BR112018075312A2 - composições de pirrolopirrol como ativadores da piruvato quinase (pkr) - Google Patents

Abstract

a revelação refere-se à modulação da piruvato quinase e fornece compostos químicos inovadores da fórmula (i) úteis como ativadores da pkr, bem como vários usos desses compostos. os compostos ativadores da pkr são úteis no tratamento de doenças e distúrbios associados a pkr e/ou pkm2, como a deficiência da piruvato quinase (pkd), a doença das células falciformes (sdc) e a talassemia.

Description

CONCENTRAÇÃO DE COMPOSTO, μΜ

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES DE PIRROLOPIRROL COMO ATIVADORES DA PlRUVATO QUINASE (PKR).

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS CORRELATOS [001] O presente pedido reivindica a prioridade ao pedido de patente provisório US n° 62/473.751, depositado em 20 de março de 2017, cujo conteúdo total está aqui incorporado por referência.

CAMPO TÉCNICO [002] A presente descrição é direcionada à modulação da piruvato quinase, incluindo compostos inovadores úteis como ativadores da PKR.

ANTECEDENTES [003] A piruvato quinase (PK) converte fosfoenolpiruvato (PEP) e difosfato de adenosina (ADP) em piruvato e trifosfato de adenosina (ATP), respectivamente, que é a etapa final na glicólise. Em seres humanos, quatro isoformas da PK são expressas por dois genes estruturais. O gene PKLR codifica as isoformas específicas do tecido PKR e PKL expressas em células eritroides e no fígado, respectivamente. O gene PKM codifica as isoformas PKM1, expressas no cérebro e no músculo esquelético, e PKM2 (piruvato quinase tipo M2), expressas nos tecidos fetais e na maioria dos tecidos adultos, exceto nas células eritroides (Takenaka et al, Eur J Biochem 1991, 198: 101).

[004] Mutações no gene PKLR podem levar à deficiência da piruvato quinase (PKD), um distúrbio recessivo autossômico, que é o defeito enzimático mais frequente da via glicolítica nos eritrócitos. Mais de 200 mutações diferentes foram identificadas no gene PKLR estrutural (Bianchi et al, Blood Cells Mol Dis 2000, 26: 47). Em geral, a maioria dos pacientes com PKD são heterozigotos com dois alelos mutantes diferentes, porém mutações homozigóticas também foram descritas (Diez et al. Blood 2005, 106: 1851). Os sintomas clínicos do PKD

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2/138 variam consideravelmente de anemia branda a grave. As mutações podem reduzir a atividade enzimática da PK ou diminuir a estabilidade da proteína PK. As manifestações patológicas são geralmente observadas quando a atividade enzimática fica abaixo de 25% da atividade da PK normal, e a doença grave tem sido associada a um alto grau de reticulocitose (Miwa et al, Am J Hematol 51: 122). Embora a incidência global de PKD seja desconhecida, ela foi estimada em 51 casos por milhão na América do Norte (Beutler et al, Blood 2000, 95: 3585).

[005] Atualmente, não há tratamento definitivo para PKD grave (Cazzola, Haematologica 2005, 90: 1). Embora a esplenectomia possa ser clinicamente útil em pacientes com doença grave, em alguns casos, é necessário um transplante alogênico hematopoiético (Tanphaichitr et al, Bone Marrow Transplant 2000, 26:689). Nestes pacientes, a terapia gênica com células-tronco hematopoiéticas (HSC) pode ser um tratamento bom e mais eficaz. As estratégias de terapia gênica para PKD foram tratadas em modelos animais demonstrando que a introdução da versão correta do gene PKLR humano em células-tronco hematopoiéticas usando vetores retrovirais alivia a doença (Meza et al, Hum Gene Ther 2007, 18:502). Embora as estratégias de transplante de medula óssea (BMT) ou de terapia gênica sejam tratamentos definitivos da doença, efeitos adversos importantes estão associados a ambas as abordagens (Aiuti et al, Gene Ther 2007, 14: 1555).

[006] Existe uma necessidade por estratégias para melhorar o tratamento de doenças relacionadas ao PKR, como PKD, incluindo a descoberta/desenvol vi mento de moléculas pequenas ativadoras da PKR. A PKR existe tanto em estado dimérico quanto tetramérico, mas funciona de maneira mais eficiente como tetrâmero. Pequenas moléculas demonstraram ser capazes de mudar o equilíbrio da PKR para a forma tetramérica (mais ativa), fornecendo uma lógica mecanística para seu uso como terapia para a anemia hemolítica associada à PKD.

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Dessa forma, existe uma necessidade por compostos ativadores da PKR, úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de PKR e/ou PKM2.

SUMÁRIO [007] Compostos que ativam a PKR são revelados na presente invenção. Os compostos ativadores de PKR apresentados na presente invenção podem aumentar a atividade de enzimas PK selvagens e mutantes nos ensaios bioquímicos aqui revelados (por exemplo, no Exemplo 47). Os dados dos compostos ativadores de PKR aqui descritos ilustram o potencial desses compostos para restaurar a atividade da via glicolítica em pacientes com deficiência de PK, para proporcionar benefício clínico. Os compostos revelados na presente invenção são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados à função da piruvato quinase. Por exemplo, os compostos ativadores da PKR revelados podem ser úteis no tratamento de doenças, incluindo, mas sem se limitar, à PKD, doença das células falciformes (SDC) (por exemplo, anemia das células falciformes) e talassemia (por exemplo, beta-talassemia). Em outras modalidades, os compostos podem ser úteis no tratamento de outras indicações relacionadas à modulação da piruvato quinase.

[008] Um aspecto da presente revelação refere-se aos compostos de Fórmula I (por exemplo, compostos de Fórmula (I) identificados como compostos ativadores da PKR, usando o Protocolo de Ensaio de Luminescência do Exemplo 47):

(I), [009] e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, [0010] em que:

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4/138 [0011] Y é uma ligação, -(CR⁵R⁵’)t-, -NR⁵(CR⁵R⁵')t- ou -O-;

[0012] cada R¹, R¹’, R² e R²’ [e independentemente -H, -alquila (CiCe), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), (cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵ , -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵; [0013] ou R¹ e R¹’, ou R² e R²’, juntamente com 0 átomo ao qual eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel cicloalquila (Cs-Cs), heterociclo, espirociclo (Cs-Cs) ou espiro-heterociclo de 5 a 8 membros;

[0014] ou R¹ e R², juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar uma -cicloalquila (Cs-Cs) ou um heterociclo de 3 a 8 membros;

[0015] R³ é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2Ce), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[0016] ou R² e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros;

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5/138 [0017] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros;

[0018] R⁴ é -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, -S(O)2R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[0019] cada R⁵ e R⁵' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, -S(O)R⁶, S(O)NR⁶R⁶, -NR⁶S(O)2R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ ou -C(O)OR⁶, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁶ , -NR⁶S(O)2R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ e -C(O)OR⁶; [0020] ou dois R⁵ em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substi

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6/138 tuído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

[0021] ou dois R⁵' em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

[0022] cada R⁶ e R⁶' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, S(O)NR⁷R⁷, -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ ou -C(O)OR⁷, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷ , -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷; [0023] cada R⁷ e R⁷' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila(C2-C6),-alquinila (C2-C6), -cicloalquila (CsCs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, CN, -OH, -SH, -NO2, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, NHS(O)₂H, -NHS(O)H, -C(O)H, ou -C(O)OH, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes

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7/138 selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, NHS(O)H, -C(O)H e -C(O)OH;

[0024] cada R⁸, R⁸', R⁹, R⁹’, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹ e R¹¹’ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C₂-Ce), alquinila (C₂-Ce), -cicloalquila (Cs-Cs) ou -cicloalquenila (C4-Cs), em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -OH, -SH, -NO₂, -NH₂, S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, -NHS(O)H, C(O)H, oue-C(O)OH;e [0025] téO, 1,2 ou 3.

[0026] Exceto onde indicado de outra forma na presente invenção, cada ocorrência de R⁷ e R⁷’ divulgado na presente invenção, para cada um de R⁶, R⁶', R⁸, R⁸', R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰, R¹¹, e R¹¹, é independentemente selecionada de qualquer um dos possíveis valores citados de R⁷ e R⁷'. Por exemplo, 0 valor R⁷ pode ter um valor diferente para cada um dentre R⁶, R⁶', R⁸, R⁸', R⁹, R⁹ , R¹⁰, R¹⁰ , R¹¹, e R¹¹, exceto onde indicado de outra forma na presente invenção.

[0027] A presente revelação também fornece compostos da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que:

[0028] Y é uma ligação;

[0029] R¹ é selecionado do grupo que consiste em -H, -alquila (C1Ce), arila de 6 membros e heteroarila de 6 membros;

[0030] R¹' é selecionado do grupo que consiste em -H e -alquila (Ci-C₆);

[0031] ou R¹ e R¹', juntamente com 0 átomo ao qual eles estão ligados, podem combinar-se para formar uma -cicloalquila (Cs-Cs) ou um heterociclo de 3 a 8 membros;

[0032] cada R² e R²' é independentemente selecionado do grupo

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8/138 que consiste em -H e -alquila (Ci-Ce);

[0033] R³ é-H ou-alquila (Ci-Ce);

[0034] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente fundido a um anel arila ou heteroarila;

[0035] R⁴ é uma arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 6 a 10 membros, sendo cada uma opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵ ou -NR⁵R⁵;

[0036] cada R⁵ e R⁵' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída com um ou mais dentre halogênio, -OR⁶ ou -NR⁶R⁶;

[0037] ou dois R⁵ em átomos adjacentes de R⁴, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam opcionalmente um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

[0038] cada R⁶ é independentemente, em cada ocorrência, -H, alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (C3Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, CN, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, S(O)NR⁷R⁷, -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ ou -C(O)OR⁷, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷ , -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷; [0039] cada R⁷ e R⁷' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila(C2-C6),-alquinila (C2-C6), -cicloalquila (C3Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH_2j

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NHS(O)₂H, -NHS(O)H, -C(O)H, ou -C(O)OH, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, NHS(O)H, -C(O)H e -C(O)OH;

[0040] cada R⁸, R⁸', R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰, R¹¹ e R¹¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -OH, -SH, -NO₂, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, -NHS(O)H, -C(O)H, ou e -C(O)OH. [0041] Por exemplo, a presente revelação refere-se aos compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que:

[0042] Y é uma ligação;

[0043] cada R¹ e R¹’ é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, -alquila (Ci-Ce), arila e heteroarila, em que cada alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵ , -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵; [0044] ou R¹ e R¹’, juntamente com 0 átomo ao qual eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel cicloalquila (Cs-Cs), heterociclo, espirociclo (Cs-Cs) ou espiro-heterociclo de 5 a 8 membros;

[0045] cada R² e R²’ é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H e -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’,

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C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[0046] R³ é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2Ce), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[0047] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente fundido a um anel arila ou heteroarila;

[0048] R⁴ é uma arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 6 a 10 membros, sendo cada uma opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵ ou -NR⁵R⁵;

[0049] cada R⁵ e R⁵' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-C₆), -OR⁶ ou -NR⁶R⁶’;

[0050] ou quaisquer dois R⁵ em átomos adjacentes de R⁴, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

[0051] cada R⁶ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou alquila (Ci-Ce); e [0052] cada R⁸, R⁸, R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹ e R¹¹’ é independentemente, em cada ocorrência, -H.

[0053] Em alguns compostos ativadores de PKR, R⁴ é uma arila ou heteroarila de 6 membros substituída com dois -R⁵, selecionados do grupo que consiste em OR⁶ e -NR⁶R⁶’, em átomos adjacentes de R⁴,

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11/138 que juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila fundido a R⁴ que é opcionalmente substituído com um ou mais R⁶ selecionado(s) do grupo que consiste em -H e alquila (Ci-Ce).

[0054] Em outro aspecto, a revelação apresenta composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0055] Em outro aspecto, a revelação apresenta métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação da piruvato quinase (PKR) que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula

I.

[0056] A presente revelação também fornece métodos de tratamento de uma doença associada à atividade diminuída de PKR em um indivíduo que precisa da mesma, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[0057] Outro aspecto da presente revelação é um método de ativação de PKR, que compreende colocar em contato a PKR com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[0058] Aspectos adicionais da presente revelação incluem: métodos para aumentar o tempo de vida das hemácias; métodos de regulação dos níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue; e métodos de regulação dos níveis de ATP no sangue; cada um dos métodos anteriormente mencionados compreendendo administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula

I.

[0059] Outro aspecto da presente invenção fornece métodos de tratamento de anemia hemolítica não esferocítica hereditária que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

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12/138 [0060] Também são fornecidos nesse documento métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com o aumento dos níveis de 2,3-difosfoglicerato compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[0061] Outro aspecto da revelação aqui fornecida inclui métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado a níveis de ATP diminuídos que compreendem administrar a um indivíduo que necessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[0062] Um aspecto adicional da presente revelação inclui métodos de tratamento de anemia falciforme compreendendo a administração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um de Fórmula I.

[0063] Um aspecto adicional da presente revelação inclui métodos de tratamento de anemia hemolítica compreendendo a administração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.

[0064] Outro aspecto da presente revelação inclui métodos de tratamento de beta-talassemia compreendendo a administração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0065] A FIGURA 1 mostra uma curva de resposta à dosagem exemplificadora para os compostos apresentados na presente invenção. Curvas de resposta à dosagem podem ser geradas usando o algoritmo de ajuste de quatro parâmetros padrão ActivityBase XE Runner para determinar MAX%Fold, MIN%Fold, inclinação e AC50. MAX%Fold é 0 maior aumento % em vezes observado em qualquer concentração do composto, e MIN%Fold é 0 menor aumento % em vezes observado em qualquer concentração do composto. O valor de

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ACõo para um composto é a concentração (pm) correspondente à metade entre os valores máximo e mínimo do ajuste de curva logístico de quatro parâmetros (isto é, no qual o aumento % em vezes ao longo do ajuste de curva logístico de quatro parâmetros é metade entre MAX%Fold e MIN%Fold (ponto médio da % em vezes). Outro parâmetro útil para avaliar os compostos desta revelação é a % em vezes @ 1,54 pM, que é o aumento % em vezes em uma concentração de composto de 1,5 pM (por exemplo, 1,54 pM). O eixo X e o eixo Y não estão necessariamente em escala.

DESCRIÇÃO DETALHADA [0066] A presente revelação refere-se aos compostos e composições que são capazes de ativar a atividade da PKR e/ou da PKM2. A revelação apresenta métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio em que a PKR e/ou PKM2 desempenha uma função pela administração a um paciente que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os métodos da presente revelação podem ser usados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios dependentes de PKR e/ou PKM2 mediante a ativação da atividade das enzimas PKR e/ou PKM2. A ativação da PKR e PKM2 proporciona uma nova abordagem para o tratamento de doenças incluindo, mas sem se limitar, a PKD, SCD (por exemplo, anemia das células falciformes) e talassemia (por exemplo, beta-talassemia). Em algumas modalidades, os compostos ativadores de PKR apresentados na presente invenção podem ser úteis para o tratamento de distúrbios sanguíneos hereditários relacionados à atividade da piruvato quinase, incluindo PKD e SCD.

[0067] Em um primeiro aspecto da revelação, os compostos de Fórmula (I) são descritos:

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[0068] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Y, R¹, R¹’, R², R², R³, R⁴, R⁸, R⁸’, R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹ e R¹¹’ são conforme descritos acima na presente invenção.

[0069] Os detalhes da revelação são apresentados na descrição em anexo, abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou teste da presente descrição, métodos e materiais ilustrativos são descritos abaixo. Outras características, objetivos e vantagens da revelação ficarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto claramente determine de outro modo. Exceto onde definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado comumente compreendido pelo versado na técnica à qual esta descrição pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

Definições [0070] Os artigos um e uma são usados nesta descrição para se referir a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, um elemento significa um elemento ou mais de um elemento.

[0071] O termo e/ou é usado nesta descrição para significar e ou ou, exceto onde indicado de outro modo.

[0072] O termo opcionalmente substituído significa que uma dada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas não é

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15/138 necessário) estar ligado a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia alquila completamente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes no lugar de um ou mais átomos de hidrogênio. Por exemplo, ele pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, ser ligado a um átomo de halogênio, a um grupo hidroxila, ou a qualquer outro substituinte aqui descrito. Portanto, o termo opcionalmente substituído significa que uma dada porção química tem o potencial para conter outros grupos funcionais, mas não tem necessariamente quaisquer outros grupos funcionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcionais dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -Oalquila (Ci-Ce), alquila (Ci-Ce), alcóxi(Ci-C6), haloalquila (Ci-Ce), haloalcóxi (Ci-Ce), -O-alquenila (C2-C6), -O-alquinila (C2-C6), alquenila (C2C₆), alquinila (C₂-C₆), -OP(O)(OH)₂, -OC(O)alquila (Ci-C₆), -C(O)alquila (Ci-C₆), -OC(O)O-alquila (Ci-C₆), -NH₂, -NH-alquila ((Ci-C₆)), -Nalquila ((Ci-C₆))2, -NHC(O)-alquila (Ci-C₆), -C(O)NH-alquila (Ci-C₆), S(O)₂-alquila (Ci-C₆), -S(O)NH-alquila (Ci-C₆) e S(O)N-alquila ((C1C6)alquil)2. Os substituintes podem, eles mesmos, ser opcionalmente substituídos. Opcionalmente substituído, como usado aqui, também se refere a substituído ou não substituído, cujo significado está descrito abaixo.

[0073] Para uso na presente invenção, 0 termo substituído significa que 0 grupo ou porção especificado apresenta um ou mais substituintes adequados, sendo que os substituintes podem se conectar ao grupo ou porção especificado em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída com uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo da arila com uma ligação ou fundindo-se com a arila e compartilhando dois ou mais átomos comuns.

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16/138 [0074] Para uso na presente invenção, o termo não substituído significa que o grupo especificado não tem substituintes.

[0075] Para uso na presente invenção, o termo parcialmente insaturado refere-se a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo parcialmente insaturado destina-se a abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, mas não pretende incluir porções de arila ou heteroarila, conforme é definido na presente invenção.

[0076] Exceto onde definido especificamente de outro modo, o termo arila refere-se a grupos hidrocarboneto cíclicos e aromáticos que têm de 1 a 3 anéis aromáticos com um total de 5 a 14 átomos de anel, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos como fenila, bifenila ou naftila. Onde contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila), ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Exemplos de substituintes incluem, mas não se limitam a, -halogênio, -Oalquila (Ci-Ce), alquila (Ci-Ce), -O-alquenila (C2-C6), -O-alquinila (C2Ce), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), -OH, -OP(O)(OH)₂, OC(O)alquila (Ci-Ce), -C(O)alquila (Ci-Ce), -OC(O)O-alquila (Ci-Ce), NH₂, NH(alquila (Ci-C₆)), N(alquila (Ci-C₆))₂, -S(O)₂-(alquila Ci-C₆), S(O)NH(alquila Ci-Ce), e -S(O)N(alquila (Ci-Ce))2. Os substituintes podem, eles mesmos, ser opcionalmente substituídos. Além disso, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila aqui definidos podem ter um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente insaturado. Sistemas de anel exemplificadores desses grupos arila incluem, mas sem se limitar, a fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrenoíla, indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila, tetra-hidrobenzotiofeno e similares.

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17/138 [0077] A menos que seja definido de outro modo, heteroarila significa um radical aromático monocíclico ou policíclico monovalente de 5 a 24 átomos no anel, contendo um ou mais heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, O e S. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos nesse documento. Exemplos incluem, mas não se limitam a, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazol, indazol, benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, dihidrobenzofuranila, benzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, di-hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naftiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-

a] piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-

b] piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila,

3,4-di-hidro-2H-1 À²-pirrolo[2,1 -b]pirimidina, dibenzo[b,d] tiofeno, piridin

2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1 H-pirido[3,4b][1,4]tiazinila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-

a]piridi nila, benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]piri midi nila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazi nila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-

a]piridinila, tiazolo[5,4-d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tie

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18/138 no[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e derivados dos mesmos. Além disso, quando contém dois anéis fundidos, os grupos heteroarila aqui definidos podem ter um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente insaturado. Sistemas de anel exemplificadores desses grupos heteroarila incluem indolinila, indolinonila, dihidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetrahidroqui noli nila, di-hidrobenzotiazina, 3,4-di-hidro-1 H-isoquinolinila, 2,3-di-hidrobenzofurano, indolinila, indolila e di-hidrobenzoxanila. [0078] Halogênio ou halo refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0079] Alquila refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila (Ci-Ce) incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, tercbutila, isopentila, neopentila e iso-hexila. Um grupo alquila pode ser substituído por um ou mais substituintes.

[0080] Alcóxi refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo um terminal O na cadeia, por exemplo, -O(alquila). Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não se limitam, aos grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t-butóxi ou pentóxi.

[0081] O termo alquileno ou alquilenila refere-se a um radical alquila divalente. Qualquer um dos grupos alquila monovalentes acima mencionados pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio da alquila. Conforme definido aqui, alquileno também pode ser um alquileno Ci-Ce. Um alquileno pode, ainda, ser um alquileno C1-C4 Grupos alquileno típicos incluem, mas não se limitam a, -CH2-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH2CH2-, -CH₂CH(CH₃)-, CH₂C(CH₃)₂-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e similares.

[0082] Cicloalquila ou carbociclila significa anéis saturados mo

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19/138 nocíclicos ou policíclicos contendo de 3 a 18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclo-octanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila ou biciclo[2.2.2]octenila, e derivados dos mesmos. Uma cicloalquila Cs-Cs é um grupo cicloalquila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou ligado em ponte (por exemplo, norbornano). Um grupo cicloalquila pode ser substituído por um ou mais substituintes.

[0083] Heterociclila ou heterocicloalquila significa anéis monocíclicos de 5 a 7 membros ou anéis policíclicos de 7 a 10 membros contendo carbono e heteroátomos dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre, onde tais anéis são saturados ou parcial mente insaturados. A estrutura do anel heterocicloalquila pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem, eles mesmos, ser opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis heterociclila incluem, mas não se limitam a, oxetanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-dóxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila e homotropanila.

[0084] O termo hidroxialquila significa um grupo alquila, conforme definido nesse documento, onde o grupo alquila é substituído por um ou mais grupos OH. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem HO-CH2-, HO-CH2-CH2- e CH₃-CH(OH)-.

[0085] O termo haloalquila, para uso na presente invenção, refere-se a um grupo alquila, conforme aqui definido, que é substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas não se limitam a, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclo

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20/138 rometila, etc.

[0086] O termo haloalcóxi, como usado na presente invenção, refere-se a um grupo alcóxi, conforme aqui definido, que é substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem, mas não se limitam a, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.

[0087] O termo ciano, para uso na presente invenção, significa um substituinte com um átomo de carbono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, ou seja, -ΟξΝ.

[0088] Espirocicloalquila ou espirociclopentila significa sistemas de anéis bicíclicos carbogênicos com ambos os anéis conectados através de um único átomo. O anel pode ser diferente em termos de tamanho e natureza, ou idêntico em termos de tamanho e natureza. Exemplos incluem espiropentano, espiro-hexano, espiro-heptano, espiro-octano, espironano ou espirodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos a outro anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático. Uma espirocicloalquila (C5-C12) é um espirociclo contendo entre 5 e 12 átomos de carbono. Um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo.

[0089] O termo espiro-heterocicloalquila ou espiro-heterociclila é compreendido como um espirociclo, sendo que pelo menos um dos anéis é um heterociclo (por exemplo, pelo menos um dos anéis é furanila, morfolinila ou piperadinila).

[0090] O termo isômero refere-se aos compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em termos de propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar na constituição (por exemplo, isômeros geométricos) ou na capacidade de girar um plano da luz polarizada (estereoisômeros). Em relação aos estereoisômeros, os compostos da Fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos,

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21/138 misturas racêmicas ou como enantiômeros ou diastereômeros individuais.

[0091] A descrição também inclui composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto revelado e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0092] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes no documento J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado a título de referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, como sais de acetato, amsonato (4,4-diaminostilbeno-2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, bromida, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorfosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amônio, 3-hidróxi-2naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidróxi3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfossalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. Os compostos de fórmula I podem formar sais que também estão dentro do escopo dessa revelação. A referência a um composto de fórmula I da presente invenção é entendida como incluindo referência aos sais do mesmo, exceto onde indicado de outra forma.

[0093] Um paciente ou indivíduo é um mamífero, por exemplo,

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22/138 um ser humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou rhesus.

[0094] Uma quantidade eficaz, quando usada em conexão com um composto, é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo, conforme descrito na presente invenção.

[0095] O termo veículo, para uso nesta revelação, abrange veículos, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, como um material líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido na execução ou transporte de um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.

[0096] O termo tratar, em relação a um indivíduo, refere-se a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do indivíduo. O tratamento inclui a cura, a melhoria ou pelo menos a melhoria parcial do distúrbio. [0097] O termo distúrbio é usado nesta revelação para significar, e é usado de forma intercambiável com os termos doença, condição ou enfermidade, exceto onde indicado de outra forma.

[0098] O termo administrar, administrar ou administração, conforme usado nesta revelação, refere-se a administrar diretamente um composto revelado, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto revelado ou uma composição a um indivíduo, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou uma composição a um indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.

[0099] O termo câncer inclui, mas não se limita, aos seguintes cânceres: câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, carcinoma ductal), câncer cervical (por exemplo, carcinoma de célula escamosa), câncer colorretal (por exemplo, adenocarcinoma), câncer de esôfago (por exemplo, carcinoma de célula escamosa), câncer gástrico (por

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23/138 exemplo, adenocarcinoma, meduloblastoma, câncer de cólon, coriocarcinoma, carcinoma de célula escamosa), câncer de cabeça e pescoço, câncer hematológico (por exemplo, anemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica de células B, linfoma anaplásico de grandes células, linfoma de células B, linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica crônica, leucemia eosinofílica crônica/síndrome hipereosinofílica, leucemia mieloide crônica, linfoma de Hodgkin, linfoma de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia linfoblástica aguda de células T), câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma bronquioalveolar, mesotelioma, carcinoma mucoepidermoide, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma, carcinoma de célula escamosa), câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular), linfoma, câncer neurológico (por exemplo, gliobastoma, neuroblastoma, neuroglioma), de ovário (por exemplo, adenocarcinoma), câncer pancreático (por exemplo, carcinoma ductal), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células renais, carcinoma renal de células claras), sarcoma (por exemplo, condrossarcoma, sarcoma de Ewings, fibrossarcoma, sarcoma multipotencial, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial), câncer de pele (por exemplo, melanoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula escamosa), câncer de tireoide (por exemplo, carcinoma medular) e câncer uteri no.

[00100] Exceto onde indicado em contrário, composto ativador de PKR, para uso na presente invenção, refere-se a um composto que tem uma ou mais das seguintes características quando testado de acordo com o Protocolo de Ensaio de Luminescência do Exemplo 47 abaixo: (1) um valor de AC50 menor que 40 μΜ; (2) um valor máximo % em vezes (MAX%Fold) maior que 75%; e/ou (3) um valor % de vezes na concentração de composto de 1,54 μΜ (%Fold@1,54 μΜ) de pelo

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24/138 menos 75%. Em algumas modalidades, o Protocolo de Ensaio de Luminescência do Exemplo 47 é realizado com PKR tipo selvagem (wt “wild type”), a forma G332S mutante de PKR ou a forma R510Q mutante de PKR. Em algumas modalidades, o composto de ativação de PKR é um composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, o composto de ativação de PKR tem: (1) um valor AC50 inferior a 0,1 μΜ, 0,1-1,0 μΜ, ou 1,01-40 μΜ; (2) um MAX%Fold de 75%-250%, 251500% ou 75%-500%; e/ou (3) um %Fold@ 1,54 μΜ de 75%-250%, 251-500% ou 75%-500%. Em algumas modalidades, um composto ativador de PKR tem (1) um valor de AC50 menor que 1,0 pm; (2) um MAX%Fold de 75%-500%; e/ou (3) um %Fold@1,54 μΜ de 75%500%. Em algumas modalidades, um Composto Ativador de PKR tem (1) um valor de AC50 menor que 1,0 μΜ; (2) um MAX%Fold de 75%500%; e/ou (3) um %Fold@1,54 μΜ de 75%-500%, obtido no Protocolo de Ensaio de Luminescência com qualquer um ou mais dentre a PKR tipo selvagem (em peso), forma G332S mutante de PKR ou a forma R510Q mutante da PKR. Em algumas modalidades, 0 Composto Ativador de PKR tem (1) um valor de AC50 menor que 1,0 μΜ; (2) um MAX%Fold de 75%-500%; e/ou (3) um %Fold@1,54 μΜ de 75%500%, obtido no Protocolo de Ensaio de Luminescência com a PKR tipo selvagem (em peso). Em algumas modalidades, 0 Composto Ativador de PKR tem (1) um valor de AC50 menor que 1,0 μΜ; (2) um MAX%Fold de 75%-500%; e/ou (3) um %Fold@1,54 μΜ de 75%500%, obtido no Protocolo de Ensaio de Luminescência com qualquer um ou ambos da forma G332S mutante de PKR ou a forma R510Q mutante de PKR.

[00101] Deve-se compreender que todas as formas estereoisoméricas estão incluídas na presente descrição, incluindo as misturas das mesmas.

[00102] Os compostos da revelação podem conter centros assimé

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25/138 tricôs ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da descrição, como aquelas que possam existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo as formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, incluindo misturas racêmicas, fazem parte da presente revelação. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos da estereoquímica. Os estereoisômeros individuais dos compostos da descrição podem, por exemplo, ser substancialmente isentos de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros selecionados. Em algumas modalidades da revelação, os compostos de Fórmula (I) são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são o enantiômero (S) -. Em algumas modalidades, os compostos são o enantiômero (fí) -. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) podem ser enantiômeros (+) ou (-).

[00103] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físicas e químicas por métodos bem conhecidos pelos versados na técnica, como por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados mediante a conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo adequado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, por hidrólise) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da revelação podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta revelação.

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Os enantiômeros também podem ser separados usando uma coluna de HPLC quiral.

[00104] Além disso, exceto onde indicado em contrário, a presente revelação abrange todos os isômeros geométricos e posicionais (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Por exemplo, se um composto da revelação incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto as formas cis como trans, bem como as misturas, são abrangidas dentro do escopo da revelação. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z, exceto onde indicado de outra forma. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans, exceto onde indicado de outra forma.

[00105] Os compostos da revelação, e os sais e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis da mesma, podem existir em suas formas tautoméricas (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Além disso, todas as formas cetoenólicas e imina-enamina dos compostos são incluídas na revelação. Todas essas formas tautoméricas são contempladas na presente invenção como parte da presente revelação.

[00106] O uso dos termos sal e similares, é aplicado igualmente ao sal dos enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais e racematos dos compostos da invenção.

[00107] A presente revelação refere-se aos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, capazes de ativar a PKR e/ou a PKM2, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de uma enzima PKR e/ou PKM2. A descrição refere-se, ainda, aos compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis para ativar a PKR e/ou a PKM2.

Compostos da revelação [00108] Em um aspecto da revelação, são fornecidos os compostos de Fórmula (I):

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(I), [00109] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Y, R¹, R¹’, R², R² , R³, R⁴, R⁸, R⁸’, R⁹, R⁹ , R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹ e R¹¹’ são definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00110] Exceto onde indicado de outra forma na presente invenção, cada ocorrência de R⁷ e R⁷' divulgado na presente invenção, para cda um de R⁶, R⁶', R⁸, R⁸', R⁹, R⁹ , R¹⁰, R¹⁰ , R¹¹, e R¹¹ é independentemente selecionada de qualquer um dos possíveis valores citados de R⁷ e R⁷'. Por exemplo, o valor R⁷ pode ter um valor diferente para cada um dentre R⁶, R⁶', R⁸, R⁸', R⁹, R⁹ , R¹⁰, R¹⁰ , R¹¹, e R¹¹, exceto onde indicado de outra forma na presente invenção.

[00111] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm um valor AC50 40 μΜ para a atividade da PKR determinada por um ensaio de luminescência (por exemplo, aquele descrito no Exemplo 47 abaixo). Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm um valor AC50 < 1,0 μΜ para a atividade da PKR determinada por um ensaio de luminescência (por exemplo, aquele descrito no Exemplo 47 abaixo). Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm um valor AC50 ^0,1 μΜ para a atividade da PKR determinada por um ensaio de luminescência (por exemplo, aquele descrito no Exemplo 47 abaixo).

[00112] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I são os da Fórmula (Ia):

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(la), [00113] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R¹’, R², R²’, R³, R⁴, R⁸, R⁸’, R⁹, R⁹’, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹ e R¹¹’ são definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00114] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I são os da Fórmula (Ib):

[00115] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R¹, R², R², R³, R⁴, R⁸, R⁸, R¹⁰ e R¹⁰ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00116] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I são os da Fórmula (Ic):

(lc), [00117] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R¹, R², R² , R³ e R⁴ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00118] Em algumas modalidades, compostos de fórmula (lc) são

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29/138 fornecidos, em que:

[00119] cada R¹, R¹’, R² e R²’ é independentemente -H, -alquila (CiCe), arila ou heteroarila, em que cada alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais de -OR⁵;

[00120] ou R¹ e R¹', juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel -cicloalquila (Cs-Cs);

[00121] R³ é-H ou-alquila (Ci-Ce);

[00122] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente fundido a um anel arila;

[00123] R⁴ é arila ou heteroarila, sendo que cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -R⁵ e -OR⁵;

[00124] cada R⁵ é, independentemente, -H ou -alquila (Ci-Ce), sendo que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios;

[00125] ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; e [00126] cada R⁶ é -alquila (Ci-Ce);

[00127] Em algumas modalidades, compostos de fórmula (Ic) são fornecidos, em que:

[00128] cada R¹, R¹, R² e R² é independentemente -H, fenila, piridila, etila ou metila opcionalmente substituída com -OR⁵;

[00129] ou R¹ e R¹', juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel ciclopropila;

[00130] R³ é-H ou metila;

[00131] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um tetra-hidrofurano, tetrahidropirano, 2,3-di-hidrobenzofurano ou morfolina;

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30/138 [00132] R⁴ é fenila, piridila, benzotiazolila, benzofuranila ou beozoxazolila, sendo que cada fenila, piridila ou benzoxazolila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em -R⁵ e -OR⁵;

[00133] cada R⁵ é independentemente -H ou metila opcionalmente substituída com dois ou mais halogênios;

[00134] ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila que compreende dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O e N, opcionalmente substituído com um ou dois R⁶; e [00135] cada R⁶ é metila.

[00136] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I são os da Fórmula (ld-1):

[00137] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Y, R⁴, R⁸, R⁸’, R⁹, R⁹’, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹, e R¹¹ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação; e [00138] R¹ é -alquila (Cl-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)₂R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵,

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S(O)₂R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00139] cada R² e R²' é independentemente -H, -alquila (C1-Ce), alquenila (C₂-C6), -alquinila (C₂-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), (cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵ , -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵; [00140] ou R² e R²’, juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, podem combinar-se para formar anel -cicloalquila (Cs-Cs), heterociclo, espirociclo (Cs-Cs) ou espiro-heterociclo de 5 a 8 membros;

[00141] ou R¹ e R², juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar uma -cicloalquila (Cs-Cs) ou um heterociclo de 3 a 8 membros;

[00142] R³ é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2Ce), -alquinila (C2-Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00143] ou R² e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros; e

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32/138 [00144] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente fundido a um anel arila ou heteroarila.

[00145] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (ld-1) são os da Fórmula (la-1):

(la-1), [00146] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R², R²’, R³, R⁴, R⁸, R⁸’, R⁹, R⁹’, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹, e R¹¹’ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00147] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (ld-1) são os da Fórmula (lb-1):

[00148] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R², R²’, R³, R⁴’, R⁸, R⁸’, R¹⁰, e R¹⁰ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00149] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (ld-1) são os da Fórmula (lc-1):

(lc-1),

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33/138 [00150] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R², R² , R³ e R⁴ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00151] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I são os da Fórmula (ld-2):

(ld-2), [00152] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Y, R⁴, R⁸, R⁸’, R⁹, R⁹’, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹, e R¹¹ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação; e [00153] R¹ é -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)₂R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00154] cada R² e R²' é independentemente -H, -alquila (Cl-Ce), alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), (cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)₂R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em

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34/138 que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)₂R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵ , -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵; [00155] ou R² e R²’, juntamente com 0 átomo ao qual eles estão ligados, podem combinar-se para formar anel -cicloalquila (Cs-Cs), heterociclo, espirociclo (Cs-Cs) ou espiro-heterociclo de 5 a 8 membros;

[00156] ou R¹ e R², juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar uma -cicloalquila (Cs-Cs) ou um heterociclo de 3 a 8 membros;

[00157] R³ é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2Ce), -alquinila (C2-Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00158] ou R² e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros; e [00159] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente fundido a um anel arila ou heteroarila.

[00160] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (ld-2) são os da Fórmula (la-2):

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(la-2), [00161] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R², R²’, R³, R⁴, R⁸, R⁸’, R⁹, R⁹’, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹, e R¹¹’ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00162] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (ld-2) são os da Fórmula (lb-2):

[00163] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R², R²’, R³, R⁴’, R⁸, R⁸’, R¹⁰, e R¹⁰ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00164] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (ld-2) são os da Fórmula (lc-2):

(lc-2), [00165] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R², R² , R³ e R⁴ são como definidos acima e descritos em classes e subclasses da presente invenção, tanto individualmente como em combinação.

[00166] Em algumas modalidades das Fórmulas (I), (Ia), (Ib) e (Ic),

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R¹ e R¹' são cada um, independentemente, hidrogênio, -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída (por exemplo, metila opcionalmente substituída com -OR⁵ ou etila), arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila), ou heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, piridila), ou R¹ e R¹' são tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma -cicloalquila (C3-C4) opcionalmente substituída (por exemplo, ciclopropila). Em algumas modalidades, R¹ e R¹' são ambos hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ e R¹’ são ambos -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituídas. Em algumas modalidades, um dentre R¹ e R¹' é -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, um dentre R¹ e R¹' é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, um dentre R¹ e R¹' é hidrogênio. Em algumas modalidades, um dentre R¹ e R¹' é -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, um dentre R¹ e R¹' é arila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, um dentre R¹ e R¹' é heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R¹ e R¹’ são tomados juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma -cicloalquila (C3-C4) opcionalmente substituída.

[00167] Em algumas modalidades das Fórmulas (ld-1), (la-1), (lb-1), (lc-1), (ld-2), (la-2), (lb-2) e (lc-2), R¹ é -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída (por exemplo, metila opcionalmente substituída com -OR⁵ ou etila), arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila) ou heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, piridila). Em algumas modalidades, R¹ é -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R¹ é arila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R¹ é heteroarila opcionalmente substituída.

[00168] Em algumas modalidades das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1), (la-1), (lb-1), (lc-1), (Id-2), (la-2), (lb-2) e (lc-2), R² e R² são, ca

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37/138 da um, independentemente hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída (por exemplo, metila). Em algumas modalidades, R² e R²' são ambos hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R²’ são ambos -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituídas. Em algumas modalidades, um dentre R² e R²' é hidrogênio. Em algumas modalidades, um dentre R² e R²' é -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00169] Em algumas modalidades das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1), (la-1), (lb-1), (lc-1), (Id-2), (la-2), (lb-2) e (lc-2), R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída (por exemplo, metila). Em algumas modalidades, R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R³ é -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00170] Em algumas modalidades da Fórmula (I), (la), (lb) e (Ic), R³ e um dentre R¹ ou R¹' são tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente fundido a um anel arila (por exemplo, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, 2,3-dihidrobenzofurano ou morfolina). Em algumas modalidades, R³ e R¹ se combinam para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, tetrahidropirano, morfolina, dioxano e 2,3-di-hidrobenzofurano.

[00171] Em algumas modalidades da Fórmula (ld-1), (la-1), (lb-1), (lc-1), (Id-2), (la-2), (lb-2) e (lc-2), R³ e R¹ são tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, 2,3-di-hidrobenzofurano ou morfolina). Em algumas modalidades, R³ e R¹ se combinam para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, morfolina, dioxano e 2,3-di-hidrobenzofurano.

[00172] Em algumas modalidades das Fórmulas (I), (Ia), (Ib) e (Ic),

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R¹ e R¹’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R¹ e R¹’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R² são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, um de R¹ e R¹’ é hidrogênio e o outro é fenila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, um de R¹ e R¹’ é hidrogênio e o outro é piridila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R¹ e R¹’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída; e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, um de R¹ e R¹’ é hidrogênio e o outro é fenila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída; e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, um de R¹ e R¹ é hidrogênio e o outro é piridila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída; e R³ é hidrogênio.

[00173] Em algumas modalidades das Fórmulas (ld-1), (la-1), (lb-1), (lc-1), (Id-2), (la-2), (lb-2) e (lc-2), R¹ é fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R¹ é fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R² são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é fenila ou piridila opcionalmente

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39/138 substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída; e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é fenila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída; e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é piridila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída; e R³ é hidrogênio.

[00174] Em algumas modalidades das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1), (la-1), (lb-1), (lc-1), (Id-2), (la-2), (lb-2) e (lc-2), R⁴ é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila) ou heteroarila (por exemplo, piridila, benzofuranila, benzoxazolila ou benzotiazolila). Em algumas modalidades, a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)₂R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵. Em algumas modalidades, a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, oxo-, -CN, -R⁵, -OR⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)NR⁵R⁵’ e -C(O)R⁵. Em algumas modalidades, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -R⁵ e -OR⁵.

[00175] Em algumas modalidades, R⁴ é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais -R⁵ ou -OR⁵, ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais grupos R⁶. Em algumas modalidades, R⁴, incluindo qualquer substituição do mesmo, é selecionado do grupo que consiste em:

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[00176] Em algumas modalidades, R⁴ é uma arila ou heteroarila de 6 membros substituída com dois -R⁵, selecionados do grupo que consiste em OR⁶ e -NR⁶R⁶’, em átomos adjacentes de R⁴, que juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila fundido a R⁴ que é opcionalmente substituído com um ou mais R⁶ selecionado(s) do grupo que consiste em -H e -alquila (Ci-Ce).

[00177] Em algumas modalidades, cada R⁵ é independentemente H, -alquila (Ci-Ce) (por exemplo, metila, opcionalmente substituída com um ou mais halogênios), halogênio, -CN, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁶’, -NR⁶S(O)₂R⁶’, NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ ou -C(O)OR⁶. Em algumas modalidades, cada R⁵ é independentemente -H ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída. [00178] Em algumas modalidades, dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶. Em algumas modalidades, dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶. Em algumas modalidades, dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais Re. Em algumas modalidades, dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶.

[00179] Em algumas modalidades, cada R⁶ é independentemente H, -alquila (Ci-Ce) (por exemplo, metila), halogênio, -CN, -OR⁷, -SR⁷,

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N0₂, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷’, NR⁷S(O)₂R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ ou -C(O)OR⁷. Em algumas modalidades, R⁶ é -alquila (Ci-Ce).

[00180] Em algumas modalidades, Y é uma ligação.

[00181] Em algumas modalidades, Y é -CR⁵R⁵'-.

[00182] Em algumas modalidades, Y é -NR⁵(CR⁵R⁵')t-.

[00183] Em algumas modalidades, Y é -O-.

[00184] Alguns exemplos não limitantes dos compostos da descrição incluem:

Exemplo	Estrutura	Nome
1	o U o-s^Q j	(S)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 ona
2	O HO^-Q^^v ó ' n/q°)	(R)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 ona
3a	OH /~Q\__ 0 ( N=\ N o q	(R ou S)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-(piridin-2il)propan-1-ona
4a	OH	(S ou R)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-(piridin-2il)propan-1-ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
5b	\ 0 \ )--\ 0 0—V- S-N || N—/ H N=/ h \θ	(R ou S)-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidro-2H-piran-3il)metanona
6b	\ 0 \ )—\ 0 /-r-'X O—V y—S-N || N—Z ZH N=/ o 0	(S ou R)-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidro-2H-piran-3il)metanona
7	F_( '“o F I OH	1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona
8	zA^o π t rO ΗΟ^Χ,Ν^/^ o	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona
9	9'XX? V rp's'° 0	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona
10	HO. N '' Ί rVu HQx^x-X^N^Z O	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropan-1 ona
11	vO> o	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-2,2bis(hidroximetil)butan-1 -ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
12	°~l rO o	(R)-(5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidrofuran-3il)metanona
13	/°η rO O	(S)-(5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidrofuran-3il)metanona
14	o C° p s-\Xní F—\ '—' 0 0 F	(R)-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona
15	O ' \I-Nx ,θ^/^s ° Ύ T />	(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)(tetra-hidro2H-piran-3-il)metanona
16	^0^0° /ohC/M“nCX/n^ F—\ '—' 0 0 F	(S)-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona
17	o	(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)(1 (metoximetil)ciclopropil)metanona
18	Ο ,ζΧΟ T rO '° o	1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
19	o ° Ύ T/>	1 -(5-(benzo[d]tiazol-6- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropan1-ona
20	οχΧ C^'SW 0	(R)-(5-(benzo[d]tiazol-6ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidrofuran-3il)metanona
21	0 ,,δγ%Λ) °I1F	3-hidróxi-2,2-di metil-1 -(5-((2metilbenzo[d]oxazol-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)propan-1-ona
22	rO ΗΟ^ζ^,Ν^/ O	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3hidroxipropan-1-ona
23	^z(a? rZjV ÕH O	(R)-1 -(5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)-3-hidroxi butan-1 -ona
24	rO 'χγχχγ'Ν'^ OH o	(S)-1 -(5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)-3-hidroxi butan-1 -ona
25	rO '° Η°-γ T	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-3metilbutan-1-ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
26	/—x. 0 \ P-\ V- S-N || N—/ OH F-< ^=7 0 0 F (+/-)	(2S,3Re2R,3S)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilbutan-1-ona
27	F o FUo-<y?-NCX -/oh \=/ o H (+/-)	(2R,3Re2S,3S)-1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilbutan-1-ona
28	p—(' y—s-n | n—‘1, ! F—( o ^^7 Λ-ΤΟΗ F /=< X	(S)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-3metil-2-fenilbutan-1 -ona
29	O ΗΟ'''0'ή'\. [A \Zn 'P L ü ,θχ,χ-^S' ° Ϊ1 >	(S)-1 -(5-(benzo[d]tiazol-6ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 ona
30	O ó ' n/q^	(R)-1 -(5-(benzo[d]tiazol-6ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 ona
31	Λ θ /9 o—e y- s-n || n—y F-( \=/ o )\ d OH	(S)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona
32	o T rO H HO\/dN^ 0	(S)-1-(5-((2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 108/201

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Exemplo	Estrutura	Nome
33c	nh / j_NOCN_iH	(S ou R)-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidro-2H-piran-3il)metanona
34c		(R ou S)-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidro-2H-piran-3il)metanona
35	“?.XX / ho. rXj 0 H cór	(S)-1-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 ona
36	/V\ xx o	(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(1-(metoximetil) ciclopropil)metanona
37	..Cô X Ψ'8 “ o	1-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropan1-ona
38	/W 9. XX) XfV » 'y-vJV Η°γ j	1-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-3-metil butan-1 ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 109/201

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Exemplo	Estrutura	Nome
39	°Λ Xa 0^ o	(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidrofuran-3il)metanona
40	o ho^Aa^ o \< N„ zP °'STA I	3-hidróxi-1-(5-((4metoxifenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi rrol o[3,4-c]pi rrol 2(1H)-il)propan-1-ona
41d	F^\ /=\ ° ΑγΛ O οΗυΗ^ΝνΧ/ΝΛ^ΓΑ HO—* N=/	(S ou R)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2- (pi ridi n-2-i l)propan-1 -ona
42d	F^\ _/=\ ° ,P O—/>—S-N Γ n—z--v VjZ η HO—' N=/	(Rou S)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2- (pi ridi n-2-i l)propan-1 -ona
43	A? . ° Ύ T/>	(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3il)metanona
44e	\ 0 .—\ 0 V-7 S-nAA \=N o Ό	(R ou S)-(5-(piridin-2ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidro-2H-piran-3il)metanona
45e	o Ço c Άδ-ΝΟΟΝ y h \=N o O	(S ou R)-(5-(piridin-2- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidro-2H-piran-3il)metanona

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Exemplo	Estrutura	Nome
46	o HOXXy<'N'''h< 0	3-hidróxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-2-feni I propan-1 -ona
47	o ^CO	(5-((4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidrofuran-3il)metanona
48	o HO'^V^N'X. [A \Zn 'P L ü ,θχ,χ-^S' ° Ϊ1 >	1 -(5-(benzo[d]tiazol-6- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 ona
49	_/V p—(' y— s-n n—% Ηλ=λ Ó W	1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona
50	N=\ % /P C à— S-N II N—y η \..„χ /=< OH	(2S)-3-hidróxi-2-feni I-1 -[5- (piridina-3-sulfonil)1H,2H,3H,4H,5H,6Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]propan1-ona
51	\ Z*-h_N JL n^C \=/ β Υ..,χ /=< OH	(2S)-3-hidróxi-2-feni I-1 -[5- (piridina-2-sulfonil)1H,2H,3H,4H,5H,6Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]propan1-ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 111/201

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Exemplo	Estrutura	Nome
52	F\ /N=\ S /? F o d 0H	(2S)-3-hidróxi-2-fenil-1-(5-{[6- (trifluormetil)piridin-3il]sulfonil}- 1 H,2H,3H,4H,5H,6Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)propan1-ona
53	0 ' V-Nx 1	3-metóxi-1 -(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)propan-1-ona
54	O-<! V—S-N | N—K F_o F OH	1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3hidroxipropan-1-ona
55	0 ο ΎΎ5	(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona
56	ÔVaf °Υη	(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)(morfolin-3il)metanona
57	0 o 3X0	1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-metoxipropan-1 -ona
58	0 ° TT5	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3metoxipropan-1-ona

^a0s compostos 3 e 4 são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada (*); ^bOs compostos 5 e 6 são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada (*); Os compostos 33

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50/138 e 34 são enantiômeros, são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada (*); ^dOs compostos 41 e 42 são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada (*); ®Os compostos 44 e 45 são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada (*).

Método para sintetizar os compostos [00185] Os compostos da presente revelação podem ser produzidos por meio de vários métodos, incluindo química padrão. As rotas sintéticas adequadas são mostradas nos Esquemas fornecidos abaixo. [00186] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica, conforme é apresentado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. Nos esquemas descritos a seguir, é bem compreendido que grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos são utilizados, quando necessário, de acordo com os princípios gerais de química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com métodos-padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira edição, Wiley, Nova York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos que são prontamente evidentes aos versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação dos compostos da Fórmula (I).

[00187] Os versados na técnica reconhecerão se existe um estereocentro nos compostos da Fórmula (I). Quando um composto é desejado como um único enantiômero ou diastereômero, ele pode ser obtido pela síntese estereospecífica ou pela resolução do produto final ou de qualquer intermediário conveniente. Por exemplo, os compostos enantiomericamente puros da Fórmula (I) podem ser preparados com o uso de blocos de construção quiral enantiomericamente puros. Alternativamente, as misturas racêmicas dos compostos finais ou uma mis

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51/138 tura racêmica de um intermediário avançado podem ser submetidas à purificação quiral conforme descrito mais adiante neste documento para fornecer os intermediários ou compostos finais enantiomericamente puros desejados. Nos casos em que um intermediário avançado é purificado em seus enantiômeros individuais, cada enantiômero individual pode ser empregado separadamente para produzir os compostos enantiomericamente puros da Fórmula (I). A resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser realizada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Consulte, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen e L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994). A estereoquimica absoluta dos compostos obtidos por resolução quiral ou purificação quiral pode ou não ser determinada. Os compostos enantiomericamente puros com estereoquimica absoluta não determinada foram desenhados como um único enantiômero escolhido arbitrariamente e estão marcados com um asterisco (*) no carbono quiral na presente invenção.

[00188] Os compostos aqui descritos podem ser produzidos a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente ou sintetizados com o uso de processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.

Preparação de compostos [00189] Os compostos da presente revelação podem ser preparados de diversas formas bem conhecidas pelos versados na técnica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente revelação podem ser sintetizados usando os métodos descritos a seguir, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações dos mesmos, conforme entendido pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, mas não se limitam a, aqueles métodos descritos nos exemplos sintéticos abai

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52/138 xo.

[00190] Deve ser entendido que, na descrição e fórmula mostrados acima, os vários grupos Y, R¹, R¹, R², R² , R³, R⁴, R⁸, R⁸ , R⁹, R⁹ , R¹⁰, R¹⁰, R¹¹, R¹¹ e as outras variáveis são conforme definidos acima, exceto onde indicado de outra forma.

Métodos de identificação e caracterização dos compostos ativadores de PKR [00191] Em certas modalidades, os Compostos Ativadores de PKR específicos (incluindo os compostos da Fórmula (I), bem como exemplos adicionais de tais compostos) podem ser identificados com o uso do Protocolo de Ensaio de Luminescência descrito no Exemplo 47. Os Compostos Ativadores de PKR podem ser selecionados mediante a obtenção e análise de dados de uma curva de resposta à dosagem para um composto de acordo com o Protocolo de Ensaio de Luminescência. A FIGURA 1 mostra uma curva de resposta à dosagem exemplificadora para os compostos apresentados na presente invenção. Os valores de AC50 e MAX%Fold são independentes um do outro (ou seja, 0 valor de um não afeta 0 outro). Em algumas modalidades, os Compostos Ativadores de PKR podem ser selecionados com base no aumento % em vezes em uma dada concentração do composto (por exemplo, 1,54 μΜ) no Protocolo de Ensaio de Luminescência. O aumento % em vezes em uma dada concentração é um valor que será afetado tanto pela potência (AC50) como pela atividade (MAX%Fold).

[00192] Em algumas modalidades, 0 Composto Ativador da PKR pode ser selecionado como um composto de Fórmula (I) tendo um valor % em vezes na concentração de 1,54 μΜ do composto (%Fold@1,54 μΜ) de pelo menos 75% (por exemplo, 75%-500%, 75%-250% ou 250%-500%) em um ensaio (por exemplo, 0 Ensaio de Luminescência do Exemplo 47) usando uma enzima PKR (por exemplo, uma enzima PKR tipo selvagem ou uma PKR mutante clinicamen

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53/138 te relevante, como a PKR G332S ou PKR R510Q).

[00193] Em algumas modalidades, os Compostos Ativadores da PKR têm uma %Fold@1,54 μΜ de pelo menos 75% (por exemplo, 75%-500% ou 250%-500%) obtida com o uso do Protocolo de Ensaio de Luminescência do Exemplo 47. Os compostos ativadores da PKR podem ser identificados de acordo com o Exemplo 47 por um método que compreende as etapas de (a) incubar uma mistura de ácido fosfoenolpirúvico (PEP) e uma enzima PKR (por exemplo, PKR tipo selvagem ou uma enzima PKR mutante clinicamente relevante) com um composto de teste a uma concentração de 1,54 μΜ; (b) adicionar adenosina-5'-difosfato (ADP) e uma composição repórter de quinase luminescente (por exemplo, quinase Gio Plus) na mistura da etapa (a) sob condições eficazes para induzir a luminescência na presença de um composto de teste que é um Composto Ativador da PKR; (c) medir os valores de luminescência da mistura obtida na etapa (b); (d) determinar o valor de %Fold@ 1,54 μΜ para o composto de teste; e (e) identificar o composto de teste como um Composto Ativador da PKR quando o composto de teste tem um valor %Fold@1,54 μΜ de ao menos 75% (por exemplo, 75-500% ou 250-500%).

Métodos de uso dos compostos revelados [00194] Em outro aspecto, a presente revelação refere-se a um método de ativação da PKR, incluindo métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto de Ativação da PKR apresentado nesse documento. Por exemplo, o método pode compreender administrar a um paciente que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em PKD, SCD (por exemplo, anemia falciforme) e talassemia (por exemplo, beta-talassemia). Um método de tratamento

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54/138 de um paciente diagnosticado com uma doença, selecionada do grupo que consiste em PKD, SCD e talassemia, compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado na presente invenção, incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto Ativador da PKR da Fórmula (I). Um método de tratamento de PKD compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado na presente invenção, incluindo um Composto Ativador da PKR da Fórmula (I). Um método de tratamento de SCD compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado na presente invenção, incluindo um Composto Ativador da PKR da Fórmula (I). Um método de tratamento da talassemia compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado na presente invenção, incluindo um Composto Ativador da PKR da Fórmula (I).

[00195] Em outras modalidades, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) para o tratamento de um paciente diagnosticado com um condição selecionado do grupo que consiste em: Anemia hemolítica não esferocítica hereditária, anemia hemolítica (por exemplo, anemia hemolítica crônica causada por deficiência de fosfoglicerato quinase), esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, abetalipoproteinemia (ou síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida (por exemplo, anemias congênitas (por exemplo, enzimopatias)) ou anemia de doenças crônicas. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é anemia hemolítica não esferocítica hereditária. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é SCD (por exemplo, anemia falciforme) ou talassemia (por exemplo, beta-talassemia). Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é anemia hemolítica (por exemplo, em um paciente diagnosticado com PKD). Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é beta

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55/138 talassemia. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é SCD. [00196] Outro aspecto da revelação refere-se ao uso de um Composto Ativador da PKR para tratar uma doença ou distúrbio associado à modulação da PKR e/ou PKM2. A presente revelação também se refere ao uso de um ativador de PKR e/ou PKM2 para a preparação de um medicamento usado no tratamento de uma doença ou condição, sendo que o medicamento compreende um composto de fórmula (I). Em outras modalidades, a presente revelação se refere ao uso de um ativador da PKR e/ou PKM2 para a preparação de um medicamento usado no tratamento de uma doença ou condição, sendo que o medicamento compreende um composto de fórmula (I). O método pode compreender administrar a um paciente que necessita de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação da PKR e/ou PKM2 uma quantidade eficaz das composições e/ou dos compostos da Fórmula (I). O método pode compreender o uso de um Composto Ativador da PKR e/ou de um composto da Fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbios associados à modulação (por exemplo, ativação) da PKR e/ou PKM2. [00197] Em outro aspecto, a presente revelação refere-se ao uso de um Composto Ativador da PKR para tratar uma doença ou distúrbio associado à ativação da PKR e/ou PKM2. O uso pode compreender administrar a um paciente que necessita de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação da PKR e/ou PKM2 uma quantidade eficaz das composições e/ou dos compostos da Fórmula (I). Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em SCD, anemia falciforme, talassemia (por exemplo, beta-talassemia), anemia hemolítica não esferocítica hereditária, anemia hemolítica (por exemplo, anemia hemolítica crônica causada por deficiência de fosfoglicerato quinase), esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, abetalipoproteinemia (ou síndrome de Bas

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56/138 sen-Kornzweig), hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida (por exemplo, anemias congênitas (por exemplo, enzimopatias)) ou anemia de doenças crônicas.

[00198] Em outro aspecto, a presente revelação refere-se a um método de ativação da PKR e/ou PKM2. O método envolve a administração a um paciente que necessita do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).

[00199] Em outro aspecto, a presente revelação refere-se a um método para aumentar a vida útil de eritrócitos em um paciente ou ex vivo usando uma quantidade eficaz de um composto ativador da PKR, como um composto da Fórmula (I), na preparação de um medicamento ou uma composição (por exemplo, reagente) para aumentar o tempo de vida das hemácias em um paciente ou ex vivo usando uma quantidade eficaz de um composto ativador da PKR, como a Fórmula do composto (I).

[00200] Em outro aspecto, a presente revelação refere-se a um método de regulação dos níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue em um paciente ou ex vivo usando uma quantidade eficaz de um composto ativador da PKR, como uma Fórmula do composto (I), na preparação de um medicamento ou composição (por exemplo, reagente) para regular os níveis de 2,3-difosfoglicerato no sangue em um paciente ou ex vivo.

[00201] Em outro aspecto, a presente revelação refere-se a um método de regulação dos níveis de ATP no sangue em um paciente ou ex vivo usando uma quantidade eficaz de um composto ativador da PKR, como uma Fórmula do composto (I), na preparação de um medicamento ou composição (por exemplo, reagente) para regular os níveis de ATP no sangue em um paciente ou ex vivo.

[00202] Em outro aspecto, a presente revelação refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio associado à atividade diminu

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57/138 ida da PKR e/ou PKM2 em um indivíduo que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em PKD, SCD, anemia falciforme, talassemia (por exemplo, beta-talassemia), anemia hemolítica não esferocítica hereditária, anemia hemolítica (por exemplo, anemia hemolítica crônica causada por deficiência de fosfoglicerato quinase), esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, abetalipoproteinemia (ou síndrome de BassenKornzweig), hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida (por exemplo, anemias congênitas (por exemplo, enzimopatias)) ou anemia de doenças crônicas.

[00203] Em outra modalidade, a presente revelação refere-se a um composto de Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente revelação e um veículo farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de SCD, anemia falciforme, talassemia (por exemplo, beta-talassemia), anemia hemolítica não esferocítica hereditária, anemia hemolítica (por exemplo, anemia hemolítica crônica causada por deficiência de fosfoglicerato quinase), esferocitose hereditária, elipocitose hereditária, abetalipoproteinemia (ou síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida (por exemplo, anemias congênitas (por exemplo, enzimopatias)) ou anemia de doenças crônicas.

[00204] Outro aspecto da revelação refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00205] Em outro aspecto, a presente revelação refere-se a um método de tratamento de câncer. O método compreende administrar a um paciente que necessita de um tratamento para câncer uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente

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58/138 aceitável do mesmo.

[00206] Em outro aspecto, a presente revelação refere-se a um método para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição mediada por PKR e/ou PKM2, sendo que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I). As composições podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90% ou de cerca de 1 % a cerca de 20% do composto revelado em peso ou volume.

[00207] O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir, também, um excipiente, diluente ou tensoativo. As composições farmacêuticas ilustrativos são comprimidos e cápsulas de gelatina que compreendem um composto da revelação e um veículo farmaceuticamente aceitável, como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos triglicerídicos, como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de açafrão, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres, triglicerídeos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos ômega3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos, também; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carbonato de magnésio, açúcares naturais como glicose ou beta-lactose, adoçantes à base de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona e se desejado; d) um desintegran

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59/138 te, por exemplo, amidos, ágar, metilcelulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, flavorizante e adoçante; f) um emulsificante ou agente dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que melhora a absorção do composto, como ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina, PEG400 e PEG200.

[00208] A administração injetável parental é geral mente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, seja como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolução no líquido antes da injeção. As composições líquidas, e particularmente de injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão etc. Por exemplo, o composto revelado é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares, para formar, assim, uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas como albumina, partículas de quilomícron e proteínas do soro podem ser usadas para solubilizar os compostos apresentados. Os compostos apresentados também podem ser administrados sob a forma de sistemas de administração de lipossomos, como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, um filme de componentes lipídicos é hidratado com uma solução aquosa de fármaco a uma camada de lipídio de forma encapsulando o fármaco, conforme descrito na patente US n°5.262.564 que é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade. Os compostos apresentados

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60/138 também podem ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; usando polialquilenoglicóis, como propilenoglicol, como o veículo.

[00209] Os compostos apresentados também podem ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais, aos quais os compostos apresentados são acoplados. Os compostos apresentados também podem ser acoplados com polímeros solúveis, como veículos de fármacos alvo. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspanamidofenol ou polietilenoxidepolilisina substituídos por resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos apresentados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção da liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, poliepsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de hidrogéis em bloco reticulado ou antipático. Em uma modalidade, os compostos apresentados não estão covalentemente ligados a um polímero, por exemplo, a um polímero de ácido policarboxílico, ou a um poliacrilato.

[00210] A administração dos compostos apresentados pode ser realizada por meio de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Esses modos incluem a administração sistêmica ou local, como os modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmico, subcutâneo, por via vaginal, bucal, retal ou tópica.

[00211] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições reveladas podem estar sob a forma sólida, semissólida ou líquida, como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação ao longo do tempo, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou similares, às vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas

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61/138 convencionais. Da mesma forma, elas também podem ser administradas sob a forma intravenosa (tanto em bolus como por infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e com o uso de formas bem conhecidas pelos versados na técnica farmacêutica.

[00212] Os compostos da presente revelação podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar uma doença ou distúrbio nos indivíduos. O regime de dosagem que utiliza o composto revelado é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto específico apresentado utilizado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessária para evitar, conter ou deter o progresso da condição.

[00213] As quantidades de dosagem eficazes dos compostos apresentados, quando usadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5.000 mg do composto revelado, conforme necessário para tratar a condição. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto revelado, ou em uma faixa de uma quantidade para outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão sob a forma de um comprimido que pode ser sulcado.

[00214] Embora as seguintes modalidades enumeradas não sejam limitantes, elas exemplificam certos aspectos da presente revelação: [00215] 1. Um composto da fórmula I:

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62/138 [00216] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [00217] em que:

[00218] Y é uma ligação, -(CR⁵R⁵’)t-, -NR⁵(CR⁵R⁵')t- ou -O-;

[00219] cada R¹, R¹’, R² e R²’ é independentemente -H, -alquila (CiCe), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), (cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵ , -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵; [00220] ou R¹ e R¹’, ou R² e R²’, juntamente com 0 átomo ao qual eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel cicloalquila (Cs-Cs), heterociclo, espirociclo (Cs-Cs) ou espiro-heterociclo de 5 a 8 membros;

[00221] ou R¹ e R², juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar uma -cicloalquila (Cs-Cs) ou um heterociclo de 3 a 8 membros;

[00222] R³ é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2Ce), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00223] ou R² e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão

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63/138 ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros;

[00224] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente fundido a um anel arila ou heteroarila;

[00225] R⁴ é -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, -S(O)2R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00226] cada R⁵ e R⁵' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, -S(O)R⁶, S(O)NR⁶R⁶, -NR⁶S(O)2R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ ou -C(O)OR⁶, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁶ , -NR⁶S(O)2R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ e -C(O)OR⁶; [00227] ou dois R⁵ em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵

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64/138 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

[00228] ou dois R⁵' em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

[00229] cada R⁶ e R⁶' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (C1-Ce), -alquenila (C2-Ce), -alquinila (C2-Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, S(O)NR⁷R⁷, -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ ou -C(O)OR⁷, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)₂R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷ , -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷; [00230] cada R⁷ e R⁷' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila(C₂-C6),-alquinila (C₂-Ce), -cicloalquila (CsCs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, CN, -OH, -SH, -NO₂, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, NHS(O)₂H, -NHS(O)H, -C(O)H, ou -C(O)OH, em que cada alquila, al

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65/138 quenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, NHS(O)H, -C(O)H e -C(O)OH;

[00231] cada R⁸, R⁸, R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹ e R¹¹’ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs) ou -cicloalquenila (C4-Cs), em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷’, -NR⁷S(O)₂R⁷’, NR⁷S(O)R⁷, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷;

[00232] e [00233] téO, 1,2 ou 3.

[00234] 2. Um composto da modalidade 1, que tem a Fórmula (Ia):

(Ia);

[00235] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00236] 3. O composto da modalidade 1 ou 2, que tem a Fórmula (Ib):

[00237] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00238] 4. O composto de acordo com qualquer uma das modalida

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66/138 des 1 a 3, que tem a fórmula (lc):

(lc);

[00239] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00240] 5. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que R¹ e R¹’ são cada um independentemente hidrogênio, -alquila (CiCe) opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, ou em que R¹ e R¹’, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam uma -cicloalquila (C3C4) opcionalmente substituída.

[00241] 6. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00242] 7. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, em que R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00243] 8. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7, em que R³ é hidrogênio.

[00244] 9. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que R³ e um dentre R¹ ou R¹, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.

[00245] 10. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que R¹ e R¹’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio ou -alquila (C1Ce) opcionalmente substituída.

[00246] 11.0 composto de acordo com qualquer uma das modali

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67/138 dades 1 a 4, em que R¹ e R¹’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio.

[00247] 12. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que R⁴ é arila ou heteroarila opcionalmente substituída.

[00248] 13. O composto de acordo com a modalidade 12, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁵’, -S(O)NR⁵R⁵’ e -C(O)R⁵.

[00249] 14. O composto de acordo com a modalidade 12, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶.

[00250] 15. O composto de acordo com a modalidade 12, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶.

[00251] 16. O composto de acordo com a modalidade 12, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais Re.

[00252] 17. O composto de acordo com a modalidade 12, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶.

[00253] 18. O composto de acordo com a modalidade 1, em que Y é -CR⁵R⁵'-.

[00254] 19. O composto de acordo com a modalidade 1, em que Y é -NR⁵(CR⁵R⁵')t-.

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68/138 [00255] 20. O composto de acordo com a modalidade 1, em que Y é-O-.

[00256] 21. O composto de acordo com a Fórmula (Id-1):

[00257] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [00258] em que:

[00259] Y é uma ligação, -(CR⁵R⁵’)t-, -NR⁵(CR⁵R⁵')t- ou -O-;

[00260] R¹ é -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)₂R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00261] cada R² e R²' é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), (cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

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69/138 ou R² e R²’, juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar -anel cicloalquila (Cs-Cs), heterociclo, espirociclo (Cs-Cs) ou espiro-heterociclo de 5 a 8 membros;

[00262] ou R¹ e R², juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar uma -cicloalquila (Cs-Cs) ou um heterociclo de 3 a 8 membros;

[00263] R³ é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2Ce), -alquinila (C2-Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00264] ou R² e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros;

[00265] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente fundido a um anel arila ou heteroarila;

[00266] R⁴ é -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-Ce), -alquinila (C2Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R⁵, S(O)₂R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’,

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70/138

NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00267] cada R⁵ e R⁵' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (C3-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁶’, -S(O)R⁶, S(O)NR⁶R⁶, -NR⁶S(O)2R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ ou -C(O)OR⁶, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁶ , -NR⁶S(O)2R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ e -C(O)OR⁶; [00268] ou dois R⁵ em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (C₃-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

[00269] ou dois R⁵' em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um

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71/138 anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; [00270] cada R⁶ e R⁶' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, S(O)NR⁷R⁷, -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ ou -C(O)OR⁷, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷ , -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷; [00271] cada R⁷ e R⁷' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila(C2-C6),-alquinila (C2-C6), -cicloalquila (C3Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, CN, -OH, -SH, -NO2, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, NHS(O)₂H, -NHS(O)H, -C(O)H, ou -C(O)OH, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, NHS(O)H, -C(O)H e -C(O)OH;

[00272] cada R⁸, R⁸, R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹ e R¹¹’ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs) ou -cicloalquenila (C4-Cs), em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷’, -NR⁷S(O)₂R⁷’, NR⁷S(O)R⁷, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷;

[00273] e

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72/138 [00274] t é 0, 1,2 ou 3.

[00275] 22. O composto de acordo com a modalidade 21, que tem a

Fórmula (la-1):

(la-1);

[00276] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00277] 23. O composto de acordo com as modalidades 21 ou 22, que tem a Fórmula (lb-1):

[00278] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00279] 24. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 21 a 23, que tem a Fórmula (lc-1):

(lc-1);

[00280] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00281] 25. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 21 a 24, em R¹ é -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.

[00282] 26. O composto de qualquer uma das modalidades 21 a 25, em que R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00283] 27. O composto de acordo com qualquer uma das modali

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73/138 dades 21 a 26, em que R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00284] 28. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 21 a 27, em que R³ é hidrogênio.

[00285] 29. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 21 a 24, em que R³ e R¹, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.

[00286] 30. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 21 a 24, em que R¹ é fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R² são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00287] 31. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 21 a 24, em que R¹ é fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R² são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio.

[00288] 32. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 21 a 31, em que R⁴ é arila ou heteroarila opcionalmente substituída.

[00289] 33. O composto de acordo com a modalidade 32, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁵’, -S(O)NR⁵R⁵’ e -C(O)R⁵.

[00290] 34. O composto de acordo com a modalidade 32, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶.

[00291] 35. O composto de acordo com a modalidade 32, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substi

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74/138 tuído com um ou mais R⁶.

[00292] 36. O composto de acordo com a modalidade 32, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais Re.

[00293] 37. O composto de acordo com a modalidade 32, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶.

[00294] 38. O composto de acordo com a modalidade 21, em que Y é -CR⁵R⁵'-.

[00295] 39. O composto de acordo com a modalidade 21, em que Y é -NR⁵(CR⁵R⁵')t-.

[00296] 40. O composto de acordo com a modalidade 21, em que Y é-O-.

[00297] 41. Um composto de acordo com a Fórmula (ld-2):

[00298] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [00299] em que:

[00300] Y é uma ligação, -(CR⁵R⁵’)t-, -NR⁵(CR⁵R⁵')t- ou -O-;

[00301] R¹ é -alquila (Ci-Ce), -alquenila (Cs-Ce), -alquinila (Cs-Ce), cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo con

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75/138 sistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, S(O)₂R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00302] cada R² e R²' é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, NR⁵S(O)₂R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, NR⁵S(O)₂R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵, e -C(O)OR⁵; ou R² e R², juntamente ao átomo ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar um anel cicloalquila (Cs-Cs), heterociclo, espirociclo (Cs-Csjou um espiro-heterociclo de 5 a 8 membros;

[00303] ou R¹ e R², juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar uma -cicloalquila (Cs-Cs) ou um heterociclo de 3 a 8 membros;

[00304] R³ é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2Ce), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00305] ou R² e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a

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76/138 membros;

[00306] ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente fundido a um anel arila ou heteroarila;

[00307] R⁴ é -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, -S(O)2R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

[00308] cada R⁵ e R⁵' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, -S(O)R⁶, S(O)NR⁶R⁶, -NR⁶S(O)2R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ ou -C(O)OR⁶, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁶ , -NR⁶S(O)2R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ e -C(O)OR⁶; [00309] ou dois R⁵ em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles es

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77/138 tão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

[00310] ou dois R⁵' em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

[00311] cada R⁶ e R⁶' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-Ce), -alquinila (C2-Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -(cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, S(O)NR⁷R⁷, -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ ou -C(O)OR⁷, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)₂R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷ , -NR⁷S(O)2R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷; [00312] cada R⁷ e R⁷' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila(C₂-C6),-alquinila (C₂-Ce), -cicloalquila (CsCs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, CN, -OH, -SH, -NO₂, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, NHS(O)₂H, -NHS(O)H, -C(O)H, ou -C(O)OH, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou he

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78/138 teroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, NHS(O)H, -C(O)H e -C(O)OH;

[00313] cada R⁸, R⁸, R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰’, R¹¹ e R¹¹’ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-Ce), alquinila (C2-Ce), -cicloalquila (Cs-Cs) ou -cicloalquenila (C4-Cs), em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷’, -NR⁷S(O)₂R⁷’, NR⁷S(O)R⁷, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷;

[00314] e [00315] téO, 1,2 ou 3.

[00316] 42. O composto de acordo com a modalidade 41, que tem a

Fórmula (la-2):

(la-2);

[00317] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00318] 43. O composto de acordo com as modalidades 41 ou 42, que tem a Fórmula (lb-2):

R⁸ R¹⁰

(lb-2);

[00319] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00320] 44. O composto de acordo com qualquer uma das modali

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79/138 dades 41 a 43, que tem a Fórmula (lc-2):

(lc-2);

[00321] ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00322] 45. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 41 a 44, em que R¹ é -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.

[00323] 46. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 41 a 45, em que R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00324] 47. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 41 a 46, em que R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00325] 48. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 41 a 47, em que R³ é hidrogênio.

[00326] 49. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 41 a 44, em que R³ e R¹, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.

[00327] 50. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 41 a 44, em que R¹ é fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R² são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

[00328] 51. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 41 a 44, em que R¹ é fenila ou piridila opcionalmente substituída; R² e R² são, cada um, independentemente hidrogênio; e R³ é hidrogênio.

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80/138 [00329] 52. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 41 a 51, em que R⁴ é arila ou heteroarila opcionalmente substituída.

[00330] 53. O composto de acordo com a modalidade 52, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁵’, -S(O)NR⁵R⁵’ e -C(O)R⁵.

[00331] 54. O composto de acordo com a modalidade 52, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶.

[00332] 55. O composto de acordo com a modalidade 52, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶.

[00333] 56. O composto de acordo com a modalidade 52, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais Re.

[00334] 57. O composto de acordo com a modalidade 52, em que dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶.

[00335] 58. O composto de acordo com a modalidade 41, em que Y é -CR⁵R⁵'-.

[00336] 59. O composto de acordo com a modalidade 41, em que Y é -NR⁵(CR⁵R⁵')t-.

[00337] 60. O composto de acordo com a modalidade 41, em que Y é-O-.

[00338] 61. Um composto selecionado do grupo que consiste em:

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81/138

Exemplo	Estrutura	Nome
1	o Õll P U °?XYj	(S)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)3-hidróxi-2-fenilpropan-1 -ona
2	0 Ó	(R)-1 -(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)3-hidróxi-2-fenilpropan-1 -ona
3	o HOX'''-Ç'N'''h< N |l P U	(R)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)3-hidróxi-2-(piridin-2-il)propan-1 ona
4	O HO'X*X^N'''\_ N il 'X^N^ P U	(S)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)3-hidróxi-2-(piridin-2-il)propan-1 ona
5	O X l~V».P	(R)-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidro-2H-piran-3il)metanona
6	Xi. , XO	(S)-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidro-2H-piran-3il)metanona

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Exemplo	Estrutura	Nome
7	F I OH	1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona
8	χϊ^ο π t rO ΗΟ^Χ,Ν^/^ O	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona
9	y rp'° 0	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona
10	HO, N % Ί rv HO^^N^Ú O	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropan-1 ona
11	vO> o	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-2,2bis(hidroximetil)butan-1 -ona
12	°~l rO ° UynJ^ o	(R)-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidrofuran3-il)metanona
13	vCO '° o	(S)-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidrofuran3-il)metanona
14	o G° p rCT/H F—\ '—' O O F	(R)-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidrofuran3-il)metanona

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Exemplo	Estrutura	Nome
15	o ' \^NX >9 ° Ύ T/>	(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona
16	^0^0° /ohC/M“nCX/n^ F—\ '—' 0 0 F	(S)-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidrofuran3-il)metanona
17	zO^c cr>/^N % gcP O	(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pi rrol-2( 1 H)-il) (1 -(metoximetil) ciclopropil)metanona
18	o t rO ΗΟ^Χ,Ν^/^ o	1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxi n-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)3-hidróxi-2-fenilpropan-1 -ona
19	o ° Ύ T/>	1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona
20	0/000 0	(R)-(5-(benzo[d]tiazol-6ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)(tetra-hidrofuran-3-il)metanona
21	o	3-hidróxi-2,2-di metil-1 -(5-((2- metilbenzo[d]oxazol-6-il)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pi rrol-2( 1 H)-il)propan-1 -ona
22	/OvO 00O rO '° ΗΟ^γΝ0^ o	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidroxipropan1-ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 146/201

84/138

Exemplo	Estrutura	Nome
23	ÕH 0	(R)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan1-ona
24	rO OH o	(S)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan1-ona
25	Γ0 Η°-γ T	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-3metilbutan-1-ona
26	O .---. O ( p—v 7— S-N II N-< OH F—( 0 ^^7 O F CG	(2S,3Re2R,3S)-1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilbutan-1-ona
27	f 0 \=/ 0 H (+/-)	(2R,3Re2S,3S)-1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilbutan-1-ona
28	p—<7 y—s-n 1 n—‘1, 1 F—( ^=7 0 Λ-éoH F /=< X	(S)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-3metil-2-fenilbutan-1 -ona
29	O HO'^Sy><N'^< rAi \Zn 'P L II ,θχ,χ-^S' 0 Ύ X >	(S)-1 -(5-(benzo[d]tiazol-6- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)3-hidróxi-2-fenilpropan-1 -ona
30	O ó ' n/q^	(R)-1 -(5-(benzo[d]tiazol-6- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)3-hidróxi-2-fenilpropan-1 -ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 147/201

85/138

Exemplo	Estrutura	Nome
31	o—e y- s-n || n— F_( x=/ δ d OH	(S)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona
32	o T rO H H0\/'VNV 0	(S)-1-(5-((2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)3-hidróxi-2-fenilpropan-1 -ona
33	/VA XX 0^ “ o	(S)-(5-((3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona
34	/VA A rCu 8 υΊΧ o	(R)-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona
35	?.χχ ho. rXj 0 H or	(S)-1-(5-((3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona
36	/VA °λ XX X 0	(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pi rrol-2( 1 H)-il) (1 -(metoximetil) ciclopropil)metanona
37	x Ψ'ε ” o	1-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
38	H 0/0/N'-/^ H°-T j	1-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-3metilbutan-1-ona
39	/0/°> °Λ Xa o	(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidrofuran3-il)metanona
40	o ho^Aa® o °'STA ^O I	3-hidróxi-1-(5-((4- metoxifenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)propan-1-ona
41	p—e v— s-n Η n—% F-( ^=/ ó >'\ F N=\ OH O	(S)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2(pi ridi n-2-i l)propan-1 -ona
42	FA ó X“\ F N=< OH W	(R)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2(pi ridi n-2-i l)propan-1 -ona
43	A? . /Sy^S ° Ύ T/>	(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)metanona
44	c° '--' o O	(R)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona

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Exemplo	Estrutura	Nome
45	'—' 0 0	(S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona
46	o 1*11 P 1 0 ΛΟ0	3-hidróxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)2-fenilpropan-1-ona
47	o 1	(5-((4-metil-3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidrofuran3-il)metanona
48	o ΗΟ'ΧχγχΧ'Ν'^< [A \Zn 'P L ü ,θχρ-^s^ ° Ϊ1 >	1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona
49	_/V J? F /=< OH W	1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona
50	N=\ O O <L/ífOOH d 0H	(2S)-3-hidróxi-2-feni I-1 -[5(piridina-3-sulfonil)- 1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pi rrol-2-il]propan-1 -ona
51	Z^N O O Ç x)—S-N || N— O /\ /=< OH	(2S)-3-hidróxi-2-feni I-1 -[5(piridina-2-sulfonil)- 1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pi rrol-2-il]propan-1 -ona
52	\ 7 n=\ 9 ζ-τρΛ zp F o >™\ d 0H	(2S)-3-hidróxi-2-fenil-1-(5-{[6- (trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil}1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4c]pi rrol-2-il)propan-1 -ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
53	0 ' v-Nx '9 1	3-metóxi-1 -(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)propan-1-ona; e
54	F-( ο F OH	1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-hidroxipropan1-ona.
55	O	(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidrofuran3-il)metanona
56	° Ύ T/>	(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)(morfolin-3il)metanona
57	O ^co	1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxi n-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)3-metoxipropan-1 -ona
58	o o \—< xNx// °z ΥΪ3	1 -(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3-metoxipropan1-ona

[00339] 62. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 61 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00340] 63. Método para tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação da piruvato quinase (PKR), que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1

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89/138 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00341] 64. Um método de tratamento de uma doença associada à atividade diminuída da PKR em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00342] 65. Um método de ativação da PKR, que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00343] 66. Um método de aumento do tempo de vida das hemácias que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00344] 67. Um método de regulação dos níveis de 2,3difosfoglicerato no sangue que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00345] 68. Um método de regulação dos níveis de ATP no sangue que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00346] 69. Um método de tratamento da anemia hemolítica não esferocítica hereditária que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00347] 70. Um método para tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao aumento dos níveis de 2,3-difosfoglicerato, que com

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90/138 preende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00348] 71. Um método para tratamento de uma doença ou distúrbio associado à diminuição dos níveis de ATP, que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00349] 72. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 63-64 ou 70-71, em que a doença ou o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença falciforme, anemia falciforme, talassemia (por exemplo, beta-talassemia), anemia hemolítica não esferocítica hereditária, anemia hemolítica (por exemplo, anemia hemolítica crônica causada por deficiência de fosfoglicerato quinase), esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, abetalipoproteinemia (ou síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida (por exemplo, anemias congênitas (por exemplo, enzimopatias)) e anemia de doenças crônicas.

[00350] 73. Um método de tratamento de uma doença ou distúrbio que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61 ou uma composição da modalidade 62.

[00351] 74. O método, de acordo com a modalidade 73, em que a doença ou o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença falciforme, anemia falciforme, talassemia (por exemplo, betatalassemia), anemia hemolítica não esferocítica hereditária, anemia hemolítica (por exemplo, anemia hemolítica crônica causada por deficiência de fosfoglicerato quinase), esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, abetalipoproteinemia (ou síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinúria paroxística noturna, anemia hemolítica adquirida (por

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91/138 exemplo, anemias congênitas (por exemplo, enzimopatias)) e anemia de doenças crônicas.

[00352] 75. O método, de acordo com a modalidade 74, em que a doença ou distúrbio é anemia falciforme.

[00353] 76. O método, de acordo com a modalidade 74, em que a doença ou distúrbio é anemia hemolítica.

[00354] 77. O método, de acordo com a modalidade 74, em que a doença ou distúrbio é a beta-talassemia.

[00355] 78. Um composto ativador da PKR que tem uma %Fold@1,54 de pelo menos 75%, de acordo com o Protocolo de Ensaio de Luminescência do Exemplo 47.

[00356] 79. O Composto Ativador da PKR de acordo com a modalidade 78, que tem uma %Fold@ 1,54 μΜ de 75 a 500%.

[00357] 80. O Composto Ativador da PKR de acordo com a modalidade 79, que tem uma %Fold@ 1,54 μΜ de 250 a 500%.

Exemplos [00358] A descrição é adicionalmente ilustrada pelos exemplos a seguir e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitadores desta descrição em escopo ou espírito aos procedimentos específicos aqui descritos. Deve-se entender que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades e que destinam-se a limitar o escopo da descrição. Deve-se adicionalmente compreender que o recurso pode ser tido em várias outras modalidades, modificações e equivalentes das mesmas que podem ser sugeridos aos versados na técnica sem se afastar do espírito da presente revelação e/ou do escopo das reivindicações em anexo.

[00359] São mostrados a seguir exemplos ilustrativos, mas não limitantes de certas modalidades da presente revelação. Os esquemas sintéticos são apresentados para a síntese de certos compostos revelados na presente invenção.

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92/138 [00360] As definições usadas nos seguintes esquemas e em outras seções desse documento são:

ACN	acetonitrila
AcOH	ácido acético
AIBN	azobisisobutironitrila
AlCb	tricloroalumínio
BOC2O	dicarbonato de di-terc-butila
NaBH4	boro-hidreto de sódio
BOP	4-(3-(piridin-3-ilmetil)ureido)benzenossulfinato de amônio
Salmoura	Saturada aquosa saturada de cloreto de sódio
CDCh	clorofórmio deuterado
δ	deslocamento químico
DCM	diclorometano ou cloreto de metileno
DCE	dicloroetano
DIEA	Λ/, ΛΖ-di-isopropiletilamina
DMA	A/,A/-dimetilacetamida
DMF	A/,A/-dimetilformamida
DMSO	dimetilsulfóxido
DMT	dimercaptotriazina
EDCI	cloridrato de A/1-((etilimino)metileno)-A/3,A/3dimetilpropano-1,3-diamina
equiv EtOAc, EA	equivalentes acetato de etila
EtOH	etanol
h	hora
HCI	ácido clorídrico
RMN 1H	Ressonância magnética nuclear de prótons
HOAc	Ácido acético

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HATU	Hexafluorfosfato de 2-(3/7-[1,2,3]triazolo[4,5-ò]piridin- 3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio
HBTU	Hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-il)A/,A/,ΛΓ,ΛΓtetrametilurônio
HOBT	Hidrato de 1 /7-benzo[d][ 1,2,3]triazol-1 -ol
HPLC	cromatografia líquida de alta eficiência
Hz	hertz
KOAc	acetato de potássio
LCMS	Cromatografia líquida/espectrometria de massa
LDA	di-isopropilamida de litio
(M+1) m-CPBA	massa + 1 Ácido m-cloroperbenzoico
MeOH	metanol
min	minuto(s)
/?-BuLi	n-butil-litio
NCS	A/-clorossuccinimida
NaH	hidreto de sódio
NaHCO3	bicarbonato de sódio
NaOH	hidróxido de sódio
NasSCU	sulfato de sódio
Pd2(dba)3 AFC	tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) paraformaldeído
PTLC	cromatografia de camada fina preparativa
RT	temperatura ambiente
Rt	tempo de retenção
SFC	cromatografia de fluido supercrítico
SPE	extração em fase sólida
TEA	trietilamina
TFAA	anidrido trifluoracético
TMSCN	cianeto de trimetilsilila

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THF	tetra-hidrofurano
CCF	cromatografia de camada fina
Xantphos Znl2 Materiais	4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno iodeto de zinco

[00361] Exceto onde especificado de outra forma, todos os materiais foram obtidos junto a fornecedores comerciais e foram usados sem purificação adicional. Os solventes anidros foram obtidos junto à Sig ma-Aldrich (Milwaukee, Wl, EUA) e usados diretamente. Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis ao ar ou à umidade foram realizadas sob atmosfera de nitrogênio.

Intermediário 1: 2-[2/-/,3/-/-[1,41dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil11 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-oirrolo[3,4-c1oirrol

n-BuLi, n-Bu₂Mg, THF

SO₂CI₂ -10°C, 2 h etapa 1

HN T N-Boc

TEA, DCM, 20 °C, 2 h

S-N jf N-Boc etapa 2

DCM, TFA ^eC, 1 h etapa 3

Etapa 1. Cloreto de 2/-/,3/-/-[1,41dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonila [00362] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml_ purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de /?-BuLi em hexano (2,5 M, 2 ml_, 5,0 mmol, 0,54 equiv) e uma solução de /?-Bu₂Mg em heptanos (1,0 M, 4,8 ml_, 4,8 mmol, 0,53 equiv). A solução resultante foi agitada durante 10 min em temperatura ambiente (20 Ό). Em seguida foi adicionada, por gotejamento, uma solução de 7-bromo-2/-/,3/-/-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (2 g, 9,26 mmol, 1,00 equivalente) em tetra-hidrofurano (16 ml) com agitação a -10 Ό em 10 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a -10Ό. A mistura de reação foi lentamente adicionada a uma solução de cloreto de tionila (16 ml) a -10Ό. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h a

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-10 Ό. A reação foi em seguida, resfriada bruscamente pela adição cuidadosa de 30 ml_ de solução de cloreto de amônio saturada a 0 Ό.

A mistura resultante foi extraída com 3 x 50 ml_ de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). Isso produziu 1,3 g (60%) de cloreto de 2/7,3/7- [1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonila como um sólido branco. LCMS m/z: calculado para CyHeCINCUS: 235,64; encontrado: 236 [M+H]⁺.

Etapa__________2.__________5-[2/-/,3/-/-(1,41dioxinoí2,3-b]piridina-7-sulfonil11 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo(3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila

Boc [00363] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foram colocados cloreto de 2/7,3/7-(1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonila (1,3 g, 5,52 mmol, 1,00 equiv), 1/7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4-c]pirrol-2carboxilato de terc-butila (1,16 g, 5,52 mmols), diclorometano (40 ml) e trietilamina (1,39 g, 13,74 mmols, 2,49 equivalentes). A solução foi agitada durante 2 h a 20 Ό e, em seguida, diluída com 40 ml_ de água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 30 ml_ de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isso forneceu 1,2 g (53%) de 5-(2/-7,3/-7- [1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]1 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo. LCMS m/z\ calculado para CishhsNsOeS: 409,46; encontrado: 410 [M+H]⁺.

Etapa__________3.__________2-(2/7,3/7-(1,4]dioxino[2,3-£>lpiridina-7-sulfonil11 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo(3,4-c]pirrol

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[00364] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foram colocados 5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1 H,2H,3HAH,5H,6Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 2,93 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 ml_) e ácido trifluoracético (6 ml_). A solução foi agitada durante 1 h a 20 Ό. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de metanol e o pH foi ajustado até 8 com bicarbonato de sódio (2 mol/L). A solução resultante foi extraída com 3x10 mL de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isso forneceu 650 mg (72%) de 2-[2/-/,3/-/-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7sulfonil]-1/-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido amarelo. LCMS m/z\ calculado para C13H15N3O4S: 309,34; encontrado: 310 [M+H]⁺.

Intermediário 2: 2-((2,3 di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-1, 2, 3, 4, 5,6-hexa-hidrooirrolo[3,4-c1-DÍrrol í?

⁰ \X^H^_N\3Cy^NH [00365] Foi preparado conforme descrito para 0 Intermediário 1 (etapa 2 e etapa 3), usando os precursores sintéticos adequados. Etapa__________2\__________5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxino-6-sulfonil)1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-clpirrol-2-carboxilato de terc-butila [00366] Isto resultou em 170 mg (98%) de 5-(2,3-di-hidro-1,4benzodioxino-6-sulfonil)-1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2carboxilato de terc-butila como um sólido marrom. LCMS: m/z= 409 [M+H]⁺.

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Etapa__________3:__________2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxino-6-sulfonil)1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol [00367] Isto resultou em 200 mg (91%) de 2-(2,3-di-hidro-1,4benzodioxino-6-sulfonil)-1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido marrom. LCMS: m/z= 309 [M+H]⁺.

Intermediários 3 e 4· Ácido (S)-3-hidróxi-2-fenilpropanoico e ácido (fí)3-hidróxi-2-fenilpropanoico

o

Enantiômero S

O

Enantiômero R

Intermediário 4 [00368] Materiais Ácido 3-hidróxi-2-fenilpropanoico (1 g) foi separado por Prep-SFC com as seguintes condições: Nome do instrumento: SHIMADZU LC-20AD, parâmetros da LC: Modo de bomba: Gradiente binário, concentração inicial da bomba B: 100,0%, Vazão total: 170 mL/min, Fase A, Fase B: MeOH (0,1% HAC), Nome da coluna: CHIRALPAK AD-H, Comprimento: 100 mm, diâmetro interno: 4,6 mm, tamanho de partícula: 5 pm, temperatura da coluna: 20 Ό, modelo PDA: SPD-M20A, Comprimento de onda: 190 nm a 500 nm. Isto forneceu o pico 1: (Tr = 5,76 mín) 380 mg de ácido (S)-3-hidróxi-2fenilpropanoico como um sólido branco, e pico 2: (Tr = 6,87 mín) 370 mg de ácido (F?)-3-hidróxi-2-fenilpropanoico como um sólido branco.

[00369] RMN ¹H (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12,31 (br s, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 4,94 (br s, 1H), 3,92 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,67-3,54 (m,

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2H). Enantiômero S: aJj^&?=-110 (C 0,02, água); [literatura: -79] Enantiômero fí: «rX^Y= +125 (C 0,02, água).

Intermediário 5: 1-(5-((2,3-di-hidro-[1,41dioxino[2,3-b]piridin-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)-2-(piridin-2il)etan-1-ona [00370] Preparado de acordo com as condições reacionais descritas para o Exemplo 1 a partir dos reagentes apropriados. 1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropi rrolo[3,4-c]pi rrol-2( 1 H)-il)-2-(pi ridi n-2-il)etan-1 -ona foi isolada como um sólido branco (300 mg, 76%). LC-MS: m/z\ calculado para C20H20N4O5S: 428,12; encontrado 429,10 [M+H]⁺.

Intermediário 6: 1 -(5-((4-(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-ona [00371] Preparado de acordo com as condições reacionais descritas para 0 Exemplo 7 a partir dos reagentes apropriados. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa: Coluna: SunFire C18 Prep 5 pm, 19*150 mm; fase móvel: água (contém TFA 0,1%) e CH₃CN com um gradiente de 43% a 73% de CH3CN em 7 min; comprimento de onda UV do detector: 220 nm. Isso resultou em 25,6 mg (21%) de 1-(5((4-(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1 -ona como um sólido branco.

[00372] RMN ¹H (300 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 8,50-8,51 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,84-7,89 (m, 2H), 7,71-7,76 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44-7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 3H), 6,37-6,85 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 4,40

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99/138 (br, 2H), 3,97-4,14 (br, 6H), 3,90-3,94 (br, 2H). LC-MS m/z: Calculado para C20H19F2N3O4S: 435,11; encontrado: 436 [M+H]⁺.

Intermediário 7: Cloridrato de 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6hexa-hidrooirrolo[3,4-clDÍrrol

4NHCI dioxano/DCE

Etapa 2

Etapa 1. 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4

c]pirrol-2(1 /-/)-carboxilato de terc-butila [00373] A uma solução de 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol

2(1/-/)-carboxilato de terc-butila (0,7 g, 3,33 mmol) em acetonitrila (20 ml_) e DIEA (1,70 ml_, 9,76 mmol) foi adicionado cloreto de benzofuran-5-sulfonila (17,48 ml, 3,50 mmol) em 1,4-dioxano (17 ml_). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura reacional foi processada com solução de cloreto de amônio saturada e EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1/-/)-carboxilato de terc-butila (1,3 g de, 3,33 mmols, 100%) como um óleo. LCMS: m/z= 413 [M+Na]⁺.

Etapa 2. Cloridrato de 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexa hidropirrolo[3,4-c]pirrol [00374] 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-

c]pirrol-2(1/-/)-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 3,33 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol (3,0 ml), DCE (10,0 ml) e HCI 4 M em 1,4 dioxano (5,0 ml). A reação foi aquecida a 50 Ό durante 2 h. Os sol

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100/138 ventes foram evaporados sob pressão reduzida e a mistura reacional foi submetida a secagem azeotrópica com tolueno e adicionalmente submetida a secagem sob vácuo de um dia para o outro para produzir cloridrato de 2-(benzofurano5-sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hidropirrolo[3,4-c] pirrol (0,95 mg, 3,33 mmol, 100%). LCMS: m/z= 291 [M+H]⁺.

Intermediário 8: Cloridrato de 1-(6 ((3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c1oirrol-2(1 /-/)-il)sulfonil)-2,3-di-hidro-4/-/-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)etan-1ona.

HCI [00375] Foi preparado conforme descrito para o Intermediário 7 usando os precursores sintéticos adequados. 94% de rendimento total. LCMS: m/z= 350 [M+H]⁺.

Intermediário 9: Sal de cloridrato de 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol

Λ—N O

Ç —S-N || NH ^{HCI λ}' O [00376] Foi preparado conforme descrito para o Intermediário 7 usando os precursores sintéticos adequados.

Etapa 1. 5-(oiridina-2-sulfonil)-1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol2-carboxilato de terc-butila.

[00377] Isolado como um sólido laranja (570 mg, 36%). O material foi usado sem purificação adicional. LCMS: m/z= 352 [M+H]⁺.

Etapa 2. Sal de cloridrato de 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol [00378] Isolado como um sólido branco (467 mg, rendimento quantitativo). LCMS: m/z= 252 [M+H]⁺.

Intermediário 10: Cloridrato de 3-hidróxi-2,2-dimetil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)propan-1-ona

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2) HCI 4 M/dioxano [00379] A uma solução de 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1/-/)-carboxilato de ierc-butila (50,5 mg, 0,24 mmol) em DCM (1,2 ml_) e DIEA (105 μΙ_, 0,60 mmol) foi adicionado ácido 3-hidróxi-2,2dimetilpropanoico (28,4 mg, 0,240 mmol) em 1,4-dioxano (1,2 ml_), seguido por uma solução de HATU (630 μΙ, 0,252 mmol) em acetonitrila (1,3 ml_). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e adicionou-se NaOH 1 N (aquoso) e EtOAc. O material resultante foi dissolvido em DCM (0,9 ml) e adicionou-se HCI 4 M em

1,4-dioxano (0,36 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada, azeotropicamente seca com tolueno e submetida a secagem adicionalmente sob vácuo para produzir cloridrato de 3-hidróxi-2,2-dimetil-1 -(3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1/-/)-il)propan-1-ona (44,4 mg, 0,180 mmol, 75,0% de rendimento).

Intermediário 11: Sal de cloridrato de (R)-(tetra-hidrofuran-3-il)(3,4,5,6tetra-hidroDÍrrolo[3,4-c1oirrol-2( 1 H)-il)metanona

[00380] Foi preparado de acordo com o procedimento para o Inter mediário 10 usando os precursores sintéticos adequados

Intermediário 12: Cloridrato de 6-((3,4,5,6-tetra-hidroDÍrrolo[3,4-c1oirrol2(1 /-/)-il)sulfonil)benzo[o1tiazol

NH-HCI

1) DlEA/dioxano

2) HCI 4 M em dioxano

[00381] A um frasco de fundo redondo de 50 ml_ foram adicionados

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102/138 cloridrato de 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 2,026 mmol), DIEA (1,059 ml, 6,08 mmol) e dioxano (10 ml_) para produzir uma suspensão marrom. Cloreto de benzo[d]tiazol-6-sulfonila (0,497 g, 2,128 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 50 Ό sob agitação durante 2 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi ressuspenso em dioxano (10 ml) e HCI 4 M em dioxano (5,07 ml, 20,26 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 50 ΐ sob agitação d urante 2 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir cloridrato de 6-((3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1/-/)il)sulfonil)benzo[d]tiazol (0,640 g, 1,865 mmol, 92%) como um óleo marrom que foi usado sem purificação adicional. LCMS: m/z = 307,9 [M+H]⁺.

Intermediário 13: Cloridrato de 2-[[4-(difluormetóxi)benzeno]sulfonil11 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-oirrolo[3,4-c1oirrol

HN

HCI [00382] Foi preparado de acordo com o procedimento para o Intermediário 12 usando os precursores sintéticos adequados Obteve-se 0,652 g (1,848 mmol, 91%). LCMS: m/z= 317,1 [M+H]⁺.

Intermediário 14: Sal de HCI de 2-((6-(trifluormetil)oiridin-3-il)sulfonil)-

1,2,3,4,5,6-hexa-hidrooirrolo[3,4-clDirrol

NH HCI [00383] Foi preparado de acordo com o procedimento para o Intermediário 12 usando os precursores sintéticos adequados LCMS: m/z =

319,9 [M+H]⁺.

Intermediário 15: 2,2-dimetil-6-[1 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-DÍrrolo[3,4-c1oirrol2-sulfonil]-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina, sal de TFA

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Etapa 1 Etapa 2 _{Etapa 3}

Etapa 6

Etapa 1.2-Bromo-A/-(2-hidroxifenil)-2-metilpropanamida [00384] A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 ml_ foi adicionada uma mistura de 2-aminofenol (5 g, 45,82 mmol, 1,00 equiv.), THF (150 ml_) e TEA (5,1 g, 50,40 mmol). Brometo de 2bromo-2-metilpropanoíla (11,6 g, 50,46 mmol, 1,10 equiv) foi, em seguida, adicionado por gotejamento. A solução foi agitada durante 1 h a 0 Ό. A reação foi, então, resfriada bruscamente pela adição de água (15 ml_). A solução foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml_), em seguida, o extrato foi lavado com salmoura (2 x 150 ml_) e seco em sulfato de sódio anidro para produzir 2-bromo-A/-(2-hidroxifenil)-2metilpropanamida (11,0 g, 93%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z = 259 [M+H]⁺.

Etapa 2. 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/-/-1,4-benzoxazin-3-ona [00385] A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml_ foram adicionados 2-bromo-N-(2-hidroxifenil)-2-metilpropanamida (6 g, 23,25 mmol, 1,00 equiv), CS2CO3 (9,85 g, 30,23 mmol, 1,30 equiv) e DMF (180 ml_). A mistura reacional foi agitada durante 3 h a 60 Ό e, em seguida, resfriada bruscamente pela adição de água (200 ml_). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml_) e 0 extrato foi

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104/138 lavado com salmoura (2 x 150 ml_) e seco em sulfato de sódio anidro para produzir 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazin-3-ona (2,2 g, 53%) como um sólido branco. LCMS: m/z= 178 [M+H]⁺.

Etapa 3· 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina [00386] Uma mistura de 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazin3-ona (2,76 g, 15,58 mmol, 1,00 equiv) e THF (10 ml_) foi preparada em um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 ml_. A mistura foi resfriada até 0 Ό, e em seguida, BH ₃. THF (1 M, 23,4 ml_, 1,50 equiv.) foi adicionado por gotejamento com agitação. A mistura reacional foi agitada durante 2 h a 70 Ό. A reação foi b ruscamente arrefecida pela adição de metanol (4 ml) e, em seguida, concentrada sob vácuo. O pH foi ajustado até 6,0 com uma solução aquosa de HCI 1 N e ela foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi, então, neutralizada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e o pH foi ajustado até 8,0. A solução foi extraída com acetato de etila (50 ml_), e então, a fase orgânica foi lavada com salmoura (30 ml_), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina (2,90 g) como um óleo incolor. O material foi usado sem purificação adicional. LCMS: m/z = 164 [M+H]⁺.

Etapa 4. Cloreto de 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazino-6sulfonila [00387] 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina (500 mg, 3,06 mmol, 1,00 equiv) foi colocada em um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 mL e foi resfriado até 0 O. Ácido sulfuroclorídico (5 g, 42,91 mmol, 14,01 equiv) foi adicionado por gotejamento. A solução foi agitada durante 2 h a 60 Ό. A reação foi, então, resfriada bruscamente pela adição de água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 20 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para produzir cloreto de 2,2

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105/138 dimetil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6-sulfonila (0,14 g, 17%) como um óleo amarelo.

Etapa 5· 5-(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazino-6-sulfonil)1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-clpirrol-2-carboxilato de terc-butila [00388] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml_ foram adicionados cloreto de 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/-/-1,4-benzoxazino-6-sulfonila (124 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv.) e diclorometano (2 ml_), seguido pela adição de 1 /-7,2/-7,3H,4H,5H,6/7-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de tercbutila (100 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv) e DIEA (110 mg, 0,85 mmol, 2,00 equiv). A solução foi agitada durante 2 h a 25 Ό. A reação foi, então, resfriada bruscamente pela adição de acetato de etila (20 ml_). A mistura foi lavada com salmoura (3x10 ml_), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em silica gel com diclorometano/acetato de etila (10:1) para produzir 5-(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-1,4benzoxazino-6-sulfonil)-1 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4-c]pirrol-2carboxilato de terc-butila (0,102 g, 49%) como um óleo amarelo claro. LCMS: m/z= 436 [M+H]⁺.

Etapa 6· 2,2-dimetil-6-[1 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4-c]pirrol-2sulfonil]-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina, sal de TFA [00389] A uma solução de 5-(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/7-1,4benzoxazino-6-sulfonil)-1 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4-c]pirrol-2carboxilato de terc-butila (102 mg, 0,23 mmols, 1,00 equivalente) em diclorometano (3 ml) foi adicionado TFA (600 mg, 5,31 mmols, 23,00 equivalentes). A solução foi agitada durante 2 h a 25 Ό sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para produzir 2,2-dimetil-6-[1 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4-c]pirrol-2sulfonil]-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina, sal de TFA (85 mg) como um óleo amarelo claro. O material foi usado sem purificação adicional. LCMS: m/z= 336 [M+H]⁺.

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Intermediários 17 θ 18: Ácido (2R,3S e 2S,3R) 3-hidróxi-2fenilbutanoico e ácido (2S,3S e 2R,3R) 3-hidróxi-2-fenilbutanoico

Intermediário 17 Intermediário 18 [00390] A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml_ purgado e mantido com atmosfera inerte de nitrogênio foram adicionados ácido 2-fenilacético (2 g, 14,69 mmol, 1,00 equiv) e tetrahidrofurano (50 ml_). LDA (3,00 equiv, 22 ml_, 2 N em THF) foi adicionado com agitação a -50 Ό. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a -50 Ό, e em seguida acetaldeído (1,94 g, 3,00 equiv) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a -50 Ό, e em seguida, durante 1 h em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de ácido clorídrico 3 N (3 N, 20 ml_) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml_). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em silica gel, eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto forneceu:

Intermediário 17: Uma mistura de ácido (2R,3S e 2S,3R)-3-hidróxi-2fenilbutanoico (configuração estereoquimica assumida)· [00391] Obteve-se 700 mg (3,89 mmol, 26%) como um óleo. LCMS: m/z= 222 [M+1]⁺.

Intermediário 18: Uma mistura de ácido (2R,3R e 2S,3S)-3-hidróxi-2fenilbutanoico (configuração estereoquimica assumida)· [00392] Obteve-se 700 mg (3,89 mmol, 26%) como um sólido branco. LCMS: m/z= 222 [M+1 ]⁺.

Exemplos 1 e 2: (2S)-1-(5-[2/-/,3/-/-[1,41dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil11 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2-fenilpropan-1ona (Exemplo 1) e (2fí)-1-(5-[2/-/,3/-/-[1,41dioxino[2,3-b]piridina-7

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107/138 sulfonill-1 H,2H,3H,4H,5H,6H-DÍrrolo[3,4-clDÍrrol-2-il)-3-hidróxi-2fenilorooan-1-ona (Exemplo 2)

OH

OH

HO·

NH

HATU, DIEA, DCM °C, de um dia para o outro

Exemplo 1

OH

Etapa 1

Exemplo 2 [00393] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml_ foram coloca dos

2-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]

H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (150 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv), ácido 3-hidróxi-2-fenilpropanoico (97 mg, 0,58 mmol, 1,20 equiv), diclorometano (10 ml_), HATU (369 mg, 0,97 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (188 mg, 1,46 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 20 Ό. A mistura reacional foi diluída com 20 ml_ de água e foi, em seguida, extraída com 3 x 20 ml_ de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por CCF preparativa e eluído com diclorometano/metanol (20:1) e adicionalmente purificado por HPLC prep. (coluna XBridge C18 prep, 100 Á, 5 pm, 19 mm x 250 mm; Fase Móvel A: água (10 mmol/L de NH4HCO3), Fase Móvel B: MeCN; gradiente: 15% de B a 45% de B ao longo de 8 min; Vazão: 20 mL/min; detector de UV: 254 nm). Em seguida, os dois enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral (coluna, Daicel CHIRALPAK® IF, 2,0 cm x 25 cm, 5 pm; fase móvel A: DCM, fase B: MeOH (manteve com MeOH a 60% durante 15 min); Vazão: 16 mL/min; Detector, UV 254 & 220 nm). Isso resultou no pico 1 (Exemplo 2, Tr: 8,47 min) 9,0 mg (4%) de(2R)-1-(5[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1 H,2H,3H,4H,5H,6Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2-fenilpropan-1-ona como um sólido

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108/138 amarelo. E no pico 2 (Exemplo 1, Tr: 11,83 min) 10,6 mg (5%) de (2S)1 -(5-[2H ,3H-[ 1,4]dioxi no[2,3-b]pi ridi na-7-sulfoni I]-1 H,2H,3H,4H,5H,6Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2-fenilpropan-1-ona com um sólido amarelo.

[00394] Exemplo 2 - RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,13 (d, J =

2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,18 (m, 5H), 4,75 (t, J= 5,2

Hz, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 2H), 4,11-

3,87 (m, 8H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,44-3,43 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: calculado para C22H23N3O6S: 457,13; encontrado: 458,0 [M+H]⁺.

[00395] Exemplo 1 - RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 4,75 (t, J= 5,2

Hz, 1H), 4,50-4,47 (m, 2H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,11-

3,87 (m, 8H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z:

calculado para C22H23N3O6S: 457,13; encontrado: 458,0 [M+H]⁺.

Exemplos 3 e 4: (2S ou 2fí)-1-(5-[2/-/,3/-/-[1,41dioxino[2,3-b]piridina-7sulfonill-1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2(piridin-2-il)propan-1-ona (Exemplo 4) e (2fí ou 2S)-1-(5-[2/-/,3/-/[1,41dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil1-1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4 clpirrol-2-il)-3-hidróxi-2-(piridin-2-il)propan-1 -ona (Exemplo 3)

[00396] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foram colocados

1-(5-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-ona (80 mg, 0,17

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109/138 mmol, 1,00 equiv) e tetra-hidrofurano (10 ml_). Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 8 mg, 0,20 mmol, 1,18 equiv.) foi adicionado. A solução foi agitada durante 10 min a 20 Ό , e em seguida, uma solução de paraformaldeído (8,8 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml_) foi adicionada por gotejamento com agitação a -10 °C. A mistura foi agitada durante 2 h a 20 Ό e, em seguida, ela foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: XBridge C18 prep, 100 Á, 5 pm, 19 mm x 250 mm; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3.H2O), fase móvel B: MeCN; gradiente: 20% de B a 45% de B ao longo de 8 min; Vazão: 20 mL/min; detector de UV: 254 nm). Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral (coluna, Daicel CHIRALPAK® IF, 2,0 cm x 25 cm, 5 pm; fase móvel A: MeOH, fase B: DCM (manteve com MeOH a 30% durante 23 min); Detector, vazão: 15 ml/minuto; Detector, UV 254 & 220 nm) para produzir (2S ou 2R)-1 -(5-[2/-/,3/-/-[1,4]dioxi no[2,3-b]pi ridi na-7-sulfoni I]1H, 2H, 3H, 4H,5H, 6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2-(piridin-2il)propan-1-ona como um sólido amarelo (Exemplo 4, Tr: 12,14 min, 19 mg, 24% de rendimento), e (2F? ou 2S)-1-(5-[2/-/,3/-/-[1,4]dioxino[2,3-

b]piridina-7-sulfonil]-1 H, 2H, 3H, 4H,5H, 6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3hidróxi-2-(piridin-2-il)propan-1-ona como um sólido amarelo (Exemplo 3, Tr: 18,44 min., 19,3 mg, 25% de rendimento). A estereoquímica absoluta não foi determinada (*).

[00397] (Exemplo 4): RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,45-8,43 (m, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74-7,62 (m, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 4,80 (t, J = 5,20 Hz, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,40-4,37 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 9H), 3,70-3,65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: calculado para C21H22N4O6S: 458,49; encontrado: 459,0 [M+H]⁺.

[00398] (Exemplo 3): RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,45-8,43 (m, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74-7,62 (m, 1H), 7,61 (d, J = 2,4

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Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 4,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,40-4,37 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 9H), 3,70-3,65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: calculado para C21H22N4O6S: 458,49; encontrado: 459,0 [M+H]⁺.

Exemplos 5 e 6: (R ou S)-(5-((2,3-di-hidro-[1,41dioxino[2,3-b1oiridin-7il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona (Exemplo 5) e (S ou R)-(5-((2,3-di-hidro[1,41dioxino[2,3-blpiridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4clpirrol-2(1 H)-il)(tetra-hidro-2H-piran-3-il)metanona (Exemplo 6)

Exemplo 5 separação quiral

Exemplo 6 [00399] (5-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-

3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)(tetra-hidro-2/-/-piran-3il)metanona foi preparada usando as condições de reação descritas para o exemplo 1 a partir dos reagentes apropriados. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel e eluído com diclorometano/metanol (20:1) e adicionalmente purificado por HPLC prep. (coluna preparativa XBridge BEH C18 OBD, 130 Á, 5 pm, 19 mm x 150 mm; Fase móvel: água (10 mmol de NH4HCO3), MeCN (MeCN 1% até 40% durante 8 min); Vazão: 20 mL/min; Detector: 254 & 220 nm). Os dois enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral (Coluna Daicel CHIRALPAK® IB, 2,0 cm x 25 cm, 5 pm; fase móvel A: DCM, fase B: etanol (manteve com DCM a 75% durante 13 min); Vazão: 14 mL/min; Detector, UV 254 & 220 nm; tempo de retenção: Exemplo 5: 9,22 min, Exemplo 6: 11,57 min para fornecer (R ou S)-(5-((2,3-di

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111/138 hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidro-2H-piran-3-il)metanona como um sólido branco (5,3 mg, 2%) e (S ou R)-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)(tetra-hidro-2H-piran-3-il)metanona com um sólido branco (4,9 mg, 2%). A estereoquímica absoluta não foi determinada (*) [00400] Exemplo 5 RMN ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,31 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,57-4,50 (m, 2H), 4,36-4,25 (m, 4H), 4,15-4,09 (m, 6H), 3,94-

3,88 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,49-3,33 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: calculado para C19H23N3O6S: 421,13; encontrado: 422 [M+H]⁺.

[00401] Exemplo 6 RMN ¹H (400 MHz, CDCI3): δ 8,30 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,54-4,52 (m, 2H), 4,35-4,27 (m, 4H), 4,15-4,09 (m, 6H), 3,953,90 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: calculado para C19H23N3O6S: 421,13; encontrado: 422 [M+H]⁺.

Exemplo__________7:__________1-(5-[[4-(Difluormetóxi)benzeno]sulfonil11H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona

[00402] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foram colocados cloridrato de 2-[[4-(difluormetóxi)benzeno]sulfonil]1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (113 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 mL), ácido 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoico (41 mg, 0,35 mmol, 1,10 equiv.), DIEA (123 mg, 0,95 mmol, 3,00 equiv) e HATU (241 mg, 0,63 mmol, 2,00 equiv). A solução foi agitada

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112/138 durante 2 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters I: coluna: Xbridge Prep C18 18, 5 pm 19 x 150 mm; gradiente de fase móvel: CH₃CN/água (0,05% de NH4OH) de 32% a 47% em 7 minutos de análise; comprimento de onda do detector UV: 254 nm) para fornecer 25,3 mg (19%) de 1-(5-[[4-(difluormetóxi)benzeno]sulfonil]1/7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona como um sólido branco.

[00403] RMN ¹H (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7,89-7,92 (m, 2H), 7,39-7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17-7,66 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,68-4,72 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,90-4,50 (m, 8H), 3,40-3,42 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,09 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z: Calculado para C18H22F2N2O5S: 416,12; encontrado: 417 [M+H]⁺.

[00404] Os Exemplos na Tabela 1 abaixo foram preparados de acordo com os procedimentos delineados acima para 0 Exemplo 7, usando os precursores sintéticos adequados.

Tabela 1.

Exemplo	Estrutura, Nome	LCMS	RMN1H
8	HO> Xj crrv ’ 1 -(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-h idróxi-2fenilpropan-1-ona	m/z: 439
9	O 1 -(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona	m/z: 391

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Exemplo	Estrutura, Nome	LCMS	RMN1H
10	ηοί rO u 15 0 1 -(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2( 1 H)-il)-3-h idróxi-2(hidroximetil)-2-metilpropan-1-ona	m/z: 407
11	ηοί rO u 15 O 1 -(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)- 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il)-2,2- bis(hidroximetil)butan-1 -ona	m/z: 421
12	0^0/=. 0 0 '— 2-(1 -Benzofuran-5-sulfonil)-5[(3f?)-oxolano-3-carbonil]- 1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4c]pirrol	m/z: 389,1
13	'—/ ft /=\ XN\JL/N4X Xo 0 0 '— 2-(1 -Benzofuran-5-sulfonil)-5[(3S)-oxolano-3-carbonil]- 1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirrol	m/z: 389,1
14	°Q p—\ V-s-njXn—H F—( X=/ o O F (fí)-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)(tetra-hidrofuran-3il)metanona	m/z: 415	(300 MHz, DMSO-cfc): δ ppm 7,89-7,94 (m, 2H), 7,40- 7,42 (d, 2H), 7,18-7,66 (t, J = 72 Hz, 1 H) 3,83-4,29 (m, 9H), 3,62-3,74 (m, 3H), 3,06- 3,16 (m, 1H), 1,94-2,07 (m, 2H).

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Exemplo	Estrutura, Nome	LCMS	RMN1H
15	rV o °O 0 O (5-(Benzo[c/]tiazol-6-ilsulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)(tetra-hidro-2/-/piran-3-il)metanona	m/z: 420	(300 MHz, CDCh): δ ppm 9,22 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,97 (dd, 9=8,7 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,24-4,12 (m, 8H), 3,94-3,90 (m, 2H), 3,543,41 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,671,49 (m, 2H).
16	p-e Μ’Ν T H H F—\ 7 O O F (S)-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)(tetra-hidrofuran-3il)metanona	m/z: 415	(300 MHz, DMSO-cfc): δ ppm 7,95-7,98 (m, 2H), 7,35- 7,42 (m, 2H), 6,79-7,28 (t, J = 72 Hz, 1H) 3,80-4,32 (m, 14H), 3,24-3,40 (m, 1H), 2,22 (m, 2H).
17	ox zo rON'SW O (5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(1 (metoximetil)ciclopropil)metanona	m/z: 403
18	OH 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-3h idróxi-2-fen ilpropan-1 -ona	m/z: 457

Exemplo_______19:_______1-(5-(Benzo[o1tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 /-/)-il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropan-1-ona

HCI

O

DIEA, ACN

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115/138 [00405] A uma solução a 0,2 M de cloridrato de 3-hidróxi-2,2dimetil-1 -(3,4,5,6-tetra- hidropi rrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 /7)-il)propan-1 -ona (300 μΙ, 0,060 mmol) em CH₃CN com DIEA a 10% foi adicionada uma solução a 0,2 M de cloreto de benzo[d]tiazol-6-sulfonila (300 μΙ, 0,06 mmol) em CH₃CN com DIEA a 3%. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, e em seguida concentrada e particionada entre acetato de etila e NaOH aquoso (1 N). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-

3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /7)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona (2,6 mg, 10% de rendimento). LCMS: m/z = 408 [M+H]⁺.

[00406] Os Exemplos na Tabela 2 abaixo foram preparados de acordo com o procedimento delineado acima para o Exemplo 19, usando os precursores sintéticos adequados.

Tabela 2·

Exemplo	Estrutura, Nome	LCMS
20	O* /0 0 (fí)-(5-(benzo[dJtiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /7)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona	m/z\ 406
21	ox zo rOYfb O 3-Hidróxi-2,2-di metil-1 -(5-((2metilbenzo[d]oxazol-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropi rrolo[3,4-c]pi rrol-2( 1 /7)-il)propan-1 -ona	m/z\ 406

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Exemplo	Estrutura, Nome	LCMS
22	r<J Ί03 0 1-(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)-3hidroxipropan-1-ona	m/z: 363
23	γΌ /co OH (fí)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)-3-hidroxibutan1-ona	m/z\ 377
24	xCjn /CO 0 OH (S)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)-3-hidroxibutan1-ona	m/z\ 377
25	OH O\ S-N jT I í^/—7 O O (5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropi rrolo[3,4-c]pi rrol-2( 1 /-/)-il)(1(metoxi meti I )ci cl opropi I) metano na	m/z: 391,14

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Exemplo 26: (2S,3fí e 2/⁼?,3S)-1-(5-[[4-(difluormetóxi)benzeno]sulfonilT /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-clPirrol-2-il)-3-hidróxi-2-fenilbutan-1ona

[00407] A um frasco de 8 ml foram adicionados cloridrato de 2-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (64 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv), DMF (1,50 ml_), DIEA (58 mg, 0,45 mmol, 2,50 equiv), ácido (2S,3R e 2R,3S)-3-hidróxi-2-fenilbutanoico (40 mg, 0,22 mmol, 1,20 equiv), e HATU (84 mg, 0,22 mmol, 1,20 equiv). A solução foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A solução foi diluída com 50 ml_ de acetato de etila, lavada com 4 x 15 mL de salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por CCF preparativa (DCM/EA = 1/2) para produzir (2S,3F? e 2F?,3S)-1-(5-[[4-(difluormetóxi)benzeno]sulfonil]1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2-fenilbutan-1 ona como um sólido branco (41 mg, 47%). RMN ¹H (300 MHz, CDCh): δ ppm 7,85-7,80 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 7H), 6,59 (t, J= 72,6 Hz, 1 H), 4,45-4,37 (m, 1H), 4,25-3,95 (m, 7H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,39 (d, J =

3,9 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). LCMS: m/z = 479,0 [M+H]⁺.

[00408] Os Exemplos na Tabela 3 abaixo foram preparados de acordo com o procedimento delineado acima para o Exemplo 26, usando os precursores sintéticos adequados.

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Tabela 3·

Exemplo	Estrutura, Nome	LCMS	RMN1H
27	fA αλα-ΑΧα X0H O0A 0 H °H (+/-) (2R,3R e 2S,3S)-1-(5-[[4- (difluormetóxi)benzeno]sulfonil]- 1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2-fenilbutan-1 ona	m/z: 479	(300 MHz, CDCh): δ ppm 7,84-7,81 (m, 2H), 7,357,26 (m, 7H), 6,59 (t, J = 72,6 Hz, 1 H), 4,35-3,97 (m, 8H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,36-3,34 (m, 1H), 1,06 (dd, J= 13,2 Hz, J = 6,3 Hz, 3H)
28	F_( ΛΑ z? o—<z y— S-N N—\ Z—λ \—/ 11 vA/ \_// \ — 0 y—\_/ ' OH (2S)-1-(5-[[4(difluormetóxi)benzeno]sulfonil]1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-3-metil-2fenilbutan-1-ona	m/z: 493	(300 MHz, CDCh): δ ppm 7,83 (d, J=3,7 Hz, 2H), 7,36-7,23 (m, 7H), 6,59 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 4,28-3,85 (m, 8H), 3,32 (s, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,92 (s, 3H)
29	n'OF*CCna__r\ 0 ^\J OH (2S)-1 -[5-(1,3-benzotiazol-6sulfonil)-1 H,2H,3H,4H,5H,3Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona	m/z: 456	(300 MHz, CDCh): δ ppm 9,20 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 4,264,03 (m, 8H), 3,73-3,64 (m, 3H)
30	.—. o ______ n n-vA~'nC/Cn^0=\ OH (2/3)-1 -[5-(1,3-benzotiazol-6sulfonil)-1 H,2H,3H,4H,5H,3Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona	m/z: 456	(300 MHz, CDCh): δ ppm 9,22 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,4 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 7,34-7,20 (m, 5H), 4,30-4,03 (m, 8H), 3,75-3,69 (m, 3H)

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Exemplo	Estrutura, Nome	LCMS	RMN1H
31	J O r~^ J „ \=/ o ç OH (2S)-1-(5-[[4- (difluormetóxi)benzeno]sulfonil]- 1 /7,2/7,3 /7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-3-hidróxi-2-fenilpropan1-ona	m/z: 465	(300 MHz, DMSO-c/β): δ ppm 7,89-7,85 (m, 2H), 7,64 -7,15(m, 8H), 4,76 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,04-3,82 (m, 8H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,483,41 (m, 1H)

Exemplo 32: (2S)-1 -[5-(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazino-6sulfonil)-1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-il1-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona

[00409] A um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi adicionado sal de TFA de 2,2-dimetil-6-[1 /-7,2/-7,3/7,4/7, 5H, 6/7-pirrolo[3,4-c]pirrol-2sulfonil]-3,4-di-hidro-2/7-1,4-benzoxazina (112 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv), ácido (2S)-3-hidróxi-2-fenilpropanoico (42 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv), HATU (80 mg, 0,21 mmol, 0,84 equiv), DCM (2,00 ml_) e DIEA (58 mg, 0,45 mmol, 2,00 equiv). A solução foi agitada durante 2 h a 25 Ό e, em seguida, extraída com 20 ml_ de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com 20 ml_ de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com diclorometano/metanol (20/1) para produzir (2S)-1-[5-(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2/7-1,4benzoxazino-6-sulfonil)-1 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3hidróxi-2-fenilpropan-1-ona como um sólido branco (18,7 mg, 15%). RMN ¹H (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7,29-7,28 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 4,50-4,30 (m, 1H), 3,97 -3,93 (m, 8H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,35

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3,50 (m, 1H), 3,02 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H). LCMS: m/z= 484,0 [M+H]⁺.

Exemplos 33 e 34: 6-(5-[[(3S ou 3fí)-oxan-3-illcarbonill1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-sulfonil)-3,4-di-hidro-2/-/-1,4benzoxazina (Exemplo 33) e 6-(54((3/=/ ou 3S)-oxan-3-il]carbonil11H, 2/-/, 3/-/, 4/-/, 5/-/, 6/-/-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-sulfonil)-3,4-di-hidro-2/-/-1,4benzoxazina (Exemplo 34)

Exemplo 33

Separação quiral

Exemplo 34

Etapa 1. 1-(6-[5-[(Oxan-3-il)carbonil1- 1/-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pi rrolo[3,4clpirrol-2-sulfonill-3,4-di-hidro-2/-/-1,4-benzoxazin-4-il)etan-1-ona [00410] A um frasco de 8 ml_ purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi adicionado ácido oxano-3-carboxílico (62,4 mg, 0,48 mmol, 1,20 equivalente), DIEA (154,8 mg, 1,20 mmol, 3,00 equiv.), sal de cloridrato de 1-(6-((3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-\l)sulfonil)-2,3-di-hidro-4/-/-benzo[ò][ 1,4]oxazin-4-il)etan-1 -ona (154,4 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv), HATU (167,2 mg, 0,44 mmol, 1,10

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121/138 equiv) e diclorometano (4 ml). A solução foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente e, então, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por CCF preparativa (DCM/MeOH = 15/1) para fornecer 100 mg (54%) de 1-(6-[5-[(oxan-3-il)carbonil]- 1/-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil]-3,4-di-hidro-2/-/-1,4-benzoxazin-4-il)etan1-ona como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z\ Calculado para C22H27N3O6S: 461,16; encontrado: 462,0 [M+H]⁺.

Etapa 2. 6-[5-[(oxan-3-il)carbonil1-1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4clpirrol-2-sulfonil1-3,4-di-hidro-2/-/-1,4-benzoxazina [00411] Em um frasco de 8 mL foram colocados 1-(6-[5-[(oxan-3il)carbonil]- 1H, 2H, 3H, 6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzoxazin-4-il)etan-1-ona (92 mg, 0,20 mmol, 1,00 equivalente) e uma solução de hidróxido de sódio (32 mg, 0,80 mmol, 4,00 equivalentes) em metanol (2 ml) e água (0,5 ml). A solução foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente e, em seguida, 0 pH foi ajustado para 9 com ácido clorídrico (2 mol/L). A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com diclorometano/metanol (50/1). O produto bruto (100 mg) foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna: Xbridge Prep C18, 5 pm, 19x150 mm; fase móvel: água (contém 0,05% de ΝΗ₃·Η₂Ο) e CH3CN com um gradiente de 16% a 34% de CH3CN em 10 minutos; comprimento de onda do detector de UV de 220 & 254 nm) para produzir 80 mg (96%) de 6-[5-[(oxan-3-il)carbonil]1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil]-3,4-di-hidro-2/-/-1,4benzoxazina como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z\ Calculado para C20H25N3O5S: 419,15; encontrado: 420 [M+H]⁺.

Etapa 3· Exemplos 33 e 34: 6-(5-[[(3S ou Sfij-oxan-S-ilIcarbonilI

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122/138 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-Dirrolo[3,4-c1oirrol-2-sulfonil)-3,4-di-hidro-2/-/-1,4benzoxazina θ 6-(54((3/=/ ou 3S)-oxan-3-il]carbonil11 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-Dirrolo[3,4-c1oirrol-2-sulfonil)-3,4-di-hidro-2/-/-1,4benzoxazina

Exemplo 34 [00412] A separação quiral de 6-[5-[(oxan-3-il)carbonil]1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil]-3,4-di-hidro-2/-/-1,4benzoxazina racêmica (80 mg) foi realizada por HPLC prep quiral (SHIMADZU LC-20AT: Coluna CHIRALPAK IC; fase móvel, A: Etanol [contendo 0,1% de DEA], Fase B: Metanol; comprimento da onda UV do detector: 220 nm) para fornecer 22,3 mg (28%) de 6-(5-[[(3S ou 3/=?)-oxan-3-il]carbonil]-1 H, 2H, 3H, 6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2sulfonil)-3,4-di-hidro-2/-/-1,4-benzoxazina (Exemplo 33) como um sólido branco, e 18,9 mg (24%) de 6-(5-[[(3S ou 3/=?)-oxan-3-il]carbonil]1 /-/,2/-/,3/-/,4/-/,5/-/,6/-/-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil)-3,4-di-hidro-2/-/-1,4benzoxazina (Exemplo 34) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada (*).

[00413] Exemplo 33. HPLC quiral preparativa, Tr = 24,2 min. RMN ¹H (300 MHz, CDCh): δ ppm 7,24-7,19 (m, 2H), 6,89 (d, J = 6,6 Hz,

1H), 4,44-4,34 (d, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4,12 (s, 6H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,56-3,37 (m, 4H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,89-1,68 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z: Calculado para C20H25N3O5S: 419,15; encontrado: 420 [M+H]⁺.

[00414] Exemplo 34 HPLC quiral preparativa, Tr = 30,4 minutos. RMN ¹H (300 MHz, CDCI3): δ ppm 7,17-7,11 (m, 2H), 6,88 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,33-4,25 (m, 4H), 4,12 (s, 6H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,56-3,37 (m, 4H), 2,67-2,57 (m, 1H), 1,89-1,66 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z: Cal

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123/138 culado para C20H25N3O5S: 419,15; encontrado: 420 [M+H]⁺.

[00415] Os Exemplos na Tabela 4 abaixo foram preparados de acordo com 0 procedimento delineado acima para os Exemplos 33 e 34, etapas 1 e 2, usando os precursores sintéticos adequados.

Tabela 4.

Exemplo	Estrutura, Nome	LCMS
35	h°. τΆυ ° H 00 (S)-1 -(5-((3,4-di-hidro-2/-/-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4- c]pi rrol-2( 1 /-/)-il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 -ona	m/z: 456
36	O<. 'P h V Φ XQ O (5-((3,4-Di-hidro-2/-/-benzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(1 -(metoximetil)ciclopropil)metanona	m/z: 420
37	O<. 'P h .00 o 1 -(5-((3,4-Di-hidro-2/-/-benzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 /-/)-i l)-3-hidróxi-2,2-feni I propan-1 -ona	m/z: 408
38	O<. /P H rO uO I o 1 -(5-((3,4-Di-hidro-2/-/-benzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 /-/)-i l)-3-hidróxi-3-metil butan-1 -ona	m/z: 408

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Exemplo	Estrutura, Nome	LCMS
39	O* /° H o (fi)-(5-((3,4-di-hidro-2/7-benzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 /7)-il)(tetra-hidrofuran-3-il)metanona	m/z: 406
Exemplos 41 e 42: (Sou fi-)-1-(5-(4-(Difluormetóxi)fenilsu	fonil)-4,5-di-

hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /7,3/7,4/7)-yl)-3-hidróxi-2-(piridin-2-il)propan1-ona (Exemplo 41) e (fiou S)-1-(5-(4-(difluormetóxi)fenilsulfonil)-4,5di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /7,3/7,4/7)-il)-3-hidróxi-2-(piridin-2il)propan-1-ona (Exemplo 42)

Exemplo 41 Exemplo 42 [00416] A um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 ml_ foi adicionado sal de cloridrato de 1-(5-[[4(difluormetóxi)benzeno]sulfonil]-1 /7,2/7,3/7,4/7,5/7,6/7-pirrolo[3,4c]pirrol-2-il)-2-(piridin-2-il)etan-1 -ona (80 mg, 0,18 mmol, 1,00 equivalente) e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 4,4 mg, 0,18 mmol, 1,00 equivalente) em tetra-hidrofurano (10 ml_). A mistura reacional foi resfriada até -10 Ό e formaldeído (5,5 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv, 0,2 ml_ em THF) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada durante 4 h a 25 Ό e, em seguida, resfriad a bruscamente pela adição de água (20 ml_). A solução foi extraída com diclorometano (3 x 20 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob

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125/138 pressão reduzida e o material bruto foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna, X-bridge, RP18, 5 pm, 19x150 mm; fase móvel: água (contém 0,03% de amônia) e CH₃CN com um gradiente de 45% a 60% de CH₃CN em 5 min; vazão: 20 mL/min; comprimento de onda UV do detector: 254 nm. Isso forneceu 1 -(5-(4-(difluormetóxi)fenilsulfonil)-4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 /-7,3/-7,4/-/)-il)-3-hidróxi-2-(piridin-2-il)propan-1 -ona (76 mg, 89%) como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC preparatória quiral (SHIMADZU LC-20AD) com as seguintes condições: Coluna quiral DAICEL PAK OD-H, 20 x 250 mm, 5 pm; fase móvel: Fase A: etanol, Fase B: metanol (contendo 0,1% de DEA) com eluição isocrática de etanol a 60%; vazão: 15 mL/min; comprimento de onda do detector: 220 nm. A estereoquímica absoluta não foi determinada (*). Isto forneceu:

[00417] Exemplo 41: (S ou /⁼?)-1-(5-(4-(Difluormetóxi)fenilsulfonil)-

4,5-di-hidroxipirrolo[3,4-clpirrol-2(1 /7,3/7,4/7)-il)-3-hidróxi-2-(piridin-2il)propan-1-ona Isolada como um sólido amarelo (11,3 mg, 15%). RMN ¹H (300 MHz, DMSO-ok): δ ppm 8,45-8,47 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,37 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,23-7,37 (m, 4H), 4,704,85 (m, 1H), 4,37-4,42 (m, 1H), 4,03-4,06 (m, 9H), 3,70-3,72 (m, 1H). LCMS: m/z = 466 [M+H]⁺.

[00418] Exemplo 42: (fí ou S)-1-(5-(4-(Difluormetóxi)fenilsulfonil)-

4,5-di-hidroxipirrolo[3,4-clpirrol-2(1 /7,3/7,4/7)-il)-3-hidróxi-2-(piridin-2il)propan-1-ona Isolada como um sólido amarelo (14,2 mg, 19%). RMN ¹H (300 MHz, DMSO-de): δ ppm 8,45-8,47 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,31 (t, J = 73,2 Hz,1H), 7,23-7,31 (m, 4H), 4,704,85 (m, 1H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,03-4,06 (m, 9H), 3,69-3,72 (m, 1H). LCMS: m/z = 466 [M+H]⁺.

Exemplo________43:________(5-(Benzo[o1tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 /-/)-11)(2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)metanona

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Exemplo 43 [00419] A um frasco de 8 ml_, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionado cloridrato de 6-((3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1/-/)-il)sulfonil)benzo[c/]tiazol (50 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv), ácido 2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-carboxílico (29 mg, 0,18 mmol, 1,20 equiv.), DIEA (68 mg, 0,53 mmol, 3,50 equiv), HATU (65 mg, 0,17 mmol, 1,20 equiv) e DMF (1,00 ml_). A solução foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. Água (2 ml) foi adicionada por gotejamento. Os sólidos foram coletados por filtração. A torta do filtro foi lavada com H2O (0,5 ml_) e MeOH (1,0 ml_), e 0 filtrado foi coletado e seco sob vácuo para produzir (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-

3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)(2,3-di-hidrobenzofuran-3il)metanona (30 mg, 45%) como um sólido esbranquiçado. RMN ¹H (300 MHz, DMSO-ok): δ ppm 9,66 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,147,09 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 4,67-4,38 (m, 5H), 4,18 (s, 4H), 4,01 (m, 2H). LCMS: m/z= 454 [M+H]⁺.

Exemplos 44 e 45: (fí ou S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)(tetra-hidro-2/-/-piran-3-il)metanona (Exemplo 44) e (S ou /⁼?)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)(tetra-hidro-2/-/-piran-3-il)metanona (Exemplo 45)

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HATU, DIEA, DCM 20 °C. de um dia para o outro

Exemplo 45 [00420] A um frasco de fundo redondo de 50 ml_, foram adicionados 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (100 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv), ácido oxano-3-carboxílico (52 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv), HATU (302 mg, 0,79 mmol, 1,97 equiv), DCM (10 ml_) e DIEA (154 mg, 1,19 mmol, 2,99 equiv). A solução foi agitada de um dia para o outro a 20 Ό. A mistura foi diluída com 20 ml_ de DCM, lavada com 2 x 20 ml_ de água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (10/1). Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral preparativa com as seguintes condições: coluna, Daicel CHIRALPAK® IA 21,2 x 250 mm, 5 pm; fase móvel, A = hexano, fase B = EtOH (mantida a 50,0% de EtOH durante 42 min); vazão, 20 mL/min; Detector, UV 254 & 220 nm. A estereoquímica absoluta não foi determinada (*). Isto forneceu:

Exemplo 44· (fí ou S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)(tetra-hidro-2/-/-piran-3-il)metanona (configuração estereoquímica assumida)· [00421] Isolada como um sólido branco (12,1 mg, 8%). HPLC quiral preparativa, Tr = 24,472 min, ¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,73-8,69 (m, 1H), 8,03-7,88 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 1H), 4,43-4,26 (m, 6H), 4,16 (d, J= 3,6 Hz, 2H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,54 (t, J= 12,0 Hz, 1H), 3,50

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3,34 (m, 1H), 2,68-2,49 (m, 1H), 1,96-1,76 (m, 2H), 1,69-1,48 (m, 2H). LCMS: m/z = 364,0 [M+H]⁺.

Exemplo 45· (S ou fí)-(5-(DÍridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il)(tetra-hidro-2/-/-piran-3-il)metanona (configuração estereoquímica assumida)· [00422] Isolada como um sólido branco (7,3 mg, 5%). HPLC quiral preparativa, Tr = 33,498 min. RMN ¹H (400 MHz, CDCh): δ 8,75-8,67 (m, 1H), 8,04-7,88 (m, 2H), 7,58-7,39 (m, 1H), 4,43-4,26 (m, 6H), 4,184,16 (m, 2H), 4,00-3,89 (m, 2H), 3,54 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,48-3,29 (m, 1H), 2,69-2,48 (m, 1H), 1,95-1,76 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H).

LCMS: m/z= 364,2 [M+H]⁺.

Exemplo

46:

3-Hidróxi-1-(5-((4-metil-3,4-di-hidro-2/-/benzo[b][1,41oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-il)-2-fenilpropan-1-ona

M

HCI/dioxano

[00423] A um frasco de 1,5 mL foi adicionada uma solução 0,2 M de cloridrato de 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1/-/)-carboxilato de terc-butila (100 pL, 20 pmol) em dioxano e DIEA pura (10 pL, 57 pmol) para produzir uma suspensão marrom. Uma solução 0,2 M de cloreto de 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazino-6-sulfonila (105 pL, 20 pmol) em dioxano foi adicionada. A reação foi aquecida a 50 í sob agitação durante 2 horas. HCI 4 M em dioxano (50,0 pL, 0,200 mmol) foi adicionado em seguida. A reação foi aquecida a 50 ΐ com agita

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129/138 ção durante um período adicional de 2 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. ACN (200 μΙ_) foi adicionada ao frasco. O frasco foi agitado durante 15 minutos para ressuspender o resíduo. DIEA pura (25 μΙ_, 0,143 mmol) e uma solução a 0,2 M de ácido 3-hidróxi-2-fenilpropanoico (110 μΙ_, 22 μπιοΙ) em dioxano foi adicionada ao frasco, seguido de uma solução a 0,2 M de HBTU (110 μΙ_, 22 μπιοΙ) em ACN. A reação foi aquecida a 50 Ό com agitação durante um período adicional de 2 horas. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com NaOH 1 N (0,5 ml_) e extraído com EtOAc/ACN (2 x 0,5 ml_) a 3:1. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O composto foi purificado com o uso de HPLC acionada por massa para produzir 3-hidróxi1-(5-((4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazi n-6-il)sulfonil)-3,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il)-2-fenilpropan-1 -ona. LCMS: m/z = 470,2 [M+H]⁺.

[00424] Os Exemplos na Tabela 5 abaixo foram preparados de acordo com o procedimento delineado acima para o Exemplo 46, usando os precursores sintéticos adequados.

Tabela 5·

Exemplo	Nome	Estrutura	LCMS
40	3-hidróxi-1-(5-((4metoxifenil)sulfonil)3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)il)propan-1-ona	0 ο Ύ I
47	4-Metil-6-{[5(oxolano-3-carbonil)1 H,2H,3H,4H,5H,6H -pirrolo[3,4-c]pirrol2-il]sulfonil}-3,4-di- hidro-2/-/-1,4benzoxazina	0 r-ACpN ? 0	m/z\ 420,2

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Exemplo	Nome	Estrutura	LCMS
48	1-[5-(1,3- Benzotiazol-6sulfonil)- 1 H,2.H,3H,4H,5H,6H -pirrolo[3,4-c]pirrol2-il]-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona	0 1)---\ O q H°X)	m/z\ 456,1
49	1-{5-[4(Difluormetóxi) benzenossulfonil]- 1 H,2.H,3H,4H,5H,6H -pirrolo[3,4-c]pirrol2-il}-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona	.o—AA-®-nAiA F—< o _)-y F /=< OH	m/z\ 465,1
50	(2S)-3-hidróxi-2fenil-1 -[5-(piridina-3sulfonil)- 1 H,2H,3H,4H,5H,6H -pirrolo[3,4-c]pirrol2-il]propan-1-ona	N=\ O O ãJh-nCXm — o d OH	m/z: 400,3
51	(2S)-3-hidróxi-2- fenil-1 -[5-(piridina-2sulfonil)- 1 H,2H,3H,4H,5H,6H -pirrolo[3,4-c]pirrol2-il]propan-1-ona	\ Ah_n jl nX \=/ £ Y..,x /=< OH	m/z: 400,3
52	(2S)-3-hidróxi-2- fenil-1-(5-{[6(trifluormetil)piridin3-il]sulfonil}- 1 H,2.H,3H,4H,5H,6H -pirrolo[3,4-c]pirrol2-il)propan-1-ona	\ 7 n=\ /-r\ /5 F o d 0H	m/z: 468,2

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Exemplo	Nome	Estrutura	LCMS
53	3-Metóxi-1-{5-[(4metil-3,4-di-hidro2/-/-1,4-benzoxazin- 6-il)sulfonil]- 1 H,2.H,3H,4H,5H,6H -pirrolo[3,4-c]pirrol2-il}propan-1-ona	\ N—\ —o	m/z\ 408,2
54	1- {5-[4(Difluormetóxi) benzenossulfonil]- 1 H,2.H,3H,4H,5H,6H -pirrolo[3,4-c]pirrol- 2- il}-3- hidroxipropan-1-ona	0-(7 x>—S-N | N—X F-( ^=7 0 F OH	m/z\ 391,1
55	(5-(benzofuran-5ilsulfonil)-3,4,5,6tetrahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)il)(tetra-hidrofuran-3il)metanona	0 ,p ^^0
56a	(5-(benzo[d]tiazol-6ilsulfonil)-3,4,5,6tetrahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)il)(morfolin-3il)metanona	° Ύ T/>
57	1 -(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)sulfonil)-3,4,5,6tetrahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3metoxipropan-1-ona	0

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Exemplo	Nome	Estrutura	LCMS
58	1-(5-(benzofuran-5ilsulfonil)-3,4,5,6tetrahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-3metoxipropan-1-ona	0 O ο Ίθ0

^a A porção morfolina foi protegida com um grupo Boc no nitrogênio por toda a síntese dessa molécula. A etapa final da síntese foi a desproteção do Grupo Boc (consulte a etapa 2 no Exemplo 46).

Exemplo 47: PKR (com/sem FBP), PKR (G332S/com FBP), PKR (R510Q/sem FBP)

Protocolo de Ensaio de Luminescência [00425] Em algumas modalidades, um Composto Ativador da PKR refere-se a um composto que tem uma ou mais características quando é testado de acordo com o Protocolo de Ensaio de Luminescência a seguir do Exemplo 47 realizado com PKR tipo selvagem (WT) e/ou qualquer uma ou mais da forma mutante G332S da PKR ou da forma mutante R510Q da PKR: (1) um valor de AC50 menor que 40 μΜ (por exemplo compostos com valores de AC50 iguais a +,++ ou +++ na Tabela 6); (2) um valor máximo % Fold (MAX%Fold) maior que 75%; e/ou (3) um valor % Fold na concentração do composto de 1,54 μΜ (%Fold@1,54 μΜ) de pelo menos 75%. Em algumas modalidades, um Composto Ativador da PKR pode ter: (1) um valor de AC50 menor que 0,1 μΜ (por exemplo, compostos com AC50 iguais a +++ na Tabela

6), de 0,1 a 1,0 μΜ (por exemplo, compostos com valores de AC50 iguais a ++ na Tabela 6), ou de 1,01 a 40 μΜ (por exemplo, compostos com valores de AC50 iguais a + na Tabela 6); (2) um MAX%Fold de 75% a 250%, 250 a 500% ou 75% a 500%; e/ou (3) um %Fold@1,54 μΜ de 75% a 250%, 250 a 500% ou 75% a 500%. Em algumas modalidades, um Composto Ativador de PKR tem um valor de AC50 menor que 1,0 μΜ; (2) um MAX%Fold de 75%-500%; e/ou (3)

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133/138 um %Fold@1,54 μΜ de 75%-500%, obtido no Protocolo de Ensaio de Luminescência com qualquer um ou mais dentre a PKR tipo selvagem (em peso), forma G332S mutante de PKR ou a forma R510Q mutante da PKR. Em algumas modalidades, o Composto Ativador de PKR tem um valor de AC50 menor que 1,0 μΜ; (2) um MAX%Fold de 75%-500%; e/ou (3) um %Fold@1,54 μΜ de 75%-500%, obtido no Protocolo de Ensaio de Luminescência com a PKR tipo selvagem (em peso). Em algumas modalidades, 0 Composto Ativador de PKR tem um valor de AC50 menor que 1,0 μΜ; (2) um MAX%Fold de 75%-500%; e/ou (3) um %Fold@1,54 μΜ de 75%-500%, obtido no Protocolo de Ensaio de Luminescência com qualquer um ou ambos da forma G332S mutante de PKR ou a forma R510Q mutante de PKR.

[00426] A fosforilação da Adenosina-5'-difosfato (ADP) por vários mutantes da PKR foi determinada pelo ensaio da quinase Gio Plus (Promega) na presença ou ausência de FBP [D-frutose-1,6-difosfato; BOC Sciences, CAS: 81028-91-3] como a seguir. Exceto onde indicado em contrário, todos os reagentes foram adquiridos junto à Sigma Aldrich. Todos os reagentes foram preparados em tampão contendo 50 mM de Tris-HCI, KCI 100 mM, MgCL 5 mM e 0,01% de Triton X100, BSA a 0,03% e DTT 1 mM. Enzima e PEP [ácido fosfo(enol)pirúvico] foram adicionados em 2x a todos os poços de uma placa pronta para ensaio contendo diluições em série dos compostos de teste ou veículo DMSO. As concentrações finais de enzima para PKR(wt), PKR(R510Q) e PKR(G332S) foram 0,8 nM, 0,8 nM e 10 nM, respectivamente. A concentração final de PEP foi igual a 100 μΜ. A mistura de Enzima/PEP foi incubada com compostos durante 30 minutos à temperatura ambiente antes do ensaio ser iniciado com a adição de 2x ADP [Adenosina 5'-difosfato] e KinaseGloPlus. A concentração final de ADP foi igual a 100 μΜ. A concentração final de KinaseGloPlus foi igual a 12,5%. Para testes contendo FBP, esse reagente é adicionado

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134/138 a 30 μΜ após o início da reação. As reações progrediram durante 45 minutos à temperatura ambiente, até registrar a luminescência com um leitor de múltiplos marcadores BMG PHERAstar FS. Todos os compostos foram testados em triplicata nas concentrações na faixa de 42,5 μΜ a 2,2 nM a 0,83% de DMSO.

[00427] Os valores de luminescência foram convertidos em % de aumento em vezes pela normalização da média do controle de DMSO e multiplicando por 100. Max, min, coeficiente angular e AC50 foram determinados pelo algoritmo de ajuste de quatro parâmetros padrão ActivityBase XE Runner. Os compostos foram avaliados com três parâmetros: AC50, MAX%Fold e %Fold@ 1,54 μΜ (FIGURA 1). O valor de AC50 para um composto é a concentração (pm) correspondente à metade entre os valores máximo e mínimo do ajuste de curva logístico de quatro parâmetros (isto é, no qual 0 aumento % em vezes ao longo do ajuste de curva logístico de quatro parâmetros é metade entre MAX%Fold e MIN%Fold (ponto médio da % em vezes). MAX%Fold é 0 aumento em vezes mais alto observado em qualquer concentração do composto, e %Fold@ 1,54 μΜ é 0 aumento em vezes em uma concentração do composto de 1,54 μΜ. O parâmetro %Fold@1,54 μΜ foi selecionado para capturar ambos os elementos AC50 e MAX%Fold e para fornecer uma classificação baseada tanto na potência quanto no efeito. A concentração do composto de 1,54 μΜ foi escolhida como uma que pode diferenciar idealmente 0 conjunto de compostos com base na faixa de atividades observada.

[00428] Conforme definido nas Tabelas 6 e 7 abaixo, os valores de AC50 (colunas A, D e G) são definidos da seguinte forma: < 0,1 μΜ (+++); >0,1 μΜ e < 1,0 μΜ (++); > 1,0 μΜ e < 40 μΜ (+); > 40 μΜ (0). Os valores de Max%FOLD (colunas B, E H) são definidos da seguinte forma: < 75% (+); > 75% e < 250% (++); > 250% e < 500% (+++). Os valores de %Fold@1,54 μΜ (Colunas C, F e I) são definidos da se

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135/138 guinte forma: < 75% (+); > 75% e < 250% (++); > 250% e < 500% (+++).

Tabela 6 - Dados biológicos

Exemplo	PKRG332S	PKRR510Q	TIPO SELVAGEM
	Condições1	Condições1	Condições1
A	B	c	D	E	F	G	H	I
1	++	++	++	+++	+++	+++	+++	++	++
2	+	++	++	+	+++	++	+	++	++
3a	+	++	++	++	+++	++	+++	++	++
4a				+	++	++	+	++	++
5b	+	++	++	+	+++	++	++	++	++
6b	0			0			+	++	++
7	+++			++			++	++	++
8							+++	+++	+++
9							+++	++	++
10							+++	+++	++
11							++	+++	++
12							++	+++	+++
13							++	+++	++
14	++	++	++	+	+++	++	++	+++	+++
15	0	++	++	+	+++	++	++	++	++
16	++	++	++	+	+++	++	++	+++	++
17							++	++	++
18	0	++	++	+++	++	++
19	0	++	++	++	+++	++	++	++	++
20	++	++	++	+	+++	++	++	+++	++
21							+	++	++
22							++	+++	+++
23							++	+++	+++
24							++	+++	++
25							++	+++	++
26	+++	++	++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
27	+++	++	++	++	+++	+++	+++	+++	+++

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Exemplo	PKRG332S	PKRR510Q	TIPO SELVAGEM
	Condições1	Condições1	Condições1
A	B	c	D	E	F	G	H	I
28	+++	++	++	+	+++	++	++	+++	++
29	+++	++	++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
30	++	++	++	++	+++	+++	++	+++	+++
31	+++	++	++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
32	0	++	++	+++	++	++	+++	++	++
33c	0	++	++	+	+++	++	+	++	++
34c	++	++	++	+++	+++	+++	+++	++	++
35	+++	++	++	+++	+++	+++	+++	++	++
36	0	++	++	+	++	++	++	++	++
37	0	++	++	+++	+++	+++	++	++	++
38
39	+++	++	++	++	+++	+++	++	+++	+++
40				+	+++	++
41d	+++	++	++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
42d	+++	++	++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
43	++	++	++	+	+++	+++	++	+++	+++
44θ	+	++	++	0	++	++	+	++	++
45θ	++	++	++	+	+++	++	++	+++	++
46	0	++	++	0	++	++	+++	++	++
47	0	++	++	+	+++	++	++	++	++
48	+++	++	++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
49	+++	++	++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
50	++	++	++	++	+++	+++	++	+++	++
51	++	++	++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
52	++	++	++	+	+++	++	++	++	++
53	0	++	++	+	++	++	++	++	++
54				+	+++	++	+	+++	++
55
56	0	++	++	+	++	++
57	+++	++	++	++	++	++

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Exemplo	PKRG332S	PKRR510Q	TIPO SELVAGEM
	Condições1	Condições1	Condições1
A	B	c	D	E	F	G	H	I
58	+++	++	++	++	+++	++

^a0s compostos 3 e 4 são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada; ^bOs compostos 5 e 6 são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada; Os compostos 33 e 34 são enantiômeros, são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada; ^dOs compostos 41 e 42 são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada; ®Os compostos 44 e 45 são enantiômeros, porém a estereoquímica absoluta é indeterminada. ¹A - AC50 de LUM KGP FBP AC50 em μΜ da gmean;

B - AC50 da média de MAX%FOLD de LUM KGP FBP;

C - AC50 da μΜ média de %Fold@ 1,54 μΜ de LUM KGP FBP

D - AC50 de LUM KGP woFBP AC50 em μΜ da gmean; E - AC50 de LUM KGP woFBP, média da MAX%FOLD;

F - AC50 de LUM KGP woFBP, média da %Fold@ 1,54 μΜ G - AC50 de LUM KGP woFBP, AC50 em μΜ da gmean; H - AC50 de LUM KGP woFBP, média da MAX%FOLD;

I - AC50 de LUM KGP woFBP, média da %Fold@ 1,54 μΜ

Tabela 7 - Dados biológicos dos compostos adicionais.

Exemplo	Estrutura	PKRG332S PKRR510Q
Condições1
A	D
59	OH HOZ	0	0
60	c° o fr	0	0

¹A - AC50 de LUM KGP FBP AC50 em μΜ da gmean; D - AC50 de LUM KGP woFBP AC50 em μΜ da gmean.

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Equivalentes [00429] Os versados na técnica irão reconhecer, ou ser capazes de verificar, usando não mais que a experimentação de rotina, vários equivalentes às modalidades específicas aqui descritas. Tais equivalentes estão abrangidos no escopo das reivindicações a seguir.

Claims (27)

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a Fór- mula I:

R³-0 R¹ R¹' ^r8r⁹' r¹⁰' R¹¹' (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

Y é uma ligação, -(CR⁵R⁵’)t-, -NR⁵(CR⁵R⁵')t- ou -O-;

cada R¹, R¹’, R² e R²’ é independentemente -H, -alquila (CiCe), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), (cicloalquenila C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵ , -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

ou R¹ e R¹’, ou R² e R²’, juntamente com 0 átomo ao qual eles estão ligados, podem combinar-se para formar um -anel cicloalquila (Cs-Cs), heterociclo, espirociclo (Cs-Cs) ou espiro-heterociclo de 5 a 8 membros;

ou R¹ e R², juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar uma -cicloalquila (Cs-Cs) ou um heterociclo de 3 a 8 membros;

R³ é independentemente -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2Ce), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 44/201

2/20

S(O)NR⁵R⁵’, -C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, NR⁵R⁵’, -S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

ou R² e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros;

ou R¹ e R³, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros, opcionalmente fundido a um anel arila ou heteroarila;

R⁴ é -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2Ce), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, -S(O)2R⁵, S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)2R⁵’, -NR⁵S(O)R⁵’, C(O)R⁵ ou -C(O)OR⁵, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO2, -NR⁵R⁵, S(O)2R⁵, -S(O)2NR⁵R⁵’, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵’, -NR⁵S(O)₂R⁵’, NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ e -C(O)OR⁵;

cada R⁵ e R⁵' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, -S(O)R⁶, S(O)NR⁶R⁶, -NR⁶S(O)₂R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ ou -C(O)OR⁶, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogê

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 45/201

3/20 nio, -CN, -R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -NO2, -NR⁶R⁶’, -S(O)2R⁶, -S(O)2NR⁶R⁶’, S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁶ , -NR⁶S(O)₂R⁶’, -NR⁶S(O)R⁶’, -C(O)R⁶ e -C(O)OR⁶;

ou dois R⁵ em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

ou dois R⁵' em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel arila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloalquila (Cs-Cs) opcionalmente substituído com um ou mais R⁶; ou dois R⁵' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

cada R⁶ e R⁶' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), -alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, -CN, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, S(O)NR⁷R⁷, -NR⁷S(O)₂R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ ou -C(O)OR⁷, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogê

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 46/201

4/20 nio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, -NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷ , -NR⁷S(O)₂R⁷’, -NR⁷S(O)R⁷’, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷;

cada R⁷ e R⁷' é independentemente, em cada ocorrência, H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila(C2-C6),-alquinila (C2-C6), -cicloalquila (C3Cs), -cicloalquenila (C4-Cs), heterociclila, arila, heteroarila, halogênio, CN, -OH, -SH, -NO2, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, NHS(O)₂H, -NHS(O)H, -C(O)H, ou -C(O)OH, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, NHS(O)H, -C(O)H e -C(O)OH;

cada R⁸, R⁸', R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰, R¹¹ e R¹¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -alquila (Ci-Ce), -alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), -cicloalquila (Cs-Cs) ou -cicloalquenila (C4-Cs), em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, halogênio, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO2, NR⁷R⁷’, -S(O)2R⁷, -S(O)2NR⁷R⁷’, -S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷’, -NR⁷S(O)₂R⁷’, NR⁷S(O)R⁷, -C(O)R⁷ e -C(O)OR⁷;

e t é 0, 1,2 ou 3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (la-1):

(la-1).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de ter a Fórmula (la-2):

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5/20

(la-2).

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de ter a Fórmula (Ic):

(lc).

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que R¹ e R¹’ são cada um independentemente hidrogênio, -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, ou em que R¹ e R¹’, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, se combinam para formar uma -cicloalquila (C3-C4) opcionalmente substituída.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R¹ é -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R¹ e R³, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R³ é hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica

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6/20 ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R² e R²’ são, cada um, independentemente hidrogênio ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R⁴ é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada R⁵ é independentemente -H ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída, ou dois R⁵ em átomos adjacentes.^ juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados.^ formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada R⁶ é independentemente -alquila (Ci-Ce).

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que:

Y, se estiver presente, é uma ligação;

R¹ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;

R¹', se estiver presente, é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e em -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída;

ou R¹ e R¹’, tomados juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, se combinam para formar uma -cicloalquila (C3-C4) opcionalmente substituída;

R² e R²' são, cada um, independentemente hidrogênio ou metila;

R³ é hidrogênio ou metila;

ou R¹ e R³, tomados juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de

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5 a 6 membros opcionalmente substituído;

R⁴ é arila opcionalmente substituída com de 6 a 10 membros ou heteroarila opcionalmente substituída com de 6 a 10 membros, sendo que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -R⁵ e OR⁵;

cada R⁵ é independentemente -H ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída;

ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

cada R⁶ é independentemente -alquila (Ci-Ce); e cada R⁸, R⁸', R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰, R¹¹ e R¹¹, se estiver presente, é hidrogênio.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que:

Y, se estiver presente, é uma ligação;

R¹ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila opcionalmente substituída com -OR⁵, etila, arila de 6 membros opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída;

R¹', se estiver presente, é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila;

ou R¹ e R¹', tomados juntos com os átomos aos quais estão ligados, se combinam para formar uma ciclopropila opcionalmente substituída;

R² e R²' são, cada um, independentemente hidrogênio ou metila;

R³ é hidrogênio ou metila;

ou R¹ e R³, tomados juntamente com os átomos aos quais

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 50/201

8/20 eles estão ligados, se combinam para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído;

R⁴ é arila opcionalmente substituída com de 6 a 10 membros ou heteroarila opcionalmente substituída com de 6 a 10 membros, sendo que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -R⁵ e OR⁵;

cada R⁵ é independentemente -H ou -alquila (Ci-Ce) opcionalmente substituída;

ou dois R⁵ em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais R⁶;

cada um de R⁶ é independentemente -alquila (Ci-Ce); e cada um de R⁸, R⁸', R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰, R¹¹ e R¹¹, se estiver presente, é hidrogênio.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:

Exemplo Estrutura Nome 1 0 (S)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona 2 0 (R)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 51/201

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Exemplo Estrutura Nome 3 0 ΗΟ^'^’Χ^Ν^ν N |Ί '\Znx '? U /γγ W (R)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2- (pi ridi n-2-i l)propan-1 -ona 4 0 Ηθ'^χ^γ^χΝ^\_χ N A //° U /γγ W (S)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2- (pi ridi n-2-i l)propan-1 -ona 5 ^l~C¹N p (R)-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona 6 city., _o 'XO (S)-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxi no[2,3-b]piridi n7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona 7 _Fq°Of^N00< F 1 OH 1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona 8 O . vCQ T rO '° Ho^xX^N^y^ 0 1-(5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 52/201

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Exemplo Estrutura Nome 9 Μ Φ ° 0 1-(5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona 10 HO. / N % l rv HO^yNV O 1-(5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2metilpropan-1-ona 11 %JCO HO, x\/ rv HO ΎγΝχ/ 0 1-(5-(benzofuran-5ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-2,2bis(hidroximetil)butan-1 ona 12 ο. Γ0 '° 0 (R)-(5-(benzofuran-5ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il) (tetra-hidrofuran3-il)metanona 13 vO) 0 (S)-(5-(benzofuran-5ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il) (tetra-hidrofuran3-il)metanona 14 o O /°A-/ §’^NCX/^N^ F—\ '—' O O F (R)-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 53/201

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Exemplo Estrutura Nome 15 0 ° Ύ T/> (5-(benzo[d]tiazol-6ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(tetra-hidro-2H- piran-3-il)metanona 16 o C? F—\ ' o 0 F (S)-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona 17 >0'· o (5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-il)(1(metoximetil)ciclopropil)metanona 18 O 0X0 T rO ^hoOv^N0 0 1-(5-((2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona 19 0 ° Ύ T/> 1 -(5-(benzo[d]tiazol-6- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropan-1-ona 20 00^!0 O (R)-(5-(benzo[d]tiazol-6ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il) (tetra-hidrofuran3-il)metanona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 54/201

12/20

Exemplo Estrutura Nome 21 0 ° Tf N 3-hidróxi-2,2-di metil-1 -(5- ((2-metilbenzo[d]oxazol- 6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-il)propan-1-ona 22 rO '° 0 1-(5-(benzofuran-5ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidroxipropan1-ona 23 rO ÕH 0 (R)-1 -(5-(benzofuran-5ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidroxibutan1-ona 24 rO OH O (S)-1 -(5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidroxibutan- 1-ona 25 rO '° HOT V 1-(5-(benzofuran-5- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-3metilbutan-1-ona 26 /—\ ⁰ r-^-\ )—\ o—y— S-N II N—/ OH F—( o O ^F (♦/-) (2S,3Re2R,3S)-1-(5((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3hidróxi-2-fenilbutan-1 ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 55/201

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Exemplo Estrutura Nome 27 F-< #A-S-N^C/^N ^OFI οχ/ 6 ^H (+/-) (2R,3R e 2S,3S)-1-(5((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3hidróxi-2-fenilbutan-1 ona 28 0—S-dP N—/ F-( \=/ο XoH F /⁼\ ' w (S)-1 -(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3hidróxi-3-metil-2fenilbutan-1-ona 29 0 A w ⁰ ϊ X 'Χ'Λ (S)-1 -(5-(benzo[d]tiazol- 6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona 30 0 ó ' (R)-1 -(5-(benzo[d]tiazol- 6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona 31 . . o ___o O—/ Vs-n/PN— ^Fd /=/(3 ~y '\ d ^OH (S)-1 -(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3hidróxi-2-fenilpropan-1 ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 56/201

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Exemplo Estrutura Nome 32 o .aXC^ T rO ^{H HO}\o'^,\_nx^N'A O (S)-1-(5-((2,2-dimetil-3,4di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona 33 A rCP ^S O (S)-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona 34 A rCP ^S Α·_υν^ 0 (R)-(5-((3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona 35 ^xx) A n ho. AvJ ^{0 H} JL _z ⁿ-a^ U 0 (S)-1-(5-((3,4-di-hidro2H-benzo[b][1,4]oxazin6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 H)-il)-3-hidróxi-2- fenilpropan-1-ona 36 ΑΛ } i^zríj^° >4°^ 0 (5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-il)(1(metoximetil)ciclopropil)metanona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 57/201

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Exemplo Estrutura Nome 37 x 0 1-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-hidróxi-2,2dimetilpropan-1-ona 38 _Η°γ j 1 -(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 H)-il)-3-hidróxi-3- metilbutan-1-ona 39 9'XX} 0 (5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il) (tetra-hidrofuran3-il)metanona 40 o ^H°'^xx^N^xy^ _o ° XX 1 3-hidróxi-1-(5-((4metoxifenil)sulfonil)3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-il)propan-1-ona 41 ⁰ \ / u^_N JL ^N \ F-( \=/ o / \ F N=\ OH O (S)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3hidróxi-2-(piridin-2il)propan-1-ona

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 58/201

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Exemplo Estrutura Nome 42 o—(^z y—s-n | n—χ F-( ^=⁷ 0 F N=< OH w (R)-1-(5-((4- (difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3hidróxi-2-(piridin-2il)propan-1-ona 43 °^J ° T T/> (5-(benzo[d]tiazol-6- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3il)metanona 44 O z-N 0 <____t \—/ <CjH^_n0CⁿX '—' 0 0 (R)-(5-(piridin-2ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona 45 \ ⁰ z—N o ----- )—⁷ X V- s-ⁿXXⁿ— ^=⁷ Ó 0 (S)-(5-(piridin-2- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)metanona 46 0 Ho'^x^y^kN'X_ ó 3-hidróxi-1 -(5-((4-metil3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-2-fenilpropan-1 ona 47 'Ό0 (5-((4-metil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il) (tetra-hidrofuran- 3-il)metanona

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Exemplo Estrutura Nome 48 0 Λ w ⁰ ΪΧ 1 -(5-(benzo[d]tiazol-6- ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 H)-il)-3-hidróxi-2- fenilpropan-1-ona 49 O 9 o—(^z y—s-n | n—\ ^F_( ~ o JXa W 1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3hidróxi-2-fenilpropan-1 ona 50 N=\ /° 4 7-S-N II Η / \ ^0H (2S)-3-hidróxi-2-feni I-1 - [5-(piridina-3-sulfonil)- 1 H,2H,3H,4H,5H,6Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2il]propan-1-ona 51 Z^N 9 /--,--X zP \ z*^-h^_n jl \=/ £ / \ ^0H (2S)-3-hidróxi-2-feni I-1 - [5-(piridina-2-sulfonil)- 1 H,2H,3H,4H,5H,6Hpirrolo[3,4-c]pirrol-2il]propan-1-ona 52 \ /^N=\ 9 r-rf-x /9 ^F:KJu ^NUVZ /⁼\ °^H (2S)-3-hidróxi-2-feni I-1 - (5-{[6-(trifluormetil)piridin3-il]sulfonil}- 1 H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2- il)propan-1-ona 53 0 ^~v-Nx 9 1 xo 3-metóxi-1 -(5-((4-metil3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-il)propan-1-ona; e

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Exemplo Estrutura Nome 54 ,0—YY—S-N^T^ N—/ F—( O F OH 1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6tetra- hidropi r rol o[3,4c]pirrol-2(1 H)-il)-3hidroxipropan-1-ona. 55 °C/^N^?n.,P ^^0 (5-(benzofuran-5ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il) (tetra-hidrofuran3-il)metanona 56 ^{0 0} I JL/> (5-(benzo[d]tiazol-6ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(morfolin-3il)metanona 57 O O 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-metoxipropan1-ona; e 58 o \—< 'N. 'z ° χχγ 1-(5-(benzofuran-5ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-il)-3-metoxipropan1-ona,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é (S)-1-(5-((2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-

c]pi rrol-2( 1 H)-il)-3-hidróxi-2-feni I propan-1 -ona.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é (R)-1-(5-((2,3-di-hidro-

Petição 870180159548, de 06/12/2018, pág. 61/201

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18. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é (2S,3R e 2R,3S)-1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-fenilbutan-1-ona.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é (2S,3R e 2R,3S)-1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-fenilbutan-1-ona.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é (S)-1-(5-(benzo[d]tiazol-6ilsulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-3-hidróxi-2fenilpropan-1-ona.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é (S)-1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-fenilpropan-1-ona.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(5-((3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazi n-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1 H)-i l)-3-hidróxi-2,2-di metil propan-1 -ona.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é (S)-1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-(piridin-2-il)propan-1 -ona.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-

3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-3-hidróxi-2-fenilpropan-1 ona.

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25. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(5-((4(difluormetóxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)il)-3-hidróxi-2-fenilpropan-1-ona.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é (2S)-3-hidróxi-2-fenil-1-[5-(piridina2-sulfoni I)- 1 H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]propan-1 -ona.

27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, e um veículo farmaceuticamente aceitável.