JP2023164409A - 疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 - Google Patents

疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 Download PDF

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サマキア，タレク
Sammakia Tarek
デニース スキャッグス，ラトーヤ
Denise Scaggs Latoya
ダニエル アンダーソン，エリン
Danielle Anderson Erin
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Abstract

【課題】ＰＩ３Ｋ調節と関連する疾患又は障害の治療に有用なホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤としての化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とする。TIFF2023164409000855.tif5860【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年４月２９日出願の米国仮出願第６３／３３６，６５８号、２０２２年７月１日出願の同第６３／３５７，６８９号、２０２２年１１月１日出願の同第６３／３８１，８６２号、及び２０２３年４月１４日出願の同第６３／４９６，２１０号の優先権を主張し、それらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ＰＩ３Ｋ調節と関連する疾患又は障害の治療に有用なホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤に関する。本発明は、ＰＩ３Ｋを阻害する化合物及び組成物、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害（例えば、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がん）を治療する方法（又は治療するための使用）、並びに１つ以上の更なるがん療法と組み合わせたＰＩ３Ｋ阻害剤の使用、又は使用方法に関する。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトがんにおいて最も高度に変異した系のうちの１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性冠症候群などの心血管系の炎症性合併症を含む多くの他の疾患状態に関与する。
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール又はホスホイノシチド上の３’－ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの特有の保存されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、はっきりと異なる基質特異性、発現パターン、及び制御様式を有する１５個のキナーゼで構成される（Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．２００１；１７：６１５－７５）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、及びｐ１１０γ）は、典型的には、チロシンキナーゼ又はＧタンパク質共役受容体によって活性化されてＰＩＰ３を生成し、ＰＩＰ３が、下流エフェクター、例えば、Ａｋｔ／ＰＤＫ１、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、及びＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの経路に存在するエフェクターを従事させる。クラスＩＩ及びＩＩＩ ＰＩ３Ｋは、ＰＩ（３）Ｐ及びＰＩ（３，４）Ｐ２の合成による細胞内移動において重要な役割を果たす。
ＰＩ３Ｋアイソフォームは、例えば、様々なヒトがん及び障害に関与している。ＰＩ３Ｋアイソフォームをコードする遺伝子の変異又はＰＩ３Ｋアイソフォームの上方制御をもたらす変異が多くのヒトがんに生じると考えられている。ＰＩ３Ｋアイソフォームをコードする遺伝子の変異は、ヘリックスドメイン及びキナーゼドメインのいくつかのホットスポット内にクラスター化された点変異である。ＰＩ３Ｋ変異率が高いため、この経路を標的とすることにより、有益な治療機会が得られる可能性がある。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達における遺伝子の遺伝的変化が、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、大腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、及び被包性神経膠腫などの様々ながんに関与すると考えられている（Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ ＭＤ，Ｈｏｐｋｉｎｓ ＢＤ，Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ．Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－Ｋｉｎａｓｅ，Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１８ Ｎｏｖ ２２；３７９（２１）：２０５２－２０６２）。
ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、例えば、様々なヒトがんに関与している。血管新生が内皮細胞移動の制御下でＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２－６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子の変異又はＰＩ３Ｋαの上方制御をもたらす変異は、肺がん、胃がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、脳がん、前立腺がん、及び皮膚がんなどの多くのヒトがんに生じると考えられている。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子の変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、及びＨ１０４７Ｒなどのヘリックスドメイン及びキナーゼドメインのいくつかのホットスポット内にクラスター化された点変異である。これらの変異の多くは、発がん性の機能獲得変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα変異率が高いため、この経路を標的とすることにより、有益な治療機会が得られる可能性がある。ＰＩ３Ｋδ又はＰＩ３Ｋγなどの他のＰＩ３Ｋアイソフォームが主に造血細胞内で発現する一方で、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現する。
変異したＰＩ３Ｋαは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－転移性乳がんの脳転移に関与している。脳浸透性ＰＩ３Ｋα阻害剤の開発は、現在のＰＩ３Ｋα阻害剤よりも改善された治療効果を提供する可能性がある。（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＰＩＫ３ＣＡ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ３０：ｖ１１０，２０１９（ｓｕｐｐｌ ５））。
ＰＩ３Ｋαが生物体グルコース恒常性の制御において中心的な役割を果たすため、患者におけるＰＩ３Ｋの阻害により、多くの場合、高血糖症及び／又は高インスリン血症が引き起こされる（Ｂｕｓａｉｄｙ ＮＬ，ｅｔ ａｌ，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１２；３０：２９１９－２８）。血中インスリン濃度が高い場合、がん細胞に分裂促進作用及び／又は抗アポトーシス作用が働く可能性があり、それ故に、ＰＩ３Ｋ阻害剤の抗増殖効果を無効にする可能性がある（Ｂｌｏｕｉｎ Ｍ－Ｊ，ｅｔ ａｌ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ４６１５：ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｂｕｔ ｃａｎ ｂｅ ｍｉｎｉｍｉｚｅｄ ｂｙ ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３；７３：４６１５）。
変異ＰＩ３Ｋαを有するがんの状況下では、全身性ＰＩ３Ｋα阻害によるインスリン及び／又はグルコースの代償性産生の問題を打開する１つの方法は、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異ＰＩ３Ｋαに対して増強された選択性を有する阻害剤を開発することである。これにより、全身代謝を制御する宿主組織内の野生型ＰＩ３Ｋαに影響を及ぼすことなく、がん細胞内の変異ＰＩ３Ｋαの病理学的シグナル伝達を選択的に阻害する薬剤投与の機会が増加し（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ Ｋ，Ｇｒａｕｐｅｒａ Ｍ，Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＩ３Ｋ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅｉｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｒｏｍａ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６ Ｏｃｔ；６（１０）：１０９０－１１０５）、それ故に、毒性が制限され、より高用量の投与が可能になり、薬剤標的のより完全な阻害が可能になり得る（Ａｒｉｅｌｌａ Ｂ．Ｈａｎｋｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐａｃｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９ Ａｐｒ；９（４）：４８２－４９１）。
現在、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、野生型及び変異ＰＩ３Ｋαとほぼ同等の効力を有する。変異選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋα変異の位置が活性部位から離れているため、理解しづらいものであった。したがって、既知の変異（例えば、Ｈ１０４７Ｒ）の近くの第２の末梢結合ポケットを標的とする阻害剤は、選択的ＰＩ３Ｋα阻害への手段を提供する可能性がある。このため、ＰＩ３Ｋαの変異した末梢結合ポケットを標的とすることにより、薬剤開発に有益な治療標的が提供される。
したがって、キナーゼ、例えば、ＰＩ３Ｋなどの脂質キナーゼは、薬剤開発のための主要な標的である。本発明は、新しいキナーゼ阻害剤を提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023164409000001
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、インドール、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、イミダザ［１，２－ａ］ピリジン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000002
 Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３） －Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＳＯＲ１１（Ｒ１１）、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000003
 式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’が、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾリン－５－オン、１，４－オキサゼパン、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、又はオキサゼパンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＮ、ハロゲン、モルホリノ、オキセタン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又は－ＯＨ、アリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ’が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000004
 Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000005
 又は
Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000006
 又は
Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＣＤ３、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキセタン、アゼチジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１；又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、インドール、インダゾール、イソインダゾール、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンから選択される任意選択で置換された縮合二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000007
 又は
Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＯＨ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む３～５個の環原子の任意選択で置換された複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む５若しくは６個の環原子の任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択で置換された複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８が、－Ｈ、－Ｄ、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000008
 任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換されており、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
各Ｒ１２が、独立して、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000009
 任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択で置換されており、
Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、若しくはオキサジアゾールから選択される環であり、環が、－ＮＲ１１Ｒ１１若しくは－ＯＲ１１で任意選択で置換されており、
Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択で置換されており、
Ｒ１５が、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換された６員ヘテロアリールであり、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換された６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、フェニル、又はピリジンであり、
ｎが、０、１、又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩、に関する。
一態様では、式（Ｉ）の化合物は、アスタリスク（＊）で指定される位置に不斉炭素原子を含んでもよい。
Figure 2023164409000010
 一態様では、Ｒ７はメチルであり、Ｒ８は水素であり、＊位の結合は
Figure 2023164409000011
 として表される。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023164409000012
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000013
 Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000014
 式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、
Ｒ’が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000015
 Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000016
 又は
Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000017
 あるいは
Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000018
 Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む３～５個の環原子の任意選択で置換された複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む５若しくは６個の環原子の任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択で置換された複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000019
 任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換されており、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１２が、独立して、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000020
 任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択で置換されており、
Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、若しくはオキサジアゾールから選択される環であり、環が、－ＮＲ１１Ｒ１１若しくは－ＯＲ１１で任意選択で置換されており、
Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択で置換されており、
Ｒ１５が、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換された６員ヘテロアリールであり、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換された６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されており、
ｎが、０、１、又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩、に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤又は担体と、を含む薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、療法に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）の調節に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異ＰＩ３Ｋαに対する選択的阻害に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の１つ以上のステップを含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法によって得ることができるか、又は得られた化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法における使用に好適な、本明細書に記載される中間体を提供する（例えば、中間体は、実施例に記載される中間体から選択される）。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになる。
本発明は、ＰＩ３Ｋが働く疾患又は障害を治療、予防、又は改善する方法（又は疾患若しくは障害の治療、予防、若しくは改善における使用）であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することによる、方法を提供する。本発明の方法（又は使用）は、様々なＰＩ３Ｋ依存性疾患及び障害の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、 がん（例えば、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がん）である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害には、ＣＬＯＶＥＳ症候群、ＰＲＯＳ、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、及び被包性神経膠腫が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の詳細は、以下の付随する説明に記載されている。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになる。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、別途文脈が明確に示さない限り、単数形は複数形も含む。別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
定義
「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語のうちの１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
「及び／又は」という用語は、別途指示されない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、開示された化合物、若しくは開示された化合物の薬学的に許容される塩、又は組成物を対象に直接投与することのいずれかを指す。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に共役していない場合も共役している場合もある。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、イソ－ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、鎖中に末端「Ｏ」を含む１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素、すなわち、－Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例としては、非限定的に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、又はペントキシ基が挙げられる。
「アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソ－ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。
例えば、「アルケニル」、「アルコキシ」、「アルキル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、及び「シクロアルキル」という用語は、これらが含む炭素の数により更に定義することができ、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」という用語は、１～６個の炭素原子を含む上で定義したアルコキシ基を指す。
「芳香族」という用語は、共役系に４ｎ＋２個の電子を有する平面環を意味する。本明細書で使用される場合、「共役系」とは、非局在化電子を有する結合ｐ軌道系を意味し、この系は孤立電子対を含んでもよい。
「アリール」という用語は、別途明確に定義されない限り、フェニル、ビフェニル、又はナフチルなどの単環式基又は二環式基を含む、１～３個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香環（二環など）を含む場合、アリール基の芳香環は、１点で結合していても（例えば、ビフェニル）、縮合していてもよい（例えば、ナフチル）。更に、２つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示的な環系には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアンヌレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「担体」という用語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象のある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部への医薬品の運搬又は輸送に関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの材料、組成物、又はビヒクルを意味する。
「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわち、Ｃ≡Ｎを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３～１８個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を含む単環式又は多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「障害」という用語は、別途指示されない限り、疾患、状態、又は疾病という用語を意味し、それらと交換可能に使用される。
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換される、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、及びトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換される、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及びトリクロロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、別途明確に定義されない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５～２４個の環原子、好ましくは、５～１０個の環原子の一価単環式又は多環式芳香族ラジカルを意味する。多環式芳香族ラジカルは、２つ以上の縮合環を含み、２つ以上のスピロ縮合環、例えば、二環式、三環式、四環式などを更に含み得る。別途明確に定義されない限り、「縮合」は、２個の環原子を共有する２つの環を意味する。別途明確に定義されない限り、「スピロ縮合」とは、１個の環原子を共有する２つの環を意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、二環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む三環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む四環式ヘテロ芳香族基も意味する。ヘテロ芳香族基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、及び３Ｈ－インドリルが挙げられるが、これらに限定されない。更に、２つ以上の縮合環を含む場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、１つ以上の完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。３つ以上の縮合環を含むヘテロアリール環系では、飽和又は部分不飽和環は、更に本明細書に記載の飽和又は部分不飽和環と縮合し得る。更に、３つ以上の縮合環を含む場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、スピロ縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。本明細書に記載のいずれの飽和又は部分不飽和環も、１つ以上のオキソで任意選択で置換される。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、例えば、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、オキシインドリル、インドリル、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、８Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３－ｅ］ピリジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－１（２Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オリル、６，６ａ，７，８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－９－オニル、及び６ａ’，７’－ジヒドロ－６’Ｈ，９’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピリド［２，３－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン］－９’－オニルが含まれる。
「５員ヘテロアリール」という用語は、別途明確に定義されない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４つの環ヘテロ原子を含む、５つの環原子の一価の単環式芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子はＣである。例示的な５員ヘテロアリール基には、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「６員ヘテロアリール」という用語は、別途明確に定義されない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４つの環ヘテロ原子を含む、６つの環原子の一価の単環式芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子はＣである。例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素を含む、３～２４個の原子、好ましくは３～１０個の原子、及びＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１つ以上のヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含む単環又は多環を意味し、環は芳香族ではない。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を指す。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が４つの異なる基に結合している場合、鏡像異性体の対が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレローグのＲ及びＳ順位則によって、又は分子が偏光面を回転する様式によって説明され、右旋性若しくは左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）又は（－）－異性体として）指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体を同じ割合で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「調節する」、「調節」、又は「調節すること」という用語は、ＰＩ３Ｋを阻害及び／又は活性化する化合物又は基質の生物学的活性を指す。
「患者」又は「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、若しくはアカゲザルである。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
化合物に関連して使用される場合の「治療有効量」という用語は、患者への単回又は複数回用量の投与により、診断又は治療中の患者に所望の効果をもたらす化合物の量又は用量を指す。有効量は、既知の技法を使用することにより、かつ同様の状況下で得られた結果を観察することにより、当業者によって決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、担当診断医によって多数の要因が考慮され、これらの要因には、患者の人種；患者のサイズ、年齢、及び全体的な健康状態；関与する特定の疾患又は障害；疾患又は障害の程度又は関与若しくは重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様式；投与される調製物の生物学的利用能の特性；選択された投与レジメン；付随する薬物の使用；並びに他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない。
対象に関して「治療する」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を抑制、減速、停止、又は逆転させることを含む。
本発明の化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Figure 2023164409000021
 式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、式（Ｉ）について発明の概要に定義したとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、
Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の基であり、
Figure 2023164409000022
 式中、環Ａは、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’は、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ及びＲ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、任意選択で置換された二環式環は、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒは、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、イミダザ［１，２－ａ］ピリジン、又はベンゾチアゾロンから選択される、任意選択で置換された二環式環であり、ここで任意選択で置換された二環式環は、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されており、あるいはいくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、又はベンゾチアゾロンから選択される、任意選択で置換された二環式環であり、ここで、任意選択で置換された二環式環は、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されており、あるいは
Ｒ１は、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000023
 あるいは
Ｒ１は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000024
 Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯＣ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３） －Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、－ＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－ＣＯＣＨ＝ＳＯＲ１１（Ｒ１１）、若しくは－ＣＯＣＨ２ＣＮ、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000025
 式中、環Ａは、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の基であり、
Figure 2023164409000026
 式中、環Ａは、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’は、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾリン－５－オン、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、モルホリン、オキセタン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ’は、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ’は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000027
 Ｒ２は、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000028
 あるいは
Ｒ２は、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000029
 あるいは
Ｒ２は、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000030
 あるいは
Ｒ２は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＣＤ３、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキセタン、アゼチジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２は、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、インドール、インダゾール、イソインダゾール、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２ＣＨ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２は、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２は、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000031
 各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールであるか、あるいは
各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、若しくは－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換されており、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、若しくは－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
各Ｒ１１は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000032
 前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルは、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択で置換されており、Ｒ１３は、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、オキセタン、又はテトラヒドロフランである。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、
Ｒは、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000033
 Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000034
 あるいは
Ｒ２は、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000035
 あるいは
Ｒ２は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２は、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２は、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000036
 及び
各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換されており、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されている。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ８は－Ｈである。
更なる態様では、Ｒ８が－Ｈである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）又はその薬学的に許容される塩を有し、
Figure 2023164409000037
 式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）について発明の概要に定義したとおりである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ及びＲ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、任意選択で置換された二環式環は、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は以下の式の基である。
Figure 2023164409000038
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒは－Ｈである。
なお更なる式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は－Ｈ又はハロゲンである。好ましくは、Ｒ４は－Ｈである。
更なる態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩を有し、
Figure 2023164409000039
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記の式（Ｉ）について発明の概要に定義したとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）のなお更なる化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＯＨ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む３～５個の環原子の任意選択で置換された複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む５若しくは６個の環原子の任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択で置換された複素環又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されている。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、オキセタン、又はイソオキサゾールである。好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである。最も好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ又はメチルである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ６は、－Ｈ又はハロゲンである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、Ｒ７は、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである。より好ましくは、Ｒ７はメチルである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基である。
Figure 2023164409000040
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基である。
Figure 2023164409000041
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はシクロプロピルである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000042
 式中、環Ａは、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000043
 式中、環Ａは、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）のなお更なる化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、又は１，２，４－オキサジアゾリン－５－オンである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々は、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々は、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンであり、その各々は、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、又はアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ’は、水素、ハロゲン、又はメチルである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、水素、－Ｃｌ、－Ｆ－、－Ｂｒ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、－ＮＯ２、－ＣＮ、又は以下の式の基である。
Figure 2023164409000044
Figure 2023164409000045
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000046
 式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はシクロプロピルであり、Ｒ’は、水素、ハロゲン、又はＣ１－Ｃ３アルキルである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基である。
Figure 2023164409000047
 式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はシクロプロピルであり、Ｒ’は、水素、ハロゲン、又はＣ１－Ｃ３アルキルである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基である。
Figure 2023164409000048
Figure 2023164409000049
Figure 2023164409000050
Figure 2023164409000051
Figure 2023164409000052
Figure 2023164409000053
Figure 2023164409000054
Figure 2023164409000055
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基である。
Figure 2023164409000056
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000057
 各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又は－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ２は、任意選択で置換されたピラゾール又は任意選択で置換されたインダゾールであり、その各々は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又は－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。好ましくは、Ｒ２は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000058
 式中、各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、又はハロゲンであるか、あるいはＲ２は、任意選択で置換されたピラゾール又は任意選択で置換されたインダゾールであり、その各々は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択で置換されている。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000059
 式中、各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、又は－ＣＨ２－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ２は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された、任意選択で置換されたインダゾールである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000060
 式中、各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルであるか、あるいはＲ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択で置換された、任意選択で置換されたインダゾールである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000061
 式中、Ｒ１０は、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択される。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000062
 式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択される。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、アルキルで任意選択で置換されたピラゾール又はアルキルで任意選択で置換されたトリアゾールである。
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、以下の式の基である。
Figure 2023164409000063
Figure 2023164409000064
なお更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、以下の式の基である。
Figure 2023164409000065
なお更なる式（Ｉ）の化合物において、本化合物は、
Figure 2023164409000066
Figure 2023164409000067
Figure 2023164409000068
Figure 2023164409000069
Figure 2023164409000070
Figure 2023164409000071
Figure 2023164409000072
Figure 2023164409000073
Figure 2023164409000074
Figure 2023164409000075
Figure 2023164409000076
Figure 2023164409000077
Figure 2023164409000078
Figure 2023164409000079
Figure 2023164409000080
Figure 2023164409000081
Figure 2023164409000082
Figure 2023164409000083
Figure 2023164409000084
Figure 2023164409000085
Figure 2023164409000086
Figure 2023164409000087
Figure 2023164409000088
Figure 2023164409000089
Figure 2023164409000090
Figure 2023164409000091
 又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、＊位での結合は、表されるとおりであるか、
Figure 2023164409000092
 である。
なお更なる式（Ｉ）の化合物において、本化合物は、
Figure 2023164409000093
Figure 2023164409000094
Figure 2023164409000095
Figure 2023164409000096
Figure 2023164409000097
Figure 2023164409000098
Figure 2023164409000099
Figure 2023164409000100
 又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
式中、＊位での結合は、表されるとおりであるか、
Figure 2023164409000101
 である。
なお更なる式（Ｉ）の化合物において、本化合物は、
Figure 2023164409000102
Figure 2023164409000103
Figure 2023164409000104
Figure 2023164409000105
Figure 2023164409000106
Figure 2023164409000107
Figure 2023164409000108
 又はその薬学的に許容される塩から選択される。
なお更なる式（Ｉ）の化合物において、本化合物は、
Figure 2023164409000109
Figure 2023164409000110
 又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、＊位での結合は、表されるとおりであるか、
Figure 2023164409000111
 である。
なお更なる式（Ｉ）の化合物において、本化合物は、
Figure 2023164409000112
Figure 2023164409000113
 又はその薬学的に許容される塩から選択される。
なお更なる式（Ｉ）の化合物において、本化合物は、
Figure 2023164409000114
Figure 2023164409000115
Figure 2023164409000116
Figure 2023164409000117
Figure 2023164409000118
Figure 2023164409000119
Figure 2023164409000120
Figure 2023164409000121
Figure 2023164409000122
Figure 2023164409000123
Figure 2023164409000124
Figure 2023164409000125
Figure 2023164409000126
Figure 2023164409000127
Figure 2023164409000128
Figure 2023164409000129
Figure 2023164409000130
Figure 2023164409000131
Figure 2023164409000132
Figure 2023164409000133
Figure 2023164409000134
Figure 2023164409000135
Figure 2023164409000136
Figure 2023164409000137
 又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、本化合物は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩である。当該技術分野で認識されている様々な技法のうちのいずれかを使用して同位体誘導体を調製することができることが理解される。例えば、同位体誘導体は、概して、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例若しくはその薬学的に許容される塩に開示される手順を行うことによって調製することができる。本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない原子は、その原子の安定同位体を表すことを意味する。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、本化合物は１つ以上の位置で重水素化されている。別段記述のない限り、原子が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されるとき、その原子は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。また、別段記述のない限り、原子が「Ｄ」又は「重水素」として具体的に指定されるとき、その原子は、０．０１５％である重水素の天然存在度よりも実質的に大きい存在度で重水素を有すると理解される。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態では、Ｒ８は、－Ｈ、－Ｄ、又はＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態では、本化合物は、以下から選択される。
Figure 2023164409000138
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態では、Ｒ２は、１－（トリジュウテリオメチル）ピラゾール－４－イルである。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態では、本化合物は、以下である。
Figure 2023164409000139
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、又はマレイン酸などとの酸付加塩である。加えて、十分に酸性の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は薬学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい）。
更なる代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストリン酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシリン酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデリン酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシリン酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、及び吉草酸塩が挙げられる。
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。一例として、本発明の化合物は、有機合成化学分野で既知の合成方法、又は当業者によって理解されるその変形方法とともに、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。
更なる態様
以下は、本発明の更なる付番された態様である。
１．以下の式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023164409000140
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、インドール、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、イミダザ［１，２－ａ］ピリジン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000141
 Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯＣ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３） －Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、－ＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－ＣＯＣＨ＝ＳＯＲ１１（Ｒ１１）、若しくは－ＣＯＣＨ２ＣＮ、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000142
 式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’が、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾリン－５－オン、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、モルホリン、オキセタン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ’が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000143
 Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000144
 あるいは
Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000145
 あるいは
Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＣＤ３、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキセタン、アゼチジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２は、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、インドール、インダゾール、イソインダゾール、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１３８イリジン－２－オン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２ＣＨ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000146
 あるいは
Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＯＨ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む３～５個の環原子の任意選択で置換された複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む５若しくは６個の環原子の任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択で置換された複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８が、－Ｈ、－Ｄ、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000147
 任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換されており、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
各Ｒ１２が、独立して、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000148
 任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択で置換されており、
Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、若しくはオキサジアゾールから選択される環であり、環が、－ＮＲ１１Ｒ１１若しくは－ＯＲ１１で任意選択で置換されており、
Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択で置換されており、
Ｒ１５が、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換された６員ヘテロアリールであり、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換された６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、フェニル、又はピリジンであり、
ｎが、０、１、又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000149
 Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000150
 式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、
Ｒ’が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000151
 Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000152
 あるいは
Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000153
 あるいは
Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキソ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000154
 Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む３～５個の環原子の任意選択で置換された複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む５若しくは６個の環原子の任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択で置換された複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000155
 任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換されており、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１２が、独立して、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000156
 任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３．Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の基であり、
Figure 2023164409000157
 式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、態様１又は２に定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４．Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000158
 Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の基であり、
Figure 2023164409000159
 式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、態様１～３のいずれかに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、態様１又は２に定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
６．Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000160
 Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000161
 又は
Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000162
 あるいは
Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルは、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000163
 各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換されており、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されている、態様１、２、又は５に定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
７．Ｒ８が、－Ｈである、態様１～６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
８．以下の式を有する、態様１～７のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000164
 ９．Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、態様１～８のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１０．Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、以下の式の任意選択で置換された二環式環を形成する、態様９に定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000165
 １１．Ｒが、－Ｈである、態様１～８のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１２．Ｒ４が、－Ｈ又はハロゲンである、態様１～１１のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１３．Ｒ４が、－Ｈである、態様１～１２のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１４．以下の式を有する、態様１～８又は１１～１３のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000166
 １５．Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、態様１～１４のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである、態様１～１５のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１７．Ｒ３が、－Ｈ又はメチルである、態様１～１６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１８．Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、態様１～１６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１９．Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである、態様１～１８のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２０．Ｒ６が、－Ｈ又はハロゲンである、態様１～１９のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２１．Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、態様１～２０のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２２．Ｒ７が、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである、態様１～２１のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２３．Ｒ７が、メチルである、態様１～２２のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２４．Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、態様１～８又は１１～２３のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２５．Ｒ１が、以下の式の基である、態様１～８又は１１～２３のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000167
 ２６．Ｒ１が、以下の式の基である、請求項１～８又は１１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000168
 ２７．Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシである、態様１～８、１１～２３、２５、又は２６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２８．各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルである、態様１～８、１１～２３、２５、又は２６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２９．Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の式の基であり、
Figure 2023164409000169
 式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、態様１～４、７～８、１１～２３、又は２５～２８のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３０．Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下であり、
Figure 2023164409000170
 式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンである、態様２９に定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３１．Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、態様２９に定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３２．Ｒ’が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンであり、その各々が、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、又はアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、態様１～４、７～８、１１～２３、又は２５～２８のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３３．Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、態様３２に定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３４．Ｒ’が、水素、ハロゲン、又はメチルである、態様３２に定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
３５．Ｒ’が、水素、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、－ＮＯ２、－ＣＮ、又は以下の式の基である、態様１～４、７～８、１１～２３、又は２５～２８のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000171
Figure 2023164409000172
 ３６．Ｒ１が、以下の式の基である、態様１～８又は１１～２３のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000173
Figure 2023164409000174
Figure 2023164409000175
Figure 2023164409000176
Figure 2023164409000177
Figure 2023164409000178
Figure 2023164409000179
Figure 2023164409000180
 ３７．Ｒ２が、以下の式の基である、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000181
 ３８．Ｒ２が、以下の式の基である、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000182
 ３９．Ｒ２が、以下の式の基である、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000183
 ４０．Ｒ２が、以下の式の基であるか、
Figure 2023164409000184
 あるいは
Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されている、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４１．Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000185
 各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、又はチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されており、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４２．Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2023164409000186
 各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨで任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、－ＣＮで任意選択で置換されたＣ３シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されたピラゾールから選択されるヘテロアリールである、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４３．Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシで各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されている、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４４．Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、又はピリジン若しくはピリミジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたフェニル、１，３－ベンゾジオキソール、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されている、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４５．Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルは、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されている、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４６．Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基である、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000187
 ４７．Ｒ２が、以下の式の基である、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000188
 ４８．Ｒ２が、以下の式の基である、態様１～３６のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023164409000189
Figure 2023164409000190
 ４９．以下から選択される、態様１又は２に定義の化合物、
Figure 2023164409000191
Figure 2023164409000192
Figure 2023164409000193
Figure 2023164409000194
Figure 2023164409000195
Figure 2023164409000196
Figure 2023164409000197
Figure 2023164409000198
Figure 2023164409000199
Figure 2023164409000200
Figure 2023164409000201
Figure 2023164409000202
Figure 2023164409000203
Figure 2023164409000204
Figure 2023164409000205
Figure 2023164409000206
Figure 2023164409000207
Figure 2023164409000208
Figure 2023164409000209
 又はその薬学的に許容される塩。
５０．以下から選択される、態様１又は２に定義の化合物、
Figure 2023164409000210
Figure 2023164409000211
Figure 2023164409000212
Figure 2023164409000213
Figure 2023164409000214
Figure 2023164409000215
Figure 2023164409000216
Figure 2023164409000217
Figure 2023164409000218
 又はその薬学的に許容される塩。
５１．以下から選択される、態様１又は２に定義の化合物、
Figure 2023164409000219
Figure 2023164409000220
Figure 2023164409000221
 又はその薬学的に許容される塩。
５２．態様１～５１のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
５３．ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の態様１～５１のいずれか１つに定義の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は態様５２に定義の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
５４．ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋαである、態様５３に定義の方法。
５５．疾患又は障害と関連するＰＩ３Ｋが、Ｈ１０４７Ｒ変異を有する、態様５３又は態様５４に定義の方法。
５６．疾患又は障害が、がんである、態様５３～５５のいずれか１つに定義の方法。
５７．がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、態様５６に定義の方法。
５８．がんが、乳がんである、態様５６に定義の方法。
５９．がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、態様５６に定義の方法。
６０．障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、態様５３～５５のいずれか１つに定義の方法。
６１．ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の態様１～５１のいずれか１つに定義の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は態様５２に定義の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
６２．ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節と関連するがん又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の態様１～５１のいずれか１つに定義の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は態様５２に定義の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
６３．がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、態様６２に定義の方法。
６４．がんが、乳がんである、態様６２に定義の方法。
６５．がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、態様６２に定義の方法。
６６．障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、態様６２に定義の方法。
６７．療法に使用するための、態様１～５１のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
６８．ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害の治療に使用するための、態様１～５１のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩。
６９．ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害が、がんである、態様６８に定義の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
７０．がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、態様６９に定義の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
７１．がんが、乳がんである、態様６９に定義の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
７２．がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、態様６９に定義の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
７３．障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、態様６８に定義の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
７４．ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、態様１～５１のいずれか１つに定義の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
７５．ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害が、がんである、態様７４に定義の使用。
７６．がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、態様７５に定義の使用。
７７．がんが、乳がんである、態様７５に定義の使用。
７８．がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、態様７５に定義の使用。
７９．障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、態様７４に定義の使用。
薬学的組成物
いくつかの態様では、本開示は、有効成分として式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品を包含し、特定の成分が特定の量で組み合わさって直接又は間接的に生じる任意の製品も包含するよう意図されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらは各々、持続放出製剤又は徐放製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳剤などの形態で経口投与用に製剤化することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、全て薬学分野の当業者に周知の形態を使用して、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
本開示の製剤は、水性ビヒクルを含む水溶液の形態であってもよい。水性ビヒクル成分は、水及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好適な許容される賦形剤には、溶解度増強剤、キレート剤、防腐剤、等張化剤、粘性剤／懸濁化剤、緩衝剤、及びｐＨ調整剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。
本開示の更なる態様によれば、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含む薬学的組成物が提供される。
本開示の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与用（例えば、微粉又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与用（例えば、微粉として）、又は非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、若しくは筋肉内投与用の滅菌水溶液若しくは油性溶液として、又は直腸投与用の坐剤として）に好適な形態であり得る。
本開示の組成物は、当該技術分野で周知の従来の薬学的賦形剤を使用して従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を目的とする組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／又は防腐剤を含んでもよい。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の薬学的組成物を、有効量の１つ以上の治療薬を組み合わせて対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示の疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、ＳＥＲＤ若しくはその薬学的に許容される塩、アロマターゼ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、タキサン若しくはその薬学的に許容される塩、ｍＴＯＲ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、チロシンキナーゼ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、白金剤、アントラサイクリン若しくはその薬学的に許容される塩、免疫チェックポイント阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、抗アンドロゲン、若しくはその薬学的に許容される塩、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体、抗ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート、ＫＲＡＳ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、ＭＥＫ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、ＥＲＫ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、トポイソメラーゼ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、ＳＥＲＭ若しくはその薬学的に許容される塩、又はＰＡＲＰ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせ、と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、関与するＰＩ３Ｋ活性に関連する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＰＩ３Ｋ活性が関与する疾患又は障害である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん、エイズ関連がん、エイズ関連リンパ腫、肛門がん、星状細胞腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明のがん、心臓（ｃａｒｄｉａｃ）（心臓（ｈｅａｒｔ））腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、胆管がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、髄芽腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管がん、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、男性乳がん、眼内黒色腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、転移性がん、転移性扁平上皮頸部がん、ｎｕｔ遺伝子変化を伴う正中線上がん、口腔がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成腫瘍、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口唇がん及び口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭がん、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、膵臓がん、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、再発がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、小児血管腫瘍、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮がん、精巣がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫、胸腺がん、甲状腺がん、気管気管支腫瘍、腎盂及び尿管の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、血管腫瘍、外陰がん、及びウィルムス腫瘍から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、神経膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、又は被包性神経膠腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、又は脳がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、脳がんである。
いくつかの実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）である。いくつかの実施形態では、乳がんは、浸潤性乳管がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、髄様がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、管状がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、粘液がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、乳房又は乳頭のパジェット病である。いくつかの実施形態では、乳がんは、炎症性乳がん（ＩＢＣ）である。いくつかの実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである。
いくつかの実施形態では、前立腺がんは、腺がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、小細胞がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、移行上皮がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、肉腫である。
いくつかの実施形態では、脳がんは、聴神経腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、星状細胞腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、脳転移である。いくつかの実施形態では、脳がんは、脈絡叢がんである。いくつかの実施形態では、脳がんは、頭蓋咽頭腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、胚芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、上衣腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、髄芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、髄膜腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、乏突起膠腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、小児脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳がんは、松果体芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、下垂体腫瘍である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害には、ＣＬＯＶＥＳ症候群、ＰＲＯＳ、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、ＣＬＯＶＥＳ症候群である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、ＰＲＯＳである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、乳房新生物、甲状腺新生物、卵巣新生物、非小細胞肺がん、子宮内膜新生物、又は膵臓新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、乳房新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、甲状腺新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、卵巣新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、子宮内膜新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、膵臓新生物である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、白血病、リンパ腫、又は肉腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がん、頭頸部がん、又は肉腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。いくつかの実施形態では、がんは、頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫である。
いくつかの実施形態では、肉腫は、軟部組織肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、血管内皮腫、血管肉腫、線維肉腫、筋線維肉腫（ｍｙｏｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、脊索腫、アダマンチノーマ、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、又は悪性孤在性線維性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、肉腫は、軟部組織肉腫である。いくつかの実施形態では、軟部組織肉腫は、別途指定されない限り、脂肪肉腫、非定型脂肪腫性腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、悪性孤在性線維性腫瘍、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、低悪性度筋線維芽細胞肉腫、線維肉腫、粘液線維肉腫、低悪性度線維粘液性肉腫、軟部組織の巨細胞腫瘍、平滑筋肉腫、悪性グロムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管内皮腫、軟部組織の血管肉腫、骨外性骨肉腫、消化管間質腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、悪性顆粒細胞腫瘍、悪性骨化線維粘液性腫瘍、間質肉腫、筋上皮がん、悪性リン酸塩尿性間葉系腫瘍、滑膜肉腫、類上皮肉腫、胞状軟部肉腫、軟部組織の明細胞肉腫、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨外性ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎外ラブドイド腫瘍、血管周囲類上皮細胞腫瘍、内膜肉腫、未分化紡錘細胞肉腫、未分化多形性肉腫、未分化円形細胞肉腫、未分化類上皮肉腫、又は未分化肉腫である。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療又は予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療又は予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療又は予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療又は予防することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、療法に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）の調節に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療又は予防することを、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療することを、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療又は予防することを、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療することを、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療又は予防することを、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療することを、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療又は予防することを、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療することを、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、ＰＩ３Ｋ活性のモジュレーターとして機能する化合物を提供する。したがって、本開示は、インビトロ又はインビボでＰＩ３Ｋ活性を調節する方法であって、細胞を、本明細書で定義される治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ調節は、ＰＩ３Ｋの阻害である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ変異阻害剤である。
本開示の化合物の有効性は、当該技術分野で説明され、かつ現在の一般知識で見つけられるものと同じものを解明する標準的な慣行に従って、業界で認められているアッセイ／疾患モデルによって決定することができる。
本開示は、ＰＩ３Ｋ活性が疾患又は障害の治療を必要とする患者に関与している疾患又は障害を治療する方法であって、当該患者に、本明細書に定義される治療有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含む、方法も提供する。
投与経路
式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はこれらの化合物を含む薬学的組成物は、全身／末梢であるか局所（すなわち、所望の作用部位）であるかにかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。
投与経路には、経口（例えば、摂取による）、口腔、舌下、経皮（例えば、パッチ、絆創膏などによるものを含む）、経粘膜（例えば、パッチ、絆創膏などによるものを含む）、鼻腔内（例えば、鼻腔用スプレーによる）、眼（例えば、点眼薬による）、肺（例えば、エアロゾルを介して、例えば、口又は鼻を通して使用する、例えば、吸入又は吹送療法による）、直腸（例えば、坐薬又は浣腸による）、膣内（例えば、ペッサリーによる）、非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内を含む注射によるもの、デポー又はリザーバーの埋め込みによるもの、例えば、皮下又は筋肉内が含まれるが、これらに限定されない。
実施例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の例示的な化合物を合成し、試験する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、当該技術分野における通常の技術を使用して、化合物の対応する薬学的に許容される塩に変換されてもよいことが理解される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、明記されているとおりに４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで、別途明記されていない場合３００．３Ｋで記録し、化学シフト（δ）を１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。スペクトルを、８、１６、又は３２スキャンでＢｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ機器を使用して記録した。
ＬＣ－ＭＳクロマトグラム及びスペクトルを、Ｌｕｎａ－Ｃ１８ ２．０×３０ｍｍ又はＸｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８ ２．１×５０ｍｍなどのＣ－１８カラムを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ ＡＤ＆ＭＳ ２０２０機器を使用して記録した。注入量は、０．７～８．０μｌであり、流速は、典型的には、０．８又は１．２ｍｌ／分であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又は蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）、及び陽イオンエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００～１０００Ｄａであった。溶媒は、いずれもトリフルオロ酢酸又は炭酸アンモニウムなどの改質剤（典型的には０．０１～０．０４％）を含む水及びアセトニトリルの勾配であった。
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＣＤＣｌ３ クロロホルム－ｄ
ＣＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジンデ
ＤＭＥＡ ジメチルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド
ｅｑ 等量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ、ｈｒ 時間
ＨＣｌ 塩化水素
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴分光法
ＨＡＴＵ Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ｍＣＰＢＡ メタ－クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分
ＭＳ ＥＳ 質量分析エレクトロスプレー
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３ 重炭酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ｐｐｍ １００万分の１
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
中間体１Ｃ：６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000222
 ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－安息香酸（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）溶液を（Ｚ）－Ｎ，Ｎ′－ジイソプロピルカルバミミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた混合物を封止し、６５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭＴＢＥで希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の表題化合物（３．３ｇ、９２％）を得た。
中間体２Ｃ：４－（３－ブロモ－６－クロロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000223
 バイアルを、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－ピリジン（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）でチャージした。バイアルを封止し、一晩室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、収集し、減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から５０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の表題化合物（０．３４ｇ、９４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２２（Ｍ－ｔＢｕ）．
表１の以下の化合物を、４－（３－ブロモ－６－クロロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000224
Figure 2023164409000225
Figure 2023164409000226
中間体１７Ｃ：２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023164409000227
 ２－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．７０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌させた。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、表題化合物を濾過により除去した（０．４０ｇ、５４％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０６（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１８Ｃ：（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ボロン酸
Figure 2023164409000228
 アセトン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オン（４ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温の窒素雰囲気下、濃ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、３６．５％）で滴下処理した。反応物を３時間室温で撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨでｐＨ８に塩基性化し、減圧濃縮した。残留物を、水（０．１％のＮＨ４ＯＨを含む）中４０％から６０％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体状の表題化合物（２．０ｇ、７５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １６８（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１９Ｃ：１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］シクロプロパンカルボニトリル
Figure 2023164409000229
 乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（０．２１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．３６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．２８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１０分間パージした。［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に３分アルゴンでパージした。反応物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧濃縮したした。残留物を、ＤＣＭ中０％から２０％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３５ｇ、８３％、純度６０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １８９（Ｍ＋Ｈ）．
表２の以下の化合物を、１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］シクロプロパンカルボニトリルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、この化合物を精製した。
Figure 2023164409000230
中間体２１Ｃ：トリブチル－（３，６－ジフルオロ－２－ピリジル）スタンナン
Figure 2023164409000231
 －７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５－ジフルオロピリジン（２．０ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７９ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。２０ｍＬのＴＨＦ中の塩化トリブチルスズ（５．９４ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を反応物に－７８℃で滴加した後、反応物を１時間－７８℃で撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、反応物を減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から２０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．４６ｇ、６４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２２Ｃ：３－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000232
 ＤＣＭ中の３－ブロモピリジン－２－スルホニルクロリド（２．０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルアミンで滴下処理した。反応物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残留物を、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、暗赤色固体状の表題化合物（０．５０ｇ、２２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９３／２９５（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２３Ｃ：５－クロロ－２－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023164409000233
 ０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３．２ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．４４ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素化ナトリウム（１．０ｇ、油中６０％、 ２５．０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物（１．３４ｇ、３８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １６８（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２４Ｃ：トリメチル－（２－メチルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）スタンナン
Figure 2023164409000234
 １，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４．０ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘキサメチル二スズ（１１．７３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．５２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２時間１００℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液でクエンチし、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、黒色固体状の表題化合物（６．０ｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２５Ｃ：ヨード－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］亜鉛
Figure 2023164409000235
 撹拌棒及びセプタムを備えたオーブン乾燥させたフラスコを塩化リチウム（１．６２ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ）でチャージし、高真空下１７０℃で２０分間加熱した。真空を除去し、窒素ガスをフラスコに導入し、同時に冷却した。冷却されたら、亜鉛（２．５０ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、高真空下１７０℃で２０分間乾燥させ、窒素で埋め戻し、同時に冷却した。室温に冷却されたら、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．１８ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、反応物を沸き立つまで６０℃で加熱した。室温に冷却されたら、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、反応物を６０℃で２０分間加熱した後、室温に冷却した。１－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（５．０ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物室温で１時間放置し、固体の上の透明な溶液を、カニューレを介して慎重に乾燥したフラスコに移した。これは、濃度約０．４５Ｍと仮定して、精製せずに使用するためのものであった。
表３の以下の化合物を、ヨード－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］亜鉛について記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000236
中間体２８Ｃ：１－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン
Figure 2023164409000237
 １－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（２．０ｋｇ、１３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０Ｌ）に溶解させ、温度を２０℃以下に保ちながらＮ－ブロモスクシンイミド（２．８ｋｇ、１５．６ｍｏｌ）で処理した。０～１０℃で５～６時間撹拌した。水（２０Ｌ）を反応器に緩徐に加え、室温で２時間撹拌し、粗生成物を濾過して取り出した。この物質をヘプタン（１０Ｌ）中０～２５℃で２時間スラリー化し、黄色固体状の表題化合物（２．５ｋｇ、８３％）を濾過により除去した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６９（３Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｍ），１２．５３（１Ｈ，ｓ）．
中間体１Ａ：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート
Figure 2023164409000238
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－フェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）とピリジン（６．３４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）との混合物を、塩化プロパノイル（５．４４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で５に調整し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状の生成物（１３ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ）。
中間体２９Ｃ：（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）プロパノエート
Figure 2023164409000239
 ２－ブロモ－４－フルオロ－フェノール（３．０ｋｇ、１５．７ｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）を５０Ｌ反応器に加え、１５分間撹拌した。溶液をトリエチルアミン（１．９ｋｇ、１８．８ｍｏｌ）で緩徐に処理した。反応物を冷却し、温度を０～１０℃に保ちながらプロピオン酸クロリド（１．６ｋｇ、１７．３ｍｏｌ）を滴加した。加え終わったら、反応物を室温で１５時間撹拌した。反応物を、反応物の温度を３０℃以下に保ちながら水（１５Ｌ）で慎重に希釈した後、室温で３０分間撹拌した。有機相を分離させ、水（１０Ｌ）で洗浄し、収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃で減圧濃縮して、黄色固体状の表題化合物（３．６ｋｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５（ｔ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）．
中間体５８Ａ：３－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000240
 ４０ｍＬのＤＣＭ中の３－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－２－スルホニルクロリド（１．９４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、５ｍＬのＤＣＭ中の２－メチルプロパン－２－アミン（３．９０ｇ、５３．２８ｍｍｏｌ）により２分かけて滴下処理した。加えた後、反応物を室温で１時間撹拌させた。反応物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％から２５％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物（１．２ｇ、６９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２７，３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５９Ａ：２－ベンジルスルファニル－３－ブロモ－６－クロロ－ピリジン
Figure 2023164409000241
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（０．９７ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．３１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で撹拌した後、反応物を３－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロピリジン（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１．５時間撹拌させた。反応物を濃縮し、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１０ｇ、９４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６０Ａ：８－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 2023164409000242
 ８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。冷えたら、溶液を水素化ナトリウム（３８．９ｍｇ、６０％、０．９７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２０分間撹拌した後、反応物を４－メトキシベンジルクロリド（１５２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌させた。更に１５２ｍｇの４－メトキシベンジルクロリドを加え、５０℃で２３時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、セライトに乾燥充填した。ヘプタン中０％から４０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかの４－メトキシベンジルクロリドを含む無色油状の表題化合物（３５５ｍｇ、１００％超）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６１Ａ：８－ブロモ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン－１－オン
Figure 2023164409000243
 ２０ｍＬのバイアルを８－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（０．３４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）でチャージし、水素化ナトリウム（７３．５ｍｇ、６０％、１．８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。反応物を２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を更に０．５１ｇの２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで処理し、反応物を５０℃で週末にかけて撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をヘプタン中０％から４０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不透明油状の表題化合物（２３１ｍｇ、４３２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６２Ａ：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）アセテート
Figure 2023164409000244
 ２－ブロモ－４－メチル－フェノール（３００ｇ、１．６ｍｏｌ）とピリジン（１５２ｇ、１．９２ｍｏｌ）との０℃のＤＣＭ（２．４Ｌ）混合物を、塩化アセチルで処理し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＨＣｌ（２Ｍ水溶液）で５に調整し、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状の生成物（４００ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）．
中間体６３Ａ：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エテノン
Figure 2023164409000245
 （２－ブロモ－４－メチル－フェニル）アセテート（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（１０２ｇ、７６４ｍｍｏｌ）との混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１５０ｍＬの水に０℃で滴下させた。混合物を濾過し、水相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（２×１５０ｍＬ）で研和して、固体状の生成物（３０ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１ Ｈ）．
中間体２Ａ：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン
Figure 2023164409000246
 （２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（２４．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）との混合物を１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却したら、混合物を水（８０ｍＬ）の滴下でクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル（２０ｍＬ）で研和して、固体状の生成物を得た（９．８２ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）．
中間体３０Ｃ：１－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オン
Figure 2023164409000247
 反応器中の（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）プロパノエート（３．５ｋｇ、１４．２ｍｏｌ）を７５～８５℃に加熱し、数回に分けてＡｌＣｌ３（１．０ｋｇ、７．４ｍｏｌ）で処理し、その間に内部温度を１００～１１０℃に上昇させた。反応物を１００～１２０℃に加熱し、更なるＡｌＣｌ３（１．１．ｋｇ、８．２ｍｏｌ）で処理した。反応物を１１０～１３０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２０Ｌ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０Ｌ）との混合物に０～１０℃で注ぎ入れた。反応物を０～１５℃で１時間撹拌した。有機層を分離させ、水（２×１０Ｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をｎ－ヘプタン（７Ｌ）により室温で６時間スラリー化した後、濾過し、４５℃で１２時間乾燥させると、褐色固体状の表題化合物（２．０ｋｇ、５７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５（ｔ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ）．
中間体３１Ｃ：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン
Figure 2023164409000248
 トリフルオロメタンスルホン酸（２３７ｇ、１．５８ｍｏｌ）を－５℃以下に冷却し、温度を－５℃～－２０℃に保ちながら、（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（８０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）で１時間かけて滴下処理した。加え終わったら、冷却浴を取り外し、反応物を５５～６０℃で１．５時間加熱した。混合物を５～１０℃に冷却し、氷水（５Ｖ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、固体を濾過により除去した。ケーキを水（２Ｖ）ですすぎ、水（５Ｖ）中で３０分間スラリー化し、濾過し、乾燥させると、灰白色固体状の表題化合物（７２．２ｇ、９０％）が得られた。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４１／２４３（Ｍ－Ｈ）．
中間体６４Ａ：１－［２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン
Figure 2023164409000249
 １０Ｌの反応器をトリフルオロメタンスルホン酸（５．５４ｋｇ、３６．９０ｍｏｌ）でチャージし、－１０℃～－２０℃に冷却した。冷えたら、プロピオン酸クロリド（２．０５ｋｇ、２２．１４ｍｏｌ）を緩徐に加え、０．５時間撹拌した。１－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３０ｋｇ、７．３８ｍｏｌ）を、温度を－１０℃～－２０℃に保ちながら２時間緩徐に加えた。得られた溶液を２０時間撹拌した。溶液を、温度を０℃～１０℃に保ちながら氷冷水（１３Ｌ）に緩徐に加えた後、１時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、固体を氷冷水（７．５Ｌ）ですすいだ。ケーキをＭＴＢＥ（３．９Ｌ）に溶解させ、水相を破棄した。有機相を濃縮して、灰白色固体状の表題化合物（１．６５ｋｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．１３－１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），２．９５－３．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．６０－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１６ Ｈｚ）．
中間体６５Ａ：１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン
Figure 2023164409000250
 ＤＭＦ（８．２５Ｌ）中のＮａＯＨ（４１３．４ｇ、１０．３４ｍｏｌ）の混合物を１－ドデカンチオール（２．０９ｋｇ、１０．３４ｍｏｌ）により２５℃で処理し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を１－［２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン（１．６０ｋｇ、６．８９ｍｏｌ）で処理し、反応物を７０℃に加熱し、その温度で１．５時間撹拌した。混合物を水（２４Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１６Ｌ）で抽出した。水相のｐＨをＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で２～３に調整し、ＭＴＢＥ（１６Ｌ）で抽出した。有機相を１５％ＮａＣｌ水溶液（８Ｌ）で洗浄し、収集し、濃縮して、黄色油状の表題化合物（１．２４ｋｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２５－１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ），３．０２－３．１７ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．０５－７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．６５－７．７４（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ），１２．６６（１Ｈ，ｓ）．
中間体６６Ａ：１－［３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン
Figure 2023164409000251
 ＤＭＦ（４．８Ｌ）中の１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン（１．２０ｋｇ、５．５０ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０８ｋｇ、６．０５ｍｏｌ）により５℃～１５℃で処理し、混合物を２０℃～３０℃で５時間撹拌した。反応物を水（１４．４Ｌ）及び飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３．６Ｌ）で希釈し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを水（６Ｌ）中２０℃～２５℃で０．５時間スラリー化し、濾過し、水（３．６Ｌ）ですすぎ、５０℃で乾燥させて、灰白色固体状の表題化合物（１．３８ｋｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８－１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），３．２３－３．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），８．２１－８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），１３．２１（１Ｈ，ｓ）．
中間体３２Ｃ：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－（３－ピリジル）プロパン－１，３－ジオン
Figure 2023164409000252
 ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（３００ｇ、１．２３ｍｏｌ）の懸濁液を－７０～－７５℃に冷却し、内部温度を－６０℃以下に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．４Ｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．４ｍｏｌ）で１４時間かけて処理した。加え終わったら、－６０～－７５℃で３０分間撹拌した。反応物を－７０～－７５℃に冷却し、内部温度を－６０℃以下に維持しながら、ピリジン－３－カルボニル塩化物塩酸塩（２８５．６ｇ、１．６０ｍｏｌ）で分割して処理した。加えた後、反応物を室温で１５時間撹拌した。反応物を０～－１０℃に冷却し、ｐＨが５～６に達するまでＡｃＯＨ／水（３Ｖ／３Ｖ）でクエンチした。反応物を減圧濃縮し、表題化合物（６００ｇ、１００％）を濾過により除去し、水ですすぎ、空気乾燥させた。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４８／３５０（Ｍ＋Ｈ）．
中間体６７Ａ：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオン
Figure 2023164409000253
 ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（６５ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨＭＤＳ（８５１ｍＬ、１Ｍ）により－５０℃で３０分かけて処理し、－５℃～０℃に温まらせ、１時間撹拌した。反応物を－２０℃に冷却し、ＣＳ２（６４．８ｇ、８５１ｍｍｏｌ）により１時間かけて滴下処理し、２５℃に温まらせ、更に１６時間撹拌した。反応をＨ２ＳＯ４（８００ｍＬ、１５％）により－５０℃で１時間かけてクエンチし、室温に温まらせ、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で研和して、固体状の生成物（粗２１０ｇ、６４％、純度約７６％）を得た。
中間体３３Ｃ：８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－メチル－クロメン－２－チオン
Figure 2023164409000254
 カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．２ｋｇ、２８．３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０Ｌ）を５０Ｌ反応器に加え、混合物を１５分間撹拌して、薄黄色溶液を得た。８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－メチル－クロメン－２－チオン（２．０ｋｇ、８．１ｍｏｌ）を、温度を０～１５℃に保ちながら数回に分けて反応器に加えた。二硫化炭素（７４０ｇ、９．７ｍｏｌ）を、温度を３０℃以下に保ちながら滴加した。加え終わったら、反応物を０～２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１５％酢酸水溶液（５Ｌ）に直接注ぎ入れ、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を、水（２×５Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ）で洗浄した。有機相を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この物質をヘプタン（５Ｌ）中でスラリー化し、６時間撹拌し、濾過し、４５℃で１２時間乾燥させると、黄色固体状の表題化合物（２．８ｋｇ、１２０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１０（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）．
表４の以下の化合物を、８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－メチル－クロメン－２－チオンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、この化合物を精製した。
Figure 2023164409000255
中間体３Ａ：（Ｅ）－１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－フェニル－プロプ－２－エン－１－オン
Figure 2023164409000256
 ＥｔＯＨ（１６００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（２００ｇ、８２２．７２ｍｍｏｌ）と、ベンズアルデヒド（９６．０４ｇ、９０４．９９ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（１０５．２３ｇ、１．７５ｍｏｌ）と、ピペリジン（１７２．３３ｇ、２．０２ｍｏｌ）との混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。得られた暗色の溶液を水（３Ｌ）に注ぎ入れ、濾過し、固体を６ＬのＤＣＭに溶解させた。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色ガム状の生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６８Ａ：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000257
 アセトン（２００ｍＬ）中の８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオン（２０．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）と、ＥｔＩ（４６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応物が室温に冷却されたら、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、石油エーテル中２０％から４０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ガム状の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．
表５の以下の化合物を、８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、この化合物を精製した。
Figure 2023164409000258
中間体３６Ｃ：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000259
 ８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオン（３．４ｋｇ、３０ｍｏｌ）の合成からの粗ＴＨＦ溶液をＥｔＩ（５．４ｋｇ、３４．４ｍｏｌ）により２０～２５℃で処理した。得られた溶液を６０～６５℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過により除去した。ケーキをＭＴＢＥ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、水（２×６Ｌ）で洗浄し、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を収集し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗固体をヘプタン（１２Ｌ）でスラリー化し、室温で３時間撹拌した。黄色固体状の表題化合物（２．０ｋｇ、７７％）を取り出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ）．
中間体６９Ａ：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000260
 ＴＨＦ（３．０Ｌ）中の１－［３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン（１．２６ｋｇ、４．２４ｍｏｌ）の混合物を、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３６ｋｇ、１６．９７ｍｏｌ）により緩徐に処理し、０．５時間撹拌した。その後、反応物を二硫化炭素（３５５．２ｇ、４．６７ｍｏｌ）により一度で処理し、混合物を１５℃～２５℃で１６時間撹拌した。反応物に１５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１２．６Ｌ）を０℃～１０℃で加えた。有機層を除去し、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（１２．６Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（６．３Ｌ）で洗浄し、濃縮して、黄色固体の粗物質を得た。固体をＤＣＭ（３．６Ｌ）により１時間スラリー化し、濾過した。ケーキを４０℃で真空乾燥させて、黄色固体状の８－ブロモ－３－メチル－２－スルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オンを得た。
１０Ｌの反応器を、８－ブロモ－３－メチル－２－スルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（上記から）、炭酸セシウム（５８６．６ｇ、１．８ｍｏｌ）、及びアセトン（６．３Ｌ）でチャージした。反応物をＥｔＩ（４２１．１ｇ、２．７ｍｏｌ）により１５℃～２５℃で緩徐に処理した後、２時間撹拌した。反応物を濾過し、アセトン（３．７８Ｌ）ですすいだ。濾液を濃縮して、黄色固体状の表題化合物（６５０ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０－１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ），１．９３（３Ｈ，ｓ），３．３３－３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ）．
中間体４Ａ：８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000261
 ＤＭＳＯ（１２００ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－フェニル－プロプ－２－エン－１－オン（２８４ｇ、８５７．４８ｍｍｏｌ）とＩ２（２１．７６ｇ、８５．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、１４０℃で２時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。室温に冷却し、反応物を３Ｌの水に注ぎ入れ、濾過し、固体生成物をＤＣＭ（４Ｌ）に溶解させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１、１Ｌ）で研和して、薄黄色固体状の生成物（１９５ｇ、６９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９，３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３７Ｃ：８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000262
 粗の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－（３－ピリジル）プロパン－１，３－ジオン（６００ｇ、１．２３ｍｏｌ）をＨＣｌ（０．１５Ｖ）及びＡｃＯＨ（３Ｖ）に懸濁させ、９０～１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、温度を５０℃以下に保ちながら、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８～９に塩基性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（２×２Ｖ）ですすいだ。固体をＭＴＢＥ（５Ｖ）でスラリー化し、室温で４０時間撹拌し、５０℃で乾燥させた後、表題化合物を濾過により収集した（３６８ｇ、９０％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３３０／３３２（Ｍ＋Ｈ）．
中間体７０Ａ：８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000263
 １，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（９．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１３．３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）との混合物を、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｍ）を混合物に加え、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却したら、混合物を飽和ＫＦ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、０．５時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、石油エーテル中０％から６０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体状の生成物（５．８ｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５Ａ：８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000264
 ジオキサン（１６００ｍＬ）中の８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１９５ｇ、５９２．３７ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０．７９ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ）と、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２５６．７２ｇ、７１０．８４ｍｍｏｌ、２３９．９２ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下９５℃で１６時間撹拌して、黒褐色の溶液を得た。室温に冷却した後、反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、２０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ水溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、３０分撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５×５０００ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで洗浄した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１、１０００ｍＬ）で研和し、粗生成物を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５００ｍＬ）で研和して、薄黄色固体状の生成物（１８０ｇ、９６％、純度９２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７１Ａ：８－アセチル－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000265
 １，４－ジオキサン（３．３Ｌ）中の８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（９８０ｇ、２．６７ｍｏｌ）の混合物を、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．０６ｋｇ、２．９４ｍｏｌ）で処理した。反応物を空にし、３回窒素を使用して空気を置き換えた後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７４．９３ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を空にし、３回窒素を使用して空気を置き換えた後、反応物を８５℃～９５℃に１４時間加熱した。反応物を５０℃に冷却させた後、ＨＣｌ水溶液（４．９Ｌ、２Ｍ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を２０℃～２５℃に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１４．７Ｌ）で抽出した。有機相を飽和ＫＦ水溶液（４．９Ｌ）でクエンチし、１時間撹拌し、濾過した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（４．９Ｌ）で洗浄し、有機相を４．９Ｌまで減圧濃縮した。ＩＰＡ（９．８Ｌ）を加え、混合物を更に２回４．９Ｌまで濃縮した。ＩＰＡ（４．９Ｌ）を混合物に加え、７０℃に加熱した。混合物を濾過し、濾液を０℃に冷却し、１４時間撹拌し、濾過し、固体をＩＰＡ（１．９６Ｌ）ですすいだ。上記の結晶化プロセスをもう一度繰り返し、合わせた固体を４０℃で真空乾燥させて、灰白色固体状の表題化合物（４５５．７ｇ、５２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６の以下の化合物を、８－アセチル－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000266
中間体７２Ａ：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000267
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（８．３０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４（１．３２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）により少しずつ０℃で処理し、１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０％から４％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体状の生成物（６．０ｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表７の以下の化合物を、２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000268
中間体４３Ｃ：２－エチルスルファニル－８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000269
 ＤＣＭ（１．４Ｌ）中の８－アセチル－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（１４０ｇ、０．４２ｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で－５℃に冷却した。ギ酸（５８．５ｇ、１．２７ｍｏｌ）を緩徐に加えた後、温度を１０℃以下に維持しながらトリエチルアミン（８６．４ｇ、０．８５ｍｏｌ）を滴加した。Ｎｏｙｏｒｉ触媒（ＣＡＳ：７４８１３－８１－１、２．７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温に温まらせ、１８時間撹拌した。反応物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、褐色固体状の表題化合物（１４６ｇ、１００％、純度９９％）を９３：７のエナンチオマー比で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体７３Ａ：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000270
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（５．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＢｒ３（１６．９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）により０℃で滴下処理した後、３０℃で４時間撹拌した。反応を０℃の水（２０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。混合物をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状の生成物（４．７ｇ、６１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
表８の以下の化合物を、８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000271
中間体７４Ａ：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド
Figure 2023164409000272
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（９．４９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－フルフィンアミド（８．７７ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（４１．１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で１６時間撹拌した。反応物を更なる（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－フルフィンアミド（６．５８ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（３０．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で更に１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体状の生成物（１３ｇ、粗）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６Ａ：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド
Figure 2023164409000273
 ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１８０ｇ、６１５．７５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－フルフィンアミド（１４９．２６ｇ、１．２３ｍｏｌ）との混合物に、テトライソブロポキシチタン（７００．０１ｇ、２．４６ｍｏｌ、７２６．９０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で５６時間撹拌して、黒褐色の溶液を得た。室温に冷却した後、反応を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌して、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させた後、水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１、６００ｍＬ）で研和して、白色固体状の生成物（１８６ｇ、７６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
表９の以下の化合物を、（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000274
中間体７６Ａ：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド
Figure 2023164409000275
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（１２．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＡｃＯＨ（１５．８ｇ、２６２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．１９ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）により－１０℃で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体状の生成物（１１ｇ、異性体比：３／２、粗）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７Ａ：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド
Figure 2023164409000276
 ＭｅＯＨ（１６００ｍＬ）中の（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（１８６ｇ、４７０．２７ｍｍｏｌ）と、ＣｅＣｌ３ ．７Ｈ２Ｏ（８７．６１ｇ、２３５．１４ｍｍｏｌ、２２．３５ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（２６．６９ｇ、７０５．４１ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌して、暗色の懸濁液を得た。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５００ｍＬ）により１５℃でクエンチした。ＤＣＭ（２×１５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体状の生成物（１８０ｇ、９６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４７Ｃ：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－ジュウテリオ－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023164409000277
 テトラジュウテロメタノール（１０ｍＬ）中の（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（２８３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、－７８℃に冷却した。反応物を重水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応物を－７８℃で撹拌させた。１時間後、反応物を減圧濃縮し、残留物を、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ（２５％ＥｔＯＨを含む）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、８８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）．
中間体７７Ａ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000278
 ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（６．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌ（８２ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨを、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％）で８に調整し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状の生成物（２．４ｇ、粗）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４８Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－アミノ－１－ジュウテリオ－エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000279
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－ジュウテリオ－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、９７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩撹拌させ、徐々に室温に温まらせた。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をクロロホルム中２５％ＩＰＡで逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物を得て、これを精製せずに使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋Ｈ）．
中間体８Ａ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000280
 ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（１８０ｇ、４５２．８０ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３００ｍＬ）で処理し、混合物を１５℃で１時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。反応物を濃縮し、残留物を水（１０００ｍＬ）及びＤＣＭ（２０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨをＨ２Ｏ中のＮＨ３（２５％）で１２に調整し、ＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で研和して、白色固体状の生成物（１２２ｇ、８９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９Ａ：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド
Figure 2023164409000281
 ５００ｍＬのトルエン中の８－アセチル－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（５０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物を、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－フルフィンアミド（３２．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）及びチタンエトキシド（８２．１ｇ、０．３６ｍｏｌ）で一度に処理した。反応物を８０℃で２４時間加熱した後、室温に冷却した。
（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（０．１８ｍｏｌ）のトルエン溶液を－１０℃～０℃に冷却し、内部温度を０℃未満に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム（２０．４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。－１０℃及び０℃で１時間撹拌した後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。得られた白色のスラリーを珪藻土に通して濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をシリカゲル上に濃縮した。物質をクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２６ｇ、２ステップで３７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１０の以下の化合物を、（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000282
中間体１１Ａ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000283
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（２０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２ＭのＨＣｌ水溶液（２等量）により滴下処理し、室温で撹拌した。１時間後、反応物を濃縮して、残留物を水に溶解させ、ＭＴＢＥで抽出した。水相のｐＨを１ＭのＮａＯＨで９～１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の生成物（１２．６ｇ、８７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１１の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000284
中間体１３Ａ：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000285
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）との混合物を重炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩室温で撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１２の以下の化合物を、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000286
中間体４９Ｃ：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000287
 Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２７．５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。冷却されたら、反応物を２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル塩化亜鉛塩化リチウム複合体（４１．３ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で１５分かけて滴下処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（６．９８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を更に３０分間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残留物を水とＤＣＭとの間に分配させた。層を分離させ、水層をＤＣＭ（２×）で再抽出した。有機層を合わせ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色泡状の表題化合物（８．３３ｇ、１２４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋Ｈ）．
中間体５０Ｃ：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－３－オキサゾール－４－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000288
 Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びオキサゾール－４－イルボロン酸（０．４６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を試験管に移した。１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．３３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を９：１の１，４－ジオキサン／水（４．１ｍＬ）に懸濁させた。反応物をアルゴンガスで５分間スパージした後、６５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を珪藻土に通して濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を、ヘプタン中０％から４０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２９ｇ、３３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）．
中間体８０Ａ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000289
 ２０ｍＬのバイアルを、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（２－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸（０．５７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．３１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）でチャージした。反応物をアルゴンで脱気し、バイアルに蓋をして、５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに充填し、５％のＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中１０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２３ｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１３の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000290
Figure 2023164409000291
Figure 2023164409000292
Figure 2023164409000293
Figure 2023164409000294
Figure 2023164409000295
Figure 2023164409000296
Figure 2023164409000297
Figure 2023164409000298
中間体８６Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－［１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］クロメン－４－オン
Figure 2023164409000299
 バイアルを、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、１－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．３５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（０．５８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（８ｍＬ）でチャージした。窒素で混合物を２分間バブリングし、バイアルを密封し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を、同量の１－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及び３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）で再度処理し、窒素を反応物に５分間バブリングした。反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、珪藻土に通して濾過し、固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中１０％から６５％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３１ｇ、５１％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）．
表１４の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－［１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－イル］クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000300
Figure 2023164409000301
中間体１０２Ａ：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（２－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000302
 Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．６３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びピリジン－２－イルボロン酸（０．３７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＥｔＯＨ中で合わせ、アルゴンで５分間脱気した。反応物を３５℃で７２時間撹拌させた。反応物を３００ｍｇの全試薬で再度チャージし、脱気し、３５℃で一晩撹拌させた。反応物を濾過し、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５０ｇ、９６％）を得た。ＭＳ ＥＳ－ｍ／ｚ ３９５［Ｍ－Ｈ］－．
中間体１０３Ａ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000303
 ８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロベンゼン－１－イデ臭化亜鉛（ＩＩ）（０．９３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．５１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホナート｛［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．３４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で合わせ、１０分間脱気した。反応物に蓋をし、１３０℃で一晩撹拌させた。反応物を室温に冷却し、１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０％から１００％のＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中０％から２０％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に、所望の画分を、水（０．１％ギ酸を含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより再度精製した。その後、生成物を、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（５％ＭｅＯＨを含む）中１０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２０ｇ、３４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０４Ａ：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000304
 ８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２５．０ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）、２－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１４．８ｇ、２０．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）と５００ｍＬの丸底フラスコ中で合わせ、８０℃で加熱した。室温に冷却した後、反応物を１００ｍＬまで部分的に濃縮して、１．１Ｌの水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、新鮮なＥｔＯＡｃで再抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、濃厚な油を得た。残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０％から１０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の発泡物質を得た。ヘプタン／ＤＣＭで研和し、ヘプタンで洗浄して、白色固体状の生成物（２７．１ｇ、８１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９４Ｃ：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000305
 ８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン（６６．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（６６０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１７．３４ｇ、２１９ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．３６ｇ、２１９ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応物を８０℃で６６時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理し、濾過した。この手順を３回繰り返した。濾液を減圧濃縮し、残留物を３００ｍＬのヘプタン中で３０分間スラリー化した。固体を濾過により除去し、ヘプタン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４３ｇ、４９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４８～１．５１（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．６８～１．７０（ｄ，３Ｈ），３．１１～３．１７（ｍ，２Ｈ），５．０６～５．１３（ｍ，１Ｈ），６．２３～６．２６（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．５９～６．６３（ｍ，１Ｈ），７．１６～７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６９～７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９１～７．９３（ｍ，１Ｈ），８．３１～８．３２（ｍ，１Ｈ）．
中間体９５Ｃ：６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023164409000306
 ＤＭＦ（１．８Ｌ）中の８－［（１Ｒ）－１－ブロモエチル］－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（２２３ｇ、０．５６ｍｏｌ）及び３－アミノ－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸（１４６ｇ、０．８５ｍｏｌ）の溶液を、８５℃で３日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（６．７Ｌ）に緩徐に加えた。得られた沈殿物を濾過により収集し、個体を水（３．３Ｌ）中でスラリー化し、濾過し、オーブンで乾燥させて、表題化合物（２３２ｇ、８４％、純度７３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）．
中間体９６Ｃ：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023164409000307
 ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－クロメン－４－オン（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液を３－アミノ－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸（５０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０～９０℃で５８時間撹拌した。反応物を６０℃で減圧濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）でスラリー化した。超音波処理を３０分行った後、反応物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄して、薄黄色固体状の表題化合物（６４ｇ、５１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４７～１．５１（ｍ，３Ｈ），１．６４～１．６６（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）３．０９～３．３６（ｍ，２Ｈ），５．１５～５．２１（ｍ，１Ｈ），７．００～７．０２（ｄ，１Ｈ），７．３０～７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４９～７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５８～７．６１（ｍ，１Ｈ）８．２９～８．３１（ｍ，１Ｈ），１３．１５（ｂｒ，１Ｈ）．
中間体９７Ｃ：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000308
 ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（７９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピル－イソ尿素（１２６．７８ｇ、６３３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を２０℃で２時間撹拌し、濾過し、固体をＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を、３０分間超音波処理しながら２００ｍＬのＭＴＢＥ中でスラリー化し、濾過した後、表題化合物（７６．３ｇ、８６％）を得て、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４７～１．５１（ｍ，３Ｈ），１．６３～１．７４（ｍ，１２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．２１～３．２６（ｍ，２Ｈ），５．０１～５．０７（ｍ，１Ｈ），６．５９～６．６１（ｄ，１Ｈ），７．０９～７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３０～７．３３（ｍ，１Ｈ），７．７５～７．７８（ｍ，１Ｈ），８．３２～８．３３（ｄ，１Ｈ）．
表１５の以下の化合物を、６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000309
中間体９９Ｃ：４－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023164409000310
 ８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）クロメン－４－オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５８．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で合わせ、反応物を７５℃で６０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮して、表題化合物（１４８ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）．
表１６の以下の化合物を、４－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸メチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000311
中間体１０５Ａ及び中間体１０６Ａ：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体１及び異性体２
Figure 2023164409000312
 ２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２．０４ｇ、５０．１４ｍｍｏｌ）を、０．２％のＤＭＥＡを含む１００％のＭｅＯＨで溶出させるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（８×３４ｃｍ、２０ミクロン）を使用して異性体成分に分離させ、異性体１（湿潤１１．３ｇ）及び異性体２（湿潤１２．９ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０１Ｃ及び中間体１０２Ｃ：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体１及び異性体２
Figure 2023164409000313
 ６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６．３ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を、ＣＯ２中４５％のｉ－ＰｒＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨを含む）で溶出させるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用して成分異性体に分離させ、粗異性体１（３８．４０ｇ）及び粗異性体２（２７ｇ）を得た。異性体１を、水（０．０５％ ＴＦＡを含む）中８５％から９８％のＡＣＮで溶出させるＳｈａｒｐｓｉｌ－Ｔ Ｃ１８カラム（５０×２５０ｍｍ、８ミクロン）を使用する分取ＨＰＬＣにより再精製して、灰白色固体状の異性体１（２８．６０ｇ、３７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１０３Ｃ及び中間体１０４Ｃ：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体１及び異性体２
Figure 2023164409000314
 ２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ［ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ、２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ；ＣＯ２中のＭｅＯＨ］を使用して成分異性体に分離させ、黄色固体状の異性体１（２２．４ｇ、４６％）及び異性体２（１９．０ｇ、３９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１０５Ｃ及び中間体１０６Ｃ：６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体１及び異性体２
Figure 2023164409000315
 ６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、キラルＳＦＣ［ＷｈｅｌｋＯ１－（Ｒ，Ｒ）、５０×２５０ｍｍ、１０ｍｍ；ＣＯ２中２５％のＥｔＯＨ］を使用して成分異性体に分離させ、異性体１（最初の溶出；６７．７ｇ、９９％ ｅｅ）及び異性体２（６８．０ｇ、９３．６％ ｅｅ）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１０７Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000316
 バイアルを、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、及び１２ｍＬのトルエンでチャージした。懸濁液を窒素ガスで１０分間パージし、バイアルを封止した。反応物を１３０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄褐色固体状の表題化合物（０．８８ｇ、５０％）を得た。ＭＳ ＥＳ－ ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋．
表１７の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000317
Figure 2023164409000318
Figure 2023164409000319
Figure 2023164409000320
Figure 2023164409000321
Figure 2023164409000322
Figure 2023164409000323
Figure 2023164409000324
中間体１３９Ｃ：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000325
 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（２３．４９ｇ、７２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－ピリジン－２－スルホンアミド（１５．３６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３７ｇ、７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ′－ビス（フラン－２－イルメチル）オキサルアミド（１．７９ｇ、７ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を、ヘプタン中１７％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体状の表題化合物（１２．３ｇ、６５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１４０Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000326
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、分割してｍＣＰＢＡ（０．５０ｇ、７７％、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。加え終わったら、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄褐色固体状の表題化合物（１．０ｇ、９７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０３（Ｍ－Ｈ）．
表１８の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000327
中間体１４３Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000328
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（０．２１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（０．７８ｍＬ、３７％水溶液、９．３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、更なるＨＣｌ水溶液（０．１８ｍＬ、３７％水溶液）で処理し、３０分間撹拌させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から５０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色泡状の表題化合物（０．４２ｇ、４９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ－ｔＢｕ）．
表１９の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000329
中間体１４６Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000330
 乾燥したバイアルを、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣＰｈｏｓ、３９．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）でチャージした。バイアルを空にし、窒素で３回埋め戻した。シリンジを介してＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、反応物を０℃に冷却した。ヨード－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］亜鉛（２２０ｍｇ、ＴＨＦ中約０．４５Ｍ、０．６７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、冷却浴を取り外し、一晩室温で撹拌した。反応物を０℃に冷却し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ（３９．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びヨード－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］亜鉛（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で再チャージした。冷却浴を取り外し、反応物を室温で８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から５０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色泡状の表題化合物（１８３．２ｍｇ、７３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）．
表２０の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000331
中間体１５２Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023164409000332
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（３．１０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスでパージし、０℃に冷却した。反応物を２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル塩化亜鉛塩化リチウム複合体溶液（１Ｍ、２３．２６ｍＬ、２３．２６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を緩徐に室温に温めながら１時間撹拌した後、ヨウ素（５．９０ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、減圧濃縮して、残留物を１００ｍＬのＤＣＭに再懸濁させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体状の表題化合物（３．２０ｇ、７５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１５３Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－クロロ－２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000333
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（２０２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（３０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）中で合わせ、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、ヘプタン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（５８０ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１５４Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023164409000334
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（４．０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（２．９７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．４４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、及び１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で合わせた。反応物を６５℃で１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０％から８０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（３．１ｇ、８３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）．
中間体－１５５Ｃ：２－エチルスルファニル－８－［（１Ｒ）－１－［［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000335
 ８－［（１Ｒ）－１－［（２－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．３７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．４９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中で合わせた。反応物をアルゴンで５分間スパージした後、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を、ヘプタン中０％から６０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状の表題化合物（１．１０ｇ、７０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１１８Ａ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000336
 １０ｍＬのＤＣＭ中のＮ－［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、５％のＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機物を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色発泡物質状の表題化合物（０．２６ｇ、５１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表２１の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000337
Figure 2023164409000338
Figure 2023164409000339
Figure 2023164409000340
中間体１２８Ａ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000341
 ３ｍＬのＤＣＭ中のＮ－［（１Ｒ）－１－［６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１９０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中１０％から１００％のＡＣＮ（５％ＭｅＯＨを含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（５４ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
表２２の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000342
中間体１４Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸
Figure 2023164409000343
 ８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（３０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）と、２－ヨード安息香酸（２５．３６ｇ、１０２．２６ｍｍｏｌ）と、銅（１３．００ｇ、２０４．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２１．２０ｇ、１５３．４ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で３時間撹拌した。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（３０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）と、２－ヨード安息香酸（２５．３６ｇ、１０２．２６ｍｍｏｌ）と、銅（１３．００ｇ、２０４．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２１．２０ｇ、１５３．４ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で３時間撹拌した。２つの反応物を合わせ、ｐＨを２ＭのＨＣｌ水溶液で約３に調整し、ＤＣＭ（１Ｌ）及び水（５００ｍＬ）で調整し、濾過し、層を分離させた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で研和し、濾過により収集した。得られた固体を、沸騰しているＩ（５００ｍＬ）に懸濁させ、濾過により収集して、白色固体状の生成物（３３ｇ；３９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１２９Ａ：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000344
 ６ｍＬのＤＭＳＯ中の８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（０．６０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）と３－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－ピリジン－２－スルホンアミド（０．８０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）との混合物を、４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリン（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ窒素下室温で処理した。反応物を、マイクロ波器で３０分間１５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却させ、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中４０％から７０％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状の表題化合物（０．１８ｇ、１６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表２３の以下の化合物を、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000345
中間体１８３Ｃ：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000346
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－［８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－１，３－ジメチル－ピリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－ピリジン－２－スルホンアミド（４０４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（４０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）により窒素雰囲気下室温で分割して処理した。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を、水（０．１％のＮＨ４ＯＨを含む）中２０％から５０％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、白固体状の表題化合物（８８ｍｇ、２５％を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７１（Ｍ＋Ｈ）．
表２４の以下の化合物を、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000347
Figure 2023164409000348
中間体１８９Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023164409000349
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－（２－メチルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）クロメン－４－オン（０．５７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボニトリル（０．７７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、石油エーテル中９９％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体状の表題化合物（０．２５ｇ、３２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）．
表２５の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000350
中間体１３０Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000351
 ２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ；中間体１０６、２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体２）、フェニルボロン酸（０．５６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．８７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（ＩＩ）（０．８４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、及びトリ（２－フリル）ホスフィン（０．２６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中で合わせ、８５℃で１２時間加熱した。粗生成物の混合物を、ヘプタン中１０％から６０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー、次に水（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．５３ｇ、４８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
表２６の以下の化合物を、２－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000352
中間体１９２Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023164409000353
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（０．３１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸（０．２５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（０．２４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。窒素で混合物を２分間バブリングし、バイアルを密封し、反応物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を、同量の１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及び３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）で再チャージした。窒素で混合物を５分間バブリングし、バイアルを密封し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、珪藻土に通して濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中１６％から４４％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）．
表２７の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000354
Figure 2023164409000355
中間体１５Ａ：３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000356
 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．９７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、（８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、３－ブロモピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３．９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍＬ）中で合わせた。反応物を１１５℃に１６時間加熱した。混合物を珪藻土を介して濾過し、固体をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮して、残留物を、ヘプタン中０から８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．１ｇ、８９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表２８の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000357
Figure 2023164409000358
Figure 2023164409000359
Figure 2023164409000360
Figure 2023164409000361
Figure 2023164409000362
Figure 2023164409000363
Figure 2023164409000364
Figure 2023164409000365
Figure 2023164409000366
Figure 2023164409000367
Figure 2023164409000368
Figure 2023164409000369
Figure 2023164409000370
Figure 2023164409000371
Figure 2023164409000372
Figure 2023164409000373
Figure 2023164409000374
Figure 2023164409000375
Figure 2023164409000376
Figure 2023164409000377
中間体１９５Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000378
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、試験管中で６ｍＬのＴＨＦに懸濁させ、これを１０分間脱気し、蓋をし、７０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＤＣＭで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１８ｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
表２９の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000379
Figure 2023164409000380
Figure 2023164409000381
Figure 2023164409000382
Figure 2023164409000383
Figure 2023164409000384
中間体２５６Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－６－メチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000385
 Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ８－［（１Ｒ）－１－［（２－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－６－メチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（２．４６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．８８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０．９ｍＬ）及び水（５．４６ｍＬ）中で合わせ、アルゴンで５分間スパージし、１００℃で１６時間撹拌した。乾燥反応物を、ＤＣＭに再懸濁させ、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状の表題化合物（０．７７ｇ、２７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２５７Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000386
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（ＩＩ）２，６－ジフルオロベンゼン－１－イデ（０．７９ｇ、０．５Ｍ、３．０７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート｛［４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジ－ｔ－ブチルホスフィノ｝（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びチオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）で合わせ、５分間脱気した。反応物を７５℃で６時間撹拌した。反応物を珪藻土に通して濾過し、固体を２０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、表題化合物（０．９０ｇ、１６０％）を得て、これを精製せずに使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（ＭＨ－ｔＢｕ）．
中間体２５Ａ：３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023164409000387
 ３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させた。封止し、反応物を５０℃で１６時間加熱した。濃縮し、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５０ｍＬ）から再結晶させると、表題化合物（３．４ｇ、５４％）が得られた。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表３０の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸について記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000388
Figure 2023164409000389
Figure 2023164409000390
Figure 2023164409000391
Figure 2023164409000392
Figure 2023164409000393
Figure 2023164409000394
Figure 2023164409000395
Figure 2023164409000396
Figure 2023164409000397
Figure 2023164409000398
中間体２３５Ａ：３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023164409000399
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）で処理し、１時間室温の窒素下で撹拌させた。反応物を濃縮して、表題化合物（０．２１ｇ）を得て、これを精製せずに使用した。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２９２Ｃ：３－［［（１Ｒ）－１－［２－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023164409000400
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカーボネート（ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）（６６．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を収集し、減圧濃縮し、表題化合物（１８０ｍｇ、純度９０％、１３０％）を得て、これを精製せずに使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５９２（Ｍ－Ｈ）．
中間体２９３Ｃ：２－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ベンズアルデヒド
Figure 2023164409000401
 バイアルを、８－［（１Ｒ）－１－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（４７９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）でチャージした。反応物をＨＣｌ（１，４－ジオキサン中５Ｍ、１ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した後、２時間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和した。有機層を除去した後、水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物（４００ｍｇ、９３％）を得て、これを精製せずに使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）．
表３１の以下の化合物を、２－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ベンズアルデヒドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000402
中間体２３６Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－６－フルオロ－安息香酸
Figure 2023164409000403
 ＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－６－フルオロ－安息香酸メチル（０．６７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（０．１１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌させた。更に０．１１ｇの水酸化リチウムを加え、反応物を５０℃で６時間撹拌した。更に２等量の水酸化リチウムを加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の表題化合物（０．７６ｇ、９３％、純度８０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表３２の以下の化合物を、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－６－フルオロ安息香酸について記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000404
中間体２６Ａ：３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023164409000405
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（０．６００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化チオニル（１．４５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。塩化チオニル（１．４５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃縮乾固させ、ＤＣＭ（６ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。Ｎ－ＢＯＣ－ヒドラジン（０．４８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。濃縮乾固させ、ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．８１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。濃縮し、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンから濾過すると、表題化合物（０．３６ｇ、５８％）が得られた。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２３７Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023164409000406
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（０．４０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５－トリオキサ－２，４，６－トリホスフィナン－２，４，６－トリオキシド（１．６９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン水和物（０．２１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）中で合わせ、２５℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応物を、同量のＤＩＰＥＡ、２，４，６－トリプロピル－１，３，５－トリオキサ－２，４，６－トリホスフィナン－２，４，６－トリオキシド、及びヒドラジン水和物で処理し、室温で撹拌させた。反応物を、０．１％ギ酸水溶液中１０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１２ｇ、２９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表３３の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボヒドラジドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000407
中間体２３８Ａ：Ｎ－［［３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000408
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－メチル－ピリジン－２－カルボン酸（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（０．９５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、Ｎ－ＢＯＣヒドラジン（０．３３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色ゲル状の表題化合物（０．５０ｇ、９１％、純度９１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
表３４の以下の化合物を、Ｎ－［［３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000409
Figure 2023164409000410
中間体２４４Ａ：Ｎ－［［３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000411
 ３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチル－ピリジン－１－イウムヨウ化物（９２．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（２．９５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、撹拌させた。５分後、トリエチルアミン（７３．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を反応物に桑、一晩室温で撹拌させた。反応物を濃縮し、残留物を、０．１％ギ酸を含む水中のＡＣＮで溶出させる逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出して、有機物を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、発泡物質状の表題化合物（０．１２ｇ、８３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５９１［Ｍ－Ｈ］－．
表３５の以下の化合物を、Ｎ－［［３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000412
中間体２７Ａ：６－ブロモ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023164409000413
 ６－ブロモ－３－フルオロピコリン酸メチル（０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを封止し、反応物を１２０℃に２４時間加熱した。少量の珪藻土で濃縮し、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中１０から７０％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１８ｇ、４０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表３６の以下の化合物を、６－ブロモ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000414
中間体３０７Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［２－［２－［ジメチル（オキソ）－ラムダ６－スルファニリデン］アセチル］アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000415
 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２９１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを２時間６５℃で乾燥させた後、冷却されたら乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で処理した。反応物をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、バイアルを封止し、反応物を６６℃で２時間撹拌した。別のバイアルで、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（４５５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（５．５ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（１３１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、反応物を８０℃で１５分間撹拌した、第２のバイアルを室温に冷却させ、減圧濃縮して、酸塩化物を得た。両方のバイアルを氷浴で冷却し、最初のバイアルの内容物を、シリンジを介して酸塩化物に加えた。反応物を冷却浴から除去し、室温に温まらせた。反応が未完であったので、６６℃で１５分間撹拌しただけであったことを除き、第１のバイアルの第２のバッチで処理した。反応物を水でクエンチし、混合物を減圧濃縮して、ＴＨＦを除去した。反応物をＤＣＭで希釈し、層を分離させ、残った水層を新鮮なＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む中）０％から１００％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより再精製して、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３０８Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－クロロアセチル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000416
 バイアルを、８－［（１Ｒ）－１－［２－［２－［ジメチル（オキソ）－ラムダ６－スルファニリデン］アセチル］アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン及び１，４－ジオキサン（６．２ｍＬ）でチャージした後、１，４－ジオキサン（４Ｍ、２２７ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌで処理した。反応物を９０℃で１３時間加熱した。反応物を減圧濃縮し、残留物を、１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製して、黄色粉末状の表題化合物（１１０．８ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３０９Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023164409000417
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、その後、無水トリフルオロ酢酸（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色ゲル状の表題化合物（１９２ｍｇ、純度５０％、１００％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）．
表３７の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000418
中間体２９Ａ：８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000419
 ８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。－１０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．７８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中０から５％のＭｅＯＨの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．２ｇ、８３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３０Ａ：８－（１－ブロモエチル）－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000420
 ８－（１－クロロエチル）－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で合わせた。０℃に冷却し、ＰＢｒ３（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２時間室温で撹拌した。飽和重炭酸塩水溶液を緩徐に加えた後、層を分離させた。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、５８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３１Ａ：８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000421
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（ＣＡＳ １９２１３９－９２－７、０．６５３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃で撹拌した。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス－７－エン（１５．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に維持しながら緩徐に加えた。ギ酸（３．８７ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を、温度を１５℃未満に維持しながら少しずつ加えた。反応物を５５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を緩徐に加えた。得られたスラリーを一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄して、表題化合物（９．９ｇ、９３％、８７％ ｅｅ）を得た。
中間体３２Ａ：８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000422
 シクロペンチルメチルエーテル（２００ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（２０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。２，４，６－トリクロロ［１，３，５］トリアジン（１２．５ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（７．９ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１４時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機物を水（１００ｍＬ）／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び５％塩化リチウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮し、イソプロパノール（１２０ｍＬ）で希釈した。スラリーを４５℃で２時間加熱し、室温に冷却した。水（８０ｍＬ）を緩徐に加えた。濾過して、表題化合物（１８．４ｇ、８７％、９４％ ｅｅ）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２４５Ａ：８－［（１Ｒ）－１－（２－ヨードアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000423
 ８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．６０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と、２－ヨードアニリン（１．２６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）とをＩＰＡ（６ｍＬ）中で合わせ、６０℃で一晩撹拌した。反応物を１ｇの２－ヨードアニリン及び０．５ｍＬのＤＩＰＥＡで８時間かけて２回再チャージした後、一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７０ｇ、７４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２４６Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000424
 乾燥アルゴンをフラッシュしたフラスコを、２－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）でチャージした。得られた溶液を０℃に冷却し、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニ塩化亜鉛塩化リチウム複合体溶液（３．４９ｇ、１Ｍ、１２．３０ｍｍｏｌ）で３０分かけて滴下処理した後、反応物を２５℃で７時間撹拌させた。更に６ｍＬの２，２，６，６－テトラメチルピペリジニ塩化亜鉛塩化リチウム複合体溶液を加え、反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を０℃に冷却し、新たに調製したヨウ素の溶液（１．５６ｇ、ＴＨＦ中１Ｍ、６．１５ｍｍｏｌ）で３０分かけて滴下処理し、反応物を、０℃で１時間、その後室温で１２時間撹拌した。反応物を－４０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。反応物を塩化アンモニウム／アンモニア溶液（５０ｍＬ、水中２Ｍ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から１０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６４ｇ、８７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表３８の以下の化合物を、２－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000425
中間体３１７Ｃ：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000426
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド（１．１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、－４０℃に窒素雰囲気下で冷却し、２，２，６，６－テトラメチルピペリジル塩化マグネシウム塩化リチウム複合体（１３ｍＬ、１２．５５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。反応物を－１０℃で２時間撹拌した。ヨウ素のＴＨＦ溶液（４ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を３０分かけて－４０℃で滴加した後、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により０℃でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状の表題化合物（０．３０ｇ、２２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６５２（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３８３Ｃ：３－［［（１Ｒ）－１－［３－ブロモ－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000427
 ＡＣＮ中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（１３４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残留物を、水（０．１％のＮＨ４ＯＨを含む）中６５％から７０％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、無色固体状の表題化合物（２５０ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６０８／６１０（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３８４Ｃ：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－シアノ－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000428
 ＮＭＰ（４ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、シアン化銅（Ｉ）（１２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応物を、窒素雰囲気下、一晩１２０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、水中８０％から９５％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体状の表題化合物（７３ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５１（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２４７Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－３－チアゾール－５－イル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000429
 試験管を、２－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７５．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（４３６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５ｍＬ）でチャージした。反応物を、窒素雰囲気下８０℃で２０時間加熱した。反応物を再度チャージし、８０℃で一晩撹拌させた。反応物を冷却させ、セライトに通して濾過し、濃縮し、残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０８ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３１８Ｃ：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000430
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）により窒素雰囲気下室温で処理した。反応物を８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を減圧濃縮し、残留物を、石油エーテル中３３％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体状の表題化合物（５０ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３８５Ｃ：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000431
 ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３－［［（１Ｒ）－１－［３－ブロモ－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－ピリジン－２－スルホンアミド（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２０．３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（１２１．７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、一晩室温で撹拌した。反応物を濾過し、固体をＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を、水（０．１％のＮＨ４ＯＨを含む）中７５％から８５％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、無色固体状の表題化合物（９２ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２４８Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023164409000432
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニ塩化亜鉛塩化リチウム複合体溶液（０．６８ｍｇ、１Ｍ、２．３９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌させた。反応物を、ＴＨＦに溶解させたヨウ素（０．９７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）でクエンチし、反応物を１時間撹拌させた。反応物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（０．２０ｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３３Ａ：３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ’－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキサミジン
Figure 2023164409000433
 エタノール（５ｍＬ）中の３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（０．２４２ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１８時間加熱した。濃縮し、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２６ｇ、８９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
表３９の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ’－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキサミジンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000434
Figure 2023164409000435
Figure 2023164409000436
Figure 2023164409000437
Figure 2023164409000438
Figure 2023164409000439
Figure 2023164409000440
Figure 2023164409000441
Figure 2023164409000442
Figure 2023164409000443
Figure 2023164409000444
Figure 2023164409000445
Figure 2023164409000446
Figure 2023164409000447
Figure 2023164409000448
Figure 2023164409000449
Figure 2023164409000450
Figure 2023164409000451
中間体３６Ａ：Ｎ－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ］－２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアミド
Figure 2023164409000452
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．１００ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロフォスフェート（０．２７６ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＩ－Ｏ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ヒドロキシルアミン（０．１０７ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。濃縮して、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１７１ｇ、純度８０％、１００％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４０の以下の化合物を、Ｎ－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ］－２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000453
中間体３８Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ベンゾニトリル
Figure 2023164409000454
 ２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．１１１ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及びチオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．０７６ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）中で合わせた。反応物をアルゴンで脱気し、５０℃で１６時間撹拌した。濃縮し、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１０９ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４１の以下の化合物を、２－［［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ベンゾニトリルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000455
Figure 2023164409000456
Figure 2023164409000457
中間体４７Ａ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000458
 ＤＣＭ（２４ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で希釈した。層を分離させた。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。清潔な画分を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．３６４ｇ、５１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４２の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000459
中間体３６９Ｃ：３－［３－［［（１Ｒ）－１－［２－［１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン
Figure 2023164409000460
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の３－［［（１Ｒ）－１－［２－［１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキサミジン（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＵ（６６．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１，１′－カルボニルジイミダゾール（５３．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄褐色泡状の表題化合物（９８．４ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６３７（Ｍ＋Ｈ）．
表４３の以下の化合物を、３－［３－［［（１Ｒ）－１－［２－［１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000461
中間体２９４Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023164409000462
 ２ｍＬのＤＣＭ中の６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１；１ｍＬ）で処理し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、０．１％ギ酸水溶液中０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色発泡物質状の表題化合物（６８．８ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４４の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸について記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000463
中間体２９６Ａ：３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－メチル－ピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 2023164409000464
 １０ｍＬのＤＣＭ中のＮ－［［３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．１５ｇ、１．０５ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で撹拌した。３時間後、更にジオキサン中の１．０５ｍＬのＨＣｌを加え、６０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、濃縮し、残留物をＤＣＭに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物にし、これをＤＣＭ／ＭＴＢＥ／ヘキサンから再結晶させて、淡黄色粉末状の表題化合物（０．３１ｇ、７３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４５の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－メチル－ピリジン－２－カルボヒドラジドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000465
Figure 2023164409000466
中間体３０３Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000467
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、メタンスルホンアミド（４７．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、ＤＣＣ（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２ｍＬ）中で合わせ、２５℃で一晩撹拌させた。反応物を１ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、水（０．１％ギ酸を含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物（０．１２ｇ、７５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３７５Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000468
 ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、メタンスルホンアミド（０．１９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びヘキサフルオロリン酸クロロジピロリジンカルベニウム（０．５８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＤＩＰＥＡ（０．７５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で５分間撹拌した後、室温で週末にかけて撹拌した。反応物をシリカゲルに吸着させ、ＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨで溶出させて、表題化合物（０．３４ｇ、５８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）．
表４６の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000469
中間体３０４Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023164409000470
 ８ｍＬのＥｔＯＨ中のＮ’－［２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］フェニル］スルホニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミジン（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ（０．１６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）で処理した後、反応物を還流状態で２時間撹拌した。更に１ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応物を８０℃で更に２時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を除去し、水層をＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の表題化合物（０．１２ｇ、３０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３Ａ：３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン
Figure 2023164409000471
 ８－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１．１２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．７３６ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）と、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．１８３ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７６１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）とを、ジメトキシエタン（１２ｍＬ）中で合わせた。反応物をアルゴンで１分間脱気し、９５℃で１６時間撹拌した。珪藻土に通して濾過し、濃縮し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１ｇ、８９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４７の以下の化合物を、３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000472
中間体５５Ａ：２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン
Figure 2023164409000473
 ２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゾニトリル（０．５００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、アジ化ナトリウム（０．２５８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（０．２１２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせた。反応物を封止し、１４０℃で３時間撹拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１９０ｇ、３４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５６Ａ：３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン
Figure 2023164409000474
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニル－トリメチル－シラン（０．４６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素で脱気し、ヨウ化第一銅（０．０３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素下で封止し、マイクロ波反応器中１００℃で１８時間加熱した。混合物を１０％ＬｉＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３５ｇ、純度７０％、６７％）を得た。粗物質を更に精製せずに使用した。
中間体５７Ａ：８－［（１Ｒ）－１－（２－エチニルアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000475
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン（０．３５ｇ、純度７０％、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０から６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２１ｇ、純度９０％、９０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３０５Ａ：８－［（１Ｒ）－１－（２－ジメトキシホスホリルアニリノ）エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000476
 ８－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモアニリノ）エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに移した。バイアルを空にし、窒素で３回埋め戻した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びホスホン酸ジメチルエステル（２３．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を１２０℃で１０分間撹拌した。バイアルをホスホン酸ジメチルエステル（２３．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で再度チャージし、反応物を１２０℃で更に１０分間加熱した。反応物をセライトに吸着させ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（５％ＭｅＯＨを含む）中０％から８０％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３０６Ａ：８－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 2023164409000477
 ２０ｍＬの圧力バイアルを、８－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１１．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）でチャージした。混合物を窒素ガスで５分間脱気した後、９０℃で１７時間撹拌した。反応物をシリンジフィルタに通し、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中１０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色半固体状の表題化合物（１４９ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４８の以下の化合物を、８－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000478
中間体３７７Ｃ：２－［８－［（１Ｒ）－１－［［６－クロロ－２－（メチルスルホニルカルバモイル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000479
 バイアルを、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルインドール－２－イル）ボロン酸（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）でチャージした。反応物をアルゴンで脱気し、封止し、６５℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６６５（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１Ｂ：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート
Figure 2023164409000480
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－フェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）とピリジン（６．３４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）との混合物を、塩化プロパノイル（５．４４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で５に調整し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状の生成物（１３ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ）．
中間体２Ｂ：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン
Figure 2023164409000481
 （２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（２４．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）との混合物を１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却したら、混合物を水（８０ｍＬ）の滴下でクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル（２０ｍＬ）で研和して、固体状の生成物を得た（９．８２ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）．
中間体１８Ｂ：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－クロメン－２－チオン
Figure 2023164409000482
 １－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（１７００ｇ、６．９９ｍｏｌ）と、二硫化炭素（７９８．３ｇ、１０．４９ｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１７Ｌ）との混合物を、－２５℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（１２．２４Ｌ、２Ｍ）で２時間にわたって処理した。加え終わった後、反応物を２０～３０℃に加温し、１２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、硫酸（１７Ｌ、１５％）で２時間かけてクエンチした。有機相を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（１．７Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、得られた残留物をヘプタンに懸濁させ、濾過及び乾燥を行った後で、黄色固体状の表題化合物（２０００ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ｐｐｍ ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ）．
中間体３Ｂ：（Ｅ）－１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－フェニル－プロプ－２－エン－１－オン
Figure 2023164409000483
 ＥｔＯＨ（１６００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（２００ｇ、８２２．７２ｍｍｏｌ）と、ベンズアルデヒド（９６．０４ｇ、９０４．９９ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（１０５．２３ｇ、１．７５ｍｏｌ）と、ピペリジン（１７２．３３ｇ、２．０２ｍｏｌ）との混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。得られた暗色の溶液を水（３Ｌ）に注ぎ入れ、濾過し、固体を６ＬのＤＣＭに溶解させた。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色ガム状の生成物（２８４ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４Ｂ：８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000484
 ＤＭＳＯ（１２００ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－フェニル－プロプ－２－エン－１－オン（２８４ｇ、８５７．４８ｍｍｏｌ）とＩ２（２１．７６ｇ、８５．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、１４０℃で２時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。室温に冷却し、反応物を３Ｌの水に注ぎ入れ、濾過し、固体生成物をＤＣＭ（４Ｌ）に溶解させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１、１Ｌ）で研和して、薄黄色固体状の生成物（１９５ｇ、６９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９，３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１９Ｂ：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000485
 アセトン（１９Ｌ）中の８－ブロモ－４－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－クロメン－２－チオン（１９００ｇ、６．６６ｍｏｌ）と、１－ヨードエタン（１５５８ｇ、９．９９ｍｏｌ）と、炭酸カリウム（９２０．９ｇ、６．６６ｍｏｌ）との混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン（３．８Ｌ）に溶解させ、褐色固体状の表題化合物（１９００ｇ、９１％）を濾過により除去した。
中間体５Ｂ：８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000486
 ジオキサン（１６００ｍＬ）中の８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１９５ｇ、５９２．３７ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０．７９ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ）と、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２５６．７２ｇ、７１０．８４ｍｍｏｌ、２３９．９２ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下９５℃で１６時間撹拌して、黒褐色の溶液を得た。室温に冷却した後、反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、２０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ水溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、３０分撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５×５０００ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで洗浄した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１、１０００ｍＬ）で研和し、粗生成物を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５００ｍＬ）で研和して、薄黄色固体状の生成物（１８０ｇ、９６％、純度９２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４９の以下の化合物を、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000487
中間体２１Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000488
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（ＣＡＳ １９２１３９－９２－７、０．６５３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃で撹拌した。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス－７－エン（１５．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に維持しながら緩徐に加えた。ギ酸（３．８７ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を、温度を１５℃未満に維持しながら少しずつ加えた。反応物を５５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を緩徐に加えた。得られたスラリーを一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄して、表題化合物（９．９ｇ、９３％、８７％ ｅｅ）を得た。
中間体３７８Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000489
 ＤＣＭ（１．１Ｌ）中の８－アセチル－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（１１０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃に冷却した。ギ酸（５２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、トリエチルアミン（７６．５ｇ、７５６ｍｍｏｌ）を５～２０℃で緩徐に加えた。反応物を０～５℃に冷却し、Ｎｏｙｏｒｉ触媒（ＣＡＳ：１７４８１３－８２－２）（２．４２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応物を室温で２２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５Ｖ）及び水（２×５Ｖ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、溶媒をＭＴＢＥでスワッピングした。得られたスラリーを濾過し、固体をＭＴＢＥですすいで、黄色固体状の表題化合物（１２２ｇ、９９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２２Ｂ：８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000490
 シクロペンチルメチルエーテル（２００ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（２０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。２，４，６－トリクロロ［１，３，５］トリアジン（１２．５ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（７．９ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１４時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機物を水（１００ｍＬ）／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び５％塩化リチウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮し、ＩＰＡ（１２０ｍＬ）で希釈した。スラリーを４５℃で２時間加熱し、室温に冷却した。水（８０ｍＬ）を緩徐に加えた。濾過して、表題化合物（１８．４ｇ、８７％、９４％ ｅｅ）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３７９Ｃ：８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000491
 ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中のＤＭＦ（８０ｇ、１．０９ｍｏｌ）の溶液を、２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（７２ｇ、３９０．４３ｍｍｏｌ）により室温で処理した。混合物を２時間撹拌して、白色固体沈殿物を形成させた。ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（１１０ｇ、３７２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を室温で１４時間撹拌した。水（１１００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、３０分間撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、ケーキをＤＣＭ（２２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１１００ｍＬ）及び水（１１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中２５％のＴＨＦで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体（２９ｇ、９３．９％ ｅｅ）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）．
中間体６Ｂ：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド
Figure 2023164409000492
 ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１８０ｇ、６１５．７５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－フルフィンアミド（１４９．２６ｇ、１．２３ｍｏｌ）との混合物に、テトライソブロポキシチタン（７００．０１ｇ、２．４６ｍｏｌ、７２６．９０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で５６時間撹拌して、黒褐色の溶液を得た。室温に冷却した後、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌して、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させた後、水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１、６００ｍＬ）で研和して、白色固体状の生成物（１８６ｇ、７６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７Ｂ：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド
Figure 2023164409000493
 ＭｅＯＨ（１６００ｍＬ）中の（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（１８６ｇ、４７０．２７ｍｍｏｌ）と、ＣｅＣｌ３ ．７Ｈ２Ｏ（８７．６１ｇ、２３５．１４ｍｍｏｌ、２２．３５ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（２６．６９ｇ、７０５．４１ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌して、暗色の懸濁液を得た。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５００ｍＬ）により１５℃でクエンチした。ＤＣＭ（２×１５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体状の生成物（１８０ｇ、９６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000494
 ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（１８０ｇ、４５２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３００ｍＬ）で処理し、混合物を１５℃で１時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。反応物を濃縮し、残留物を水（１０００ｍＬ）及びＤＣＭ（２０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨをＨ２Ｏ中のＮＨ３（２５％）で１２に調整し、ＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で研和して、白色固体状の生成物（１２２ｇ、８９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９Ｂ：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド
Figure 2023164409000495
 ５００ｍＬのトルエン中の８－アセチル－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（５０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物を、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－フルフィンアミド（３２．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）及びチタンエトキシド（８２．１ｇ、０．３６ｍｏｌ）で一度に処理した。反応物を８０℃で２４時間加熱した後、室温に冷却した。
（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（０．１８ｍｏｌ）のトルエン溶液を－１０℃～０℃に冷却し、内部温度を０℃未満に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム（２０．４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。－１０℃及び０℃で１時間撹拌した後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。得られた白色のスラリーを珪藻土に通して濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をシリカゲル上に濃縮した。物質をクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２６ｇ、２ステップで３７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000496
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－フルフィンアミド（２０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２ＭのＨＣｌ水溶液（８．７ｍＬ、１０４．８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で撹拌した。１時間後、反応物を濃縮して、残留物を水に溶解させ、ＭＴＢＥで抽出した。水相のｐＨを１ＭのＮａＯＨで９～１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の生成物（１２．６ｇ、８７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２３Ｂ：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000497
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）との混合物を重炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩室温で撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１１Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000498
 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とをトルエン（１８ｍＬ）中で合わせた。室温で１０分間撹拌した。次に、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロピリジン（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを窒素でフラッシュした。反応物を封止し、１１５℃に一晩加熱した。混合物を珪藻土のパッドを介して濾過し、固体をＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中１０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０９０ｇ、２１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
表５０の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000499
Figure 2023164409000500
中間体２９Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－［（２，６－ジメチル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000501
 ２０ｍＬの圧力バイアルを、３－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン（０．３４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）でチャージした。窒素ガスで混合物を５分間バブリングし、反応物を９０℃で１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、シリンジフィルタに通し、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３中１０から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色発泡物質状の表題化合物（０．２１ｇ、３０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３０Ｂ：２－エチルスルファニル－８－［（１Ｒ）－１－［（６－メトキシ－２－メチル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000502
 ８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルピリジン（１８９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（３８．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（１３９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とを、５ｍＬの１，４－ジオキサン中で合わせた。反応物を７０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、珪藻土に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７２ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１４Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－［６－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000503
 ８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）と、２－（ジフルオロメチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１３．８ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（５．１６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）とを、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で合わせた。反応物を窒素で脱気し、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドを介して濾過し、固体をＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中５から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．００ｇ、３０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表５１の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－［６－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000504
Figure 2023164409000505
中間体３８Ｂ：５－［８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン
Figure 2023164409000506
 Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３中１０から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１７ｇ、９７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表５２の以下の化合物を、５－［８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000507
中間体４０Ｂ：３－［４－［８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023164409000508
 ８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とチオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とを、バイアル中のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で合わせ、５分間窒素ガスで脱気した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを封止し、反応物を４０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、濃縮し、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１８ｇ、５９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１７Ｂ：３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－（２－ビニルアニリノ）エチル］クロメン－４－オン
Figure 2023164409000509
 ８－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．０８５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とをトルエン（２ｍＬ）中で合わせた。反応物をアルゴンで脱気し、１２０℃で２時間撹拌した。ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０８２ｇ、９３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４１Ｂ：トリメチル－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）スタンナン
Figure 2023164409000510
 １０ｍＬの１，４－ジオキサン中の６－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジスタンナン（２．５８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）により窒素下室温で少しずつ処理した。次に、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、１００ｍＬの飽和フッ化セシウム水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状の表題化合物（２．１ｇ、粗）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
表５３の以下の化合物を、トリメチル－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）スタンナンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000511
中間体３８１Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチルスルフィニル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000512
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチルスルファニル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（５１．６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）により室温で滴下処理した。反応物を室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％から２５％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物（５４ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１Ａ：８－［（１Ｒ）－１－［４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000513
 トルエン（７ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）と４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０５９ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１０分間撹拌した。次に、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１００ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）クロロベンゼン（０．０８２ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．２２２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを窒素でフラッシュした。反応物を封止し、１１５℃に一晩加熱した。混合物を珪藻土のパッドを介して濾過し、固体をＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中１０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１２２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
表５４の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000514
Figure 2023164409000515
Figure 2023164409000516
実施例１１２Ａ：７－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］イソインドリン－１－オン
Figure 2023164409000517
 ２ｍＬのＤＣＭ中の７－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－１－オキソ－イソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で１時間撹拌させた。反応混合物を濃縮し、残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出して、有機物を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭとヘキサンとの混合物から再結晶させて、白色固体状の表題化合物（９１．５ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
表５５の以下の化合物を、７－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］イソインドリン－１－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000518
実施例７Ａ：３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）－８－［（１Ｒ）－１－［［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］クロメン－４－オン
Figure 2023164409000519
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、アジ化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（０．０２７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより更に精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の表題化合物（０．１２２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
表５６の以下の化合物を、３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000520
Figure 2023164409000521
Figure 2023164409000522
Figure 2023164409000523
Figure 2023164409000524
実施例２３Ａ及び実施例２４Ａ：３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［１－［２－（テトラゾール－１－イル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン、異性体１及び異性体２
Figure 2023164409000525
 ＩＰＡ（２ｍＬ）中の８－（１－クロロエチル）－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．２００ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）及び２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アニリン（０．２０６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、封止した容器中９０℃で１８時間加熱した後、更なる２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アニリン（０．２０６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２４時間加熱を続けた。反応物を濃縮し、残留物を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗ラセミ生成物を得て、これをＤＣＭとヘキサンとの混合物から再結晶させた。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ、２０×２５０ｍｍ；ＣＯ２中３５％ ＥｔＯＨ（０．５％ ＤＭＥＡ）］により分離させて、表題化合物（異性体１、第１の溶出；０．０２６ｇ、＞９８％ ｅｅ、９％）及び（異性体２；０．０３４ｇ、９７％ ｅｅ、１２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
表５７の以下の化合物を、３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［１－［２－（テトラゾール－１－イル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000526
Figure 2023164409000527
Figure 2023164409000528
表５８の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ’－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキサミジンについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000529
実施例３９Ａ：３－［２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン
Figure 2023164409000530
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ’－ヒドロキシ－ベンズアミジン（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス－７－エン（０．０７１ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（０．０５７ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を封止し、マイクロ波反応器中１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をＤＣＭとヘキサンとの混合物から再結晶させて、白色固体状の表題化合物（０．０５２ｇ、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
表５９の以下の化合物を、３－［２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000531
Figure 2023164409000532
Figure 2023164409000533
Figure 2023164409000534
Figure 2023164409000535
Figure 2023164409000536
Figure 2023164409000537
Figure 2023164409000538
Figure 2023164409000539
Figure 2023164409000540
Figure 2023164409000541
Figure 2023164409000542
Figure 2023164409000543
Figure 2023164409000544
Figure 2023164409000545
Figure 2023164409000546
Figure 2023164409000547
Figure 2023164409000548
実施例５０Ｃ：３－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン
Figure 2023164409000549
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－［３－［［（１Ｒ）－１－［２－［１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン（９８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４８．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応を減圧濃縮し、残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ及びＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶出させる分取ＴＬＣにより再精製して、白色固体状の表題化合物（１８．２ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）．
表６０の以下の化合物を、３－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000550
実施例５２Ｃ：３－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン
Figure 2023164409000551
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（６－メトキシ－２－ピリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を封止し、１２０℃で４０分間、マイクロ波器中で加熱した。反応物を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む）中１０％から４４％のＡＣＮで溶出させるＣＳＨカラム上の逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた残留物をＭｅＯＨ／ＭＴＢＥで研和し、表題化合物（３．８ｍｇ、６％）を濾過により除去した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５６Ａ：３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［［２－（５－チオキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］クロメン－４－オン
Figure 2023164409000552
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ’－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキサミジン（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＵ（０．０９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－チオカルボニルジイミダゾール（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を封止し、８０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、０．１％ギ酸水溶液中０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機物を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させて、白色固体状の表題化合物（７４ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６１の以下の化合物を、３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［［２－（５－チオキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000553
実施例１５８Ａ：３－［３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－２－ピリジル］－４－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン
Figure 2023164409000554
 ２ｍＬのＤＭＦ中の３－［３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３７．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で一晩撹拌させた。反応を濃縮し、残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭとヘキサンとの混合物から結晶させて、白色固体状の表題化合物（６４ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３Ａ：３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アニリノ］エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000555
 オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ’－ヒドロキシ－ベンズアミジン（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．００５ｍＬ）を加えた。反応物を封止し、マイクロ波反応器中１２０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、残留物を、ギ酸水溶液（０．１％）中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより再精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の表題化合物（０．０３８ｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６２の以下の化合物を、３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アニリノ］エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オンついて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000556
実施例５４Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［２－［２－［ジメチル（オキソ）－ラムダ６－スルファニリデン］アセチル］アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000557
 中間体３０７Ｃについて記載した方法に従って合成した。
実施例５５Ｃ：３－［２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］フェニル］－３－オキソ－プロパンニトリル
Figure 2023164409000558
 バイアルを、８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－クロロアセチル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム （１１．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）で、室温にてチャージした。反応物を３０分間撹拌した。粗反応物を、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、薄黄色粉末状の表題化合物（１６．２ｍｇ、９４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアミド
Figure 2023164409000559
 オーブン乾燥させた丸底フラスコ中、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．２００ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）及び塩化チオニル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液、０．３６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）に０℃で溶解させた。反応物を室温で４５分間撹拌し、０℃に冷却した後、氷冷した水酸化アンモニウム水溶液（５重量％）を一度に加えた。反応物を氷浴から取り出し、１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ＋５％ ＭｅＯＨ）中０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１６０ｇ、８０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６３の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボヒドラジドについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000560
実施例４６Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド
Figure 2023164409000561
 乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．２００ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、塩化チオニル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液、０．３６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、反応物を１時間室温で撹拌した。トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてジメチルアミン（１０重量％、０．２２０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した後、水で希釈し、続いて１ＮのＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを７超に調整した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ＋５％ ＭｅＯＨ）中０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（０．１７８ｇ、８４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６４の以下の化合物を、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000562
実施例４９Ａ：Ｎ－ベンジル－２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアミド
Figure 2023164409000563
 ＤＣＭ中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．２００ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（０．０７８ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間室温で撹拌し、ベンジルアミン（０．０５３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６時間室温で撹拌した後、ＤＣＭ及び水で希釈した。水層を３回抽出した。粗生成物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２３ｇ、９５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６５の以下の化合物を、Ｎ－ベンジル－２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000564
Figure 2023164409000565
実施例１５９Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000566
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と、２，４，６－トリプロピル－１，３，５－トリオキサ－２，４，６－トリホスフィナン－２，４，６－トリオキシド（０．８５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と、アンモニア（０．５Ｍ、０．２３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とをＤＭＡ（０．５ｍＬ）中で合わせ、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を、５％ＭｅＯＨを含む０．１ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液１０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物（２２．３ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６６の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000567
Figure 2023164409000568
Figure 2023164409000569
Figure 2023164409000570
Figure 2023164409000571
Figure 2023164409000572
Figure 2023164409000573
実施例１８９Ａ：３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イルメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000574
 ６ｍＬのＤＭＦ中の３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（０．４３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルメタンアミン塩酸塩（０．１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩窒素雰囲気下の室温で撹拌した。反応物を、水（０．１％のＮＨ４ＯＨを含む）中４０％から５０％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィー、続いて水（０．１％のＮＨ４ＯＨを含む）中４２％から５１％のＡＣＮで溶出させる分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳカラム）により精製して、黄色固体状の表題化合物（３．６ｍｇ、１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０Ａ：３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000575
 ３ｍＬのＤＭＦ中の３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－６－メチル－ピリジン－２－カルボン酸（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機物を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２８ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６７の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000576
Figure 2023164409000577
Figure 2023164409000578
Figure 2023164409000579
Figure 2023164409000580
実施例２００Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000581
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と二水素トリス（ジメチルホスフィニト）ヒドロプラチネート（２－）（Ｇｈａｆｆａｒ－Ｐａｒｋｉｎｓ触媒、２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で合わせ、１０分間脱気し、蓋をし、８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、１５ｍＬのＤＣＭ及び水で希釈した。ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、相分離器フリットに通し、濃縮した。残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６８の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000582
実施例８１Ｃ：３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン
Figure 2023164409000583
 ２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアミド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、１２０℃で２時間撹拌した。１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンを減圧除去し、残留物を酢酸（３ｍＬ）に再溶解させた。反応物をヒドラジン水和物（１．８２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）で処理した後、９０℃で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた後、反応物を減圧濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×２０ｍＬ）及びブライ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物を、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（５％ＭｅＯＨを含む）中２０％から８０％のＡＣＮで溶出させるＣＳＨカラム上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体状の表題化合物（２２．７ｍｇ、７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５７Ａ：８－［（１Ｒ）－１－［２－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000584
 ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゾヒドラジド（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（０．０７４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を封止し、７０℃で１７時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、ギ酸水溶液（０．１％）中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより再精製した。生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の表題化合物（０．０１１ｇ、１０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表６９の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［２－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000585
Figure 2023164409000586
実施例５９Ａ：３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリノ］エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000587
 オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゾヒドラジド（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．００５ｍＬ）を加えた。反応物を封止し、マイクロ波反応器中１２０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭＴＢＥ／ヘキサン中で再結晶させて、黄褐色固体状の表題化合物（０．０３８ｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
表７０の以下の化合物を、３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリノ］エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000588
実施例６１Ａ：５－［２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］フェニル］－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン
Figure 2023164409000589
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゾヒドラジド（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。別個の容器で、トリホスゲン（０．０２８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、試薬を超音波処理して完全に溶解させた後、使用した。トリホスゲン／ＤＣＭ溶液を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させて、淡黄褐色固体状の表題化合物（０．０３６ｇ、４２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２Ａ：８－［（１Ｒ）－１－［２－（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000590
 エタノール（２ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゾヒドラジド（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルイソチオ尿素；硫酸（０．０７６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を封止し、９５℃で１７時間加熱した。ＮａＯＨ（０．０２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、封止し、９５℃で２時間加熱した。ＮａＯＨ（０．０５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、封止し、１０５℃で一晩加熱した。混合物をＤＣＭ及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈した。ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させて、白色固体状の表題化合物（０．０２０ｇ、１９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３Ａ：３－［３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－２－ピリジル］－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアゾール－５－オン
Figure 2023164409000591
 ３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（０．１００ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びカルバジン酸エチルエステル（０．０８０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中で合わせた。反応物を封止し、マイクロ波反応器中１６０℃で２時間加熱した。カルバジン酸エチルエステル（０．０８０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を封止し、１６０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、ギ酸水溶液（０．１％）中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させて、白色固体状の表題化合物（０．０５２ｇ、４６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４Ａ：３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アニリノ］エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000592
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（０．０３６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．２９ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、更なる（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（０．０５４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．４３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）でチャージした。反応物を室温で２時間撹拌した後、１１０℃に一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、及び１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（０．１０ｇ、４６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５Ａ：３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－（２－オキサゾール－２－イルアニリノ）エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000593
 ３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、２－ブロモオキサゾール（０．０１８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．００７４ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液、０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で組み合わせ、アルゴンを使用して１分間脱気し、９５℃で１６時間撹拌した。混合物を、珪藻土プラグに直接充填し、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮した後、ＡＣＮ／水に溶解させ、凍結乾燥させて、表題化合物（０．００４７ｇ、１１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
表７１の以下の化合物を、３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－（２－ピリダジン－３－イルアニリノ）エチル］クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000594
Figure 2023164409000595
Figure 2023164409000596
Figure 2023164409000597
実施例８２Ｃ：３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000598
 ８－［（１Ｒ）－１－［（２－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１－メチルピラゾール－４－イル）ボロン酸（４６．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で合わせた。アルゴンガスで反応物を５分間バブリングした後、６０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を減圧濃縮し、残留物を、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５８ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）．
表７２の以下の化合物を、３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000599
Figure 2023164409000600
Figure 2023164409000601
実施例９３Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［［２－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000602
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－［（２－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（５８．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（９７．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、トリブチル－（３－フルオロ－２－ピリジル）スタンナン（２４７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴンで５分間スパージした後、封止し、６０℃で２０時間加熱した。温度を８０℃に４時間上昇させた。反応が迅速に進行しないため、トリブチル－（３－フルオロ－２－ピリジル）スタンナン（２４７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（５８．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（９７．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で４日にわたり撹拌した。反応物を珪藻土に通して濾過し、固体をＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物を得た。この物質を、水（０．１％ギ酸を含む）中８０％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．６ｍｇ、６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７６Ａ：１－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］キナゾリン－４－オン
Figure 2023164409000603
 ２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、オルトギ酸トリエチル（０．４０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（０．１１２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とを合わせた。反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭで少量の珪藻土上に濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（０．０６１ｇ、３０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７Ａ：８－［（１Ｒ）－１－（２－イソチアゾール－５－イルアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000604
 ８－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．０６６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソチアゾール（０．０６２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とを、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中で合わせた。アルゴンで１分間脱気し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を珪藻土の小型プラグ上に直接充填し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（０．００７８ｇ、１２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表７３の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－（２－イソチアゾール－５－イルアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000605
表７４の以下の化合物を、Ｎ－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ］－２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000606
実施例８２Ａ：６－ブロモ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023164409000607
 ６－ブロモ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．０３９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ホスフィンと、トリ－２－フラニル－（０．０１２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベジリデンアセトン）ジパラジウム（０．００９３ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）と、二酢酸亜鉛（０．００３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とを、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中で合わせた。窒素で５分間脱気し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。フェニルボロン酸（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．０３９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ホスフィン、トリ－２－フラニル－（０．０１２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベジリデンアセトン）ジパラジウム（０．００９３ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及び二酢酸亜鉛（０．００３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で５分間脱気し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を珪藻土を介して濾過した。濾液を、テトラメチルエチレンジアミン（約１ｍＬ）を含む飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中１０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０２６ｇ、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
表７５の以下の化合物を、２－［［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ベンゾニトリルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000608
Figure 2023164409000609
実施例９４Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000610
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中で合わせ、アルゴンで５分間脱気した。反応物をアルゴンでフラッシュし、６５℃で１７時間撹拌した。冷却した反応物にＤＣＭ及び水を加え、相分離器で層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残留物を、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む）中１０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３．３ｍｇ、２４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）．
表７６の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000611
実施例９１Ａ：３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－（２－ニトロアニリノ）エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000612
 ＡＣＮ（８ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．５００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．５８９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（０．３６１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌し、濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させて、黄色固体状の表題化合物（０．６７５ｇ、９６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２Ａ：Ｎ－［２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］フェニル］メタンスルホンアミド
Figure 2023164409000613
 エタノール（８ｍＬ）中の３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－（２－ニトロアニリノ）エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．６７５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び鉄（０．２７３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）を加えた。反応物を７５℃で３０分間撹拌し、珪藻土に通して濾過し、固体をＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、大部分のアルコールを除去した。残りの液体をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８－［（１Ｒ）－１－（２－アミノアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．５６０ｇ、８９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．０℃のピリジン（１ｍＬ）中の中間体アニリン（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の一部に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分後、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。水層をもう２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させて、表題化合物（０．０４０ｇ、６６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３Ａ：１－［３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－２－ピリジル］ピロリジン－２－オン
Figure 2023164409000614
 トルエン（１ｍＬ）中のヨウ化第一銅（０．００３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むバイアルを脱気し、窒素でパージした。ピロリジン－２－オン（０．０１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、メチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（０．００２２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及び８－［（１Ｒ）－１－［（２－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を封止し、１２０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をＤＣＭとヘキサンとの混合物から再結晶させて、白色固体状の表題化合物（０．０１０ｇ、１９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４Ａ：Ｎ－［２－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］フェニル］スルホニルアセトアミド
Figure 2023164409000615
 ピリジン（１ｍＬ）中の２－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．０４４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．００５７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。トルエンで希釈し、２回濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０３９ｇ、５１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５Ａ及び実施例９６Ａ：Ｎ－［２－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］フェニル］スルホニルアセトアミド、異性体１及び異性体２
Figure 2023164409000616
 Ｎ－［２－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］フェニル］スルホニルアセトアミド（０．０３５ｇ）を、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２１×１５０ｍｍ；ＣＯ２中２０％ ＥｔＯＨ］により分離させて、表題化合物（異性体１、第１の溶出；０．０１０ｇ、＞９８％ ｅｅ）及び（異性体２；０．０１８ｇ、＞９８％ ｅｅ）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７Ａ：Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアミド
Figure 2023164409000617
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ］－２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアミド（０．１７１ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０１２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、残留物をＭＴＢＥ／ヘキサンから再結晶させて、白色固体状の表題化合物（０．０６１ｇ、３９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８Ａ：Ｎ－［２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］フェニル］カルバミン酸メチル
Figure 2023164409000618
 ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－（２－アミノアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１００ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルカルボノクロリデート（０．０３０ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中１０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させた後に、表題化合物（０．０４３ｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023164409000619
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のヨウ化第一銅（０．００６５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２２２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを脱気し、窒素でパージした。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１００ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（０．１０２ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、及びｏ－フェナントロリン（０．０１２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を封止し、１５０℃に３０分間加熱した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（０．０３５ｇ、２２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表７７の以下の化合物を、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000620
実施例１００Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ベンズアミド
Figure 2023164409000621
 ２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．２００ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）と、２－クロロ－１－メチル－ピリジン－１－イウムヨウ化物（０．１４８ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）と、メチルスルホンアミド（０．０９２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）と、４－ジメチルアミノピリジン（０．００５９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とを、ＤＣＭ（４ｍＬ）中で合わせた。５分後、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をＤＣＭとヘキサンとの混合物から再結晶させて、白色固体状の表題化合物（０．００４４ｇ、１．９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表７８の以下の化合物を、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ベンズアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000622
Figure 2023164409000623
Figure 2023164409000624
Figure 2023164409000625
Figure 2023164409000626
Figure 2023164409000627
Figure 2023164409000628
Figure 2023164409000629
Figure 2023164409000630
Figure 2023164409000631
Figure 2023164409000632
実施例２５２Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（２－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000633
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（２－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、メタンスルホンアミド（０．０３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とを６ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、反応物を２５℃で撹拌させた。反応が完了したら、反応物を直接充填し、水（０．１％ギ酸を含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２．１ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
表７９の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（２－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000634
Figure 2023164409000635
Figure 2023164409000636
実施例１０１Ａ：８－［（１Ｒ）－１－［［２－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000637
 ３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニトリル（０．０９５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、チオセミカルバジド（０．０３３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（２ｍＬ）とを合わせた。反応物を８０℃で４時間加熱し、濃縮し、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０％から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をＤＣＭとヘキサンとの混合物から再結晶させて、白色固体状の表題化合物（０．０２５ｇ、２２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２Ａ：３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（１－メチルトリアゾール－４－イル）アニリノ］エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000638
 ｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－（２－エチニルアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．０２５ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０２４ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（０．００９７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で一晩加熱した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を得た。水層を２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。物質をＤＣＭとヘキサンとの混合物から再結晶させて、表題化合物（０．００４２ｇ、３．７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表８０の以下の化合物を、３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（１－メチルトリアゾール－４－イル）アニリノ］エチル］－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000639
実施例２５３Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000640
 １，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（４ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、及び酢酸（０．３５ｍＬ）を０℃で５分間撹拌させた後、（８－［（１Ｒ）－１－［（２－ベンジルフルファニル－６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液で処理し、０℃で２時間撹拌した。アンモニア（０．１ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。反応物を１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの水で希釈した。反応物をジクロロメタン（３×５ｍＬで抽出し、有機物を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を、５％ＭｅＯＨを含む０．５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中１０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．０７ｇ、２５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
表８１の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000641
実施例２５５Ａ：Ｎ－［［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－２－ピリジル］スルホニル］アセトアミド
Figure 2023164409000642
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、酢酸（７．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＣＣ（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１ｍＬ）中で合わせ、２５℃で一晩撹拌させた。反応物を１ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、水（０．１％ギ酸を含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
表８２の以下の化合物を、Ｎ－［［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－２－ピリジル］スルホニル］アセトアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000643
実施例２５６Ａ：Ｎ－［２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］フェニル］スルホニルカルバミン酸エチル
Figure 2023164409000644
 アセトン（１ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却させ、濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中０％～２０％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー、続いてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出させる分取ＴＬＣにより精製して、白色固体状の表題化合物（１７．８ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５７Ａ：Ｎ－シアノ－２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023164409000645
 １ｍＬのＡＣＮ中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び臭化シアノ（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、粗物質を、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出させる分取ＴＬＣにより精製した。所望の物質をＤＣＭ／ＭＴＢＥ／ヘキサンの混合物から結晶させて、淡黄色固体状の表題化合物（１３．６ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２９Ｃ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023164409000646
 ２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で合わせた。反応物を１３０℃で週末にかけて撹拌した。反応物を、水（０．１％ギ酸を含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより２回精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２５８Ａ：３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－スルファモイル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000647
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－［［３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボニル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、反応物を２時間撹拌させた。反応を濃縮し、残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させて、白色固体状の表題化合物（９．５ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表８３の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－スルファモイル－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000648
表８４の以下の化合物を、３－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－スルファモイル－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。
Figure 2023164409000649
実施例２６０Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2023164409000650
 ３ｍＬのＤＣＭ中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミド（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、３ｍＬのＴＦＡで処理し、反応物を５０℃で１時間撹拌させた。反応物を冷却させ、濃縮した。残留物を、ＤＩＰＥＡで約ｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中２５％から６０％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状の表題化合物（２３．１ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表８５の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000651
Figure 2023164409000652
Figure 2023164409000653
Figure 2023164409000654
実施例１４６Ｃ：Ｎ－［［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－ピリジル］スルホニル］アセトアミド
Figure 2023164409000655
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－スルホンアミドトリフルオロアセテート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水酢酸（９．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応物を２時間撹拌させた。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中５０％から６０％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（１０．６ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｈ）．
表８６の以下の化合物を、Ｎ－［［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－ピリジル］スルホニル］アセトアミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000656
Figure 2023164409000657
実施例１５２Ｃ：３－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－［１－（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン
Figure 2023164409000658
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－［３－［［（１Ｒ）－１－［２－［１－（５４２ゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（９．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残留物をＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出させる分取ＴＬＣで精製して、淡黄褐色泡状の表題化合物（２３．８ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）．
表８７の以下の化合物を、３－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－［１－（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000659
実施例２６１Ａ：８－［（１Ｒ）－１－（２－ジメトキシホスホリルアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000660
 ８－［（１Ｒ）－１－（２－ジメトキシホスホリルアニリノ）エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）との混合物を、エタノール（１ｍＬ）中で合わせた。反応物を、アルゴンガスを使用して５分間脱気した後、６５℃でほぼ４時間撹拌した。反応物をセライトに吸着させ、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（５％ＭｅＯＨを含む）中１０％から６５％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．３ｍｇ、１６％を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６２Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－シアノ－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000661
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（５．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とを、１ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却させ、１０ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を除去した後、残りの水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を相分離器に通し、濃縮した。残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
表８８の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－シアノ－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000662
実施例２６３Ａ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－３－オキサゾール－４－イル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000663
 ６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（３－ヨード－６－メチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（４６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とを、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液中で合わせた。懸濁液をアルゴンで５分間脱気した後、１００℃で１時間撹拌させた。反応物を冷却させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器フリットに通し、濃縮した。残留物を、水（０．１％ギ酸を含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．９ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
表８９の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－３－オキサゾール－４－イル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000664
実施例１５８Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－６－メチル－３－オキサゾール－４－イル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000665
 ８－［（１Ｒ）－１－［［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３－ヨード－６－メチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（１３５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５６．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１０％ １，４－ジオキサン水溶液中で合わせた。混合物を５分間アルゴンでスパージした後、６５℃で３時間撹拌した。冷却した後、反応物を珪藻土に通して濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色泡状の表題化合物（８９．７ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）．
表９０の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－６－メチル－３－オキサゾール－４－イル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000666
実施例２６４Ａ：８－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン
Figure 2023164409000667
 ２０ｍＬのバイアルを８－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）でチャージし、８０℃で４日間撹拌した。反応物を冷却させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに３回取り込み、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（３×）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中１０％から１００％のＭｅＯＨで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（４７．３ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６５Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンゼンカルボチオ酸Ｓ－（２－ピリジルメチル）
Figure 2023164409000668
 ＤＣＭ（４．９ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（２０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスでフラッシュし、ドライアイス／アセトン浴で５分間冷却させた。反応物を、クロロギ酸イソブチル（６７．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を浴から除去し、氷浴に置き、ピリジン－２－イルメタンチオール（６１．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を冷却浴から除去し、室温に温まらせた。４０分後、反応物を－２０℃の冷凍庫に一晩置いた。反応物を３０分かけて室温に温まらせた。反応物を５０％のＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、層を分離させた。有機層を濃縮し、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７７．５ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６０Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［［６－クロロ－２－（メチルアミノ）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000669
 ８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－フルオロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を含むバイアルを、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを封止し、反応物を１００℃で１５時間撹拌した。冷却した後、反応物を濾過し、濾液を、水（０．１％ギ酸を含む）中２５％から５７％のＡＣＮで溶出させるＣＳＨカラム上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（４．３ｍｇ、８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）．
表９１の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［［６－クロロ－２－（メチルアミノ）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000670
実施例１Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－［（５－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000671
 トルエン（１８ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）と４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０８９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－クロロピリジン（０．０９８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを窒素でフラッシュした。反応物を封止し、１１５℃に一晩加熱した。混合物を珪藻土のパッドを介して濾過し、固体をＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中２０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０６２ｇ、３０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表９２の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［（５－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000672
Figure 2023164409000673
Figure 2023164409000674
Figure 2023164409000675
Figure 2023164409000676
Figure 2023164409000677
Figure 2023164409000678
Figure 2023164409000679
Figure 2023164409000680
実施例１１Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－（４－クロロ－３－フルオロ－アニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000681
 トルエン（２ｍＬ）中のジ－ミュー－クロロビス［（１，２，３－ニュー）－１－フェニル－２－プロペン－１－イル］ジパラジウム（０．０２８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）と、５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－１，４’－ビピラゾール（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、４－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロベンゼン（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（０．０４６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃に１４時間加熱した。混合物を珪藻土のパッドを介して濾過し、固体をＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中１０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０５０ｇ、３５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表９３の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－（４－クロロ－３－フルオロ－アニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000682
実施例１６Ｂ：３－［８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］安息香酸メチル
Figure 2023164409000683
 ８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．１４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．０７４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とを、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で合わせた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０９５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表９４の以下の化合物を、３－［８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］安息香酸メチルについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000684
Figure 2023164409000685
Figure 2023164409000686
Figure 2023164409000687
Figure 2023164409000688
Figure 2023164409000689
Figure 2023164409000690
Figure 2023164409000691
Figure 2023164409000692
Figure 2023164409000693
Figure 2023164409000694
Figure 2023164409000695
実施例２０８Ｃ：２－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－［（１Ｒ）－１－［［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000696
 ２－エチルスルファニル－８－［（１Ｒ）－１－［［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（１５９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＡＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．６ｍＬ）と、バイアル中で合わせた。反応物をアルゴンで５分間スパージした後、臭化（２，６－ジフルオロフェニル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７２０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下処理した。加えた後、バイアルを封止し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を、水中０％から６０％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色泡状の表題化合物（１６６ｍｇ、５７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０９Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［２－（６－ヒドロキシ－３－ピリジル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000697
 Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ８－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモアニリノ）エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オール（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（８．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２ｍＬ）中で合わせた。アルゴンで１分間脱気し、９５℃で１６時間撹拌した。反応物を珪藻土カートリッジに直接充填し、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中１０％から１００％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．３ｍｇ、１８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）．
表９５の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［２－（６－ヒドロキシ－３－ピリジル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000698
実施例７２Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000699
 ２０ｍＬのバイアルを、８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－ヨード－２－メトキシピリジン（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、並びに１，４－ジオキサン（５ｍＬ）でチャージした。反応混合物を窒素ガスで５分間脱気し、懸濁液を９０℃で１７時間撹拌した。反応物をシリンジフィルタに通し、濾液を、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３中１０から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３中４５から１００％のＡＣＮで溶出させる分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体状の表題化合物（１６．４ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
表９６の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000700
実施例７４Ｂ：４－［８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023164409000701
 ８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミド（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（１４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２１．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中で合わせた。反応物をアルゴンで５分間脱気した後、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０から２０％のＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３中０から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより再精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
表９７の以下の化合物を、４－［８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000702
実施例２１４Ｃ：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023164409000703
 バイアルを、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－インドール－６－イルボロン酸（８０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルｐｈｏｐｈｉｎｅ）パラジウム（０）（７７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）でチャージした。反応物をアルゴンで脱気し、封止し、６５℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応物を濾過し、減圧濃縮し、ヘプタン中０％～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む）中１０％から１００％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、１５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋Ｈ）．
表９８の以下の化合物を、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000704
実施例２１６Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［［２－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000705
 クロロ－（２，６－ジフルオロフェニル）亜鉛をＴＨＦ（２ｍＬ）中で撹拌し、ＮＭＰ（１ｍＬ）で処理した。反応物をアルゴンで５分間スパージした後、８－［（１Ｒ）－１－［（２－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で一晩撹拌した。ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物を得た。この生成物を、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中８０％のＡＣＮ（９５：５のＡＣＮと水）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．７ｍｇ、１０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７５Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000706
 ２０ｍＬのバイアルを、８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－アミン（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＡＣＮ（１０ｍＬ）でチャージした。バイアルに蓋をし、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、濃縮し、残留物をヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中０から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相Ｃ－１８フラッシュクロマトグラフィーにより再精製して、表題化合物（０．２５ｇ、３４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３／４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表９９の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000707
実施例２１９Ｃ及び２２０Ｃ：８－［１－［［６－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン、異性体１及び異性体２
Figure 2023164409000708
 ８－［１－［（２－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（６０ｍｇ、ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせた。反応物をアルゴンで５分間脱気した後、６０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、わずかに不純な生成物を得て、これを、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中０％から１００％のＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより再精製した。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１、３０×１５０ｍｍ、５ｍｍ；ＣＯ２中１６％ ＭｅＯＨ］により分離させた。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）．
表１００の以下の化合物を、８－［１－［［６－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン、異性体１及び異性体２について記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000709
実施例７６Ｂ：３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［（３－メチルイソチアゾール－４－イル）アミノ］エチル］－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000710
 ８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、４－ブロモ－３－メチルイソチアゾール（１０１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール（３５１ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）とを、ＩＰＡ（１ｍＬ）中で合わせた。反応物をアルゴンで数分間フラッシュした後、８０℃で一晩撹拌した。反応物を反応物質で再度チャージし、８０℃で撹拌を続けた。反応物を珪藻土に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純な化合物を得て、これを、水（０．１％ギ酸を含む）中８０％のＡＣＮ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８ｍｇ、２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１０１の以下の化合物を、３，６－ジメチル－８－［（１Ｒ）－１－［（３－メチルイソチアゾール－４－イル）アミノ］エチル］－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000711
実施例２２３Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［２－（ヒドロキシメチル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000712
 ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９．５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン中０％から５５％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２．２ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）．
表１０２の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［２－（ヒドロキシメチル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000713
実施例２２５Ｃ及び実施例２２６Ｃ：３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン、異性体１及び異性体２
Figure 2023164409000714
 ２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ベンズアルデヒド（２７１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１１６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせ、炭酸カリウム（０．９４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で５分間撹拌した。反応物をＨＣｌでクエンチし、反応物を、シリルエーテル中間体が消費されるまで撹拌した。反応物をＮａＯＨで中和し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む）中２０％から１００％のＡＣＮで溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、ラセミ化合物（１４．２ｍｇ、４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）．ラセミ混合物をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、３０×２５０ｍｍ、ＣＯ２中１０％ ＥｔＯＨ］により分離させて、表題化合物である異性体１（最初の溶出、２．６７ｍｇ、＞９９％ ｅｅ、０．８％）及び異性体２（６．１５ｍｇ、９５．６％ ｅｅ、２％）を得た。ＭＳ－ＥＳ ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）．
表１０３の以下の化合物を、３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン、異性体１及び異性体２について記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000715
実施例２２９Ｃ及び実施例２３０Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチルスルフィニル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン、異性体１及び異性体２
Figure 2023164409000716
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチルスルファニル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（５１．６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）により室温で滴下処理した。反応物を室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％から２５％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物（５４ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）．ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＺ、２．０×２５ｃｍ、５ｍｍ、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＨ（ＭｅＯＨ中１０ｍＭ ＮＨ３）］により分離させて、表題化合物である異性体１（最初の溶出、９．４ｍｇ、１７％）及び異性体２（１８．３ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２７Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000717
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）クロメン－４－オン（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０５１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。ＴＦＡ（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中２０から１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０３８ｇ、６５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１０４の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メトキシ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000718
実施例７９Ｂ：２－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000719
 ＤＣＭ中の３－［４－［８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン（４Ｍ、０．０５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）中のＨＣｌで処理し、反応が完了するまで撹拌させた。反応物を濃縮し、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中１０から７２％のＡＣＮで溶出させる逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６９％）を得た。
実施例２３２Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［（２－ヒドロキシ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000720
 ８－［（１Ｒ）－１－［（２－ベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）と合わせ、５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却されたら、反応物を減圧濃縮し、残留物を、水（０．１％ＴＦＡを含む）中１０％から９０％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、重炭酸型樹脂を使用して濾過し、表題化合物（１６．５ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３３Ｃ：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2023164409000721
 ４－［６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を含むバイアルを、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で２時間、５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮し、残留物を、水（０．１％ＴＦＡを含む）中１０％から１００％のＡＣＮ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出させるＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の表題化合物（０．１７ｇ、７１％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９０（Ｍ）．
表１０５の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オンについて記載した様式と同様の様式で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
Figure 2023164409000722
実施例２８Ｂ及び実施例２９Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－［２－（１，２－ジヒドロキシエチル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン及び８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－ヒドロキシアセチル）アニリノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000723
 アセトン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の３，６－ジメチル－２－フェニル－８－［（１Ｒ）－１－（２－ビニルアニリノ）エチル］クロメン－４－オン（０．０８２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（０．０７３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（０．００１６ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌し、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ、５％ＭｅＯＨを含む）中の１０～１００％のＡＣＮの勾配で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、ジオール（０．０３５ｇ、３９％、約２：３のジアステレオマーのミックス）及びヒドロキシケトン（０．００６０ｇ、７％）を得た。それぞれ、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋及び４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチルスルホニル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2023164409000724
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチルフルファニル－３－ピリジル）アミノ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）により窒素下室温で滴下処理した。加えた後、反応物を４時間室温で撹拌させた。反応物を濃縮し、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、水（０．１％ギ酸を含む）中５８から６６％のＡＣＮで溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム）により再精製して、白色固体状の表題化合物（７１．９ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＰＩ３Ｋ－アルファキナーゼ（ＰＩＫ３ＣＡ）活性、Ｈ１０４７Ｒ変異のインビトロ細胞ベースのアッセイ及び阻害剤についてのＩＣ５０値の決定
ＭＤＡ－ＭＢ－４５３（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－１３１）細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、熱不活化（ＦＢＳ ＨＩ、Ｇｉｂｃｏ １００８２－１４７）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ １１１４０－０５０）、及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０－０７０）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ １１９６５－０９２）中に維持した。培養物を、５％ＣＯ２／９５％空気下、３７℃の加湿インキュベーター内に維持した。０％ＦＢＳで化合物を試験するために、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞を、１×ＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び１μｇ／ｍＬのヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ Ｉ９２７８）を含む２０μｌの最小必須培地（ＭＥＭ）アッセイ培地入りのホワイト３８４ウェルプレート中にウェル当たり１．５×１０４細胞の密度で播種した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液に溶解させた化合物を、ＤＭＳＯ中で１：３に連続希釈して、１０点希釈系列を作成し、音響液体ハンドラーシステム（Ｅｃｈｏ ５５０ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用してプレーティングした。次いで、１×ＮＥＡＡ及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（１．５％ＤＭＳＯ中１５０μＭの出発化合物濃度）を含むＭＥＭ中の５×中間化合物希釈プレートを調製した。５μｌの中間連続希釈化合物を、細胞プレートに加えて、０．３％ＤＭＳＯ中で３０ｍＭ～０．００１５ｍＭの範囲の最終濃度とした。０．３％ＤＭＳＯ単独を使用して、最大（ＭＡＸ）シグナルを確立し、最終濃度１μＭのＧＤＣ－００３２を最小（ＭＩＮ）シグナルについての参照化合物として使用した。３時間の処理後、培地を除去し、細胞を、室温で１０分間振盪しながら１０μＬの１×ＳｕｒｅＦｉｒｅ溶解緩衝液中に溶解させた。アクセプターミックス（反応緩衝液１＋反応緩衝液２＋活性化緩衝液＋ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａアクセプタービーズ）を、合わせた反応緩衝液１及び反応緩衝液２中で活性化緩衝液を２５倍に希釈することによって調製した。アクセプタービーズを、合わせた反応緩衝液中で５０倍に希釈した。５μＬのアクセプターミックスを各ウェルに加え、プレートを封止し、ホイルで覆い、１時間室温でインキュベートした。ドナーミックス（希釈緩衝液＋ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａドナービーズ）を、希釈緩衝液中でドナービーズを５０倍に希釈することによって調製した。５μＬのドナーミックスを各ウェルに加え、プレートを封止し、ホイルで覆い、暗所で１時間室温でインキュベートした。プレートを、標準的なＡｌｐｈａＬｉｓａ設定を使用して、Ｂｉｏｔｅｋ製のＮｅｏ２プレートリーダー装置で読み取った。化合物を二重に試験し、各化合物濃度での平均阻害％を使用して、単回用量反応曲線を作成した。Ｇｅｎｅｄａｔａ－Ｓｃｒｅｅｎｅｒツールを使用してデータを処理した。相対ＩＣ５０値を、発光単位を使用して、プレート内の「最小」（ＧＤＣ－００３２参照対照）及び「最大」（ＤＭＳＯ）対照に対する阻害パーセントを計算することによって決定した。データを、４パラメータ非線形ロジスティック方程式（４パラメータロジスティック濃度－応答曲線）を使用して分析した。
Ｙ＝ボトム＋［（トップ－ボトム）／１＋（Ｘ／ＩＣ５０）スロープ］
式中、Ｙ＝阻害％、Ｘ＝阻害剤の濃度、ボトム＝曲線適合が到達したｙの最小値、トップ＝曲線適合が到達したｙの最大値、及びスロープ＝ＩＣ５０での曲線の勾配。
阻害％＝［（Ｘでのシグナル－最小中央値）／（最大中央値－最小中央値）］×１００
ＩＣ５０：所与の応答（リガンド結合、酵素応答）を５０％減少させる化合物の濃度。相対ＩＣ５０：化合物の最大応答の半分を与える濃度。
上記の細胞ベースアッセイにおいて、実施例１Ａ～３Ａ、５Ａ～２２Ａ、２４Ａ、２７Ａ、３０Ａ～３２Ａ、３４Ａ～３６Ａ、３９Ａ～４６Ａ、４８Ａ～６３Ａ、６５Ａ、６６Ａ、６８Ａ～８１Ａ、８３Ａ、８４Ａ、８６Ａ～９４Ａ、９６Ａ～１８１Ａ、１８３Ａ～２６５Ａ、４Ｂ～７Ｂ、９Ｂ、１０Ｂ、１２Ｂ、１４Ｂ、１６Ｂ～３８Ｂ、４２～８０Ｂ、１Ｃ～５４Ｃ、５６Ｃ～７６Ｃ、７８Ｃ～８０Ｃ、８２Ｃ～１２７Ｃ、１２９Ｃ～１４１Ｃ、１４３Ｃ～２０１Ｃ、２０３Ｃ～２１７Ｃ、２１９Ｃ、２２２Ｃ、２２４Ｃ～２４４Ｃの化合物を試験し、これらは、全てＰＩ３Ｋ－アルファキナーゼＨ１０４７Ｒ変異について１μＭ未満のＩＣ５０値を呈した。
上記の細胞ベースアッセイにおいて、実施例１Ａ～３Ａ、７Ａ～２２Ａ、２４Ａ、３２Ａ、３４Ａ～３６Ａ、３９Ａ～４５Ａ、４９Ａ～５１Ａ、５３Ａ～６１Ａ、６３Ａ、６６Ａ、６８Ａ、７２Ａ、７４Ａ、７６Ａ～８１Ａ、８３Ａ、８４Ａ、８６Ａ、８９Ａ～９２Ａ、９６Ａ～１７５Ａ、１７７Ａ、１７８Ａ、１８７Ａ～１９８Ａ、２００Ａ～２０６Ａ、２０８Ａ～２３６Ａ、２４１Ａ～２５５Ａ、２５８Ａ～２６４Ａ、４Ｂ～７Ｂ、９Ｂ、１０Ｂ、１４Ｂ、１７Ｂ～１９Ｂ、２２Ｂ、２４Ｂ～３８Ｂ、４２Ｂ～５８Ｂ、６１～７０Ｂ、７２～７６Ｂ、７８Ｂ、及び８０Ｂ、４Ｃ～４０Ｃ、４２Ｃ～５１Ｃ、５３Ｃ、５４Ｃ、５６Ｃ～６５Ｃ、６７Ｃ～７６Ｃ、７８Ｃ～８０Ｃ、８２Ｃ～９７Ｃ、９９Ｃ～１０４Ｃ、１０６Ｃ～１２６Ｃ、１２９Ｃ、１３０Ｃ、１３２Ｃ、１３３Ｃ、１３５Ｃ～１４１Ｃ、１４３Ｃ～１６６Ｃ、１６８Ｃ、１７０Ｃ～２００Ｃ、２０３Ｃ～２０５Ｃ、２０７Ｃ～２０９Ｃ、２１２Ｃ～２１７Ｃ、２１９Ｃ、２２２Ｃ、２２４Ｃ、２２６Ｃ～２３１Ｃ、及び２３３Ｃ～２４４Ｃの化合物を試験し、これらは、全てＰＩ３Ｋ－アルファキナーゼＨ１０４７Ｒ変異について５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を呈した。

Claims (69)

  1. 以下の式の化合物、
    Figure 2023164409000725
     又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、前記任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、インドール、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、イミダザ［１，２－ａ］ピリジン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、前記任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000726
     Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３） －Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ１２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＳＯＲ１１（Ｒ１１）、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000727
     式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
    Ｒ’が、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾリン－５－オン、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、モルホリン、オキセタン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ’が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000728
     Ｒ２が、以下の式の基であるか、
    Figure 2023164409000729
     又は
    Ｒ２が、以下の式の基であるか、
    Figure 2023164409000730
     あるいは
    Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキセタン、アゼチジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、インドール、インダゾール、イソインダゾール、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２ＣＨ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000731
     及び
    Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＯＨ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む３～５個の環原子の任意選択で置換された複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む５若しくは６個の環原子の任意選択で置換されたヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
    各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000732
     前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換されており、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
    各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
    各Ｒ１２が、独立して、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000733
     前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択で置換されており、
    Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、若しくはオキサジアゾールから選択される環であり、前記環が、－ＮＲ１１Ｒ１１若しくは－ＯＲ１１で任意選択で置換されており、
    Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択で置換されており、
    Ｒ１５が、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換された６員ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換されたアリール又は前記任意選択で置換された６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されており、
    Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、フェニル、又はピリジンであり、
    ｎが、０、１、又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、前記任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、前記任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000734
     Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000735
     式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
    Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、
    Ｒ’が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000736
     Ｒ２が、以下の式の基であるか、
    Figure 2023164409000737
     又は
    Ｒ２が、以下の式の基であるか、
    Figure 2023164409000738
     あるいは
    Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000739
     Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む３～５個の環原子の任意選択で置換された複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含む５若しくは６個の環原子の任意選択で置換されたヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
    各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000740
     前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換されており、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
    各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ１２が、独立して、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000741
     前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000742
     及び
    Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の基であり、
    Figure 2023164409000743
     式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
    Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、前記任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、前記任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000744
     Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の基であり、
    Figure 2023164409000745
     式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
    Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されており、
    Ｒ２が、以下の式の基であるか、
    Figure 2023164409000746
     又は
    Ｒ２が、以下の式の基であるか、
    Figure 2023164409000747
     あるいは
    Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000748
     各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールであり、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、若しくは－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換されており、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、若しくは－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されており、
    Ｒ１２が、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択で置換されており、
    Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、オキセタン、又はテトラヒドロフランである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000749
     及び
    Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒが、－Ｈ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000750
     Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、以下の式の基であるか、
    Figure 2023164409000751
     又は
    Ｒ２が、以下の式の基であるか、
    Figure 2023164409000752
     あるいは
    Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される任意選択で置換された５員環ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で各々任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択で置換された二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含む８～１０個の環原子の任意選択で置換された二環式ヘテロアリールであり、前記任意選択で置換された二環式環が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換された二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換され、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されているか、あるいは
    Ｒ２が、１～３個のＲ１０置換基で各々任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000753
     各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソール、任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールであり、前記任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで各々任意選択で置換されており、前記任意選択で置換されたＣ３－Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮから各々独立して選択される１～３個の置換基で各々任意選択で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ８が、－Ｈである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 以下の式を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023164409000754
  9. Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジヒドロベンズイミダゾロン、ジヒドロインダゾロン、インドリノン、又はキナゾリノンから選択される任意選択で置換された二環式環を形成し、前記任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ及びＲ１が、それらが結合している窒素と一緒になって、以下の式の任意選択で置換された二環式環を形成する、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023164409000755
  11. Ｒが、－Ｈである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４が、－Ｈ又はハロゲンである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ４が、－Ｈである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 以下の式を有する、請求項１～８又は１１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023164409000756
  15. Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３が、－Ｈ又はメチルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ６が、－Ｈ又はハロゲンである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ７が、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ７が、メチルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、又はベンゾチアゾロンから選択される任意選択で置換された二環式環であり、前記任意選択で置換された二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１、２、４、又は１１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１が、以下の式の基である、請求項１～５、７、又は１１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023164409000757
  26. Ｒ１が、以下の式の基である、請求項１～５、７、又は１１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023164409000758
  27. 各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～８、１１～２３、２５、又は２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. 各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルである、請求項１～８、１１～２３、２５、又は２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000759
     式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンであるか、あるいは
    Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１～４、７～８、１１～２３、又は２５～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ’が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000760
     式中、環Ａが、－ＣＮで任意選択で置換されたピロリジンである、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、その各々が、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルで任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～４、７～８、１１～２３、又は２５～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ’が、水素、ハロゲン、又はメチルである、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ’が、水素、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、－ＮＯ２、－ＣＮ、又は以下の式の基である、請求項１、２、７、８、１１～２３、又は２５～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023164409000761
    Figure 2023164409000762
  35. Ｒ１が、以下の式の基である、請求項１～４、７、８、又は１１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023164409000763
    Figure 2023164409000764
    Figure 2023164409000765
    Figure 2023164409000766
    Figure 2023164409000767
    Figure 2023164409000768
    Figure 2023164409000769
    Figure 2023164409000770
  36. Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000771
     各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又は－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ２が、任意選択で置換されたピラゾール又は任意選択で置換されたインダゾールであり、その各々が、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又は－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000772
     式中、各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、又はハロゲンであるか、あるいはＲ２が、任意選択で置換されたピラゾール又は任意選択で置換されたインダゾールであり、その各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択で置換されている、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000773
     式中、各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、又は－ＣＨ２－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ２が、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルから各々独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換された、任意選択で置換されたインダゾールである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2023164409000774
     式中、各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルであるか、あるいはＲ２が、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択で置換された、任意選択で置換されたインダゾールである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ２が、以下の式の基である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023164409000775
    Figure 2023164409000776
  41. 以下から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、
    Figure 2023164409000777
    Figure 2023164409000778
    Figure 2023164409000779
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     又はその薬学的に許容される塩。
  42. 請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  43. ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  44. ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋαである、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記疾患又は障害と関連する前記ＰＩ３Ｋが、Ｈ１０４７Ｒ変異を有する、請求項４３又は４４に記載の方法。
  46. 前記疾患又は障害が、がんである、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記がんが、乳がんである、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、請求項４６に記載の方法。
  50. 前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。
  51. ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  52. ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節と関連するがん又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  53. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記がんが、乳がんである、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、請求項５２に記載の方法。
  56. 前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、請求項５２に記載の方法。
  57. 療法に使用するための、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  58. ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害の治療に使用するための、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  59. 前記ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害が、がんである、請求項５８に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  60. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、大腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項５９に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  61. 前記がんが、乳がんである、請求項５９に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. 前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、請求項５９に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. 前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項５８に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  64. ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  65. 前記ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害が、がんである、請求項６４に記載の使用。
  66. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項６５に記載の使用。
  67. 前記がんが、乳がんである、請求項６５に記載の使用。
  68. 前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、請求項６５に記載の使用。
  69. 前記疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項６４に記載の使用。
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