氧)-本并°夫。南-3-基曱基]-胺。
MS (ESI) : C22H16FN3〇2S 之質量計算為 405.45 ; m/z 測得為 406.0 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13): 8.49 (dd,y=4.8, 1.4, 1H), 7.96 (d,J=7.S, 1H), 7.62 (d, J =5.0, 1H), 7.56 (t, J = 8.8, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.14 (dd, J= 7.7, 5.0, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 3.90 (s，2H), 3.82 (s，2H)。 201102396 貫例346 : (4-曱氧基-苄基)_[6·(噻唑并[4,5_b]0比啶_2_基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-胺。
MS (ESI) : C23Hi9N303S 之質量計算為 417.49 ; m/z 測得為 418.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13) : 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 3.3, 1H), 7.44 (d, 2.0, 1H), 7.25 (dd, J= 12.3, 5.4, 2H), 7.15 (ddd, 7 = l〇.〇? g.〇, 4.9, 1H), 7.07 (d,J= 8.1, 1H), 6.84-6.78 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 2H)，3.77-3.71 (m，3H)。 實例347 : 4-(4-氯-苯基)-l-[6-(噻唑并[4,5_b]D比啶_2-基 氧)_苯并吱σ南-3-基曱基]•旅咬-4-醇。
MS (ESI) : C26H22C1N303S 之質量計算為 491.99 ; m/z 測得為 492_0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 8.50-8.44 (m, 1H), 7.96 (dd, 7.9, 1.5, 1H), 7.71 (d, J = 8.5, 1H), 7.65 (d, J= 13.9, 1H), 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 201102396 7.41-7.36 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 8.6, 2.2, 3H), 7.14 (dd, J =7.9, 4.8, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.13 (s，2H), 1.70 (d，J= 13.6, 2H)。 實例348 : 4-(4-溴-苯基)-l-[6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基 乳)_本弁0夫喃-3-基曱基]-〇辰咬-4-醇。
MS (ESI) : C26H22BrN303S 之質量計算為 535.1 ; m/z 測得為 535.8 [M+H]+。hNMR (500 MHz，CDC13): 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.71 (d, y = 8.5, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.51 (d, 7 = 2.1, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.70 (d, J= 13.0, 2H)。 實例349至352係使用類似於實例153的製備方法
來製備，其具有下列變化：使用DMF具Et3N在50〇C 下16小時取代4: !的CH3CN/DMF具K2C〇3在室溫下 48小時。 實例349 : 2-[3-(2,6-二甲基-嗎福啉_4_基甲基)_苯并呋喃 -6-基氧]_噻唑并[4,5-b]°比啶。 201102396
MS (ESI) : C21H21N303S 之質量計算為 395.13 ; m/z 測得為 396.0 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CDC13): 8.58-8.56 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 8.4, 2.2, 1H), 7.21 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 4.07-4.01 (m, 0.4H), 3.74-3.66 (m, 1.6H), 3.61 (s, 1.6H), 3.56 (s, 0.4H), 2.77 (d, J= 10.4, 1.6H), 2.52 (dd, y = 10.9, 2.7, 0.4H), 2.23-2.16 (m, 0.4H), 1.79 (t, J — 10.7, 1.6H), 1.24 (d, J= 6.4, 1H), 1.16 (d, J — 6.3, 5H)。 實例350:2-[3-(3-氟-哌啶-1-基曱基)-苯并呋喃_6-基氧 噻唑并[4,5-b]»比啶。
MS (ESI) : C20H18FN3O2S 之質量計算為 383.11 ; m/z 測得為 384.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 8.57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.76 (d,J= 8.5, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 8.5, 391 201102396 2.1, 1H), 7.21 (dd, /= 7.9, 4.8, 1H), 4.74-4.67 (m, 0.5H), 4.64-4.57 (m, 0.5H), 3.74-3.65 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.61-2.42 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.70-1.50 (m，2H)。 實例351:4-{1·[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃 -3-基曱基]-哌啶-4-基}-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮。
MS (ESI) · C22H20N6O3S 之質量計算為 448.13 ; m/z 測得為 449.0 [M+H]+。NMR (600 MHz，CDC13): 8.61 (s, 1H), 8.57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.77 (d, J= 8.4, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.0, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0, 1H), 7.21 (dd,J= 7.9, 4.8, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H) 〇 實例352: l-{7_[6_(嗔唑并[4,5_b]吼啶_2_基氧)_苯并呋喃 -3-基曱基]_3,7-二氮雜-雙環并[3.3.1]壬-3·基卜乙酮。 392 201102396
MS (ESI) : C24H24N403S 之質量計算為 448.16 ; m/z 測得為 449.0 [M+H]+。hNMRpOOMHz，CDC13) : 8.56 (dd，·/= 4.8, 1.6, 1H)，8.01 (dd，J= 7.9, 1.7, 1H)，7.66 (d， J= 8.4, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.60 (d, J= 13.4, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.32 (dd, 3.8, 1.6, 0.5H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 0.5H), 3.16 (d, J = 10.8, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.94-1.87 (m，4H)，1.78-1.70 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H)。 實例353 : W乙基-#-{l-[6-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶4-基卜乙醯胺。
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具Et3N在室溫下16 小時取代4 : 1的CH3CN/DMF具K2C03在室溫下48 小時。MS (ESI) . C24H26N4O3S 之質量計鼻為 450.17 ; 393 201102396 m/z 測得為 451.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： 8.48 (dd, /= 4.9, 1.6, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 0.5H), 3.73 (d, J = 11.0, 2H), 3.70-3.61 (m, 0.5H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.19 (q, J = 11.8, 2H), 2.11 (d, J = 3.6, 3H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.20 (t，J= 7.1，1.5H)，1.10(17=7.0, 1.5H)。 實例354:(四氫-呋喃-3-基)-{5-[6·(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氫-吼咯并[3,4-c]°比咯-2-基}·-曱嗣。
將2-[3-(六氫比咯并[3,4-c]〇比咯-2-基曱基)-苯并呋 喃-6-基氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽（50 mg，0.11 mmol )、Α/·(3-二曱基胺丙基乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (N’-ethylcarbdiimide hydrochloride，21 mg，Ο 11 mmol)、1-經苯并三〇坐（73 mg，0·54 mmol)、jV-曱基嗎 福啉（33 mg ’ 0.32 mmol)及四氫-呋喃-3_羧酸（13 mg， 0.11 mmol)溶於DMF( 0.4 mL)的溶液在室溫下授拌。 394 201102396 在反應完全後，將該混合物濃縮、重新溶解於DMF中 並使用逆相HPLC純化以得出標題化合物（24 mg, 45%)。MS (ESI) : C26H26N404S 之質量計算為 490.17 ; m/z 測得為 491.0 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 8.56 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J= 8.0, 1.5, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.9, 1H), 7.59 (dd, J= 5.6, 3.4, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.94-3.60 (m, 7H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.99-2.77 (m, 2H), 2.71-2.46 (m, 4H), 2.29-2.14 (m, 1H), 2.14-1.99 (m，1H)。 貫例355 : 2-經基-l-{5-[6_(°塞嗤并[4,5-b]n比咬-2-基氧)-笨并σ夫喃-3-基甲基]-六氣吼洛并[3,4-〇]°比洛_2-基}-乙 酮。
該化合物係使用類似於實例354的製備方法來製 備。MS (ESI) : C23H22N404S 之質量計算為 450.14 ; m/z 測得為 451.0 [M+H]+。^NMR (400 MHz, CDC13) : 8.56 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.69 (d, 8.5, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 395 201102396 2H), 3.71-3.44 (m, 4H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.00-2.79 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H) 實例356至359係使用類似於實例236的製備方法 來製備，並用Et3N替代DIEA。 實例 356: (1*S，45>°比畊-2-基-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶 -2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜··雙環并[2.2.1] 庚-2-基}-甲嗣。
MS (ESI) : C25H20N6O3S 之質量計算為 484.13 ; m/z 測得為 485.0 [M+H]+。'H NMR (400 MHz，CD3OD): 9.09-9.00 (m, 1H), 8.73-8.68 (m, 1H), 8.68-8.63 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 7.93-7.80 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.08-3.88 (m, 2H), 3.87-3.66 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H) ° 貫例 357 · (15^45)-環丁基 基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-2,5-二氮雜·雙環并[2.2.1]庚 -2-基}·-甲明。 201102396
MS (ESI) : C25H24N403S 之質量計算為 460.16 ; m/z 測得為 461.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.59- 8.53 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.60- 7.55 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.77 (s, 0.5H), 4.17 (s, 0.5H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.33-3.08 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 0.5H), 2.91-2.83 (m, 〇.5H)，2.83-2.75 (m, 0.5H), 2.56-2.48 (m, 0.5H), 2.46-2.26 (m，2H)，2.24-2.04 (m，2H)，2.04-1.80 (m，3H)。 實例358 : (1&4S)-異啐唑-5-基-{5-[6-(噻唑并[4,5-bp比 啶-2-基氧）-苯并呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜•雙環并 [2.2.1]庚-2-基}-甲酮。
MS (ESI) : C24H19N504S 之質量計算為 473.12 ; m/z 測得為 474.0 [M+Hf^HNMR (500 MHz，CD3OD):8.52 (d, J= 1.9, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.92-7.80 (m，2H)，7.68-7.63 (m，1H)，7.37-7.29 (m，2H), 397 201102396 6.98 (d,J= 1.9, 0.5H), 6.94 (d, J = 1.9, 0.5H), 5.02-4.88 (m, 1H), 4.07-3.87 (m, 3H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 3.03-2.96 (m, 0.5H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.16-2.03 (m，1H)，1.94-1.82 (m，1H)。 實例359:咬喃-3-基-{5-[6-(e塞嗤并[4,5-b]e比咬基氧)-苯弁咬0南·3-基曱基]-六氫-〇比嘻并[3,4-c]’此σ各-2-基}-曱 酮。
MS (ESI) : C26H22N404S 之質量計算為 486.14 ; m/z 測得為 486.9 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.06-3.58 (m, 4H), 3.49 (s，2H)，3.01-2.84 (m, 2H)，2.78-2.44 (m, 4H)。 實例 360 : 塞唑并[4,5-bp比啶-2-基氧)- 苯并呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.I]庚-2-基 甲基}-苯曱酸甲酯。 201102396
將（15,45)-2-0(2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚·2-基甲 基)-苯并吱喃-6-基氧]-«»塞唾并[4,5-b]吼α定二鹽酸鹽（5〇 mg，0.11 mmol)、4-溴曱基-苯甲酸曱酯（28 mg，〇 12 mmol)及 K2C03 ( 38 mg，0.28 mmol)溶於 CH3CN ( 0.4 mL)的溶液在室溫下攪拌。反應完全後，將該混合物 濃縮、重新溶解於DMF中並藉由逆相HPLC純化以得 出標題化合物（10 mg，16%)。MS (ESI) : C29H26N4〇4S 之質量計算為526.17;m/z測得為527.0 [M+Hf^HNMR (400 MHz, CDC13) ： 8.57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.77 (d, /= 8.5, 1H), 7.58 (dd, J= 7.8, 4.3, 2H), 7.45 (d, 7 = 8.3, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.21 (dd, 7.9, 4.8, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.69 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H)，1.77 (s，2H)，1.47 (s, 2H)。 實例361 :二曱基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并 D夫喃-3-基曱基]-胺。
399 201102396 在C-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3· 基l·曱基胺-鹽酸鹽（67 mg ’ 0.20 mmol)溶於曱醇（1.7 mL)的溶液中’加入曱醛（20此，0.34 mmol)及三乙 醯氧基硼氫化鈉（sodium triacetoxyborohydride) (143 mg，0.67 mmol)。LCMS的監測顯示該反應不完全。加 入更多的曱醛（20 μ!〇使反應能夠完全。將混合物以 NaHC〇3飽和水溶液清洗，以DCM萃取、乾燥並濃縮。 藉由逆相HPLC純化以得出呈一淺黃色油狀的標題化 合物（29 mg ’ 43%)。MS (ESI) : C17H15N302S 之質量 計算為 325.09 ; m/z 測得為 326_〇 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) · 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.73 (d, J = 8.5, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 8.5, 2.2, 1H), 7.21 (dd, 7.9, 4.9, 1H), 3.56 (s，2H)，2·30 (s, 6H)。 實例362 : (2-{l-[6-(苯并噻唑基氧)-苯并呋喃_3_基甲 基]-σ辰咬-4-基}-乙基)-胺甲酸三級丁酯。
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具K2C〇3在室溫下16 小時取代4 : 1的CH3CN/DMF具K2C〇3在室溫下48 小時。MS (ESI) : C28H33N304S 之質量計算為 507.22 ; 201102396 m/z 測得為 508.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 7.80-7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d,J= 1.9, 1H), 7.39 (t, J = 7.7, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.15 (d, J= 5.9, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 1.99 (t, 10.4, 2H), 1.68 (d, «/= 10.0, 2H)，1.44 (s，9H)， 1.47-1.37 (m，2H)，1.34-1.21 (m，4H)。 實例363 : #-{1-[6-(苯并。塞唾·2_基氧)_苯并吱喃·3_基曱 基]-派α定-4-基}-曱石黃酿胺。
在苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃_3_基甲基]_哌 咬-4-基}-胺曱酸三級丁酯（no mg，0 23 mmol)溶於 DCM ( 1.1 mL)的溶液中，加入溶於二乙醚（〇·34 mL) 的2 MHC1。將該反應混合物攪拌（室溫，16小時）並 接著加熱至40°C (24小時）。加入額外的HC1( 1 mL)， 並加熱該混合物（40°C，4小時）。濃縮後，將殘留物 重新溶解於DCM ( 1.5 mL)中。在該溶液中加入Et3N (0.16 mL，0.92 mmol )及甲續酸酐（44 mg，0.25 mmol) 〇攪拌該混合物（室溫，10小時）。加入額外的 曱磺酸酐，並攪拌該反應混合物（室溫，30分鐘）。濃 縮後，藉由逆相HPLC將粗物質純化以得出呈一白色固 體的標題化合物（22 mg，21% )。MS (ESI): C22H23N3〇4S2 201102396 之質量計算為457.11 ; m/z測得為458.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.77-7.72 (m, 2H)，7.68 (dd，/ = 7.9, 0.7, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J= 2.1, IH), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 4.31 (d, J = 7.6, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.5, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.00 (d, 11.2, 2H), 1.68-1.52 (m，2H)。 實例364 : 7V-(2-{l-[6-(苯并坐-2-基氧)-苯并吱喃冬 基曱基]-派唆-4-基}-乙基)-曱績酿胺。
該化合物係使用類似於實例363的製備方法來製 備。MS (ESI) : C24H27N304S2 之質量計算為 485.14 ; m/z 測得為 486.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.78-7.70 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 0.7, lH), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.1, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 4.23 (t, J - 5.7, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.〇〇 (d> n.2, 2H)，1.68 (d, ·/= 12.1，2H)，1.52 (dd，/= 14.1，6.9, 2H), 1.37-1.22 (m，3H)。 201102396 實例365 : 5_(嗟唑并[4，；5-冲比啶_2_基氧)_苯并呋喃_2_魏 酸节基-曱基-酿胺。
在5-(噻唑并[4,5-6]。比啶-2-基氧)-笨并呋喃-2-氯化 羰基鹽酸鹽（150 mg，0.43 mmol)溶於 CH2C12(4.3 mL) 的溶液中，加入沁苄基曱基胺（55 pL，0.43 mmol) 及Et3N(0.12mL’ 0.86mmol)。攪拌該反應混合物（室 溫，2小時）之後’加入額外的苄基甲基胺（55 pL， 0.43 mmol)。將該混合物濃縮並藉由逆相層析術純化以 得出呈一撥色油狀的標題產物（27 mg，15% )。MS (ESI) : C23HnN303S之質量計算為415.10 ; m/z測得為 416.0[M+H]+。iHNMR (400 MHz，CDC13): 8.60 (d,J = 3.7, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.66-7.49 (m, 1H), 7.46-7.28 (m, 8H), 5.05-4.62 (m, 2H), 3.45-2.94 (m，3H)。 實例366 : (li?,4及)-1·{5-[5-(噻唑并[4,5-冲比啶-2_基氧)_ 苯并呋喃-2-羰基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-乙 酮。 201102396
該化合物係使用類似於實例365的製備方法來製 備。MS (ESI) : C22H〗8N4〇4S 之質量計算為 434 1〇 ; m/z 測得為 435.0 [M+H]。H NMR (4〇〇 MHz, CD3OD): 8 52 (d, y = 4.2, 1H), 8.42 (d, 8.0, lH), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 1H), 5.48 (d，= 21.1，0H)，5.10 (d, J = 14 〇，ih)，5.02-4.90 (m, 1H), 4.21-3.92 (m, 1H), 3.88-3.41 (m, 3H), 2.27-1.89 (m，5H)。 實例367 : 6-(嗟唑并[4,5_冲比啶基氧)_笨并呋喃_3羧 酸曱基醯胺。
在6_(噻唑并[4,5-6]。比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_氣化 羰基鹽酸鹽（256 mg，0.77 mmol)溶於 CH2C12( 7,7 mL) 的溶液中，加入EhN (0.32 mL，2.32 mmol)及曱基胺 二鹽酸鹽（81 mg ’ 0.77 mmol)。攪拌該反應混合物攪 拌（室溫，1小時）。在該混合物中加入NaHC03飽和 水溶液’接著加入水。將所生成的沉澱物過濾並濃縮以 201102396 得出標題化合物（115 mg，450/0 >MS (ESI):C16HuN303S 之質量計算為325.05 ; m/z測得為326.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.57 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17-8.01 (m, 2H), 7.37 (dd, J= 8.6, 2.2, 1H), 7.24 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 7.01 (d, J= 26.5, 1H), 3.00 (d, 7=4.8, 3H)。 實例368至369係使用類似於實例367的製備方法 來製備。 實例368 : 嘆唑并[4,5-冲比啶基氧)-笨并呋 喃-3-幾基]-旅咬_4-基}•乙酿胺。
MS (ESI) : C22H20N4O4S 之質量計算為 436.12 ; m/z 測得為 437.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 8.57 (dd，J= 4.9, 1.6, 1H)，8.05 (dd，7.9, 1.6, 1H), 7.90 (s， !Η), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7-28-7.15 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 4.18-3.99 (m, 1H), 3*14 (s, 2H), 2.15-1.92 (m, 5H), 1.85-1.58 (m, 2H), 1.54-1.31 (m，2H) 0 201102396 只例369:内消旋-内-α^-{8-[6-(噻唑并[4,5功]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-3-羰基]-8-氮雜-雙環并[3.2.〖]辛_3_基卜乙 酿胺。
MS (ESI) : C24H22N4〇4S 之質量計算為 462.14 ; m/z 測得為 462.9 [Μ+Η]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd, J — 4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.5, 1H), 7.70 (d, J = 2.\, 1H), 7.38 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.11 (d, 6.4, 1H) 4.88 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.25-4.15 (m, iH)} 2.35 (br s，1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 6H), 1.89-1.80 (m, 2H)。 ’ ’ 實例370:1-{1-[6-(噻唑并[4,5-办]吼啶-2-基氧)·苯并呋喃 -3-幾基]-π底咬-4_基}-»比σ各α定-2-酮。
該化合物係使用類似於實例367的製 備，但修改為進行該反應16小時而非1
的製備方法來製 小時。MS 201102396 (ESI) : C24H22N404S之質量計算為462.14 ; m/z測得為 462.9 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.57 (dd，/ = 4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 1.7, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.40 (dd, J= 8.6, 2.1, 1H), 7.26-ΊΛ9 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.37 (t, J = 7.0, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.85-1.75 (m，2H), 1.75-1.54 〇, 5H)。 實例371 : (15^^)-1-(546-(噻唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-笨并呋喃-3-羰基]·2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-乙 酮。
在（15,45)-1-(2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基)-乙 酮鹽酸鹽（94 mg，0.53 mmol)溶於 DCM (3.8 mL) 的混合物中’加入#-(3-二曱基胺丙基)-ΑΓ-乙基碳二亞 胺鹽酸鹽（103 mg，0.76 mmol)、1-羥笨并三唑（146 mg， 0.76 mmol)、DIEA (0.27 mL，1.53 mmol)及 6-(嘆0圭 并[4,5-0]吡啶-2-基氧)-笨并呋喃-3-羧酸（119 mg，0.38 mmol)。將該反應混合物攪拌（室溫，π小時）、濃縮 並藉由逆相HPLC純化以得出呈一白色固體的標題化 合物（35 mg，21%)。MS (ESI) : C22H18N404S 之質量 計算為 434.10; m/z 測得為 435.0 [M+H]+。〗HNMR (400 407 201102396 mHz, CDC13)： 8.58 (dd, 7=4.8, 1.5, 1H), 8.19 (d, J= 8.2, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 1.7, 1H), 7.94 (d, J= 8.5, 1H), 7.74 (dd, J — 4.1, 2.1, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.23 (dd, J~ 8 4.8, 1H)，5.29-4.97 (m，1.4H), 4.85-4.67 (m，0.3H)，4.56 (s, 0.3H)，3.89-3.44 (m，4H)，2.25-1.84 (m, 5H)。 實例372至380係使用類似於實例371的製備方法 來製備。 實例372: 1-{4-[6-(。塞唑并[4,5·冲比啶-2-基氧)苯并呋喃 -3·羰基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基卜乙酮。
MS (ESI) : C22H20N4O4S 之質量計算為 436.12 ;m/z 測得為 437.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.57 (dd, J = 3.4, 1.4, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.08-3.41 (m，8H)，2.14 (s，3H), 2.03-1.66 (m, 2H)。 實例373 : 6-(嗔唑并[4,5-6]°比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-叛 酸異丙基-曱基•酿胺。 201102396
MS (ESI) : C19H17N303S 之質量計算為 367.10 ; m/z 測得為 368.0 [M+H]+。^NMR (500 MHz，CDC13): 8.58 (d，3.7, 1H)，8.04 (dd，《/= 7.9, 1.6, 1H)，7.87 (s，1H), 7- 75 (d, J = 8.6, 1H), 7.70 (d, J = 2.1, 1H), 7.37 (dd, J = 8- 6, 2.1, 1H), 7.23 (dd, 7.9, 4.8, 1H), 3.02 (d, J= 20.0, 3H)，1·24 (t, ·/= 10.2, 7H)。 實例374:内消旋-8-[6-(噻唑并[4,5-ό]吼啶-2-基氧)-苯并 呋喃-3-羰基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸醯 胺。
MS (ESI) : C22H19N504S 之質量計算為 449.12 ; m/z 測得為 450.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) : 8.62 (dd，《/= 5.0, 1.5, 1H)，8.15 (dd，8.0, 1.6, 1H)，8.00 (s， 1H), 7.78 (d, 8.6, 1H), 7.73 (d, 1,9, 1H), 7.41 (dd, 8.6, 2.1, 1H), 7.32 (dd, J= 8.0, 5.0, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.9, 2H)。 201102396 實例375:(151，45>5-[6-(噻唑并[4,5-冲比啶~2-基氧)-苯并 呋喃-3-羰基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯 胺0
MS (ESI) : C21Hi7N504S 之質量計算為 435.10 ; m/z 測得為 435.9 [M+H]+。^NMR (500 MHz, CDC13) : 8.60 (dd, J = 4.9, 1.5, 1H), 8.20-8.07 (m, 2H)? 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.1, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.85-3.72 (m，3H)，3.66-3.44 (m，2H)，2.09-1.95 (m，2H)。 實例376:(4-氟-哌啶_1-基)-[6-(噻唑并[4,5-0]吡啶-2-基 氧)-苯并呋喃-3-基]-甲酮。
MS (ESI) : C20H]6FN3O3S 之質量計算為 397.09 ; m/z 測得為 398.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 8.61 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 8.11 (dd, J ~ 8.0, 1.6, 1H), 410 201102396 7.93 (d, 6.2, 1H), 7.71 (dd, J= 5.4, 3.1, 2H), 7.39 (dd, J= 8.6, 2.1, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 5.04-4.96 (m, 0.5H), 4-94-4.87 (m, 0.5H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.04-1.85 (m，4H) 〇 貫例377 . (4-苯基·旅11 定-1-基)-[6-(°塞α坐并[4,5-6]B比咬-2_ 基氧)-苯弁咬喃-3-基]-曱嗣。
MS (ESI) . C26H21N3O3S 之質量計算為 455.13 ; m/z 測得為 456.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8.60 (dd, J=4.9, 1.6, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.95 (¢1,7=6.2, 1H), 7.76 (d,J= 8.6, 1H), 7.71 (d, J= 2.0, 1H), 7.39 (dd, 8.6, 2.2, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.17 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H) ° 實例378: l-[6-(嗟唑并[4,5_外比啶_2-基氧)-苯并呋喃-3-獄基]_α底σ定-4-缓酸酸胺。
201102396 MS (ESI) : C2iHi8N4〇4S 之質量計算為 422.10 ; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8.61 (dd, 4.9, 1.6, 1H), 8.10 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.38 (άά, J = 8.7, 2.1, 1H), 7.28 (dd, J= 7.1, 4.0, 1H), 5.83-5.53 (m, 2H), 3.21-2.99 (m, 2H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H)。 貫例379 . (4-i辰己基-派n井-1-基)-[6-(e塞e坐并[4,5-0]°比°定 -2-基氧)-苯并吱喃-3-基]-甲酮。
MS (ESI) : C25H26N403S 之質量計算為 462.17; m/z 測得為 463.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 8.60 (dd, y = 4.9, 1.5, 1H), 8.13 (dd, 8.0, 1.6, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 12.3, 5.3, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 3.93-3.65 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.22- 3.13 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.53-1.28 (m, 5H), 1.23- 1.10 (m，1H)。 412 201102396
炭基]-旅乙酮。
MS (ESI) : 之質量計算為 422 1〇 ; m/z 測得為 423.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDci3): 8.64-8.57 (m，1H)，8.10 (dd，《/= 8.0，1.6，iH)，7.95 (s 1H), 7.73 (dd, 9.7, 5.3, 2H), 7.40 (dd, /= 8.6, 2.1, 1H), 7.30-7.27 (m，1H)，3.87-3.66 (m，5H)，3.57 (s，M)，’2 17’ (s, 4H)。 ，，. 實例381 : 6-(噻唑并[4,5-Z>]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_羧 酸壤己基-乙基-酿胺。
該化合物係使用類似於實例371的製備方法來製 備’但修改為進彳于尽應5天而非16小時。MS (ESI): C23H23N303S 之質 5 計异為 421.15 ; m/z 測得為 422.0 [M+H]+ 〇 'H NMR (500 MHz, CDC13) ： 8.60-8.56 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6, 1H), 413 201102396 /-72-7.68 (m, 1H), 7.36 (dd, 7 = 8.6, 2.1, 1H), 7.26-7.20 (m，1H)，3.49 (s，2H)，1.90-1.73 (m，4H), 1.72-1.54 (m， 4H)，1.37-1.02 (m，6H)。 ’ °比咬-2-基氧)-苯并°夫喃_3_基]_曱|同。
該化合物係使用類似於實例371的製備方法來製 備，但該反應係進行30小時，且需要藉由使用 MeOH/DCM(0至10%)的快速管柱層析術進行第二次 純化。MS (ESI) : C24H19N504S 之質量計算為 473 12 ; m/z 測得為 474.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.58 (dd，4.9, 1.6, 1H)，8.53 (d，4.8, 2H)，8.05 (dd， 7.9, 1.6, 1H)，7.94 (s，1H), 7.72 (dd,J:= 5.3, 3.0, 2H)， 7.38 (dd，</= 8.7，2.1，1H)，7.23 (dd，J= 8.0，4.9, ih) 6.96 (t, J = 4.8, 1H), 5.35 (q, J = 6.9, 3.5, 1H), 4.〇i (s 2H)，3.72 (s，2H), 2.00 (s，2H)，1.65-1.52 (m，2H)。 實例383 :派咬-1-基-[6-(〇塞唾并[4,5_6]。比σ定·2_基氧)_苯 并呋喃-3-基]-曱酮。 414 201102396
該化合物係使用類似於實例371的製備方法來製 備’但該反應係進行30小時，且需要藉由使用乙酸乙 酉曰/己烧（0至60%)的快速管柱層析術進行第二次純 化。MS (ESI) : C20H17N3O3S 之質量計算為 379.1〇 ; m/z 測得為 380.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) : 8 57 (dd, J — 4.8, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.89 (s 1H), 7.70 (dd, 7.4, 5.4, 2H), 7.37 (dd, J= 8.6> 2.2, 1H), 7.23 (dd, 7 = 7.9, 4.8, 1H), 3.77-3.54 (m, 4H), 1.75-1.60 (m，6H)。 實例384: [4-(旅啶小羰基)_旅啶小基]_[6十塞唑并[4 5 6] °比。定-2-基氧)-苯并0夫喃-3-基]-甲酮。
該化合物係使用類似於實例371的製備方法來製 備，但該反應係進行3〇小時，且需要藉由使用乙酸乙 酯/己烷（0至60%)及MeOH/DCM (0-5〇/〇)的快速管 柱層析術進行第二次純化。Ms (ESI): c26H26N4〇4S之
質量計算為 490.17 ; m/z 測得為 491.0 [M+H]+。iHNMR 415 201102396 (400 MHz, CDC13)： 8.57 (dd,J=4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J =7.9, 1.6, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.37 (dd, 8.7, 2.0, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.61-3.43 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.72-1.51 (m，8H)。 貫例385 ·(八氣-異啥琳-2-基)-[6-(·^β坐并[4,5-ό]β比咬-2· 基氧)-苯并呋喃-3-基]-甲酮。
該化合物係使用類似於實例371的製備方法來製 備，但s玄反應係進行30小時，且需要藉由使用乙酸乙 醋/己烧（0至70。/。）的快速管柱層析術進行額外純化， 再使用額外的逆相HPLC進行額外純化。Ms (ESI): C24H23N303S之質量計算為433.15 ; m/z測得為434.0 [M+H]+ 〇 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.57 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.04 (dd, J= 8.0, 1.6, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J - 8.6, 1H), 7.68 (d, J = 2.1, 1H), 7.36 (dd, J= 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, 7.9, 4.8, 1H), 3.73-3.41 (m, 3H), 2.32 (d，8.0, 1H)，1.89-1.63 (m，6H)，1.56-1.05 (m，6H)。 416 201102396 實例386 : (3,4-二氫-1H-異啥琳-2-基)-[6-(嘆唾并[4 5-办] 0比唆-2-基氧)-笨并咬喃-3-基]-曱酮。
該化合物係使用類似於實例371的製備方法來製 備，但s亥反應係進行30小時，且需要藉由使用乙酸乙 酯/己烧（0至70%)的快速管柱層析術進行額外純化， 再使用額外的逆相HPLC進行額外純化。MS (ESI): C24Hi7N303S之質量計算為427.10 ; m/z測得為428.0 [M+H]+。A NMR (400 MHz，CDC13) : 8.58 (dd，4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 4.88 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.93 (d, J= 41.7, 2H)° 實例387: (4-苯甲醯基-哌啶基)_[6_(噻唑并[4,5_h吡 啶-2-基氧)-笨并呋喃基]-曱酮。
417 201102396 該化合物係使用類似於實例371的製備方法來製 備，但s亥反應係進行3〇小時，且需要藉由使用乙酸乙 醋/己烷（0至60%)及MeOH/DCM (0-5%)的快速管 柱層析術進行第二次純化。Ms (ESI) : c27H2iN3〇4S之
質 1計算為 483.13 ; m/z 測得為 484.1 [M+H]+。〗HNMR (400 MHz, CDC13) ： 8.57 (dd, 4.8, 1.5, 1H), 8.04 (dd, J =7.9, 1.6, 1H), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.8, 2H), 7.60 (t, J = 7.4, 1H), 7.50 (t, J = 7.6, 2H)? 7.38 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.60 (s, 1H)，1.32-1.21 (m，1H)。 實例388 : 6-(噻唑并[4,5功]吡啶-2-基氧)-笨并呋喃_3_羧 酉欠(3-—曱基月女基-丙基)-甲基-酿胺。
該化合物係使用類似於實例371的製備方法來製 備’但該反應係進行30小時’且需要藉由使用 MeOH/DCM (0-20%)的快速管柱層析術進行第二次純 化。MS (ESI) : C21H22N403S 之質量計算為 41〇 14 ; m/z 測得為 411.0 [M+H]+。]HNMR (500 MHz, CDC13): 8.57 (dd，4.8, 1.6, 1H)，8.04 (dd，7.9, 1.7, iH)，7 96 (s， 1H)，7.82 (d，8.4, 1H)，7.71 (d, «/= 2.0, ih)，7 37 (dd， 418 201102396 J= 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J= 7.9, 4.8, 1H), 3.77-3.48 (m, 2H)，3.19 (s，3H)，2.62 (s，3H)，2.60-1.59 (m，7H)。 實例389:冷-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸[6-(噻唑并[4,5-ό] 。比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基曱基]-醯胺。
在内-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸（38 mg，0.27 mmol) 溶於DCM (2.7mL)的混合物中，加入ΛΓ-(3-二曱基胺 丙基乙基碳二亞胺鹽酸鹽（73 mg，0.54 mmol)、 卜經苯并三°坐（103 mg，0.54 mmol)、DIEA ( 0.19 mL， 1.08 mmol)及C-[6-(噻唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并呋 喃-3-基]-曱基胺鹽酸鹽（9〇 mg，〇·27 mmol)。將該反 應混合物攪拌（室溫，16小時）、濃縮並藉由逆相HPLC 純化以得出呈一白色固體的標題化合物（36 mg， 32%)。MS(ESI) : C23H21N303S 之質量計算為 419.13 ; m/z 測得為 420.0 [M+H]+。h NMR (400 MHz，CDC13): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.30 (dd, J= 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J =7.9, 4.8, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.75-1.59 (m，2H)，1.54-1·29 (m，6H)。 419 201102396 實例 來製備。 390至393係使用類似於實例389的製備方法 實例39〇 : 2_(4_乙醯基旅畊小基嗟唑并[4,5·6] 比°疋-2-基氧)-苯并〇夫喃_3_基甲基]_乙醢胺。
0 D V-N Η Ν r MS (ESI) : C23H23N5〇4S 之質量計算為 465.15 ; m/z 測得為 466.1 [M+H]+。iHNMR (400 MHz，CDC13) : 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.30 (dd, 7 = 8.5, 2.1, 2H), 7.22 (dd, J =7.9, 4.8, 1H), 4.63 (d, J = 6.0, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.06 (s, 3H) 〇 貫例391 . 2-(3-甲基-異u号〇坐_5_基)_^[6·(嗟〇坐并[4 5_办] 吡啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱基]_乙醯胺。 Η
420 201102396 MS (ESI) : CuHwivUC^S 之質量計算為 420.09 ; m/z 測得為 420.9 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13) : 8.56 (dd, J = 4.9，1.6，1H), 8.03 (dd，·/ = 7.9，ι·6，1H)， 7.65-7.57 (m, 3H), 7.28 (dd, 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J =7.9, 4.8, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.58 (d, J =5.7, 2H)，3.74 (s，2H), 2.28 (s，3H)。 實例392 : 4-羥基環已烷羧酸[6-(噻唑并[4,5_h吡啶-2_ 基氧)-苯并咬°南-3-基曱基]-酿胺。
MS (ESI) : C22H21N3O4S 之質量計算為 423.13 ; m/z 測得為 423.9 [M+H]+。屯 NMR (400 MHz，CDC13): 8.57-8.54 (m，1H)，8.03 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H)，7.65-7.59 K 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.93-5.78 (m, JH), 4.58 (t,J= 5.2, 2H), 4.04-3.95 (m, 0.6H), 3.67-3.55 K 0.4H), 2.28-2.15 (m, 0.6H), 2.14-1.98 (m, 1.4H), ^97-1.75 (m, 3.6H), 1.72-1.65 (m, 1.4H), 1.54 (m, 2H), [34-1.18 (m，1H)。 實例393:，[6十塞唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-對苯二曱酸單醯胺曱酯 421 201102396 ^-[6-(Thiazolo[4,5-^]pyridin-2-yloxy)-benzofuran-3-yl methyl]-terephthalamic acid methyl ester)。
MS (ESI) . C24H17N3O5S 之質量計算為 459.09 ; m/z 測得為 459.9 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CDC13) : 8.54 (dd, J= 4.8, 1.6, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 8.03 (dd, 7= 7.9, 1.6, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.69 (dd, J= 11.7, 2.9, 2H), 7.61 (d，J= 2.1，1H), 7.31-7.26 (m，2H)，7.21 (dd，《7=8.0, 4.8, 1H)，4.78 (d，5.5, 2H)，3.94 (d，*/= 5.9, 3H)。 貫例394 . 2-(4-氯-苯基)-Α/·[6-(嗟唾并[4,5_6]u比咬_2-基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-乙醯胺。
在溶於DCM(3 mL)的C-[6-(嗟唑并[4,5-ό]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3-基]-甲基胺鹽酸鹽（10omg，030 mmol)中加入4-氣本乙酿基氣（57 mg，0·30 mmol) 及Et3N(〇.l3 mL，0_90mmol)。攪拌該反應混合物（室 溫’16小時）。加入另一當量的4-氣苯乙醯基氯（57mg， 422 201102396 0.30 mmol)，但該反應保持在50%的轉換率。加入兩當 量的4-氣苯乙醯基氣（114 mg，〇.6〇 mmo丨）及三當量 的丑41^(0.13 1111^0.9〇111111〇1)。反應完全後，以]^11(：03 飽和水溶液清洗該混合物並以DCM萃取。乾燥及濃縮 後’藉由逆相HPLC純化殘留物以得出標題化合物（47 mg，35%)。MS (ESI) : C23H16C1N303S 之質量計算為 449.06 ; m/z 測得為 449.9 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13) : 8.56 (dd，4.8, 1.6, 1H)，8.04 (dd，7.9, 1.6, 1H)，7.60 (d，*/ = 2.0，1H)，7.58-7.53 (m，2H)，7.33-7.29 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 4.55 (d，*/= 5.8, 2H)，3.58 (s, 2H)。 實例395:A46-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧苯并呋喃_3_ 基曱基]_乙醯胺。
該化合物係使用類似於實例394的製備方法來製 備，但不需加入額外當量的試劑來使反應完全。MS (ESI) : C^HnNsChS之質量計算為339·07 ; m/z測得為 339.9 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 8.55 (dd，/ = 4.8, 1.6, 1H)，8.03 (dd，J= 7.9, 1.6, 1H)，7.65 (d，8.5, 1H)，7.63 (s，1H)，7.60 (d，2.0, 1H)，7.28 (dd，J= 8.5, 423 201102396 , 0 1τ 2.1，1Η)，7.21 (dd，·/ = 7.9，4.8，1Η)，5.92 (s，1Η)， 4.73-4.44 (m，2H)，2.14-1.90 (m，3H)。 實例396:沁[6-(噻唑并[4,54]°比啶-2_基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-對苯二曱酸單醯胺。
該化合物係使用類似於實例248的製備方法來製 備。MS (ESI) : C23H15N305S 之質量計算為 445 07 ; m/z 測得為 446.0 [M+H]+。WNMR (500 MHz，CDC13) : 8,59 (dd，/= 4.9, 1.6, 1H)，8.12-8.06 (m，3H)，7.86 (d，·/= 8.4, 2H)，7.69 (s，1H)，7.67 (d, 8.5, 1H)，7.58 (d，2.0, 1H)，7.33-7.27 (m，3H)，6.73 (s，1H)，4.77 (d, 5.1 2H)。 實例397: l-[6-(嘆唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_苯并吱喃_3 基曱基]-3,4-二氫-1H-哇琳-2-酮。 〇
424 201102396 在 60% NaH( 68 mg，1.7 mmol)溶於 DMF( 2.5 mL) 的〇°C溶液中，加入3,4-二氫-17/-喹啉-2-酮（208 mg， 1.4 mmol).溶於DMF (2.0 mL)的溶液。攪拌該反應混 合物（〇°C ’ 30分鐘）之後，加入2-(3-氯曱基苯并呋喃 -6_基氧）-噻唑并[4,5-6]吡啶鹽酸鹽（50 mg，0.14 mmol)。將該反應混合物攪拌（室溫，30分鐘）、以水 清洗、以乙酸乙酯萃取、乾燥、過濾並濃縮。藉由逆相 HPLC將殘留物純化以得出標題化合物（22 mg，36% )。 MS (ESI) : C24H17N303S 之質量計算為 427.10 ; m/z 測 得為 428.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3〇D): 8.54-8.48 (m, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.64 (d, J = 2.1, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.38 (s，2H)，2.98-2.85 (m，2H)，2.79-2.70 (m，2H)。 實例398至403係使用類似於實例397的製備方法 來製備。 實例398: 1-[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃 基曱基]-6-三氟曱基-1,3-二氫-。弓卜朵-2-嗣。
425 201102396 MS (ESI) : C24H14F3N303S 之質量計算為 481.07 ; m/z 測得為 482.0 [M+H]+。NMR (400 MHz， CD3OD) : 8.51 (dd，5.1，1.6, 1H)，8.43-8.37 (m，1H), 7.73 (d, 7 = 8.6, 1H), 7.61 (d, 7= 2.0, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.04-3.94 (m，1H)，3.59-3.49 (m，1H)，3.42-3.35 (m，1H)。 實例399: l-[6十塞唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-1，3-二氫引哚-2-酮。
MS (ESI) . C23H!5N303S 之質量計算為 413.08 ; m/z 測得為 413.9 [M+H]+。bNMR (500 MHz，CDC13): 8.63 (dd，J= 5.0, 1.6, 1H), 8.12 (dd，J= 8.0, 1.6, 1H)，7.64 (s， 1H), 7.61 (d, 8.5, 1H), 7.55 (d, J = 1.9, 1H), 7..34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.52-3.36 (m，1H), 3.34-3.24 (m，1H)。 實例4〇0: l-[6-(噻唑并[4,5-冲比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3-基曱基]-5-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。 426 201102396
MS (ESI) : C24H丨4F3N303S 之質量計算為 481.07 ; m/z 測得為 482.0 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz, CDC13): 8.62 (dd, J= 5.0, 1.6, 1H), 8.11 (dd, J= 7.9, 1.6, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, /= 8.6, 1H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.1, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H)，3.50-3.33 (m，2H)。 實例401 : 5-氣-l-[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)-苯并呋 喃-3-基曱基]-1，3-二氮-〇引°朵-2-酉同。
MS (ESI) : C23H14C1N303S 之質量計算為 447.04 ; m/z 測得為 447.9 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13) ·· 8.66-8.60 (m，1H)，8.13 (dd，7.9, 1.5, 1H)，7.68 (s， 1H), 7.62 (d, 8.6, 1H), 7.54 (d, J= 2.1, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.74 (d, J =8.2, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H)。 427 201102396 實例4〇2 : 6-氯-1-[6_(嗟。坐并[4,5_冲比。定_2··基氧)_苯并吱 喃-3-基甲基]-1，3-二氫引。朵-2-酮。
MS (ESI) : C23H14C1N303S 之質量計算為 447.04 ; m/z 測得為 447.9 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 8.66-8.60 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 12.0, 5.4, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), Ί.26-Ί.23 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.33*3.20 (m, 1H) ° 實例403 : 5-氟-l-[6-(°塞唑并[4,5-6]。比唆-2-基氧)-苯并α夫 °南-3-基曱基]-1,3-二氫-°引嗓-2-酮。
F MS (ESI) : C23H]4FN303S 之質量計算為 431.07 ; m/z 測得為 431.9 [M+H]+。】H NMR (500 MHz，CDC13): 8.69-8.56 (m, 1H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.62 (d, J= 8.5, 1H), 7.54 (d, J = 2.1, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.26-7.20 428 201102396 (m，1H)，6.96-6.82 (m, 2H)，6.81-6.70 (m，1H)，3.89-3.78 (m，1H)，3.47-3.38 (m，1H)，3.34-3.24 (m，1H) ’。 實例404 :⑻善(1 -氮雜-雙環并[2 2 2]辛基)#[6十塞 。坐并[4,5仲比唆-2-基氧)_苯并呋喃_3_基曱基]_乙醯胺曱 酸鹽。
(/?)-(1-氮雜-雙環并[2.2.2]辛-3-基）-[6-( β塞唾并 [4,5-0]°比11定-2-基氧)-苯并咬喃_3-基曱基]-胺。該化合物 係使用類似於貝例153的製備方法來製備，其具有下列 變化：使用DMF具EhN在50°C下16小時取代4 : 1 的CHsCN/DMF具KfO3在室溫下48小時。將粗物質 使用於下一步驟而不再額外純化。MS (ESI): C22H22N4O2S之質量計算為406.15 ; m/z測得為407.0 [M+H]+。 ⑻-ΛΚ1 -氮雜-雙環并[2.2.2]辛-3-基)-#-[6-(售唑并 [4,5-办]°比咬-2-基氧)-苯并吱鳴-3-基曱基]_乙醯胺曱酸 鹽。該化合物係使用類似於實例53的製備方法來製 備，但使用10當量的乙醯氣及10當量的Et3N。MS (ESI) : C24H24N4〇3S之質量計算為448.16 ; m/z測得為 449.0 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，CD3OD) : 8.52-8.46 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.25 (s, 1H), 429 201102396 /•94-7.84 (m，2H)，7.55-7.47 (m，1H)，7.41-7.32 (m，1H)， 4.70- 4.59 (m，2H)，4.31-4.20 (m，1H)，4.05-3.90 (m，1H), 3.70- 3.44 (m, 5H)，2.28-2.16 (m，2H)，2.16-2.04 (m，2H)， 2.04-1.87 (m, 4H)。 實例405 : 2-(3-哌啶-1-基曱基苯并呋喃-6-基氧)-苯并。塞
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備，其具有下列變化：使用DMF具K2C03在室溫下16 小時取代4 : 1的CH3CN/DMF具K2C03在室溫下48 小時。MS (ESI) : C21H2〇N202S 之質量計算為 364.1 ; m/z 測得為 364.9 [M+H]+。】H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.83 (d，《/ = 8.5，1H)，7.81 (s, 1 Η), 7.79-7.76 (m， 1Η), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.60 (d, 7 = 2.1, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.70-1.57 (m, 4H), 1.47 (d，4.9, 2H)。 貫例406 : 2-(2-派咬-1-基曱基-笨并吱喃-6-基氧)_苯并 Π塞β坐。 430 201102396
該化合物係使用類似於實例153的製備方法來製 備’其具有下列變化：使用DMF具K2C03在室溫下16 小時取代4 : 1的CH3CN/DMF具K2C03在室溫下48 小時。MS (ESI) : C21H20N2O2S 之質量計算為 364.1 ; m/z 測得為 364.9 [M+H]+。NMR (400 MHz， CD3OD)： 7.77-7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 7 = 8.5, 2H), 7.57 (d, J= 1.9, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, 7 = 8.5, 2.2, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.54 (br s, ffi)，1.67-1.58 (m，4H)，1.51-1.41 (m，2H)。 生物方法： 本發明之化合物以下列試驗測試彼等之游離鹼 (‘）、鹽酸鹽(“)或甲酸鹽(Λ)的鹽形式。 试驗1 .重組人類LTA4水解酶試驗測試【τ'水解酶抑 制劑活性 測試本發明化合物對重組人類LTA4水解酶 (γΜΧ^Η)之LTA4水解酶抑制劑活性。基本上以如下 方式製備㈣並使时魏rhLTA4H:#由聚合酶連鎖 反應（PCR)，使用人類胎盤cDNA庫作為模板，放大 LTA4水解酶的編碼DNA。用於pCR反應的寡核甘酸引 子（hgonucleotide primers)係基於已公開的人類l从4 431 水解酶基因編碼區之核苷酸序列的5’-端（互補為3’-端） (C.D. Funk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84:6677-6681 )。將放大的 1.9 kb DNA 片段編碼 LTA4 水解酶分離並選殖至pFastBacl載體（Invitrogen)。依 製造商所述產生重組桿狀病毒，並用來感染秋夜盜蛾細 胞（Spodoptera frugiperda (Sf-9) cells )。基本上如同 J.K. Gierse等人所述，將重組的LTA4水解酶酵素自感染的 Sf-9 細胞中純化（Protein Expression and Purification 1993, 4:358-366)。將純化的酵素溶液調整至含有0.29 mg/mL LTA4 水解酶、50 mM Tris (pH 8.0)、150 mM NaCU、5 mM二硫蘇糖醇、50%甘油及無EDTA的完全 蛋白辦抑制劑雞尾酒（EDTA-free Complete protease inhibitor cocktail) ( Roche )。該酵素的具體活性約為3.8 μηιοΐ/min/mg。 以67當量的NaOH在氮氣下與室溫中，與LTA4 的甲酯（Cayman Chemical)處理40分鐘，製備出LTA4 基質。將游離酸形式的LTA4基質保持冷凍在-80°C直到 需要使用。將每個化合物在含1〇% DMS〇的試驗緩衝 液（來自Assay Designs)中稀釋至不同濃度。將每個化 合物稀釋溶液之25^L等分試樣與含有丨〇 ng重組人類 LTAe的等量試驗緩衝液在室溫下培養1〇分鐘。接著 以試驗緩衝液將該溶液調整至200 。解凍LTA4 (游 離酸）並以試驗緩衝液稀釋成濃度為313 ng/mL，並在 時間為零時加入25吣（8叫)的LTA4基質至該反應混合 物中（總體積為225 pL)。每個反應均在室溫下進行 分鐘。以200 pL的試驗緩衝液稀釋1〇 的反應混合 432 201102396 物以停止反應。由市售可得的酵素連結免疫分析法 (Cayman Chemical Co.)，以如製造商所建議二方式在 稀釋樣品中量化LTB4。在每個實驗中，正控制（基本 上條件相同，但不加入抑制劑化合物）及負控制（除了 酵素以外含所有试驗成分）均常規地進行。使用 Graphpad Prism 4.0的單位點結合競爭在不同化合物濃 度下，進行活性數據的非線性迴歸以測定IC5Q值。 s亥试驗中受測化合物之IC5Q值列於表1。這些值應 預期落在該類型試驗的一般三倍變異之内。此處所示的 值為單一測定的結果，或為兩個或更多測定的平均。未 測試的化合物則以「NT」作為標示。 表1 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 中間物17 0.037， 51 0.045” 102 0.012， ——— 1 0.012’ 52 0.023” 103 0.004’ 2 0.0195 53 0.008， 104 0.0105 — 3 0.016， 54 0.0045 105 0.097， 4 0.023’ 55 0.0035 106 0.007， 5 0.0545 56 0.081’ 107 0.065’ 6 0.017’ 57 0.0935 108 0.145Λ 7 0.042’ 58 0.010， 109 0.186Λ 8 0.011’ 59 0.11Γ 110 0.207Λ一 9 0.591， 60 0.169， 111 0.281’ 10 0.4155 61 0.610’ 112 0.042， 11 1.3985 62 0.3825 113 0.283， 12 0.013’ 63 1.639， 114 「0.015’ 13 0.002’ 64 0.093， 115 0.327’ 14 0.000’ 65 0.100’ 116 0.044, 一 433 201102396 1 3 0.013’ 66 0.030， 117 0.118， 16 0.0035 67 0.034’ 118 0.023， 17 0.002’ 68 0.020’ 119 0.036’ 18 0.00Γ 69 0.047， 120 0.145 19 0.002’ 70 Ο.ΟΟΓ 121 0.488 20 0.002’ 71 0.017’ 122 3.430 21 0.0055 72 0.027’ 123 0.089 22 0.002， 73 3.460’ 124 1.467 23 0.005， 74 2.026， 125 0.200 24 0.002， 75 0.714’ 126 0.610’ 25 0.002’ 76 0.0285 127 0.0625 26 0.007， 77 0.035， 128 0.084’ 27 0.0195 78 0·226Λ 129 0.013’ 28 0.015’ 79 0·460Λ 130 0.005， 29 0.015， 80 0.048， 131 0.005’ 30 0.011’ 81 0.029， 132 0.720， 31 0.055’ 82 0.190Λ 133 0.473’ 32 0.096， 83 0.070Λ 134 0.043， 33 0.042， 84 0·236Λ 135 0.0035 34 0·020Λ 或， 85 0·017Λ 136 0.117， 35 0.034’ 86 0.0685 137 0.248， 36 0.077’ 87 0.035’ 138 0.169’ 37 0.008Λ 88 0.011， 139 0.012’ 38 0.029’ 89 0.149， 140 0.02Γ 39 0·275Λ 90 0.035’ 141 0.02， 40 0.002’ 91 0.0885 142 NT 41 0.004’ 92 0.051’ 143 NT 42 <0.001， 93 0.003， 144 0.078’ 43 0.006， 94 0.102， 145 0.0097’ 44 0.006’ 95 0.005’ 146 0.017’ 45 0.006’ 96 0.140， 147 0.012’ 46 0.0155 97 0.194’ 148 NT 47 0.02Γ 98 0.153， 149 0.17， 434 201102396
48 0.679， 99 0.037’ 150 NT 49 0.0135 100 0.069， 151 NT 50 0.028” 101 0.052’ 152 NT 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 153 0.0025 185 0.004’ 217 0.004’ 154 0.0075 186 0.00Γ 218 0.005， 155 0.002，. 187 0.00Γ 219 0.002， 156 0.017， 188 0.026’ 220 0.005， 157 0.008， 189 0.0035 221 0.227， 158 0.006， 190 0.116Λ 222 0.365s 159 0.016， 191 0.010Λ 223 0.175’ 160 0.005， 192 0·043Λ 224 0.002， 161 0.009， 193 0.052， 225 0.765’ 162 0.00Γ 194 0.039， 236 0·060Λ 163 0.1075 195 0.0805 237 0.002’ 164 0.026’ 196 0_011Λ 238 0.005’ 165 0.095， 197 0·004Λ 或， 239 0.006， 166 0.286’ 198 0.011Λ 240 0.005， 167 0.088’ 199 0·338Λ 241 0·004λ4， 168 0.036’ 200 1·134Λ 242 0.032， 169 0.003， 201 0.236， 243 0.006， 170 0.005’ 202 1.517’ 244 0.005， 171 0.059’ 203 2.567， 245 0.004， 172 0.009， 204 0.169’ 246 0.014， 173 0.187， 205 0.120， 247 0.009， 174 0.130， 206 0.147， 248 0.012λΑ, 175 0.002’ 207 0.001， 249 0.0125 176 0.060， 208 0.00Γ 250 0.467Λ 177 0.013， 209 0.053Λ 或， 251 0.027Λ 178 0.020’ 210 0.005， 252 0.024Λ 179 0.011， 211 0.011’ 253 0·039Λ 180 0.021， 212 0.004， 254 0.108Λ 435 201102396 182 183 0.003, 0.009, 0.006’ 213 214 215 0.005, 0.002’ 0.003’ 255 256 257 0.03F 0.061， 0.003, 184 0.008, 216 0.003, 258 0.022’ 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 259 0.005Λ 312 0·022Λ 360 0.017’ 265 <0.001Λ 314 0.015’ 361 0.020， 266 0·002Λ 315 0.010， 363 0.037， 267 0.009Λ 316 0.029， 364 0.018’ 268 0:008， 317 0.035， 365 0.110， 269 0.004’ 318 <0·001Λ 366 0.020’ 270 0.026Λ 319 0·052Λ 367 0.160， 271 0·005Λ 320 0·015Λ 368 0.026， 272 0.005Λ 321 0.040Λ 369 0.019， 273 0.160Λ 322 0.006， 370 0.009， 274 0·250Λ 323 0.009， ：571 0.025’ 275 0.0025 324 0.0085 372 0.0305 276 0·003Λ 325 0.026， 373 0.034’ 277 0.0125 326 0.021， 374 0.01Γ 279 0.044， 327 0.029’ 375 0.041， 280 0.010Λ 328 0.012’ 376 0.0135 281 0.028Λ 329 0.054Λ 377 0.020’ 282 0.017Λ 330 0.054， 378 0.022’ 283 0·035Λ 331 0.0545 379 0.0105 284 0_024Λ 332 0·008Λ 380 0.007， 285 0·016Λ 333 0·006Λ 381 0.110， 286 0.001Λ 334 0.020， 382 0.0105 287 0·026Λ 335 0_005Λ 383 0.050， 288 0.019Λ 336 0.110， 384 0.012’ 289 0·004Λ 337 0·270Λ 385 1.5305 290 0.040Λ 338 0·450Λ 386 0.2105 291 0·014Λ 339 0.012Λ 387 0.150， 436 201102396 292 0·040Λ 340 0.012Λ 388 0.150， 293 0.019Λ 341 0.470’ 389 0.120， 294 0.024， 342 0.016’ 390 0.027’ 295 0.004Λ 343 0_250Λ 391 0.074’ 296 0.850Λ 344 0.021’ 392 0.029， 297 0.019’ 345 0.007’ 393 0.100， 298 0.0125 346 0.013’ 394 0.0855 299 0.0165 347 0.0245 395 0.085’ 300 0.020’ 348 0.067， 396 0.052’ 301 0_015Λ 349 0.026Λ 397 0.0165 302 0.020Λ 350 0.0265 398 0.4705 303 0.011Λ 351 0·002Λ 399 0.013’ 304 0.003Λ 352 0.050， 400 1.120’ 305 0.03Γ 353 0.006’ 401 1.020’ 306 0.095Λ 354 0.007， 402 0.0325 307 0.005Λ 355 0.003' 403 0.047， 308 0.009Λ 356 0.018’ 404 0.002’ 309 0.005， 357 0.007， 405 0.0775 310 0.0135 358 0.009， 406 0.492’ 311 0.2305 359 0.008’ 試驗2 :藉由鈣離子載體刺激的小鼠血液生產LTB4以 得到LTA4H抑制劑活性 犧牲CD-1小鼠，藉由心臟穿刺，將血液收集在含 肝素的注射器中。將該血液以1比15稀釋於RPMI-1640 培養液中，並將稀釋血液的200 pL等分試樣加至96格 微量滴定盤的格子中。在含1% DMSO的RPMI-1640 培養液中準備不同濃度的LTA4H抑制劑測試化合物， 並將每個試驗溶液取20 pL加入含稀釋全血的格中（最 終DMSO濃度為0.1%)。在37t的濕式培養箱中培養 437 201102396 微量滴定盤内含物15分鐘後，在每個樣品格中加入約 離子載體 A23187 (Sigma Chemical Co., St. Louis，Mo.) (最終濃度為7 pg/mL)。在相同條件下繼續培養額外 30分鐘以使LTB4形成。藉由離心（833 X g，4〇C下10 分鐘）終止反應，以市售的酵素連結免疫分析法 (Cayman Chemical Co.)，依據製造商的指示分析上清 液中的LTB4。在每個實驗中，正控制（基本上條件相 同，但不加入抑制劑化合物）及未刺激負控制（除了|弓 離子載體以外含所有試驗成分）均常規地進行。使用 Graphpad Prism 4.0的單位點結合競爭在不同化合物濃 度下，對活性數據作非線性迴歸以測定該試驗中受測化 合物的IC5〇值，並將其列於表2。此處所示的值為單一 測定的結果，或為兩個或更多測定的平均。 表2 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 ic5〇 (μΜ) 實例 ICso (μΜ) 中間物17 1.005， 38 0.350， 87 0.077’ 1 0.068， 40 0.023， 88 0.320， 2 0.078’ 41 0.034， 90 0.022， 3 0.303’ 42 0.027， 91 0.097， 4 0.1905 43 0.409’ 92 0.400’ 5 0.90Γ 44 0.222’ 93 0.023’ 6 0.968’ 45 1.344’ 94 0.202， 7 0.476， 46 0.667， 95 0.026’ 8 1.140， 47 0.870’ 96 0.110， 12 0.250， 49 10.000， 99 0.063’ 13 0.100， 50 0.739” 100 0.160， 14 0.066， 51 0.180” 101 0.202’ 15 0.152， 52 0.411” 102 0.2935 438 201102396 16 0.017’ 53 0.204’ 103 0.132， 17 0.118， 54 0.165， 104 0.0165 18 0.30Γ 55 0.129， 105 0.488’ 19 0.104’ 56 0.2905 106 0.014’ 20 0.08Γ 57 0.444’ 107 0.276’ 21 0.161， 58 0.2505 112 0.070， 22 0.079’ 64 2.430’ 114 0.085， 23 0.1145 65 1.113， 116 0.055’ 24 0.341’ 66 1.134’ 118 0.050’ 25 0.100’ 67 0.2955 119 0.220’ 26 0.188， 68 0.450’ 129 0.180， 27 0.136’ 69 1.2225 134 0.740， 28 0.079， 70 0.0765 135 0.110， 29 0.234， 71 0.0875 139 0.467’ 30 0.1435 72 0.100’ 140 8.5065 31 0.188， 76 0.048， 141 0.640， 32 0.258’ 77 0.030， 144 2.443， 33 1.5185 80 0.350， 145 0.171’ 34 0.401Λ 或， 81 0.450’ 146 0.582’ 35 0.2345 83 0·119Λ 147 0.568’ 36 0.423’ 85 0·210Λ 37 0.310Λ 86 0.085’ 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 153 0.025’ 184 0.049， 217 0.036’ 154 0.026’ 185 0.012， 218 0.053， 155 0.009， 186 0.006， 219 0.020， 156 0.0215 187 0.02Γ 220 0.0125 157 0.016， 188 0.063， 224 0.366， 158 0.032， 189 0.070， 236 0.190Λ 159 0.079， 191 0.833Λ 237 0.022， 160 0.049’ 192 0·120Λ 238 0.044， 161 0.069’ 193 0.260， 239 0.018’ 439 201102396 ΙΟΖ 0.0265 194 0.260’ 240 0.070' 164 0.230， 195 0.151， 241 0·069Λ 成’ 165 0.8405 196 0_038Λ 242 0.068’ 167 0.220， 197 0·015Λ或， 243 0.080， 168 0.210’ 198 0.110Λ 244 0.024， 169 0.023， 202 2.700， 245 0.032， 170 0.0805 206 0.3405 246 0.090， 171 0.2805 207 0.160’ 247 0.024， 172 0.230， 208 0.024’ 248 0.020Λ 或， 175 0.176， 209 0·054Λ或， 249 0.054， 176 0.200， 210 0.034’ 251 0.220Λ 177 0.110’ 211 0.013’ 252 0.048Λ 178 0.290’ 212 0.019’ 253 0·091Λ 179 0.075’ 213 0.0255 255 0_072Λ 180 0.038’ 214 0.0195 256 0.2605 181 0.033， 215 0.02Γ 257 0.169’ 182 0.039， 216 0.028’ 258 0.0885 183 0.057’ 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 實例 IC5〇 (μΜ) 259 0_074Λ 307 0·008Λ 355 0.068’ 266 0.100Λ 308 0·071Λ 356 0.260’ 267 0·044Λ 309 0.066， 357 0.220’ 268 0.150’ 310 0.036， 358 0.014’ 269 0.012’ 312 0_160Λ 359 0.190， 270 0.100Λ 314 0.028’ 360 0.350’ 271 0.079Λ 315 0.034， 361 0.010’ 272 0·015Λ 316 0.120’ 363 0.400’ 275 0.034’ 321 0.051Λ 364 0.3105 276 0·077Λ 322 0.030， 366 0.061’ 277 0.130， 323 0.04Γ 368 0.170’ 279 0.130’ 324 0.0165 369 0.100’ 280 0.130Λ 325 0.078， 370 0.030， 440 201102396 281 0.077Λ 326 0.120’ 371 0.084’ 282 0·072Λ 327 0.130， 372 0.047， 283 0.130Λ 328 0.093’ 373 0.100， 284 0·160Λ 330 1.040， 374 0.050， 285 0·050Λ 331 1.060， 375 0.610， 286 0.055Λ 332 0.100Λ 376 0.0855 287 0·240Λ 333 0.024Λ 377 0.410! 288 0.170Λ 335 0·200Λ 378 0.110， 289 0.040Λ 339 0.070Λ 379 0_150， 290 0.170Λ 340 0.610Λ 380 0.035， 291 0·130Λ 342 0.230’ 382 0.060' 295 0.055Λ 344 0.100’ 383 0.200’ 297 0.240’ 345 0.072’ 384 0.120’ 298 0.017! 347 0.130， 390 0.2705 299 0.0125 348 0.360， 391 0.560’ 300 0.150， 349 0.860Λ 392 0.290’ 301 0.004Λ 350 0.0385 397 0.820’ 302 0·078Λ 351 0.094Λ 399 0.300’ 303 0.015Λ 352 0.110， 402 0.400’ 304 0.024Λ 353 0.022， 403 0.690’ 306 0.010Λ 354 0.200’ 試驗3:小鼠花生油酸誘發的發炎模式 將本發明的LTA4H抑制劑化合物溶解於20%環糊 精（cyclodextran) /H20 中，並使其濃度為 3 mg/mL。 以口服灌食將該溶液投予每隻重約20克的Balb/c雌鼠 (每隻小鼠0.2 mL，每公斤30 mg的LTA4H抑制劑化 合物）。投予LTA4H抑制劑六十分鐘後，在每隻小鼠的 左耳局部敷用20 pL的花生油酸（100 mg/mL溶於丙 441 201102396 酮） 並在右耳僅局部敷用2〇μ]ί的丙酮。3小時後，犧 牲小鼠，將血液抽取至断素處理之注射器巾，並取下 8 mm的耳切片。稱重耳切片以測定水腫，接著將立冷 滚於錢直到需要用於進行嗜中性球流人（ν_ influx)涓定。 r 將-百微料分試㈣崎素處理 麵·培養液—起加到微量滴定盤的格子中，= 鈣離子載體A23187加人每個樣品格巾 參）。在机的濕式培養箱中培養微量較盤内t勿 3:分鐘。藉由離心⑻3、，代下心= ^。以二售引旱的酵素連結免疫分析法（一
Chemical Co.)，依據制；止孟认此一 TTR 4葆衣&商的指不分析上清液中的 =4。糟㈣以㈣方核理除了 ^服 L；i 生產之抑制百分比（％Inh.LTB4)。 里性==:化酵素_-種嗜中性球特 :、r酵素）的a性，將嗜中性球流 _-Ρ^-24(ΜΡΤΜ) (6mPs，40 秒）中，在 〇5mL = 萃取緩衝液⑻❹糖⑼^^/〜 扯的 三曱銨（CTABW白η ()〉臭化十六碳烷基 一 （C )及自0·5Μ檸檬酸鹽儲備溶液（Η 製：的2,5mM檸檬酸鹽中均質化該耳切片。以Ul g離心10分鐘以移除碎屑。將所 與㈣等分軸稀釋：之二 =;0，〜CTAB)-起加到微量滴定盤的格子; 吏在母個樣品格中加入20吣TMB液體基 (gmachemiealc°.)。將微量狀_含物保持在ί 442 201102396 =下'直到具有最尚MP0濃度的樣品在650 nm的吸光 又Ί直達到G.4。在每個樣品格中加人％叫丨μ 以^止反應’並根據405 nm的吸光度測定每個樣品中 的脊知過氧化酵素活性。每支動物均在左耳（以溶於丙 酮的花生油酸處理）中減去來自右耳 (僅以丙酮處理） =¾景值。藉由與以相同方式處理除了口服灌食投予之 心液/又有抑制劑化合物的動物比較’測定本發明化合物 對嗜中性球流人的抑制百分比（％ Inh Mp〇) 。該試驗 中丈測化合物的結果列於表3。所有化合物均在其游離 驗形式下進行試驗。 貝m y〇 inn. mfo % Inh. LTB4 實例 % Inh. MPO % Inh. LTB4 41 62， 65， 101 65， 53， 56 45’ 40， 103 18， 0， 58 57， 84， 104 92， 83， 76 89， 85’ 106 81， 85， 77 77， 85， 107 82’ 75， 90 50， 61， 112 17， 56’ 93 87， 85， 116 66’ 76’ 95 79， 80， 118 97， 89， 96 53’ 66’ 119 83， 78’ 99 58， 155 135 42， 85， 100 33’ 44’ 實例 % Inh. MPO % Inh. LTB4 實例 % Inh. MPO % Inh. LTB4 153 82， 84’ 196 93Λ 91Λ 154 83’ 83’ 197 92λ4， 91λ 或， 155 88， 85’ 198 74Λ 80Λ 443 ^ 86’ 91， 208 92， 93’ 157 93， 97， 209 82八或’ 68Λ*’ 158 87’ 95， 211 86， 92’ 159 78， 83， 213 92， 80’ 160 77， 90’ 214 88， 90’ 162 87’ 90’ 215 78’ 88， 167 77， 78， 216 87’ 87， 168 74， 70， 218 98， 83， 169 92， 85， 236 34Λ 39Λ 170 70， 76， 237 81， 90， 177 125 70， 238 77， 93’ 182 67， 85， 239 90， 71， 183 85， 83’ 240 0， 50， 184 53， 82， 241 85λ 或， 77八或， 185 64， 75， 244 89， 80.7， 186 79’ 86， 248 9〇λ 成， 83_0λ4， 187 88’ 83， 256 83， 68.4， 188 78， 73， 257 87， 68.7， 189 84’ 76， 258 72， 70.9， 實例 % Inh. MPO % Inh. LTB4 實例 % Inh. MPO % Inh. LTB4 269 92’ 74， 370 69， 78， 307 78Λ 81Λ 371 82， 54， 309 81’ 70， 372 53， 62， 339 50Λ 50Λ 374 37’ 7， 366 50， 78， 369 76’ 58， 雖然本發明已藉由參考實例說明，但應理解本發明 並不意圖受限於上述的詳細描述。 444

Claims (1)

  1. 201102396 七、申請專利範圍： 1· -，化學個體，其係選自式⑴化合物、式⑴化合物 之藥學上可接受的鹽類及式（1)化合物之藥學上可接 的前藥
    其中 A係0，其鍵結在位點a或位點b ; Z係0或s ; Gi、G2及G3各獨立地為CR4或N ; R係Η、-Cm烧基或鹵基（halo ); X係CH或N ; Y 係 Ο、S 或 NR3 ; R3係Η或-CV4烷基； 當 Y 係 Ο，則 L 係-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-; 當 Y 係 S 或 NR3，則 L 係-CH2-或-CH2CH2-; R1及R2各獨立地為Η、-C丨-4烷基、-(：(0)β、 -(ch2)2c(o)or3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、 -C3.6 環烷基、-(CHWmOCHs、二氫茚-2-基、
    445 201102396
    或-(CH2)〇-2-(0)(M-苯基，其中該苯基係可選擇性地經_ 基、-OCH3或-S02NH2取代；前提是R1及R2不同時為H ; R1係-CH3、4-乙酿基-旅〇井-1-基曱基、3-曱基-異σ号。坐基 曱基、4-羥基-環己基或
    R1及R2在一起如同下列（i)及（ii)中任一指定條件； (i)R1及R2—起與彼等相連接的氮員形成一非橋接單環部 分’該部分可選擇性地含有一選自N、0及S的額外雜原 子員；該部分可選擇性地經R5及(R5’)m取代； m係0或1 ; 當m係1，R5’係-Cm烷基、鹵基或〇H ; R5 係選自 Η ;鹵基；=〇 ; _〇H ; -OR3; -CF3; _S(0)(0)CH3 ; -Cm 烷基；-OCm 烷基；-C(CH3)2OH ; -(〇12)。.1(：(0)〇113 ; -N(R3)2 ； -CH2OH ； -CH2OCH3 ； -(CH2)〇.2NR9C(0)R7 ；
    基氧，1-派啶基，1-fl底咬基_2-酮；唆基；4_嗎福琳 基，吡啶基，嘧啶基；噻吩基甲基；5·側氧_丨；5•二氫 二唑-4-基，-(CH2)〇_2苯基，其中該苯基係可選擇性地經鹵 446 201102396 基或OCH3取代；及可選擇性地經-OH取代的比咯啶基 -2-酮； Q係CH2或Ο ; R7係-C〗_4烷基、-NH2或-OCm烷基； R 係-Ci-4 烧基，-NH2 ; -NHCH3 ; -C3-6 環炫基，-(CH2)0-1 苯基’其中該苯基係可選擇性地經鹵基或co2h取代；1-吡咯啶基；或
    E 係 CH2、〇 或 n(ch3); R9係H、-Cw烷基或/“環烷基； (11) R1及R2—起與彼等相連接的氮員形成下列其中之一
    447 201102396 Re 係 Η、-Cm 烷基、-CXCOCm 烷基、-(:(0)0(^4 烷基、 -C(0)NH2、-C(0)-四氫呋喃基、-C(0)CH20H、-C(0)異口号 唾-5-基、-0(0)°夫°南-3-基、-C(〇)°比α井-2-基、-C(0)環 丁基、 -S(0)(0)CH3或4·曱氧羰基-苄基； Rf 係 Η、-CH3 或-CH2C(0)0R3 ; Rg係Η或鹵基；及 Rh係鍵結在位點c或d並係選自Η、CF3及鹵基。 2.如申請專利範圍第1項之化學個體， 其中 L 係-CH2-或-CH2CH2-; R1及R2各獨立地為Η、-Cm烷基、-C3-6環烷基、 -(CH^OCHs、
    或苄基，前提是R1及R2不同時為Η ;或 R1及R2在一起如同下列（i)及（ii)中任一指定條件； (i)R1及R2—起與彼等相連接的氮員形成一非橋接單環部 分’該部分可選擇性地含有一選自N、Ο及S的額外雜原 子員；該部分可選擇性地經R5取代； R5 係選自 Η、鹵基、-CF3、-S(0)(0)CH3、-Cw 烷基、 -C(CH3)2OH、-(CHJoqCCCOOR3、-NH2、-CH2OH、 -CH2OCH3 ' -(CH2)〇.1NHC(0)R7 ' -NHS(〇)(〇)CH3 > 201102396 -C(0)R8、苯基、吡啶基、嘧啶_2_基氧及可選擇性地經_〇H 取代的1-吡咯啶基-2-酮； R7係-Cm烷基、-NH2或-OCV4烷基； R8係-Cm烷基、-NH2、-NHCH3、1-吡咯咬基或
    E 係 CH2、0 或 N(CH3);或 (ii)R1及R2 —起與彼等相連接的氮員形成下列其中之一
    Re 係 Η、-CXCOCm 烷基、-C(0)0CM 烷基、-S(〇)(〇)CH3 或-c(o)nh2 ; 1^係 Η、-CH3 或-CH2C(0)0R3 ;及 Rg係Η或i基。 3.如申請專利範圍第1項之化學個體，其中 L 係-CH2-或-CH2CH2-; 449 201102396 R1及R2各獨立地為Η、_Cl_4烷基或苄基，前提是Rl及 R2不同時為Η ;或 R1及R2在一起如同下列（i)及（ii)中任一指定條件； (i) R1及R2 —起與彼等相連接的氮員形成一非橋接單環部 分’該部分可選擇性地含有一選自N、Ο及S的額外雜原 子員；該部分可選擇性地經R5取代； R5係選自Η、函基、-S(0)(0)CH3、-Cw烷基、 -(CH2)(mC(0)〇R3、-NH2、-CH2OH、-NHC(〇)R7、 -NHS(0)(〇)CH3、-C(0)R8、苯基、口密定-2-基氧及可選擇 性地經-OH取代的1-吡咯啶基-2-酮； R7 係-CH3、-NH2 或-OCm 烷基； R8係-Ci_4烷基、-NH2、-NHCH3 ' 1-吡咯啶基或
    E 係 CH2、Ο 或 N(CH3);或 (ii) R1及R2 —起與彼等相連接的氮員形成下列其中之_
    1^係 Η、-CXCOCm 烷基、-C(0)0Ci.4 烷基或-C(0)NH2 ; 以係 Η、-CH3 或-CH2C(0)0R3 ;及 201102396 R8係Η或鹵基。 4.如申請專利範圍第i項之化學個體，其中ζ係〇。 5·如申請專利範圍第丨項之化學個體，其中2係s。 6.如申請專利範圍第i項之化學個體，其中g丨係n。 7·如申請專利範圍第i項之化學個體，其中^係加。 8·如申請專利範圍第i項之化學個體，其中&係心 9·如申請專利範圍第i項之化學個體，其中&係（：114。 10·如申請專利範圍第4項之化學個體，其中^係N。 U.如申請專利範圍第5項之化學個體，其中〇1係\。 12·如申請專利範圍第U項之化學個體，其中X係CH 13.如申請專利範圍第1項之化學個體，其中Y係NR3 14·如申請專利範圍第13項之化學個體，其中R3係η。 15·如申請專利範圍第1項之化學個體，其中Υ係〇。 451 201102396 16. 如申請專利範圍第1項之化學個體，其中丫係s。 17. 如申請專利範圍第i項之化學個體，其中L係-Ch2_。 汝申明專利範圍第1項之化學個體，其中L係_ch2CH2-。 19·如申請專利範圍第u項之化學個體，其中a係鍵結於位 點b。 2〇.如申請專利範圍第1項之化學個體，其中該Ri及R2 一 起與彼等相連接的氮員形成下列其中之—
    、Re;
    21.如申請專利範圍第1項之化學個體，其中該R1及R2 一 起與彼等相連接的氮員形成下列其中之—
    22,如申請專利範圍第1項之化學個體，其中該Ri及R2各 獨立地為Η、Ci_4烷基或苄基。 452 201102396 23.如申請專利範圍第1項之化學個體，其中該“及r2 一 起與彼等相連接的氮員形成一非橋接單環部分，該部分 可選擇性地含有一選自N、0及s的額外雜原子員；該 部分可選擇性地經R5取代。 24.如申請專利範圍第1項之化學個體，其中“及r2一起 與彼等相連接的氣貝形成下列部分之盆一；氣雜環丁 烷、吡咯啶、哌啶、哌畊或[1，4]-二氮雜環庚烷，其中每 個該部分係可選擇性地經R5及(R5’)m取代。 25·如申請專利範圍第丨項之化學個體，其中該“及 起與彼等相連接的氮員形成下列其中之__
    26. —種化學個體，選自由下列所組成之群組： 2-(3-°比p各α定-1-基曱基-ΐΗ-σ引〇朵-6-基氧)_苯并嗟唾； 2-(3-哌啶-1-基曱基-1Η-吲哚-6-基氧)_苯并噻唑； 2-(3-嗎福琳-4-基甲基-imD朵-6-基氧)_苯并η塞唾； 2-[3-(4-曱磺醯基-派啶-1-基甲基)_1Η_吲哚各基氧苯并 噻唑； 453 201102396 [6-(苯并射_2_基氧Hh_啊·3_基甲基]n曱基-胺； 2-[3·(1，3-二氮-異〇引〇乎_2其审其、ιττ 噻哇；W木2_基曱基)]H-十朵I基氧]-苯并 2-[6-(苯并抓2_基氧)_1H_十朵j基 異喹啉； ，，口乳 ^3-(4-苯基基甲基)m6_基氧]•苯并嗟 2-(3-。叫咬小基甲基_1H令朵j基氧苯并嘆唾； 2_(3-°底咬小基甲基-1H_。弓卜朵-5-基氧)_苯并噻唑； 2-(3-嗎福淋-4-基甲基_1H-啊_5_基氧)_苯并噻唑； (lS，4S)-2-[3-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2·21]庚_5_基曱 基)-1Η-吲哚-6-基氧]-苯并噻唑； 内消旋-内-ν-{8-[6-(苯并㈣_2_基氧)_出令朵_3基甲 基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙醯胺； 内消旋-内·Ν-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑_2_基氧)_1h、k^3_ 基曱基]-8-氮雜-雙環并[3·2·1]辛-3-基卜乙醯胺； 2-(3-哌啶-1-基甲基-1Η-吲哚-6-基氧)_笨并呤唑； 2-(3-哌啶-1-基曱基_1H_吲哚-6_基氧）_噻唑并[4,5_b]吡 啶； 1-[6-(°塞°坐并[4,5-1?]°Λα定-2-基氧）-1Η-10朵_3_基甲基]_〇底 啶-4-羧酸醯胺； 内消旋-内-队{8-[6-(°塞唑并[4,5-13]°比啶_2-基氧)_1}^。引。朵 -3-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙醯胺； (lS，4S)-l-{5-[6-(°塞嗤并[4,5-b]0比咬-2-基氧)-ΐΗ-α弓卜朵-3-基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮； 454 201102396 哌啶-4-基}•吡咯啶_2-酮； HH苯并噻唾_2_基氧)_1Η_σ引哚冬基甲基].定_4_缓酸 醯胺； 1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_1Η_吲哚_3_基甲基]_哌啶冰綾酸 曱基醯胺； {1 [6 (笨并嗟嗤_2_基氧)_1Η_π引哚各基曱基]略啶I基卜 吡咯啶-1-基-曱酮； {1-[6-(苯并噻唑_2-基氧)_1Η_Π引哚_3·基甲基哌啶_4_基卜 哌啶-1-基-甲酮； {1 [6 (本并嗟唾-2-基氧)-1^吲噪_3-基甲基]-旅咬_4-基}· 嗎福琳-4-基-曱g同； {1 -[6-(苯并噻唑_2_基氧）_丨H_吲哚·3_基曱基]_哌啶·4_ 基}-(4-曱基哌畊-ΐ_基)_曱酮； (3S)-l-[6-(苯并。塞唾_2_基氧)_1Η，ι3·基曱基]•派啶_3_ 叛酸酿胺； {1-[6_(苯并嗟ϋ基氧)_1Η叫丨哚3基曱基卜旅啶 甲醇； & {1-[6-(苯并噻唑·2_基氧)_1Η_π引哚_3_基曱基]哌啶其 胺曱酸乙酯； Μ Ml-[6-(苯并噻唑·2_基氧)_1Η吲哚_3_基甲基]_哌啶_4_ 基}_吡咯啶-2·酮； 2-(3-略咬-1-基甲基_1H_t各并Ρ,2钟比唆_0-基 0塞口坐； 7个开 福琳I基曱基·心比略卿帅比#基氧以 455 201102396 ^ 1 -[6-(苯并噻唑_2_基氧）_ 1 Η-吼咯并[3，2-b；K啶-3-基曱 基]-派咬-4-羧酸醯胺； 2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）_1H-吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吼啶； 2-[6-(噻唑并[4,5-b；h比啶-2-基氧）-1Η-吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[2,3-(；]吼啶； 8-氯-2-[6十塞唾并[4,5七]°比'1定-2-基氧）-111-吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]n比啶； 6-氣-2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）-1H-吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4·四氫-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吼啶； 8-氟-2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）-lH_吲哚-3-基甲 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吼啶； 2-[6-(苯并嘆唑-2-基氧)-1Η-吲哚-3-基甲基]_1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]°塞吩并[3,2-c]wt咬； 2-(3-嗎福琳-4-基曱基-1H-叫卜朵-6-基氧)-<^α坐并[4,5_b]。比 啶； (3S)-2-[3-(3 -曱基·嗎福琳基曱基)-1Η-°引嗓_6·基氧]_。塞 。坐并[4,5-13]°比咬； 2-(3-硫嗎福啉-4-基曱基·1Η·吲哚-6-基氧p塞唾并[4 5七] 吡啶； ’ 冷漭凝-/^-N-{8-[6-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧、m μ丨口； -3-基甲基Η·氮雜-雙環并[训辛題-引木 (4R)-l-{l-[6-(苯并噻唑-2_基氧)-1Η-吲哚_3_基曱基]•哌啶 -4-基}-4-羥基-吼嘻啶-2-酮； 1 -〇(苯并噻唑-2-基氧)-1H-吲哚-3-基曱基哌啶_4_羧 酸； 456 201102396 {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1H_吲哚_3基甲基]-哌啶_4_基卜 乙酸； 1-[6-(苯并噻唑_2_基氧）-1Η-吲哚-3-基甲基]_哌啶-3-羧 酸； 内4鉍·内-(乙醯基苯并噻唑_2_基氧)_1H_吲哚_3_ 基甲基氮雜-雙環并[3.21]辛_3_基}•胺基)乙酸； 内/肖旋-内-(乙醯基_{8-[5-(苯并嗔唾_2_基氧)_ih-°引哚-3- 基甲基氮雜-雙環并[3.21]辛_3_基卜胺基)乙酸； 1 -[6-(苯并噻唑_2_基氧）_丨η•吲哚_3基甲基]哌啶斗基 胺； 2-[3_(六氫-吼咯并[3,4_c]吡咯_2•基曱基)_m_吲哚_6_基 氧]-苯并噻唑； (lS，4S)-2-[3-(2,5-二氮雜·雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基)-1Η- °弓卜朵-6-基氧]-苯并嗟唾； Ν- {1 -[6-(苯并噻唑_2_基氧)_iΗ_吲哚_3_基甲基]_哌咬冰 基}-乙醯胺； 1- {5-[6-(苯并噻唑基氧)_1Η_吲哚_3_基曱基]_六氫比 σ各并^^-(^。比洛^-基卜乙嗣； (lS，4S)-l-{5-[6-(苯并噻唑_2-基氧）-1Η-吲哚-3-基曱 基]-2,5_二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-乙酮； 2- (3-嗎福琳-4-基曱基-1Η-吲哚-6-基氧)-噻唑并[4,5-b]n比 畊； ’ 7-曱基-2-(3-嗎福啉·心基曱基_1H-吲哚_6_基氧)·噻唑并 [4,5-b]11 比 口定； 6-氟-2-(3-嗎福啉_4_基曱基_1H-吲哚_6•基氧）_噻唑并 [4,5-b]n 比咬； 457 201102396^ 6-氯-2-(3 -嗎福琳_4_基曱基_丄H、丨嗓i基 [4,5-b]吡啶； ^ 土王升 [5,4-㈣； “6-基氧)令坐并 2-(1-甲基-3-嗎福琳_4_基曱基_1H，朵_6_基氧)_苯 〇坐； 2_(1乙基基甲基^5•基氧)n笑唾. 2-(1乙基-2-嗎福琳_4_基曱基_1H，朵_5_基氧)_苯并嗔 〇坐； 2-(1-乙基-2-料咬小基曱基_1H，朵·5_基氧)_苯并噻 2_(2·派咬小基曱基_1H-十朵-5-基氧)-笨并噻唑； 2-(2-鱗。定小基甲基_1H_f朵·5_基氧)_笨并嗟七 2-(2-旅唆_；!•基甲基_mn6_基氧>笨并嗟唾； 2-(2-。比洛d-基甲基_1Hn6_基氧)_苯并嗟唾； H6-(苯并嗟唾-2-基氧)_削卜朵么基甲基]“辰料叛酸 醯胺； 内消旋-内-n]hh苯并㈣_2_基敦)·ιη令朵_2-基甲 基>8-氮雜•雙環并[3.21]辛_3_基}•乙醯胺； 2-(2Hl·基甲基_1Η_Π㈣·6_基氧)_㈣并μ帅比 咬； 内消旋-内-ν-{8-[6_(。塞嗤并[4,5帅比咬_2•基氧)ιη令朵 2-基甲基]錢雜-雙環并[321]辛_3_基卜乙酿胺； Η2_[5_(苯并嘆唾_2_基氧)-1Η-+朵基]乙。定·4_ 羧酸； 2·[3-(2·終丨·基.乙基)_1Η，_5•基氧]•苯并射； 458 201102396 1-{2-[5-(苯开噻^基氧)_1Hn3_^_乙基卜底咬冬 緩酸蕴胺； 1-[5_(苯氧)_笨并料_2_基 终4_竣 酸； 1- [6-(苯并嗟ϋ基氧)，并咬喃_2_基曱基⑷定_4_缓 酸， {1 -[6-(苯并嗟唾_2-基氧)_苯并吱喃_ -4· 基}-乙酸； .j < {4-[6_(苯并噻唑_2-基氧)_苯并呋喃_2_基曱基 _ 基}-乙酸； 1_{2-[6·(笨并嗟唾_2·基氧)·苯并吱喃-3-基]_乙基卜派咬 -4-羧酸； 内消旋内-{8-[6-(苯并嘆唾_2•基氧)_苯并咬喊_2_基甲 基]-8-氮雜-雙環并[3.2·1] + _3_基胺}_乙酸； 2- (2-旅咬-1-基甲基_苯并π夫喃_5_基氧笨并噻唑； 内消旋-内*{8-[5-(苯并。塞嗤-2_基氧)_苯并七南_2_基甲 基]各氮雜-雙環并[3.2.1] + _3_基卜乙醯胺； 4-氟-2-(2-旅咬-ΐ_基甲基_苯并咬„南_5_基氧)_苯并嗟。坐； 内消旋-内况师作氟-苯并㈣1基氧)_笨并咬喃冬 基甲基Η-氮雜-雙環并[3·2.!]辛_3_基}_乙醯胺； 2-(2-哌啶小基甲基-苯并呋喃_5_基氧)_噻唑并[4,5帅比 咬； 内消旋-内-Ν-{Η5·(㈣并[4,5外比咬_2_基 喃-2-基甲基]I氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基}•乙酸胺. Η5修坐并[4,5钟比咬-2-基氧)-苯并。夫痛4基甲基 咬-4-幾酸醯胺； 459 201102396 2-{2-[4-(嘧咬-2-基氧)-派11定-1-基曱基]-笨并吱喃_5_基 氧卜噻唑并[4,5-b]。比啶； 1- {5-[5-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧）_苯并呋喃_2_基曱 基]•六氫-D比口各并[3,4-c]e比咯-2-基}-乙酮； 5-[5-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)-苯并呋喃_2_基曱基]-六 氫比p各并[3,4-〇]°比洛-2-叛酸醯胺； 2- [2-(4-甲石黃醯基-派咬-1-基甲基)-苯并咬喃_5_基氧] 哇并[4,5-b]%t «定； 内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4,5-b]»比啶_2_基氧苯并β夫喃-2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙_ ; 内消旋-8-[5-(嗟唑并[4,5-b]n比啶-2-基氧)_苯并咬喃_2_美 曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷—3-鲮酸醯胺； 土 (lS，4S)-l-{5-[5-(噻唑并[4,5_b]口比啶-2-基氧)_苯并咬0南_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚·2-基卜乙_ ; Μ1 -[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）-苯并呋嗔_2基甲 基]-哌啶-4-基}-吡咯啶-2-酮； 2-(2-嗎福琳-4-基曱基苯并吱喃-5-基氧)-嘴嗤并[4 ib]。比 啶； (3S)-2-[2-(3-曱基·嗎福啉-4-基曱基)-苯并吱喃_5_基氧]_ °塞0坐并[4,5-b]°比。定； (lS，4S)-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2.1]庚_5-基甲其） 苯并呋喃-5-基氧]-噻唑并[4,5-b]吼啶； (lS，4S)-5-[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_笨并咬喃_2基 曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺； 土 (lR，4R)-5-[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_笨并呋喃_2_基 曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺； 土 201102396 (lR，4R)-l-{5-[5-(嗟唑并[4,5_b]吼啶·2_基氧)_苯并吱鳴_2-基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并基卜乙明； 内消旋-内-N-{8-[5-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧>苯并呋 喃-2·基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2J]辛_3-基}_脲； 内消旋-外-Ν-{8·[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氡)_苯并呋 喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3·2.1]辛-3-基}_乙醯胺； 1-[5-(苯并噻唑-2_基氧)_苯并呋喃-2-基曱基卜哌啶_4_羧 酸醯胺； 内消旋-外-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-bP比啶-2-基氧）_苯并呋 喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基}_乙醯胺； (lR，4R)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]·2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙酮； 1 _{i_[6_(噻唾并[4,5_b] D比啶_2基氧）苯并呋喃基曱 基]-派°定-4-基}_π比Ρ各。定_2_酮； (lS，4S)-2-[2-(2-氧雜_5·氮雜-雙環并[2 2 ^庚·、基曱基 苯并呋喃-6-基氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶； 2-[2-(四氫-呋喃并3,4_c]n比咯_5_基曱基)_苯并呋喃-6_基 氧]-嗟唑并[4,5-b]吡啶； 土 2_[2·(4-氟-哌啶小基甲基）_笨并呋喃_5_基氧 [4,5-b]吡啶； 王开 二曱基-[5-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧)·苯并呋喃 基]-胺； 土 T
    2-[2-(四氫-呋喃并3,4_c]D比咯_5_基甲基)_苯并 氧]-°塞°坐并[4,5-b]吼啶； 苄基-甲基 甲基]·胺； (噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-笨并呋喃_2 -基 201102396 2-(2-嗎福琳_4_基甲基苯并咬喃·6_基氧)_麵并[4,5钟比 口定； HH。塞唾并[4,5仲比咬-2-基氧)_苯并π夫喃士基甲基卜底 °定-4-幾酸醒胺； (1 S，4S)_5-[6-(嗟唾并[4,5仲比啶-2-基氧)_苯并呋β南·2-基 甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[m]庚烷_2_鲮酸醯胺；土 内消旋-内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧)_苯并呋 喃-2_基甲基H-氮雜-雙環并基卜乙醯胺； 内消旋坐并[ο仲比咬1基氧)苯并咬喃_2_ 基甲基]-3,8·-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基}乙酮； Ν-(1-{[6·([1，3]嘆唾并[4,5仲比咬_2_基氧)小苯并咬喃_2_ 基]甲基}°比略啶-3-基）乙醯胺； (1S，4S)小{5·[5_(替并[5,4帅基氧)苯并咬喃1 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1L^_2•基}.乙_ ; (lS，4S)-l-{5-[6-(嚷唑并[5,4仲比啶·2-基氧)_苯并咬。南_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并乙酮； 内消旋-1-{8-[5十塞。坐并[5,4帅比咬_2_基氧)_苯并咬喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜_雙環并[3.2.1]辛_3_基}乙酮； 内消旋-1-{8-[6-(嗟唾并[5,4-b]吼咬-2-基氧笨并。夫喃_2_ 基曱基]·3,8_:氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3-基}_乙嗣； 内消旋-内·Ν-{8-[5-(噻唑并[5,4-b]»比啶_2_基氧)_笨并呋 。南·2-基曱基]_8_氮雜-雙環并 内消旋-内-Ν-{8-[6-(噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]·8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛基}_乙酿胺； 1-(1_{[6-([1，3]嗔唾并[4,5_b]吡啶_2_基氧Μ•笨并喃 基]曱基}吡咯啶_3·基)脲； 462 201102396 Ν-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)-i_苯并呋喃_2_ 基]甲基}吡咯啶-3-基）甲磺醯胺，· 内消旋-内·Ν-(8-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_笨并呋喃_3_ 基]-乙基}·8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-乙醯胺； 内消旋-1 -(8- {2-[6-(噻唑并[4,5-b] °比啶-2-基氧)_苯并呋喃 -3-基]-乙基}-3,8-二氮雜-雙環并[m]辛_3_基)_乙酮； 内消旋-内-N-(8- {2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并 呋喃-3-基]-乙基}·8·氮雜-雙環并[3 2…辛^-基)_乙醯胺； 2-(2-哌啶-1-基曱基苯并[b]噻吩_6_基氧)_笨并噻唑； (2-嗎福啉-4-基曱基苯并噻吩_6_基氧苯并噻唑； 内消旋-内-Ν-{8·[6-(苯并。塞嗤_2_基氧苯并[b]。塞吩_2基 甲基]-8-氮雜-雙環并[3.21]辛_3_基卜乙醯胺； 内消旋-内-Ν-{Η6·(噻唑并H，5仲比啶么基氧)_苯并[b] 噻吩-2_基甲基]冬氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基卜乙醯胺； 2·(2_派咬-1-基曱基苯并[b]。塞吩冬基氧)·嗟唑并[4,5仲比 啶； ？ 2-(=嗎福啉-4-基甲基苯并[b]噻吩_6•基氧)_嘆唑并[4,5叫 H6十塞嗤并[4,5仲比咬_2·基氧)_苯并[b]。塞吩_2_基甲基] 哌啶-4-羧酸醯胺； 1-[6-(苯并嗟唾_2_基氧)_1Η_. _3•基甲基]_ 乙酯； -基ψ基]-派 1 [6-(嗟唾并[^，心❿比咬冬基幻丨心引哚] 啶-4-羧酸乙酯； ••基甲基]辰咬-4-基}- {1·[6·(苯并嗟唾_2_基氧)_1H•巧哚_3 乙酸甲酯； 463 201102396 円消旋-内-(乙醯基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-iH-吲哚-3· 基甲基氮雜-雙環并辛冬基}_胺基)·乙酸乙醋； 内消知：-内-(乙醯基-{8-[5-(苯并嗟哇-2-基氧)-lH-吲嗓-3-基f基]-8-氮雜-雙環并[3.2·1] + _3_基卜胺基)_乙酸乙醋； (3R)-l-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1Η_α引哚_3_基甲基]_哌啶_3_ 羧酸乙酯； {1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)·1Η-叫丨哚_3_基甲基]_哌啶_4_基卜 胺甲酸三級丁酯； 5-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-lH-吲哚-3-基甲基:丨_六氫比咯并 [3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯； (lS，4S)_5_[6-(苯并噻唑基氧)_出_吲哚_3_基甲基]_2,5_ 二氮雜-雙環并[2.2.1]庚炫_2_叛酸三級丁 g旨； 1-{2-[5_(苯并售嗤_2_基氧)-1H-D弓丨嗓_3基]•乙基}派咬斗 羧酸乙酯； 1-{2-[6-(苯并t坐-2-基氧)_苯并。夫。南_3_基]_乙基}_派啶 -4-羧酸乙酯； 内消旋-内-({8-[6-(苯并嗔嗤_2_基氧)_苯并呋喃_2_基甲 基]-8-氮雜-雙ί哀并[3.2.1]辛-3-基}_三級丁氧幾基·胺基)· 乙酸三級丁酯； {1-[6-(嗟嗤并[4,5钟㈣·2·基氧笨并七南_2_基甲基 吡咯啶-3-基}-胺甲酸三級丁酯； 1-[6-(嗔哇并[4,5钟比咬-2-基氧)_笨并吱喃_2_基曱基]』比 11 各咬-3-基胺； 1 -{8-[6-(售唾并[4,5外比咬·2_基氧）苯并咬喃_3芙甲 基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}•乙g同； 土 464 201102396 (lS，4S)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-1)]°比啶-2-基氧)-笨并呋喃冬 基曱基]-2,5-二氮雜·雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙酮； 内消旋·内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并吱 喃-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醯胺； 2-(3-嗎福琳-4-基甲基-笨并吱喃-6-基氧)-售唾并[4,5_b] °比唆； (lR，4R)-l-{5-[6-(嗟唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)_笨并吱喃_3_ 基曱基]·2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-乙酮； (lS，4S)-2-[3-(2-氧雜_5_氮雜-雙環并[2.2 ^庚-、基甲基)_ 苯并呋喃-6-基氧]_噻唑并[4,5-b]吡啶； (S)-2-[3-(3-曱基-嗎福咐_4_基曱基)_苯并吱0南基氧]塞 π坐并[4,5-b]。比唆； (lR，4R)-5-[6-(嗟唑并[4,5-b]吼咬-2-基氧)-苯并呋喃_3_基 甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[2 21]庚烷_2_綾酸醯胺； H6十塞嗤并[4,5-咖匕啶I基氧)_笨并呋。南_3_基曱基]•六 氫-吼咯并[3,4-c]«比咯-2-羧酸醯胺；. N· {1-[6十塞唾并队5帅比咬_2_基氧)_苯并呋喃_3基甲 基]-哌啶-4·•基甲基卜乙醯胺； -6-基氧]-噻 基曱基)_苯并^ (lS，4S)-l-{5-[6·(笨并喧峻_2_基氧）·苯并呋喃_3基甲 基>2,5_二氮雜—雙環并[2.2.1]庚-2-基}•乙酮； 2-(3-嗎福琳_4_基甲基_苯并咬。南·卜基氧)_笨并嗟唑； 嗟嗤并[4,5处比咬_2•基氧)_苯并。夫。南_2_ 基】_2,7_二氮雜-螺[4.5]癸-7-基}_乙酮； 土 465 201102396 1 -{9-[5-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧）-苯并呋喃_2-基甲 基]-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一-3-基}-乙酮； (lS，4S)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并呋喃_2-基曱基]-2,5_二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙酮； 内消旋-1 - {5 - [ 5 -(。塞η坐并[4，5 - b]α比咬-2 -基氧)_苯并咬喃·2 _ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛-2-基}_乙酮； 内消旋-1 - {5-[6-(«塞哇并[4，5-b] °比咬-2-基氧)·苯并。夫n 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛-2-基}·.乙酮； 1-{4-[6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧）_笨并呋喃_2_基甲 基]-派α井-l-基}-乙鋼； 内消旋-内-{8-[6-(噻唑并[4,5-1?]°比啶-2-基氧)_苯并呋喃 -2-基甲基]-8-氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基}-月尿； 内消旋-8-[5-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃基曱基]_3,8一 二氮雜-雙環并[3·2.1]辛院-3_叛酸醯胺； (lS，4S)-5-[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_笨并呋喃_2_基 曱基]-2,5-一氮雜-雙環并[2.2.1]庚烧-2-緩酸酿胺； 内消旋-内-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2 -基氧装舁咕咕 -3-基曱基]-8·氮雜-雙環并脲； σ夫喃-2-基甲基-曱基-[6-(嗟嗤并基氧)苯并 呋喃-3-基曱基]-胺； ι 甲基-吼啶-4-基甲基_[6-(嘆唑并[4,5帅比啶·2_基 呋喃-3-基曱基]-胺； 土 -2-基氧)-苯并 甲基-吡啶-3-基甲基_[6-(噻唑并[4,5_b]吡啶 呋喃-3-基曱基]-胺； •基曱基]-派咬_4- 卜{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_3 基}-吡咯啶-2-酮； 201102396 喃-3-基甲基]-哌啶_4_ Ν-{1-[6-(苯并噻唑_2_基氧苯并咬 基}-乙醯胺； 内消旋务N-{H6_(苯并㈣I基氧)_苯并吱喃·3_基甲 基]-8-氮雜·雙環并[3.2.1] + _3_基卜乙酿胺； 1-{4-[6-(嗟唾并[4,5-bp比啶-2-基氧 > 苯并呋喃_3_基甲 基]_[1，4]一氮雜環庚烧-1-基乙g同； 2·[3·(4-曱續酿基_派咬]_基？基)_苯并七南_6-基 0坐并[4,5-b]n比咬； 〇甲氧基-乙基)-甲基_[6十塞唾并[45仲比咬_2基氧 并吱喃-3-基甲基]-胺； 2比比咯唆小基甲基_苯并呋。南基氧)·嗟唑并队叫 (2S)-2-[3-(2-甲氧甲基_。比咯啶+基甲基)_苯并呋喃冬其 氧]-嗔唾并[4,5-b]。比咬； ^ (lS，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_ 苯并呋 喃_3·基甲基]_2_氮雜-雙環并[221]庚_5_基卜乙醯胺；0 (18.48.58) -1^-{2-[5-(噻唑并[4,5-1)]。比啶-2-基氧）_苯并呋 喃-2-基曱基]-2-氮雜-雙環并[2.2.1]庚-5-基}-乙醯胺； (18.48.58) -1^-{2-[6-〇塞唑并[4,5-1)]'1比啶-2-基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]-2-氮雜雙環并[2.2.1]庚-5-基}_乙醯胺. 2-[2-(4-乳-哌啶-1-基曱基）_苯并呋喃_6_基氧]_噻唑并 [4,5-b]°比啶； 基氧]-噻 2-[2-(4-三氟曱基-α底咬-1-基甲基)_苯并咳喃 唑并[4,5-b]吡啶； 2-(2-哌啶-1-基曱基-笨并呋喃-6-基氧)_噻唑并[4 5_吡 啶； ’ _ 〇t 467 201102396 (lR，4R)-5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_笨并呋喃_2基 曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2·2· 1]庚烷羧酸醯胺； 5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃基甲基]-六 氫-0比咯并[3,4-c]。比咯-2-羧酸醯胺； i·{5_[6_(噻唑并[4,5_b] β比啶_2_基氧）_苯并呋喃_2·基曱 基]-六氫-°比咯并[3，4-c]吼咯-2 -基卜乙酮； i_{4_[6_(噻唑并[4,5_b]吼啶_2_基氧 > 笨并呋喃基曱 基]-哌畊-1-基卜乙酮； N_{i_[6_(噻唑并[4,5-b] 0比啶_2_基氧）、笨并呋喃·3_基曱 基]-哌啶-4-基卜乙醯胺； 二乙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_基甲 基]-胺； & (is，4s)-i]5-[5十塞嗤并[4,5_φ比啶_2_基氧)苯并呋味_2_ 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙酮； 内消旋-内-N-{8-[5-(噻唑并[4,5-c]»比啶_2·基氧）_苯并呋 喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并^上^辛-^基卜乙醯胺； 内消旋-内-Ν-{8-[6-(噻唑并[4,5-c]。比啶-2.·基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙醯胺； 内消旋-1·{8-[6-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧笑其ο 基甲基]-3,8-二氮雜_雙環并基卜乙酮；… (lS，4S)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧）_金丑 ^土 0土 严 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮； ‘ 1-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃·2_基甲基 °定-4-缓酸甲基醯胺； °比咯啶-1-基-{1-[6-(噻唑并[4,5-b]祉啶-2-基氧)·苯并呋喃 -2-基甲基]-哌啶_4_基}_甲酮； 468 201102396 内消旋-l-{8-[5-(噻唑并[4,5_c]d比啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基甲基]_3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}—乙酮； 内消旋-外-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧苯并呋喃 -3-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_脲； 内消旋-外-Ν-{8-[6-(噻唑并[4,5-b] »比啶_2-基氧)_苯并呋 喃-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_乙醯胺； (lS，4S)-5-[6-(噻唑并[4,5_b]吼啶_2_基氧)·苯并呋喃_3•基 甲基]-2,5-一氮雜·雙環并[2.2.1]庚H竣酸酿胺； 内消旋-8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3基 甲基]-3,8_二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷-3-綾酸醯胺； 土 内消旋噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-六氫比咯并[3,4-c]。比咯-2-基}_乙_ ; 2-(3-哌义-1-基甲基-苯并呋喃_6·基氧)_噻唑并[4 5吡 啶； 5 1-[6-(。塞唾并[4,5-b]。比咬-2-基氧)-笨并D夫喃基甲基]_旅 唆-4-緩酸酸胺； 1- [6-(嗟。坐并[4,5仲比咬-2-基氧)-笨并。夫0南_3_基甲基]_口底 啶-4-羧酸曱基醯胺； 1 ·{ΗΗ嗟唾并[4,5-b] t定-2-基氧）_苯并呋喃_3•基曱 基]-哌啶-4-基}-吡咯啶_2_酮； (3-SH-[6-(嗟吐并[4,5钟比啶-2-基氡)_苯并呋喃冬基甲 基]-哌啶-3-羧酸醯胺； & 2- {3-[4十密咬-2·基氧)_π底咬_i_基甲基]_苯并咬喃各基 氧}-噻唑并[4,5-b]吼啶； 嗟唾并[4,5帅比咬I基氧)_苯并呋喃_3_基甲 基]-哌啶-4-基卜丙-2-醇； 201102396 二乙基-[6十塞。坐并[4,5-b]。比咬-2_基氧苯并咬喃冬基甲 基]-胺， 1-[6-(嗟唾并[4,5-1^比咬基氧）·苯并呋喃_3_基甲 基>]-1，2,3,4,5,6-六氮-[4,4’]聯°比咬基； (lS，4S)-l-{5-[6·(料并[5,4#岭2_ 基氧)_ 苯并咬喃-3_ 基曱基]-2,5_二氮雜-雙環并[^]庚士基}_乙酮； (lS，4S)-l-{5-[6修坐并[4,5·φ^定_2_基氧)苯并咬嚼-% 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.lm_2_基卜乙嗣. H6-(苯并㈣-2-基氧)-苯并料_3_基甲基]+定_ 酸乙酯； H6修坐并[4,5仲比心2•基氧)_笨并D夫喃_3_基甲基]略 咬-4-羧酸乙酯； 嗟哇并[4,5仲比咬_2_基氧)·苯并咬喃_ 啶-4-羧酸三級丁酯； T I Η6修坐并[4,5帅㈣·2_基氧)_笨并料·3基甲基卜底 畊-1-羧酸三級丁酯； {WH料并[4,5-b]㈣_2_基氧)基甲基]_ 0底咬-4-基}-胺曱酸三級丁酯； 坐 f[4:5州 土] [，4]一氮雜環庚烧-1-敌酸三級丁酉旨. (1S^4S)-^ 甲钉2,5·二氮雜·雙環并[2.2.2]辛紅㈣三級丁醋； 甲t丙基斜塞顿4,5钟岭2_基氧)·苯Μ喃冬基 曱基]-胺基}·哌啶-1-羧酸三級丁酯； =則小基甲基.苯并。夫喃_6_基氧)·—并[4,5钟比 201102396 并呋喃-3_基甲基]-哌 1-[6-(噻唑并[4,5-bh比啶-2-基氧)_苯 啶-4_基胺； -6-基氧)_嗟 2-(3-[1，4]二氮雜環庚烷基甲基-苯并呋喃 唑并[4,5-b]吡啶； (1 S，4S)-246_(—并[4,5仲㈣·2_基氧)_苯并料|基 甲基]_2,5·二氮雜-雙環并[2.2.2]辛烷； 環丙基♦定-4-基-[6_(售哇并[4,5_b]D比唆_2_基 喃-3-基甲基]-胺； 2,2-二甲基嘆嗤并[4,5帅比咬_2_基氧)_苯并呋 喃_2·基甲基]-η比嘻咬_3_基丙酿胺； (18,48)1_{5，[6，(嗟峻.并[4,5帅比咬_2-基氧)_苯并十南_3_ 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛_2_基卜乙酮； 1 -(4-{環丙基-[6-(噻唑并[4,5-b；h比啶-2-基氧)_苯并呋喃 -3-基甲基]_胺基}-哌啶— μ基)_乙酮； 4-[6·(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃基甲基]_哌 畊-1-羧酸醯胺； {1-[6-(嗟唾并[4,5-1>]11比咬-2-基氧)-苯并咬1»南_3_基甲基]_ 哌啶-4-基}-脲； (1 S，4S)-5-[6-(噻唑并[4,5-bh比啶-2-基氧)_笨并呋喃_3_基 甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛烷-2-羧酸醯胺； 4-{環丙基-[6-(嗟嗤并[4,5-b]。比咬-2-基氧)_苯并π夫喃_3_基 曱基]-胺基}-哌啶-1-羧酸醯胺； 2-[3-(4-曱石黃醯基·痕σ井-1-基曱基)苯并咬。南冬基氧]_。塞 唾并[4,5-b]吼咬； N-{1 -[6-(噻唑并[4,5-b] °比啶-2-基氧)-笨并呋喃_3_基曱 基]-哌啶-4-基}-曱磺醯胺； 201102396 (lS，4S)-2-甲績醯基-5-[6-(°塞唾并[4,5-b]D比咬-2-基氧)_苯 并呋喃-3-基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛烷； 環丙基-〇甲磺醯基-哌啶_4_基)_[6_(噻唑并[4,5_b]吡啶 -2-基氧)-苯并呋喃_3_基甲基]-胺； 2-[3-(4-f磺醯基_[1，4]二氮雜環庚烷基$基)_苯并呋 喃-6-基氧]-嗟唑并[4,5-b]吡啶； 1 -[6-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_3_基甲基]_哌啶 酸； H6十塞。坐并[4,5钟比咬-2-基氧)-苯并〇夫嗔_3_基甲基]•娘 咬-4-竣酸； Ν·{1-[6·(5_Τ基·料并[4,5帅比咬_2·基氧)_苯并吱喃！ 基甲基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； Ν-{Η6-(6-甲基-嗟唾并[4,5仲比咬_2_基氧)苯并咬喃冰 基甲基]-哌啶-4-基卜乙醯胺； Ν-{1-[6_(7·甲基·嗟哇并[4,5仲岭2_ 基f基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； ）本开夫南-3- 基甲 N-{1-[6-(㈣并[4,5处比+2-基氧)_笨并咬喊％ 基]•哌啶-4-基}-乙醯胺； 基氧)-笨并呋喃基 N- {1 -[6-(6-氣-嗟唑并[4,5-b]吼啶-2 甲基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； N- {1 -[6-(6-氟-噻唑并[4,5-b]吡啶 _2 曱基]-哌啶-4-基卜乙醯胺； 基氧)-苯并吱喃 -3-基 2-[3-(2-嗎福琳-4-基-乙 [4,5-b]«比 定； 土）笨并夫喃-6-基氧]-噻唑并 472 201102396 (1S，4S)]-(5-{2-[6-(嗟唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)_苯并呋喃 _3_基]-乙基}-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基)·乙酮； 及其藥學上可接受的鹽類及前藥。 27. —種化學個體，其選自由下列所組成之群組： 1- {4-[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）-苯并呋喃_2_基曱 基]-旅11 井-l-基}-乙酮； 5-[6十塞唾并[4,5_b]D比啶_2·基氧)-苯并呋喃_3_基甲基]_六 氫-°比咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯； (llS，4lS)-5-[6_(噻唾并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基 甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯； 2- [3·(六氫比咯并[3,4_c]n比咯_2_基甲基)_苯并呋喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5-bp比啶； ⑽4办2-[3-(2,5·二氮雜-雙環并[2 21]庚·2_基曱基)_笨 并呋喃-6-基氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶； 2-[3-(2,8_二氮雜螺[4.5]癸-8-基曱基)_苯并呋喃_6_基氧]一 噻唑并[4,5-b]吡啶； 1- {8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃 -3-基甲 基]_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸-2-基}_乙酮； 2- [6十塞唾并[4,5仲比咬-2-基氧笨并〇夫鳴_3基曱基]_十 氫-異喹啉； 1-[6-(嗟唾并[4,5帅比咬-2-基氧)_苯并料_3-基曱基]_十 氫·嗜啉； 1-[6十塞唾并[4,5-b]«-2-基氧)_笨并料各基曱基卜呢 啶-4-醇； 201102396 -[6十塞唾并[4,5钟比咬-2-基氧)_笨并 哌啶斗基}_曱醇； 基曱基]- 2-[3-(4-氟-哌啶_丨_基曱基）_苯并吱 [4,5-b]料； ^ 6基氧Η塞嗤并 2-[3-(4-甲氧基-哌啶基曱基)_笨 并[4,5-b]㈣； Μ 6基氧]+坐 1，-[6-(嗟唾并[4,5-b] η比咬_2_基氧）_苯并呋喃_3_ 基]-[1，4']聯哌啶基-2-酮； & Τ ΑΜΗ6-(嗟嗤并[4,5帅比咬-2_基氧)十南并3 -2-基曱基]-哌啶_4·基卜乙醯胺； (l*S，4*S)-l-{5-[6-(嗔唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)·令南并 3 口比咬-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2 21]庚_2_基卜乙酉同. 4-苯基噻唑并[4,5_z^比啶-2_基氧)_笨并 | 曱基]•哌啶-4-醇； & 環丙基-{4-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_笨并 曱基]-哌啩-l-基}•曱酮； 两-巷 2-[3-(4_環丙基基曱基)_苯并呋喃_6•基 并[4,5-6]吡啶； J 土生 8-[6-(噻唑并[4,5_b]吼啶_2_基氧）_苯并呋喃·3·基甲 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-羧酸三級丁酯； 土 2-[3-(4_节基-哌啶基曱基)_苯并呋喃_6_基氧 [4,5-b]吡啶； 开 2_[3-(4-苯基-哌啶_丨_基曱基)_苯并呋喃_6_基氧噻唑 [4,5-b]吡《定； 2-[3-(3,5-二曱基·旅咬小基曱基)_苯并呋喃_6•基氧]•。塞。坐 并[4,5-b]吡啶； 474 201102396 二甲基-{1-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基 甲基]-哌啶-4-基}-胺； 2-[3-(4·吡咯啶基哌啶_丨·基曱基)_苯并呋喃_6_基氧]_噻 σ坐并[4,5-b]。比咬； 1’_[6-(售唾并[4,5_b]吡啶-2_基氧）_苯并呋喃基甲 基]-[1，4']聯哌啶基； A 2-[3-(4-嗎福啉-4-基-娘啶-1-基曱基)_苯并呋喃_6_基氧 0塞唾并[4,5-b]e比咬； 2-P-(4-曱基-哌啶-1-基曱基)_苯并呋喃_6_基氧噻 [4,5-b]°比咬； 2-[3-(4-苯基-哌畊_ 1 _基曱基)_苯并呋喃_6基氧 [4,5-b]吼啶； 开 基氧]-嗟 2· [3 -(4-吡啶-2-基-哌畊-1 -基曱基)_苯并呋喃_6 。坐并[4,5-b]4b 咬； 基氧]_噻 2-[3-(4_吼啶-4-基-哌畊-1-基甲基)_苯并呋喃 唑并[4,5-b]吼啶； 并呋喃-6-基 基氣]'售β圭 2-{3-[4-(4-曱氧基-苯基)-派π井基曱基]•笨 氧卜噻唑并[4,5-bh比啶； 2-[3-(4-本乙基底〇井-1-基甲基)_苯并0夫喃_6 并[4,5七]°比啶； 2·[3-(4-嘧啶-2-基-哌畊-1-基甲基)_苯并呋喃 唑并[4,5_b；h匕啶； 土氣]-嗟 2-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧）·苯并。夫〇南3 基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉； 基'甲 曱基-(1-曱基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2 本弁咬°南-3-基甲基]•胺； 氧） 475 201102396一 丨ΛΙ消旋-1-{3-[6·(噻唑并[4,5-bp比啶_2-基氧)_苯并呋喃-3- 基甲基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛_8_基）_乙酮； 内消旋-内-A^{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-呋喃并 3,2-b]吼啶-2-基甲基]-8-氮雜·雙環并[3 2_1]辛_3_基卜乙 醯胺； 環丙基-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱 基]-胺； 環戊基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶_2_基氧)_苯并呋喃_3_基曱 基]-胺； 環己基-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱 基]-胺； [6-(噻唑并[4,5-b；ht^S-2-基氧)-苯并呋喃_3._基曱基]_噻吩 -2-基曱基-胺； 三級丁基-[6-(壤》坐并[4,5-b]吼啶-2-基氧)苯并咬。南_3_基 曱基]-胺； ^ 2-[3-(4-三級丁基-旅啶-1-基曱基)_苯并呋喃_6_基氧]_嗟 唑并[4,5-b]°比唆； 丙基-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基甲 基]•胺； 異丁基-[6-(噻唑并[4,5-b]»比啶-2-基氧)_苯并呋喃基甲 基]-胺； (2-派咬-1-基-乙基)-[6-(嗟唾并[4,5-b]°比咬-2-基氧)_苯并 呋喃-3-基曱基]-胺； (2-嗎福啉-4-基-乙基)-[6-(噻唑并[4,5-b] η比啶《2-基氧)_苯 并呋喃-3-基曱基]-胺； 476 201102396 W{1 _[6·(㈣并[4,5-小基氧笨并咬 基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； ^ 2-[3♦異丁基“辰朴基曱基)·笨并w冬基 并[4,5乃]吡啶； 』吞f 修坐并[4,5仲岭2•基氧)_苯并咬喃_3_ 基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； 处則叩·⑷坐并[4,5仲比咬_2_基氧)_苯并b夫喃从 甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； 土 •基甲基]-胺}乙 4-(2- {[6-(苯并噻唾_2_基氧)_苯并呋喃 基)-苯磺醯胺； •基曱基]-π比υ各η定 (θ-{1-[6-(苯并噻唾_2_基氧)-苯并呋喃_3 -2-基]·-甲醇； {1 -[6-(苯并嗟唾-2-基氧)_笨并呋喃_3_基甲基]_派咬_4 基}-胺甲酸三級丁酯； -6-基 2-[3-(3-丙氧基-氮雜環丁烷_丨_基甲基）_苯并呋喃 氧]-噻唑并[4,5-b]吼啶； 1-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基曱美 雜環丁烷-3-醇； 土·1 & 2-[3-(3,3-二氟-氮雜環丁烷_丨_基曱基)_笨并呋喃_6-基 0塞0坐并[4,5-b]n比咬； AUV-二乙基_AT-[6_(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧)_笨并呋喃 -3-基曱基]-乙烧-i，2-二胺； 環己基-乙基-[6-(嗟唑并[4,5仲比啶_2_基氧笨并呋喃I 基曱基]-胺； (2-苯氧基-乙基)-[6-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧)苯 喃-3-基曱基]-胺； 477 201102396” -虱！P-2-基-[6_(。塞唾并[4,5钟比咬基氧)_苯并咬喃I 基曱基]-胺； 苯乙基-[6-(噻唑并[4,5_b]D比啶_2_基氧笨并呋喃_3_基 基]-胺； 沁環丙基-#-{1-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶·2_基氧)_苯并呋喃 -3-基曱基]-哌啶_4-基}-乙醯胺； 沁異丙基-ΑΜ1-[6_(噻唑并[4,5-b]吡啶基氧)_苯并呋喃 -3-基曱基]-哌啶_4·基}_乙醯胺； W善{1-[6-(嗟β坐并[4,5仲比咬_2_基氧)·苯并π夫喃_3-基 曱基]-σ比略〇定-3-基}-乙酿胺； 2-[3-(4-噻吩_2_基曱基-哌畊_丨_基曱基)_苯并呋喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5-6]。比啶； 土 2-[3-(六氫-吡咯并比畊_2_基甲基)·苯并呋喃·6-基 氧]-噻唑并[4,5-6]咐啶； 土 二乙基-{1-[6-(噻唑并[4,5功卜比啶-2-基氧)_苯并π夫喊·3其 甲基]-吡咯啶-3-基}-胺； (i?)-2-[3-(3-氟比咯啶-1-基甲基)-苯并呋喃基氧]塞嗤 并[4,5-ό]°比咬； 二乙基-[5-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_基曱 基]-胺； 2-[3·(5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基曱基）_笨并呋喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5-b]吼啶； 2·[3-(1，3·二氫-異吲哚-2-基曱基)-苯并呋喃_6_基氧]_噻唑 并[4,5-13]°比咬； 内消旋-内小(3-{[6-(噻唑并[4,5-bh比啶-2-基氧)_苯并0夫 喃-3-基曱基]-胺基}-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8·基乙酮； 478 201102396 内消旋-外_1-(3·{[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋 喃-3-基曱基]-胺基氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8-基)_乙酮； 3-{曱基-[6-(噻唑并[4,5七]吡啶-2-基氧)·苯并呋喃_3_基甲 基]-胺基}-丙酸乙酯； 3- {曱基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_3-基甲 基]_胺基}丙酸； 内消旋-外善{8_[6-(嗟唑并[4,5-b；hb啶-2-基氧）_呋喃并 3,2-b]吼啶-2-基甲基]各氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙 醯胺； (1&4卟5-[6-(噻唑并[4,5-吵比啶-2-基氧)_呋喃并3,2_化比 啶基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1]庚烷羧酸醯 胺； 内消旋-1-{8-[6-(喧唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_吱喃并3,2_b] 。比啶-2-基曱基]-3,8_二氮雜-雙環并乙酮； (15^45)-1-(5-(^6-(°塞。坐并[4,5-b]°比α定-2_基氧)_π夫嚼并 3,2-b] 啦啶-2-基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛-2-基}-乙酮； (1/?，4Λ)-1-{5-[6-(°塞。坐并[4,5-b]°比β定-2-基氧)夫喃并 3,2-b] β比啶_2_基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-乙酮； 1-{1-[6十塞唑并[4,5-1)]°比啶-2-基氧)-呋喃并3,2-b]«比啶-2- 基甲基]-α底咬-4-基}-0比°各咬-2-酮； 4- [6-(嗟唑并[4,5-叶比啶-2-基氧)-苯并呋喃冬基甲基]_哌 畊-2-酮； 1-{4_[6-(。塞唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)_咬喃并3,2_b]吡啶_2_ 基曱基]-哌畊-l-基}-乙酮； 苄基-[6_(噻唑并[4,5-6]°比啶-2-基氧)_笨并呋喃_3_基曱 基]-胺； 479 201102396 基氧)-苯并呋喃-3- 2·*基氧)-苯并呋喃 (4-氟_节基)K噻唑并[4,5_^^比啶j 基甲基]-胺； (4-甲氧基-苄基)_[6_(噻唾并[4,5_b]% 喃-3-基甲基]_胺； 4<4-氯-苯基)-1 - [6-(噻唑并[4,5-b]。比啶 -3-基甲基]_派。定_4_醇； -基氧)-苯并呋喃 4-(4·溴-苯基噻唑并[4,5-b>比啶_2 -3-基甲基]_派啶_4·醇； 福料基甲基)·笨并⑽基氧Η 6-基氧]-噻唑并 2-0-(3-氟-哌啶·ι_基曱基）_苯并呋喃 [4,5-b]°tb^ ； M W6十塞。坐并[4,5处比咬_2_基氧）_笨并咬喃|基甲 基]-哌啶-4-基}-2,4-二氫-[1,2,4]三唑_3_酮； 土 ΗΗ6十塞。坐并[4,5-b]。比咬_2_基氧）_笨并呋喃_3_基曱 基]_3,7-二氮雜-雙環并[3.3.1]壬-3-基卜乙鲖； 土 乙基Ul-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃3 基甲基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； (四氫-呋喃_3_基)-{5_[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧)_苯并 D夫喃-3-基曱基]-六氫-n比略并[3,4-c]n比D各_2„基卜甲自同. 2-羥基-1-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2·基氧)_苯并呋喃_3_ 基甲基]•六氫-吡咯并[3,4-c]吼咯-2-基}_乙_ ; (1&4S)-吼畊-2-基-{5-[6-(噻唑并[4,5-bh比啶_2_基氧)_笨 并呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.21]庚_2"；基 酮； 201102396 (认叫-環丁基_{5_[6十塞唾并[4,5_b]n比咬_2_基氧)苯并吱 喃-3-基曱基]_2,5_二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-甲酮； (1&46>異噚唑_5_基_{5-[6-(噻唑并[4,5-bh比啶-2-基氧）-苯并咬喃-3-基曱基]_2,5_二氮雜_雙環并[2.21]庚_2_基}_ 曱酮； 吱喃-3-基-{5-[6-(噻唑并[4,5-b] «比啶-2-基氧）_苯并咬喃 -3-基甲基]-六氫·吡咯并[3,4_c]吡咯_2_基}·曱酮； (15*，45>4-{5-[6-(嗟唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_ 基甲基]-2,5-二氮雜_雙環并基曱基卜苯曱酸 曱酯； 二曱基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-笨并呋喃_3_基曱 基]-胺； (2-{1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_3_基曱基]哌啶_4_ 基}-乙基)-胺曱酸三級丁酯； #-{1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)-苯并呋喃_3_基曱基]_哌啶斗 基}-甲石黃醯胺； 尽(2-{1-[6-(笨并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_3_基曱基]_哌啶 -4-基}-乙基)-曱續醯胺； 5- (售唾并[4,5-0]°比。定-2-基氧)-苯并吱喃_2-繞酸苄基_曱 基-醯胺； (li?，4i?)-l-{5-[5_(噻唑并[4,5-0]处啶-2-基氧)_ 笨并呋喃 _2_ 獄基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2_基}_乙酮； 6- (°塞唾并[4,5-6]®比咬-2-基氧)-苯并吱喃_3_鲮酸曱基酿 胺； AMl_[6-(噻唑并[4,5-Z^比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_羰基 哌啶-4-基}-乙醯胺； 481 201102396 円消旋-内，8_[6十塞唾并μ)朴比咬_2_基氧)_苯并呋 喃_3-羰基]_8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_乙醯胺； HH6-⑷坐并[4,5仲比咬_2-基氧)_苯并σ夫喃冬幾基]_ 旅。定-4-基}·^比嘻啶_2_酮； (15,46>1·{5Κ售唑并[4,5仲比啶_2-基氧)-苯并呋喃_3_ 羰基]-2,5-二氮雜_雙環并[221]庚_2_基卜乙酮； 1 {4 [6 (塞唑并[4,5-办]π比咬_2_基氧）_苯并呋喃冬羰 基]-[1，4]二氮雜環庚烷_ι_基卜乙酮； 6-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃羧酸昱丙基_ 曱基-醯胺； ~ 内消旋冬[6-(嗟唑并[4,5仲比咬1基氧)_苯并呋喃I幾 基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷_3_羧酸醯胺； (15·，45>5-[6-(嗟嗤并[4,5仲比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3幾 基]-2,5-一氮雜-雙環并[2.2.1]庚烧_2_緩酸酸胺； (4-氟-哌啶-1-基)_[6-(噻唑并[4,54]。比啶_2-基氧)_苯并呋 °南-3-基]-甲酮； (4-苯基-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_苯并 呋喃-3-基]-曱酮； 1-[6-(噻唑并比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_羰基]_哌啶 -4-羧酸醯胺； (4-環己基-哌畊-1_基)-[6-(噻唑并[4,5功]σ比啶_2_基氧苯 并°夫味-3-基]-甲嗣； 1-{4-[6-(噻唑并[4,5-Z>]D比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3•羰基]_ 旅畊-l-基}-乙酮； 土 6-(噻唑并[4,54]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_綾酸環己基-乙基-酿胺； 482 201102396 [4-(嘧啶-2-基氧)-哌啶_ 1 _基]-[6_(噻唑并[4,5功]。比咬_2•基 氧)-苯并呋喃-3-基]-曱酮； 哌啶-1-基-[6-(噻唑并[4,5-0]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基]-曱嗣； [4 (旅°定-1 -羰基)_派π定-1 -基]-[6十塞唑并[4,5 -ό] °比咬-2-基 氧)·笨并呋喃-3-基]-曱酮； (八氫-異喧琳-2 -基)-[6-(°塞哇并[4,5_外比。定_2_基氧)_苯并 吱喃-3-基]-甲酮； (3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基 氧)-苯并α夫喃-3-基]-甲酮； (4-本甲酿基·〇底σ定-ΐ_基塞唾并[4,5·办]0比0定_2_基氧)_ 本并D夫喃-3-基]-甲酮； 6-(嘆嗤并[4,5-6]°比咬-2-基氧)-苯并咳喃_3_魏酸(3_二曱 基fe基·丙基)-甲基-酿胺； 内-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸[6-(噻唑并[4,5-6]吡啶_2_基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-醯胺； Α 2-(4-乙醯基-派啡―1 -基）善[6-(噻唑并[4,5_小比咬_2_基 氧)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙醯胺； 2-(3-甲基-異畤唑-5-基）-Λ46-(噻唑并[4,5-6] η比啶_2_基 氡)-笨并°夫喃-3-基曱基]-乙醯胺； 4-羥基-環己烷羧酸[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_苯并 呋喃-3·基甲基]-醯胺； Α46_(。塞唾并[4>冲比。定_2_基氧)-苯并吱喃_3·基甲基]對 笨二曱酸單醯胺甲酯； 2-(4-氣-笨基)士-[6-(°塞唾并[4,5-6]。比咬-2-基氧)_笨并0夫 喃-3-基曱基]-乙醯胺； 201102396 -基曱基]-乙 ，[6-(噻唑并[4,5_z>]吡啶基氧)_笨并呋喃3 醯胺； ••3-基甲基]-對 呋喃-3-基曱 沁[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_笨并呋喃 —曱酸單酿胺； 1-[6-(噻唑并[4,5-6]。比啶_2-基氧）_苯并 基]-3,4-二氫-1Η-喹啉-2-_ ; '基曱基]-6- 1 一-[=-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)_笨并呋喃_3 二氟甲基-1，3-二氫弓卜朵-2-i§j ; HH。塞唾并[4，w]吼唆_2_基氧）_苯并吱喃_3•基甲 基]-1，3-二氫-吲哚_2_酮； 1 一*(嗟唾并[4,5仲比咬-2-基氧)_笨并α夫喃_3·基甲基]_5_ 二氟曱基-1,3-二氫-d弓卜朵-2-酮； 5'氣-1-[6十塞嗤并[4,5仲比咬基氧)·苯并咬喃_3基甲 基]-1，3-二氫-口引哚酮； 土 6_氣-1-[6-(嗟唑并[4,5仲比咬么基氧)_苯并呋喃-3_ 基]_1，3 -二氫-σ弓卜朵-2-酮； 5-氟噻唑并[4,5_6]吼啶_2_基氧)_苯并呋喃_3_基曱 基]-1，3-二氫·吲哚_2_酮； W#(l-氮雜-雙環并[2.2.2]辛！基)#[6十塞唑并[4,5_办] 比°疋-2-基氧)_苯并α夫味·3_基曱基]_乙酿胺； 2-(3-哌啶·ι_基甲基_苯并呋喃_6_基氧苯并噻唑； 2-(2·哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧)_苯并噻唑； 及其藥學上可接受的鹽類及前藥。 28. —種藥學組合物，其包含一有效量的至少一種選自由式 (0化合物、式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類，以 201102396 及式（Ο化合物藥學 學個體 上可接受的前藥所組成之群組的化
    (I) 其中 A係Ο，其係鍵結於位點a或位點b ; Z係0或S ; G!、G2及G3各獨立地為cr4或n ; R係H、-C]_4院基或鹵基； X係CH或N ; Y 係 0、S 或 NR3 ; R3係Η或-CM烷基； 當 Y 係 〇，則 L 係-CH2-、-CH2CH2-或·(：(0)-; 當 Y 係 S 或 NR3，則 L 係-CH2-或-CH2CH2-; R1及R2各獨立地為Η、-CM烷基、-(：(0政、 -(CH2)2C(0)0R3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、_(CH2)3N(CH3)2、 -C3_6 環烷基、-(CHy^OCl·^、二氫茚-2-基
    485 201102396 或-(CH2)0_2-(O)0-r苯基，其中該苯基係可選擇性地細齒 基、-OCH3或-S〇2NH2取代；前提是R1及R2不同時為H R1係-CH3、4-乙醯基底畊小基曱基、3_曱基_異。号唑5 基曱基、4-羥基-環己基或
    R1及R2在一起如同下列（i)及（ii)中任一指定條件； (i) R及R —起與彼等相連接的氮員形成一非橋接單環 部分，該部分可選擇性地含有一選自N、〇及s的額外 雜原子員；該部分可選擇性地經R5及(R5’)m取代； m係0或1 ; 當m係1，R5’係-Cm烷基、鹵基或〇H ; R5 係選自 Η ;鹵基；=〇 ; -OH ; -OR3; -CF3; -S(0)(0)CH3 ; -Cm 烷基；-OCm 烷基；-C(CH3)2OH ; -(CH2)(mC(0)0R3 ; -N(R3)2 ； -CH2OH ； -CH2OCH3 ； -(CH2)〇.2NR9C(0)R7 ； -(CH2)〇-2NHS(0)(0)CH3 ; -C(0)R8; -C3-6 環烷基；嘧啶-2-基氧；1-哌啶基；1-哌啶基-2-酮；1-吡咯啶基；4-嗎福啉 基；吡啶基；嘧啶基；噻吩基曱基；5-侧氧-1; 5-二氳-[1，2,4] 三唑-4-基；-(CH2)G_2苯基，其中該苯基係可選擇性地經 鹵基或OCH3取代；及可選擇性地經-OH取代的1-吡咯 啶基-2-酮； Q係CH2或0 ; R7 係-Cw 烷基、-NH^S-OCw 烷基； 201102396 烷基；_Nh2 ; _NHCh3 ; -c3.6 環烷基；_(CH2)〇 】 苯基，其中該苯基係可選擇性地經鹵基或c〇2H取代； 1-吡咯啶基；或
    E 係 CH2、〇 或 N(CH3); R9係Η、-Ci-4烷基或-c3.6環烷基； (ii)R1及R2 —起與彼等相連接的氮員形成下列其中之一
    116係 Η、-C】_4 烧基、-匚(0)(^-4烧基、-(^(0)0ίν4 院基、 -C(0)NH2、-C(O)-四氫°夫喃基、-C(0)CH20H、-C(〇)異口号 嗤-5-基、-C(O)吱。南-3-基、-(1；(0)°比°井-2-基、-C(O)環丁基、 -S(0)(0)CH3或4-曱氧基羰基-节基； “係 Η、-CH3 或-CH2C(0)0R3 ; 487 201102396 Rg係Η或鹵基；及 Rh係鍵結於位點c或d並係選自HΏ卜 以3及_基。 29.如申請專利範圍第28項之藥學組 係選自由下列所組成之群組： ^胃化學個體 2-(3-料咬小基甲基專啊基氧)·苯并嗟哇. 基甲基-1H令朵-6_基氧)·笨并噻唾. 2-(3-嗎福琳_4_基甲基]H_十朵_6_基氧苯并嗟唾· 2-[3-(4-甲賴基_派咬+基曱基ΜΗ_π㈣·卜’ 口塞唑； j +开 [6-(苯并射_2_基氧HH 啊·3_基甲基]_节基_甲美胺. 。塞。坐； 2-[6-(苯并射-2-基氧)_1Η·十朵_3_基曱基η，2,3,4, 異喹啉； 2-[3_(4_苯基-派咬-1-基曱基）^』引哚_6·基氧]苯并嗟 唑； 2-(3-。比咯啶小基曱基m5_基氧)_苯并噻唑； 2-(3-哌啶-1-基曱基-1H-。引哚_5_基氧)_苯并噻唑； 2-(3-嗎福啉-4-基曱基-1H-吲哚-5-基氧)_苯并噻唑； (lS，4S)-2-[3-(2-氧雜_5·氮雜-雙環并[2 21]庚_5_基甲 基)-lHH6-基氧]-苯并嗟峻； 内消紅-内-N-{8-[6-(苯并《塞唾_2-基氧)-1Η-吲哚-3-基曱 基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}•乙醯胺； 内消叙-内-N-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑_2_基氧)-ih-吲哚_3~ 基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.21]辛_3_基}_乙醯胺； 201102396 2-(3-旅啶_1_基甲基_1H-吲哚各基氧)_苯并十坐； 2-(3-哌啶-1_基甲基_1H-吲哚基氧）_噻唑并[4,5_b]吡 啶； 5 1-[6-(嗟唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）-lH-吲哚-3-基甲基]-哌 啶-4-羧酸醯胺； 内消旋-内-Ν-{8-[6-(π塞唾并[4,5_b]0比咬-2-基氧yiH-n弓卜朵 -3-基甲基]-8·氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙醯胺； (lS，4S)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]a比啶-2-基氡)-1Η-吲哚-3- 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙酮； 1-{1-[6-(噻唑并[4,5-b]«比啶-2-基氧)-1Η-吲哚-3-基曱基]-哌啶-4-基}-吡咯啶_2_酮； 1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_ιη·吲哚-3-基曱基]-哌啶-4-羧酸 醯胺； 1-[6-(笨并噻唑_2·基氧)_1Η_吲哚各基曱基]-哌啶-4-羧酸 甲基醯胺； {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_m-吲哚_3_基曱基]_哌啶_4_基}_ 吡咯啶-1-基-甲酮； {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_m•吲哚_3_基曱基]_哌啶_4_基} 娘°定-1-基-曱g同； {1-[6-(苯并噻唑_2·基氧)_m吲哚冬基曱基]_哌啶_4_基} 嗎福琳-4-基-甲酮； {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧）·1Η_吲哚_3_基甲基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌畊； (3S)-l-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1Η_吲哚_3_基曱基]-哌啶_3_ 叛酸酸胺； 201102396 {1-[6-(笨并噻唑_2_基氧)-1H、k^_3_基曱基]_哌啶基 甲醇； {1-[6-(笨并噻唑_2_基氧)-1H、k^_3_基曱基]_哌啶_4_基卜 胺曱酸乙酯； 1- {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧）_1H_吲哚_3_基甲基]_哌啶_4_ 基}-°比11 各咬_2_酮； 2- (3-哌啶基甲基_1Η_Π比咯并[3,2_b]〇比啶—6_基氧)_笨并 0塞。坐； 2-(3-嗎福啉_4_基曱基_1H_吡咯并[3,2_b]a比啶_6_基氧)_苯 并噻唑； 1 [6 (本并嗟唾-2-基氧比p各并[3,2-b]0比0定·3-基曱 基]-α底咬-4-羧酸醯胺； 2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧）_1Η-吲哚_3_基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2_c]吡啶； 2_[6_( °塞唾并[4,5_b]吡啶-2-基氧）-1Η-吲哚-3-基甲 基]-1，2,3,4·四氫-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶； 8-氣-2-[6-(噻唑并[4,5七]吡啶-2-基氧）-1Η-吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-十比啶； 6-氣-2-[6-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧）-1H-吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]。比啶； 8-氟-2-[6-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧）-1H-吲哚-3-基甲 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]嗟吩并[3,2_c]l^咬； 2-[6-(苯并噻唑_2·基氧)_1H_0引哚_3_基曱基;|_12,3 4_四氫· 苯并[4,5]噻吩并[32-cp比啶； 2-(3-嗎福啉-4-基曱基_丨沁吲哚_6_基氧)_噻唑并[4 5_b]吡 201102396 吲哚-6-基氧]-噻 (3S)-2-[3-(3-f基_嗎福琳_4基甲基)规 唑并[4,5-b]n比。定； 6_基氧)-噻唑并[4,5-b] 2-(3-硫嗎福啉_4-基曱基_1H_吲哚 吡啶； 3 1; Γΐ Γ 噻唑并[5,4_b] °比啶基氧)·1H-吲哚 …基甲基]_8_氮雜·雙環并[3.2.1]辛_3-基}_乙酿胺； [6_(苯并鉢2·基氧)·1Η·啊·3·基甲基]-派咬 -4-基}-4-羥基-吡咯啶-2_酮； 1-[6_(苯并嗟唾_2_基氧!Η_β㈣_3_基曱基]-派咬-4竣 酸； UK苯并噻唾_2_基氧)·1Η-πμ_3·基曱基]-略啶_4·基卜 乙酸； Μ6-(苯并噻唑_2_基氧）_丨Η_吲哚_3_基甲基]_哌啶_3_羧 酸； 内消鉍-内-(乙醯基_ {8-(6-(苯并噻唑-2-基氧)-1H-吲哚-3- 基甲基>8-氮雜-雙環并[3 2 ^辛-^基卜胺基)_乙酸； 内消旋-内-(乙酸基_{8_[5_(苯并噻唑_2_基氧)_1Η_吲哚_3_ 基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基卜胺基)_乙酸； 卜[6-(苯并噻唑-2-基氧)_ 1Η-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基 胺； 2-[3-(六氫-吼咯并[3,4-c]咣咯基曱基)-1Η-吲哚-6-基 氧]-苯并噻唑； (lS，4S)-2-[3-(2,5-二氮雜-雙環并[2 21；|庚_2_基甲基)-1Η-°弓卜朵-6-基氧]-苯并嘆^坐； Ν-{1-[6-(苯并噻唑—2·基氧)_1Η-吲哚-3-基曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； 491 201102396 HH6-(苯并嗟唾-2-基氧朵、3_基甲基]_六氫_〇比 咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-乙酮； (lS，4S)-l-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧）_1H_叫丨嗓_3_某甲 基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮·/、" 2-(3-嗎福琳_4_基甲基_1H_f朵各基氧)_嗟唑并[4 畊； ’ 7-曱基-2-(3-嗎福琳_4_基曱基_ i朵·6_基 [4,5-b]吡啶； / $ π 6-氣-2-(3-嗎福嘛_4_基曱基-1 Η- 口引吟&盆；^、 丨木基噻唑并 [4,5-b]吡咬； ^ 6-氣-2-(3-嗎福啉·4_基曱基_1H-吲哚_6_基 [4,5-b]吡啶； j基坐开 6_氟-2-(3-嗎福琳斗基曱基.吲嗓_6_基氧卜塞唑 [5,4-b]°比咬； 2-(1-曱基-3-嗎福琳_4_基曱基_1H，朵基氧)_苯并喧 0坐； 2-(1-乙基-2+定小基甲基_1H “弓卜朵_5_基氧)苯并噢唾 2-(1-乙基-2-嗎福啉_4_基甲基_1H_吲哚_5 “基氧苯并嗟 0坐； 基氧)-苯并噻 2-(1-乙基-2-。比咯啶小基曱基·1H_吲哚_5 2-(2-派咬-U基曱基_1H。引嗓_5.基氧)_笨并噻唾； 2-(2-吡咯啶-1-基甲基_1H_吲哚_5_基氧)_苯并噻唑； 2-(2-哌啶-1·基曱基_1Η_σ引哚_6_基氧)_苯并噻唑；， 2-(2-吼洛咬-1_基甲基_1Η_α引哚各基氧)_笨并噻唾； 492 201102396 甲基]-哌啶-4-羧酸 1 -[6-(苯并噻唑-2-基氧)_丨H_吲哚_2_基 醯胺； 。引嗓-6 -基氧）·嗟唑并[4,5七]吡 2-(2-哌啶-1-基曱基 啶； 内消旋务N]H6作坐并[4,5帅岭2基氧㈣令令 -2-基曱基η-氮雜_雙環并[3.21]辛_3_基卜乙辦胺. ^ [5-(苯并抓2_基氧)_m抓3舟乙基卜終心 叛酸； 2-[3-(2·錢-1-基·乙基)·削丨私基氧]•笨并嗟唾·， 1-{2-[5-(苯并噻唾1基氧)_mm3_基]-乙基 羧酸醯胺； .ί !·疋4 苯㈣嗤·2·基氧)_苯并料_2•基甲基]♦定领 =(苯并射·2_基氧)_料姊2_以基]+定领 -基甲基]-派咬_4- {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧）_苯并呋喃一2 基}-乙酸； {4-[6-(苯并嗟唾_2_ 基}-乙酸； 基氧苯并呋喃-2_基甲基]_哌。井 1-{2-[6-(笨并嗟。坐_2 -4-敌酸； •基氧)-苯并呋喃_3_基]_乙基卜哌啶 2旋-内·{8_[6_(苯并㈣·2•基氧)_苯并d夫喃_2_基甲 基]各鼠雜-雙環并[3·2.1] + _34胺基卜乙酸； 2-(2-派唆小基曱基·苯并咬喃_5•基氧)_苯并售哇； 493 201102396, π消旋-内-N-{8-[5-(苯并噻唑_2-基氧)_苯并呋喃_2_基甲 基]-8-氮雜-雙環并基}_乙醯胺； 4- 氟-2-(2-哌啶-1-基曱基-苯并呋喃_5_基氧)_苯并噻唑； 内消旋-内-Ν·{8-[5-(4_1_苯并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-8-氮雜-雙環并基卜乙醯胺； 2_(2-哌啶-1·基甲基-苯并呋喃-5-基氧)-噻唑并[4,5-b]。比 啶； 9 内消旋-内-N- {8- [5 -(噻唑并[4，5-b]。比啶-2-基氧)_苯并呋 喃-2-基曱基]_8_氮雜-雙環并[3 21]辛_3_基卜乙醯胺； 1- [5_(噻唑并[4,5_b]e比啶_2_基氧)_苯并呋喃_2_基曱基]-哌 啶-4-羧酸醯胺； 2- {2-[4-(嘧啶-2-基氧）-哌啶-1-基曱基]_苯并呋喃_5_基 氧塞嗤并[4,5_bp比咬； 1 -{5-[5-(噻唑并[4,5_b] π比啶_2_基氧）·苯并呋喃_2_基甲 基]-六氫-η比洛并[3,4-c]°比11 各-2-基}-乙g同； 5- [5-(嗟唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_2_基曱基]•六 氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸醯胺； 2-[2-(4-曱續醯基_旅啶_ι_基曱基)_苯并呋喃_5_基氧]-嚷 唾并[4,5-13]°比咬； 内消旋·1-{8·[5-(嗟唑并[4,5-b]«比啶基氧苯并咬„南_2_ 基曱基]-3,8-一氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基]_乙酮； 内消旋-8-[5-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧)_笨并呋喃_2_基 曱基]-3,8-—氮雜-雙環并[3.2.1]辛烧-3-緩酸酿胺； (lS，4S)-l-{5-[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧;)_苯并吱喃_2_ 基曱基]-2,5-一氬雜-雙壞并[2.2.1]庚-2-基)._乙_; 494 201102396 1- {1-[5-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧）-苯并呋喃-2-基甲 基]-旅11 定-4-基}-。比略唆_2-酮； 2- (2-嗎福啉-4-基甲基-苯并呋喃_5-基氧)-噻唑并[4,5七] °比《定； (3S)-2-[2-(3-曱基-嗎福啉_4_基曱基)_苯并呋喃_5_基氧]_ 嗟口坐并[4,5-b]°比咬； (lS，4S)-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2.1]庚-5·基曱基)· 苯并呋喃-5-基氧]-噻唑并[4,5-b]吼啶； (lS，4S)-5-[5-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧)-苯并呋喃_2-基 曱基]-2,5-一氮雜-雙環并[2.2.1]庚烧-2-緩酸醯胺； (lR，4R)-5-[5-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃_2_基 曱基]-2,5-一氮雜-雙環并[2.2.1]庚烧-2-緩酸醯胺； (lR，4R)-l-{5-[5-(噻唑并[4,5七]°比啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]·2,5-二氮雜-雙環并[m]庚_2_基卜乙酮； 内消旋-内-N-{8-[5-〇塞唑并[4,5-b]°比。定-2-基氧)_苯并咬 喃-2-基曱基]-8-氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基}_脲； 内消旋-外-N- {8-[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶·2 -基氧)_苯并呋 喃-2-基曱基]·8·氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3·基}_乙醯胺； 1-[5-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_2_基曱基哌啶_4_羧 酸醯胺； 内消旋-外{8-[6·(噻唑并[4,5-b]。比啶基氧苯并呋 喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[m]辛_3_基}_乙醯胺； (lR，4R)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)_笨并呋喃_2_ 基曱基>2,5-二氮雜·雙環并[m]庚_2_基}_乙西同； {1-[6-(噻唑并[4,5七]吼啶-2-基氧）-笨并呋喃_2基曱 基]-πΙσ定-4-基}-«»比σ各咬_2_酮； 495 201102396 (lS，4S)-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2.1]庚-5-基甲基)_ 苯并呋喃-6-基氧]-噻唑并μ,5-b]吡啶； 2-[2-(四氫-呋喃并3,4_c]n比咯_5_基曱基)_苯并呋喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶； 2-[2-(4_氟-哌啶_丨_基曱基）_苯并呋喃_5_基氧]_噻唑并 [4,5-b]吡啶； 二甲基-[5-(嗟唾并[4,5帅比咬_2_基氧)-苯并吱喃_2•基甲 基]-胺； 2-[2-(四氫-呋喃并3,4_c]„比咯_5_基甲基)_苯并呋喃基 氧]-噻唑并[4,5-bh比啶； Α 节基-甲基-[5-(。塞唾并[4,5仲比。定_2_基氧)_苯并β夫喃-2_基 甲基]-胺； 2-(2-嗎福啉-4-基甲基_苯并呋喃_6_基氧)_噻唑并[4,5七] 吡啶； ’ H6-(射并[4,5-b]料·2·基氧).苯并π夫喃基甲基]_娘 啶-4-羧酸醯胺； (1 S，4S)-5-[6-(嗟η坐并[4,5帅比咬-2_基氧)_苯并D夫喃-2-某 曱基]-2,5-二氮雜-雙環并竣醆醯胺；土 内消旋-内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶·2__基氧)苯并呋 喃·2_基甲基]各氮雜-雙環并[^]辛《基卜乙酿胺； 内消旋-1-{8-[6-(喧唾并[4,5仲比咬_2-基氧)_苯并咬喃_2· 基甲基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙酮. Ν-(Η[6-(Π，3]射并[4,5仲比咬-2-基氧)小苯并咬口南_2_ 基]曱基}吡咯啶-3-基）乙醯胺； (lS，4S)_l-{5-[5修坐并[5,4帅㈣.2-基氧)_笨并咬。南_2 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙嗣. 201102396 (lS，4S)-l-{5-[6-(噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基氧)_笨并呋喃_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2_2.1]庚-2-基}_乙酮； 内消旋-1-{8-[5_(噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基氧卜笨并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜_雙環并[3.2.1]辛_3_基}_乙醐； 内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[5,4-b]地啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜_雙環并[3.2.1]辛-3_基}_乙酮； 内消旋-内_ -N-{8-[5-(噻唑并[5,4-b]吼啶基氧)_苯并呋 喃-2-基曱基]_8_氮雜_雙環并[3.2.1；|辛_3_基卜乙醯胺； 内消旋-内-N-{8-[6-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋 喃-2-基曱基]_8_氮雜-雙環并基卜乙醯胺 1_(1-{[6-([1，3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯并呋喃_2_ 基]曱基}吡咯啶-3-基)脲； Ν-(1-{[6·([1，3]噻唑并[4,5-b]«*比啶-2-基氧)_丨_笨并呋喃·2一 基]甲基}吡咯啶-3-基）甲磺醯胺； 内消旋-内-N-(8-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧）_笨并呋喃_3_ 基]-乙基}-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基)_乙醯胺； 内消旋-1-(8-{2-[6_(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃 -3-基]-乙基卜3,8_二氮雜_雙環并[3 2 u辛_3基)乙酮； 内消旋-内-N-(8-{2-[6-(噻唑并[4,5-bh比啶_2_基氧苯并 。夫喃_3·基]-乙基}各氮雜—雙環并基)_乙酸胺二 2-(2-哌啶_1_基甲基_苯并[b]噻吩_6_基氧笨并噻唑； (孓嗎福啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧)_笨并噻唑； 内消旋-内-N-{H6-(苯并噻唾·2_基氧)_苯并[b]嗟吩_2_基 甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醯胺； 土 内消旋•内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]«比啶_2_基氧)苯并 嘆吩·2-基甲基]_8·氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_乙醯胺； 497 201102396 △(Λ哌啶-1-基曱基-苯并[b]嗟吩 吡啶； 勿0基氣）-噻唑并[4,5-b] 2- 嗎福料基甲基.苯并_吩.6—基^并[例 胸·2娜糊⑽·基赂 1乙[6-(苯并射絲氧)_1Η•傳3_基甲基卜終4_㈣ 〇 a旨， 引哚-3-基甲基]-哌 1-[6-(噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基氧)_1H 啶-4-羧酸乙酯； -基曱基]-哌啶-4-基卜 {1-[6-(笨并噻唑_2_基氧)_1H•巧哚_3 乙酸甲酯； 内消旋-内-(乙醯基_{8·[6·(苯并售唾_2·基氧).十朵I 基甲基Η·氮雜·雙環祁训料基}胺基)_乙酸乙醋； 内消疑-内-(乙酿基苯并噻唾·muhh』引哚_3_ 基甲基]_8-氮雜·雙環并[3 2.1]辛_3_基卜胺基)_乙酸乙酯； (3R)-l-[6-(苯并。塞嗤_2_基氧)_m今朵_3-基甲基]-痕啶| 羧酸乙酯； {1-[6-(笨并噻唑·2-基氧)-ΐΗ-π引哚_3_基甲基]_哌啶_4_基卜 胺甲酸三級丁酯； 5-[6_(苯并噻唑·2_基氧)_1H-吲哚-3-基曱基]-六氫-吼咯并 [3,4-(^比洛-2-敌酸三級丁酯； (lS，4S)-5-[6-(苯并噻唑_2_基氧;)_1H_吲哚_3_基曱基]_2,5、 一氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-鲮酸三級丁酯； 1-{2-[5-(苯并噻唑_2_基氧)_1H_吲哚·3_基]_乙基卜哌啶 羧酸乙酯； 201102396 1 - {2-[6-(苯并嗟σ坐_2 -4-羧酸乙酯； 基氧>苯并呋喃-3-基]-乙基卜哌啶 内消旋:内·(师_(苯㈣唾_2_基氧)_苯并料_2_基甲 基]8氮雜-雙％并[3.2.1]辛_3_基卜三級丁氧幾基-胺 乙酸三級丁酯； {Η6-(㈣并[4,5-b]m·基氧)_苯并吱喃_2_基〒基 0比洛咬-3-基}-胺甲酸三級丁酯； 1-[6-(嗔唾并[4,5-b]吼咬-2-基氧)-苯并σ夫喃_2_基甲基]吼 咯啶-3-基胺； 1-{8_[6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]_3,8_二氮雜-雙環并P.2.1]辛-3-基卜乙酮； (lS，4SH_{5-[6-(嗟唾并[4,5仲比咬·2_基氧)苯并呋鳴-3_ 基甲基]_2,5·二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙酮； 内消旋内-Ν-{8-[6-(嗟唑并[4,5_b]吡啶j基氧)_笨并呋 喃_3_基甲基]_8氮雜_雙環并[321]辛_3_基卜乙酿胺； 2_(3_嗎福啉-4-基甲基-苯并呋喃_6_基氧)_噻唑并[45-吡啶； ’ (lR，4R)-l-{5-[6十塞唑并[4,5_b]吡啶1基氧)_苯并吱。南_3_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙酮； (lS，4S)-2-[3-(2-氧雜_5_氮雜-雙環并[2 2」]庚_5_基曱基)_ 苯并呋喃-6-基氧]_噻唑并[4,5-b]n比啶； (S)-2-[3-(3-甲基-嗎福啉_4_基曱基)_笨并呋喃_6_基氧]-噻 唑并[4,5-b]°比咬； (lR，4R)-5-[6-(噻唑并[4,5_b]n比啶_2_基氧)_苯并呋喃_3基 曱基]·2,5·二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-綾酸醯胺；土 499 201102396 5-[6-(噻唑并[4,5帅比咬_2_基氧）_ 氫-吼咯并[3,4-φ比洛·2·叛酸醯胺； 土甲基]”、 嗟。坐并[4,5帅比咬么基氧)_苯并咬喃冬基甲 基]-哌啶-4-基甲基}_乙醯胺； -基氧]-α塞 2-[3-(4-三氟甲基·哌啶+基曱基笨并呋喃^ 。坐并[4,5-b]°比咬； (1S，4SM]5_[6_(苯并㈣_2_基氧）_苯并m美甲 基]-2,5-二氮雜_雙環并乙酮； 2-(3-嗎福啉-4-基曱基-苯并呋喃_6_基氧)_苯并噻唑； 1-{2_[5十塞唾并[4,5处比啶_2_基氧）_苯并呋喃·2•基甲 基]-2,7-一氮雜-螺[4.5]癸-7-基}•乙; 1 - {9-[5·(嗔。坐并[4,5_b] 〇比咬_2_基氧）_苯并呋喃_2_基甲 基]-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一-3-基}-乙鲷； (lS，4S)-l-{5-[6十塞嗤并[4,5仲比咬-2_基氧)_苯并咬喃_2_ 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并乙酮； 内消旋小{5-[5-(嗟嗤并[4,5-b]吼啶々·基氧)_苯并呋喃1 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛_2_基}_乙酮； 内消旋-1-{5·[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛_2_基}•乙酮； 1 -{4-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧）_苯并呋喃_2_基曱 基]-哌畊-l-基}-乙酮； 内消旋-内-{8-[6-(噻唑并[4,5-b] β比啶-2-基氧)_苯并咬0南 -2-基甲基]冬氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜腺； 内消旋苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃士基甲基]_3,8_ 二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸醯胺； 201102396 (1 S，4S)-5-[5-(噻唑并[4,5_b]D比啶_2_基氧)_苯并呋喃_2_基 曱基]_2,5_二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺； 内消旋-内_{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃 -3-基曱基]-8-氮雜-雙環并卩.21]辛_3_基}_脲； 呋喃-2-基甲基·甲基_[6_(噻唑并[4,5七]0比啶·2_基氧)_苯并 σ夫喃-3-基曱基]-胺； 曱基-吡啶-4-基曱基_[6_(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧)_苯并 σ夫喃-3-基甲基]-胺； 曱基比啶-3·基甲基_[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并 11 夫喃-3-基曱基]-胺； 1-{1-[6_(笨并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_3_基甲基]_哌啶 基}-β比洛咬-2-酮； 基}-乙醯胺； 苯并噻唑基氧)_苯并呋喃_3_基曱基]_哌啶 内消旋-内-Ν-{8-[6-(苯并噻唑基氧)_苯并呋喃_3 基1-8_氮雜-譬璞旄
    基]-[1，4]二氮雜環庚烷-丨-基）·乙酉同； _3-基甲 -基曱 2_[3_(4_曱續醯基基曱基苯并咬喃冬基氧] 嗤并[4,5-1)]°比咬； 嗤并[4,5-1)]°比咬；
    201102396 (lS’4S,5S)-N-{2-[6-(嗟。坐并[4,5-b]。比咬>2-基氧）_ 苯并呋 喃冬基曱基]-2-氮雜-雙環并[2.2_1；|庚_5_基卜乙醯胺;开 (is,4s,5s)-n-{2-[5_(。塞。坐并。定_2_ 基氧)_ 苯并咬 喃-2-基曱基]-2-氮雜-雙環并[221]庚_5_基}•乙醯胺； (lS，4S，5S)-N-{2-[6-(嗔唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧苯并呋 喃_2_基甲基]_2_氮雜·雙環并基}_乙醯胺； 2-[2-(4-氟-哌啶-1 _基甲基）_苯并呋喃基氧噻唑 [4,5-b]°比咬； 2-[2-(4-三氟曱基-派啶-u曱基)_苯并呋喃基氧]-嘆 0坐并[4,5-1>]°比咬； & 2-(2-哌啶-1-基曱基-苯并呋喃_6_基氧)_噻唑并[4,5七]吡 啶； 5 (lR，4R)-5-[6-(嗔唑并[4,5仲比啶_2_基氧)_笨并呋味_2基 甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷_2_羧酸醯胺； H6-(嗟唾并[4,5-b]吡啶_2·基氧)_苯并呋喃_2_基曱基]_六 氫比B各并[3,4-c]°比洛-2-竣酸醯胺； 1 -{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）_苯并呋喃_2_基甲 基]-六氫比咯并[3,4-(：]°比咯-2-基}-乙酮； 1 -{4-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]-哌畊-l-基}-乙酮； N-{1 -[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； 二乙基-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_基曱 基]-胺； (lS，4S)-l-{5-[5-(噻唑并[4,5-c]n比啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基甲基]-2,5-一氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2-基}_乙酮； 201102396 内消旋-内-N-{8-[5-(噻唑并[4,5-c]吼啶-2-基氧)_苯并呋 痛_2_基曱基氮雜-雙環并乙醯胺； 内消旋-内-N-{8-[6-(嗟唾并[4,5-〇]°比唆-2-基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]-8·氮雜-雙環并[3.2.1；^_3_基}_乙酿胺； 内消旋-1-{8-[6-(嘆唑并[4,5-ch比啶-2-基氧）_笨# 基甲基]_3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_乙酮； (lS,4S)-l-{5-[6-(。塞唾并[4,5_c]n比咬_2_基氧)_笨^夫味_2_ 基甲基]-2,5_二氮雜·雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮； 1- [6-(°塞《坐并[4,5-b]吼咬-2-基氧)-苯并。夫喃_2_基甲基]_派 啶-4-羧酸甲基醯胺； °比洛咬-1-基]1-[6-(嗟唑并[4,5-13]吼啶-2-基氧)_苯并11夫0南 -2-基甲基]-派咬-4-基}-曱酮； 内消旋-1 - {8-[5-(噻唑并[4,5-c]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛基}_乙酮； 内消旋-外-{8-[6-(噻唑并[4,5七]°比啶-2-基氧)_笨莽咕略 -3-基曱基>8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}•脲； 内消旋-外-N- {8-[6-(噻唑并[4,5-b] β比啶_2_基氧)_笨并呋 喃-3-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3_基卜乙醯胺； (lS，4S)-5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3·基 曱基]-2,5-一氮雜-雙環并[2.2.1]庚燒-2-緩酸醯胺； 内消旋-8-[6-(嗟唑并[4,5-b] η比啶-2-基氧)_笨并吱。南_3_基 曱基]-3,8· 一氮雜-雙ί哀弁[3.2.1]辛燒-3-緩酸醌胺； 内消旋-1-{5-[6·(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-六氫比咯并[3,4-c]吡咯-2-基}_乙酮； 2- (3-哌咬-1_基曱基·苯并呋喃-6-基氧)_噻唑并[4,5_b]吡 201102396 W6修坐并[4,5仲比咬-2-基氧笨并。夫喃·3_基甲 啶_4_羧酸醯胺； 」I Η6-(嗟唾并[4,5帅比咬-2-基氧>笨并吱喃|基甲 啶-4-羧酸曱基醯胺； 土 J辰 1-{1-[6十塞。坐并[4,5m2-基氧）_苯并呋喃_3_基 基]-派0定-4-基}-〇比嘻咬-2-酉同； 土 基曱 (3-S)-H6十塞哇并[4,5-b]吼啶-2_基氧)_苯并呋喃、3_ 基]底咬-3-竣酸醯胺； 2-{3-[4十密咬-2-基氧）♦定巧·基曱基]_苯并吱。南_ 氧}•噻唑并[4,5-b]n比啶； I 2-{1 -[6十塞唾并[4,5-b] 口比咬-2-基氧 > 苯并。夫。南_3_ 基]-哌啶-4-基}丙-2-醇； 土 T 二乙基_[6·(料并[4,5-b]対·2-基氧)_苯并咬喃| 基1-胺； 土 τ Μ6-(噻唑并[4,5_b]。比啶_2_基氧）_苯并咬喃_3_基 基]-1，2,3,4,5,6-六氫-[4,4']聯。比咬基； (lS，4S)_l-{5-[6-(嗟唾并[5,4仲比咬_2•基氧) 基甲基]·2,5-二氮雜-雙環維2.im_2_基卜乙㈣；夫南~3· (lS，4S)-l-{5-[6十塞峻并[4,5外比咬_2_基氧)_苯并咬喃3 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1L^2_基卜乙_ . ' H6-(苯并㈣-2_基氧)_苯并十南_3_基甲基]_〇辰咬_ 酸乙酯； & 1-[6十塞唾并[4,5-b]吼咬-2-基氧)_苯并咬喃_3•基甲 啶-4_羧酸乙酯； 土·1辰 H6十塞。坐并[4,5-b]吼咬-2-基氧)_苯并„夫南_2_基尹基 啶-4-羧酸三級丁酯； 土 ^ 504 201102396 4-[6-(噻唑并[4,5_b]e比啶_2_基氧)_苯并呋喃_3_基曱基]-哌 畊-1-敌酸三級丁酯； 噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱基]_ 0辰啶_4-基}-胺曱酸三級丁酯； 4-[6-(噻唑并[4,5_b] D比啶_2_基氧）_苯并呋喃冬基甲 基]-[1，4]二氮雜環庚烧_ι_叛酸三級丁酯； (1 S，4S)-5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基 甲基]·2,5-一氮雜-雙環并[2.2.2]辛烧-2-缓酸三級丁酯； 4-{環丙基-[6-(嗟唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基 曱基]-胺基}-哌啶-1-羧酸三級丁酯； 2_(3_旅》井-1-基甲基_苯并吱喃基氧)塞唾并[4,5_b] σ比 啶； Η6-(嘆唾并[4,5-b]吼咬-2-基氧)-苯并咬喃_3_基曱基]_派 啶-4-基胺； 2-(3-[1，4]二氮雜環庚烷―丨―基甲基_苯并呋喃_6_基氧)_噻 0坐并[4,5-13]°比咬； (1 S，4S)-2-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基 甲基]-2,5·二氮雜-雙環并[2.2.2]辛烷； 環丙基-哌啶-4_基-[6_(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋 喃-3-基曱基]-胺； 2,2-二甲基·Ν-{1-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并吱 喃-2-基甲基]-吡咯啶_3_基}-丙醯胺； (lS，4S)l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并吱嗔_3_ 基曱基]_2,5_二氮雜_雙環并[2.2.2]辛-2·基卜乙酮； 1 -(4-•(環丙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_笨并呋喃 -3-基曱基]-胺基}_〇底咬_1_基)_乙酮； $05 201102396 4-L6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧苯并呋喃_3 畊-1-羧酸醯胺； -基曱基]-派 -3-基甲基]_ {1-[6-(噻唑并[4,5_b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃 哌啶-4-基}-脲； (lS，4S)-5-[6十塞唾并[4,5仲比咬_2•基氧)_笨并〇夫喊-从 甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.2]辛烧_2_綾酸酿月安；- 4_{環丙基-[6-(。塞唾并[4,5*比。定_2_基氧)_苯并咬喃^•基 甲基]-胺基}-α底咬-1_缓酸酿胺； -6-基氧]塞 2-[3-(4-甲磺醯基-哌畊_丨_基曱基)_苯并呋喃 。坐并[4,5-b]吡啶； ^ ί Μ6·(噻唾并[4,5_b]吼啶_2_基氧）·苯并吱喃_3_基甲 基]·11 辰啶-4-基}-〒磺醯胺； Ο S，4S)-2-曱石黃醯基-5_[6-(嗟β坐并[4,5姊比咬_2_基氧 ^呋喃-3-基甲基]_2,5_二氮雜-雙3^[2·2 2]辛烷； 環丙基·( 1 -甲磺醯基_哌啶_4_基）_[6_(噻唑并[4,5_b]吡啶 -2-基氧)·苯并呋喃_3_基甲基]_胺； 2_[3-(4·甲確酿基·[M]二氮雜環庚院基甲基)_苯并咬 喃-6-基氧]_噻唑并[4,5七]吡啶； ^[6-(苯^塞唾_2·基氧)-苯并吱喃_3_基甲基]m 酸； 夂 叩十塞哇并…仲比以-基幻-苯并七南士基甲 口定-4-幾酸； 又 N]H6-(5-曱基-嘆唑并[七叫吡咬_2_基氧)·苯并呋。南_3· 基甲基]-派啶-4-基}-乙醯胺； n-{HH6-曱基-嗔唑并μ，5仲比啶_2_基氧)_苯并 基甲基]•哌啶-4-基卜乙醯胺； _ 201102396 Ν-{1·[6_(7-甲基·嗟唾并[4,5仲㈣_2•基氧)_笨并咬喊I 基甲基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； N_ {售嗤并[4,5帅比+2-基氧v笨并呋喃_3基甲 基]-派咬-4-基}-乙醯胺； n-{H6-(6-氯-嗟唾并[ο仲比唆_2_基氧)_苯并呋喃冬基 曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； 土 N-{l-[6-(6·氟+坐并Μ钟比咬1基氧)_苯并呋喃冬基 甲基]哌啶-4-基}-乙醯胺； 土 -6-基氧]_噻唑并 2-[3-(2-嗎福琳_4_基-乙基）_苯并。夫淹 [4,5-b]«比咬； -基]- 1 -(4-{2-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_笨并呋喃_3 乙基}哌畊-1-基)-乙酮； (is/SH-dR塞唾并[4,5仲比唆_2_基氧)_苯并咬口南 -3-基]-乙基}-2,5-二氮雜·雙環并[^^庚^•基)_乙酮； 及其藥學上可接受的鹽類及前藥。 ’ 30.如申請專利範圍第28項之藥學組合物，其中該化學 係選自由下列所組成之群組： Μ4-[5-(嗟唾并[4,5-bp比咬-2_基氧）_苯并呋喃基甲 基]-哌啩-l-基}-乙酮； 土 嗟唑并[4,5-b]吡啶_2·基氧)·苯并呋喃_3·基甲基]_六 氫-吼咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯； 土 /Λ (1^45)-5-0(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并呋喃·3•其 曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2J]庚烷·2·羧酸三級丁酯:土 2-[Η六氫-吼咯并[3,4-十比咯_2_基曱基)_苯并咳喃^其 氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶； -土 201102396 ⑽45>2·[3·(2,5·二氮雜_雙環并p a. 1 ]庚i基曱基苯 弁夫喃-6-基乳]-β塞σ坐弁[4,5_b]D比π定； 2-[3-(2,8-二氮雜螺[4·5]癸_8_基甲基)苯并料_6基氧卜 °塞唾并[4,5-1)]°比唆； 1 -{8-[6-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧）_苯并呋喃j基甲 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基}_乙酮； 2-[6_(嗟嗤并[4,5-b]。比咬-2-基氧)_苯并0夫喃_3基甲基]_十 氫-異噎琳； 1-[6-(嗟。坐并[4,5钟比。定-2-基氧)_苯并吱喃_3_基甲基]_十 氫-喹琳； 1- [6十塞。坐并[4,5仲比咬-2-基氧)·苯并吱喃·3_基甲基]_娘 啶-4-醇； {1-[6-(垄唾并[4,5钟比咬-2-基氧)·苯并呋喃_3·基曱基]_ °辰咬-4-基}-甲醇； 2- [3-(4-氟-哌啶_：ι_基甲基苯并呋喃_6_基氧卜噻唑并 [4,5-b]°比咬； 2-[3-(4-曱氧基-哌啶基甲基)_苯并呋喃_6_基氧]-噻唑 并[4,5-b]n 比 π定； 噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）·苯并呋喃·3·基曱 基]'[1，4’]聯哌啶基_2-酮； 沭噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧）_呋喃并3,孓b]吡啶 -2-基曱基]_α底咬_4_基卜乙醯胺； (1&45>1-{5-[6·(噻唑并[4,5-b]n比啶-2-基氧)_呋喃并 3,2 b] 吼。定-2-基曱基]_2,5_二氮雜雙環并[221]庚·2_基卜乙嗣； 4-笨基小[6-(售唑并[4,5-外比啶-2-基氧)_笨并呋喃_3_基 曱基]•旅啶-4-醇； 508 201102396 笨并呋喃-3-基 基氧]-噻唑 環丙基-{4-[6_(°塞。坐并[4,5_b]°比唆I基氧) 甲基]-哌畊-l-基}-曱酮； 2-[3-(4-環丙基-派畊-1-基甲基)_笨并咳喃 并[4,5-ό]吡啶； Η6-(心圭并[4,5-b]。比唆_2_基氧）_笨并呋喃冬 基]-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸烷-2·羧酸三級丁酉旨. ^ 6_基氧]-噻唑并 2-[3-(4-节基-派啶-1-基曱基)_苯并吱喃 [4,5-b]°比咬； 2_[3-(4-苯基-派咬·ΐ_基曱基)_苯并咬喃基氧 [4,5七]吼咬； ^ 2-[3-(3,5-二甲基-派咬-基曱基)_苯并呋喃·卜基 并[4,5-b]吼咬； J 二曱基-{1 -[6-(噻唑并[4,5-b]»比啶-2-基氧)_笨并呋喃_3芙 甲基]-哌啶-4-基}-胺； Α 2-[3-(4-吡咯啶基哌啶基曱基)_苯并呋喃基氧 β坐并[4,5-b]n比咬； Γ-[6-(噻唾并[4,5-b]吼啶-2-基氧）-苯并呋喃_3_基甲 基]-[1，4']聯哌啶基； Α 2-[3-(4-嗎福琳_4_基-旅咬-1-基曱基)-苯并咬喃基氧] 噻唑并[4,5-b]吡啶； 土 2-[3-(4-甲基·哌啶_：[_基曱基)_笨并呋喃_6_基氧]_噻唑并 [4,5-b] 口比咬； 2-[3-(4-苯基-哌畊_：u基曱基)_苯并呋喃_6_基氧卜噻唑并 [4,5-b] 口比咬； 2-[3-(4·-比啶-2-基-哌4-1-基曱基)-苯并呋喃-6_基氧]_嗟 唑并[4,5-b；K啶； 201102396 2-[3-(4-。比啶-4-基-哌畊-1-基曱基)-笨并呋喃基氧]_噻 α坐并[4,5-b]°比口定； 2-{3-[4-(4-曱氧基-苯基)_哌畊-1-基曱基]_苯并呋喃 氧}-°塞嗤并[4,5-13]。比咬； 2-[3-(4-苯乙基-哌畊-1-基甲基)_苯并呋喃_6_基氧]-噻唑 并[4,5-b]吡啶； 2-[3-(4-嚷。定-2-基-旅畊-1-基曱基)_苯并吱喃基氧]_。突 唾并[4,5-b]°比咬； i 2-[6-(噻唑并[4,5-b] 口比啶-2-基氧）-苯并呋。南·3_基甲 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉； 曱基-(1-甲基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧)_ 内消旋-l-{3-[6-(噻唑并[4,5-b]«比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3· 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8_基}_乙酮； 内消旋-内善{8-[6-(β塞唑并[4,5-b]n比啶_2_基氧)_呋喃并 3,2-阶比啶-2·基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2 1；|辛_3基卜乙 醯胺； 環丙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基甲 基]-胺； 環戊基-[6-(噻唑并[4,5-bh比啶-2-基氧)_苯并呋喃基 基]-胺； 環己基-[6-(嗔。坐并[4,5钟比。定-2-基氧)_苯并呋喃_3_芙 基]-胺； " [6十塞唾并[4,5钟比咬-2-基氧)-笨并。夫喃_3_基曱基]』塞吩 •2-基曱基-胺； 510 201102396 三級丁基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃美 甲基]-胺； ^ 2-[3-(4-三級丁基-哌啶-1-基曱基苯并呋喃基氧]_噻 唑并[4,5七]°比咬； 丙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋0南_3_美 基]-胺； 1 異丁基-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基 基]-胺； (2-哌啶-1 -基-乙基)-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶基氧)_苯并 呋喃-3-基曱基]-胺； (2-嗎福啉-4-基-乙基）_[6_(噻唑并[4,5_b]吼啶_2 并呋喃-3-基曱基]-胺； AM 1 _[6-(噻唑并[4,5-Z>]吡啶-2-基氧）_苯并呋喃_3基甲 基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； 2-[3-(4-異丁基-哌畊基曱基)_苯并呋喃_6_基氧噻唑 并[4,5功]吡啶； W曱基#{1-[6-(嗟。坐并[4,5-b]吼咬_2_基氧)笨并咬喃_3_ 基曱基]-1*比洛咬_3_基乙醯胺； ⑹-Λ「-{1 -[6-(噻唑并[4,5_6] D比啶·2_基氧）_苯并呋喃_3·基 曱基]-σ比定-3-基}-乙酿胺； 4-(2-{[6-(苯并噻唑·2_基氧)_苯并呋喃_3_基甲基]-胺 基)-苯磺醯胺； (糾1-[6_(苯并嗟嗤_2_基氧)·苯并吱喃_3_基甲基]π比略咬 -2-基}-曱醉； 苯并噻唑_2_基氧）_苯并呋喃_3_基曱基]_哌啶_4_ 基}-胺曱酸三級丁酯； 201102396 2-[3-(3·丙軋基_氮雜環丁燒_ i •基甲 氧]-噻唑并[4,5-b]吡咬； "^ ι-[6_(㈣并[4,5-b]m基氧)_苯并σ夫喃3 雜環丁烷-3-醇； 2-[3-(3,3-二氟-氮雜環丁烧小基甲基)_苯并咬唾_6_ 噻唑并[4,5-b]吡啶； 』 心-二乙基养[6-(嗟唾并[4,5帅比咬_2_基氡)_苯并 -3-基甲基]-乙烧-l，2-二胺； 環己基-乙基-[6_(嘆。坐并[4,5仲比咬_2基氧)苯并。夫喃 基甲基]-胺； (2-苯氧基-乙基)-[6·(噻唑并[4,5-b]。比啶_2-基氧苯并呋 喃-3-基曱基]-胺； 二氫茚-2-基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基甲基]-胺； 苯乙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2_基氧)-苯并呋喃_3-基甲 基]-胺； 環丙基善{1-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并吱喃 -3-基曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； 7V-異丙基善{1-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧；)_苯并吱喃 -3-基甲基]-π底α定-4-基}-乙酿胺； (及)-#-{1 -[6-(噻唑并[4,5-ό]吼啶-2-基氧)-笨并咬喃·3_基 曱基]-吡咯啶-3-基卜乙醯胺； 2-[3-(4-噻吩-2-基甲基-哌畊-1-基甲基)-笨并呋喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5-6]咐啶； 2-[3-(六氫^比洛并[1，2-<3]°比畊-2-基曱基)_笨并咬喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5功]吼啶； 512 201102396 二乙基-{1-[6-(噻唑并[4,5_w吡啶基氧)_笨并呋喃其 曱基]-吡咯啶-3-基}-胺； 土 -6-基氧]-噻唑 (及)-2_[3-(3 -氣-吼p各υ定_ 1 _基曱基)_苯并π夫喃 并[4,5-ό]吡啶； 二乙基-[5-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2-基氧)_笨并呋喃美 基]-胺； 2-0(5-氟-1，3-二氫-異吲哚_2_基曱基）_苯并呋喃_6-基 氧]-嗟唾并[4,5-b]n比咬； 2- [3-(1，3-二氫·異吲哚_2_基曱基)-苯并呋喃__6_基氧噻唑 并[4,5-b]吡啶； 内消旋-内-1-(3-{[6-(噻唑并[4,5-b]«比啶基氧)_苯并呋 喃-3-基曱基]-胺基}_8_氮雜-雙環并[3 21]辛_8_基)_乙酮； 内消旋-外-1-(3-{[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶基氧)_苯并呋 喃-3-基曱基]-胺基卜氮雜-雙環并[3.2.1]辛_8•基)_乙酮； 3- ·(曱基-[6-(。塞唑并[4,5-b]啦啶-2-基氧)_苯并吱。南各基甲 基]-胺基}-丙酸乙醋； 3-{曱基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基曱 基]-胺基}-丙酸； 内消旋-外善{8-[6-(嘆唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)·呋喃并 3,2-bp比啶-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙 醯胺； (1&45>5-[6-(噻唑并[4,5-叶比啶-2-基氧)-呋喃并3,2七]0比 啶-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯 胺； 内消旋-1-{8-[6-(嗟嗤并[4,5-b]B比咬-2-基氧)-吱喃并3,2-b] 。比啶-2-基甲基]-3,8-二氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙酮； 513 201102396 (u，4S>l-{5-[6-(噻唑并[4,5-bh比啶-2-基氧)·呋喃并 3,2_b] 吡啶基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛-2·基卜乙酮； (1足4及)-1-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2·基氧)_呋喃并3,2_b] 口比唆-2-基甲基]-2,5_二氮雜-雙環并基卜乙嗣； 噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_呋喃并3,2_b]n比啶_2_ 基曱基]-哌啶-4-基}-吡咯啶-2-酮； 4-[6-(嗟η坐并[4,5仲比咬-2-基氧)_苯并。夫〇南_3_基甲基]-派 畊-2-酮； 1-{4-[6-(嗟唾并[4,5-b]K2-基氧)_吱。南并3,2仲比啶_2_ 基曱基]-旅畊-l-基}-乙酮； 节基-[6-(噻唑并[4,5_0]。比啶_2_基氧）_苯并呋 基]•胺； 土 (4-氟-¥基)-[6-(嗟嗤并[4,5仲比咬_2_基氧苯并咬喃_3-基甲基]-胺， (4-甲氧基-节基射并[4,5外m 喃-3-基甲基]-胺； 礼’本开夫 基)·Η6_㈣并[4,5钟比咬_2__ -3-基甲基]-η辰咬_4_醇； ^淳甲基氧)_笨并七南 -3-基甲基]-哌啶_4_醇； 用 細响⑽·基㈣ =基甲基)·苯并—…并 ㈣并[4,5外㈣·2_基氧)苯并 基]_〇底0定-4-基卜2,4-二氫·Π，2,4]三唾_3_嗣； 土甲 514 201102396 1- {7-[6-(噻唑并[4,5_b] n比啶_2_基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]-3,7_二氮雜_雙環并[3.3.1]壬-3-基卜乙酮； 土 乙基-Λ^·{1-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2_基氧)_苯并呋喃 基甲基]-哌啶-4-基}•乙醯胺； (四氫咬喃-3-基)-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_笨并 0夫喃-3-基曱基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯_2_基）·曱g同； 2- 羥基-1-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)_苯并呋喃·3_ 基曱基]-六氫比咯并[3,4-c]吼咯-2-基}-乙酮； (l*S,4*S)-n比 π井_2_基_{5-[6-(嘆唾并[4,5-b]。比。定-2-基氧）_苯 并呋喃-3-基甲基]_2,5_二氮雜_雙環并[2 21]庚_2_基卜甲 酮； (1 乂 4*S>環丁基-{5-[6-(嗟唾并[4,5七]吼。定-2-基氧)-苯并咬 喃-3·基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2_基卜曱酮； (15,4*5)-異咩唑-5-基-{5-[6-(噻唑并[4,5-1)]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.21]庚_2_基}_ 曱酮； 呋喃-3-基-{5-[6-(噻唑并[4,5-b] β比啶-2-基氧）_苯并呋喃 -3-基甲基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}_曱酮； (l*S，4*S)-4-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]» 比啶-2-基氧)_苯并呋喃 _3_ 基曱基]-2,5-一氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基}-苯曱酸 曱酯； 二曱基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基甲 基]-胺； (2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃_3-基曱基]·哌啶_4_ 基}-乙基)-胺甲酸三級丁酯； 515 201102396 μ»塞》坐终2.基氧).苯并 基-醯胺； 熳馼卞基-甲 ㈤蹲HH5_㈣并[4,5外岭2·基氧)_苯并 羰基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.21]庚_2_基卜乙酮. ^塞蝴㈣W基氧)部W趣酸甲基酿 AMH6-(㈣并[4,5仲比咬_2_基氧)_笨并”夫味_ 哌啶-4-基卜乙醯胺； 土 J 内消旋-内善嗟嗤并[4,5外比咬_2_基氧)_ 喃-3-羰基]-8-氮雜··雙環并[^^辛^-基丨-乙醯胺； 1-{1_[6十塞唾并[4,5仲比啶-2_基氧)_苯并呋。南_3_幾 口底咬-斗-基卜吼洛咬-二-酮； 土 (1挪)-1-{5-[6十塞。坐并[4,5仲比咬_2_基氧)_笨并咬喃_3_ 幾基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.im-2·基卜乙酉同； 1-{4-[6·(。塞嗤并[4,5_0]吼啶-2_基氧）_苯并呋喃_3_幾 基]-[1，4]一氮雜環庚烧-1-基}-乙鋼； 6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃^綾酸異丙基_ 曱基-醯胺； Α 内消旋-8-[6-(噻唑并[4,54]吼啶-2-基氧)_笨并呋喃_3_羰 基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸醯胺； ΓΚ (Μ，4^-5-[6-(噻唑并[4,54]吡啶-2-基氧)_笨并呋喃_3_羰 基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺； 反 516 201102396 (4-氟-娘料基)·[6·(㈣并[4,5 喃-3-基]-甲酮； 半W本开夫 (4-苯基-派咬小基)-[6十塞唾并[4,5外比咬_ … 呋喃-3-基]-曱酮； 土乳）_本开 Η6-(㈣并[4,5仲m基氧)_苯并m -4-羧酸醯胺； 犬土J肷疋 (4-環己基-派,井-1_基)-[6_(嗟唾并[4,5外比。定_2_ 并呋喃-3-基]-曱酮； Α ； 1-{4-[6-(嗟峻并[4,5仲比咬_2_基氧)_苯并〇夫喃如炭 哌畊-l-基}-乙酮； 6-(嗟吨并[4,5仲比务2-基氧)_苯并咬喊_3_㈣環己基_ 乙基-酿胺； [4-(射·2_基氧)_旅咬·卜基卟十塞唾并[4,5外比咬_2_基 氧)-苯并°夫喃-3-基]••甲g同； 旅咬_1·基-[6·(嗔峻并[4,5_6]吡咬么基氧)_苯并咬。南冬 基]-甲酮； 卜(°辰咬-1-幾基)-派咬+基Η6-(嗟唑并[4,5_冲比啶_2_基 氧)_苯并咬味-3-基]-曱酮； (八氫-異喹啉_2_基)_[6_(噻唑并[4,5_6]吡啶-2_基氧)·苯并 呋喃-3-基]-甲酮； (3,4-二氫_ 1Η-異喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4,5_ν吡啶_2_基 氧)-苯并°夫喃-3-基]-曱酮； (4-苯甲醯基·哌啶-ΐ_基)_[6_(噻唑并[4,5j]吡啶_2_基氧)_ 苯并σ夫喃-3-基]-甲酮； 6-(嗟唾并[4,5-Ζφ比唆-2-基氧)_苯并吱喃_3_緩酸(3_二甲 基胺基-丙基)-曱基醯胺； 517 201102396 }十雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸[6-(嗟唑并[4,5-外比11定_2_基 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-醯胺； 2-(4-乙酿基底畊-1-基）_^/_[6·(β塞唾并[4,54]。比咬_2_美 氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-乙醯胺； 2-(3-曱基-異啐唑-5-基）-Λ46-(噻唑并[4,5-6]吡啶_2_基 氧)-苯并°夫°南-3-基曱基]-乙醯胺； 4-羥基-環己烷羧酸[6-(噻唑并[4,5_6]吡啶基氧)_苯并 呋喃_3_基曱基]-醯胺； & 尽[6-(嗟。坐并[4,5仲比咬-2·基氧)_苯并。夫喃基曱 苯二曱酸單醯胺曱酯； 土 -基氧)-苯并呋 2_(4_氣-笨基)善[6-(嗟嗤并[4,5_小比咬_2 喃-3-基曱基]-乙醯胺； -3-基曱基]•乙 1[6_(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃 醯胺； ^•[6修坐并[4,5仲比心2_基氧)_笨并料* 本二曱酸單醯胺； J 塞规5撕·2_基氧)_苯并★ 基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； H6-(料并[4，wg基氧)· 三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2,; 南i甲基] =-(;塞唾并[4,5m2•基氧)_苯并吱喃 基]-1，3-二氫引哚_2_酮； 土 Η外塞料[4,5仲岭2_基氧)·苯并料各基 —鼠甲基-1，3-二氫弓卜朵-2-_ ; =Η6修坐并[4,5仲 丞J-l，3-二氫-吲哚-2-酮； 518 201102396 6其氣二仰塞哇并[4,5_,]岭2錢^ 暴〗·1，3-二氫-吲哚-2_酮； 5_氟邻-(嗟哇并[4,5仲比咬_2_基氧)_笨并料冬基甲 基二氫弓丨哚-2-酮； ⑻1(1·氮雜·雙環并[2.2·2]辛_3_基)#[6_(嗟 0比咬-2-基氧)-苯并咬喃-3-基甲基l·乙酿胺； ’ 2-(3-哌啶-1_基曱基_苯并呋喃_6_基氧)_苯并噻唑； 2-(2-哌啶-i_基曱基_苯并呋喃_6_基氧)_苯并噻唑； 及其藥學上可接受的鹽類及前藥。 31. —種調節白三烯A*水解酶活性的方法，其包含將 白二歸A4水解酶曝露於一有效量的至少一選自 由式（I)化合物、式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類 及式（0化合物之藥學上可接受的前藥所組成之群組的 化學個體
    其中 A係Ο，其係鍵結於位點a或位點b; Z係Ο或S ; G】、G2及G3各獨立地為CR4或N ; R4係Η、-Ci_4烧基或鹵基； X係CH或N ; 5)9 201102396 Y 係 Ο、S 或 NR3 ; R3係Η或-Cm烷基； 當 Y 係 Ο，則 L 係-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-; 當 Y 係 S 或 NR3，則 L 係-CH2-或-CH2CH2-; R1及R2各獨立地為Η、-Cm烷基、-(：(0)ί^、 -(CH2)2C(0)0R3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、 _<：3_6環烷基、-(CHD^OCi^、二氫茚-2-基、
    或-(CH2)〇_2-(〇)〇-r苯基，其中該苯基係可選擇性地經鹵 基、-OCH3或-S〇2NH2取代；前提是R1及R2不同時為H; R1係-CH3、4-乙醯基底畊+基甲基、3-曱基-異吗唑_5_ 基曱基、4-羥基·環己基或
    R1及R2在一起如同下列（i)及（ii)中任—指定條件； 201102396 (i) R及R2 —起與彼專相連接的氮貝形成一非橋接單環 部分’該部分可選擇性地含有一選自N、Ο及S的額外 雜原子員；該部分可選擇性地經R5及(R5’)m取代； m係0或1 ; 當m係1，R5’係-Cm烷基、鹵基或OH ; R5 係選自 Η ; _ 基；=0 ; -OH ; -OR3; -CF3; -S(0)(0)CH3 ; -Cm 烷基；-OCm 烷基；-C(CH3)2OH ; -(CH2)(mC(0)0R3 ; -N(R3)2 ; -CH2OH ； -CH2OCH3 ； -(CH2)〇.2NR9C(0)R7 ； -(〇Η2)〇·2ΝΗ8(0)(0)αΗ3 ; -C(0)R8 ; -C3.6 環烷基；嘧啶-2-基氧；1-旅咬基；1-派咬基-2-酮；l-β比嘻咬基；4-嗎福琳 基；吼啶基；嘧啶基；噻吩基曱基；5-側氧-1; 5-二氫-[1，2,4] 三唑-4-基；-(CH2)Q_2苯基，其中該苯基係可選擇性地經 鹵基或OCH3取代；及可選擇性地經-OH取代的卜吡咯 啶基-2-酮； Q係CH2或Ο ; R7 係-Cm 烷基、-NHsi-OCw 烷基； R8 係-Cm 烷基；-NH2 ; -NHCH3 ; -C3_6 環烷基；-(CH2)(m 苯基，其中該苯基係可選擇性地經鹵基或C02H取代； 1_〇比ϋ各咬基；或
    Ε 係 CH2、Ο 或 N(CH3); R9係Η、-Cm烧基或-C3-6環烧基； (ii)R1及R2 —起與彼等相連接的氮員形成下列其中之一 521 201102396
    1^係 Η、-Cm 烷基、-CXCOCm 烷基、-C(0)0CM 烷基、 -c(o)nh2、-C(O)-四氫呋喃基、-C(0)CH20H、-(：(〇)異〇号 唑-5-基、-C(O)呋喃-3-基、-c(0)吡畊-2-基、-C(O)環丁基、 -S(0)(0)CH3或4-曱氧羰基-节基； 以係 Η、-CH3 或-CH2C(0)〇R3 ; Rg係Η或鹵基； 及R係鍵結於位點c或d並係選自η、CF3及基。 申請專利範圍第31項之方法，其中該白三稀A4 轉係存在於一患有受白三稀〜水解酶活性媒介的 異常或醫學病況的對象中。 、/ 33.如申請專利範圍第32項之方法 學病況係發炎。 其中該疾病、 異常或醫 522 201102396 34·==!ϊ32項之方法，其中該疾病、異常或醫 性異常、^显^所㈣之群組：發炎性異常、過敏 陷^常。β ί、自體免疫疾病、淋巴異常及免疫缺 35.如申請專利範圍第32 .^ 乐2項之方法，其中該疾病、異常或醫 二^況係選自由下列所組成之群組：過敏、腹主動脈瘤、 氣喘、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻疼、眼部發炎、手術後 眼4發炎、結臈炎、眼色素層炎、乾眼症、牛皮癖、播 疼、發癢、皮膚發癢、異位性皮膚炎、蓴麻療（★_， hives)接觸性皮膚炎、硬皮症、皮膚灼傷、痤瘡、發炎 性腸疾、結腸炎、克隆氏症、潰雜結腸炎、慢性阻塞 f生肺邛疾病、αΐ_抗胰蛋白酶(α1ΑΤ)缺乏症、動脈粥狀硬 化症、第二型糖尿病、關節炎、風濕性關節炎、多發性 硬化症、心肌梗塞、中風、疼痛、齒齦炎、支氣管炎、 囊腫纖維化、上消化道癌、敗血症、自體免疫性曱狀腺 疾病、免疫媒介的糖尿病、狼瘡、重症肌無力、自體免 疫神經病變、格林_巴利症(Guillain_Barr)、自體免疫眼色 素層炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血 小板低下、顳動脈炎、抗磷脂質症候群、血管炎、華格 納氏肉芽病、貝西氏症、疱疹樣皮膚炎、天疱瘡、白斑、 原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎 及睪丸炎、腎上腺的自體免疫性疾病、多發性肌炎、皮 肌炎、脊柱關節病變、僵直性脊椎炎、休格倫-拉森症候 群。 523 201102396 如申請專利範圍第32項之方法，其中該疾病、異常或醫 學病況係選自由下列所組成之群組：過敏、主動脈瘤、 氣喘、自體免疫疾病類、搔癢、發炎性腸疾、潰瘍性結 腸炎及心血管疾病。 37.如申請專利範圍第31項之方法，其中該至少一化學個體 係選自由下列所組成之群組： 2-(3-吡咯啶-1-基曱基-1H-吲哚_6-基氧)_苯并噻唑； 2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧)_苯并噻唑； 2-(3-嗎福啉-4-基曱基-lH-n引哚_6—基氧)_苯并噻唑； 2-[3-(4-曱石黃酿基-派咬+基甲基Ηη，朵各基氧]_苯并 °塞°坐； [6-(苯并噻唑-2-基氧)-ΐΗ-σ引哚_3_基曱基]_苄基_曱基胺； 2-[3-(1’3-二氫·異十朵-2-基甲基朵_6_基氧]-苯并 嗟α坐； 2-[6-(苯并射-2-基氧基曱基山从四氮· 異喹琳； 2-[3-(4苯基-㈣-1-基甲基)_1h，d朵冬基氧]-苯并嘆 口坐； 2-(3-吼口各咬-1-基曱基基氧)_苯并噻唑； 2-(3-派。定-1-基曱基_ih_d引哚·5_基氧)_苯并噻唑； 2-(3-嗎福啉-4-基甲基_1H_f朵_5_基氧)_笨并噻唑； (lS，4S)-2-[3-(2-氧雜_5_氮雜_雙環并[2 2庚·5_基曱 基朵-6-基氧]_苯并嘆嗤； 内消旋内-N-{8-[6-(苯并㈣_2_基氧)孤十朵_3_基甲 基]-8-氮雜·雙環并•乙酿胺； " 524 201102396 内消旋-内-N-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑9 f > 土 基氧）_1H 基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛其^ 7雜 木上 级·卜乙酿胺； 2-(3-派淀小基甲基-m-t朵_6_基氧)_苯并十坐，· 2-(3•哌啶-1-基T基-1H-吲哚-6-基轰）途 啶； 丞氧）_噻唑并[4,5-b]吡 ι-[6_(嗟唾并[4,5钟比咬_2_基氧MHm 啶-4-羧酸醯胺； 丞j-n辰 内消旋-内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧 -3-基甲基H-氮雜-雙環并基^酿胺；，朵 (13,48)-1-{5-[6-(噻唑并[4,5七]吡啶_2-基氧）_1仏。’代 基甲棊]_2,5_二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2_基卜乙酉同了引哚·3- 1-{1-[6-(嘍唾并[4,5仰比咬_2_基氧義 0底啶_4-基}-»比咯咬_2-酮； 土〒基]- -¾酉曼 -¾酸 1-[6-(苯并噻唑-2·基氧)_1H_吲哚_3_基甲基]_哌^ 醯胺； β 1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1Η_吲哚_3基甲基]-哌 曱基醯胺； {苯并口塞嗤_2一基氧Μη，朵_3_基甲基]- 基}、 {1识苯并㈣_2_基氧).十朵_3_基甲基]· 旅咬-l-基-甲4~基} 冰基} {1-[6-(苯并π塞峻_2_基氧)_1Ηκ3•基甲基卜辰 嗎福啉-4-基-曱酮； {1-[6_(苯并嗟唾_2-基氧）_1Hh3·基甲基 基H4·曱基哌畊小基)·曱酮； 525 苯并噻唑基氧) 201102396 羧酸醯胺； -D引η朵-3-基曱基]-派。定、3 -。弓卜朵-3-基曱基〗_。辰η定-4-基} {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧 曱醇； -'1引'3朵-3-基曱基]-'1底。定_4_基} {1-[6-(苯并噻唾_2·基氧)_1H 胺曱酸乙酯； 1-{1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1Η 基}-°比嘻咬-2-酮； 2-(3-哌啶-1-基曱基_1Η_ -π引π朵-3-基曱基]-π辰唆一 _π比咯并[3,2-b]咕啶·6-基氧)_苯并
    并嚷唑； 1 -[6-(苯并噻唑·2-基氧）_1Η_。比咯并[3,2_b] D比啶！基曱 基]-派咬-4-羧酸醯胺； 2 [6 (塞坐弁[4,5-b] 0比咬_2_基氧）-ΐΗ-σ弓丨°朵_3_基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]°塞吩并[3,2-c]吡啶； 2-[6-(。塞唾并[4,5-b]吡啶-2-基氧）-lH-吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶； 8-氣-2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）-ΐΗ·吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶； 6-氣-2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）-lH-吲哚-3-基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]°塞吩并[2,3-c]°fc啶； 8-氟-2-[6-(〇塞唾并[4,5-b]0比咬-2-基氧）-1Η-α弓卜朵-3-基曱 基]-1,2,3,4•四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-。]吡啶； 2-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1Η-吲哚-3-基曱基]-l,2,3,4-四氫-苯并[4,5]嘆吩并[3,2-c]n比σ定； 526 201102396 基氧)-噻唑并[4,5-b]吼 2-(3-嗎福琳-4-基甲基吲哚-6- 啶； 引哚-6-基氧]-噻 (3s)-2-[3_(3-曱基-嗎福啉基曱基 。坐并[4,5-b]°比咬； 2-(3-硫嗎福琳-4-基甲基_削丨嗓_6_基氧卜塞 吡啶； I !， J 其内^ΓΓ6婚轉[5,4钟岭2·基氧)_则°朵 冬基曱基]各氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙酿胺； (4R)_H1_[6_(苯并Μ·2_基氧)1HH3基曱基]㈣ -4-基}-4-經基比略。定_2_酮； 1-[6-(苯并嗟唾-2-基氧ΗΗ_+朵-3_基甲基]_旅咬冬叛 酸； {1-[6-(笨并㈣-2-基氧)_1H令朵_3_基甲基]_π底咬·4·基}_ 乙酸； 1 -[6_(苯并噻唑_2_基氧）_丨Η_吲哚_3_基甲基]哌啶_3_羧 酸； 内消旋-内-(乙醯基-{8-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1Η_吲哚_3_ 基曱基]-8-氮雜-雙環并[3 21]辛_3_基卜胺基)_乙酸； 内消旋-内·（乙醯基-{8_[5_(苯并噻唑_2_基氧)_1Η-吲哚_3_ 基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基}_胺基)_乙酸； Η6-(苯并噻唑-2-基氧)_ 1Η-吲哚_3-基曱基]-哌啶_4_基 胺； 2-[3-(六氫·吼咯并[3,4_c]吡咯_2基甲基吲哚_6_基 氧]-苯并噻唑； (1 S，4S)-2-[3-(2,5·二氮雜·雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基)-Ιίί- 吲哚-6-基氧]-苯并噻唑； 527 201102396 Ν-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1Η-吲哚_3_基甲基]_哌啶_4_ 基}-乙醯胺； 1- {5-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1Η-吲哚_3_基曱基]•六氫_吼 咯并[3,4-c]吡咯-2-基}_乙酮； (lS，4S)-l-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧）·ιη-吲哚_3_基曱 基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙酮； 2_(3_嗎福啉_4_基曱基-1Η-吲哚基氧)_嘆唑并[4,5_b]n比 畊； ’ 7-曱基-2-(3-嗎福啉_4-基曱基-1H-吲哚基氧)_噻唑并 [4,5-b]吡啶； 6_氟-2·(3-嗎福琳_4_基曱基_iΗ，哚各基 [4,5-b]吡啶； v ^=福^4_基曱基暮心基氧)心并 ^ ·4^ Ψ ^ ·1Η'^ ^ -6- ^ ft)- # :坐曱基i嗎福琳冰基曱基邮， 2- (1-乙基-2-哌啶基曱基_1H 2-(ι-乙基丨嗎福琳-4m丄卞5·基氧)·本开噻唑； 唑； ％琳4基曱基-1Η，朵々.基氧)_苯并。塞 基甲基—基氧)-苯并。塞 2-(2-旅唆小基曱基]η·，朵·5_基 基曱基_1Η，朵_5 2-(2+疋小基曱基_m•十朵_6•基氧笨并售唾； 528 201102396 2-(2-吼洛咬_；[_基w_m_a㈣各基氧苯并嗟唾； 1-[6-(苯并―_2_基氧)m2_基甲基]+定 醯胺； 内消旋务N-{H6-(苯并嘆唾冬基氧)抓十朵_2_基甲 基J-8-氮雜-雙環并[321]辛_3_基卜乙醯胺，· 2 (2哌疋_1_基曱基_1H•吲嗓_6_基氧）_嗟唑并[4，吡 啶，· 内消方疋-内-N-{ 8- [6十塞。坐并[4，5帅比。定_2 _基氧)· j H“引哚 -2-基甲基]-8_氮雜，環并[321]辛_3_基卜乙酿胺； H2-[5-(苯并嗟唾_2_基氧)基]•乙基卜旅咬_4_ 羧酸； 2-[3-(2♦定-1-基-乙基>1H_f朵_5_基氧]-苯并噻唑； 1-{2-[5-(苯并嗟唾_2_基氧㈣令朵]基]_乙基}«4_ 幾酸醯胺； 1-[5-(苯并塞唾_2_基氧苯并口夫喃_2_基甲基卜底咬_4-叛 1-[6-(苯并嗟唾_2_基氧)_苯并吱喃_2_基曱基]-旅咬_4-竣 酸； {1-[6-(苯并《塞〇坐_2-基氧)_苯并吱喃_2_基甲基]•痕咬_4_ 基}-乙酸； {4-[6-(苯并嘆吐_2_基氧)_苯并呋喃_2_基曱基]-哌畊小 基}-乙酸； 1 {2-[6·(苯并射_2_基氧> 苯并π夫喃_3·基乙基卜派咬 -4-羧酸； 内消旋·内·{8·[6·(笨并㈣基氧)_笨并α夫喃·2_基甲 基]冬氮雜-雙環并[3.2.1]辛·3-基胺基}_乙酸； 201102396 2-(2-哌啶-1-基曱基-苯并呋喃_5_基氧)_苯并噻唑； 内消旋-内-N-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_2_基曱 基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醯胺； 土 4- 氟-2-(2-哌啶-1-基曱基•苯并呋喃基氧苯并噻唑； 内消旋-内-N- {8-[5-(4_氟-苯并噻唾_2_基氧)_苯并呋喃_2_ 基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基丨-乙醯胺； 2-(2-哌啶-1 -基曱基-苯并呋喃_5_基氧)_噻唑并[4,5_b]吡 啶； > 内消旋内·Ν-{8-[5-(°塞。坐并[4,5-b]。比。定基氧)_苯并咬 。南-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3•基}^乙醯胺； 1- [5-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)·笨并呋喃_2_基甲基]_哌 σ定-4-敌酸酿胺； 2- {2-[4·(嘧啶-2-基氧）-哌啶-1-基甲基]_笨并呋喃_5_基 氧卜噻唑并[4,5-b]吼啶； 1- {5-[5·(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧）_苯并呋喃_2_基曱 基]-六氣-。比°各弁[3,4-c]°比洛-2-基]·-乙綱； 5- [5-(°塞唾并[4,5-b]°比咬-2-基氧)-苯并吱喃_2_基甲基]六 氫比咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸醯胺； 2- [2-(4-曱續酿基-旅咬-1-基曱基)-苯并n夫喃·5_基氧]_。实 唑并[4,5-b]n比咬； 内消旋-1-{8-[5-(°塞坐并[4,5-b]°比咬-2-基氧)·苯并σ夫喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛·3-基卜乙飼； 内消旋-8-[5-(°塞唾并[4,5-ϊ)]πΐ^σ定-2-基氧)_笨并。夫^南某 曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸醯胺； (lS，4S)-l-{5-[5-(嗟唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并吱喃_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮； 530 201102396 1- {1-[5_(。塞嗤并[4,5_b]吡啶_2_基氧）_笨并呋喃_2基甲 基]-派°定-4-基}-吼17各咬_2_酮； 2- (2-嗎福啉-4-基甲基-苯并呋喃_5_基氧)_噻唑并[4,5_ 吼啶； ’ (3s)-2_[2-(3-甲基-嗎福啉_4·基曱基)_苯并呋喃I基 嗟。坐并[4,5-b]1^咬； (lS，4S)-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2.1]庚基甲基） 苯并吱喃-5-基氧]-嗔唾并[4,5-b]e比咬； (1 S，4S)-5-[5-(噻唑并[4,5-b]咐< 啶-2-基氧；μ苯并咬。南_2_茂 甲基]_2,5_二氮雜-雙環并[2·2·1]庚烷-2-羧酸醯胺； 土 (lR，4R)-5-[5-(嗟唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧)_笨并呋喃_2_基 甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[m]庚烷_2_羧酸醯胺；土 (1R，4R)-H5_[5十塞唑并[4,5钟比啶基氧苯并吱。南么 基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1；|庚_2_基}_乙酮； ~ 内消旋-内-N-{8-[5-(噻唑并[4,5-b]吡啶·2_基氧)苯并呋 喃-2-基曱基]_8_氮雜-雙環并[3 21]辛_3_基}-脲； 内消旋-外-Ν-{8-[5-(噻唑并[4,5-bP比啶_2_基氧)_苯并呋 喃基甲基]-8-氮雜-雙環并[3_2.1]辛-3-基}_乙醯胺； H5-(苯并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃-2_基甲基哌啶-4_ 酸醯胺； 内消旋-外-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶_2_基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]_8_氮雜-雙環并[3.21]辛-3_基卜乙醯胺； (lR，4R)-H5-[6十塞唑并[4,5帅比啶_2_基氧)·笨并吱n 基甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1]庚_2_基}_乙酮； 噻唑并[4,5_b] β比啶_2_基氧）_笨并呋喃_2_基甲 基]-哌啶-4-基}•吡咯啶_2_酮； 531 201102396 U\4S)-2-[2-(2-氧雜_5_氮雜_雙環并[2 2 ”庚^—基曱基)_ 苯并呋喃-6-基氧]-噻唑并[4,5_b]n比啶； 2-[2-(四氫-呋喃并3,4_c]a比咯_5_基曱基)_苯并呋喃_6_基 氧]-嗟嗤并[4,5-b]。比咬； 2-[2-(4-氟-哌啶-丨-基甲基）_苯并呋喃_5_基氧]_噻唑并 [4,5-b]° 比咬； 二曱基-[5-(噻唑并[4,5_b]IJ比啶_2_基氧)_苯并呋喃基甲 基]-胺； 2-[2-(四氫-呋喃并3,4_c]lI比咯_5·基曱基)·笨并呋喃_5•基 氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶； 苄基-曱基-[5·(噻唑并[4,5-b]吼啶-2·基氧)_苯并呋喃_2_基 曱基]-胺； 2-(2·嗎福啉_4_基曱基_苯并呋喃_6_基氧)_噻唑并[4,5_ 吡啶； ’ 1-[6-(噻唑并[4,5_b]a比啶_2_基氧)_苯并呋喃_2•基曱基]-哌 °定-4-緩酸醯胺； (1 S，4S)-5-[6-(噻唑并[4,5_b]β比啶_2_基氧)_苯并呋喃_2_基 曱基]_2,5-二氮雜_雙環并[221]庚烷_2_羧酸醯胺； 土 内消旋-内-Ν-{8-[6-(噻唑并[4,5七]吼啶_2..基氧)_苯并呋 喃_2_基曱基氮雜-雙環并[3 21]辛_3_基}_乙醯胺； 内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4,5-bp比啶_2_基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并乙酮； n_(H[6-([1，3]噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)··κ笨并咬喃·2· 基]曱基}吡咯啶-3-基）乙醯胺； (1S，4SH-{5_[5_(嗟唑并[5,4_b]吡啶·2_基私苯并咬喝_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2·2·ι]庚_2·基卜乙鲷； 532 201102396 (lS,4S)-l-{5-[6-(噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基氧)_笨并吱鳴_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮； 内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基氡笨并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[^:^辛-^基^乙鲷； 内消旋-HH6-(嗟唑并[5,4_b]n比啶-2-基氧)_笨并咬喃·2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基}_乙@同； 内消旋-内-Ν-{8-[5-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧）_苯并呋 喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_乙醯胺； 内消旋-内-N-{8_[6-(嗟唑并[5,4七]°比唆-2-基氧)_苯并0夫 喃-2-基曱基]-8-氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基}_乙醯胺； 1-(1_{[6-([1，3]嚏唑并[4,5-bp比啶-2-基氧>4_苯并呋喃_2_ 基]甲基}吡咯啶-3-基)脲； Ν-(1-{[6-([1，3]嗟唾并[4,5_b]吼啶_2_基氧)小笨并吱喃_2_ 基]甲基}吡咯啶-3-基）曱磺醯胺； 内消旋-内-N-(8-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_笨并呋喃_3_ 基]-乙基}-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基)_乙醯胺； 内消旋-1 -(8- {2-[6-(«塞唑并[4,5-b] °比啶-2-基氧)_笨并呋喃 -3-基]-乙基}-3,8-二氮雜_雙環并基)_乙酮； 内消旋-内-N-(8-{2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶基氧)_笨并 咬喃-3-基]•乙基}_8_氮雜-雙環并[321]辛_3_基^乙酿胺； 2-(2-哌啶-1-基曱基_苯并[b]噻吩_6_基氧)_苯并噻唑.， (2-嗎福啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩_6_基氧)_苯并噻唑 内消旋-内·Ν-{8-[6-(苯并射·2_基氧)_苯并[b]D塞吩·从 曱基氮雜-雙環并[m]辛各基}_乙酿胺； 土 内消旋·内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶基氧)_苯并叫 嗟吩-2-基甲基]_8•氮雜·雙環并阳叫都乙酿胺； 533 201102396 2-(2-哌啶基曱基_苯并[b]噻吩_6_基氧噻唑并 吡啶； ’ 2-(3-嗎福啉_4_基曱基-苯并[b]噻吩_6_基氧)_噻唑并[4,5_b] 吡啶； ’ 1 [6 (塞d坐并[4,5-b]。比咬-2-基氧)_苯并[b]。塞吩基甲基]_ 哌啶-4-羧酸醯胺； 1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1Η-吲哚-3-基甲基]-哌啶_4_羧酸 乙酯； 1-[6-(噻唑并[5,4_b]D比啶-2-基氧)-iH_吲哚基曱基]_哌 啶-4-羧酸乙酯； {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1H_吲哚_3_基甲基]_旅啶_4_基}· 乙酸甲酯； 内消旋·内-(乙醯基苯并噻唑_2_基氧)_出_吲哚_3_ 基曱基]-8-氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基}-胺基)-乙酸乙酯； 内消旋·内-(乙醯基-{8-[5-(笨并噻唑-2-基氧)-1H-吲哚-3 _ 基甲基]·8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-胺基)-乙酸乙酯； (3R)-l-[6-(苯并噻唑_2_基氧)-1Η-吲哚-3-基曱基]-哌啶_3_ 羧酸乙酯； {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)-lH-吲哚-3-基曱基]-哌啶_4-基}_ 胺曱酸三級丁酯； 5-[6-(苯并噻唑_2_基氧)-lH-吲哚-3-基曱基]-六氫比咯并 [3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯； (lS，4S)-5-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-iH-吲哚-3-基甲基] 二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯； 1-{2-[5-(苯并噻唑_2_基氧)·ιη-吲哚-3-基]-乙基卜哌啶_4_ 羧酸乙酯； 534 201102396 1-{2-[6-(苯并噻唑-2--4-羧酸乙酯； 内消旋务《8·[6·(笨并麵_2_基 基Η-氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3心_ ^什天甬& Τ 乙酸三級丁 @旨；]辛3基}-二級丁氧隸-胺基)-{Η6修坐并[4,5-b]t定_2_基氧)_笨并吱喃_2基 吡咯啶-3-基}-胺甲酸三級丁酿； H6-(射并[4,5帅岭2_基氧)_苯并d夫喃_2_基 比 咯啶-3-基胺； 1· {8-[6七塞吐并[4,5_b]吼咬·2_基氧）_苯并呋喃冬基甲 基]-3,8-二氮雜-雙環并基卜乙酮； (lS，4S)-l-{5-[6-C坐并[4,5仲比。定_2_ 基氧)_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[^^庚^—基卜乙酮； 内消旋·内-N- {8-[6-(噻唑并[4,5-bp比啶基氧)_苯并呋 味_3·基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.^·3_基卜乙酿胺； 2-(3-嗎福啉-4-基曱基-苯并呋喃_6_基氧)噻唑并[4 5 b] °比σ定； ’ (lR，4R)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2-基卜乙_; (lS，4S)-2-[3-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2.1]庚_5_基曱美)_ 苯并σ夫喃-6-基氧]-η塞π坐并[4,5-b]°i^n定； (S)-2-[3_(3·曱基-嗎福琳_4_基曱基)_笨并η夫喃基氧]-嗟 唑并[4,5-15]°比咬； (lR，4R)-5-[6-(嗟唾并[4,5-13]1^β定-2-基氧)_苯并π夫喃各某 曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺； 土 535 201102396 5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_笨并呋喃_3_基曱基]-六 氫·°比略并[3,4-c]abp各-2-魏酸酿胺； N-{1 -[6十塞嗤并[4,5帅比咬-2-基氧）_苯并呋喃冬基曱 基]-哌啶-4-基曱基}•乙醯胺； & 2-[3-(4-三氣曱基-派咬-基甲基)_笨并呋鳴各基氧]-噻 唑并[4,5-b]吡啶； (1 S，4S)-W5-[6-(苯并嗟。坐_2_基氧）_苯并呋喊_3_基甲 基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基μ乙綱； 2-(3-嗎福啉-4-基甲基-苯并呋喃_6_基氧)_苯并噻唑. 1-{2·[5十塞峻并[4,5-b]。比咬-2·基氧）_苯并呋喃：基曱 基]-2,7-一氮雜-螺[4.5]癸-7-基乙酉同； i _ {9-[5-(嗟唾并[4,5仲比啶_2_基氧）_苯并呋喃_2_基甲 基]-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一-3-基}_乙酮； (lS，4S)-l-{5_[6·(料并[4,5仲比唆·2·基氧)·苯并咬喊_2_ 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[^彳庚^基}•乙_ ; 内消旋-1_{5-[5十塞。坐并[4,5仲比。定_2_基氧苯并咬喊_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.2]辛_2_基}•乙酮； 内消旋-1-{5-[6-(。塞唾并[4,5-b]口比唆-2-基氧)·苯并吱喃_2 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛士基}_乙酮；… 1 - {4-[6_(嗟。坐并[4,5-b]。比咬_2_基氧)_苯并咬喃1基 基]-哌0井-l-基}-乙酮； 土 内消旋-内-{8-[6-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧苯并呋 -2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3 2 1：|辛_3_基卜脲； 内消旋各[5-(苯并嗟。坐I基氧)·苯并。夫喃1基甲基]μ 二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷_3_羧酸醯胺； 土，- 536 201102396 (lS，4S)-5-[5-(噻唑并[4,5_b]D比啶_2_基氧)_苯并呋喃_2_基 甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1]庚烷-2-綾酸醯胺； 土 内消旋-内-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]比啶-2-基氧)_苯并呋喃 -3-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜脲； 呋喃-2-基甲基-甲基_[6·(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧苯并 呋喃-3-基甲基]-胺； 土 甲基-吡啶-4-基甲基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧)_苯并 呋喃-3-基甲基]_胺； 土 甲基-η比啶-3-基甲基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧)_苯并 呋喃-3-基甲基]-胺； 土 HH6·(苯并嗟唾·2·基氧)_苯并咬喃·3_基甲基]_。瓜咬斗 基}-吡咯啶-2-酮； ν-{ι-[6·(苯并㈣·2_基氧)_苯并料—3_基甲基]•派咬_4· 基}乙醯胺； 内消旋内-Ν·{8·[6-(苯并售哇_2_基氧)_苯并咬喃_3_ 基]_8-氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙醯胺； 土 甲 1 - {Η6-(隹嗤并[4,5-b]吼啶_2_基氧）_笨并呋喃J-基 基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基卜乙酮； 土 苯并呋喃-6-基氧]-噻 2-[3-(4·曱續酿基-旅咬小基曱基)· 唾并[4,5-b]a比咬； 吡啶_2-基氧)·苯 (2-甲氧基-乙基)-甲基_[6-(售唾并[4,5_b] 并呋喃-3-基甲基]•胺； 开[4,5-b] 2-(3-料咬-i_基曱基.苯并吱喃_6_基氧)_嗔嗤莽 口比啶； (2S)-2-[3-(2-甲氧甲基。比略唆 氧]-售哇并[4,5-b]n比咬； •基曱基)-笨并呋喃 -6-基 537 201102396 f r, (io,4S，5S)-N-{2-[6-(°塞嗤并[4,5_|3]。比。定_2·基氧）_苯并咬 喃-3-基曱基]-2-氮雜-雙環并[^^庚—^基}..乙醯胺； (1 S，4S，5S)-N-{2-[5-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)_ 苯并呋 喃-2-基曱基]-2-氮雜-雙環并[2.2.1]庚-5-基}..乙酿胺； (lS，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4,5_b]吡啶-2-基氧）笑此。土 喃-2-基叫2-齡雙料似餐5.基}=_;;·^ 2-[2-(4-氟-哌啶-1-基曱基）_苯并呋喃_6_基氧 [4,5-b]吡啶； 土 2-[2-(4-三氟曱基-哌啶-1-基甲基)_苯并呋喃_6_基氧]-噻 唑并[4,5-b]吡啶； 2-(2-哌啶-1 -基曱基-苯并呋喃_6_基氧噻唑并[4,5七]吡 啶； (lR，4R)-5-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_笨并呋喃_2基 甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2」]庚烷_2_羧酸醯胺； 5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_2•基曱基]_六 氫-0比咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸醯胺； 1 - {5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃_2_基曱 基]-六氫比咯并[3,4-十比咯-2-基卜乙嗣； 1 -{4-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃_3_基曱 基]-哌畊-l-基}-乙酮； N-{1 -[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃_3•基曱 基]-哌啶-4-基}•乙醯胺； 二乙基-[6-(噻唑并[4,5_b]吼啶·2_基氧)_苯并呋喃_2•基f 基]-胺； (lS，4S)-l-{5-[5-(噻唑并[4,5-c]n比啶基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2_基}_乙酮； 538 201102396 内消旋-内-N-{8-[5-(噻唑并[4,5-c]吼啶-2-基氧）_苯并呋 喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[^:^辛—^基^乙醯胺； 内消旋-内-N-{8-[6_(噻唑并[4,5-匀°比咬-2-基氧)_笨并吱 喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并乙醯胺； 内消旋-1-{8-[6-(噻唾并[4,5-c]°比咬-2-基氡in土 土 〇 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2,1]辛_3_基}_乙酮； (lS，4S)-l-{5-[6-(嗟唾并[4,5-φ比啶-2-基氧)_苯并吱喃·2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮； 1- [6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃_2_基曱基]•哌 啶-4-羧酸曱基醯胺； 0比咯啶-1-基-{1-[6-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)_苯并咬喃 -2-基曱基]-°底唆-4-基}-曱嗣； 内消旋-1-{8-[5-(售唑并[4,5-c]»比啶-2-基氧）_苴其 基曱基]-3,8·二氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基；; 内消旋-外-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃 -3-基曱基]-8·氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}_腺； 内消旋-外-N·{8-[6-(噻唑并[4,5-b] °比咬-2-基氧)_苯并咬 喃_3_基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基丨_乙醯胺； (lS，4S)-5-[6-(嗟嗤并[4,5-b]°比咬-2-基氧)_笨并吱鳴_3-基 曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷_2_綾酸酿胺； 内消旋-8-[6-(噻唑并[4,5-b；hb啶-2-基氧y笨并呋喃_3•基 曱基]-3,8-一氮雜-雙壤并[3.2.1]辛烧-3-緩酸酿胺.. 内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-六氫比洛并[3,4-(：]°比洛-2-基}-乙_; 2- (3-哌啶-1-基曱基-苯并呋喃-6_基氧)_噻唑并[4,5七]吡 啶； 9 539 201102396 H6-(嗟唾并[4,5钟比咬_2_基氧)_苯并π夫喃&基甲基]-娘 σ定-4-緩酸酿胺； 1-[6-(嗔峻并[4,5钟终2-基氧)_笨并。夫喃^基甲基]_娘 啶-4-羧酸曱基醯胺； 1 -{1·[6·(嗟唾并[4,5-b]a比咬|基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]-旅咬-4-基}-。比洛咬-2-酮； (3-S)-l-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧)_苯并呋喃_3基曱 基]-哌啶-3-羧酸醯胺； 2:{3-[4·(^定·2_基氧心·基曱基]_笨并。夫喃_6_基 氧}-噻唑并[4,5-b]。比啶； 2-{ 。塞唾并[4,5-b] t定1基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]-哌啶-4-基}丙-2-醇； 二乙基-[6-(料并[4,5-b]t定_2_基氧)_笨并料·3_ 基]-胺； 土 H6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2_基氧）_苯并呋喃冬基甲 基]-1，2,3,4,5,6-六氮-[4,4Ή^πι^咬基； (1S，4S)_HH6修坐并[5,4仲岭2•基氧)苯并咬喃_ 基甲基]_2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2-基卜乙綱； (is，4s)-H5_[6_(。塞料[4,5_eKd 基氧)_ 苯并。夫喊 _ 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.21]庚：基卜乙明. H6-(苯并料-2·基氧)·苯并咳。南|基甲基]♦ 酸乙酯； -基甲基]-Π底 嗟唾并[4,5仲比啶_2_基氧)_苯并呋喃_3 啶-4-羧酸乙酯； -2-基甲基]-娘 1-[6-(噻唑并[4,5-b] α比啶-2-基氧)_苯并呋喃 啶-4-羧酸三級丁酯； 540 201102396 H6修坐并[4,5_bh比咬_2_基氧)·苯并咬喃_3_基甲基卜底 畊-1-羧酸三級丁酯； {1·[6_(嗟唾并[4,5-b]t定_2_基氧)_苯并吱喃_3_基甲基 哌咬-4-基}-胺曱酸三級丁酯； 4-[6-(噻唑并[4,5_b] D比啶_2_基氧）_苯并呋喃各基曱 基]-[1，4]一氮雜ί哀庚烧-1-緩酸三級丁醋. (lS，4S)-5-[6十塞唾并[4,5仲比。定_2_基氧)苯并〇夫喊各基 甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛燒_2邊酸三級丁西旨； 4-{環丙基-[6十塞嗤并[4,5帅比咬_2_基氧)_苯并D夫喃_3•基 甲基]-胺基}•哌啶-1-羧酸三級丁酯； 2-(3-旅+1-基甲基-苯并呋喃-6_基氧)_噻唑并[4,5帅比 啶； H6-(嗟唾并[4,5仲比口定-2-基氧)_苯并η夫喃·3·基甲基]·派 啶-4-基胺； 2-(3-[1，4]二氮雜環庚烷_ι_基曱基_苯并呋喃_6_基氧)_噻 嗤并[4,5-b]吼咬； (lS，4S)-2-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-笨并呋喃_3•基 曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.2]辛烷； 土 環丙基-旅啶-4-基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧苯并呋 喃-3-基曱基]-胺； 2,2-二甲基-Ν-{1-[6-(。塞嗤并[4,5-b]°比咬-2-基氧)_笨并咬 喃-2-基甲基]-吡咯啶_3_基}·丙醯胺； (lS，4S)l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_笨并咬嚼_3_ 基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛-2-基}_乙酮； 1 -(4-{環丙基-[6-(噻唑并[4,5-b] «比啶_2-基氧)·笨并咳喃 -3-基甲基]-胺基}_哌啶_ι_基)_乙酮； 54】 201102396 4-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧):苯并呋喃.·3_基曱基]_哌 畊-1-羧酸醯胺； {1-[6-(嗟唾并[4,5-13]'1比咬-2-基氧)-苯并吱喃_3_基甲基]_ 哌啶-4-基卜脲； (lS，4S)-5_[6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基 曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛燒-2-繞酸醯胺； 4-{環丙基-[6-(嗟。坐并[4,5-b]吼咬-2-基氧)_苯并咬喃_3_基 曱基]-胺基}-派咬-1-叛酸醯胺； 2-[3-(4-曱磺醯基-哌畊_1_基曱基）_苯并呋喃_6_基氧]-噻 唑并[4,5-b]吡啶； N- {1 -[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）-苯并呋喃_3_基甲 基]-哌啶-4-基}-曱磺醯胺； (1 S，4S)-2-甲磺醯基_5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯 并呋喃-3-基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛烷； 環丙基-(1 -曱磺醯基-哌啶_4_基）_[6_(噻唑并[4,5_b] n比啶 _2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱基]_胺； 2-[3-(4-甲磺醯基-Π，4]二氮雜環庚烷_丨_基甲基苯并呋 喃-6-基氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶； 1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_3_基甲基]_哌啶-4_ 酸； 九 1-[6-(嗟。坐并[4,5仰比咬·2_基氧)_苯并呋喃基甲 σ定-4-敌酸； Ν-{1-[6·(5·甲基·料并[4,5帅比咬·2_基氧)_苯并咬喊_3_ 基甲基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； N-{l-[6-(6-曱基“塞唾并[4,5钟比咬_2_基氧苯并咬喃氺 基甲基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； 542 201102396 2-基氧)-苯并呋喃_3_ Ν-{1-[6-(7-甲基-噻唑并[4,5-b]吡啶 基曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； N-{H6十塞唾并[〇处比+2_基氧苯并吱喃_3·基甲 基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； N-{H6-(6-氣·嗔唾并[4,5帅比咬_2·基氧)苯并。夫喃冬基 曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； Ν-{1-[6·(6|射并[4,5帅岭2_基氧)_苯并吱喃冬基 曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； 2-[3-(2-嗎福琳_4_基乙基笨并。夫喃_6•基 [4,5-b]吡啶； K4-{2-[6十塞唾并[4,5仲比咬士基氧)苯并咬喃冬基]_ 乙基}哌畊-1-基)-乙酮； (lS，4SH-(5-{2_[6_(㈣并[4,5仰m基氧)_苯并咬鳴 _3_基]-乙基}_2,5-二氮雜-雙環并[2.21]庚_2_基)_乙酮； 及其藥學上可接受的鹽類及前藥。 38.如申請專利範圍第31項之方法，其中該至少—化學個體 係選自由下列所組成之群組： 1 -{4-[5_(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧）_苯并呋喃_2基曱 基]-哌畊-l-基}-乙酮； =[6十塞唾并[4,5钟比咬·2·基氧)_苯并咬〇基甲基]_六 虱-吼。各并各-2-缓酸三級丁酉旨； (1桃)-5-[6-(嘆唾并[4,5-b]m_基氧)_苯并〇夫σ南冬基 甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烧_2•致酸三級丁醋； 2-[3-(六氫吼嘻并[3,4-十比·^]•基甲基苯并呋喃冬基 氧]·嘆°坐并[4,5-ϊ)]σί^σ定； 543 201102396 (1\4办2-[3-(2,5-二氮雜_雙環并[2 2庚_2_基甲基笨 并呋喃-6-基氧]-噻唑并[4,5-b]。比咬； 2-[3-(2,8-二氮雜-螺μ.5]癸_8_基甲基)_苯并呋喃_6_基氧]、 噻唑并[4,5-b]吡啶； 1- {8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基}-乙綱； 2- [6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基甲基]_ 氫-異啥琳； 1 [6-(B塞》坐并[4,5-b]°比咬_2_基氧)-苯并咬喃基甲基]_十 氫-喹啉； 1- [6·(噻唑并[4,5七]°比啶-2-基氧)-苯并呋喃·3_基甲基]_哌 {1 -[6-(噻唑并[4,5-b]π比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基甲基]_ 哌啶-4-基卜曱醇； 2- [3-(4-氟-旅《定-1-基甲基）-苯并咬喃基氧]_η塞唾并 [4,5-b]吡啶； 2-[3-(4-曱氧基-哌啶_1_基曱基)_笨并呋喃_6_基氧]-噻唑 并[4,5_b]。比咬； Γ-[6-(嗟唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃_3_基曱 基]-[1，4']聯哌啶基-2-酮； AM 1 -[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）_呋喃并3，2 b]吡啶 -2-基曱基]-哌啶_4-基}-乙醯胺； (1&4幻-1-{5-[6-(噻唑并[4,5七]处啶-2-基氧)_呋喃并3,2七] 吡啶-2-基曱基]_2,5-二氮雜-雙環并[m]庚·2_基卜乙酮； 4-笨基-1-[6-("塞唾并[4,5-6]吼°定-2-基氧)_笨并11夫11南_3_基 曱基]-哌啶醇； 544 201102396 環丙基-{4-[6-(噻唑并[4,5_b]吼啶_2-基氧)_笨并咬喃j美 甲基]-哌畊-l-基}-甲酮； —_ 土 2-[3-(4-環丙基-哌畊-i_基曱基)_笨并呋喃基氧噻唑 并[4,5-6]»比啶； 8-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧）·苯并咬D南義 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸院-2-敌酸三級丁酉旨； 甲 2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基曱基)_笨并呋喃_6_基氧 [4,5-b]吡啶； 开 2-[3·(4-苯基-哌啶-1-基曱基)_苯并呋喃_6_基氧]-噻 [4,5-b]%b 咬； 2-[3-(3,5-二曱基-派咬-1-基曱基)一苯并呋喃_6_基 并[4,5-b]吡啶； 二甲基-{1-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氡)-笨并咕喊 曱基]-哌啶-4-基}-胺； 1 2-[3-(4-吡咯啶_1_基哌啶-丨_基甲基)_苯并呋喃_6_基 唑并[4,5-b]吼啶； J基 Γ-[6-(噻唑并[4,5-b] Π比啶-2-基氧）_苯并呋喃士基 基HU4']聯哌啶基； & 2-[3-(4-嗎福啉_4·基-哌啶_ι_基甲基)_苯并呋喃基 嘆唾并[4,5-b]%b咬； 2-[3-(4-曱基-派咬小基曱基)·笨并咬喃各基氧]“塞 [4,5-b]D 比 口定； [4,5-b]0比咬； 2-[3_(4_吼啶_2_基_。辰糾·基甲基)_苯并呋痛基氧卜塞 唑并[4,5-b]吡啶； 545 201102396 2-L3-(4-ni：ti °定-4-基-派σ井-1-基曱基)-苯并π夫喃_6_基氧]矣 唑并[4,5-b]°比唆； 2-{3-[4-(4-曱氧基-苯基)-哌畊-1-基曱基]-苯并呋喃基 氧卜噻唑并[4,5七]°比啶； 2-[3-(4-苯乙基-α底畊-1-基曱基)-苯并呋喃_6_基氧]塞味 并[4,5-b]4b啶； 2-[3-(4-嘧啶-2-基-哌畊-1_基曱基)-苯并呋喃_6_基氣〕 唑并[4,5抑比。定； J_i 2-[6-(噻唑并[4,5-b]»比啶-2-基氧）-苯并呋喃_3_基甲 基]-1，2,3,4-四氫-異喧淋； 甲基-(1-曱基-味。定_4_基)-[6-(嗟唾并[4,5_bp比π定·2_基氧)_ 苯并呋喃-3_基曱基]-胺； 内消旋-1-{3-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛_8_基}„乙酮； 内消旋-内噻唑并[4,5-b]。比啶_2_基氧)_呋喃并 3,2帅比。定-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3 2」]辛_3基}乙 醯胺； 環丙基-[6_(嗟嗤并[4,5仲比咬_2_基氧)_苯并 基]-胺； 環戍基-[6-(嗟嗤并[4,5-b]t定_2_基氧)_苯并咬喃·3基甲 基]-胺； 基氧)-苯并呋喃-3-基曱 環己基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2 基]-胺； -3-基曱基]-噻吩 [6-(嗔嗤并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_笨并咳〇南 -2-基甲基-胺； 546 201102396 三級丁基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_笨并呋喃·3·基 甲基]-胺； 2_[3_(4_三級丁基哌啶基曱基)_笨并呋喃_6_基氧噻唑 并[4,5-b]吡啶； 丙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃_3_基 基]-胺； 異丁基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃美 基]-胺； & (2-哌啶-1-基-乙基)_[6_(噻唑并[4,5七]吡啶基氧)_苯并 呋喃-3-基甲基]-胺； (2-嗎福啉-4-基-乙基)-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2·基氧)_苯 并呋喃-3-基甲基]-胺； 尽{ 1 -[6-(噻唑并[4,5·ό] „比啶_2_基氧）苯并呋喃_3_基甲 基]-吡咯啶-3-基卜乙醯胺； ^ 叩-(4-異丁基-略+1-基甲基苯并十南各基氧]_嗟唑 并[4,5-6] η比咬； 甲基·尽{1_[6十塞唑并[4,5仲比啶2基氧苯并呋喃冬 基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； ⑹善{ΗΚ㈣并[4,5_糾咬_2_基氧)_苯并吱喃^基 曱基]比π各嘴>3-基}-乙酿胺； _胺}乙 4-(2-{[6-(苯并噻唑_2_基氧)_笨并呋喃_3_基甲基] 基)-苯續酿胺； ΚΗΗ6-(苯并嗟唾_2•基氧)_苯并π夫喃_3基甲基]_对咬 -2-基}-甲醇； (WH苯并㈣·2-基氧)_苯并D㈣各基甲基]_娘咬_4 基}-胺甲酸三級丁酯； 547 201102396 =(3-丙氧基·氮雜環丁燒小基甲基)，并 氧]-噻唑并[4,5-b]吡啶； ^ W氧)·苯并料^基甲基]-氮 2仰，3-二氟-氮雜環丁烷]如基)_笨并呋喃_ 噻唑并[4,5-b]吡啶； 土 J 取-二乙基_邪_(嗔嗤并[4,5仲比咬_2_ -3-基曱基]-乙烷-1，2-二胺； +开大雨 環己基-乙基-[6-(售。坐并[4,5-b]吼咬-2-基氧)_苯并咬 基曱基]-胺； > (2-苯氧基-乙基)_[6_(噻唑并[4,5_b] σ比啶-2_ 喃-3-基甲基]-胺； 土 >本开口夫 二氫節-2-基-[6-(嗔嗤并[4,5帅比咬·2-基氧)_笨并咬 基曱基]-胺； 苯乙基-[6-(嗔《坐并[4,5仲比咬-2-基氧)_苯并咬 基]-胺； 沁環丙基-ΛΜ1-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃 -3-基甲基]-旅咬-4-基}-乙酿胺； ΑΓ-異丙基善{1_[6十塞唑并[ο帅比啶_2_基氧)苯并呋喃 -3-基曱基]-派咬-4-基}-乙醯胺； (幻-#-{1-[6-(噻唑并[4,54]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基 甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； 2-[3-(4-噻吩_2_基曱基-哌畊_丨_基曱基)_苯并呋喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5-0]吡啶； A 2-[3-(六氫·吡咯并⑴]…]。比畊·2_基甲基)_苯并呋喃乂·基 氧]-噻唑并[4,5-&比啶； 548 201102396 二乙基-{1-[6-(噻唑并[4,5功]吡啶·2_基氧)_苯并呋喃·3_基 甲基]-吡咯啶-3·基卜胺； 土 (幻-2-[3-(3-氟-吼咯啶_丨_基甲基)_苯并呋喃_6•基氧]_噻唑 并[4,5-6]n比咬； 二乙基-[5·(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_2_基曱 基]-胺； 2-[3-(5-氟-1，3-二氫-異吲哚_2_基曱基)-苯并呋喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5-b]吼啶； 2- [3-(1，3-二氫-異吲哚_2_基甲基)_苯并呋喃_6_基氧]_噻唑 并[4,5-b]a 比。定； 内消旋-内-1 -(3- {[6-(噻唑并[4,5-b]«比啶_2_基氧)_苯并咬 喃-3-基曱基]胺基}_8_氮雜-雙環并[3 21]辛_8_基)_乙酮； 内消旋•外·1-(3-{[6-(噻唑并[4,5-bh比啶-2-基氧)_苯并咬 喃-3-基曱基]-胺基卜8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8-基)_乙酮； 3- {曱基-[6-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3•基曱 基]-胺基}-丙酸乙醋； 3-·[曱基-[6·(噻唑并[4,5七]°比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱 基]•胺基卜丙酸； 内消旋-外-#-{8-[6-(噻唑并[4,5-b] η比啶-2-基氧)_咬喃并 3,2七]吼啶-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙 醯胺； (1«5,45*)-5-[6-(°塞°坐并[4,5-b]°比σ定-2-基氧)夫喃并 3,2_b]n比 咬-2-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烧_2-緩酸醯 胺； 内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]n比啶-2-基氧)_呋喃并32_b] «比啶-2-基甲基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3-基}_乙酮； 549 201102396 噻唑并[4,5-b]。比啶基氧)_呋喃并 3,2_b] 咐*啶-2-基曱基]_2,5_二氮雜-雙環并[2·22]辛_2_基}_乙酮； (li?，47?)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2-基氧呋喃并 3 2_bl t定-2-基甲基]_2,5_二氣雜_雙環并[221]庚_2_基卜乙酮； 塞唑并[4,5仲比咬-2-基氧)_咬喃并3,2仲比啶_2_ 4-[6-(_#[4,5仲㈣·2_基氧)_笨并料_3_基曱基]_旅 °井-2-@同； ΜΗΗ。塞唾并[4,5帅比咬-2-基氧夫喃并w钟比啶_2_ 基曱基]-α底畊-l-基}-乙酮； 节基-[6十塞。坐并[4,5_十比咬_2_基氧)_笨并呋喃_3_基甲 基]-胺； (4·氟-节基)-[6十塞哇并[4,5仲比咬_2_基氧)·笨并咬喃冬 基曱基]-胺； 甲氧基-节基Η6彻并叫比咬 喃-3-基曱基]-胺； 乳）本升夫 4·(4-氣-苯基)-Η6-(射并[4,5帅比咬_ -3-基甲基]-哌啶-4-醇； 氧)-本开呋喃 3-基甲基]-0底咬-4-醇； 开穴南 2 [3-(2,6-一甲基_嗎福啉_4_基甲基>笨并 唑并[4,5仲比啶； 南-6·基氣]-嗟 2_[3-(3_氟-哌啶_! _基甲基)_苯并呋喃_ [4,5-b]«比啶； 土乳]-噻唑并 4-{1 -[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧!放+ 基]♦定冰基卜2,4_二氫-[1，2,4]三唾相；°南_3-基曱 550 201102396 1- {7-[6-(°塞β坐并[4,5-b]11比〇定-2-基氧）·苯并D夫喃各基曱 基]-3,7-二氮雜雙環并[3.3.1]壬-3-基}-乙g同； AT-乙基善{1 -[6-(°塞嗤并[4,5-b] °比η定-2-基氧)-笨并吱喃_ 基曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； (四氫夫喃-3-基)-{5-[6-(»塞。坐并[4,5-b]«比咬-2-基氧)_苯并 呋喃-3-基曱基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吼咯-2-基}•曱酉同； 2- 羥基小{5-[6-(嘆唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_ 基曱基]-六氫-0比咯并[3,4-c]°比咯-2-基}-乙酮； (liS,4iS)-0比 σ井-2-基-{5-[6-(〇塞0坐并[4,5-b]0比咬-2-基氧)_ 苯 并呋喃-3-基甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜曱 酮； (151，4幻-環丁基-{5-[6-(售唾并[4,5-13]°比咬-2-基氧)-苯并〇夫 喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-甲酮； (15,451)•異 σ号唾_5_基-{5-[6-(嗟°坐并[4,5-b]a比咬-2-基氧)_ 苯并吱喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}-曱酮； σ夫喃-3-基-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）-苯并呋喃 -3-基曱基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-曱酮； (1445)-4-(5-0(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧)-苯并呋喃·3_ 基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1]庚-2-基曱基}-苯曱酸 曱酯； 二曱基-[6-(噻唑并[4,5-b]°比啶-2·基氧)-苯并呋喃各基甲 墓]-胺； (2-{1-[6_(苯并噻唑_2_基氧)-苯并呋喃_3_基曱基]_哌啶冬 基}-乙基)·胺甲酸三級丁酯； 551 201102396 -基甲基]-哌啶-4- 八-〇-[6-(苯并噻唑-2-基氧苯并呋喃_3 基}-甲磺醯胺； -基氧)-苯并呋喃 y -基氧)-苯并咳。南 -3-基甲基]-。底咬 -2-羧酸苄基-甲 tV-(2-{1-[6-(苯并噻唑_2 -4-基}·乙基)-甲石黃酿胺 5-(。塞°坐并[4,5-0]°比咬_2 基-醯胺； (1足从)-1-{5-[5-( 口塞〇坐并[4,5外比口定_2 幾基]-2,5-二氮雜-雙環并[221]庚_2•基^乙嗣.开2' ^塞蝴识]终2•基氧)_苯并紐甲基酿 ，{1-[6-(噻唑并[4,5-刎吡啶基氧茇並 旅咬-4-基}_乙醯胺； 乳）本并吱喃如炭基] 内消旋-内善{8-[6十塞哇并[4,5_0]0比。定_2_基氧)_ 喃-3-幾基H-氮雜·雙環并基卜乙_ . HWH。塞嗤并[4,5却比咬_2_基氧)_笨并 ’ 哌啶-4-基}-吡咯啶_2_酮； 厌基]. (1 桃)-1·{5·[6·(—并[4,5仲比C基氧)_ 獄基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.1；|庚_2_基卜乙_ ; Η4_[6_(。塞α坐并[4,5_6] η比咬_2_基氧）_笨并呋 基ΗΜ]二氮雜環庚院-i-基}-乙酮； 反 6修坐并[4,5却岭2_基氧)_苯并咬喃_3_ 曱基-醯胺； ^丞 内消旋_8-[6十塞α坐并[4,5仲比咬-2-基氧)_苯并π夫喃·3十 基]-3,8-二氮雜_雙環并[m]辛烷i綾酸醯胺； 反 (1&45)-5-[6-(噻唑并[4,5_6]吼啶_2-基氧)_笨并呋喃_3_羰 基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1]庚烷·2-鲮酸醯胺； 扠 552 201102396 (4-氟·哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4,5_6]吡啶_2_基氧)_苯并呋 喃-3-基]_甲酮； (4-苯基-哌啶_1_基)_[6_(噻唑并比啶_2_基氧笨并 呋喃-3-基]-曱酮； 1-[6-(噻唑并[4,5-Ζ^比啶·2·基氧)_苯并呋喃_3-羰基]•哌啶 -4-羧酸醯胺； (4-環己基-哌畊-1-基)-[6-(噻唑并[4,5_ge比啶_2_基氧)_苯 并吱喃-3-基]-甲_ ; 1-{4-[6-(噻唑并[4,5-0]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_羰基]_ 哌畊-l-基}-乙酮； 6-(噻唑并[4,5-ό]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_羧酸環己基_ 乙基-醯胺； [4-(¾、啶-2-基氧)-哌啶-1-基]-[6_(噻唑并[4,5 6]η比啶·2基 氧)-苯并π夫喃-3-基]-曱g同； 哌啶-1 _基-[6-(噻唑并[4,5-6]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基]•曱酉同； [4-(派啶-1-叛基)-π底啶小基]_[6十塞唾并μ，5仲比啶2基 氧)_苯弁n夫β南-3-基]-曱酮； (八氫-異喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4,5·6]吼啶_2_基氧)_笨并 呋喃-3-基]-甲酮； (3,4-二氫-1Η-異喹啉·2_基)_[6十塞唑并[4,5仲比啶j·基 氧)-苯并呋喃-3-基]-曱酮； (4-苯曱醯基-哌啶_1_基)_[6·(噻唑并[4,5_6]吡啶_2_基氧)_ 笨并呋喃-3-基]-曱酮； 6-(嗟唑并[4,5-ό]°比咬-2-基氧)_笨并呋喃_3•敌酸(3_二甲 基胺基-丙基)-曱基醯胺； 553 201102396 内-雙環并[2.2.1]庚烷-2·羧酸[6-(噻唑并[4,54]吡咬_2_基 氧)-苯并呋喃-3·基曱基]-醯胺； 2-(4-乙酿基-。底口井_基）省_[6-(。塞唾并[4,5-5] °比《1定笑 氧)_苯并σ夫喃-3-基曱基]••乙醮胺； 2-(3-曱基-異〇寻唑-5-基）善[6-(。塞唑并[4,5-小比〇定_2_基 氧)_本并°夫°南-3-基曱基]•乙酿胺； 4-經基-環己烧缓酸[6-(°塞唾并[4,5-6]°比σ定„2-基氧)_苯并 呋喃-3-基曱基]-醯胺； #-[6-(噻唑并[4,5-Ζ^比啶-2_基氧)_苯并呋喃_3_基曱基]_對 苯二曱酸單醯胺曱酯； 2-(4-氣-苯基)善[6-(噻唑并[4,5-6]啦啶_2_基氧)_苯并呋 °南-3-基曱基]-乙醯胺； -3-基曱基]-乙 W[6-(嗟唾并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_笨并吱0南 醯胺； •基曱基]-對 沁[6_(噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_笨并呋喃_3 苯二甲酸單醯胺； 基曱 W6_( °塞唾并[4,5·6] °比咬1基氧）-苯并呋喃_3· 基]-3,4-二氫-1H-喹琳-2-酉同； 笨并呋喃-3-基曱基]-6- 1-[6-(噻唑并[4,5_6]°比啶基氧) 二既曱基-1,3-二氫-。引°朵-2-g同； 1-[6-(噻唑并[4,5-6]吼啶-2 基]·1,3-二氫-吲哚-2-酮； 基氧）-苯并呋喃_3-基曱 笨并呋喃-3-基甲基]-5- 基氧)-苯并呋喃-3-基曱 卜[6_(噻唑并[4,5功]吡啶基氣) 二氟曱基-i,3-二氫弓卜朵m 5-氣-1 -[6-(噻唑并[4,5-6]吡。定 基]-1，3-二氫_。引哚-2-酮； 554 201102396
    基]-1，3-二氫-α引哚-2-酮； -氟_ 塞唾并[4,5_外比啶_2_基氧)_苯并呋喃_3 -3-基曱 基]-1,3-二氫-吲嗓-2_g同； (~η\ λr /λ /s· «_* ·...
    2_(3-哌啶_i_基曱基_苯并呋喃_6_基氧苯并噻唑； 2-(2·哌啶_;ι_基曱基_苯并呋喃_6_基氧笨并噻唑； 及其藥學上可接受的鹽類及前藥。 39.-種治療遭受或經診斷為患有受白，&水解酶活性媒 介的疾病、異常或醫學病況的對象之方法，其包含向需 要該治療之對象投予一有效量的至少一選自由式（1): 合物、式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類及^ (1)化 合物之藥學上可接受的前藥所組成之群組的化學個體
    其中 A係Ο，其係鍵結於位點a或位點b; Z係0或s ; G丨、G2及G3各獨立地為CR4或N ; R4係Η、-C!-4烧基或鹵基； X係CH或N ; 555 201102396 γ 係 Ο、S 或 NRj ; R3係Η或-C1.4院基； 當 Y 係 Ο，則 L 係-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-; 當 Y 係 S 或 NR3，則 L 係-CH2-或-CH2CH2-; R1及R2各獨立地為Η、-Cm烷基、' -(CH2)2C(0)0R3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、 -C3_6 環烷基、-(CHOmOCHs、二氫茚-2-基、
    或-((^2)0_2-(〇)0-1•苯基，其中該苯基係可選擇性地經函 基、-OCH3或-SC^NH2取代；前提是R1及R2不同時為H; R1係-CH3、4-乙醯基-旅畊-1-基曱基、3_曱基異十坐_5_ 基曱基、4-羥基-環己基或
    R】及R2在一起如同下列（i)及（Π)中任一指定條件； 556 201102396 (i) R1及R2 —起與彼等相連接的氮員形成一非橋接單環 部分，該部分可選擇性地含有一選自N、〇及s的額外 雜原子員；該部分可選擇性地經R5及(R5’)m取代； m係0或1 ; 當m係1，R5’係-Cm烷基、鹵基或OH ; R5 係選自 Η ;鹵基；=0 ; -OH ; -OR3; -CF3; -S(0)(0)CH3 ; -C^.4 烧基；-OC丨-4 烧基；-C(CH3)2〇H ; -(CH2)(mC(0)〇R3 ; -N(R3)2 ； -CH20H ； -CH2OCH3 ； -(CH2)〇.2NR9C(0)R7 ; -(CH2V2NHS(0)(0)CH3 ; -C(0)R8; -(：3_6環烷基；嘧啶_2_ 基氧；1-旅α定基；1-σ辰11 定基-2-酮；1-n比p各咬基；4_嗎福琳 基；吡啶基；嘧啶基；噻吩基曱基；5-側氧-1; 5-二氫-[1，2,4] 三嗤-4-基；-(CH2)0_2苯基’其中該笨基係可選擇性地經 鹵基或OCH3取代；及可選擇性地經-0H取代的比洛 啶基-2-酮； Q係CH2或0 ; R7係-Cm烷基、-NH2或-OCm烷基； R8 係烷基；-NH2 ; -NHCH3 ; -C3_6 環烷基；-(CH2；)(m 苯基’其中該苯基係可選擇性地經鹵基或co2h取代； I-0比p各σ定基；或
    Ε 係 CH2、Ο 或 N(CH3); R9係Η、-Cm烧基或-(23_6環烧基； (ii)R1及R2 —起與彼等相連接的氮員形成下列其中之一 557 201102396
    1^係 Η、-Cm烷基、-CCC^Cm 烷基、-C(0)0Ci-4 烷基、 -c(o)nh2、-C(O)-四氫呋喃基、-C(0)CH20H、-c(o)異口号 唑_5_基、-C(O)呋喃-3-基、-c(0)吡畊-2-基、-C(O)環丁基、 -S(0)(0)CH3或4-甲氧羰基-苄基； 以係 Η、_CH3 或-CH2C(0)〇R3 ; Rg係Η或鹵基；及 R係鍵結於位點c或d且係選自η、CF3及鹵基。 、異常或醫 40.如申請專利範圍第39項之方法，其中該疾病 學病況係發炎。 ^月寻利乾圍第万法，其+該疾 成之群組:發炎性異常、過敏 陷異常。3異吊、自體免疫疾病、淋巴異常及免疫缺 558 201102396 42.如申請專利範圍第39項之方法，其中該疾病、異常或醫 學病況係選自由下列所組成之群組：過敏、腹主動脈瘤、 氣％、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻疼、眼部發炎、手術後 眼部發炎、結膜炎、眼色素層炎、乾眼症、牛皮癬、搔 癢、發癢、皮膚發癢、異位性皮膚炎、蓴麻疹（urticaria, hives)、接觸性皮膚炎、硬皮症、皮膚灼傷、痤瘡、炎性 腸疾、結腸炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性 肺部疾病、oil-抗胰蛋白酶(αΐAT)缺乏症、動脈粥狀硬化 症、地二型糖尿病、關節炎、風濕性關節炎、多發性硬 化症、心肌梗塞、中風、疼痛、齒齦炎、支氣管炎、囊 腫纖維化、上消化道癌、敗血症、自體免疫性甲狀腺疾 病、免疫媒介的糖尿病、狼瘡、重症肌無力、自體免疫 神經病變、格林-巴利症(Guillain-Barr)、自體免疫眼色素 、自體免疫血小 ▲•管炎、華格納 天疮瘡、白斑、 自體免疫卵巢炎 多發性肌炎、皮 休格倫症候群及 層炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血 板低下、顳動脈炎、抗磷脂質症候群、 氏肉芽病、貝西氏症、疱疹樣皮膚炎、 原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、 及筆丸炎、腎上腺的自體免疫性疾病、 肌炎、脊柱關節病變、僵直性脊椎炎、 休格倫拉森症候群。 43.如申請專利範圍第刊項之方法，其中該疾病、異常或醫 :::況:、選自由下列所組成之群組：過敏、主動脈瘤、 = 體免疫疾病類、搔癢、發炎性腸疾、潰瘍性結 肪火及心血管疾病。 559 201102396 US利範圍第％項之方法，其中該至少-化學個體 係遠自由下列所組成之群組： ==基甲基·1Η，朵，_苯并他 叩-心疋·1·基甲基·則仏基氧)_苯并售唾； =广坐基甲㈣基-甲基-胺; 嗓_2_基甲基)视十朵.·6·基氧]-苯并 2異[^f并抓2姻>1Η,-3·基曱基Η，2,3,4,氫-2-[3-(4-苯基-岭卜基甲基)视驚6_基氧]-笨 口坐， 土 2_(3·°底咬小基甲基1°引°朵-5_基氧)-苯并嗟唑； 2_(3_嗎福#·4·基甲基”„朵_5_基氧)_苯并嗟哇； (lS，4S)-2-[3-(2-氧雜 _5_ 氮雜-雙環并[2 21]庚 士 基)-1Η-吲哚_6_基氧]-苯并。塞哇； 内消旋-内-Ν- {8·[6-(苯并嗟唾_2_基氧)_) Hm 基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙醯胺； 土 内消旋-内-N-{8-[6-(4-氣-苯并噻唾_2·基氧)·1Η•吲嗓3 基曱基]-8·氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基}、乙 ^ ~ 2-(3-哌啶-1-基曱基_1Η-。引哚_6_基氧)_苯并呤唑’； 201102396 2-(3-哌啶+基曱基_1H_吲哚基氧）_噻唑并μ叫吡 唆； 1-[6_(噻峻并[4,5-b] t定·2_基氧)]H_D㈣_3_基甲基]-派 咬-4-叛酸醯胺； 内消旋-内-N-{8-[6十塞唾并[4,5-1)]吼咬·2-基氧)_1H_吲哚 -3-基曱基]_8·氮雜·雙環并[3 21]辛_3_基}•乙酿胺； (lS，4S)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-ΐΗ-吲哚-3- 基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[221]庚_2_基}•乙酮； 嗟唑并[4,5-b]«比啶-2-基氧)-1Η-吲哚-3-基曱基]-派咬-4-基}-吡洛σ定_2_酮； 1 [6 (本并塞π坐_2_基氧)_ih_u弓卜朵-3-基曱基]底σ定_4_叛酸 醯胺； 1-[6-(苯并嗟嗤_2_基氧)·1Η_吲哚各基曱基]_σ底啶_4_羧酸 曱基醯胺； {1-[6-(苯并嗔哇_2_基氧吲哚_3-基曱基]-哌啶_4_基卜 吡咯啶-1-基-甲酮； {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)哚_3_基曱基]_哌啶_4_基} °辰°定-1-基-甲_ ; {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1H-吲哚_3_基曱基]_哌啶_4_基} 嗎福琳-4-基-曱g同； {1-[6_(苯并嗟°坐_2_基氧Μη-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-(4-曱基哌畊-ΐ_基曱酮； ()1 [6 (笨并嗟唾_2_基氧)_1Η_吲。朵冬基曱基]_派咬·3_ 羧酸醯胺； {1-[6-(苯并嗔唾_2_基氧)仙斗朵I基曱基]_旅咬_4·基卜 曱醇； 561 201102396 U [6 (苯并嗟唾_2_基氧基曱 胺曱酸乙酯； 卷卜 ^{1 [6-(苯并。塞峻_2_基氧)_JH令朵_3_基甲基卜辰唆_心 基卜吡嘻啶·2-酮； Ζ料·丨-基甲基视料并[3,2仲岭6_基紗笨并 2并(::福啉斗基甲基-1Η，°各并[3,2_㈣ 1- [6·(苯并噻唑_2·基氧）_m“比咯并[3,2外比啶j基甲 基]-哌啶-4-羧酸醯胺； 2_[6-(噻唑并[4,5-b]咄啶_2_基氧）_1Η_吲哚_3基甲 基Η，2,3,4-四氫-苯并μ，5]嗔吩并阳甘比啶； 2- [6-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧）_1Η吲哚j基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[2 3_c]e比啶； 8-氣_2·[6·(噻唑并[4,5_b]吡啶·2_基氧)_ jH_。弓丨哚j基甲 基]-1，2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2_c]o比啶； 土 氣2 [6 (塞〇坐并[4,5-b]n比咬-2-基氧弓卜朵-3·基曱 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]嗟吩并定； 8-氟-2-[6-(售唾并[4,5_b]吡啶_2_基氧）_1H，哚_3基甲 基]-1，2,3,4-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2_c；h比啶； 1[6-(苯并噻唑-2-基氧)-1Η-吲哚-3-基甲基四氫_ 苯并[4,5]噻吩并[3,2-c；hb啶； 2 (3-馬福琳-4-基甲基-ΐΗ-σ弓卜朵-6-基氧)-0塞唾并[4,5_b]吼 啶； 5 (3S)-2-[3-(3-甲基-嗎福淋-4-基甲基引嗓_6_基氧]_σ塞 唑并[4,5七]说啶； 562 201102396 2-(3-硫嗎福啉_4_基甲基^沁吲哚—心基氧噻唑并[4,5_w °比σ定； ’ 内消旋-内-Ν-{8-[6-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2·基氧)_1Η_吲哚 _3_基曱基]-8-氮雜-雙環并卩二…辛。·基卜乙醯胺；” (4R)-l]H6-(苯并噻唑_1·基氧ΗΗ，哚_3_基甲基]•派啶 -4-基}-4-羥基-吡咯啶_2-酮； 1 -[6-(笨并噻唑_2_基氧)_丨Η_吲哚_3_基甲基]哌啶_4_羧 酸； {1-[6_(苯并噻唑_1_基氧)]η，哚冬基曱基]_0辰啶冬基卜 乙酸； W6-(苯并噻唑-2-基氧）-1Η-吲哚-3-基曱基]-哌啶_3-羧 酸； 内消旋_内-(乙醯基_{8_[6_(苯并噻唑·2_基氧)_m吲哚_3· 基曱基]-8_氮雜·'雙環并[3.2.1]辛-3-基}-胺基)-乙酸； 内消旋-内-(乙醯基_{8_[5_(苯并噻唑_2_基氧)_1Η_α引哚_3_ 基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-胺基)-乙酸； 1 苯并°塞ϋ基氧)-1Η-。弓丨哚-3-基曱基]-哌啶-4-基 胺； 563 1 _1>(六氫^比咯并[3,4-c]吡咯-2-基曱基）-1Η-吲哚-6-基 氧]_苯并噻唾； (18,48)-2-[3-(2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1]庚-2-基曱基)-1!1- °弓卜朵-6-基氧]-笨并噻唑； Ν- {1 -[6-(笨并嗟唑_2_基氧)_iΗ_吲哚_3_基曱基]-旅啶-4-基}-乙醒胺； 笨并噻唑_2_基氧)_出_吲哚_3_基曱基]-六氫_0比 咯并[3,4-c]吡咯_2_基卜乙酮； 201102396 , UMS)小{ΗΗ本弁噻峻冬基氧）_1Η吲。朵3基曱 基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮； 土 2-(3-嗎福淋-4-基曱基基氧)令坐并[4,5钟比 畊； 7_甲基-2-(3-嗎福琳_4_基甲基_1H，朵基氧)_嗟唑并 [4,5-b]吡啶； 6_氟_2-(3-嗎福琳+基曱基_1H，哚I基氧）_嗓唑并 [4,5-1)]°比啶； 6_氣-2-(3-嗎福t4-基曱基-吲哚冬基氧）_嗟嗤并 [4,5-b]吡啶； 6_氟-2-(3-嗎福琳-4-基曱基· 1H_吲哚i基氧）寺坐并 [5,4-b]吡啶； 2_(1•甲基.3-嗎福琳I基曱基_1H，朵·卜基氧)·苯并。塞 口坐； 2-(1-乙基-24淀小基曱基基氧)_苯并嗟唾. 2仆乙基-2-嗎福琳-4-基甲基规。引嘴士基氧)_苯并嗟 0坐； 2-(1-乙基〜比㈣小基曱基]η，朵·5基氧)_笨并售 〇坐； 2_(2_哌啶-1-基甲基-1Η-吲哚-5-基氧)_笨并噻唑； 2-(2-°比11各咬-1-基曱基-1Η-吲哚-5-基氧)_苯并。塞唾； 2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧)_笨并噻唑； 2-(2-°比11 各17定-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧)_苯并β塞唾； 1-[6-(苯并嗟唾-2-基氧)-1Η“引嗓々·基曱基]_派咬· 醯胺； 564 201102396 内消旋-内-N-{8-[6-(苯并。塞嗤_2_基氣）孤十杀_2基f 基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙酶胺； 2-(2m-基曱基·1Η令朵_6_基氣)_嗟唾并[4,5处比 啶； 内消旋-内-Ν-{8-[6·(。塞唾并[4,5_b]n2_&A)_iH_· -2-基曱基]·8·氮雜·雙環并[3.2.1] + _3j}•乙酿胺； 1-{2-[5-(苯并噻唑_2·基氧)_iH-吲哚-3 羧酸； -基l·乙基}-哌啶-4- 2-[3-(2-派咬-1-基-乙基HH_十朵基氧]_苯并噻唑； 1-{2-[5·(苯并射-2_ 基氧 羧酸醯胺； H5-(苯并售。坐_2·基氧)_苯并,夫喃_2-基甲基]κ 酸； 1-[6-(苯并嗟唾_2·基氧)_苯并咬喃基曱基]_旅咬_ 酸； {1-[6-(苯并。塞峻-2-基氧)_苯并七南_2_基甲基]_旅唆冰 基}-乙酸； {4·[6-(笨并嘆°坐1基氧)笨并呋喃-2-基曱基卜旅併_i_ 基} •乙酸； 1- {2-[6-(笨并β塞哇_2_基氧)_苯并t南4基]•乙基卜派咬 -4_羧酸； 内消旋-内-{8-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_2_基甲 基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基胺基}_乙酸； 2- (2-哌啶-1-基曱基-苯并呋喃_5_基氧)_苯并噻唑； 内消旋-内-N-{8-〇(苯并η塞唾·2_基氧)_苯并咬鳴么基甲 基氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基}-乙醯胺； 201102396 4-氟-2-(2+定]-基曱基苯并料i基氧)_苯并嗟七 内消旋-内善{8-[5-(4-氟-苯并嗟唾_2_基氧)_苯并咬〇南_2 基曱基H-氮雜-雙環并[3.2.1] + _3_基卜乙醯 =錢小基？基苯料喃_5，基氧^并[4,5帅比 内消旋-内-N-{8-[5-(嗟唾并[4,5外比以'基氧)_苯 喃-2-基曱基H-氮雜-雙環并乙醯 射并[4,5仲㈣1基氧)_笨并料1基f基]_呢 咬-4-敌酸醯胺； -5-基氧} 2-{2_[4-(嘧啶-2-基氧)-哌啶基甲基]_笨并呋喃 噻唑并[4,5-b]吡啶； 1 -{5-[5-(嘆唾并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_笨并呋喃_2基甲 基]-六氫-。比咯并[3,4-c]。比咯-2-基卜乙蜩； 土 H5十塞嗤并[4,5-b]錢_2_基氧)_苯并料1基曱基]_六 氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸醯胺； 2-[2-(4-甲續酿基_口底咬小基曱基)·苯并咬味j基氧]-嗟 唑并[4,5-b]吡啶； 土 内消旋-1-{8-[5_(。塞《坐并[4,5仲比咬-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3·基卜乙酮； 内消旋-8-[5·(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_笨并呋喃_2_基 曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烷_3_鲮酸醯胺； (is，4s)-i-{5-[5_(。塞唆并[ο钟比啶士基氧)_苯并呋喃·2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚基卜乙酮； 1·{1-[5-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧）_苯并呋喃’_2_基曱 基]-哌啶-4-基}-吡咯啶-2-酮； 566 201102396 2-(2-嗎福淋-4-基曱基-苯并呋喃_5-基氧)_噻唑并[4,5_b] 吡啶； (3S)-2-[2-(3-曱基-嗎福琳_4_基甲基)-苯并吱嚼基氧]_ °塞唾并[4,5-b]11比咳； (lS，4S)-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2,1]庚-5-基甲基)_ 苯并呋喃-5-基氧]-噻唑并[4,5-b]吼啶； (1 S，4S)-5-[5-(嗟。坐并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_2_基 曱基]-2,5-二氮雜·雙環并[2.2.1]庚烧-2-敌酸酿胺； (lR，4R)-5-[5-(噻唑并[4,5_b]吼啶_2-基氧)·苯并呋喃·2_基 甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烧-2-敌酸酿胺； (lR，4R)-l-{5-[5-(噻唑并[4,5_b]a比啶_2_基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]_2,5_二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮； 内消旋-内-义{8-[5-(噻唑并[4,5-13]处啶-2-基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜脲； 内消旋-外-N-{8-[5-(噻唑并[4,5-bp比啶·2-基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并乙醯胺； 1-[5-(苯并噻唑-2-基氧)_苯并呋喃_2_基甲基]_哌啶_心羧 酸醯胺； 内消旋-外-Ν- {8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶_2-基氧)_苯并呋 喃-2-基曱基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基}_乙醯胺； (lR，4R)_l]H6-(射并[4,5帅以_2_基氧)笨并咬。南_2· 基曱基]_2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酮； i_{丨_[6_(嗟唾并[4,5七]n比啶_2基氧）苯并呋喃冬基曱 基]-派咬-4-基}-。比π各唆_2_酮； (lS，4S)-2-[2-(2-氡雜·5-氮雜-雙環并[2 2 η庚基曱基)· 苯并吱喃-6-基氧]-n塞唾并[4,5_b]吼咬； 567 201102396 aL2-(四氫-呋喃并3,4_c]d比咯_5_基曱基)_笨并呋喃_6_基 氧]塞。坐并[4,5-13]°比°定； 2-[2-(4-氟-哌啶_；!_基曱基）_苯并呋喃_5_基氧噻唑并 [4,5_13]°比啶； 二甲基-[5十塞唾并[4,5钟比啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_基曱 基]-胺； 2-[2-(四氫-呋喃并3,4-C]吼咯_5_基甲基)_笨并呋喃_5_基 氧]-噻唑并[4,5-b]»比啶； 土 节基-甲基-[5-(嗟口坐并[4,5帅比咬_2_基氧)_笨并〇夫〇南_2_美 曱基]-胺； 1 2-(2-嗎福啉-4-基甲基-苯并呋喃_6_基氧噻唑并[4 $_ 吡啶； ’ 1-[6-(嗟嗤并[4,5帅比啶-2-基氧)-苯并呋喃基甲基]_派 (lS，4S)-5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_笨并呋喃_2_基 曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[m]庚烷鲮酸醯胺； 土 内消旋-内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b；hb啶_2·基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛·3_基卜乙醯胺^ 内消旋-1-{8-[6·(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基卜乙鲷； 叫1-{[6-([1，3]養哇并[4,5抑比11定_2_基氧)_1笨并咬1^_ 基]甲基}吡咯啶-3-基）乙醯胺； (lS，4S)-l-{5-[5-(噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃·2· 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基卜乙酮； (is，4s)-i-{H6-(嗔唑并[Μ钟比啶么基氧)_苯并咬 基甲基]-2,5_二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}•乙酮； 568 201102396 内消旋-l-{8_[5-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜_雙環并[321]辛_3_基卜乙酮； 内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[321]辛_3_基乙酮； 内消旋-内-Ν-{8-[5-(噻唑并[5,4_b] °比啶-2-基氧)_苯并呋 喃-2-基曱基]_8_氮雜-雙環并[3.21]辛_3_基卜乙醯胺； 内消旋-内-N-{8-[6-(嗟嗅并[5,4-b]。比咬-2-基氡)_苯并吱 喃_2_基甲基]-8-氮雜-雙環并[3,2.1]辛_3-基}-乙醯胺； 1- (1-{[6-([1，3]噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）-1_苯并呋喃_2· 基]曱基}吡咯啶-3-基)脲； Ν-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-1•苯并呋喃_2_ 基]曱基}吡咯啶-3-基）曱磺醯胺； 内消旋-内-Ν-(8-{2-[6·(苯并噻唑-2-基氧）-苯并呋喃_3_ 基]-乙基}-8-氮雜-雙環并基)·乙醯胺； 内消旋-1-(8-{2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-笨并呋喃 -3-基]-乙基卜3,8-二氮雜·雙環并基乙酮； 内消旋··内-Ν-(8· {2-[6-(噻唑并[4,5-bh比啶基氧)-苯并 咬喃_3_基]-乙基}_8_氮雜-雙環并基)_乙醯胺； 2- (2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩_6_基氧)_苯并噻唑； (2-嗎福啉-4-基曱基-苯并[b]噻吩_6_基氧)_苯并噻唑； 内消旋-内-Ν-{8·[6-(苯并》塞唾-2-基氧苯并[b]„塞吩_2_基 甲基]-8-氮雜-雙環并基}_乙醯胺； 内消旋-内-N- {8-[6_(噻唑并[4,5-b]吡啶1基氧)_苯并问 噻吩-2-基甲基]冬氮雜_雙環并[3 21]辛：基}•乙醒胺； 2-(2+定-1-基甲基-苯并[b]嗟吩各基氧)_嗔〇坐并[4,叫 吡啶； ’ 201102396 、_ 嗎福啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧噻唑并[4,5_b] °比啶； ’ 1-[6-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧)_苯并[b]噻吩_2_基甲基]_ 旅啶-4-羧酸醯胺； 1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)_m_吲哚-3—基曱基]_哌啶_4_羧酸 乙酯； 1 [6 (塞唾并[5,4-1>]°比咬-2-基氧)-lH-吲哚-.3-基曱基]_0底 啶-4-羧酸乙酯； {1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1Η_σ引哚_3•基甲基]哌啶_4_基 乙酸甲酯； 内消旋-内-(乙醯基_{8-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1Η-吲哚_3_ 基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛冬基}-胺基)_乙酸乙酿； 内4旋-内-(乙醯基· {8·[5-(苯并噻唑_2_基氧)_丨Η_吲哚_3_ 基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.^_3_基卜胺基)_乙酸乙醋； (3R)-l-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_1Η_吲哚_3_基甲基]_哌啶-3_ 羧酸乙酯； {1-[6-(苯并噻唑基氧)_1Η_σ^^_3_基甲基]_哌啶_4_基卜 胺曱酸三級丁酯； 5-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_ιΗ_吲哚_3_基曱基六氫_π比咯并 [3,4_c]°比Β各-2-竣酸三級丁酯； (lS，4S)-5-[6-(苯并噻唑_2_基氧卜丨仏吲哚^基曱基]_2,5_ 二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷_2-羧酸三級丁酯； 1-{2-[5-(笨并噻唑_2_基氧)_1Η_σ引哚_3_基]-乙基卜哌啶-4_ 羧酸乙酯； 1 -{2-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_3_基]_乙基卜哌啶 -4-羧酸乙酯； 570 201102396 基氧)-笨并呋喃-2-基曱 三級丁氧羰基-胺基）- 内消旋-内-({8-[6_(苯并。塞唾基氧 基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3_基卜三 乙酸三級丁酯； (Η6-(嗟唾并[4,5_b]対_2_基氧笨并七南_2_基甲基]_ 吡咯啶-3-基卜胺曱酸三級丁酯；
    咯啶-3-基胺； 1_{8_[6-(嗟嗤并[4,5_b]0比啶基氧）-苯并呋〇南_3·基曱 基]-3,8-一氮雜-雙環并[3_2.1]辛-3-基}_乙_ ; (lS，4S)-l-{5_[6-(嘆峻并[4,5_b]吡啶基氧)_苯并呋喃-3_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并基}•乙酮； 内消旋-内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋 喃-3-基曱基]-8-氮雜-雙環并^二^辛^-基卜乙醯胺； 2-(3-嗎福啉-4-基甲基-苯并呋喃_6_基氧）_噻唑并[4,5七] (lR，4R)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3- 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2-基}-乙酮； (lS，4S)-2-[3-(2-氧雜-5-氮雜-雙環并[2.2.1]庚-5-基曱基)- 苯并σ夫喃-6-基氧]-售哇并[4,5-b]°比咬； (S)-2-[3-(3-曱基-嗎福啉_4_基甲基)-苯并呋喃基氧]-噻 唑并[4,5-b]吼啶； (lR，4R)-5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基 曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷_2_羧酸醯胺； 5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-六 氫比咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸醯胺； 571 201102396 {M6十塞。坐并[4,5_b]。比。定-2-基氧）_苯并呋喃_3_基曱 基]-哌啶-4-基曱基}-乙醯胺； 2-[3-(4-三敦曱基Ki-基曱基)_笨并呋喃各基氧]_嗟 唑并[4,5-b]吡。定； (lS，4S)-l-{5-[6-(苯并噻。坐-2-基氧）、笨并呋喃_3_基甲 基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基}_乙酉同； ^ 2-(3-嗎福啉-4-基甲基-苯并呋喃_6_基氧)_笨并噻唑； 1-{2-[5-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃_2_基甲 基]_2,7_二氮雜-螺[4.5]癸-7-基}-乙酮； 土 1 -{9-[5-(噻唑并[4,5-b] 〇比啶_2·基氧）_苯并呋喃基甲 基]-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一-3-基}•乙酉同； (is，4s)-i-{5-[6_(售唑并μ，5钟比啶基氧)苯并咬嚼_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2_基卜乙酮； 内消旋-1-{5-[5-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜·雙環并[2.2.2]辛-2-基}.·乙酮； 内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶·2-基氧)_苯并呋喃_2_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.2]辛_2_基卜乙酮； 1 -{4-[6-(噻唑并[4,5_bp比啶_2_基氧）_苯并呋喃_2基曱 基]-哌畊-1-基卜乙酮； 内消旋-内-{8-[6-(噻唑并[4,5-1)]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃 -2-基曱基]·8·氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜脲； 内消把-8-[5-(苯并。塞峻-2-基氧)-苯并咬喃_2_基曱基]_3，g_ 二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烧-3-叛酸醯胺； (lS，4S)-5-[5-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并呋喃_2_基 曱基]-2,5-一氮雜_雙環并[2.2.1]庚烧竣酸酿胺； 572 201102396 内消旋-内-{8-[6-(嗟峻并[4,5仲比咬_2_基氧)_苯并咬喃 _3_基甲基]_8·氮雜-雙環并[m]辛冰基}_脈； 呋喃冬基曱基-曱基塞唑并[4,5七]吡啶_2_基 吱11 南-3-基曱基]-胺； 甲基-吼咬_4·基曱基_[6十塞唾并[4,5帅比唆基氧)_ 呋喃-3-基曱基]_胺； 甲基-吼咬-3-基甲基_[6_(嗔唾并[4,5帅比唆·2_基 .呋喃-3-基曱基]-胺； Η1·[6-(苯并β塞唾_2_基氧)_苯并K3-基甲基]__·4_ 基}-11比洛。定-2-酮； N-U_[6-(苯并—_2_基氧)_苯并。夫^3_基甲基]•派咬^ 基}-乙醯胺； 内消旋-内-Ν-{8-[6-(苯并噻唑_2_基氧)_笨并呋喃基甲 基]-8-氮雜·雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙醯胺； 土 1 _{4-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃_3•基甲 基]-Π，4]一氮雜壤庚炫^1 -基]_乙綱； 2-[3-(4·甲續酿基-娘咬-1-基甲基苯并呋喘一6_基氧]嗟 唑并[4,5-b]吡啶； (2-甲氧基-乙基)_甲基_[6_(噻唑并[4,5_b]B比啶_2_基氧)_苯 并呋喃-3-基甲基]-胺； 土 2-(3_°比咯啶-1-基甲基·苯并呋喃·6·基氧)-噻唑并[4,5_b] 吡啶； ’ (2S)-2-[3-(2-甲氧甲基〇比咯咬小基甲基)_苯并呋〇南各基 氧l·噻唑并[4,5-b]吼啶； A (1 S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧笑其咕 喃-3-基甲基]_2_氮雜-雙環并[221]庚_5_基}_乙醯胺； 573 201102396 (lS,4S,5S)-N_{2-[5-(售哇并[4,5-b]n比咬 _2-基氧)_ 苯并咬 喃-2-基甲基]-2-氮雜-雙環并[2.2.1]庚_5_基}..乙醯胺； (lS,4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并比咬基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]-2-氮雜-雙環并[2.2.1]庚基卜乙醯胺； 2-[2-(4_氟-旅咬_ 1 -基甲基）_苯并呋喃各基氧^塞唑并 [4,5-b]0 比 口定； ^ 2-[2-(4-三氟甲基+定_1_基曱基)_苯并呋喃_6_基氧]_嗟 唑并[4,5-b]e比咬； ^ 2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃_6_基氧噻唑并 啶； ’ (lR，4R)-5-[6-(嗟唾并[4,5-b]吼咬-2-基氧)_苯并咬喝_2美 甲基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.imn敌酸酿月安；^ =[6-(嗟唾并[4,5仲比咬I基氧)_苯并吱„南_2基甲基]_六 氫比咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸醯胺； M5-[6-(嗔峻并[4,5m2-基氧）_苯并呋喃_2_基甲 基]-六氫比咯并[3,4-c]吼咯-2-基}-乙酮； i-{4-[6-(嗟唾并[4,5处比啶丨基氧）_苯并呋喃冬基τ 基]-α底畊-1-基}-乙酮； Ν-{1-[6-(嗟唾并[4,5_b] β比啶_2•基氧)_苯并呋喃^基曱 基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； 二乙基-[6十塞唑并[4,5钟比咬_2_基氧)_苯并呋喃冬基甲 基]胺； (lS，4S)-l-{5-[5十塞峻并[4,5·十比咬_2_基氧)_苯并。夫。南_2_ 基甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.21]庚_2_基}_乙_ ; 内消旋-内-N-{8-[5-(售唑并μ)♦比咬_2_基氧)_苯并呋 喃-2-基甲基]-8_氮雜-雙環并[3.2 辛_3_基}-乙酿胺； 574 201102396 内消旋•内-N-{8-[6-(噻唑并[4,5-c]吼啶-2-基氧）_苯并。夫 喃-2-基甲基]_8-氮雜-雙環并基卜乙醯胺； 内消旋-1-{8-[6·(噻唑并[4,5-c]吼啶-2-基氧)-笨并呋喃_2_ 基曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛-3-基卜乙酮； (lS，4S)-l-{5-[6-(噻唑并[4,5-c]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃 基曱基]-2,5·二氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2_基卜乙酮； 1- [6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃基甲基]_哌 啶-4-羧酸甲基醯胺； 吼咯啶-1-基-{1-[6-(嗟唑并[4,5_b]e比啶_2_基氧)苯并吱喃 -2-基曱基]-旅嘴>4-基}-曱酮； 内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4,5-c]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_2-基曱基]·3,8-二氮雜•雙環并[3.2.1]辛_3_基}_乙酮； 内消旋-外-{8-[6-(噻唑并[4,5-bp比啶_2_基氧)_苯并呋喃 -3-基甲基]-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛_3_基卜脲； 内消旋-外-Ν-{8·[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶_2_基氧)_苯并呋 喃-3-基甲基>8-氮雜·雙環并[3.2.；!]辛_3_基卜乙醯胺； (1 S，4S)-5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-笨并呋喃-3_基 曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2.1]庚烧_2-敌酸酿胺； 内消旋-8-[6-(噻唑并[4,5-b；h比啶_2_基氧)_笨并呋喃_3_基 曱基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烧_3-敌酸醜胺； 内消旋-1_{5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-六氫-°比咯并[3,4-φ比咯-2-基卜乙_ ; 2- (3-哌啶-1 -基曱基-苯并呋喃_6_基氧)_噻唑并[4,5_b]吡 啶； 5 1-[6-(嗟唑并[4,5-b] «比唆-2-基氧)-苯并D夫喃_3_基甲基]_痕 啶-4-羧酸醯胺； 575 201102396 W6修坐并[4,5仲终2·基氧)_苯并★喃·&基甲基]_派 啶-4-羧酸甲基醯胺； 1 -{ΗΗ嗟唾并[4,5-b]吼啶1基氧)_苯并呋喃_3_基曱 基]-哌啶-4-基}-吡咯啶-2-酮； (3-S)-l-[6十塞。坐并[七5仲比咬士基氧)·苯并呋痛冬基曱 基]-α底咬-3-緩酸醯胺； 2-{3-[4-(嘴咬_2_基氧）_π底咬小基曱基]-苯并呋喃各基 氧}-噻唑并[4,5-b]°比啶； 2- {H6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧）_苯并呋喃冬基曱 基]-哌啶-4-基}丙-2-醇； 二乙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基曱 基]-胺； 1-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）_苯并呋喃！基甲 基]-1，2,3,4,5,6-六氫-[4,4']聯吡。定基； (lS，4S)-l-{5_[6·(嗟唾并[5,4帅比啶基氧)苯并呋喃_3_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1；|庚_2•基卜乙酮； (lS，4S)-l-{5-[6_(售唑并[4,5_φ比啶_2_基氧)·苯并呋喃-3_ 基甲基]-2,5_二氮雜·雙環并仏叫庚士基卜乙酮； 1_[6_(苯并<€唾-2_基氧)_笨并0夫〇南_3_基曱基]_π底咬_4_竣 酸乙酯； 1 -[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)·苯并呋喃冬基甲基]_哌 σ定-4-竣酸乙酉旨； 1-[6-(噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧)苯并呋喃_2_基甲基]_派 啶-4-羧酸三級丁酯； 4·[6十塞唑并[4,5仲比咬_2_基氧)·苯并呋响-3_基曱基]_0底 畊-1-羧酸三級丁酯； 576 201102396 {1-[6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基曱基]_ π底啶-4-基}-胺甲酸三級丁酯； 4-[6-(噻唑并[4,5_b] η比啶_2_基氧）·苯并呋喃各基甲 基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯； (1 S，4S)-5-[6-(噻唑并[4,5-bh比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基 甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2,2]辛烷_2_羧酸三級丁酯； 4-{環丙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃·3_基 甲基]-胺基}-哌咬·1·羧酸三級丁酯； 2-(3-哌〇井-1_基曱基-苯并呋喃_6_基氧噻唑并[4,5_b]〇比 啶； 1- [6-(°塞唾并[4,5仲比0定_2·基氧)_苯并〇夫。南j基甲基]-娘 啶-4-基胺； 2- (3-14]二氮雜環庚烷_丨_基甲基_苯并呋喃_6_基氧噻 唑并[4,5-b]吼啶； (lS，4S)-2-[6-(嗔〇坐并[4,5钟比咬_2_基氧)·苯并〇夫喃冬基 甲基]_2,5_二氮雜-雙環并[2.2.2]辛烷； 環丙基-哌啶-4-基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧)_苯并呋 喃-3-基曱基]-胺； 2,2-二甲基_N_{1 -[6-(嗟唑并[4,5_b]吡啶-2-基氧)_苯并呋 喃-2-基曱基]-吡咯啶_3_基丙醯胺； (lS，4S)l-{5-[6-(嗟唾并[4,5帅比咬-2-基氧)_苯并咬味_3· 基曱基]-2,5-二氮雜雙環并[2.2.2]辛1基卜乙酮； 1 -⑷{環丙基-[6-(。塞唾并[4,5_b]対么基氧)_苯并咬。南 -3-基甲基]-胺基}_0辰.定+基^乙酮； 4_[6-(射并[4,5仲比咬_2_基氧)_苯并七南^基甲基]_旅 啩_1-羧酸醯胺； 577 201102396 {1-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)·苯并呋喃_3_基曱基]-哌啶-4-基}-脲； (lS，4S)-5-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧苯并呋喃基 曱基]-2,5-一氮雜-雙環并[2.2.2]辛烧_2-叛酸酿胺； 4-{環丙基-[6-(噻唑并[4,5-b；ht啶_2_基氧)_苯并呋喃_3_基 甲基]-胺基}-哌啶-1-羧酸醯胺； 2-[3-(4-曱磺醯基-哌畊_丨_基甲基)_苯并呋喃_6_基氧]_噻 唑并[4,5-b]吼咬； Ν·{ 1-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）_苯并呋喃_3_基曱 基]-哌啶-4-基}-曱磺醯胺； (lS，4S)-2-甲磺醯基·5-[6-(噻唑并[4,5-b]^b啶-2-基氧）_苯 并呋喃-3-基曱基]_2,5_二氮雜-雙環并[2.2.2]辛烷； 環丙基-(1 -曱磺醯基-哌啶_4_基）_[6_(噻唑并[4,5_b] π比啶 -2-基氧)-苯并π夫喃_3_基甲基]_胺； 2-[3-(4-甲磺醯基-[14]二氮雜環庚烷基曱基)_苯并呋 喃-6-基氧]-嗟唑并[4,5-b]°比咬； 1-[6-(笨并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_3_基甲基]-哌啶_4_羧 酸； 1-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱基]_哌 啶_4_羧酸； Ν-{1-[6-(5-曱基-噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧)_苯并呋喃_3_ 基甲基]·哌啶-4-基}-乙醯胺； 队{1-[6-(6-甲基·噻唑并[4,5_b]吡啶_2_基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-哌啶_4·基卜乙醯胺； Ν·{ H6-(7-曱基-嗟唑并[4,5仲比啶_2_基氧)_苯并呋喃·3_ 基甲基]-哌啶-4-基卜乙醯胺； 578 201102396 N {1 [6-(噻唑并[4,5-b]«比畊-2-基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]-哌啶-4-基}_乙醯胺； N-{1-[6-(6-氣-噻唑并[4,5_b]吼啶基氧)_苯并呋喃_3_基 曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； 氟-噻唑并[4,5_b]吼啶_2_基氧)_笨并呋喃_3 一基 甲基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； 2·[3-(2-嗎福啉_4_基_乙基）·苯并呋喃_6_基氧]_噻唑并 [4,5-b]吡啶； 1-(4]2-[6十塞唾并[4,5钟比啶_2_基氧)苯并呋喃_3基]_ 乙基}π辰σ井小基)-乙酮； (is，4s)]-(5]2_[6_(噻唑并w帅比咬2基氧)苯并呋喃 -3-基]-乙基卜2,5·二氮雜-雙環并[2.2.1]庚_2_基)_乙酮； 及其藥學上可接受的鹽類及前藥。 45.如申請專利範圍第39項所述之方法，其中該至少一化學 個體係選自由下列所組成之群組： 1-{4-[5-(噻唑并[4,5_b] π比啶_2_基氧）_苯并呋喃_2•基曱 基]-娘畊-1-基卜乙酮； ^ [6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基甲基]_六 氫比咯并[3,4-φ比咯-2-羧酸三級丁酯； (1&46>5-[6·(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)·苯并呋喃_3_基 曱基]_2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯； ^[3·(六氫-吡咯并[3，4-C]吡咯·2_基甲基)·苯并呋喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5-b]吼啶； ⑽45)-2-[3-(2,5-二氮雜-雙環并[m]庚·2_基曱基)笨 并吱喃-6-基氧]·嘆唑并μ,5-b]吼啶； 579 201102396 -基甲基)-苯并呋喃_6-基氧]_ z-l3-(2,8-二氮雜-螺[4·5]癸·8 °塞唾并[4,5-b]°比咬； <±>刊厂个开u天口兩 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基}_乙酮 ••3-基曱基]•十 2-[6十塞β坐并[4,5帅比咬么基氧苯并呋喃 氫-異噎琳； 1 -[6-(。塞唾并[4,5-b]η 比咬-2 氫-喹啉； 基氧)'苯并°夫°南.·3-基曱基]-十 •基甲基]-旅 1-[6-(噻唑并[4,5-b]n比啶_2_基氧苯并呋喃_3 啶-4-醇； {1 - [6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-哌啶-4-基}-曱醇； 基氧)-苯并呋喃-3-基甲基]_ -6-基氧]_噻唑并 2-[3-(4-氟-派咬-1-基曱基）_苯并呋喃 [4,5-b]°tb^ ； 基氧]-嗟唾 2-[3-(4-曱氧基-哌啶_1_基甲基)_笨并呋喃 并[4,5斗]°比。定； 146_( °塞哇并[4,5_b] °比°定_2-基氧）_笨并呋m甲 基]-Π,4']聯哌啶基-2-酮； 1 ΑΜΗ6·(售唾并[4,5仲比咬_2_基氧)♦南并3,2钟比。定 •2-基曱基]-派咬_4-基}-乙醯胺； (1挪)-1-{5-[6十塞。坐并[4,5仲比嘴_2·基氧)_。夫嗔并3 吼咬-2_基曱基]-2,5·二氮雜·雙環并[2.2..2都乙闕;J 4_苯基-1_[6十塞嗤并[4,5钟比咬，2_基氧)笨并 甲基]-α底咬-4-醇； 土 2-基氧)-苯并呋喃_3_基 環丙基-{4-[6-(°塞唾并[4,5-1)]°比®定 甲基]-哌畊-1-基}_甲酮； 201102396 2-[3-(4-環丙基♦井·卜基甲基)_苯并咬喃_6_基 并[4,5功]吡啶； J 土1 8-[6-(噻唑并[4,5_b] π比啶_2•基氧）苯并呋喃_3_基甲 基]-2,8-—氮雜―螺[4.5]癸烷_2·羧酸三級丁酯； 2-[3-(4-节基-哌啶-丨―基甲基)_苯并呋喃_6_基氧]_ [4,5-b]吡啶； 开 2-[3-(4-苯基_哌啶_丨_基甲基)_苯并呋喃_6_基氧]-噻 [4,5-b]吡啶； 2·[3-(3,5-二甲基_旅啶小基曱基苯并呋喃_6_基氧]-嗟唾 并[4,5-b]°比咬； 二曱基_{1-[6-(嗟唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-笨并呋喃_3_夹 曱基]-0辰°定-4-基}-胺； 土 2_[3_(4_吡咯啶基哌啶_丨_基曱基)_苯并呋喃 唑并[4,5-冲比啶； 灿塞 Γ-[6-(噻唑并[4,5-b] D比啶-2-基氧）_苯并咬味 基Hi，4W㈣基； 基甲 2-[3-(4·嗎福啉_4_基_哌啶_；μ基曱基)_笨并呋喃美& 噻唑并[4,5-b]»比啶； 土氣]- 2-[3-(4-曱基-哌啶基甲基)_苯并呋喃_6_基氧 [4,5-b]〇tb^ ； 2-[3·(4_苯基-哌畊基甲基)_苯并呋喃基氧 [4,5-1)]°比。定； 2-[3-(4-吼啶-2-基-哌畊-1-基曱基)_苯并呋喃_6，基 唑并[4,5-b]吡啶； 2-[3-(4-吡啶-4-基-哌畊-1-基曱基)-苯并呋喃 唑并[4,5-b]吡啶； 〜1 201102396 夂\：3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌畊-1-基甲基]_苯并吱嗔其 氧}-°塞唑并[4,5七]°比啶； 2-[3-(4-苯乙基-旅畊-1-基曱基)-苯并α夫喃基氧卜坐 并[4,5-b]吡啶； 2-[3-(4-嘧啶-2-基-哌畊-1-基甲基)-苯并呋喃_6_基 唑并[4,5仲比咬； J'S 2-[6-(噻唾并[4,5-b]吼啶-2-基氧）-苯并呋喃_3_基甲 基]-1，2,3,4-四氫-異喹啉； 甲基-(1-曱基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2-基氧 苯并呋喃-3-基曱基]-胺； 内消旋-1-{3-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_笨养咕咕2 基甲基]-3,8-二氮雜-雙環并[3.2.1]辛_8_基}·.乙酮； 内消旋-内-1{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶_2_基氧)_咕 3,2-b]吡啶-2·基甲基]_8_氮雜-雙環并[3 21]辛i基 醯胺； & -基甲 環丙基-[6-(噻唑并[4,5-bp比啶-2-基氧苯并呋喃_3 基]-胺， •基甲 環戊基_[6·(嗟嗤并[4,5帅比咬基氧)_苯并咬喃_3 基]-胺， 環己基-[6-(嘆哇并[4,5帅比咬·2_基氧)_苯并 基]-胺； ^ [6修坐并[4,5仲岭2_基氧)_苯并w 〇•基甲基卜塞 -2、基曱基-胺； 三級丁基-[6-〇塞唾并[4,5-b；K啶_2 甲基]-胺； •基氧)-苯并呋喃-3 -基 582 201102396 2-[3-(4-三級丁基-哌啶-1-基曱基)-苯并呋喃基氧]-噻 唑并[4,5七]°比。定； 丙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧）-笨并呋喃_3_基曱 基]-胺； 異丁基-[6-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基甲 基]-胺； (2-略咬-1-基-乙基)_[6-(。塞唾并[4,5-b]。比咬_2_基氧)_苯并 呋喃-3-基甲基]-胺； (2-嗎福琳-4-基-乙基)-[6-(嗟峻并[4,5-b]π比。定-2-基氧)-苯 并呋喃-3-基曱基]-胺； 噻唑并[4,5-0]«比啶-2-基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； 2-[3-(4-異丁基-哌σ井_ι_基甲基)_苯并呋喃_6_基氧]-噻唑 并[4,5功]吡啶； 尽曱基-沁{1-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氡)·苯并呋喃一 3_ 基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； (5>ΑΜ1-[6·(噻唑并[4,5-0]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基 甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； 4-(2-{[6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃_3_基甲基]_胺}乙 基)-苯續醯胺； 苯并噻唑_2_基氧)_苯并呋喃_3_基曱基]·π比咯啶 -2-基}-甲醇； {1-[6-(苯并嗟唾_2_基氧）_苯并咬喃_3_基甲基]“辰啶_4_ 基}-胺f酸三級丁酯； 2-[3-(3-丙氧基_氮雜環丁烧小基？基)_苯并咬喊各基 氧]-嗟°坐并[4,5-b]°比唆； 583 201102396 1- L6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基甲基 雜環丁烷-3-醇； ^ 2- [3-(3,3-二氟·氮雜環丁院+基甲基)_苯并,,夫喃冬基 嗟0坐并[4,5-b]。比咬； 二乙基-#’-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋 -3-基曱基]-乙烧_1,2-二胺； 環己基-乙基-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)_苯并呋喃_3 基曱基]-胺； ^ (2-苯氧基-乙基)-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并咬 °南-3-基曱基]-胺； 二氫節-2-基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_ 基曱基]-胺； 苯乙基-[6-(噻唑并[4,5-b]«比啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基曱 基]-胺； ^ ’環丙基善{1-[6-(嚷唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)_苯并咬喃 -3-基曱基]-旅β定_4-基}-乙醯胺； ’異丙基善{1-[6-(。塞唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)_苯并咬。南 -3-基曱基]-哌啶-4-基}-乙醯胺； ⑻善{1-[6-(噻唑并[4,5-0]吼啶-2-基氧苯并咬喃_3基 曱基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； 2-[3-(4-噻吩-2-基曱基-哌畊-1-基曱基)_苯并呋喃_6_基 氧]-噻唑并[4,5-6]。比啶； 2-[3-(六氫吼咯并[1，2-外比畊-2-基甲基)_苯并咬喃各基 氧]-噻唑并[4,5-6]°比啶； 二乙基-{1-[6-(噻唑并[4,5_6]吡啶-2-基氧)_.苯并呋喃_3_基 曱基]-吡咯啶-3-基}胺； 584 201102396 (及)-2-|>(3-氟比咯啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧]_。実0坐 并[4,5-Ζφ比啶； Α 二乙基-[5-(噻唑并[4,5-b]。比啶-2-基氧)-苯并呋味·2_基甲 基]-胺； ^ 2-[3·(5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-苯并咬喃冬基 氧]塞唾并[4,5七]°比咬； 2- [3-(1，3_二氫-異吲哚-2-基甲基)·苯并呋喃_6_基氧卜塞嗤 并[4,5-b]°比咬； 内消旋-内-丨-(3-{[6-(。塞唑并[4,5-b]n比咬-2-基氧)·苯并呋 喃-3-基曱基]-胺基}-8-氮雜-雙環并[3.2.1]辛-8-基)_乙嗣； 内消旋-外-1-(3·{[6-(噻唑并[4,5-b]»比啶-2-基氧)·苯并咬 喃冬基甲基Η安基}各氮雜-雙環并[3.2.1]辛_8_基)_乙嗣； 3- ·[曱基-[6-(噻唑并[4,5-b]吼啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_基曱 基]-胺基}-丙酸乙g旨； 3_{曱基-[6十塞唑并[4,5-b]吼啶_2_基氧)_苯并呋喃_3_基甲 基]-胺基}-丙酸； 内消旋-外-iV_{8-[6-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）_呋喃并 3,2_b]吡啶-2·基曱基]-8·氮雜-雙環并[3.21]辛_3_基卜乙 醯胺； A (1&4办5-[6十塞唾并[4,5-b]吼啶基氧)_吱喃并3,2钟比 。定_2_基曱基]-2,5_二氮雜-雙環并[m]庚烧_2_叛酸酸 胺； 内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4,5-b]n比啶-2-基氧)_呋喃并3,2七] 口比咬-2·基曱基]·3,8_二氮雜_雙環并[321]辛_3_基}_乙嗣； (ΙΜΘ-Ι-ΡΚ嘆唑并[4,5帅比啶·2_基氧)咬喃并3 2_b] 口比咬-2-基甲基]_2,5_二氮雜，雙環并[2 2 2]辛·2_基卜乙酉同； 585 201102396 …、，叫1 ·{5·[6·(射并[4,5咖d基氧)·料并3,2-b] 吼口定士基甲基二氮㈣環并[2.21]庚_2孙乙酮； 售哇并[4,5仲比0定_2_基氧)_〇夫喃并3,2仲比唉·2_ 基甲基]-派°定-4-基}-«比σ各π定_2_g同； 4-[6债坐并[4,5仲岭2_基氧)n夫喃_3_ 畊-2-酮； 料并[4,5-b]m基氧)+祕3,2仲比咬_2_ 基甲基]-哌畊-l-基}-乙酮； 节基-[6-(嗔哇并[4,5·小比咬_2_基氧）_苯并呋喃_ 基]-胺； -基氧)-笨并吱痛_3_ (4-氟-苄基)-[6-(噻唑并[4,54]吼咬_2 基曱基]-胺； -2-基氧)-苯并呋 (4-甲氧基-苄基)_[6_(噻唑并[4,54^比啶 喃_3_基甲基]-胺； 4-(4氣·苯基)邻_(嗟嗤并[〇帅比咬1基氧苯并咬嚼 -3-基甲基]-α辰。定_4_醇； Η4-漠·苯基)邻.坐并[4,5钟比咬_2_基 -3-基甲基]-α辰咬_4_醇； -6-基氧]-噻 2 [3 (2,6 一甲基-嗎福琳_4_基甲基)_苯并D夫喃 唾并[4,5-Ι)]πΛ 咬； •6-基氧]_噻唑并 2_[3-(3-氟-哌啶_丨_基甲基）_苯并呋喃 [4,5-b]» 比咬； Μ 1-[6-(嗟峻并[4,5_十比啶_2_基氧）_苯并呋喃i基甲 基]-哌啶-4-基}_2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮； 土 1 -{H6十塞唾并[4,5_b]吡啶_2_基氧）_苯并呋喃基甲 基]-3,7-二氮雜-雙環并[3.3.1]壬-3-基卜乙酉同； 土 201102396 基甲基]-娘°疋-4-基}•乙醒胺； (四氫-咬喃-3-基)-{5-[6_(嗟唾并[4,5帅比咬_2_基 呋喃-3-基甲基]-六氫_鱗并[3,4_c]料_2•基卜甲酮. 2-經基小{5-[6十塞.坐并[4,5仲比咬_2_基氧笨并咬喃_3· 基曱基]-六氫比咯并[3,4-c]咣咯-2-基}-乙酮； (1&4化比+2-基]5_[6·(嗟唑并[4,5七]。比啶1基氧^笨 并呋喃-3-基甲基]-2,5-二氮雜_雙環并[2 21]庚_2_基 酮； 1 (1&4幻-環丁基-{5_[6_(噻唑并[4,5_b]e比啶_2基氧苯并呋 喃-3-基曱基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.2_1；|庚-2_基}_甲酮； (1&4S)-異吟唑_5_基_{5_[6_(噻唑并[4,5 b]。比啶_2基氧）_ 苯并呋喃-3-基曱基]_2,5-二氮雜-雙環并[2.21]庚_2_基}_ 曱酮； 呋喃-3·基·{5-[6·(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧）_苯并呋喃 -3-基甲基]-六虱-u比p各并[3,4_c]〇比b各_2-基}_曱嗣； (15>，4ι5)-4_{5-[6·(噻唑并[4,5-b]n比啶-2-基氧)·苯并呋喃 _3_ 基曱基]-2,5-二氮雜-雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基}_苯曱酸 曱酯； 二曱基-[6-(。塞。坐并[4,5-b]n比咬-2·基氧)-苯并呋喃-3-基曱 基]-胺； (2-{1-[6-(苯并噻唑_2_基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-哌啶_4-基}-乙基)-胺曱酸三級丁酯； #-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱基]-哌啶-4-基}-曱石黃醯胺； 587 201102396 m2_{1-[6-(苯并嗟吐冬基氧)_苯并咬喃_3_ -4-基}-乙基)-曱磺醯胺； ^ 塞唾并[4,5咖岭2-基氧)_苯并咬喃_2邊酸节基_甲 基-醯胺； ⑽，叫WH5·(射并[4,5仲^2_基氧)_苯并咬喃-^ 幾基]-2,5-二氮雜·雙環并[2.2.1]庚_2-基卜乙酮； 6-(。塞唾并[4,5·十时-2·基氧)_苯并。夫喃錢酸甲基酿 胺； AMH6十塞嗤并[4,5仲比咬-2_基氧)_苯并 哌啶-4-基卜乙醯胺； f火土 J 内消旋内-7ΗΗ6·(嗟嗤并[4,5外比唆_2•基氧)_ 。南-3-獄基]-8_氮雜-雙環并基卜乙酿胺； WWH㈣并[4,5仲岭2_基氧)_笨并料如 哌啶-4-基}-吼嘻咬_2_酮； (1冰)-1-{5-[6十塞嗤并[4,5仲比唆_2_基氧)_笨 羰基]-2,5-二氮雜·雙環并基卜乙醐； 1-{4-[6-(噻唑并[4,5-0]吡啶-2·基氧）_芏丑 基]_[1，4]二氮雜環庚烷-1-基卜乙酮； 两技 •3-羧酸異丙基- 6-(噻唑并[4,54]。比啶-2-基氧)_苯并呋喃 曱基-醯胺； 内消旋-8-[6-(噻唑并[4,5-Z>]吡啶-2-基氧)_笨、，。。… 基]_3,8_二氮雜-雙環并[3.2.1]辛烧-3,酸酿^夫H碳 (1⑽·5·[6·(心并[4,5仲岭2_基氧)_笨并: 基]-2,5-二氮雜_雙環并[2.21]庚烷_2_羧酸醯胺； 反 (4-氟-哌啶-1 ·基噻唑并[4,5_0]吡 ’ 喃-3-基]-曱酮； 土乳）_本开嗅 201102396 (4-苯基-哌啶-1 -基)_[6-(噻唑并[4,5-6]比啶_2_基氧)_苯并 呋喃-3-基]-甲酮； 嗟唑并[4,5仲比啶么基氧)_苯并呋喃_3_幾基]_派啶 -4-羧酸醯胺；. (4-環己基-哌畊-1-基)-[6-(噻唑并[4,5_6]吡啶_2_基氧)_苯 并呋喃-3-基]-曱酮； 1-{‘[6-(噻唑并[4,5-6]处啶-2-基氧)_苯并呋喃羰基]_ 哌畊-l-基}-乙酮； 6-(噻唑并[4,5-0]吡啶-2-基氧)-苯并呋喃_3_羧酸環己基_ 乙基·醯胺； [4-(嘧啶-2-基氧)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4,54]0比啶_2_基 氧)-苯并呋喃-3·基]·甲酮； & 旅啶-丨-基-[6-(噻唑并[4,5-ό]吡啶-2-基氧）-苯并咬喃_3_ 基]_甲酮； [4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-l_基]_[6_(噻唑并[4,5_6]%tn定_2_基 氧)-苯并呋喃-3-基]-曱酮； (八虱·異啥琳-2-基)-[6-(°塞唾并[4,5-6]°比咬-2-基氧)_苯并 呋喃-3-基]-曱酮； (3,4-一氣-1H-異嗤琳-2-基）-[6-(。塞嗤并[4,5-6] °比唆-2-基 氧)-苯并呋喃-3-基]-曱酮； 1 (4-本曱酿基-α底咬小基)_[6_(ι^π坐并[4,5-&]π比咬_2_基氧)_ 苯并π夫喃-3-基]-曱酮； 6-(噻唑并[4,5-6]。比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-羧酸(3-二曱 基胺基-丙基)-曱基醯胺； 内-雙環并[2.2.1]庚烧-2-羧酸[6-(嗟唾并[4,5-0>比11定_2_基 氧)-苯弁σ夫喃-3-基曱基]-酿胺； 201102396 2-(4-乙醯基-哌畊-1 _基）_#_[6_(噻唑并[4,5 吡啶_2_美 氧)-苯并吱喃-3-基曱基]-乙酿胺； 2-(3-曱基-異十坐_5·基）-Λ46-(噻唑并[4,5-6]吡啶_2_基 氧)-苯并呋喃-3-基甲基]•乙醯胺； 土 4-备基-環己炫敌酸[6十塞嗤并[4,5_~吼咬_2_基氧)_苯并 呋喃-3_基曱基]-醯胺； 沁[6十塞唑并[ο仲比咬_2·基氧)_苯并呋喃士基甲基]-對 笨二曱酸單醯胺甲酯； 1 2 (4-氣-苯基)_#-[6-(噻唑并[4,5-6]"比啶基氧)_笨舁0夬 喃-3-基甲基]-乙醯胺； # Α46-(嗔唑并[4,5仲比咬_2_基氧)·苯并呋喃·3_基甲 -基甲基]-對 Μ·[6-(。塞唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3 笨二甲酸單醯胺； 塞唾并[4,5-6]吼咬-2-基氧）_苯并呋喃_3_基曱 基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-醐； =-(。.坐并[4,5仲比咬-2-基氧)_笨并D夫喃_3_基甲基]各 二氟甲基-1，3-二氫弓卜朵-2-嗣； 噻唑并[4,5-W吡啶_2_基氧）_苯并呋喃_3_基甲 基]-1,3-二氫引哚_2_酮； 塞口坐并[4,5仲比咬_2_基氧)_笨并。夫喃_3_基甲奸5_ 二氟甲基·1，3-二氫-吲哚-2-酮； %氯噻唑并[4,5七吡啶_2_基氧)苯并呋喃_3基曱 基>1,3-二氫-吲哚-2-酮； 6、氣噻唑并[4,5-6]吼啶-2-基氧)_苯并呋喃_3_基曱 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 201102396 5-氟-l-[6-(噻唑并[4,5-刎。比啶-2-基氧)-苯并呋喃-3-基曱 基]-1,3-二鼠-朵-2-酉同， (幻-ΛΚΙ-氮雜-雙環并[2.2.2]辛-3-基)-iV-[6-(噻《坐并[4,5-6] 0比0定-2-基氧)-苯弁α夫喃-3-基曱基]-乙酿胺； 2-(3-哌啶-1-基曱基-苯并呋喃-6-基氧)-苯并噻唑； 2-(2-哌啶-1-基曱基-苯并呋喃-6-基氧)-苯并噻唑； 及其藥學上可接受的鹽類及前藥。 46. 如申請專利範圍第39項之方法，其進一步包含向需要該 治療之對象投予一有效量的至少一 CysLT受體拮抗劑及 LTC4合成酶抑制劑。 47. 如申請專利範圍第40項之方法，其進一步包含向需要該 治療之對象投予一有效量的至少一 CysLT受體拮抗劑及 LTC4合成酶抑制劑。 48. 如申請專利範圍第41項之方法，其進一步包含向需要該 治療之對象投予一有效量的至少一 CysLT受體拮抗劑及 LTC4合成酶抑制劑。 49. 如申請專利範圍第42項之方法，其進一步包含向需要該 治療之對象投予一有效量的至少一 CysLT受體拮抗劑及 LTC4合成酶抑制劑。 591 201102396 川.別f請專利笳 治療之對象^ 項之方法’其進一步包含向需要該 TTr人丄又卞一有效量的至少一 CysLT受體拮抗劑及 LiL4合成酶抑制劑。 51.如申睛專利範圖货^ 固第44項之方法，其進一步包含向需要該 人!投予一有效量的至少一 CysLT受體拮抗劑及 LTC：4合成酶抑制劑。 52’^::工？乾圍第44項之方法，其中該疾病、異常或醫 ::=迖自由下列所組成之群組：過敏、腹主動脈瘤、 心肉、過敏性鼻炎、鼻癢、眼部發炎、手術後 眼部發炎、結牒火 Κ 賤尺、眼色素層炎、乾眼症、牛皮癬、搔 H皮膚發疼、異位性皮膚炎、蓴麻療（urticaria， hives ^妾β觸性皮膚炎、硬皮症、皮膚灼傷、座瘡、炎性 腸，、、’σ腸炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性 肺I5疾病α1-抗胰蛋白酶(αΐΑΤ)缺乏症、動脈粥狀硬化 症、第二型擁思、严 搬冰病、關節炎、風濕性關節炎、多發性硬 化症、心肌梗宾、七門 ^ 中風、疼痛、齒齦炎、支氣管炎、囊 腫纖維化、上消彳卜、苦— ， ^ /月化道癌、敗血症、自體免疫性甲狀腺疾 病免疫媒介的糖尿病、狼瘡、重症肌無力、自體免疫 神、，至病Ιι格林-巴利症(Guillain_Barr)、自體免疫眼色素 層炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血小 板低下、顯動脈炎、抗磷脂質症候群、血管炎、華格納 氏肉芽病、貝西氏症、疱疹樣皮膚炎、天疱瘡、白斑、 原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎 及筆丸炎、腎上腺的自體免疫性疾病、多發性肌炎、皮 592 201102396 肌炎 休格偷=二變、僵直性脊椎炎、 休格倫症候群及 53.如申請專利範圍筮 治療之對象投予一有之方法’其進一步包含向需要該 叩合成酶抑制劑心的至少—CysLT受體拮抗劑及 54.如申請專利範圍篥 學病況係選自^下歹其中該疾病、異常或醫 裔π、s ή 下列所組成之群組：過敏、腹主動脈瘤、 目^私過敏性鼻炎、鼻瘩、眼部發炎、手術後 :二、、：膜炎、目艮色素層炎、乾眼症、牛皮癬、搔 二^、皮膚發癢、異位性皮膚炎、蓴麻療（urticaria, :ves „性皮膚炎、硬皮症、皮膚灼傷、座瘡、炎性 腸，⑽腸炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性 肺疾病αΐ-抗騰蛋白酶(α1ΑΤ)缺乏症、動脈粥狀硬化 症、第一型糖尿病、關節炎、風濕性關節炎、多發性硬 化症、心肌梗塞、中風、疼痛、齒齦炎、支氣管炎、囊 狀纖維化、上消化道癌、敗血症、自體免疫性曱狀腺疾 病、免疫媒介的糖尿病、狼瘡、重症肌無力、自體免疫 神經病變、格林·巴利症(Guillain-Barr)、自體免疫眼色素 層炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血小 板低下、顳動脈炎、抗磷脂質症候群、血管炎、華格納 氏肉芽病、貝西氏症、疱疹樣皮膚炎、天疱瘡、白斑、 原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎 及睪丸炎、腎上腺的自體免疫性疾病、多發性肌炎、皮 593 201102396 災、脊柱關節病變、僵直性脊椎炎 休格倫-拉森症候群。 休格倫症候群及 594 201102396 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：^無· 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式Z 益 2
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