JP7213775B2 - ピルビン酸キナーゼ(pkr)活性化剤としてのピロロピロール組成物 - Google Patents
ピルビン酸キナーゼ(pkr)活性化剤としてのピロロピロール組成物 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2017年3月20日に出願された米国仮特許出願第62/473,751号に対する優先権を主張し、その全体内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、PKR活性化剤として有用な新規化合物を含む、ピルビン酸キナーゼを変調することを対象とする。
PKR活性化小分子の発見/発生を含む、PKDなどのPKRに関連する疾患の処置を改善するための戦略に対する必要性が依然として存在する。PKRは、二量体状態及び四
量体状態の両方で存在するが、四量体として最も効率的に機能する。小分子は、PKRの平衡から四量体(最も活性な)形態にシフト可能であることが示され、PKD関連溶血性貧血に対する治療法としてのそれらの使用についての機構的根拠を提供する。これにより、PKR及び/又はPKM2の変調に関連した疾患及び障害の処置に有用なPKR活性化化合物の必要がある。
及びその薬学上許容される塩に関し、
式中、
Yが、結合、-(CR5R5’)t-、-NR5(CR5R5’)t-、又は-O-であり、
各R1、R1’、R2、及びR2’が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR1及びR1’又はR2及びR2’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル環、複素環、(C5~C8)スピロ環、又は5員~8員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはR1及びR1’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル又は3員~8員複素環を形成することができ、
R3が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR2及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、5員~8員複素環式環を形成することができるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、5員~8員複素環式環を形成することができ、
R4が、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5及びR5’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6
、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、又は-C(O)OR6であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、及び-C(O)OR6からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R6及びR6’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、又は-C(O)OR7であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R7及びR7’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、又は-C(O)OHであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、及び-C(O)OHからなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、又は-(C4~C8)シク
ロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、-CN、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、又は/及び-C(O)OHからなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、かつ
tが、0、1、2、又は3である。
Yが、結合であり、
R1が、-H、-(C1~C6)アルキル、6員アリール、及び6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1’が、-H及び-(C1~C6)アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはR1及びR1’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル又は3員~8員複素環を形成することができ、
各R2及びR2’が、独立して、-H及び-(C1~C6)アルキルからなる群から選択され、
R3が、-H又は-(C1~C6)アルキルであるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される5員~8員複素環を形成することができ、
R4が、6員~10員アリール又は6員~10員ヘテロアリールであり、各々が、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、又は-NR5R5’からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5及びR5’が、独立して、各発生時に、-H、1つ若しくは2つ以上のハロゲン、-OR6、又は-NR6R6’で任意に置換され-(C1~C6)アルキルであるか、
あるいはR4の隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された5員又は6員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し、
各R6が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、又は-C(O)OR7であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R7及びR7’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)
2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、又は-C(O)OHであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、及び-C(O)OHからなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、独立して、各発生時に、-Hであるか、又はオキソ、ハロゲン、-CN、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、又は/及び-C(O)OHからなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換された-(C1~C6)アルキルである。
Yが、結合であり、
各R1及びR1’が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで各アルキル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR1及びR1’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル環、複素環、(C5~C8)スピロ環、又は5員~8員スピロ複素環を形成することができ、
各R2及びR2’が、独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されている、-H及び-(C1~C6)アルキルからなる群から選択され、
R3が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される5員~8員複素環を形成することができ、
R4が、6員~10員アリール又は6員~10員ヘテロアリールであり、各々が、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、又は-NR5R5’からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5及びR5’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-OR6、又は-NR6、R6’であるか、
あるいはR4の隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された5員又は6員ヘテロシクロアルキル
環を形成し、
各R6が、独立して、各発生時に、-H又は-(C1~C6)アルキルであり、かつ
各R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、独立して、各発生時に、-Hである。
及びその薬学的に許容される塩が記載され、式中、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11は、本明細書において上述されるとおりである。
定義
1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-OC(O)O(C1~C6)アルキル、-NH2、NH((C1~C6)アルキル)、N((C1~C6)アルキル)2、-S(O)2(C1~C6)アルキル、-S(O)NH(C1~C6)アルキル、及びS(O)N((C1~C6)アルキル)2が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、それら自体が任意に置換され得る。更に、2つの融合環を含有する場合、本明細書において定義されるアリール基は、完全不飽和環と融合した不飽和又は部分的に飽和の環を有してもよい。これらのアリール基の例示的な環系としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラニル、フェナテニル、フェナンリニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロベンゾアヌレニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾキサニルが挙げられる。
られる。
、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウ
リン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エンボン酸塩(einbonate)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン
酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド(triethiodide)、及び吉草酸塩が挙げられる。式Iの化合物は、本開示の範囲内にも存在する塩を形成し得る。本明細書における式Iの化合物に対する言及は、別途示されない限り、その塩に対する言及を含むことが理解される。
化合物のうちのいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、本開示の一部と見なされる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。
本開示の化合物
及びその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
例47に記載されるもの)によって決定されるPKR活性について、≦1.0μMのAC50値を有する。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、発光アッセイ(例えば、下記の実施例47に記載されるもの)によって決定されるPKR活性について、≦0.1μMのAC50値を有する。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R10、及びR10’は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R1’、R2、R2’、R3、及びR4は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
各R1、R1’、R2、及びR2’が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アリール、又はヘテロアリールが、1つ若しくは2つ以上の-OR5で任意に置換されているか、
あるいはR1及びR1’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル環を形成することができ、
R3が、-H又は-(C1~C6)アルキルであるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール環に任意に融合される5員~8員複素環を形成することができ、
R4が、アリール又はヘテロアリールであり、ここで各アリール又はヘテロアリールが、-R5及び-OR5からなる群から選択される、1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5が、独立して、-H又は-(C1~C6)アルキルであり、ここで各アルキルが、1つ若しくは2つ以上の水素で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各R6が、-(C1~C6)アルキルである。
各R1、R1’、R2、及びR2’が、独立して、-OR5で任意に置換された-H、フェニル、ピリジル、エチル、又はメチルであるか、
あるいはR1及びR1’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、シクロプロピル環を形成することができ、
R3が、-H又はメチルであるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、又はモルホリンを形成することができ、
R4が、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、又はベンゾキサゾリルであり、ここで各フェニル、ピリジル、又はベンゾキサゾリルが、-R5及び-OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5が、独立して、2つ若しくは3つ以上のハロゲンで任意に置換された-H又はメチルであるか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つのR6で任意に置換されたO及びNからなる群から選択される2つのヘテロ原子を含む、ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各R6が、メチルである。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Y、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明され、
R1が、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R2及びR2’が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されるか、
あるいはR2及びR2’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル環、複素環、(C5~C8)スピロ環、又は5員~8員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはR1及びR2を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル又は3員~8員複素環を形成することができ、
R3が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR2及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、5員~8員複素環式環を形成することができるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される5員~8員複素環を形成することができる。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの
両方で説明される。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R10、及びR10’が、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、R2’、R3、及びR4は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Y、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明され、
R1が、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び
-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R2及びR2’が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されるか、
あるいはR2及びR2’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル環、複素環、(C5~C8)スピロ環、又は5員~8員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはR1及びR2を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル又は3員~8員複素環を形成することができ、
R3が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR2及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、5員~8員複素環式環を形成することができるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される5員~8員複素環を形成することができる。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R10、及びR10’が、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
及びその薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、R2’、R3、及びR4は、上で定義されたとおりであり、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて、単独及び組み合わせの両方で説明される。
R1’の一方は、水素であり、もう一方は、任意に置換されたピリジルであり、R2及びR2’は、各々独立して、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルであり、かつR3は、水素である。
いくつかの実施形態では、R4は、R4の隣接した原子上の-OR6及び-NR6R6’、からなる群から選択される2つの-R5であって、それらが結合する原子と一緒になって、-H及び-(C1~C6)アルキルからなる群から選択される1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されている、R4に融合されるヘテロシクロアルキル環を形成する
、2つの-R5で置換された6員アリール又はヘテロアリールである。
a化合物3及び4は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である(*)。b化合物5及び6は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である(*)。c化合物33及び34は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である(*)。d化合物41及び42は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である(*)。e化合物44及び45は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である(*)。
化合物の合成方法
化合物の調製
PKR活性化化合物を同定し、特徴付ける方法
、所与の化合物濃度(例えば、1.54μM)における倍増率%に基づいて選択され得る。所与の濃度での倍増率%は、ポテンシー(AC50)及び活性(MAX%Fold)の両方によって影響される値である。
開示された化合物を使用する方法
疾患又は障害は、βサラセミアである。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、SCDである。
サラセミア)、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血、溶血性貧血(例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠乏により引き起こされる慢性溶血性貧血)、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症(若しくはバッセン・コンツヴァイク症候群)、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血(例えば、先天性貧血(例えば、酵素病))、又は慢性疾患の貧血からなる群から選択される。
ンカプセルである。
処置するために必要に応じて、約0.5mg~約5000mgの範囲の開示される化合物である。インビボ又はインビトロで使用するための組成物は、約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、又は5000mgの開示された化合物、又は用量の一覧におけるある量から別の量までの範囲を含有し得る。一実施形態では、組成物は、刻み目を付けることができる錠剤の形態である。
1.式Iの化合物
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Yが、結合、-(CR5R5’)t-、-NR5(CR5R5’)t-、又は-O-であり、
各R1、R1’、R2、及びR2’が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR1及びR1’又はR2及びR2’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル環、複素環、(C5~C8)スピロ環、又は5員~8員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはR1及びR2を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル又は3員~8員複素環を形成することができ、
R3が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR2及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、5員~8員複素環式環を形成することができるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又
はヘテロアリール環に任意に融合される5員~8員複素環を形成することができ、
R4が、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5及びR5’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、又は-C(O)OR6であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、及び-C(O)OR6からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R6及びR6’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、又は-C(O)OR7であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR
7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R7及びR7’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、又は-C(O)OHであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、及び-C(O)OHからなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、又は-(C4~C8)シクロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
かつ
tが、0、1、2、又は3である。
2.式(Ia)を有する、実施形態1に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
3.式(Ib)を有する、実施形態1若しくは2に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
4.式(Ic)を有する、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
5.R1及びR1’が、各々独立して、水素、任意に置換された-(C1~C6)アルキル、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又はR1及びR1’が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された-(C3~C4)シクロアルキルを形成する、実施形態1~4のいずれか1つに記載の化合物。
6.R2及びR2’が、各々独立して、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、実施形態1~5のいずれか1つに記載の化合物。
7.R3が、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、実施形態1~6のいずれか1つに記載の化合物。
8.R3が、水素である、実施形態1~7のいずれか1つに記載の化合物。
9.R3及びR1又はR1’のうちの一方が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された5~6員の複素環式環を形成する、実施形態1~4のいずれか1つに記載の化合物。
10.R1及びR1’が、各々独立して、水素、又は任意に置換されたフェニル若しくはピリジルであり、R2及びR2’が、各々独立して、水素であり、かつR3が、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、実施形態1~4のいずれか1つに記載の化合物。
11.R1及びR1’が、各々独立して、水素、又は任意に置換されたフェニル若しくはピリジルであり、R2及びR2’が、各々独立して、水素であり、かつR3が、水素である、実施形態1~4のいずれか1つに記載の化合物。
12.R4が、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである、実施形態1~4のいずれか1つに記載の化合物。
13.アリール又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)NR5R5’、及び-C(O)R5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されている、実施形態12に記載の化合物。
14.隣接した原子上の2つのR5は、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成する、実施形態12に記載の化合物。
15.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、実施形態12に記載の化合物。
16.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成する、実施形態12に記載の化合物。
17.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態12に記載の化合物。
18.Yが、-CR5R5’-である、実施形態1に記載の化合物。
19.Yが、-NR5(CR5R5’)t-である、実施形態1に記載の化合物。
20.Yが、-O-である、実施形態1に記載の化合物。
21.式(Id-1)の化合物
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Yが、結合、-(CR5R5’)t-、-NR5(CR5R5’)t-、又は-O-であり、
R1が、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R2及びR2’が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5、又はR2及びR2’からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、それらが結合される原子と一緒に複合して、-(C3~C8)シクロアルキル環、複素環、(C5~C8)スピロ環、又は5員~8員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはR1及びR2を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル又は3員~8員複素環を形成することができ、
R3が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR2及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、5員~8員
複素環式環を形成することができるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される5員~8員複素環を形成することができ、
R4が、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5及びR5’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、又は-C(O)OR6であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、及び-C(O)OR6からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R6及びR6’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、又は-C(O)OR7であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R7及びR7’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、又は-C(O)OHであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、及び-C(O)OHからなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、又は-(C4~C8)シクロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
かつ
tが、0、1、2、若しくは3である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
22.式(Ia-1)を有する、実施形態21に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
23.式(Ib-1)を有する、実施形態21又は22に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
24.式(Ic-1)を有する、実施形態21~23のいずれか1つに記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
25.R1が、任意に置換された-(C1~C6)アルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態21~24のいずれか1つに記載の化合物。
26.R2及びR2’が、各々独立して、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、実施形態21~25のいずれか1つに記載の化合物。
27.R3が、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、実施形態21~26のいずれか1つに記載の化合物。
28.R3が、水素である、実施形態21~27のいずれか1つに記載の化合物。
29.R3及びR1が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された5~6員の複素環式環を形成する、実施形態21~24のいずれか1つに記載の化合物。
30.R1が、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、R2及びR2’が、各々独立して、水素であり、かつR3が、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、実施形態21~24のいずれか1つに記載の化合物。
31.R1が、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、R2及びR2’が、各々独立して、水素であり、かつR3が、水素である、実施形態21~24のいずれか1つに記載の化合物。
32.R4が、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである、実施形態21~31のいずれか1つに記載の化合物。
33.アリール又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)NR5R5’、及び-C(O)R5からなる群から選択される1つ又は2つ以上の置換基で任意に置換されている、実施形態32に記載の化合物。
34.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成する、実施形態32に記載の化合物。
35.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、実施形態32に記載の化合物。
36.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成する、実施形態32に記載の化合物。
37.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態32に記載の化合物。
38.Yが、-CR5R5’-である、実施形態21に記載の化合物。
39.Yが、-NR5(CR5R5’)t-である、実施形態21に記載の化合物。
40.Yが、-O-である、実施形態21に記載の化合物。
41.式(Id-2)の化合物
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Yが、結合、-(CR5R5’)t-、-NR5(CR5R5’)t-、又は-O-であり、
R1が、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R2及びR2’が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5、又はR2及びR2’からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、それらが結合される原子と一緒に複合して、-(C3~C8)シクロアルキル環、複素環、(C5~C8)スピロ環、又は5員~8員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはR1及びR2を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル又は3員~8員複素環を形成することができ、
R3が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR2及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、5員~8員
複素環式環を形成することができるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される5員~8員複素環を形成することができ、
R4が、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5及びR5’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、又は-C(O)OR6であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、及び-C(O)OR6からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R6及びR6’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、又は-C(O)OR7であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R7及びR7’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、又は-C(O)OHであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、及び-C(O)OHからなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、又は-(C4~C8)シクロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
かつ
tが、0、1、2、若しくは3である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
42.式(Ia-2)を有する、実施形態41に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
43.式(Ib-2)を有する、実施形態41又は42に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
44.式(Ic-2)を有する、実施形態41~43のいずれか1つに記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
45.R1が、任意に置換された-(C1~C6)アルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態41~44のいずれか1つに記載の化合物。
46.R2及びR2’が、各々独立して、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、実施形態41~45のいずれか1つに記載の化合物。
47.R3が、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、実施形態41~46のいずれか1つに記載の化合物。
48.R3が、水素である、実施形態41~47のいずれか1つに記載の化合物。
49.R3及びR1が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された5~6員の複素環式環を形成する、実施形態41~44のいずれか1つに記載の化合物。
50.R1が、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、R2及びR2’が、各々独立して、水素であり、かつR3が、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、実施形態41~44のいずれか1つに記載の化合物。
51.R1が、任意に置換されたフェニル又はピリジルであり、R2及びR2’が、各々独立して、水素であり、かつR3が、水素である、実施形態41~44のいずれか1つに記載の化合物。
52.R4が、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである、実施形態41~51のいずれか1つに記載の化合物。
53.アリール又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)NR5R5’、及び-C(O)R5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されている、実施形態52に記載の化合物。
54.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成する、実施形態52に記載の化合物。
55.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、実施形態52に記載の化合物。
56.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成する、実施形態52に記載の化合物。
57.隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態52に記載の化合物。
58.Yが、-CR5R5’-である、実施形態41に記載の化合物。
59.Yが、-NR5(CR5R5’)t-である、実施形態41に記載の化合物。
60.Yが、-O-である、実施形態41に記載の化合物。
61.以下からなる群から選択される化合物
62.実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
63.ピルビン酸キナーゼ(PKR)の変調に関連した疾患又は障害を処置する方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
64.PKRの減少した活性に関連した疾患を処置する必要がある対象において、それを処置する方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、患者に投与することを含む、方法。
65.PKRを活性化する方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
66.赤血球の寿命を増加させる方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
67.血中の2,3-ジホスホグリセリン酸レベルを調節する方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
68.血中のATPレベルを調節する方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
69.遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血を処置する方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
70.増加した2,3-ジホスホグリセリン酸レベルに関連した疾患又は障害を処置する方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
71.減少したATPレベルに関連した疾患又は障害を処置する方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
72.疾患又は障害が、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、サラセミア(例えば、βサラセミア)、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血、溶血性貧血(例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠乏により引き起こされる慢性溶血性貧血)、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症(若しくはバッセン・コンツヴァイク症候群)、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血(例えば、先天性貧血(例えば、酵素病))、又は慢性疾患の貧血からなる群から選択される、実施形態63~64又は70~71のいずれかに記載の方法。
73.疾患又は障害を処置する方法であって、有効量の、実施形態1~61のいずれか1つに記載の化合物又は実施形態62に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
74.疾患又は障害が、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、サラセミア(例えば、βサラセミア)、遺伝性非球状赤血球の溶血性貧血、溶血性貧血(例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠乏により引き起こされる慢性溶血性貧血)、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症(若しくはバッセン・コンツヴァイク症候群)、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血(例えば、先天性貧血(例えば、酵素病))、又は慢性疾患の貧血からなる群から選択される、実施形態73に記載の方法。
75.疾患又は障害が、鎌状赤血球貧血である、実施形態74に記載の方法。
76.疾患又は障害が、溶血性貧血である、実施形態74に記載の方法。
77.疾患又は障害が、βサラセミアである、実施形態74に記載の方法。
78.実施例47の発光アッセイプロトコルに従い、少なくとも75%の%Fold@1.54μMを有する、PKR活性化化合物。
79.75~500%の%Fold@1.54μMを有する、実施形態78に記載のPKR活性化化合物。
80.250~500%の%Fold@1.54μMを有する、実施形態79に記載のPKR活性化化合物。
範囲から逸脱することなく、当業者がそれらを想到し得ることが更に理解される。
ボキシレート(1.16g、5.52mmol)、ジクロロメタン(40mL)、及びトリエチルアミン(1.39g、13.74mmol、2.49等量)を入れた。溶液を20℃で2時間撹拌し、次いで、40mLの水で希釈した。得られた混合物を、3×30mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を複合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、1.2g(53%)のtert-ブチル5-[2H,3H-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-スルホニル]1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレートを黄色固体として得た。LCMS m/z:C18H23N3O6Sの計算値:409.46;実測値:410[M+H]+。
ロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレートを褐色固体として得た。LCMS:m/z=409[M+H]+。
[文献:-79]R-鏡像異性体:
%。LCMS:m/z=350[M+H]+。
ヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-スルホニル)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(102mg、0.23mmol、1.00等量)の溶液に、TFA(600mg、5.31mmol、23.00等量)を添加した。溶液を窒素雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、2,2-ジメチル-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-スルホニル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン、TFAの塩(85mg)を薄黄色油として得た。この材料を、更に精製することなく使用した。LCMS:m/z=336[M+H]+。
(m,8H),3.80-3.77(m,1H),3.44-3.41(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z:C22H23N3O6Sの計算値:457.13;実測値:458.0[M+H]+。
2-イル)-3-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オンを黄色固体として得た(実施例3、室温:18.44分、19.3mg、25%収率)。絶対立体化学は決定されなかった(*)。
/分;検出器:254 & 220nm)。2つの鏡像異性体を、キラル分取HPLCによって分離して(カラム、Daicel CHIRALPAK(登録商標)IB、2.0cm×25cm、5μm;移動相A:DCM、相B:エタノール(13分にわたって75% DCMを保持);流量:14mL/分;検出器、UV254 & 220nm;保持時間:実施例5:9.22分、実施例6:11.57分)、(R又はS)-(5-((2,3-ジヒドロ-[1、4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタノンを白色固体として(5.3mg、2%)、及び(S又はR)-(5-((2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタノンを白色固体として(4.9mg、2%)得た。絶対立体化学は決定されなかった(*)。
CN/水(0.05%NH4OH)7分の実行で32%から47%;検出器UV波長:254nM)、25.3mg(19%)の1-(5-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン-1-オンを白色固体として得た。
c]ピロール-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルブタン-1-オン
-ベンゾキサジン(実施例34)を白色固体として得た。絶対立体化学は決定されなかった(*)。
ル)-3-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン黄色固体として単離された(14.2mg、19%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 8.45~8.47(m,1H),7.90-7.87(m,2H),7.70~7.75(m,1H),7.31(t,J=73.2Hz,1H),7.23~7.31(m,4H),4.70~4.85(m,1H),4.38~4.42(m,1H),4.03~4.06(m,9H),3.69~3.72(m,1H)。LCMS:m/z=466[M+H]+。
4.26(m,6H),4.18-4.16(m,2H),4.00-3.89(m,2H),3.54(t,J=12.0Hz,1H),3.48-3.29(m,1H),2.69-2.48(m,1H),1.95-1.76(m,2H),1.72-1.58(m,2H)。LCMS:m/z=364.2[M+H]+。
aモルホリン部分を、この分子の合成全体にわたって窒素上のBoc基で保護した。合成の最終工程を、Boc基の脱保護であった(実施例46の工程2を参照されたい)。
実施例47:PKR(FBP有/無)、PKR(G332S/FBP有)、PKR(R510Q/FBP無)
発光アッセイプロトコル
は1.01~40μM(例えば、表6において「+」のAC50値を有する化合物)、(2)75%~250%、250~500%、若しくは75%~500%のMAX%Fold、及び/又は(3)75%~250%、250~500%、若しくは75%~500%の%Fold@1.54μM)。いくつかの実施形態では、PKR活性化化合物は、野生型(wt)PKR、PKRのG332S変異体形態、又はPKRのR510Q変異体形態のうちのいずれか1つ若しくは2つ以上を用いる発光アッセイプロトコルにおいて得られる、(1)1.0μM未満のAC50値、(2)75%~500%のMAX%Fold、及び/又は(3)75%から500%の%Fold@1.54μMを有する。いくつかの実施形態では、PKR活性化化合物は、野生型PKR(wt)を用いる発光アッセイプロトコルにおいて得られる、(1)1.0μM未満のAC50値、(2)75%~500%のMAX%Fold、及び/又は(3)75%から500%の%Fold@1.54μMを有する。いくつかの実施形態では、PKR活性化化合物は、PKRのG332S変異体形態又はPKRのR510Q変異体形態のうちのいずれか一方又は両方を用いる発光アッセイプロトコルにおいて得られる、(1)1.0μM未満のAC50値、(2)75%~500%のMAX%Fold、及び/又は(3)75%から500%の%Fold@1.54μMを有する。
X100、0.03% BSA、及び1mM DTTを含有する緩衝液中で調製した。酵素及びPEP(ホスホ(エノール)ピルビン酸]を、試験化合物又はDMSOビヒクルの段階希釈を含有するアッセイ準備プレートの全てのウェルに2倍で添加した。PKR(wt)、PKR(R510Q)、及びPKR(G332S)の最終酵素濃度は、それぞれ0.8nM、0.8nM、及び10nMであった。最終的なPEP濃度は、100μMであった。酵素/PEP混合物を、2×ADP[アデノシン-5’-ジホスフェート]及びKinaseGloPlusの添加によりアッセイを開始する前に、室温で30分間化合物でインキュベートした。ADPの最終濃度は、100μMであった。KinaseGloPlusの最終濃度は、12.5%であった。FBPを含有するアッセイの場合、その試薬は、反応開始時に30μMで添加される。BMG PHERAstar FSマルチラベルリーダーによって発光が記録されるまで、室温で45分間反応を進行させた。全ての化合物を、0.83% DMSO中42.5μM~2.2nMの範囲の濃度で三重に試験した。
)であり、MAX%Foldは、いずれかの化合物濃度で観察される最高倍増であり、%Fold@1.54μMは、1.54μMの化合物濃度での倍増である。パラメータ%Fold@1.54μMは、AC50及びMAX%Foldの両方の要素を捕捉するため、並びにポテンシー及び効果の両方に基づいてランク付けをもたらすように選択された。1.54μMの化合物濃度は、観察される活性の範囲に基づいて、化合物のセットを最適に分化させることができるものとして選択された。
a化合物3及び4は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。b化合物5及び6は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。c化合物33及び34は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。d化合物41及び42は、鏡像異
性体であるが、絶対立体化学は未決定である。e化合物44及び45は、鏡像異性体であるが、絶対立体化学は未決定である。
1A-AC50 LUM KGP FBP AC50μMグラム平均、
B-AC50 LUM KGP FBP MAX%FOLD平均、
C-AC50 LUM KGP FBP %Fold@1.54μM平均
D-AC50 LUM KGP woFBP AC50 μMグラム平均
E-AC50 LUM KGP woFBP MAX%FOLD平均、
F-AC50 LUM KGP woFBP %Fold@1.54μM平均、
G-AC50 LUM KGP woFBP AC50 μMグラム平均、
H-AC50 LUM KGP woFBP MAX%FOLD平均、
I-AC50 LUM KGP woFBP %Fold@1.54μM平均。
等価物
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
式Iの化合物
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Yが、結合、-(CR5R5’)t-、-NR5(CR5R5’)t-、又は-O-であり、
各R1、R1’、R2、及びR2’が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR1及びR1’又はR2及びR2’を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル環、複素環、(C5~C8)スピロ環、又は5員~8員スピロ複素環を形成することができるか、
あるいはR1及びR2を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、-(C3~C8)シクロアルキル又は3員~8員複素環を形成することができ、
R3が、独立して、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいはR2及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、5員~8員複素環式環を形成することができるか、
あるいはR1及びR3を、それらが結合される原子と一緒に組み合わせて、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合される5員~8員複素環を形成することができ、
R4が、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、又は-C(O)OR5であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R5’、-S(O)R5、-S(O)NR5R5’、-NR5S(O)2R5’、-NR5S(O)R5’、-C(O)R5、及び-C(O)OR5からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5及びR5’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、又は-C(O)OR6であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、-S(O)R6、-S(O)NR6R6’、-NR6S(O)2R6’、-NR6S(O)R6’、-C(O)R6、及び-C(O)OR6からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成するか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロアリール環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換された(C3~C8)シクロアルキル環を形成するか、又は隣接した原子上の2つのR5’が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ若しくは2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R6及びR6’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、又は-C(O)OR7であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-N
R7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R7及びR7’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、-(C4~C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、又は-C(O)OHであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、及び-C(O)OHからなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、独立して、各発生時に、-H、-(C1~C6)アルキル、-(C2~C6)アルケニル、-(C2~C6)アルキニル、-(C3~C8)シクロアルキル、又は-(C4~C8)シクロアルケニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、オキソ、ハロゲン、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R7’、-S(O)R7、-S(O)NR7R7’、-NR7S(O)2R7’、-NR7S(O)R7’、-C(O)R7、及び-C(O)OR7からなる群から選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
かつ
tが、0、1、2、若しくは3である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目2)
前記式(I)の化合物が、野生型(wt)PKR、PKRのG332S変異体形態、及びPKRのR510Q変異体形態のうちのいずれか1つ若しくは2つ以上で行われる実施例47の発光アッセイプロトコルから得られる、(1)1.0μM未満のAC50値、(2)75%~500%の最大倍率%値(MAX % Fold)、又は(3)75%~500%の1.54μM化合物濃度での%倍率値(%Fold@1.54 μM)を有する、PKR活性化化合物
である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(Ia-1)を有する、項目1又は2に記載の化合物。
(項目4)
式(Ia-2)を有する、項目1又は2に記載の化合物。
(項目5)
式(Ic)を有する、項目1又は2に記載の化合物。
(項目6)
R1及びR1’が、各々独立して、水素、任意に置換された-(C1~C6)アルキル、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又はR1及びR1’が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された-(C3~C4)シクロアルキルを形成する、項目1、2、又は5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R1が、任意に置換された-(C1~C6)アルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、項目3又は4に記載の化合物。
(項目8)
R3及びR1が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された5~6員の複素環式環を形成する、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R3が、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、項目1~7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R2及びR2’が、各々独立して、水素又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルである、項目1~9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R4が、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
各R5が、独立して、-H又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルであり、隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する、項目1~11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
各R6が、独立して-(C1~C6)アルキルである、項目1~12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R1が、水素、任意に置換された-(C1~C6)アルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R1’が、存在する場合、水素、及び任意に置換された-(C1~C6)アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはR1及びR1’が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された-(C3~C4)シクロアルキルを形成し、
R2及びR2’が、各々独立して、水素又はメチルであり、
R3が、水素又はメチルであるか、
あるいはR3及びR1が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された5~6員複素環式環を形成し、
R4が、任意に置換された6員~10員アリール又は任意に置換された6員から10員ヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールが、-R5及び-OR5からなる群から選択される、1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5が、独立して、-H又は任意に置換された-(C1~C6)アルキルであるか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R6が、独立して、-(C1~C6)アルキルであり、
各R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’が、存在する場合、水素であり、かつ
Yが、存在する場合、結合である、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R1が、水素、-OR5で任意に置換されたメチル、エチル、任意に置換された6員アリール、及び任意に置換された5員~6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1’が、存在する場合、水素及びメチルからなる群から選択されるか、
あるいはR1及びR1’が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換されたシクロプロピルを形成し、
R2及びR2’が、各々独立して、水素又はメチルであり、
R3が、水素又はメチルであるか、
あるいはR3及びR1が、それらが結合される原子と一緒になって、任意に置換された5~6員複素環式環を形成し、
R4が、任意に置換された6員~10員アリール又は任意に置換された6員から10員ヘテロアリールであり、ここで前記アリール又はヘテロアリールが、-R5及び-OR5からなる群から選択される、1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換され、
各R5が、独立して、-H又は任意に置換された-(C1~C6)であるか、
あるいは隣接した原子上の2つのR5が、それらが結合される原子と一緒になって、1つ又は2つ以上のR6で任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R6の各々が、独立して、-(C1~C6)アルキルであり、
各R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、及びR11’の各々が、存在する場合、水素であり、かつ
Yが、存在する場合、結合である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
Claims (30)
- 前記混合物が、3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸を含む、請求項1に記載の混合物。
- 前記3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸が、(S)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸である、請求項2に記載の混合物。
- 前記3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸が、(S)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸である、請求項5に記載の方法。
- 2-[2H,3H-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール;
3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸;および
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)
を含む反応混合物組成物。 - 前記2-[2H,3H-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロールおよび1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)が、1.0:2.0のモル比で組み合わされる、請求項15に記載の反応混合物組成物。
- 前記2-[2H,3H-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール、3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸、および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)が、1.0:1.2:2.0のモル比で組み合わされる、請求項15に記載の反応混合物組成物。
- (S)-1-(5-((2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン(化合物1)をさらに含む、請求項15に記載の反応混合物組成物。
- 7-((3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(S)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸;および
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)
を含む、反応混合物組成物。 - (S)-1-(5-((2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン(化合物1)をさらに含む、請求項19に記載の反応混合物組成物。
- (S)-1-(5-((2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン(化合物1)を含む組成物を生成する方法であって、
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)の存在下で、化合物5
とトロパ酸とをアミドカップリングさせて、(S)-1-(5-((2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン(化合物1)を含む該組成物を生成する工程を含む、方法。 - (S)-1-(5-((2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン(化合物1)を含む組成物を調製する方法であって、該方法が、化合物5
とトロパ酸とを、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)の存在下で、20℃の温度でアミドカップリングさせて、(S)-1-(5-((2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン(化合物1)を含む組成物を生成する工程を含む、方法。 - (2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン(PKR活性化化合物)を含む組成物を調製する方法であって、
反応混合物中において、化合物5
を(S)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)と組み合わせて、1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.31-7.20(m,5H),4.75(t,J=5.2Hz,1H),4.50-4.47(m,2H),4.40-4.36(m,1H),4.32-4.29(m,2H),4.11-3.87(m,8H),3.80-3.77(m,1H),3.44-3.41(m,1H)、LC-MS(ESI)m/z:C22H23N3O6Sの計算値:457.13;および458.0[M+H]+によって特徴づけられる該PKR活性化化合物を含む組成物を得る工程を含む、方法。 - 前記反応混合物が20℃で維持され、前記PKR活性化化合物を含む前記組成物が得られる、請求項24に記載の方法。
- 前記組成物が、重量又は体積で、5%~90%の化合物1を含む、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、錠剤またはゼラチンカプセルである、請求項26に記載の薬学的組成物。
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