TW201925199A - 對b型肝炎病毒(hbv)具有活性的新穎高活性吡唑并哌啶取代的吲哚-2-甲醯胺 - Google Patents

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Abstract

本發明大體上係關於新穎抗病毒劑。特定地，本發明係關於可抑制B型肝炎病毒(HBV)編碼之蛋白質或干擾HBV複製週期之功能之化合物、包含該等化合物之組合物、用於抑制HBV病毒複製之方法、用於治療或預防HBV感染之方法，以及用於製造該等化合物之方法及中間物。

Description

對B型肝炎病毒(HBV)具有活性的新穎高活性吡唑并哌啶取代的吲哚-2-甲醯胺
前言
一系列具有通式結構I之對B型肝炎病毒(HBV)具有活性的新穎高活性吡唑并-哌啶取代的吲哚-2-甲醯胺得到識別。此新穎類別之抗HBV劑證實極佳之活體外效力以及良好之代謝穩定性、可接受之溶解度及高滲透性。
本發明大體上係關於新穎抗病毒劑。特定言之，本發明係關於可抑制由B型肝炎病毒(HBV)編碼之蛋白質或干擾HBV複製週期之功能之化合物、包含該等化合物之組合物、用於抑制HBV病毒複製之方法、用於治療或預防HBV感染之方法、以及用於製造該等化合物之方法。
慢性HBV感染為重大之全球健康問題，影響世界人口之5%以上(全世界超過3.5億人，且美國125萬個個體)。由於在大部分發展中世界中之次佳治療選項及新型感染之持續速率，不管預防性HBV疫苗之可用性如何，慢性HBV感染之負荷仍為顯著未滿足之世界性醫學問題。當前治療不提供治癒且僅限於兩類藥劑(干擾素α及核苷類似物/病毒聚合酶之抑制劑)；耐藥性、低功效及耐受性問題限制其影響。
HBV之低治癒率至少部分地歸因於以下事實：難以用單一抗病毒劑達成病毒產生之完全抑制，且歸因於共價閉合環狀DNA (cccDNA)在經感染肝細胞之細胞核中之存在及持久性。然而，HBV DNA之持久性抑制減緩肝病進展且有助於預防肝細胞癌(hepatocellular carcinoma；HCC)。
HBV感染患者之當前療法目標係關於將血清HBV DNA降至低含量或不可檢測之含量，且關於最終減少或預防肝硬化及HCC之發展。
HBV為嗜肝DNA病毒族(嗜肝DNA病毒科)之包膜部分雙股DNA (dsDNA)病毒。HBV衣殼蛋白(HBV capsid protein，HBV-CP)在HBV複製中起重要作用。HBV-CP之主要生物功能為充當用衣殼包裹前基因組RNA且形成未成熟衣殼顆粒之結構蛋白，該等顆粒係由細胞質中之衣殼蛋白二聚體之多種複本品自發地自裝配。
HBV-CP亦經由其C端磷酸化位點之差別磷酸化狀態調整病毒DNA合成。此外，HBV-CP可能藉助於位於HBV-CP之C端區之富含精胺酸之結構域中的細胞核定位信號來促進病毒鬆弛環狀基因組(viral relaxed circular genome)的細胞核易位。
在細胞核中，作為病毒cccDNA微型染色體之組分，HBV-CP可在cccDNA微型染色體之功能性中起結構性及調整性作用。HBV-CP亦與內質網(ER)中之病毒大型包膜蛋白相互作用，且觸發完整病毒顆粒自肝細胞中之釋放。
已報導HBV-CP相關之抗HBV化合物。舉例而言，已顯示包括命名為AT-61及AT-130之化合物(Feld J.等人 Antiviral Res. 2007, 76, 168)及一類來自Valeant之噻唑啶-4-酮(W02006/033995)之苯基丙烯醯胺衍生物抑制前基因組RNA (pgRNA)封裝。
F. Hoffmann-La Roche AG已揭示用於HBV療法之一系列3取代之四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪(WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163)。
雜芳基二氫嘧啶(HAP)係發現於基於組織培養之篩選中(Weber等人, Antiviral Res. 2002, 54, 69)。此等HAP類似物充當合成異位活化劑且能夠誘導引起HBV-CP降解之異常衣殼形成(WO 99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840)。亦已描述另外的HAP類似物(J. Med. Chem. 2016, 59 (16), 7651-7666)。
來自F. Hoffman-La Roche之子類別之HAP亦顯示對HBV之活性(WO2014/184328、WO2015/132276及WO2016/146598)。來自Sunshine Lake Pharma之類似子類別亦顯示對HBV之活性(WO2015/ 144093)。亦已顯示另外的HAP對HBV具有活性(WO2013/102655，Bioorg. Med. Chem. 2017, 25(3) 第1042-1056頁)，且來自Enanta Therapeutics之類似子類別顯示類似活性(WO2017/011552)。來自Medshine Discovery之另一子類別顯示類似活性(WO2017/076286)。另一子類別(Janssen Pharma)顯示類似活性(WO2013/102655)。
子類別之噠嗪酮及三嗪酮(F. Hoffman-La Roche)亦顯示對HBV之活性(WO2016/023877)，子類別之四氫吡啶并吡啶亦如此(WO2016/177655)。來自Roche之子類別之三環4-吡啶酮-3-羧酸衍生物亦顯示類似之抗HBV活性(WO2017/013046)。
來自Novira Therapeutics (現為Johnson & Johnson Inc.之部分)之子類別之胺磺醯基-芳基醯胺亦顯示對HBV之活性(WO2013/006394、WO2013/096744、WO2014/165128、WO2014/184365、WO2015/109130、WO2016/089990、WO2016/109663、WO2016/109684、WO2016/109689、WO2017/059059)。類似子類別之硫醚-芳基醯胺(亦來自Novira Therapeutics)顯示對HBV之活性(WO2016/089990)。另外，子類別之芳基-氮雜環庚烷(亦來自Novira Therapeutics)顯示對HBV之活性(WO2015/073774)。來自Enanta Therapeutics之類似子類別之芳基醯胺顯示對HBV之活性(WO2017/015451)。
亦已顯示來自Janssen Pharma之胺磺醯基衍生物對HBV具有活性(WO2014/033167、WO2014/033170、WO2017/001655，J. Med. Chem, 2018, 61(14) 6247-6260)。亦已描述類似類別之乙二醛胺取代之吡咯醯胺(glyoxamide substituted pyrrolamide)(Gilead Sciences) (WO2018/039531)。
亦已顯示亦來自Janssen Pharma之子類別之乙二醛胺取代之吡咯醯胺衍生物對HBV具有活性(WO2015/011281)。
來自Enanta Therapeutics之子類別之胺磺醯基雜聯芳基化合物及草醯基雜聯芳基化合物亦顯示對HBV之活性(WO2016/161268、WO2016/183266、WO2017/015451、WO2017/136403及US20170253609)。
來自Assembly Biosciences之子類別之苯胺-嘧啶亦顯示對HBV之活性(WO2015/057945、WO2015/172128)。來自Assembly Biosciences之子類別之稠合三循環化合物(二苯并硫氮雜酮、二苯并二氮雜酮、二苯并氧雜吖庚因酮)顯示對HBV之活性(WO2015/138895、WO2017/048950)。
一系列環狀磺醯胺已由Assembly Biosciences描述為HBV-CP功能之調節劑(WO2018/160878)。
Arbutus Biopharma已揭示用於HBV療法之一系列苄醯胺(WO2018/052967、WO2018/172852)。
亦顯示小分子bis-ANS充當分子『楔』且干擾正常衣殼-蛋白質幾何形狀及衣殼形成(Zlotnick A等人 J. Virol. 2002, 4848)。
來自Novira Therapeutics之US 2017/0158691 A1 (2017年6月8日公開)揭示抵抗HBV感染之化合物。
WO2016/03845揭示適用作抗錐蟲劑之以下所顯示之式之吲唑化合物。
WO2006/105289揭示適用作抗細菌劑之以下所顯示之式之化合物(實例15、21及76)。
HBV直接作用抗病毒劑可能遭遇之問題為毒性、致突變性、缺乏選擇性、功效差、生物可用性差、低溶解度及合成困難。因此需要用於治療、改善或預防HBV之額外的抑制劑，其可克服此等缺點中之至少一種或具有諸如提高之效力或增加之安全窗之額外的優點。
以單一療法或與其他HBV治療或輔助治療組合向HBV感染患者投與該等治療劑將引起顯著減小之病毒負荷、改進之預後、減弱之疾病進展及/或增強之血清轉化率。
本文提供適用於治療或預防有需要之受試者中之HBV感染的化合物及適用於其製備的中間物。本發明之主題為式I化合物：

其中
– Z為H、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、N(R5)SO2 (R6)、C(=O)O(R5)、CH2 -N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基
– R1為H、D、F、Cl、Br、NH2
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 F、C(F)CH3 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3 )2 OH、Si(CH3 )3 、SMe、OH、OCH3
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R3及R8視情況連接以形成橋接雜雙環
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環。
– n為1或2
– m為0或1
在本發明之一個實施例中，本發明之主題為式I化合物
其中
– Z為C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、芳基、雜環基及雜芳基
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基
– R3及R4視情況連接以形成環丙基環。
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、鹵基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6羥烷基及C3-C7雜環烷基。
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環。
– n為1
– m為1
在本發明之一個實施例中，本發明之主題為式I化合物
其中
– Z為C(=O)N(R5)(R6)及雜芳基
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
– R3、R4、R8及R9為H
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6羥烷基及C3-C7雜環烷基。
– n為1
– m為1
在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為H、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、N(R5)SO2 (R6)、C(=O)O(R5)、CH2 N(R5)(R6)、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R1為H、D、F、Cl、Br、NH2 ，較佳H。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為C(=O)N(R5)(R6)、環烷基、雜環烷基或雜芳基且R1為H。
在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 F、C(F)CH3 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3 )2 OH、Si(CH3 )3 、SMe、OH、OCH3 ，較佳H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr，且最佳H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R1為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在另一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為C(=O)N(R5)(R6)、環烷基、雜環烷基或雜芳基，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在另一更佳實施例中，本發明為式I化合物，其中Z為C(=O)N(R5)(R6)、環烷基、雜環烷基或雜芳基，R1為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基，較佳H及甲基，最佳H。
在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基，較佳H及甲基，最佳H。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R3為H，R4為H，R8為H，且R9為H或甲基。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為C(=O)N(R5)(R6)、環烷基、雜環烷基或雜芳基，R3為H，R4為H，R8為H且R9為H或甲基。
在另一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R1為H，R3為H，R4為H，R8為H且R9為H或甲基。
在另一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R1為H，R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，R3為H，R4為H，R8為H且R9為H或甲基。
在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C3-C7環烷基、C6羥烷基及C3-C7雜環烷基。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R5為視情況經1、2或3種鹵基取代之C1-C6烷基，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C3-C7環烷基、C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C3-C7環烷基、C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中n為1。
在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中m為1。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中n為1且m為1。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中n為1，m為1且R1為H。
在一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中n為1，m為1，R1為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
本發明之一個實施例為供預防或治療受試者中之HBV感染使用之本發明的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明之一個實施例為包含本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之一個實施例為治療有需要之個體中之HBV感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為供預防或治療有需要之受試者中之HBV感染使用的本發明的式II化合物或其醫藥學上可接受的鹽。

其中
– Y為N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C4-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環
– n為1或2
– m為0或1
在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中
– Y為N(R5)(R6)
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C3-C7雜環烷基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環
– n為1
– m為1
在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)。
在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr，較佳H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，且Y為N(R5)(R6)。
在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R5為視情況經1、2或3種鹵基取代之C1-C6烷基，且R6選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，且R6選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，Y為N(R5)(R6)，且R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
本發明之一個實施例為供預防或治療受試者中之HBV感染使用之本發明的式II化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明之一個實施例為包含本發明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之一個實施例為治療有需要之個體中之HBV感染的方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為供預防或治療有需要之受試者中之HBV感染使用的本發明的式III化合物或其醫藥學上可接受的鹽。

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH2 F、CF2 H、CF3 、C(F)CH3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et
– R5選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C2-C6羥烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烯氧基
– R6選自包含以下之群：甲基及乙基。
在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr，較佳H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，Y為N(R5)(R6)，且R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C3-C7雜環烷基。
在一較佳實施例中，本發明為式III化合物，其中R5為視情況經1、2或3種鹵基取代之C1-C6烷基，且R6選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，且R6選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
本發明之一個實施例為供預防或治療受試者中之HBV感染使用之本發明的式III化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明之一個實施例為包含本發明之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之一個實施例為治療有需要之個體中之HBV感染的方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明化合物之劑量為約1 mg至約2,500 mg。在一些實施例中，用於本文所描述之組合物中之本發明化合物之劑量小於約10,000 mg，或小於約8,000 mg，或小於約6,000 mg，或小於約5,000 mg，或小於約3,000 mg，或小於約2,000 mg，或小於約1,000 mg，或小於約500 mg，或小於約200 mg，或小於約50 mg。類似地，在一些實施例中，如本文所描述之第二化合物(亦即用於HBV治療之另一藥物)之劑量小於約1,000 mg，或小於約800 mg，或小於約600 mg，或小於約500 mg，或小於約400 mg，或小於約300 mg，或小於約200 mg，或小於約100 mg，或小於約50 mg，或小於約40 mg，或小於約30 mg，或小於約25 mg，或小於約20 mg，或小於約15 mg，或小於約10 mg，或小於約5 mg，或小於約2 mg，或小於約1 mg，或小於約0.5 mg，以及其任何及全部完整或部分增量。所有之前所提及之劑量係指每日劑量/患者。
一般而言，預期抗病毒劑有效日量應為約0.01至約50 mg/kg體重或約0.01至約30 mg/kg體重。在一天內以適當之間隔將所需劑量以兩、三、四或更多之子劑量形式來投與可能為適當的。該等子劑量可調配為單位劑型，例如含有約1至約500 mg或約1至約300 mg或約1至約100 mg或約2至約50 mg活性成分/單位劑型。
本發明化合物可視其結構而定以鹽、溶劑合物或水合物之形式存在。因此本發明亦涵蓋鹽、溶劑合物或水合物及其相應混合物。
本發明化合物可視其結構而定以互變異構或立體異構形式(對映異構體、非對映異構體)存在。因此本發明亦涵蓋互變異構體、對映異構體或非對映異構體及其相應混合物。立體異構均一之組分可以已知方式自對映異構體及/或非對映異構體之該等混合物中隔離。
本發明之另一實施例為供預防或治療有需要之受試者中之HBV感染使用的本發明的式Ia化合物或其醫藥學上可接受的鹽。

其中
– Z為H、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO2 (R6)、C(=O)O(R5)、CH2 -N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、O-R5、SO2 N(R5)(R6)、SO2 -R5、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或經C2-C6烯基取代之雜芳基，其中環烷基視情況經以下取代：羧基、羧基酯、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或NH2
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH2
– R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 F、C(F)CH3 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3 )2 OH、Si(CH3 )3 、SMe及OH，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R3及R8視情況連接以形成橋接雜雙環
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基、C2-C6炔基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基、C6芳基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環或由2或3個C3-C7環組成且含有1或2個氮、硫或氧原子之雜螺環系統，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基
– n為1或2
– m為0或1。
在本發明之一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中
– Z為C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、雜環基或雜芳基
– R1為H
– R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基
– R3及R4視情況連接以形成環丙基環
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、鹵基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基及C3-C7雜環烷基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環
– n為1
– m為1。
在本發明之一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中
– Z為C(=O)N(R5)(R6)或雜芳基
– R1為H
– R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et
– R3、R4、R8及R9為H
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基及C3-C7雜環烷基
– n為1
– m為1。
在一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中Z為H、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO2 (R6)、C(=O)O(R5)、CH2 N(R5)(R6)、烷基、環烷基、雜環烷基或雜芳基。
在一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R1為H、D、F、Cl、Br或NH2 ，較佳H。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中Z為C(=O)N(R5)(R6)、環烷基、雜環烷基或雜芳基，且R1為H。
在一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 F、C(F)CH3 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3 )2 OH、Si(CH3 )3 、SMe及OH，較佳H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr，且最佳H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中Z為C(=O)N(R5)(R6)、環烷基、雜環烷基或雜芳基，且R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中Z為C(=O)N(R5)(R6)、環烷基、雜環烷基或雜芳基，R1為H，且R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在另一較佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R1為H，且R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3 。
在一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基，較佳H及甲基，最佳H。
在一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基，較佳H及甲基，最佳H，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3 。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R3為H，R4為H，R8為H，且R9為H或甲基，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3 。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R1為H，R3為H，R4為H，R8為H，且R9為H或甲基，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3 。
在一最佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R1為H，R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，R3為H，R4為H，R8為H，且R9為H或甲基，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3 。
在一最佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中Z為C(=O)N(R5)(R6)、環烷基、雜環烷基或雜芳基，R3為H，R4為H，R8為H且R9為H或甲基。
在一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基及C2-C6炔基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基、C≡N；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C3-C7環烷基、C6羥烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基或C3-C7雜環烷基。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R5為視情況經1、2或3種鹵基取代之C1-C6烷基，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C3-C7環烷基、C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C3-C7環烷基、C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中n為1。
在一個實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中m為1。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中n為1且m為1，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3 。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中n為1，m為1且R1為H，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3 。
在一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式Ia化合物，其中n為1，m為1，R1為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3 。
本發明之一個實施例為供預防或治療受試者中之HBV感染使用之本發明的式Ia化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明之一個實施例為包含本發明之式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之一個實施例為治療有需要之個體中之HBV感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為供預防或治療有需要之受試者中之HBV感染使用的本發明的式II化合物或其醫藥學上可接受的鹽。

其中
– Y為N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C4-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基、C6芳基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環或由2或3個C3-C7環組成且含有1或2個氮、硫或氧原子之雜螺環系統，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基。
在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中
– Y為N(R5)(R6)
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基或C3-C7雜環烷基。
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環。
– n為1
– m為1。
在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)。
在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr，較佳H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，且Y為N(R5)(R6)。
在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C4-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基、C≡N；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R5為視情況經1、2或3種鹵基取代之C1-C6烷基，且R6選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，且R6選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，Y為N(R5)(R6)，且R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
本發明之一個實施例為供預防或治療受試者中之HBV感染使用之本發明的式II化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明之一個實施例為包含本發明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之一個實施例為治療有需要之個體中之HBV感染的方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為供預防或治療有需要之受試者中之HBV感染使用的本發明的式III化合物或其醫藥學上可接受的鹽。

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH2 F、CF2 H、CF3 、C(F)CH3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 及Et
– R5選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C2-C6羥烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4羧烷基及C1-C4醯基磺醯胺基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基、C6芳基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N
– R6選自包含以下之群：甲基及乙基。
在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr，較佳H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et。
在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C2-C6羥烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4羧烷基及C1-C4醯基磺醯胺基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一較佳實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R5為視情況經1、2或3種鹵基取代之C1-C6烷基，且R6選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C3-C7雜環烷基。
在一更佳實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，且R6選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基；較佳H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經以下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C3-C7雜環烷基。
在一更佳實施例中，本發明為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、CH3 及Et，Y為N(R5)(R6)，且R5為甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
本發明之一個實施例為供預防或治療受試者中之HBV感染使用之本發明的式III化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明之一個實施例為包含本發明之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之一個實施例為治療有需要之個體中之HBV感染的方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為供預防或治療有需要之個體中之HBV感染使用的本發明的式VI化合物或其醫藥學上可接受的鹽

其中
– Q為H、羧基、羧基酯、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或NH2
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH2
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R3及R8視情況連接以形成橋接雜雙環。
在一個實施例中，本發明之主題為式VI化合物，其中
– Q為H、羧基或羧基酯
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH2
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R3及R8視情況連接以形成橋接雜雙環
在一個實施例中，本發明之主題為式VI化合物，其中
– Q為H、羧基、羧基酯、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或NH2
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH2
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基。
在一個實施例中，本發明之主題為式VI化合物，其中
– Q為H、羧基、羧基酯、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或NH2
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH2
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr。
在一個實施例中，本發明之主題為式VI化合物，其中
– Q為H、羧基或羧基酯
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH2
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr。
在一個實施例中，本發明之主題為式VI化合物，其中R1為H、D、F、Cl、Br或NH2 。
在一個實施例中，本發明之主題為式VI化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr。
在一個實施例中，本發明之主題為式VI化合物，其中R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基。
本發明之一個實施例為供預防或治療受試者中之HBV感染使用之本發明的式VI化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明之一個實施例為包含本發明之式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之一個實施例為治療有需要之個體中之HBV感染的方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明化合物之劑量為約1 mg至約2,500 mg。在一些實施例中，用於本文所描述之組合物中之本發明化合物之劑量小於約10,000 mg，或小於約8,000 mg，或小於約6,000 mg，或小於約5,000 mg，或小於約3,000 mg，或小於約2,000 mg，或小於約1,000 mg，或小於約500 mg，或小於約200 mg，或小於約50 mg。類似地，在一些實施例中，如本文所描述之第二化合物(亦即用於HBV治療之另一藥物)之劑量小於約1,000 mg，或小於約800 mg，或小於約600 mg，或小於約500 mg，或小於約400 mg，或小於約300 mg，或小於約200 mg，或小於約100 mg，或小於約50 mg，或小於約40 mg，或小於約30 mg，或小於約25 mg，或小於約20 mg，或小於約15 mg，或小於約10 mg，或小於約5 mg，或小於約2 mg，或小於約1 mg，或小於約0.5 mg，以及其任何及全部完整或部分增量。所有之前所提及之劑量係指每日劑量/患者。
一般而言，預期抗病毒劑有效日量應為約0.01至約50 mg/kg體重或約0.01至約30 mg/kg體重。在一天內以適當之間隔將所需劑量以兩、三、四或更多之子劑量形式來投與可能為適當的。該等子劑量可調配為單位劑型，例如含有約1至約500 mg或約1至約300 mg或約1至約100 mg或約2至約50 mg活性成分/單位劑型。
本發明化合物可視其結構而定以鹽、溶劑合物或水合物之形式存在。因此本發明亦涵蓋鹽、溶劑合物或水合物及其相應混合物。
本發明化合物可視其結構而定以互變異構或立體異構形式(對映異構體、非對映異構體)存在。因此本發明亦涵蓋互變異構體、對映異構體或非對映異構體及其相應混合物。立體異構均一之組分可以已知方式自對映異構體及/或非對映異構體之該等混合物中隔離。
本發明之範疇內之另外的實施例陳述如下：
1. 一種式I化合物

其中
– Z為H、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、N(R5)SO2 (R6)、C(=O)O(R5)、CH2 -N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基
– R1為H、D、F、Cl、Br、NH2
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 F、C(F)CH3 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3 )2 OH、Si(CH3 )3 、SMe、OH、OCH3
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R3及R8視情況連接以形成橋接雜雙環
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環。
– n為1或2
– m為0或1。
或其醫藥學上可接受之鹽，或式I化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式I化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2. 如實施例1之式I化合物，其為式II化合物

其中
– Y為N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C4-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基或C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環。
或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
3. 如實施例1或2之式I化合物，其為式III化合物

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH2 F、CF2 H、CF3 、C(F)CH3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et
– R5選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C2-C6羥烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烯氧基
– R6選自包含以下之群：甲基及乙基
或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
4. 一種如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係供預防或治療受試者中之HBV感染使用。
5. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
6. 一種治療有需要之個體中之HBV感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
7. 一種用於製備如實施例1之式I化合物之方法，該製備係藉由使式IV化合物

其中R1及R2如實施例1中所定義，與式V化合物

其中n、m、Z、R3、R4、R8及R9如實施例1中所定義，反應來進行。
本發明之範疇內之另外的實施例陳述如下：
1. 一種式Ia化合物

其中
– Z為H、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO2 (R6)、C(=O)O(R5)、CH2 -N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、O-R5、SO2 N(R5)(R6)、SO2 -R5、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或經C2-C6烯基取代之雜芳基，其中環烷基視情況經以下取代：羧基、羧基酯、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或NH2
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH2
– R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 F、C(F)CH3 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3 )2 OH、Si(CH3 )3 、SMe及OH，其限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R3及R8視情況連接以形成橋接雜雙環
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C2-C6羥烷基及C2-C6炔基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環或由2或3個C3-C7環組成且含有1或2個氮、硫或氧原子之雜螺環系統，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基
– n為1或2
– m為0或1
或其醫藥學上可接受之鹽，或式Ia化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式Ia化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2. 如實施例1之式Ia化合物，其為式II化合物

其中
– Y為N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr
– R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C4-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環或由2或3個C3-C7環組成且含有1或2個氮、硫或氧原子之雜螺環系統，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基
或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
3. 如實施例1或2之式Ia化合物，其為式III化合物

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH2 F、CF2 H、CF3 、C(F)CH3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 及Et
– R5選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C2-C6羥烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4羧烷基及C1-C4醯基磺醯胺基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N
– R6選自包含以下之群：甲基及乙基
或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
4. 如實施例1之式Ia化合物，其為式VI化合物

其中，
– Q為H、羧基、羧基酯、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或NH2
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH2
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr
– R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R3及R8視情況連接以形成橋接雜雙環
或其醫藥學上可接受之鹽，或式VI化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式VI化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
5. 如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係供預防或治療受試者中之HBV感染使用。
6. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
7. 一種治療有需要之個體中之HBV感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
8. 一種用於製備如實施例1之式Ia化合物之方法，該製備係藉由使式IV化合物

其中R1、R2a、R2b、R2c及R2d如實施例1中所定義，與式V化合物

其中n、m、Z、R3、R4、R8及R9如實施例1中所定義，反應來進行。
定義
下文列舉用於描述本發明之各種術語之定義。除非在特定情況下以其他方式加以限制，否則當術語單獨地或作為較大群之一部分用於整個本說明書及申請專利範圍中時，此等定義應用於術語。
除非另外規定，否則本文所使用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域中之一般熟習此項技術者通常所理解之意義相同之意義。一般而言，本文所使用之命名法及細胞培養、分子遺傳學、有機化學及肽化學中之實驗室程序為此項技術中眾所周知且通常採用之彼等者。
如本文所使用之冠詞「一(a/an)」係指一個或係指超過一個(即係指至少一個)冠詞之文法對象。藉助於實例，「一元素」意謂一個元素或超過一個元素。此外，術語「包括(including)」以及諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之其他形式之使用不具限制性。
如本文所使用之術語「衣殼裝配調節劑」係指破壞或加速或抑制或阻礙或延遲或減少或修改正常衣殼裝配(例如在成熟期間)或正常衣殼拆卸(例如在感染力期間)或擾動衣殼穩定性，由此誘導異常衣殼形態或異常衣殼功能。在一個實施例中，衣殼裝配調節劑加速衣殼裝配或拆卸，由此誘導異常衣殼形態。在另一實施例中，衣殼裝配調節劑與主要衣殼裝配蛋白質(HBV-CP)相互作用(例如在活性位點處結合，在異位位點處結合或修改及/或阻礙摺疊及其類似者)，由此破壞衣殼裝配或拆卸。在又另一實施例中，衣殼裝配調節劑引起結構或HBV-CP之功能(例如衰減病毒感染力及/或對病毒具有致死性之HBV-CP裝配、拆卸、結合至基質、摺疊成合適構形或其類似者之能力)中之擾動。
如本文所使用之術語「治療(treatment/treating)」定義為向患者施加或投與治療劑，亦即本發明化合物(單獨地或與另一藥劑組合)，或向來自具有HBV感染、HBV感染之症狀或產生HBV感染之潛在性之患者的獨立組織或細胞株施加或投與治療劑(例如用於診斷或活體外應用)，且目的為治癒、癒合、減輕、緩解、改變、救濟、改善、改進或影響HBV感染、HBV感染之症狀或產生HBV感染之潛在性。該等治療可基於獲自藥物基因組學領域之知識而得到特定調適或修改。
如本文所使用之術語「預防(prevent/prevention)」意謂若無病症或疾病出現則無病症或疾病發展，或若已存在病症或疾病之發展則無進一步病症或疾病發展。亦考慮吾人預防與病症或疾病相關聯之症狀中之一些或全部的能力。
如本文所使用之術語「患者」、「個體」或「受試者」係指人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如諸如綿羊、牛、豬、貓及鼠哺乳動物之家畜及寵物。患者、受試者或個體較佳為人類。
如本文所使用之術語「有效量」、「醫藥學上有效量」及「治療有效量」係指用以提供所需生物結果之藥劑之無毒性但充足之量。彼結果可為疾病之徵兆、症狀或病因之減少及/或減輕或生物系統之任何其他所需改變。在任何個別情況下之適當治療量可由一般熟習此項技術者使用常規實驗來確定。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之」係指不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之諸如載劑或稀釋劑之材料，亦即材料可在不導致非所需之生物效應或以有害方式與含有其之組合物之組分中之任一種相互作用的情況下投與至個體。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母化合物藉由將現存酸或鹼部分轉化為其鹽形式而受到修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似者。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為較佳的。合適的鹽列表見於Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版 Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中，各文獻以全文引用之方式併入本文中。
如本文所使用之術語「組合物」或「醫藥組合物」係指在本發明內有用之至少一種化合物與醫藥學上可接受之載劑之混合物。醫藥組合物促進向患者或受試者之化合物投與。存在於此項技術中之投與化合物之多種技術包括但不限於靜脈內、經口、霧劑、經直腸、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂涉及在患者體內攜載或輸送在本發明內有用之化合物或將其攜載或輸送至患者以使其可執行其預期功能的醫藥學上可接受的材料、組合物或載劑，諸如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料。通常，該等構建體係自身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分。各載劑必須在與包括在本發明內有用且對患者無害之化合物之調配物之其他成分相容的意義上「可接受之」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻酸；無熱原質水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中採用之其他無毒相容物質。
如本文所使用之「醫藥學上可接受之載劑」亦包括任何及所有包衣、抗細菌劑及抗真菌劑及吸收延遲劑以及與在本發明內有用之化合物之活性相容且患者生理學上可接受的類似者。亦可將補充活性化合物併入組合物中。「醫藥學上可接受之載劑」可進一步包括在本發明內有用之化合物之醫藥學上可接受之鹽。可包括於用於本發明之實踐中之醫藥組合物中的其他額外成分為此項技術中已知的且描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, 編, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)，該文獻以引用之方式併入本文中。
如本文所使用之術語「經取代」意謂原子或原子群已置換氫作為連接至另一基團之取代基。
如本文所使用之術語「包含」亦涵蓋選項「由……組成」。
除非另外說明，否則如本文所使用之單獨或作為另一取代基之部分之術語「烷基」意謂具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烴(亦即C1-C6烷基意謂一至六個碳原子)且包括直鏈及分支鏈。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基及己基。另外，單獨或作為另一取代基之部分之術語「烷基」亦可意謂經C3-C5羧基環取代之C1-C3直鏈烴。實例包括(環丙基)甲基、(環丁基)甲基及(環戊基)甲基。為避免疑問，在兩個烷基部分存在於一基團中之情況下，烷基部分可為相同或不同的。
如本文所使用之術語「烯基」指示E或Z立體化學之衍生自含有至少兩個碳原子及至少一個碳碳雙鍵之烴部分之單價基團。雙鍵可為或可不為連至另一基團之連接點。烯基(例如C2-C8烯基)包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丙-1-烯-2-基、丁烯基、甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基及辛烯基。為避免疑問，在兩個烯基部分存在於一基團中，烯基部分可為相同或不同。
如本文所使用之C2-C6炔基或部分為含有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈炔基或部分，例如含有2至4個碳原子之C2-C4炔基或部分。例示性炔基包括-C≡CH或-CH2 -C≡C以及1-丁炔基及2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。為避免疑問，在兩個炔基部分存在於一基團中之情況下，其可為相同或不同的。
除非另外說明，否則如本文所使用之單獨或作為另一取代基之部分之術語「鹵基」或「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘原子，較佳氟、氯或溴，更佳氟或氯。為避免疑問，在兩個鹵基部分存在於一基團中之情況下，其可為相同或不同的。
如本文所使用之C1-C6烷氧基或C1-C6烯氧基通常分別為連接至氧原子之該C1-C6烷基(例如C1-C4烷基)或該C2-C6烯基(例如C2-4烯基)。
除非另外說明，否則如本文所使用之單獨或與其他術語組合採用之術語「芳基」意謂含有一或多個環(通常一個、兩個或三個環)之碳環芳族系統，其中該等環可以附掛方式連接在一起，諸如聯苯基；或可稠合，諸如萘。芳基之實例包括苯基、蒽基及萘基。較佳實例為苯基(例如C6芳基)及聯苯基(例如C12芳基)。在一些實施例中，芳基具有六至十六個碳原子。在一些實施例中，芳基具有六至十二個碳原子(例如C6-C12芳基)。在一些實施例中，芳基具有六個碳原子(例如C6芳基)。
如本文所使用之術語「雜芳基」及「雜芳族」係指含有一或多個環(通常一個、兩個或三個環)之具有芳族特徵之雜環。雜芳基取代基可由碳原子數定義，例如Cl-C9雜芳基表明在不包括雜原子數之情況下含於雜芳基中之碳原子數。舉例而言，C1-C9雜芳基應包括額外之一至四個雜原子。多環雜芳基可包括一或多個部分飽和之環。雜芳基之非限制性實例包括：

。
額外之雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如2-嘧啶基及4-嘧啶基)、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(包括例如3-吡唑基及5-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-三唑基、l,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基，1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。多環雜環及雜芳基之非限制性實例包括吲哚基(包括3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基及7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(包括例如1-異喹啉基及5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、㖕啉基、喹喏啉基(包括例如2-喹喏啉基及5-喹喏啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-㖠啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氫香豆素、1,5-㖠啶基、苯并呋喃基(包括例如3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基及7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異唑基、苯并噻吩基(包括例如3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基及7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(包括例如2-苯并噻唑基及5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯聯啶基及喹嗪基。
如本文所使用之術語「鹵烷基」通常分別為該烷基、烯基、烷氧基或烯氧基，其中碳原子中之任一者或多者經如上所定義之一或多個該鹵基原子取代。鹵烷基包涵單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。術語「鹵烷基」包括但不限於氟甲基、1-氟乙基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
如本文所使用之C1-C6羥烷基為經一或多個羥基取代之該C1-C6烷基。其通常經一個、兩個或三個羥基取代。其較佳經單個羥基取代。
如本文所使用之C1-C6胺基烷基為經一或多個胺基取代之該C1-C6烷基。其通常經一個、兩個或三個胺基取代。其較佳經單個胺基取代。
如本文所使用之C1-C4羧烷基為經羧基取代之該C1-C4烷基。
如本文所使用之C1-C4羧醯胺基烷基為經經取代或未經取代之羧醯胺基取代之該C1-C4烷基。
如本文所使用之C1-C4醯基磺醯胺基烷基為經通式C(=O)NHSO2 CH3 或C(=O)NHSO2 -c-Pr醯基磺醯胺基取代之該C1-C4烷基。
如本文所使用之術語「環烷基」係指單環或多環非芳族基團，其中形成環(亦即骨架原子)之原子中之各者為碳原子。在一個實施例中，環烷基為飽和或部分不飽和的。在另一實施例中，環烷基與芳環稠合。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(C3-C10環烷基)、具有3至8個環原子之基團(C3-C8環烷基)、具有3至7個環原子之基團(C3-C7環烷基)及具有3至6個環原子之基團(C3-C6環烷基)。環烷基之說明性實例包括但不限於以下部分:
單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基包括但不限於四氫萘基、二氫茚基及四氫并環戊二烯。多環環烷基包括金剛烷及降冰片烷。術語環烷基包括「不飽和非芳族碳環基」或「非芳族不飽和碳環基」，二者均係指如本文所定義之含有至少一個碳-碳雙鍵或一個碳-碳參鍵之非芳族碳環。
如本文所使用之術語「雜環烷基」及「雜環基」係指含有一或多個環(通常一個、兩個或三個環)之雜脂環基，其含有一至四個各自選自氧、硫及氮之環雜原子。在一個實施例中，各雜環基於其環系統中具有3至10個原子，其限制條件為該基團之環不含有兩個鄰接氧或硫原子。在一個實施例中，各雜環基具有於環系統中有3至10個原子之稠合雙環系統，此外其限制條件為該基團之環不含有兩個鄰接氧或硫原子。在一個實施例中，各雜環基具有於環系統中有3至10個原子之橋接雙環系統，此外其限制條件為該基團之環不含有兩個鄰接氧或硫原子。在一個實施例中，各雜環基具有於環系統中有3至10個原子之螺雙環系統，此外其限制條件為該基團之環不含有兩個鄰接氧或硫原子。雜環基取代基可替代地由碳原子數定義，例如C2-C8雜環基指示在不包括雜原子數之情況下含於雜環基中之碳原子數。舉例而言，C2-C8雜芳基應包括額外之一至四個雜原子。在另一實施例中，雜環烷基與芳環稠合。在另一實施例中，雜環烷基與雜芳環稠合。在一個實施例中，氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮原子可視情況經四級銨化。除非另外陳述，否則雜環系統可在提供穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接。3員雜環基之實例包括且不限於氮丙啶。4員雜環烷基之實例包括且不限於氮雜環丁烷及β-內醯胺。5員雜環基之實例包括且不限於吡咯啶、噁唑啶及噻唑啶二酮。6員雜環烷基之實例包括且不限於哌啶、嗎啉、哌嗪、N-乙醯基哌嗪及N-乙醯基嗎啉。雜環基之其他非限制性實例為
雜環之實例包括單環基團，諸如氮丙啶、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啉、吡唑啶、咪唑啉、二氧雜環戊烷、環丁碸、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4-二氫吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、1,3-二氧雜環戊烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧雜環庚烷、47-二氫-l,3-二氧呯及六甲環氧己烷。
如本文所使用之術語「芳族」係指具有一或多個一或多個多不飽和環且具有芳族特徵亦即具有其中n為整數之(4n + 2)非定域π (pi)電子的碳環或雜環。
除非另外說明，否則如本文所使用之單獨或與其他術語組合採用之術語「醯基」意欲意謂經由羰基連接之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
除非另外說明，否則如本文所使用之單獨或與其他術語組合採用之術語「胺甲醯基」及「經取代胺甲醯基」意欲意謂連接至視情況經以下單或二取代之胺基之羰基：氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其視情況經該羧基或羧基酯取代。在一些實施例中，氮取代基應連接以形成如上文所定義之雜環。
除非另外說明，否則如本文所使用之單獨或作為另一取代基之部分之術語「羧基」意謂式C(=O)OH基團。
如本文所使用之C1-C6烷基-O-C1-C6烷基為連接至該C1-C6烷基之該C1-C6烷氧基，其中碳原子中之任一者或多者視情況經如上文所定義之一或多個該鹵基原子取代。C1-C6烷基-O-C1-C6烷基包括但不限於例如乙氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基及三氟甲氧基甲基。
除非另外說明，否則如本文所使用之單獨或與其他術語組合採用之術語「醯氧基」意謂連接至氧原子之該醯基。
如本文所使用之C2-C6炔氧基通常為連接至氧原子之該C2-C6炔基(例如C2-C4炔基)。
如本文所使用之術語「螺環」係指含有兩種或更多種環之任何化合物，其中該等環中之兩種具有共用之一個環碳。
除非另外說明，否則如本文所使用之單獨或作為另一取代基之部分之術語「羧基酯」意謂式C(=O)OX基團，其中X選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C3-C7環烷基及芳基。
如本文所使用之術語「前藥」表示式I或式II或式III化合物之衍生物，該化合物係以一旦投與則在活體內代謝成同樣式I或式II或式III活性代謝物之形式投與。
本發明之主題亦為無論呈一般化形式或呈下文所特定提及之形式之式I或式II或式III化合物之前藥。
前藥之各種形式為此項技術中所已知。對於該等前藥之實例，參見：Design of Prodrugs，由H. Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)及Methods in Enzymology，第42卷, 第309-396頁，由K. Widder，等人編輯 (Academic Press，1985); A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯，第5章 H. Bundgaard之「Design and Application of Prodrugs」第1l3-191頁 (1991); H. Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38 (1992); H. Bundgaard,等人, Journal of Pharmaceutical Sciences，77, 285 (1988); 及N. Kakeya,等人, Chem. Pharm. Bull.，32，692 (1984)。
前藥之實例包括式I、II及/或III化合物之可裂解酯。含有羧基之本發明化合物之活體內可裂解酯為例如在人類或動物主體中裂解以產生母酸之醫藥學上可接受之酯。用於羧基之合適的醫藥學上可接受之酯包括C1-C6烷基酯，例如甲酯或乙酯；C1-C6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-C6烷醯氧基甲酯；酞酯；C3-C8環烷氧基羰基氧基C1-C6烷酯，例如1-環己基羰基氧基乙基；1-3-二氧雜環戊烷-2-基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲基；C1-C6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；胺基羰基甲酯及其單或二N-(C1-C6烷基)型式，例如N,N-二甲基胺基羰基甲酯及N-乙基胺基羰基甲酯；且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。
含有羥基之本發明化合物之活體內可裂解酯為例如在人類或動物主體中裂解以產生母羥基之醫藥學上可接受之酯。用於羥基之合適的醫藥學上可接受之酯包括C1-C6烷醯酯，例如乙醯酯；及苄醯酯，其中苯基可經胺基甲基或N取代之單或二C1-C6烷基胺基甲基取代，例如4-胺基甲基苄醯酯及4-N, N-二甲基胺基甲基苄醯酯。
本發明之較佳前藥包括乙醯氧基及碳酸根衍生物。舉例而言，式I化合物之羥基可存在於前藥中作為-O-CORi 或-O-C(O)ORi ，其中Ri 為未經取代或經取代之Cl-C4烷基。烷基上之取代基係如前文所定義。Ri 中之烷基較佳為未經取代的，較佳甲基、乙基、異丙基或環丙基。
本發明之其他較佳前藥包括胺基酸衍生物。合適的胺基酸包括經由其C(O)OH基團連接至式I化合物之α胺基酸。該等前藥在活體內裂解以產生攜帶羥基之式I化合物。因此，該等胺基酸基團為式I之較佳經採用位置，在該等位置中羥基為最終所需的。因此本發明之此實施例之例示性前藥為攜帶式-OC(O)-CH(NH2 )Rii 基團之式I化合物，其中Rii 為胺基酸側鏈。較佳胺基酸包括甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸及絲胺酸。胺基酸亦可官能化，例如胺基可烷基化。合適的官能化胺基酸為N,N-二甲基甘胺酸。胺基酸較佳為纈胺酸。
本發明之其他較佳前藥包括胺基磷酸酯衍生物。胺基磷酸酯前藥之各種形式為此項技術中已知的。對於該等前藥之實例，參見Serpi等人, Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem. 2013, 第15章, 第15.5單元及Mehellou等人, ChemMedChem, 2009, 4 第1779-1791頁。合適的胺基磷酸酯包括經由其-OH基團連接至式I化合物之(苯氧基)-α-胺基酸。該等前藥在活體內裂解以產生攜帶羥基之式I化合物。因此，該等胺基磷酸酯基團為式I之較佳經採用位置，在該等位置中羥基為最終所需的。因此本發明之此實施例之例示性前藥為攜帶式-OP(O)(ORiii )Riv 基團之式I化合物，其中Riii 為烷基、環烷基、芳基或雜芳基，且Riv 為式-NH-CH(Rv )C(O)ORvi 基團。其中Rv 為胺基酸側鏈且Rvi 為烷基、環烷基、芳基或雜環基。較佳胺基酸包括甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸及絲胺酸。胺基酸較佳為丙胺酸。Rv 較佳為烷基，最佳異丙基。
本發明之主題亦為製備本發明化合物之方法。因此，本發明之主題為用於製備本發明之式I化合物之方法，該製備係藉由使式IV化合物

其中R1、R2a、R2b、R2c及R2d如上文所定義，與式V化合物

其中n、m、Z、R3、R4、R8及R9如上文所定義，反應來進行。
此外，本發明之主題為用於以相同方式製備式II、III、IV及V化合物之方法，且如應在實例中更詳細地概述。
實例
現參考以下實例描述本發明。僅出於說明之目的提供此等實例，且本發明不限於此等實例，而實際上涵蓋由於本文所提供之教示內容而顯而易見之所有變化。
可以多種方式製備HBV核心蛋白調節劑。出於本申請之目的流程1至6說明供其製備採用之主要路線。對於本領域之普通化學技術人員顯而易見的為，存在亦達成此等中間物及實例之製備之其他方法。
在一較佳實施例中，式I化合物可如下文通用流程1中所示來製備。
通用流程 1 ： 式 I 化合物之合成
根據文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法之例如利用HATU進行之通式結構1的吲哚-2-羧酸與通式結構2的胺的醯胺偶合產生式I化合物。
在另一較佳實施例中，本發明化合物之合成遵循以下通用合成流程：
在一較佳實施例中，式I化合物可如下文通用流程2中所示來製備。
通用流程 2 ： 式 I 化合物之合成
在步驟1中，在鹼性條件下將酮1轉化成化合物2 (M. Andres等人, Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184) (對於其中Z為雜(芳基)之化合物)。在步驟2中，用肼將化合物2環化成吡唑3 (M. Andres等人, Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184)。在步驟3中，例如用HCl進行之獲取為但不限於Boc之氮保護基之去保護(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺4。在步驟4中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法之例如利用HATU進行之醯胺偶合產生式I化合物。
在另一較佳實施例中，式II化合物可如下文通用流程3中所示來製備。
通用流程 3 ： 式 II 化合物之合成
在步驟1中，在鹼性條件下將酮1轉化成化合物2 (WO200722280)。在步驟2中，用肼將化合物2環化成吡唑3 (WO200722280)。藉由自文獻(WO200722280)中已知之方法水解獲取為但不限於乙基之化合物3之酯，得到酸4。在步驟4中，藉由自文獻中已知之方法醯胺化(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)或酯化(J.K. Twibanire, T.B. Grindley, Org. Lett. 2011, 13, 2988-2991)酸4，得到具有通式結構5之化合物。在步驟5中，例如用TFA進行之獲取為但不限於Boc之氮保護基之去保護(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺6。在步驟6中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法之例如利用HATU進行之醯胺偶合產生式II化合物。
在另一較佳實施例中，式III化合物可如下文通用流程4中所示來製備。
通用流程 4 ： 式 III 化合物之合成
在步驟1中，例如用HCl進行之獲取為但不限於Boc之來自通用流程4中所描述之化合物1的氮保護基的去保護(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺2。在步驟2中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法之例如利用HATU進行之醯胺偶合產生具有通式結構3之化合物。在步驟3中，藉由自文獻(WO200722280)中已知之方法水解獲取為但不限於乙基之化合物3之酯，得到酸4。在步驟4中，藉由自文獻中已知之方法醯胺化(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)酸4，得到式III化合物。
在另一較佳實施例中，本發明化合物之合成遵循通用流程5。
通用流程 5 ：本發明化合物之合成
在步驟1中，用肼環化化合物1，得到胺基-吡唑2 (WO201686200)。隨後在步驟2中，使獲取為但不限於乙氧基胺基甲酸酯之吡唑受保護，得到化合物3 (WO200480457)。在步驟3中，例如用HCl進行之獲取為但不限於Boc之氮保護基之去保護(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺4。在步驟4中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法之例如利用HATU進行之醯胺偶合產生具有通式結構5之化合物。在步驟5中，使獲取為但不限於乙氧基胺基甲酸酯之吲哚N-H受保護，得到化合物6 (A. Monge等人, J. Het. Chem., 1984, 21, 397-400)。在步驟6中，藉由自文獻中已知之方法醯化(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)、還原胺化(US2015315198)或磺醯化(WO201167145)胺基-吡唑6之氮，得到具有通式結構7之化合物。6上之還原胺化亦可潛在地繼之以醯化(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)或磺醯化(WO201167145)，獲得亦具有通式結構7之化合物。在步驟7中，去保護(S.O. Ochiana等人, Eur. J. Med. Chem., 2013, 62, 777-784)得到具有通式結構8之化合物。
在另一較佳實施例中，本發明化合物之合成遵循以下通用流程6：
通用流程 6 ： 本發明化合物之合成
在步驟1中，將酮1轉化成異構二酮2及3 (M. Andres等人, Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184)。用肼將中間物2及3轉化成吡唑(WO200722280)，繼而例如用HCl使獲取作但不限於Boc之氮保護基去保護(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)，得到胺4及5。區域異構產物與立體異構產物之混合物可在此階段藉由標準層析技術來分離。用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法之例如利用HATU進行之4或5上之醯胺偶合產生式I化合物。
所需經取代吲哚-2-羧酸可以多種方式來製備；所採用之主要路線概述於流程7-10中。對於本領域之普通化學技術人員顯而易見的為，存在亦達成此等中間物之製備之其他方法。
經取代吲哚-2-羧酸可經由Hemetsberger-Knittel反應(Organic Letters, 2011, 13(8) 第2012-2014頁及Monatshefte für Chemie, 103(1), 第194-204頁)來製備(流程7)。
流程 7 ： 來自乙烯基疊氮化合物之吲哚
經取代吲哚亦可使用費雪法(Fischer method)(Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (1): 559-568)來製備(流程8)
流程 8 ： 費雪吲哚合成
用於製備經取代吲哚之另一方法為鈀催化之炔環合反應(Journal of the American Chemical Society, 1991, 第6690-6692頁)(流程9)。
流程 9 ：經由炔環合進行之吲哚製備
另外，吲哚可如流程10所說明由其他合適地官能化(鹵化)之吲哚(例如經由鈀催化之交叉偶合或親核取代反應)來製備。
流程 10 ： 鹵化吲哚之鈀催化之官能化
本領域之普通化學技術人員應瞭解，可獲得其他方法以用於合適地官能化之吲哚-2-羧酸及其活化酯之合成。
以下實例說明本發明之一些特定化合物之製備及特性。
使用以下縮寫：
A - DNA核鹼基腺嘌呤
ACN - 乙腈
Ar - 氬氣
BBQ - BlackBerry淬滅劑650
BODIPY-FL - 4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮-s-二環戊二烯並苯-3-丙酸(螢光染料)
Boc - 第三丁氧基羰基
n -BuLi - 正丁基鋰
t -BuLi - 第三丁基鋰
C - DNA核鹼基胞嘧啶
CC50 - 半最大細胞毒性濃度
CO2 - 二氧化碳
CuCN - 氰化銅(I)
DAST - 三氟化二乙基胺基硫
DHBV - 鴨B型肝炎病毒
DCE - 二氯乙烷
DCM - 二氯甲烷
戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)- 1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮
DIPEA - 二異丙基乙胺
DIPE - 二異丙醚
DMAP - 4-二甲胺基吡啶
DMF - N,N-二甲基甲醯胺
DMP - 戴斯-馬丁高碘烷
DMSO - 二甲亞碸
DNA - 去氧核糖核酸
DTT - 二硫蘇糖醇
EC50 - 半最大有效濃度
EDCI - N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
Et2 O - 二乙醚
EtOAc - 乙酸乙酯
EtOH - 乙醇
FAM - 6-螢光素胺基酸酯
FL- - 經螢光素標記之5'端
NEt3 - 三乙胺
ELS - 蒸發光散射
g - 一或多公克
G - DNA核鹼基鳥嘌呤
HBV - B型肝炎病毒
HATU - 2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基金尿六氟磷酸鹽
HCl - 鹽酸
HDI - 流體動力學注射
HEPES -4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOAt - 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOBt - 1-羥基苯并三唑
HPLC - 高效液相層析法
IC50 - 半最大抑制性濃度
LC640- - 利用螢光染料LightCycler® Red 640進行之3'端修飾
LC/MS - 液相層析法/質譜法
LiAlH4 - 氫化鋰鋁
LiOH - 氫氧化鋰
MeOH - 甲醇
MeCN - 乙腈
MgSO4 - 硫酸鎂
mg - 一或多毫克
min - 分鐘
mol - 莫耳
mmol - 一或多毫莫耳
mL - 一或多毫升
MTBE - 甲基第三丁基醚
N2 - 氮氣
Na2 CO3 - 碳酸鈉
NaHCO3 - 碳酸氫鈉
Na2 SO4 - 硫酸鈉
NdeI - 限制酶識別CA^TATG位點
NEt3 - 三乙胺
NaH - 氫化鈉
NaOH - 氫氧化鈉
NH3 - 氨氣
NH4 Cl - 氯化銨
NMR - 核磁共振
PAGE - 聚丙烯醯胺凝膠電泳
PCR - 聚合酶鏈反應
qPCR - 定量PCR
Pd/C - 鈀/碳
PEG 400 - 聚乙二醇400
-PH - 3'端磷酸鹽修飾
pTSA - 4-甲苯-磺酸
Rt - 滯留時間
r.t. - 室溫
sat. - 飽和水溶液
SDS - 十二烷基硫酸鈉
SI - 選擇指數(= CC50 / EC50 )
STAB - 三乙醯氧基硼氫化鈉
T - DNA核鹼基胸腺嘧啶
TBAF - 氟化四丁銨
Tg - 轉殖基因
TFA - 三氟乙酸
THF - 四氫呋喃
TLC - 薄層層析法
Tris - 三(羥甲基)-胺基甲烷
WHV - 土撥鼠肝炎病毒
XhoI - 限制酶識別C^TCGAG位點
化合物識別 - NMR
對於多種化合物，使用配備有對於質子在400 MHz下且對於碳在100 MHz下操作之5 mm反向三共振探頭之Bruker DPX400光譜儀記錄NMR光譜。氘化溶劑為三氯甲烷-d (氘化三氯甲烷，CDCl3 )或d6-DMSO (氘化DMSO，d6-二甲基亞碸)。相對於用作內標物之四甲基矽烷(TMS)而言以百萬分點(ppm)為單位報導化學位移。
化合物識別 - HPLC / MS
對於多種化合物，使用以下分析方法記錄LC-MS光譜。
方法 A
柱-反相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm，3.5微米)
流量-0.8 mL/min，25℃
溶離劑A-95%乙腈+5%含10 mM碳酸銨之水(pH 9)
溶離劑B-含10 mM碳酸銨之水(pH 9)
線性梯度t=0 min 5% A, t=3.5 min 98% A. t=6 min 98% A
方法 B
柱-反相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm，3.5微米)
流量-0.8 mL/min，35℃
溶離劑A-含0.1%甲酸之乙腈
溶離劑B-含0.1%甲酸之水
線性梯度t=0 min 5% A, t=3.5 min 98% A. t=6 min 98% A
方法 C
柱-反相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm，3.5微米)
流量-1 mL/min，35℃
溶離劑A-含0.1%甲酸之乙腈
溶離劑B-含0.1%甲酸之水
線性梯度t=0 min 5% A, t=1.6 min 98% A. t=3 min 98% A
方法 D
管柱-Phenomenex Gemini NX C18 (50×2.0 mm，3.0微米)
流量-0.8 mL/min，35℃
溶離劑A-95%乙腈+5%含10 mM碳酸氫銨之水
溶離劑B-含10 mM碳酸氫銨之水pH=9.0
線性梯度t=0 min 5% A, t=3.5 min 98% A. t=6 min 98% A
方法 E
管柱-Phenomenex Gemini NX C18 (50×2.0 mm，3.0微米)
流量-0.8 mL/min，25℃
溶離劑A-95%乙腈+5%含10 mM碳酸氫銨之水
溶離劑B-含10 mM碳酸氫銨之水(pH 9)
線性梯度t=0 min 5% A, t=3.5 min 30% A. t=7 min 98% A, t=10 min 98% A
方法 F
柱-Waters XSelect HSS C18 (150×4.6 mm，3.5微米)
流量-1.0 mL/min，25℃
溶離劑A-含0.1% TFA之乙腈
溶離劑B-含0.1% TFA之水
線性梯度t=0 min 2% A, t=1 min 2% A, t=15 min 60% A, t=20 min 60% A
方法 G
柱-Zorbax SB-C18 1.8 µm 4.6×15 mm Rapid Resolution濾筒(PN 821975-932)
流量-3 mL/min
溶離劑A-含0.1%甲酸之乙腈
溶離劑B-含0.1%甲酸之水
線性梯度t=0 min 0% A, t=1.8 min 100% A
方法 H
柱-Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm，2.5微米)
流量-0.6 mL/min
溶離劑A-含0.1%甲酸之乙腈
溶離劑B-含0.1%甲酸之水
線性梯度t=0 min 5% A, t=2.0 min 98% A, t=2.7 min 98% A
方法 J
柱-反相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm，2.5微米)
流量-0.6 mL/min
溶離劑A-100%乙腈
溶離劑B-含10 mM碳酸氫銨之水(pH 7.9)
線性梯度t=0 min 5% A, t=2.0 min 98% A, t=2.7 min 98% A
4 - 氯 - 7 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 A ： 使化合物1∙HCl (17.0 g，86.2 mmol)、乙酸鈉(7.10 g，86.6 mmol)及含丙酮酸乙酯(10.0 g，86.1 mmol)之乙醇(100 mL)之混合物回流1 h，冷卻至r.t.，且用水(100 mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱固體且乾燥以獲得呈順式 異構體及反式 異構體之混合物形式之20.0 g (77.3 mmol，90%)化合物2。
步驟 B ： 使前一步驟中所獲得之化合物2 (20.0 g，77.3 mmol)及含BF3 ∙Et2 O (50.0 g，352 mmol)之乙酸(125 mL)之混合物回流18 h且在減壓下蒸發。使殘餘物與水(100 mL)混合且用MTBE (2×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到3.00 g (12.4 mmol，16%)化合物3。
步驟 C ： 使化合物3 (3.00 g，12.4 mmol)及含NaOH (0.500 g，12.5 mmol)之乙醇(30 mL)之混合物回流30 min且在減壓下蒸發。使殘餘物與水(30 mL)混合且將不溶性材料過濾出。用濃鹽酸(5 mL)酸化濾液。藉由過濾收集沈澱固體，用水(3 mL)洗滌，且乾燥以獲得2.41 g (11.3 mmol，91%) 4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.24 min,m / z 212 [M-H]-
7 - 氟 - 4 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 D ： 在-10℃向甲醇鈉(21.6 g，400 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐滴添加化合物4 (26.4 g，183 mmol)及化合物5 (59.0 g，457 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應質量塊攪拌3 h，保持溫度低於5℃且隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min，過濾，且用水洗滌，得到35.0 g (156 mmol，72%)呈白色固體狀之化合物6。
步驟 E ： 在氬氣氛圍下使含前一步驟中所獲得之化合物6 (35.0 g，156 mmol)之二甲苯(250 mL)溶液回流1 h且隨後在減壓下蒸發。由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶殘餘物，得到21.0 g (103 mmol，60%)化合物7。
步驟 F ： 向含化合物7 (21.0 g，101 mmol)之乙醇(200 mL)溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(47 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。蒸發溶劑且用鹽酸水溶液酸化殘餘物至pH 5-6。過濾所得沈澱物，用水洗滌，且乾燥以獲得18.0 g (93.2 mmol，92%) 7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.12 min,m/z 192 [M-H]-
6 , 7 - 二氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 G ： 使化合物8 (5.00 g，34.7 mmol)、乙酸(1 mL)及含丙酮酸乙酯(5.00 g，43.1 mmol)之乙醇(20 mL)之混合物回流1 h，冷卻至r.t.，且用水(20 mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱固體且乾燥以獲得呈順式 異構體及反式 異構體之混合物形式之5.50 g (22.7 mmol，66%)化合物9。
步驟 H ： 使前一步驟中所獲得之化合物9 (5.50 g，22.7 mmol)及含BF3 ∙Et2 O (10.0 g，70.5 mmol)之乙酸(25 mL)之混合物回流18 h且在減壓下蒸發。使殘餘物與水(30 mL)混合且用MTBE (2×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到0.460 g (2.04 mmol，9%)化合物10。
步驟 I ： 使化合物10 (0.450 g，2.00 mmol)及含NaOH (0.100 g，2.50 mmol)之乙醇(10 mL)之混合物回流30 min且在減壓下蒸發。使殘餘物與水(10 mL)混合且將不溶性材料過濾出。用濃鹽酸(1 mL)酸化濾液。藉由過濾收集沈澱固體，用水(3 mL)洗滌，且乾燥以獲得0.38 g (1.93 mmol，95%) 6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.10 min,m/z 196 [M-H]-
4 - 氰基 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 J ： 向含化合物11 (5.00 g，19.7 mmol)之DMF (50 mL)攪拌溶液中添加CuCN (3.00 g，33.5 mmol)。在150℃下攪拌混合物4 h。隨後將混合物冷卻至r.t.，且添加水(100 mL)。將所得混合物用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發，得到2.50 g (12.5 mmol，63%)化合物12，其純度足以用於下一步驟。
步驟 K ： 向含化合物12 (2.50 g，12.5 mmol)之乙醇(30 mL)溶液中添加LiOH∙H2 O (0.600 g，13.0 mmol)。使混合物回流10 h。在減壓下蒸發溶劑且用水(50 mL)稀釋殘餘物。用10%鹽酸水溶液將水層酸化至pH 6且藉由過濾收集沈澱固體。用水洗滌殘餘物，且在真空下乾燥，得到1.20 g (6.45 mmol，52%)呈白色固體狀之4-氰基-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.00 min,m/z 197 [M+H]+
4 - 氰基 - 7 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 L ： 向含化合物13 (5.00 g，18.4 mmol)之DMF (50 mL)攪拌溶液中添加CuCN (2.80 g，31.2 mmol)。在150℃下攪拌混合物4 h。隨後將混合物冷卻至r.t.，且添加水(100 mL)。將所得混合物用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發，得到1.50 g (6.87 mmol，37%)化合物14，其純度足以用於下一步驟。
步驟 M ： 向含化合物14 (1.50 g，6.87 mmol)之乙醇(20 mL)溶液中添加LiOH∙H2 O (0.400 g，9.53 mmol)。使混合物回流10 h。在減壓下蒸發溶劑且用水(40 mL)稀釋殘餘物。用10%鹽酸水溶液將水層酸化至pH 6.0且藉由過濾收集沈澱物。用水洗滌殘餘物，且在真空下乾燥，得到0.400 g (1.95 mmol，28%)呈白色固體狀之4‐氰基-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.02 min,m/z 203 [M-H]-
4 - 氰基 - 5 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 N ： 向含化合物15 (5.00 g，19.4 mmol)之DMF (50 mL)溶液中添加NaHCO3 (1.59 g，18.9 mmol)及碘甲烷(3 mL)。在r.t.下將所得混合物攪拌隔夜，隨後用水(50 mL)稀釋且用二乙醚(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發，獲得4.90 g (18.0 mmol，90%)呈白色固體狀之化合物16。
步驟 O ： 向含化合物16 (4.80 g，17.6 mmol)之DMF (50 mL)攪拌溶液中添加CuCN (2.70 g，30.1 mmol)。在150℃下攪拌混合物4 h。隨後將混合物冷卻至r.t.，添加水(100 mL)。將所得混合物用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發，得到1.40 g (6.42 mmol，36%)化合物17，其純度足以用於下一步驟。
步驟 P ： 向含化合物17 (1.40 g，6.42 mmol)之乙醇(20 mL)溶液中添加LiOH∙H2 O (0.350 g，8.34 mmol)。使混合物回流10 h。在減壓下蒸發溶劑且用水(30 mL)稀釋殘餘物。用10%鹽酸水溶液將水層酸化至pH 6.0且藉由過濾收集沈澱物。用水洗滌殘餘物，且在真空下乾燥，得到0.500 g (2.45 mmol，38%)呈白色固體狀之4-氰基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.10 min,m/z 203 [M-H]-
4 , 5 , 6 - 三氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 Q ： 在-10℃下向含甲醇鈉(23.0 g，426 mmol)之甲醇(200 mL)溶液中逐滴添加含化合物18 (15.0 g，93.7 mmol)及化合物5 (26.0 g，201 mmol)之甲醇(100 mL)溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃且隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min，且藉由過濾來收集沈澱物。用水洗滌固體且乾燥以得到12.0 g (46.7 mmol，72%)呈白色固體狀之化合物19。
步驟 R ： 在氬氣氛圍下使含前一步驟中所獲得之化合物19 (12.0 g，46.7 mmol)之二甲苯(250 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下蒸發。由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶殘餘物，得到7.00 g (30.5 mmol，65%)化合物20。
步驟 S ： 向含化合物20 (7.00 g，30.5 mmol)之乙醇(50 mL)溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(18 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。蒸發溶劑且用鹽酸水溶液酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集所得沈澱物，用水洗滌，且乾燥以獲得5.00 g (23.2 mmol，76%) 4,5,6-三氟-1H-吲哚-2-羧酸。
1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 12.3 (1H, br s), 13.3 (1H, br s)
4 , 6 , 7 - 三氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 T ： 在-10℃下向含甲醇鈉(23.0 g，426 mmol)之甲醇(200 mL)溶液中逐滴添加含化合物21 (15.0 g，90.3 mmol)及化合物5 (26.0 g，201 mmol)之甲醇(100 mL)溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃且隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到10.0 g (38.0 mmol，42%)呈白色固體狀之化合物22。
步驟 U ： 在氬氣氛圍下使含前一步驟中所獲得之化合物22 (10.0 g，38.0 mmol)之二甲苯(200 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下濃縮。由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶殘餘物，得到6.00 g (26.2 mmol，69%)化合物23。
步驟 V ： 向含化合物23 (7.00 g，30.5 mmol)之乙醇(40 mL)溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(16 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。蒸發溶劑且用鹽酸水溶液酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集所得沈澱物，用水洗滌，且乾燥以獲得4.10 g (19.1 mmol，62%) 4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.16 min,m/z 214 [M-H]-
4 - 氰基 - 6 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 W ：在-10℃下向含甲醇鈉(65.0 g，1203 mmol)之甲醇(500 mL)溶液中逐滴添加含化合物24 (60.0 g，296 mmol)及化合物5 (85.0 g，658 mmol)之甲醇(200 mL)溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃且隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到45.0 g (143 mmol，48%)化合物25。
步驟 X ： 在氬氣氛圍下使含前一步驟中所獲得之化合物25 (35.0 g，111 mmol)之二甲苯(250 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下蒸發。由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶殘餘物，得到11.0 g (38.4 mmol，35%)化合物26。
步驟 Y ： 向含化合物26 (11.0 g，38.4 mmol)之DMF (20 mL)攪拌溶液中添加CuCN (6.60 g，73.7 mmol)。在150℃下攪拌混合物4 h。隨後將混合物冷卻至r.t.，且添加水(70 mL)。將混合物用乙酸乙酯(4×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發，得到2.40 g (10.3 mmol，27%)化合物27，其純度足以用於下一步驟。
步驟 Z ： 向含化合物27 (2.40 g，6.42 mmol)之乙醇(30 mL)溶液中添加LiOH∙H2 O (0.600 g，14.3 mmol)。使混合物回流10 h。在減壓下濃縮混合物且用水(50 mL)稀釋殘餘物。用10%鹽酸水溶液將水層酸化至pH 6且藉由過濾收集沈澱物。用水洗滌固體，且在真空下乾燥，得到1.20 g (5.88 mmol，57%)呈白色固體狀之4-氰基-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.06 min,m/z 203 [M-H]-
4 - 乙基 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 AA ： 在0℃下將含化合物28 (70.0 g，466 mmol)之無水THF (500 mL)溶液用含10 M BH3 溶液之THF (53 mL，53.0 mmol BH3 )處理。在向其中緩慢添加甲醇(150 mL)之前在r.t.下攪拌反應質量塊24 h。將所得混合物攪拌45 min，且在減壓下蒸發，產生55.0 g (404 mmol，87%)化合物29，其純度足以用於下一步驟。
步驟 AB ： 向含化合物29 (55.0 g，404 mmol)之CH2 Cl2 (400 mL)冷卻(0℃)溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(177 g，417 mmol)。在r.t.下攪拌1 h之後，用Na2 S2 O3 飽和水溶液(300 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(500 mL)淬滅反應混合物。用CH2 Cl2 (3×300 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以產生51.0 g呈黃色固體狀之粗化合物30。
步驟 AC ： 在-10℃下向含甲醇鈉(107 g，1981 mmol)之甲醇(600 mL)溶液中逐滴添加含前一步驟中所獲得之化合物30 (51.0 g)及化合物5 (126 g，976 mmol)之甲醇(300 mL)溶液。將反應混合物攪拌4 h，保持溫度低於5℃，隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min，且藉由過濾來收集沈澱物。用水洗滌固體且乾燥以得到35.0 g (151 mmol，在2步驟內37%)化合物31。
步驟 AD ： 在氬氣氛圍下使含前一步驟中所獲得之化合物31 (35.0 g，151 mmol)之二甲苯(500 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下濃縮。由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶殘餘物，得到21.0 g (103 mmol，68%)化合物32。
步驟 AE ： 向含化合物32 (21.0 g，103 mmol)之乙醇(200 mL)溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(47 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物，且用鹽酸水溶液酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌，且乾燥以獲得19 g (100 mmol，97%) 4-乙基-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.20 min,m/z 188 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 1.25 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 6.86 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d), 11.7 (1H, br s), 12.9 (1H, br s)
4 - 環丙基 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 AF ： 向化合物33 (2.00 g，7.80 mmol)、環丙基硼酸(0.754 g，8.78 mmol)、K3 PO4 (5.02 g，23.6 mmol)、三環己基膦(0.189 g，0.675 mmol)及含水(2.0 mL)之甲苯(60.0 mL)之脫氣懸浮液中添加乙酸鈀(II)(0.076 g，0.340 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物4 h。藉由用水稀釋反應混合物之等分試樣且用乙酸乙酯萃取來監測反應進程。在分析性矽膠TLC盤上點樣有機層且使用254 nm UV光觀察。反應進展至伴以極斑形成之完成。起始材料及產物之Rf 值分別為0.3及0.2。使反應混合物冷卻至r.t.且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由閃蒸塔使用230-400目矽膠純化粗產物，且用含10%乙酸乙酯之石油醚溶離，得到1.10 g (5.11 mmol，63%)呈棕色液體狀之化合物34。TLC系統：含5%乙酸乙酯之石油醚。
步驟 AG ： 在60℃下將含化合物34 (1.10 g，5.11 mmol)之乙醇(40 mL)及2 N水性氫氧化鈉(15 mL)之混合物攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物，且用鹽酸水溶液酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌，且乾燥以產生1.01 g (5.02 mmol，92%) 4-環丙基-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.17 min,m/z 200 [M-H]-
4 - 氯 - 5 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 AH ： 在-10℃下向含甲醇鈉(39.9 g，738 mmol)之甲醇(300 mL)溶液中逐滴添加含化合物36 (28.8 g，182 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(52.1 g，404 mmol)之甲醇(150 mL)溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃，隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到20.0 g (78.2 mmol，43%)化合物37。
步驟AI ：在氬氣氛圍下使含化合物37 (19.4 g，76.0 mmol)之二甲苯(250 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下濃縮。由己烷-乙酸乙酯(50:50)再結晶殘餘物，得到9.00 g (39.5 mmol，52%)化合物38。
步驟 AJ ： 向含化合物38 (8.98 g，39.4 mmol)之乙醇(100 mL)溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(18 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物，且用鹽酸水溶液酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集所得沈澱物，用水洗滌，且乾燥以獲得7.75 g (36.3 mmol，92%) 4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.15 min,m/z 212 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd), 12.2 (1H, br s), 13.2 (1H, br s)
5 - 氟 - 4 -( 1 - 羥乙基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 AK ： 在-10℃下向含甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)之甲醇(300 mL)溶液中逐滴添加含化合物39 (45.0 g，222 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)之甲醇(100 mL)溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃，隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到35.0 g (133 mmol，60%)呈白色固體狀之化合物40。
步驟 AL ： 在氬氣氛圍下使含前一步驟中所獲得之化合物40 (35.0 g，133 mmol)之二甲苯(250 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下蒸發。由己烷-乙酸乙酯(60:40)再結晶殘餘物，得到21.0 g (77.2 mmol，58%)化合物41。
步驟 AM ： 在氮氣下向化合物41 (4.00 g，14.7 mmol)及含三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.50 g，15.2 mmol)之甲苯(50 mL)之脫氣溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.16 g，1.65 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物20 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液並且藉由矽膠層析法來純化殘餘物，得到2.50 g (9.50 mmol，65%)呈淡黃色固體之化合物42。
步驟 AN ： 向含化合物42 (2.40 g，9.12 mmol)之1,4-二噁烷(30 mL)溶液中添加2 M鹽酸(15 mL)。在室溫下攪拌所得混合物30 min。在真空下濃縮混合物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用含5%醚之異己烷研磨殘餘物且乾燥以得到1.80 g(7.65 mmol，84%)呈白色固體狀之化合物43。
步驟 AO ： 使化合物43 (1.70 g，7.23 mmol)及含NaBH4 (2.50 g，66.1 mmol)之乙醇(13 mL)之懸浮液回流2 h，隨後冷卻至室溫，且過濾。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用1 N鹽酸及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發，得到1.60 g (6.74 mmol，93%)呈無色油狀之化合物44。
步驟 AP ： 向含化合物44 (1.50 g，6.32 mmol)之甲醇(40 mL)溶液中添加2 N水性NaOH(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物，且用10%鹽酸酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥以獲得1.30 g (5.82 mmol，92%) 5-氟-4-(1-羥乙基)-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.00 min,m/z 222 [M-H]-
4 - 乙基 - 5 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 AQ ： 向含化合物41 (4.00 g，14.7 mmol)之氮氣下之無水DMF(10 mL)之加熱(90℃)溶液中添加三-正丁基(乙烯基)錫(3.60 g，11.4 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.301 g，0.757 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1 h。隨後將混合物冷卻至室溫且藉由矽膠管柱層析法(含60-80%乙酸乙酯之己烷)來純化，得到2.20 g (10.0 mmol，68%)呈黃色固體狀之化合物45。
步驟 AR ： 在室溫下在氫氣氛圍下將化合物45 (1.50 g，6.84 mmol)及含Pd/C (0.300 g，10% wt.)之甲醇(20 mL)之混合物攪拌16 h。過濾混合物，隨後在減壓下濃縮，得到1.45 公克 (6.55 mmol，96%)化合物46。
步驟 AS ： 向含化合物46 (1.40 g，6.33 mmol)之甲醇(40 mL)溶液中添加2 N水性NaOH(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。在真空下濃縮混合物，隨後用10%鹽酸酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥以獲得1.20 g (5.79 mmol，91%)目標化合物4-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.33 min,m/z 206 [M-H]-
4 - 乙基 - 6 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 AT ： 在-10℃下向含甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)之甲醇(300 mL)溶液中逐滴添加含化合物47 (45.0 g，202 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)之甲醇(100 mL)溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃，隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到38.5 g (128 mmol，63%)呈白色固體狀之化合物48。
步驟 AU ： 在氬氣氛圍下使含前一步驟中所獲得之化合物48 (38.5 g，128 mmol)之二甲苯(250 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下濃縮。由己烷-乙酸乙酯(60:40)再結晶殘餘物，得到18.0 g (67.3 mmol，53%)化合物49。
步驟 AV ： 向含化合物49 (4.00 g，14.7 mmol)之氮氣下之無水DMF (10 mL)之加熱(90℃)溶液中添加三-正丁基(乙烯基)錫(3.60 g，11.4 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.301 g，0.757 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1 h。隨後將混合物冷卻至室溫且藉由矽膠管柱層析法(含60-80%乙酸乙酯之己烷)來純化，得到2.00 g(9.12 mmol，62%)呈黃色固體狀之化合物50。
步驟 AW ： 在室溫下在氫氣氛圍下將化合物50 (1.50 g，6.84 mmol)及含Pd/C (0.300 g，10% wt.)之甲醇(20 mL)之混合物攪拌16 h。過濾混合物且濃縮以得到1.40 g (6.33 mmol，93%)化合物51。
步驟 AX ： 向含化合物51 (1.10 g，4.97 mmol)之甲醇(40 mL)溶液中添加2 N水性NaOH (10 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物，隨後用10%鹽酸酸化至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥以獲得0.900 g (4.34 mmol，87%)目標化合物4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.29 min,m/z 206 [M-H]-
6 - 氟 - 4 -( 1 - 羥乙基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 AY ： 在氮氣下向化合物49 (4.00 g，14.7 mmol)及含三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.50 g，15.2 mmol)之甲苯(50 mL)之脫氣溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.16 g，1.65 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物20 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠層析法來純化殘餘物，得到2.10 g (7.98 mmol，54%)呈淡黃色固體狀之化合物52。
步驟 AZ ： 向含化合物52 (2.10 g，7.98 mmol)之1,4-二噁烷(30 mL)溶液中添加2 M鹽酸(15 mL)。在室溫下攪拌所得混合物30 min。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用含5%醚之異己烷研磨殘餘物且乾燥以得到1.70 g (7.23 mmol，91%)呈白色固體狀之化合物53。
步驟 BA ： 使化合物53 (1.70 g，7.23 mmol)及含NaBH4 (2.50 g，66.1 mmol)之乙醇(13 mL)之懸浮液回流2 h，冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用1 N鹽酸及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到1.60 g (6.74 mmol，93%)呈無色油狀之化合物54。
步驟 BB ： 向含化合物54 (1.40 g，5.90 mmol)之甲醇(40 mL)溶液中添加2 N水性NaOH(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。濃縮混合物且用10%鹽酸酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥以獲得1.10 g (4.93 mmol，48%)目標化合物6-氟-4-(1-羥乙基)-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.00 min,m/z 222 [M-H]-
4 - 乙基 - 7 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 BC ： 在-10℃向甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐滴添加化合物55 (45.0 g，222 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃，隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到33.0 g (110 mmol，50%)呈白色固體狀之化合物56。
步驟 BD ： 在氬氣氛圍下使含前一步驟中所獲得之化合物56 (33.0 g，110 mmol)之二甲苯(250 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下濃縮。由己烷-乙酸乙酯(60:40)再結晶殘餘物，得到21.5 g (79.0 mmol，72%)化合物57。
步驟 BE ： 向含化合物57 (4.00 g，14.7 mmol)之氮氣下之無水DMF (10 mL)之加熱(90℃)溶液中添加三-正丁基(乙烯基)錫(3.60 g，11.4 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.301 g，0.757 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且藉由矽膠管柱層析法(含60-80%EtOAc之己烷)來純化。濃縮產物之合併產物溶離份，用水(3×100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮以得到1.80 g (8.21 mmol，56%)呈黃色固體狀之化合物58。
步驟 BF ： 在室溫下在氫氣氛圍下將化合物58 (1.50 g，6.84 mmol)及含Pd/C (0.300 g，10% wt.)之甲醇(20 mL)之混合物攪拌16 h。過濾混合物且濃縮以得到1.25 g (5.65 mmol，83%)化合物59。
步驟 BG ： 向含化合物59 (1.40 g，6.33 mmol)之甲醇(40 mL)溶液中添加2 N水性NaOH(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物，且用10%鹽酸酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥以獲得1.25 g (6.03 mmol，95%)目標化合物4-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.27 min,m/z 206 [M-H]-
7 - 氟 - 4 -( 1 - 羥乙基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 BH ： 在氮氣下向化合物57 (4.00 g，14.7 mmol)及含三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.50 g，15.2 mmol)之甲苯(50 mL)之脫氣溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.16 g，1.65 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物20 h。將混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液並且藉由矽膠層析法來純化殘餘物，得到2.70 g (10.3 mmol，70%)呈淡黃色固體狀之化合物60。
步驟 BI ： 向含化合物60 (2.40 g，9.12 mmol)之1,4-二噁烷(30 mL)溶液中添加2 M鹽酸(15 mL)。在室溫下攪拌混合物30 min。蒸發大部分溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用含5%醚之異己烷研磨殘餘物且乾燥以得到1.90 g (8.08 mmol，86%)呈白色固體狀之化合物61。
步驟 BJ ： 使化合物61 (1.70 g，7.23 mmol)及含NaBH4 (2.50 g，66.1 mmol)之乙醇(13 mL)之懸浮液回流2 h，冷卻至室溫且過濾。在減壓下蒸發濾液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用1 N鹽酸及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發，得到1.50 g (6.32 mmol，87%)呈無色油狀之化合物62。
步驟 BK ： 向含化合物62 (1.50 g，6.32 mmol)之甲醇(40 mL)溶液中添加2 N水性NaOH(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物，且用10%鹽酸酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥以獲得1.35 g (6.05 mmol，96%)目標化合物7-氟-4-(1-羥乙基)-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 0.90 min,m/z 222 [M-H]-
4 -( 羥甲基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 BL ： 向含化合物33 (10.0 g，39.4mmol)之二噁烷(200 mL)及水(50 mL)之混合物之溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(11.0 g，82.1 mmol)、三乙胺(30 mL，248 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (1.00 g，1.37 mmol)。在80℃下攪拌混合物48 h。在真空下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用水洗滌溶液且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法來純化所獲得之物質，得到2.50 g (12.4 mmol，38%)化合物63。
步驟 BM ： 向化合物63 (2.50 g，12.4 mmol)、丙酮(200 mL)及水(40 mL)之混合物中添加OsO4 (0.100 g，0.393 mmol)及NaIO4 (13.4 g，62.6 mmol)。在室溫下攪拌反應物10 h。將丙酮蒸餾出且用二氯甲烷萃取剩餘水溶液。將有機層用飽和NaHCO3 溶液(2×50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，獲得1.50 g (7.40 mmol，60%)化合物64。
步驟 BN ： 向含化合物64 (1.50 g，7.38 mmol)之THF/甲醇混合物(100 mL)之冷卻(0℃)溶液中添加NaBH4 (0.491 g，13.0 mmol)。在室溫下攪拌將反應混合物12 h。隨後將混合物冷卻至0℃，用2 N鹽酸(40 mL)處理，且濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，獲得1.00 g (4.87 mmol，65%)化合物65，其純度足以用於下一步驟。
步驟 BO ： 向含前一步驟中所獲得之化合物65 (1.00 g，4.87 mmol)之THF (50 mL)溶液中添加1 N水性LiOH (9 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌48 h，隨後濃縮且用1 N水性NaHSO4 (9 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。由MTBE再結晶殘餘物以獲得0.250 g (1.30 mmol，27%)目標化合物4-(羥甲基)-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 0.98 min,m/z 190 [M-H]-
4 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 BP及 BQ：在氬氣下向化合物33 (1.00 g，3.94 mmol)及含三丁基1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.58 g，4.37 mmol)之DMF (25 mL)之脫氣溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.100 g，0.142 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至TLC顯示反應完成(約7天)。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。使有機層經由矽膠塞過濾，經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮。將所得黑色油溶解於甲醇(100 mL)中，用5 N鹽酸(100 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法來純化粗產物，得到0.500 g (2.30 mmol，58%)化合物66。
步驟 BR ： 向含化合物66 (1.00 g，4.60 mmol)之THF (50 mL)溶液中添加1 N水性LiOH (7 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌48 h，隨後在減壓下濃縮且用1 N水性NaHSO4 (7 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物經MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。由MTBE再結晶殘餘物，獲得0.900 g (4.43 mmol，96%)化合物67。
步驟 BS ： 在氬氣下向含化合物67 (0.900 g，4.43 mmol)之THF (50 mL)之冷卻(0℃)溶液中添加含1 N MeMgCl (16 mL)溶液之己烷。在室溫下攪拌所得混合物48 h。謹慎地用1 N NaHSO4 淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。由MTBE再結晶殘餘物以獲得0.250 g (1.14 mmol，26%)目標化合物4-(2-羥丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 0.99 min,m/z 202 [M-H]-
4 -( 1 - 羥乙基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 BS ： 向含化合物66 (1.00 g，4.60 mmol)之THF/甲醇混合物(50 mL)之冷卻(0℃)溶液中添加NaBH4 (0.385 g，10.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12 h。將混合物冷卻至0℃，用2 N鹽酸(20 mL)處理，且濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發，獲得0.800 g (3.65 mmol，79%)化合物69，其純度足以用於下一步驟。
步驟 BT ： 向含前一步驟中所獲得之化合物69 (0.800 g，3.65 mmol)之THF (50 mL)溶液中添加1 N水性LiOH (6 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌48 h，隨後濃縮且用1 N水性NaHSO4 (6 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物經MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。由MTBE再結晶殘餘物以獲得0.300 g (1.46 mmol，40%)目標化合物4-(1-羥乙基)-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 0.82 min,m/z 204 [M-H]-
4 -( 丙 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 BU ： 在-10℃下向含甲醇鈉(10.0 g，185 mmol)之甲醇(150 mL)溶液中逐滴添加含化合物70 (15.0 g，101 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(12.0 g，104 mmol)之甲醇(100 mL)溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃，隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min。隨後藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到7.00 g (23.3 mmol，23%)呈白色固體狀之化合物71。
步驟 BV ： 在氬氣氛圍下使含前一步驟中所獲得之化合物71 (7.00 g，23.3 mmol)之二甲苯(200 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下濃縮。由己烷-乙酸乙酯(60:40)再結晶殘餘物，得到3.50 g (16.1 mmol，69%)化合物72。
步驟 BW ： 向含化合物72 (3.50 g，16.1 mmol)之甲醇(100 mL)溶液中添加2 N水性NaOH (40mL)。在60℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物，且隨後用10%鹽酸酸化殘餘物至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物，用水(3×50 mL)洗滌，且乾燥以獲得2.70 公克 (13.3 mmol，83%)目標化合物4-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.32 min,m/z 202 [M-H]-
4 - 乙烯基 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 BX ： 向含化合物63 (0.900 g，4.47 mmol)之THF (50 mL)溶液中添加1N水性LiOH (8 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌48 h，隨後在減壓下濃縮且用1 N水性NaHSO4 (8 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。由MTBE再結晶殘餘物以獲得0.500 g (2.67 mmol，59%)目標化合物4-乙烯基-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.14 min,m/z 186 [M-H]-
4 - 乙炔基 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 BY ： 在氬氣下向含化合物33 (1.00 g，3.94 mmol)之THF (50 mL)溶液中添加TMS-乙炔(0.68 mL，4.80 mmol)、CuI (0.076 g，0.399 mmol)、三乙胺(2.80 mL，20.0 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.100 g，0.137 mmol)。在60℃下攪拌混合物直至TLC顯示反應完成(約5天)。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到0.600 g (2.14 mmol，56%)化合物73。
步驟 BZ ： 向含化合物73 (0.840 g，3.10 mmol)之THF (50 mL)溶液中添加1 N水性LiOH (7 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌48 h，隨後在減壓下濃縮且用1 N水性NaHSO4 (7 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。由MTBE再結晶殘餘物以獲得0.400 g (2.17 mmol，70%)目標化合物4-乙炔基-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.12 min,m/z 184 [M-H]-
4 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 CA ： 向2-溴苯乙酮(63.0 g，317 mmol)、水(0.5 mL)及二氯甲烷(100 mL)之混合物中添加Morph-DAST (121 mL，992 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物28天。隨後將反應混合物傾入NaHCO3 飽和水溶液(1000 mL)中且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。使有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到16.8 g (76.0 mmol，12%)化合物74。
步驟 CB ： 在Ar下在30 min內向含化合物74 (16.8 g，76.0 mmol)之THF (300 mL)之冷卻(-85℃)溶液中添加含2.5 Mn -BuLi溶液之己烷(36.5 mL，91.5 mmol)。在-85℃下將所得混合物攪拌1 h。隨後添加DMF (8.80 mL，114 mmol)(保持溫度低於-80℃)且再攪拌反應物45 min。將反應物用NH4 Cl飽和水溶液(100 mL)淬滅且用水(600 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。使合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，獲得12.5 g (73.6 mmol，97%)化合物75 (其純度足以用於下一步驟)。
步驟 CC ： 在Ar下向化合物75 (12.5 g，73.5 mmol)、乙醇(500 mL)及疊氮基乙酸乙酯(28.5 g，221 mmol)之冷卻(-30℃)混合物中逐份添加新製備之甲醇鈉溶液(藉由混合Na (5.00 g，217 mmol)與甲醇(100 mL)來製備)(保持溫度低於-25℃)。將反應混合物升溫至15℃且攪拌12 h。將所獲得之混合物傾入NH4 Cl飽和水溶液(2500 mL)中且攪拌20 min。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到10.0 g (35.6 mmol，51%)化合物76。
步驟 CD ： 使含化合物76 (10.0 g，35.6 mmol)之二甲苯(500 mL)溶液回流直至氣體放出停止(約2 h)，且隨後在減壓下濃縮。用己烷/乙酸乙酯(5:1)研磨所獲得之橙色油，藉由過濾來收集，且乾燥以獲得1.53 g (6.04 mmol，17%)化合物77。
步驟 CE ： 向含化合物77 (1.53 g，6.04 mmol)之THF/水9:1混合物(100 mL)溶液中添加LiOH∙H2 O (0.590 g，14.1 mmol)。在r.t.下攪拌所得混合物隔夜。蒸發揮發物且使殘餘物與水(50 mL)及1 N鹽酸(10 mL)混合。將混合物用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物，得到0.340 g (1.33 mmol，24%) 4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.16 min,m/z 224 [M-H]-
4 -( 三甲基矽烷基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 CF ： 在Ar下向含4-溴-1H-吲哚(5.00 g，25.5 mmol)之THF (100 mL)之冷卻(-78℃)溶液中添加含2.5 M n-BuLi溶液之己烷(23 mL，57.5 mmol)。將所得混合物攪拌30 min。添加TMSCl (16 mL，126 mmol)且將反應混合物升溫至室溫。在1 h之後，將混合物用MTBE (250 mL)稀釋，用水(2×200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。使殘餘物在甲醇(100 mL)中回流1 h。隨後將溶劑蒸餾出以獲得3.60 g (19.0 mmol，74%)化合物78。
步驟 CG ： 在Ar下向含化合物78 (1.50 g，7.92 mmol)之THF (50 mL)之冷卻(-78℃)溶液中添加含2.5 M n-BuLi溶液之己烷(3.8 mL，9.5 mmol)。將所得混合物攪拌20 min。隨後使CO2 (2 L)鼓泡通過混合物10 min，且將反應混合物升溫至室溫。蒸發揮發物且將殘餘物溶解於THF (50 mL)中。將溶液冷卻至-78℃，且添加1.7 M t-BuLi (5.6 mL，9.50 mmol)溶液。將混合物升溫至-30℃，隨後再次冷卻至-78℃。使CO2 (2 L)鼓泡通過溶液10 min。使所獲得之溶液緩慢地升溫至r.t.，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(50 mL)中，用MTBE (2×50 mL)洗滌，隨後酸化至pH 4，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將有機萃取物用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下蒸發。用己烷洗滌粗產物且乾燥以獲得1.24 g (5.31 mmol，67%)目標化合物4-(三甲基矽烷基)-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.47 min,m/z 232 [M-H]-
6 - 氯 - 5 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 CH ： 向含(3-氯-4-氟苯基)肼(80.0 g，498 mmol)之乙醇(200 mL)溶液中添加丙酮酸乙酯(58.0 g，499 mmol)。使混合物回流1 h，隨後在減壓下濃縮，且用水(300 mL)稀釋。藉由過濾收集固體，隨後乾燥以獲得122 公克 (472 mmol，95%)化合物79。
步驟 CI ： 使化合物79 (122 g，472 mmol)及含pTSA (81.5 g，473 mmol)之甲苯(500 mL)之懸浮液回流48 h，隨後冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱物且藉由分步結晶法由甲苯純化以獲得4.00 g (16.6 mmol，4%)化合物80。
步驟 CJ ： 向含化合物80 (4.00 g，16.6 mmol)之乙醇(30 mL)之回流溶液中添加NaOH (0.660 g，16.5 mmol)。使混合物回流1 h，隨後在減壓下濃縮。用溫水(80℃，50 mL)研磨殘餘物且用濃鹽酸酸化溶液(pH 2)。藉由過濾來收集沈澱物，用水(2×10 mL)洗滌，且乾燥以獲得3.18 g (14.9 mmol，90%)目標化合物6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸。
Rt (方法G) 1.23 min,m/z 212 [M-H]-
4 -( 二氟甲基 )- 6 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 CK ： 在-10℃下向含甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)之甲醇(300 mL)溶液中逐滴添加含2-溴-4-氟苯甲醛(222 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)之甲醇(100 mL)溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃，隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min，且藉由過濾來收集固體。用水洗滌固體以得到呈白色固體狀之化合物81 (62%產率)。
步驟 CL ： 在氬氣氛圍下使含化合物81 (133 mmol)之二甲苯(250 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下濃縮。由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶殘餘物，得到化合物82 (58%產率)。
步驟 CM ： 在氮氣下向含化合物82 (14.7 mmol)之無水DMF (10 mL)之加熱(90℃)溶液中添加三-正丁基(乙烯基)錫(3.60 g，11.4 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2 (0.301 g，0.757 mmol)，且在90℃下將所得混合物攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫且藉由矽膠管柱層析法(含60-80%乙酸乙酯之己烷)來純化。使合併之產物溶離份濃縮，用水(3×100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物83 (60%產率)。
步驟 CN ： 向化合物83 (12.4 mmol)、丙酮(200 mL)及水(40 mL)之混合物中添加OsO4 (0.100 g，0.393 mmol)及NaIO4 (13.4 g，62.6 mmol)，且在室溫下攪拌反應物10 h。將丙酮蒸餾出且用二氯甲烷萃取水溶液。將合併之有機層用飽和NaHCO3 溶液(2×50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到化合物84 (33%產率)。
步驟 CO ： 向含化合物85 (11.0 mmol)之二氯甲烷(50 mL)溶液中添加Morph-DAST (4.10 mL，33.6 mmol)。攪拌所得混合物直至等分試樣之NMR顯示反應完成(2-5天)。將反應混合物逐滴添加至冷飽和NaHCO3 溶液(1000 mL)中。將所獲得之混合物用乙酸乙酯萃取。使有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物86 (48%產率)。
步驟 CP ： 向含化合物87 (4.50 mmol)之THF (50 mL)溶液中添加1 N水性LiOH (8 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌48 h，隨後在減壓下濃縮且用1 N水性NaHSO4 (8 mL)稀釋。將所獲得之混合物用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。由MTBE再結晶殘餘物以獲得4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸(87%)。
Rt (方法G) 1.22 min,m/z 228 [M-H]-
4 -( 二氟甲基 )- 7 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備

如針對4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸所描述進行製備，以2-溴-5-氟苯甲醛為起始物(2.5%總產率)。
Rt (方法G) 1.13 min,m/z 228 [M-H]-
4 -( 二氟甲基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備

如針對4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸所描述進行製備，以4-溴-1H-吲哚-2-羧酸為起始物(11%總產率)。
Rt (方法G) 1.17 min,m/z 210 [M-H]-
4 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- 6 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備
步驟 CQ ： 在氮氣下向含2-溴-5-氟苄腈(10.0 g，48.5 mmol)之無水四氫呋喃(100 mL)溶液中添加溴化甲基鎂(在醚中3.2 M，19 mL，60.0 mmol)。將所得混合物加熱至回流4 h。隨後使反應混合物冷卻，傾入2 N鹽酸(100 mL)中，且用甲醇(100 mL)稀釋。移除有機溶劑且將粗產物沈澱出。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析法(庚烷/二氯甲烷)純化殘餘物，得到4.88 g (21.9 mmol，45%)呈粉紅色油狀之化合物86。
步驟 CR ： 在室溫下向含化合物86 (110 mmol)之二氯甲烷(50 mL)溶液中添加Morph-DAST (41 mL，336 mmol)及幾滴水。在室溫下攪拌所得混合物48天；每7天添加一次額外部分之Morph-DAST (41 mL，336 mmol)。在反應完成之後，將混合物謹慎地逐滴添加至冷NaHCO3 飽和水溶液中。將產物用乙酸乙酯萃取，且使有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到呈無色液體狀之87 (37%產率)。
步驟 CS ： 向含化合物87 (21.0 mmol)之THF (150 mL)之冷卻(-80℃)溶液中緩慢添加2.5 M n-BuLi溶液之己烷(10.0 mL，25.0 mmol n-BuLi)。攪拌混合物1 h，隨後添加DMF (2.62 mL，33.8 mmol)，且再攪拌混合物1 h。將反應物用NH4 Cl飽和水溶液(250 mL)淬滅且用Et2 O (3×150 mL)萃取。使有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷1:9)來純化殘餘物，得到化合物88 (52%產率)。
步驟 CT ： 在-10℃下向含甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)之甲醇(300 mL)溶液中逐滴添加含化合物88 (222 mmol))及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)之甲醇(100 mL)溶液。將反應混合物攪拌3 h，保持溫度低於5℃，隨後用冰水驟冷。將所得混合物攪拌10 min。藉由過濾來收集所獲得之固體，且用水洗滌以得到呈白色固體狀之化合物89 (66%產率)。
步驟CU ：在氬氣氛圍下使含化合物89 (120 mmol)之二甲苯(250 mL)溶液回流1 h，且隨後在減壓下濃縮。由己烷-乙酸乙酯再結晶殘餘物以得到化合物90 (70%產率)。
步驟 CV ： 向含化合物90 (4.40 mmol)之THF (50 mL)溶液中添加1 N水性LiOH (8 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌48 h，隨後在減壓下濃縮且用1 N水性NaHSO4 (8 mL)稀釋。將所獲得之殘餘物用乙酸乙酯萃取。使有機萃取物經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。由MTBE再結晶殘餘物以獲得目標化合物4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸(95%產率)。
Rt (方法G) 1.26 min,m/z 242 [M-H]-
4 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- 7 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 羧酸之 製備

如針對4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸所描述進行製備，以2-溴-4-氟苯乙酮為起始物(3.6%總產率)。
Rt (方法G) 1.23 min,m/z 242 [M-H]-
6 , 6 - 二氟 - 4 - 氮螺 [ 2 . 4 ] 庚烷之 製備
步驟 A ： 向含丁二酸酐(100 g，1000 mmol)之甲苯(3000 mL)溶液中添加苄胺(107 g，1000 mmol)。在室溫下攪拌溶液24 h，隨後在回流下用迪恩-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)加熱16小時。隨後在減壓下濃縮混合物以得到1-苄基吡咯啶-2,5-二酮(170 g，900 mmol，90%產率)。
步驟 B ： 在氬氣氛圍下向1-苄基吡咯啶-2,5-二酮(114 g，600 mmol)及含Ti(Oi-Pr)4 (170.5 g，600 mmol)之無水THF (2000 mL)之冷卻(0℃)混合物中逐滴添加3.4 M含溴化乙基鎂溶液之THF (1200 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌4 h。隨後逐滴添加BF3 .Et2 O (170 g，1200 mmol)且攪拌溶液6 h。冷卻(0℃)混合物且添加3 N鹽酸(500 mL)。用Et2 O萃取混合物兩次，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮，得到4-苄基-4-氮螺[2.4]庚-5-酮(30.2 g，150 mmol，25%產率)。
步驟 C ： 在氬氣下向含4-苄基-4-氮螺[2.4]庚-5-酮(34.2 g，170 mmol)之無水THF (1000 mL)之冷卻(-78℃)溶液中添加含LiHMDS之THF (1.1 M溶液，240 mmol)。攪拌混合物1 h，隨後逐滴添加含N-氟苯磺醯亞胺(75.7 g，240 mmol)之THF (200 mL)溶液。將混合物升溫至室溫且攪拌6 h。隨後再冷卻(-78℃)混合物且添加LiHMDS(含1.1 M溶液之THF，240 mmol)。
攪拌溶液1 h，隨後逐滴添加含N-氟苯磺醯亞胺(75.7 g，240 mmol)之THF (200 mL)。將混合物升溫至室溫且攪拌6 h。將混合物傾入NH4 Cl 飽和溶液(300 mL)中且用Et2 O萃取兩次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化產物以提供4-苄基-6,6-二氟-4-氮螺[2.4]庚-5-酮(18 g，75.9 mmol，45%產率)。
步驟 D ： 向含BH3 .Me2 S (3.42 g，45 mmol)之THF (200 mL)之升溫(40℃)溶液中逐滴添加4-苄基-6,6-二氟-4-氮螺[2.4]庚-5-酮(11.9 g，50 mmol)。在40℃下攪拌混合物24 h，隨後冷卻至室溫。逐滴添加水(50 mL)，且用Et2 O (2×200 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，用含10%HCl溶液之二噁烷(50 mL)稀釋且在減壓下蒸發，得到4-苄基-6,6-二氟-4-氮螺[2.4]庚烷(3 g，13.4 mmol，27%產率)。
步驟 E ： 在室溫下在H2 氛圍下將4-苄基-6,6-二氟-4-氮螺[2.4]庚烷(2.68 g，12 mmol)及含氫氧化鈀(0.5 g)之甲醇(500 mL)攪拌24 h。過濾混合物且隨後在減壓下濃縮濾液，獲得6,6-二氟-4-氮螺[2.4]庚烷(0.8 g，6.01 mmol，50%產率)。
7 , 7 - 二氟 - 4 - 氮螺 [ 2 . 4 ] 庚烷之 製備
步驟 A ： 在30分鐘內向含1-苄基吡咯啶-2,3-二酮(8 g，42.3 mmol)之DCM (100 mL)之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加DAST (20.4 g，127 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，隨後藉由逐滴添加飽和NaHCO3 淬滅。分離有機層，且用DCM (2×50 mL)萃取水性溶離份兩次。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到1-苄基-3,3-二氟吡咯啶-2-酮(26.0 mmol，61%產率)，其在不經進一步純化之情況下即用於下一步驟中。
步驟 B ： 在氬氣氛圍下向粗1-苄基-3,3-二氟吡咯啶-2-酮(5.5 g，26 mmol)及含Ti(Oi-Pr)4 (23.4 mL，78 mmol)之THF (300 mL)之溶液中逐滴添加含3.4 M EtMgBr溶液之2-MeTHF (45.8 mL，156 mmol)。在攪拌12 h之後，添加水(10 mL)以獲得白色沈澱物。用MTBE (3×50 mL)洗滌沈澱物。將合併之有機溶離份經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由急驟層析法(己烷-EtOAc 9:1)純化，獲得呈淡黃色油狀之4-苄基-7,7-二氟-4-氮螺[2.4]庚烷(1.3 g，5.82 mmol，22%產率)。
步驟 C ： 將4-苄基-7,7-二氟-4-氮螺[2.4]庚烷(0.55 g，2.46 mmol)溶解於CHCl3 (1 mL)及MeOH (20 mL)溶液中，且添加Pd/C (0.2 g，10%)。在H2 氛圍下攪拌此混合物5 h，隨後過濾。濃縮濾液，得到7,7-二氟-4-氮螺[2.4]庚烷(0.164 g，1.23 mmol，50%產率)。
1 -[( 二氟甲氧基 ) 甲基 ]- N - 甲基環丙 - 1 - 胺之 合成
步驟 A ： 在N2 下向含1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)環丙烷-1-羧酸甲酯(1.05 g，4.58 mmol)之無水THF (5 ml)溶液中添加硼氫化鋰(1.259 mL，在THF中4 M，5.04 mmol)。在r.t.下攪拌混合物4天。添加硫酸鈉及水，在經二氯甲烷沖洗之硫酸鈉墊上過濾混合物。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之(1-(羥甲基)環丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.904 g，95%產率)。
步驟 B ： 向(1-(羥甲基)環丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.100 g，0.497 mmol)及含(溴二氟甲基)三甲基矽烷(0.155 ml，0.994 mmol)之二氯甲烷(0.5 ml)之溶液中添加一滴含乙酸鉀(0.195 g，1.987 mmol)之水(0.5 ml)溶液。攪拌混合物40 h。用二氯甲烷及水稀釋混合物，分離有機層且濃縮。藉由急驟層析法(含20%乙酸乙酯之庚烷)進行之純化得到呈無色油狀之N-{1[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(0.058 g，46%產率)。
步驟 C ： 向(1-((二氟甲氧基)甲基)環丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.058 g，0.231 mmol)中添加含HCl之二噁烷(4 M溶液，2 mL，8.00 mmol)。在rt下攪拌混合物30 min，隨後進行濃縮以產生不經進一步純化即使用之所需產物。
LC-MS: m/z 152.2 (M+H)+
3 -{ 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 }- 2H , 4H , 5H , 6H , 7H - 吡唑并 [ 4 , 3 - c ] 吡啶 之 合成
步驟 1 ： 向含雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(3.86 g，34.4 mmol)之無水DCM (60 ml)之攪拌溶液中添加DMF滴，隨後逐滴添加乙二醯氯(5.03 g，39.6 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物直至氣體釋放完成。濃縮混合物且雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯氯(4.49 g，34.4 mmol，99.9%產率)在不經進一步純化之情況下即用於下一步驟中。
步驟 2 ： 在氬氣下向含4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(13.7 g，68.8 mmol)之THF (60 mL)之冷卻(-65℃)攪拌溶液中添加含LiHMDS (68.8 mL，68.8 mmol，1 M)之無水THF (80 mL)溶液。在-65℃下攪拌混合物0.5 hr。逐滴添加雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯氯(4.49 g，34.4 mmol)於THF (20.00 mL)中之溶液。在-65℃下將反應混合物攪拌30 min，隨後升溫至r.t.。藉由添加飽和NH4 Cl溶液(200 mL)淬滅混合物且用EtOAc (2×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法用EtOAc/戊烷(1:1至100% EtOAc)作為溶離劑來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之3-雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.2 g，7.5 mmol，21.8%產率)。
步驟 3 ： 向含3-雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.1 g，3.75 mmol)之EtOH (40 mL)溶液中添加水合肼(在水中60%)(0.5 mL)及乙酸(0.5 mL)。在回流下加熱混合物5 h，隨後冷卻且濃縮。將殘餘物用水(20 mL)稀釋且用CHCl3 (2×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水、NaHCO3 飽和水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之3-雙環[1.1.1]戊-1-基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(1.1 g，3.67 mmol，97.8%產率)。
步驟 4 ： 向含3-雙環[1.1.1]戊-1-基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(1.1 g，3.8 mmol)之無水二噁烷(10 mL)之攪拌溶液中添加HCl (在二噁烷中4 M溶液，9.5 mL，38 mmol)。在r.t.下將反應混合物攪拌10 h，隨後濃縮。將所獲得之殘餘物與水一起共蒸發且在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之3-雙環[1.1.1]戊-1-基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶二鹽酸鹽(628.0 mg，3.32 mmol，87.3%產率)。
3 -{ 2H , 4H , 5H , 6H , 7H - 吡唑并 [ 4 , 3 - c ] 吡啶 - 3 - 基 } 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 羧酸 之 合成
步驟 1 ： 向含3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(1.0 g，5.88 mmol)之無水DCM (20 mL)之攪拌溶液中添加一滴DMF。隨後逐滴添加乙二醯氯(894.77 mg，7.05 mmol)且攪拌混合物直至氣體放出停止。隨後濃縮混合物以得到呈黃色固體狀之3-(羧基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(1.1 g，5.83 mmol，99.3%產率)。
步驟 2 ： 在氬氣下向含LiHMDS (11.6 mL，11.6 mmol，1 M/L)之THF (20 mL)之冷卻(-65℃)溶液中添加含4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.32 g，11.66 mmol)之THF (20.00 mL)溶液。在-65℃下攪拌混合物0.5 h。在-65℃下逐滴添加含3-(羧基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯之THF (5 mL)溶液。將溶液升溫至r.t.且攪拌1 h。藉由添加飽和NH4 Cl溶液(50 mL)淬滅混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到粗3-[3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基]-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.1 g，2.65 mmol，45.4%產率)，其在不經進一步純化之情況下即用於下一步驟中。
步驟 3 ： 向含3-[3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基]-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.1 g，8.82 mmol)之MeOH (50 mL)之攪拌溶液中添加乙酸(1 mL)及含60%水合肼之水(0.5 mL)。在r.t.下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物，添加水(30 mL)且用EtOAc (3×10 mL)萃取產物。將合併之有機萃取物用鹽水、NaHCO3 飽和水溶液洗滌，經Na2 SO4乾燥且濃縮以得到呈淡黃色固體狀之粗3-[3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(1.6 g，2.86 mmol，32.4%產率)，其在不經進一步純化之情況下即用於下一步驟中。
步驟 4 ： 向含3-[3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(1.6 g，4.6 mmol)之THF/H2 O (30 mL/5 mL)之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(580 mg，13.8 mmol)。在r.t.下將混合物攪拌隔夜。隨後濃縮混合物，且用水(20 mL)稀釋殘餘物。過濾混合物且用10%HCl酸水溶液酸化濾液至pH 5-6。藉由過濾來收集沈澱物且溶解於DCM中。將溶液乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮以得到呈黃色固體狀之3-5-[(第三丁氧基)羰基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(650.0 mg，1.95 mmol，42.3%產率)。
步驟 5 ： 向含3-5-[(第三丁氧基)羰基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(650 mg，1.95 mmol)之無水DCM (5 ml)之攪拌溶液中添加HCl (在二噁烷中4 M，4.8 mL，19.5 mmol)。將混合物攪拌隔夜，隨後濃縮，且用乙腈研磨所獲得之殘餘物。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體之3-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸二鹽酸鹽(336 mg，583 µmol，73.9%產率)。
3 -{ 2H , 4H , 5H , 6H , 7H - 吡唑并 [ 4 , 3 - c ] 吡啶 - 3 - 基 } 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 羧酸 甲 酯之 合成

向含亞硫醯氯(212 mg，1.78 mmol，130 µL)之MeOH (2 mL)之冷卻(0℃)溶液中添加3-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸二鹽酸鹽(200 mg，653 µmol)。在r.t.下攪拌混合物20 h，隨後濃縮以得到呈黃色固體狀之3-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯二鹽酸鹽(186.0 mg，580.86 µmol，88.9%產率)。
N - 甲基 - 1 -( 5 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 噁二唑 - 2 - 基 ) 環丙 - 1 - 胺之 合成
步驟 1 ： 將1-胺基環丙烷-1-羧酸(6.0 g，59.34 mmol)及碳酸氫鈉(19.94 g，237.38 mmol)溶解於蒸餾水(50 mL)中，且用THF (50 mL)稀釋所得混合物。用冰\水浴將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加含氯甲酸苄酯(11.14 g，65.28 mmol，9.28 ml)之THF (10 mL)溶液。將所得混合物攪拌隔夜，隨後用EtOAc洗滌。將水層分離，用濃HCl酸化至pH=1，且用EtOAc (2×20 mL)萃取。將合併有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，得到1-[(苄氧基)羰基]胺基環丙烷-1-羧酸(6.0 g，25.51 mmol，43%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟 2 ： 在r.t.下向含1-[(苄氧基)羰基]胺基環丙烷-1-羧酸(6.0 g，25.5 mmol)之DCM (100 mL)溶液中一次性添加1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(6.2 g，38.3 mmol)。在氣體放出完成(約20 min)時，添加乙醯肼(3.78 g，51.01 mmol)且攪拌反應混合物隔夜。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用DCM洗滌且乾燥以得到N-[1-(N'-乙醯肼羰基)環丙基]胺基甲酸苄酯(4.0 g)。
在減壓下濃縮濾液。將殘餘物分配於EtOAc (100 mL)與硫酸氫鈉水溶液(100 mL)之間。將有機相用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到產物之第二部分(2.5 g)。組合部分以獲得呈白色固體狀之N-[1-(N'-乙醯肼羰基)環丙基]胺基甲酸苄酯(6.5 g，22.31 mmol，87.5%產率)。
步驟 3 ： 將N-[1-(N'-乙醯肼羰基)環丙基]胺基甲酸苄酯(6.5 g，22.3 mmol)懸浮於DCM (100 mL)中。一次性添加三乙胺(4.97 g，49.09 mmol，6.84 ml)，且用冰/水浴將所得混合物冷卻至0℃。添加含4-甲基苯-1-磺醯氯(4.47 g，23.4 mmol)之DCM (50 mL)溶液。隨後使所得混合物升溫，隨後在回流下加熱。將所得混合物用水(2×10 mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(第一輪: Interchim, 220g SiO2, MTBE/甲醇且甲醇0~10%, 流動速率= 100 mL/min, Rv = 6 CV；第二輪: Interchim, 80g SiO2, 三氯甲烷/乙腈且乙腈0~50%, 流動速率= 60 mL/min, Rv = 10 CV)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之N-[1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙基]胺基甲酸苄酯(2.69 g，9.82 mmol，44%產率)。
步驟 4 ： 將氫化鈉(126.49 mg，5.27 mmol)懸浮於無水THF (30 mL)中。在15℃下(水浴)逐滴添加含N-[1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙基]胺基甲酸苄酯(1.2 g，4.39 mmol)之無水THF (10 mL)溶液。攪拌所得混合物直至氣體釋放完成，隨後冷卻至0℃。逐滴添加碘甲烷(748 mg，5.27 mmol，330 µl)，且將所得混合物升溫至r.t.且攪拌隔夜。隨後用EtOAc (2×20 mL)萃取混合物，且將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，隨後在減壓下濃縮以獲得粗N-甲基-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙基]胺基甲酸苄酯(1.33 g，4.62 mmol，105.2%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟 5 ： 向含N-甲基-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙基]胺基甲酸苄酯(1.33 g，4.62 mmol)之無水甲醇(20 mL)溶液中添加10% Pd/C (100 mg)。在H2 氛圍下攪拌所得混合物。當反應完成(根據反應混合物之1H NMR)時，過濾混合物且濃縮濾液。藉由HPLC純化殘餘物以獲得N-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙-1-胺(140 mg，913 µmol，19.7%產率)。
N - 甲基 - 1 -( 1 , 3 - 噁唑 - 2 - 基 ) 環丙 - 1 - 胺之合成
步驟1：將1-胺基環丙烷-1-羧酸(4.85 g，48.0 mmol)懸浮於冰醋酸(50 mL)中。添加鄰苯二甲酸酐(7.11 g，48.0 mmol)且將所得混合物在110℃攪拌隔夜。將混合物冷卻至r.t.且用水(200 mL)研磨。藉由過濾收集沈澱物，用水洗且乾燥，獲得呈白色固體之1-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)環丙烷-1-羧酸(8.8 g，38.1 mmol，79.3%產率)。
步驟 2 ： 在r.t.向1-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)環丙烷-1-羧酸(8.8 g，38.1 mmol)於DCM (100 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(6.79 g，41.9 mmol)。在完成反應(藉由NMR監測)之後，在r.t添加2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(4.4 g，41.9 mmol，4.56 ml)，且將混合物攪拌隔夜。隨後在減壓下濃縮混合物，且用蒸餾水(15 mL)研磨殘餘物。藉由過濾收集所得沈澱物，用水(2×15 mL)洗且溶解於DCM中。收集有機層，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，獲得N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)環丙烷-1-甲醯胺(6.0 g，18.9 mmol，49.5%產率)。
步驟 3 ： 將N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)環丙烷-1-甲醯胺(10.5 g，33.0 mmol)添加至甲磺酸(≈100 g)中，繼而添加五氧化二磷(7.7 g)且將混合物在140℃攪拌隔夜。將所得暗色溶液冷卻至r.t.，傾入冰中，且用飽和NaHCO3 溶液將所得混合物之pH調節至8。將產物用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥且蒸發。
將所獲得之殘餘物用Et2 O研磨，且藉由過濾收集產物。乾燥所得白色固體，獲得2-[1-(1,3-噁唑-2-基)環丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(2.3 g，9.05 mmol，27.4%產率)。
步驟 4 ： 向2-[1-(1,3-噁唑-2-基)環丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(2.3 g，9.05 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加水合肼(2.26 g，45.23 mmol，2.26 ml)。在50℃攪拌所得混合物隔夜。將所得混合物冷卻至r.t.且在真空中濃縮。用DCM研磨所獲得之殘餘物。將所得沈澱物濾出且在減壓下濃縮濾液，獲得呈無色油之粗1-(1,3-噁唑-2-基)環丙-1-胺(1.24 g，10.0 mmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5 ： 將二-二碳酸第三丁酯(2.18 g，10.0 mmol，2.3 ml)逐滴添加至含1-(1,3-噁唑-2-基)環丙-1-胺(1.24 g，10.0 mmol)無水DCM (10 mL)溶液中。攪拌所得混合物直至完成(1H NMR)，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(80 g SiO2, 石油醚/MTBE且MTBE 0~40%, 流動速率= 60 mL/min, Rv = 8 CV)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之N-[1-(1,3-噁唑-2-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.78 mmol，17.8%產率)。
步驟 6 ： 將氫化鈉(51.36 mg，2.14 mmol)懸浮於10 ml無水THF中。逐滴添加(水浴冷卻)含N-[1-(1,3-噁唑-2-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.78 mmol)之無水THF (2 mL)溶液。攪拌所得混合物直至氣體放出停止且隨後冷卻(0℃)。逐滴添加碘甲烷(304 mg，2.14 mmol，130 µL)，且將所得混合物升溫至r.t.且攪拌隔夜。將反應混合物傾入氯化銨飽和水溶液中。用EtOAc (2×10 mL)萃取所得混合物，且將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，隨後在減壓下濃縮。藉由HPLC (管柱：Waters SunFire C18，5 mkm，19 mm×100 mm；移動相：水-乙腈，30 mL/min)純化殘餘物，獲得N-甲基-N-[1-(1,3-噁唑-2-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(29 mg，122 µmol，6.8%產率)。
步驟 7 ： 在r.t.下將N-甲基-N-[1-(1,3-噁唑-2-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(29.0 mg，121.7 µmol)溶解於4 M HCl/二噁烷(2 mL)中，且將所得混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物，獲得N-甲基-1-(1,3-噁唑-2-基)環丙-1-胺鹽酸鹽(14 mg，80.17 µmol，83.3%產率)。
N - 甲基 - 1 -( 1 , 3 - 噁唑 - 5 - 基 ) 環丙 - 1 - 胺之 合成
步驟 1 ： 將二-二碳酸第三丁酯(1.75 g，8.0 mmol)逐份添加至(1-(甲基胺基)環丙基)甲醇鹽酸鹽(1.0 g，7.27 mmol)及含三乙胺(957 mg，9.46 mmol)之DCM (20 mL)之混合物中，且在r.t.下攪拌隔夜。在反應完成(藉由1H NMR監測)之後，將混合物用水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到N-[1-(羥甲基)環丙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，5.97 mmol，82%產率)。
步驟 2 ： 向含N-[1-(羥甲基)環丙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(500.01 mg，2.48 mmol)之DCM (50 mL)之冷卻(0℃)溶液中添加1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮(1.16 g，2.73 mmol)。當反應完成(藉由1H NMR監測)時，將混合物傾入NaHCO3 及Na2 S2 O3 水溶液中，隨後攪拌直至有機相變得透明(約1 h)。分離各層且用DCM (3×50 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗N-(1-甲醯基環丙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(620 mg，3.11 mmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3 ： 使N-(1-甲醯基環丙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(477 mg，2.39 mmol)與含1-異氰基甲磺醯基-4-甲苯(514 mg，2.63 mmol)之無水甲醇(50 mL)混合，繼而添加碳酸鉀(695 mg，5.03 mmol)。所得混合物在回流下持續2小時。隨後將蒸餾水(20 mL)添加至熱反應混合物中且用EtOAc (2×15 mL)萃取所得溶液。乾燥(硫酸鈉)合併之有機萃取物且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(40 g SiO2，三氯甲烷/乙腈且乙腈0至20%, 流動速率= 40 mL/min)純化殘餘物，獲得N-甲基-N-[1-(1,3-噁唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(400.0 mg，1.68 mmol，70.1%產率)。
步驟 4 ： 將N-甲基-N-[1-(1,3-噁唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(370 mg，1.55 mmol)溶解於TFA (5 mL)中，且在r.t.下攪拌所得混合物隔夜。當反應完成(藉由反應混合物之LCMS監測)時，蒸發過量TFA以獲得N-甲基-1-(1,3-噁唑-5-基)環丙-1-胺三氟乙酸酯(360 mg，2.1 mmol，100%產率)。
N - 甲基 - 1 -( 1 , 3 - 噁唑 - 4 - 基 ) 環丙 - 1 - 胺之合成
步驟 1 ： 向1,3-噁唑-4-甲腈(4.0 g，42.52 mmol)及含四異丙醇鈦(13.29 g，46.77 mmol)之Et2 O (220 mL)之冷卻(-70℃)溶液中添加溴化乙基鎂(11.9 g，89.29 mmol)。攪拌所得黃色溶液10 min。將溶液升溫至r.t.且攪拌1 h。添加三氟化硼-二乙基醚合物(12.07 g，85.04 mmol，10.73 ml)且再攪拌混合物1 h。添加1 N HCl (100 mL)及醚(200 mL)。將NaOH (10%水溶液，200 mL)添加至所得兩個清晰相中，繼而添加二-二碳酸第三丁酯(46.4 g，212.59 mmol，48.84 ml)。將所得雙相混合物劇烈攪拌隔夜。分離各層且用300 mL二乙醚萃取水相。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黏性黃色油，其主要由所需產物及Boc2 O組成(藉由1H NMR顯示)。將此油溶解於100 mL二噁烷中，且在r.t.下將所得溶液逐滴添加至2-胺基乙酸(15.96 g，212.59 mmol)及含碳酸鈉(22.53 g，212.59 mmol)之200 mL水之溶液中。在真空下移除所有揮發物之前將所得混合物攪拌隔夜。將殘餘物分配於300 mL水與150 mL MTBE之間。將有機相用50 mL水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色結晶固體狀之N-[1-(1,3-噁唑-4-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(7.2 g，32.11 mmol，75.5%產率)。
步驟 2 ： 向含N-[1-(1,3-噁唑-4-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，8.92 mmol)之50 mL DMF溶液中逐份添加氫化鈉(60%，321.02 mg，13.38 mmol)，保持溫度低於25℃ (水冷卻浴)。在氣體放出完成之後，逐滴添加碘甲烷(3.16 g，22.29 mmol，1.39 ml)，且在r.t.下將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物傾入500 mL水中且用150 mL乙酸乙酯萃取。將有機相用水(2×100 mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色結晶固體狀之N-甲基-N-[1-(1,3-噁唑-4-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(2.15 g，90.0%純度，8.12 mmol，91.1%產率)。
步驟 3 ： 在r.t.下將N-甲基-N-[1-(1,3-噁唑-4-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(2.15 g，9.02 mmol)溶解於50 mL 4 M HCl/二噁烷中，且將所得混合物攪拌隔夜。用50 mL二乙醚稀釋所得混合物且藉由過濾來收集產物。將固體用20 mL醚洗滌，且在真空中乾燥以獲得呈淺黃色粉末狀之N-甲基-1-(1,3-噁唑-4-基)環丙-1-胺鹽酸鹽(1.32 g，7.56 mmol，83.8%產率)。
N - 甲基 - 1 -( 1 , 2 - 噁唑 - 5 - 基 ) 環丙 - 1 - 胺之合成
步驟1：在r.t.下向含1-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基環丙烷-1-羧酸(6.0 g，27.88 mmol)之無水DCM (300 mL)溶液中添加1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(6.78 g，41.82 mmol)。當氣體放出完成(約20 min)時，添加甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(6.8 g，69.7 mmol)且將所得混合物攪拌隔夜。用石油醚(300 mL)稀釋反應混合物且用水(3×300 mL)洗滌。將有機相分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈無色油狀之N-1-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]環丙基-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(3.95 g，96.0%純度，14.7 mmol，52.7%產率)。
步驟 2 ： 在氬氣氛圍下在r.t.下向含N-1-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]環丙基-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(3.77 g，14.6 mmol)之100 mL THF溶液中添加溴化甲基鎂(5.22 g，43.8 mmol，13.7 ml)。在r.t.下將混合物攪拌隔夜，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)來淬滅且在減壓下濃縮。將殘餘物分配於200 mL水與200 mL MTBE之間。將有機層用100 mL水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色液體狀之N-(1-乙醯基環丙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(2.71 g，96.0%純度，12.2 mmol，83.6%產率)。
步驟 3 ： 將N-(1-乙醯基環丙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(2.71 g，12.71 mmol)溶解於第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(50 mL)中且在75℃下加熱隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以獲得6.65 g橙色油。藉由急驟層析法(40g SiO2 , 石油醚/MTBE且MTBE 15~100%及MTBE/甲醇且甲醇0~15%, 流動速率= 40 mL/min, Rv = 21.5 CV)純化2 g此油，獲得呈無色液體狀之N-1-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]環丙基-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(580 mg，2.16 mmol)。
步驟 4 ： 在氬氣氛圍下在50℃下將N-1-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]環丙基-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(580.0 mg，2.16 mmol)及含羥胺鹽酸鹽(165 mg，2.38 mmol)之無水甲醇(20 mL)之混合物加熱20 h。隨後在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯(20 mL)與水(50 mL)之間。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之N-甲基-N-[1-(1,2-噁唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(455 mg，1.91 mmol，88.3%產率)。
步驟 5 ： 在r.t.下將N-甲基-N-[1-(1,2-噁唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(455 mg，1.91 mmol)溶解於10 mL 4 M HCl/二噁烷中，且將所得混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物且用乙酸乙酯(10 mL)研磨殘餘物。藉由過濾來收集所獲得之淡棕色固體且在真空下乾燥，得到呈結晶固體狀之N-甲基-1-(1,2-噁唑-5-基)環丙-1-胺鹽酸鹽(210.0 mg，1.2 mmol，63.1%產率)。
N - 甲基 - 1 -( 1 , 2 - 噁唑 - 3 - 基 ) 環丙 - 1 - 胺之 合成
步驟 1 ： 向1,2-噁唑-3-甲腈(4.0 g，42.5 mmol)及含四異丙醇鈦(13.3 g，46.8 mmol)之Et2 O (200 mL)之冷卻(-70℃)溶液中添加溴化乙基鎂(11.9 g，89.3 mmol，26.3 ml)。在-70℃下攪拌所得黃色溶液10 min，隨後緩慢地升溫至r.t.。隨後添加三氟化硼-二乙基醚合物(12.1 g，85.1 mmol，10.7 ml)。在攪拌1 h之後，添加1 N HCl (100 mL)及二乙醚(200 mL)。將NaOH (10%水溶液，200 mL)添加至所得混合物中，繼而添加二-二碳酸第三丁酯(46.4 g，212 mmol，48.9 ml)。將所得雙相混合物劇烈攪拌隔夜。分離各相，且用二乙醚(3×100 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黏性黃色油，其主要由所需產物及Boc2 O組成。將此油溶解於50 mL二噁烷中。向此溶液中逐滴添加2-胺基乙酸(15.96 g，212.66 mmol)及含碳酸鈉(22.54 g，212.66 mmol)之100 ml水之溶液。將混合物攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物分配於300 ml水與150 ml MTBE之間。將有機相用5 mL水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之N-[1-(1,2-噁唑-3-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(6.0 g，26.8 mmol，62.9%產率)。
步驟 2 ： 將氫化鈉(67 mg，2.81 mmol)懸浮於10 mL無水THF中。隨後逐滴添加(水浴冷卻)含N-[1-(1,2-噁唑-3-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(524 mg，2.34 mmol)之2 mL無水THF溶液。攪拌所得混合物直至氣體放出停止且隨後冷卻至0℃。逐滴添加碘甲烷(498 mg，3.51 mmol，220 µL)，且將所得混合物升溫至r.t.且隨後攪拌隔夜。將反應混合物傾入氯化銨飽和水溶液中。用EtOAc (2×10 mL)萃取所得混合物。使合併之有機萃取物組合，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗N-甲基-N-[1-(1,2-噁唑-3-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(537 mg，2.25 mmol，96.4%產率)，其在不經純化之情況下用於下一步驟。
步驟 3 ： 將N-甲基-N-[1-(1,2-噁唑-3-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(536 mg，2.25 mmol)溶解於50 ml 無水DCM中。一次性添加2,2,2-三氟乙酸(770 mg，6.75 mmol，520 µl)且在r.t.下將所得混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，獲得N-甲基-1-(1,2-噁唑-3-基)環丙-1-胺(64 mg，463 µmol，20.6%產率)。
N - 甲基 - 1 -( 3 - 甲基 - 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 5 - 基 ) 環丙 - 1 - 胺之 合成
步驟 1 ： 將1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙-1-胺鹽酸鹽(1.5 g，8.54 mmol)及二-二碳酸第三丁酯(2.05 g，9.39 mmol，2.16 mL)混合於二氯甲烷(50 mL)中，且在0℃下逐滴添加三乙胺(949.0 mg，9.38 mmol，1.31 mL)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜，隨後用水(2×10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，得到N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.61 g，6.72 mmol，78.9%產率)。
步驟 2 ： 將氫化鈉(209.7 mg，8.74 mmol)懸浮於無水THF (10 mL)中。逐滴添加(水浴冷卻)含N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.61 g，6.72 mmol)之無水THF (10 mL)溶液。攪拌所得混合物直至氣體釋放完成，且隨後冷卻至0℃。逐滴添加碘甲烷(1.05 g，7.4 mmol，460.0 µL)。將所得混合物升溫至r.t.且隨後攪拌隔夜。將反應混合物傾入氯化銨飽和水溶液中且用20 mL CH2 Cl2 萃取兩次。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用己烷/MTBE (梯度100/0至50/50)作為溶離劑來純化殘餘物(1.56 g)，獲得呈無色油狀之N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(914.0 mg，3.61 mmol，53.7%產率)。
步驟 3 ： 將N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(914.0 mg，3.61 mmol)溶解於50 ml無水DCM中。一次性添加2,2,2-三氟乙酸(2.06 g，18.04 mmol，1.39 mL)且在r.t.下將所得混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物，得到N-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙-1-胺三氟乙酸酯(522.0 mg，1.95 mmol，54.1%產率)。
1 - 胺基 - N - 甲基環丙烷 - 1 - 甲醯胺之 合成
步驟 1 ： 在r.t.下將1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(2.42 g，14.9 mmol)添加至含1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(2.0 g，9.94 mmol)之10 mL 無水THF溶液中。當氣體釋放完成(約20 min)時，逐滴添加甲胺(50 mL,在甲醇中20%溶液)溶液。將所得溶液攪拌隔夜。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物分配於DCM (30 mL)與水(10 mL)之間。將有機相分離，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體狀之N-[1-(甲基胺甲醯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.9 g，8.89 mmol，89.4%產率)。
步驟 2 ： 將N-[1-(甲基胺甲醯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.9 g，8.89 mmol)溶解於含25 mL 4 M HCl之二噁烷中，且將所得混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物以獲得呈白色固體狀之1-胺基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(1.29 g，8.58 mmol，96.4%產率)。
N - 甲基 - 1 -( 氧戊環 - 2 - 基 ) 環丙 - 1 - 胺之 合成
步驟 1 ： 向含1-(氧戊環-2-基)環丙-1-胺(669 mg，5.26 mmol)之無水DCM (10 mL)之攪拌溶液中添加二-二碳酸第三丁酯(1.15 g，5.26 mmol)。在r.t.下將反應混合物攪拌4 h。濃縮反應混合物以得到呈白色固體狀之N-[1-(氧戊環-2-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.19 g，95.0%純度，4.97 mmol，94.5%產率)。
步驟 2 ： 向含氫化鈉(0.376 g，15.7 mmol)之無水THF (20 mL)之冷卻(0℃)攪拌懸浮液中逐滴添加含N-[1-(氧戊環-2-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.19 g，5.23 mmol)之THF (5 ml)溶液。在r.t.下將反應混合物攪拌30 min且再次冷卻至0℃。逐滴添加碘甲烷(2.23 g，15.7 mmol)且在r.t.下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物謹慎地傾入鹽水(20 mL)中且用EtOAc (3×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色油狀之N-甲基-N-[1-(氧戊環-2-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，4.14 mmol，79.2%產率)。
步驟 3 ： 向含N-甲基-N-[1-(氧戊環-2-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，4.14 mmol)之無水DCM (5 mL)之冷卻(0℃)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2.36 g，20.7 mmol，1.6 ml)。在r.t.下將反應混合物攪拌4 h，在減壓下濃縮，且使殘餘物與水一起共蒸發，且在真空下乾燥以得到呈棕色油狀之N-甲基-1-(氧戊環-2-基)環丙-1-胺三氟乙酸酯(580 mg，2.39 mmol，99.1%產率)。
7 - 氟 - 4 - 氮螺 [ 2 . 5 ] 辛烷之合成
步驟 1 ： 向含4-氮螺[2.5]辛-7-醇鹽酸鹽(1.06 g，6.48 mmol)之無水DCM (30 mL)之攪拌懸浮液中添加二-二碳酸第三丁酯(1.41 g，6.48 mmol)，繼而添加三乙胺(655 mg，6.48 mmol，900.0 µl)。在r.t.下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物，用MTBE (30 mL)稀釋殘餘物，將三乙胺鹽酸鹽之沈澱物過濾出且蒸發濾液，得到呈黃色油狀之7-羥基-4-氮螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯(1.45 g，6.38 mmol，98.5%產率)。
步驟 2 ： 在氬氣下向含7-羥基-4-氮螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯(1.45 g，6.37 mmol)之無水DCM (25 ml)之冷卻(-40℃)溶液中逐滴添加三氟化4-嗎啉硫(2.46 g，14.0 mmol，1.71 ml)。使反應混合物升溫至r.t.且攪拌隔夜。將反應混合物用DCM稀釋且用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅。將有機相用鹽水洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於DCM (30 ml)中，添加高錳酸鉀飽和水溶液(50 ml)且將反應混合物攪拌2 h。將有機相分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析法在二氧化矽上用己烷-EtOAc 9:1作為溶離劑純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-氟-4-氮螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯(290 mg，1.26 mmol，19.8%產率)。
步驟 3 ： 向含7-氟-4-氮螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯(290.0 mg，1.26 mmol)之DCM (5 mL)溶液中添加HCl (在二噁烷中4 M，2 mL)。將反應混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。在減壓下乾燥殘餘物，得到呈白色固體狀之7-氟-4-氮螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(209 mg，92.0%純度，1.16 mmol，定量產率)。
4 - 氮螺 [ 2 . 6 ] 壬烷之合成
步驟 1 ： 向氮雜環庚烷-2-酮(681 mg，6.02 mmol)之THF (15 mL)溶液中以小份添加氫化鈉(159 mg，6.62 mmol)，用水冷卻浴保持溫度低於25℃。在氣體放出停止之後，逐滴添加(溴甲基)苯(1.13 g，6.62 mmol)且在r.t.下將所得混合物攪拌隔夜。用5 mL NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物分配於40 mL水與30 mL MTBE之間。將有機相用水(2×30 mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之1-苄基氮雜環庚烷-2-酮(1.3 g，86.0%純度，5.5 mmol，91.3%產率)。
步驟 2 ： 向1-苄基氮雜環庚烷-2-酮(800 mg，3.94 mmol)及含四異丙醇鈦(4.47 g，15.7 mmol，4.66 mL)之無水THF (78 mL)之劇烈攪拌溶液中添加溴化乙基鎂(4.2 g，31.5 mmol，9.26 mL)，用30 mL無水THF稀釋。在40℃下將所得混合物攪拌12 h。藉由添加NH4Cl飽和水溶液(100 mL)來淬滅反應混合物，且攪拌所得混合物1 h直至顏色自棕色-黑色變成白色-黃色。過濾混合物，且用THF (50 mL)洗滌濾餅。藉由添加15%NaOH水溶液鹼化濾液(pH ＞11)且用Et2 O (3×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物(636 mg)以得到呈黃色液體狀之4-苄基-4-氮螺[2.6]壬烷(176.0 mg，817.33 µmol，20.8%產率)。
步驟 3 ： 將4-苄基-4-氮螺[2.6]壬烷(175 mg，813 µmol)溶解於含2 mL 1 M HCl溶液之甲醇中。在減壓下濃縮所得溶液且與無水甲醇一起再蒸發三次以移除過量HCl。將殘餘物溶解於無水甲醇(3 mL)中，且在氬氣氛圍下將預先自水中乾燥之25 mg 10% Pd/C添加至所得溶液中。在H2 氛圍下在r.t下將所得懸浮液攪拌隔夜。攪拌混合物直至完成起始物質消耗(如藉由1H NMR所評估)。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液以得到呈黃色固體狀之4-氮螺[2.6]壬烷鹽酸鹽(87.0 mg，538 µmol，66.4%產率)。
實例 1 及 2 - 有意地保留為空白
實例 3
5-[4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
Rt (方法A) 2.85 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.14 - 4.54 (m, 3H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.04 - 2.79 (m, 4H)。
實例 4
5-[4-(二氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
Rt (方法A) 2.75 min, m/z 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.60 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.14 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 3H), 4.06 - 3.78 (m, 3H), 3.70 - 3.38 (m, 4H), 3.07 - 2.77 (m, 4H)。
實例 5
5‐[4‐(1,1‐二氟乙基)‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.86 min, m/z 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.22 - 4.53 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.69 - 3.39 (m, 4H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.08 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。
實例 6
5‐(6‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.91 min, m/z 420 / 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.12 - 4.39 (m, 3H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.07 - 2.70 (m, 4H)。
實例 7
5‐(5,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.78 min, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.55 (m, 3H), 4.04 - 3.79 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H)。
實例 8
N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐5‐(4,5,6‐三氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.89 min, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.10 - 4.60 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H)。
實例 9
5‐(4‐乙基‐7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.95 min, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 10
5‐(4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.97 min, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 11
4,5,6‐三氟‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.26 min, m/z 404 [M+H]+
實例 12
4‐乙基‐6‐氟‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.35 min, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.81 (m, 1H), 11.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.55 - 4.65 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.05 - 2.71 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 13
4‐氯‐5‐氟‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.26 min, m/z 402 / 404 [M+H]+
實例 14
5,6‐二氟‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.14 min, m/z 386 [M+H]+
實例 15
6‐溴‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.28 min, m/z 428 / 430 [M+H]+
實例 16
6‐氯‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.23 min, m/z 384 / 386 [M+H]+
實例 17
4,7‐二氟‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.12 min, m/z 386 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.82 (m, 1H), 12.48 (s, 1H), 9.39 - 9.02 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 5.21 - 4.76 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H)。
實例 18
4‐乙基‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.28 min, m/z 378 [M+H]+
實例 19
4‐氯‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.23 min, m/z 384 / 386 [M+H]+
實例 20
4,6‐二氟‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.18 min, m/z 386 [M+H]+
實例 21
2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐4‐(三氟甲基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.32 min, m/z 418 [M+H]+
實例 22
4,5‐二氟‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.15 min, m/z 386 [M+H]+
實例 23
4‐甲基‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.13 min, m/z 364 [M+H]+
實例 24- 有意地保留為空白
實例 25
4‐乙基‐5‐氟‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.38 min, m/z 396 [M+H]+
實例 26
6‐氟‐4‐甲基‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.2 min, m/z 382 [M+H]+
實例 27
5‐[4‐(1,1‐二氟乙基)‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.96 min, m/z 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 - 11.39 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.38 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.08 - 2.79 (m, 4H), 2.09 (t, J = 18.9 Hz, 3H)。
實例 28
5‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.81 min, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 4.58 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H)。
實例 29
5‐(6‐溴‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.9 min, m/z 446 / 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 - 4.63 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.62 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H)。
實例 30
5‐(4‐溴‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.87 min, m/z 446 / 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.08 - 4.56 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.05 - 2.76 (m, 4H)。
實例 31
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羧酸2‐甲基‐2‐(甲基胺基)丙酯
Rt (方法B) 2.35 min, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 - 4.76 (m, 2H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (s, 6H)。
實例 32
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羧酸[1‐(甲基胺基)環丙基]甲酯
Rt (方法A) 2.95 min, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 - 13.13 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.33 - 4.62 (m, 2H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.56 (s, 4H)。
實例 33
N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.81 min, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.19 - 4.50 (m, 3H), 4.11 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 0.95 - 0.41 (m, 4H)。
實例 34
1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]‐3‐甲基氮雜環丁‐3‐醇
Rt (方法A) 2.68 min, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.17 - 4.60 (m, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。
實例 35
4‐氯‐6‐氟‐2‐[4‐甲基‐3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.46 min, m/z 416 /418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 9.35 - 9.07 (m, 1H), 8.03 - 7.81 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.08 - 5.94 (m, 1H), 4.73 - 4.41 (m, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.75 (m, 2H), 1.71 - 1.36 (m, 3H)。
實例 36
2‐[4‐甲基‐3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.14 min, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.40 - 9.07 (m, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 2.71 (m, 2H), 1.79 - 1.36 (m, 3H)。
實例 37
4‐氯‐6‐氟‐2‐[6‐甲基‐3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.42 min, m/z 416 /418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.02 (m, 1H), 4.92 - 4.10 (m, 1H), 3.22 - 2.99 (m, 1H), 2.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
實例 38
2‐[6‐甲基‐3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.09 min, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.94 - 4.03 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
實例 39
2‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]氮雜環丁‐3‐基}丙‐2‐醇
Rt (方法A) 2.79 min, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.60 (m, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.78 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.03 (s, 6H)。
實例 40
1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]氮雜環丁‐3‐醇
Rt (方法A) 2.61 min, m/z 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 5.23 - 4.70 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 2H)。
實例 41
N‐(2‐羥丙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.7 min, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.48 (m, 3H), 4.09 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 1.13 - 0.88 (m, 3H)。觀測構象異構體之混合物。
實例 42
N‐(1‐羥丙‐2‐基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.69 min, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.15 - 4.48 (m, 4H), 4.15 - 3.79 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.68 (m, 4H), 1.20 - 0.92 (m, 3H)。觀測構象異構體之混合物。
實例 43
N‐(2‐羥基‐2‐甲基丙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.76 min, m/z 396 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.09 - 4.44 (m, 3H), 4.10 - 3.82 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 1.17 - 0.92 (m, 6H)。觀測構象異構體之混合物。
實例 44
2‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]氮雜環丁‐3‐基}乙‐1‐醇
Rt (方法A) 2.67 min, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.68 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 4H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H)。
實例 45
{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]氮雜環丁‐3‐基}甲醇
Rt (方法A) 2.64 min, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.62 (m, 3H), 4.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.02 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H)。
實例 46
4‐氯‐6‐氟‐2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.32 min, m/z 402 / 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 - 12.72 (m, 1H), 12.12 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.44 - 4.75 (m, 2H), 4.16 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 2.72 (m, 2H)。
實例 47
2‐[3‐(1,3‐噻唑‐4‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3,00 min, m/z 350 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 - 12.48 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.39 - 4.66 (m, 2H), 4.33 - 3.76 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 2H)。
實例 48
2‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}乙基 (2S)‐2‐胺基‐3‐丁酸甲酯
Rt (方法A) 2.88 min, m/z 467 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 5H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 6H)
實例 49
5‐[6‐氟‐4‐(1‐羥乙基)‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.5 min, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 5.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 5.07 - 4.63 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.67 - 3.35 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 50
N‐(2‐羥乙基)‐5‐[4‐(1‐羥乙基)‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.4 min, m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.66 - 3.35 (m, 4H), 3.06 - 2.77 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 51
5‐(4‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.88 min, m/z 420 /422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.12 - 4.56 (m, 3H), 4.16 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 2.75 (m, 4H)。
實例 52
5‐(4,5‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.79 min, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.13 - 4.57 (m, 3H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.66 - 3.36 (m, 4H), 3.10 - 2.72 (m, 4H)。
實例 53
5‐(4,7‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.75 min, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 4.99 - 4.57 (m, 3H), 4.03 - 3.69 (m, 3H), 3.71 - 3.35 (m, 4H), 3.10 - 2.73 (m, 4H)。
實例 54
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐甲氧基乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.79 min, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 3.03 - 2.78 (m, 4H)。
實例 55
(2S)‐2‐({[2‐({N‐甲基‐1‐[5‐(4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]甲醯胺基}氧基)乙氧基](苯氧基)磷醯基}胺基)丙酸丙‐2‐基酯
Rt (方法A) 3.47 min, m/z 667 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.17 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.42 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)
實例 56
(2S)‐2‐({[2‐({1‐[5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}氧基)乙氧基](苯氧基)磷醯基}胺基)丙酸丙‐2‐基酯
Rt (方法A) 3.54 min, m/z 687 / 689 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.16 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H) 3.40 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)
實例 57
5‐(6‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.84 min, m/z 402 / 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.15 - 4.58 (m, 3H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.78 (m, 4H)。
實例 58
5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.81 min, m/z 402 / 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.09 - 4.61 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.74 (m, 4H)。
實例 59
N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐5‐[4‐(三氟甲基)‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.92 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 4H)。
實例 60
5‐(4‐氯‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.91 min, m/z 420 / 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.09 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H)。
實例 61
5‐(6‐氟‐4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.81 min, m/z 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 - 4.50 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H)-一個峰值(3H)與DMSO信號一致。
實例 62
5‐(4‐乙基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.87 min, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.28 - 4.51 (m, 3H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 63
N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐5‐(4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.74 min, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.09 - 4.48 (m, 3H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H)-一個信號(3H)與DMSO信號一致。
實例 64
(2S)‐2‐({[2‐({1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}氧基)乙氧基](苯氧基)磷醯基}胺基)丙酸丙‐2‐基酯
Rt (方法A) 3.37 min, m/z 653 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.13 - 4.59 (m, 3H), 4.27 - 4.08 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.43 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 9H)。
實例 65- 有意地保留為空白
實例 66
(2S)‐2‐{[(3‐{1‐[5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}丙氧基)(苯氧基)磷醯基]胺基}丙酸丙‐2‐基酯
Rt (方法A) 3.51 min, m/z 685 / 687 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 3H), 3.98 - 3.75 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 9H) (一個信號(2H)與水信號一致)。
實例 67
(2S)‐2‐{[(2‐{1‐[5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}乙氧基)(苯氧基)磷醯基]胺基}丙酸丙‐2‐基酯
Rt (方法A) 3.46 min, m/z 671 / 673 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 9H)
實例 68
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H‐吡咯并[3,4‐c]吡唑‐3‐胺
Rt (方法A) 2.58 min, m/z 268 [M+H]+
實例 69
5‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H‐吡咯并[3,4‐c]吡唑‐3‐胺
Rt (方法A) 2.80 min, m/z 304 [M+H]+
實例 70
(2S)‐2‐{[(3‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}丙氧基)(苯氧基)磷醯基]胺基}丙酸丙‐2‐基酯
Rt (方法A) 3.35 min, m/z 651 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 3H), 3.99 - 3.73 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 9H) (一個信號(2H)與水信號一致)。
實例 71
(2S)‐2‐{[(2‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}乙氧基)(苯氧基)磷醯基]胺基}丙酸丙‐2‐基酯
Rt (方法D) 3.29 min, m/z 637 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (m, 1H), 11.62 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.00 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.13 - 4.53 (m, 3H), 4.17 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 1.22 - 1.09 (m, 9H)
實例 72 及 73- 有意地保留為空白
實例 74
N‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲磺醯胺
Rt (方法D) 2.78 min, m/z 374 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.08 - 4.35 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.05 - 2.78 (m, 5H)。
實例 75
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N,N‐二甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐胺
Rt (方法D) 2.73 min, m/z 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 - 11.40 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.10 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.77 (m, 2H), 2.98 - 2.60 (m, 8H)。
實例 76 至 78- 有意地保留為空白
實例 79
N‐(環丙基甲基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐胺
Rt (方法D) 2.9 min, m/z 336 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.86 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 3.75 (m, 2H), 3.02 - 2.57 (m, 4H), 1.16 - 0.93 (m, 1H), 0.50 - 0.31 (m, 2H), 0.27 - 0.07 (m, 2H)。
實例 80
N‐乙基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐胺
Rt (方法D) 2.72 min, m/z 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.80 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.58 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
實例 81
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[(氧雜環己烷‐4‐基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐胺
Rt (方法D) 2.75 min, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.85 - 4.26 (m, 2H), 4.05 - 3.73 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.85 - 2.58 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.30 - 1.01 (m, 2H)。
實例 82
N‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]甲磺醯胺
Rt (方法D) 2.2 min, m/z 360 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (bs, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.37 (m, 2H), 4.11 - 3.80 (m, 2H), 3.19 - 2.63 (m, 5H)。
實例 83
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(1‐甲基哌啶‐4‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.01 min, m/z 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.64 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H)。
實例 84
2‐{2H,4H,5H,6H,7H,8H‐吡唑并[3,4‐d]氮呯‐6‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.85 min, m/z 281 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.13 - 3.69 (m, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H)。
實例 85
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(氧雜環己烷‐4‐基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.82 min, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.51 (m, 2H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.62 (m, 3H), 3.32 - 2.71 (m, 8H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.58 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 0.96 (m, 2H)。
實例 86- 有意地保留為空白
實例 87
N‐環己基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.28 min, m/z 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.59 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.56 (m, 1H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 1H)。
實例 88- 有意地保留為空白
實例 89
1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]氮雜環丁烷‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.55 min, m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.20 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.18 - 3.78 (m, 4H), 2.99 - 2.76 (m, 2H)。一個信號(1H)與水信號一致。
實例 90- 有意地保留為空白
實例 91
N‐苄基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐胺
Rt (方法D) 3.09 min, m/z 372 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.51 - 9.61 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 7H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 2.92 - 2.62 (m, 2H)。
實例 92 至 94- 有意地保留為空白
實例 95
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(氧雜環戊烷‐3‐基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.77 min, m/z 408 [M+H]+
實例 96
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[(氧雜環戊烷‐3‐基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.77 min, m/z 394 [M+H]+
實例 97
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(氧雜環戊烷‐2‐基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.86 min, m/z 408 [M+H]+
實例 98
2‐[3‐(4‐甲基哌嗪‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.68 min, m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.18 - 4.50 (m, 2H), 4.23 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.45 (m, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)。
實例 99
2‐[3‐(吡咯啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.88 min, m/z 364 [M+H]+
實例 100
N‐(2‐羥乙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.59 min, m/z 368 [M+H]+
實例 101
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐甲磺醯基乙基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.69 min, m/z 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.57 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.36 - 3.14 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H)。一個信號(2H)與水信號一致。
實例 102
N‐(3‐羥丙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.63 min, m/z 382 [M+H]+
實例 103
N‐乙基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.84 min, m/z 352 [M+H]+
實例 104
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐甲氧基乙基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.76 min, m/z 368 [M+H]+
實例 105
N‐(3‐羥丙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.61 min, m/z 368 [M+H]+
實例 106
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.59 min, m/z 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.68 (m, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 2H)。
實例 107
N‐(2‐羥乙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.58 min, m/z 354 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 3H), 3.98 (bs, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.89 (bs, 2H)。
實例 108
2‐[3‐(嗎啉‐4‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.72 min, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.27 - 4.50 (m, 2H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 6H), 3.02 - 2.75 (m, 2H)。
實例 109
N‐乙基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.81 min, m/z 338 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.22 - 4.66 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 3H)。
實例 110
1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]氮雜環丁烷‐3‐羧酸
Rt (方法A) 2.2 min, m/z 394 [M+H]+
實例 111
1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]氮雜環丁烷‐3‐羧酸甲酯
Rt (方法A) 2.84 min, m/z 408 [M+H]+
實例 112
2‐[3‐(哌啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.97 min, m/z 378 [M+H]+
實例 113
5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲氧基‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3 min, m/z 388 / 390 [M+H]+
實例 114
4‐氟‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚

Rt (方法A) 2.83 min, m/z 285 [M+H]+
實例 115
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐胺
Rt (方法A) 2.55 min, m/z 282 [M+H]+
實例 116
2‐[3‐(3‐甲基‐1,2,4‐噁二唑‐5‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.97 min, m/z 349 [M+H]+
實例 117
11‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐4,5,11‐三氮雜三環[6.2.1.0², ⁶]十一‐2(6),3‐二烯
Rt (方法A) 3.01 min, m/z 329 [M+H]+
實例 118
[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]甲醇
Rt (方法A) 2.58 min, m/z 297 [M+H]+
實例 119
6‐溴‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.3 min, m/z 345/347 [M+H]+
實例 120
7‐氯‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.21 min, m/z 301/303 [M+H]+
實例 121 - 有意地保留為空白
實例 122
5‐氯‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.22 min, m/z 301/303 [M+H]+
實例 123
11‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐4,5,11‐三氮雜三環[6.2.1.0², ⁶]十一‐2(6),3‐二烯
Rt (方法A) 3.34 min, m/z 293 [M+H]+
實例 124
2‐[3‐(吡唑啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.99 min, m/z 365 [M+H]+
實例 125
5‐(4,7‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲氧基‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.21 min, m/z 390 [M+H]+
實例 126
5‐(4‐氯‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲氧基‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.41 min, m/z 406/408 [M+H]+
實例 127
5‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲氧基‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.26 min, m/z 390 [M+H]+
實例 128
5‐(6‐氟‐4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲氧基‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.3 min, m/z 386 [M+H]+
實例 129
N‐甲氧基‐N‐甲基‐5‐[4‐(三氟甲基)‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.38 min, m/z 422 [M+H]+
實例 130- 有意地保留為空白
實例 131
N‐甲氧基‐N‐甲基‐5‐(4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.18 min, m/z 368 [M+H]+
實例 132
1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]哌啶‐4‐羧酸甲酯
Rt (方法B) 2.92 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.53(m, 3H), 4.52 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.75 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 2H)。
實例 133
2‐[3‐(1,2‐噁唑啶‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.09 min, m/z 356 [M+H]+
實例 134- 有意地保留為空白
實例 135
6‐氟‐4‐甲基‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.07 min, m/z 299 [M+H]+
實例 136
4‐甲基‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.02 min, m/z 281 [M+H]+
實例 137- 有意地保留為空白
實例 138
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲氧基‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.07 min, m/z 354 [M+H]+
實例 139
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羧酸
Rt (方法A) 2.2 min, m/z 311 [M+H]+
實例 140
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羧酸乙酯
Rt (方法A) 3.12 min, m/z 339 [M+H]+
實例 141- 有意地保留為空白
實例 142
4‐氯‐6‐氟‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.17 min, m/z 319/321 [M+H]+
實例 143
N‐(1‐羥基‐2‐甲基丙‐2‐基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.76 min, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.85 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.14 - 2.72 (m, 4H), 1.16 - 0.95 (m, 6H)。
實例 144
5‐[4‐(1,1‐二氟乙基)‐7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.91 min, m/z 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 3H), 4.01 - 3.77 (m, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 4H), 3.07 - 2.76 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。
實例 145
1‐{4‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]哌嗪‐1‐基}乙‐1-酮
Rt (方法A) 2.65 min, m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 - 4.59 (m, 2H), 4.24 - 3.85 (m, 4H), 3.73 - 3.44 (m, 6H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.02 (s, 3H)。
實例 146
2‐{3‐[(2R,6R)‐2,6‐二甲基哌啶‐1‐羰基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.27 min, m/z 406 [M+H]+
實例 147
2‐{3‐[(2S)‐2‐甲基哌啶‐1‐羰基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.12 min, m/z 392 [M+H]+
實例 148
2‐{3‐[(2R)‐2‐甲基哌啶‐1‐羰基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.12 min, m/z 392 [M+H]+
實例 149
N‐(2‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}乙基)乙醯胺
Rt (方法A) 2.58 min, m/z 409 [M+H]+
實例 150
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐甲磺醯基乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.72 min, m/z 430 [M+H]+
實例 151
2‐(3‐{5‐氮螺[3.4]辛烷‐5‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.38 min, m/z 404 [M+H]+
實例 152
2‐{3‐[(3aR,6aR)‐六氫‐2H‐呋喃并[2,3‐c]吡咯‐5‐羰基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.81 min, m/z 406 [M+H]+
實例 153
2‐(3‐{六氫‐1H‐呋喃并[3,4‐c]吡咯‐5‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.77 min, m/z 406 [M+H]+
實例 154
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丁基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.14 min, m/z 422 [M+H]+
實例 155
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.00 min, m/z 408 [M+H]+
實例 156
(3R)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]吡咯烷-3-醇
Rt (方法A) 2.61 min, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.66 (m, 3H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.97 - 1.67 (m, 2H)。
實例 157
(3S)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]吡咯烷-3-醇
Rt (方法A) 2.61 min, m/z 380 [M+H]+
實例 158
4‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]‐1λ6‐硫代嗎啉‐1,1‐二酮
Rt (方法A) 2.79 min, m/z 428 [M+H]+
實例 159
2‐[3‐(硫代嗎啉‐4‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.01 min, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.70 (m, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 4H)。
實例 160
2‐[3‐(4‐甲氧基哌啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.86 min, m/z 408 [M+H]+
實例 161
(3R)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]哌啶‐3‐醇
Rt (方法A) 2.68 min, m/z 394 [M+H]+
實例 162
(3S)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]哌啶‐3‐醇
Rt (方法A) 2.69 min, m/z 394 [M+H]+
實例 163
1‐{4‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]‐3,3‐二甲基哌嗪‐1‐基}乙‐1-酮
Rt (方法A) 2.76 min, m/z 449 [M+H]+
實例 164
1‐{4‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]‐3‐甲基哌嗪‐1‐基}乙‐1-酮
Rt (方法A) 2.7 min, m/z 435 [M+H]+
實例 165
2‐[3‐(2,2‐二甲基哌啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.29 min, m/z 406 [M+H]+
實例 166
5‐(6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.01 min, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.83 (m, 4H)。
實例 167
2‐{3‐環丁基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.16 min, m/z 321 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.99 - 4.45 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H)。
實例 168
2‐(3‐{1‐甲基‐1H,4H,5H,6H‐吡咯并[3,4‐c]吡唑‐5‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法B) 2.83 min, m/z 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 4H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.05 - 2.69 (m, 2H)。
實例 169
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐(1‐甲基哌啶‐4‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.77 min, m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.66 - 11.60 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.15 (m, 3H), 4.12 - 3.82 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 6H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.38 (m, 2H)。
實例 170
N‐環己基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.29 min, m/z 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.21 (m, 3H), 4.09 - 3.85
(m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 1.88 - 0.94 (m, 11H)。
實例 171
2‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}乙酸第三丁酯
Rt (方法A) 3.24 min, m/z 438 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 - 12.49 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.59 (m, 3H), 4.16 - 3.88 (m, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
實例 172
5‐[4‐(二氟甲基)‐7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐(2‐羥乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.8 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.47 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.01 - 4.53 (m, 3H), 4.08 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.38 (m, 4H), 3.15 - 2.75 (m, 4H)。
實例 173
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(1r,4r)‐4‐羥基環己基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.68 min, m/z 422 [M+H]+
實例 174
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(1s,4s)‐4‐羥基環己基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.69 min, m/z 422 [M+H]+
實例 175
[(±)‐3‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]‐3‐氮雜雙環[3.1.0]己‐6‐基]甲醇
Rt (方法A) 2.67 min, m/z 406 [M+H]+
實例 176
(±)‐3‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]‐3‐氮雜雙環[3.1.0]己‐6‐醇
Rt (方法A) 2.65 min, m/z 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 5.16 - 4.55 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.73 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H)。
實例 177
2‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}乙烷‐1-磺酸銨
Rt (方法A) 2.27 min, m/z 432 [M+H]+
實例 178
N‐苄基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.26 min, m/z 414 [M+H]+
實例 179- 有意地保留為空白
實例 180
[(2S)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]吡咯啶‐2‐基]甲醇
Rt (方法A) 2.76 min, m/z 394 [M+H]+
實例 181
2‐(3‐{1H,4H,5H,6H‐吡咯并[3,4‐c]吡唑‐5‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.74 min, m/z 402 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.71 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.24 - 4.71 (m, 4H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 2H)。
實例 182
2‐(3‐{1-氧雜‐6‐氮螺[3.4]辛烷‐6‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.78 min, m/z 406 [M+H]+
實例 183
2‐(3‐{2-氧雜‐6‐氮螺[3.4]辛烷‐6‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.75 min, m/z 406 [M+H]+
實例 184
2‐(3‐{4‐氮螺[2.4]庚烷‐4‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.21 min, m/z 390 [M+H]+
實例 185
N‐乙基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(氧雜環丁烷‐3‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.82 min, m/z 394 [M+H]+
實例 186
2‐[3‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.11 min, m/z 400 [M+H]+
實例 187
2‐[3‐(3,3‐二氟哌啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.11 min, m/z 414 [M+H]+
實例 188
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐(氧雜環丁烷‐3‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.7 min, m/z 380 [M+H]+
實例 189
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐(氧雜環戊烷‐3‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.77 min, m/z 394 [M+H]+
實例 190
2‐[3‐(4,4‐二氟哌啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.13 min, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.57 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 4H)。
實例 191
N‐[(3R)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]吡咯啶‐3‐基]胺基甲酸第三丁酯
Rt (方法A) 3.14 min, m/z 479 [M+H]+
實例 192
N‐[(±)‐2‐羥基環己基]‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.93 min, m/z 422 [M+H]+
實例 193
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐(氧雜環己烷-3-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.88 min, m/z 408 [M+H]+
實例 194
N‐[(3S)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]吡咯啶‐3‐基]胺基甲酸第三丁酯
Rt (方法A) 3.14 min, m/z 479 [M+H]+
實例 195
2‐(3‐{7-氧雜‐4‐氮螺[2.5]辛烷‐4‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.81 min, m/z 406 [M+H]+
實例 196
5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐羥基乙氧基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.99 min, m/z 418 / 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.28 - 4.58 (m, 2H), 4.12 - 3.87 (m, 4H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 3.00 - 2.76 (m, 2H)。
實例 197
N‐(2‐羥基乙氧基)‐N‐甲基‐5‐(4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.89 min, m/z 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.62 - 11.98 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 5.31 - 4.60 (m, 2H), 4.21 - 3.88 (m, 4H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 2H)。
實例 198
N‐(2‐羥基乙氧基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.77 min, m/z 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.62 - 11.93 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.63 (m, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 4H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.26 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H)。
實例 199
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐(氧雜環己烷‐4‐基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.79 min, m/z 408 [M+H]+
實例 200
N‐[(1R,2S)‐2‐羥基環己基]‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.91 min, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.81 - 11.46 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.42 (m, 3H), 4.35 - 3.83 (m, 3H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.73 (m, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.02 (m, 9H)。
實例 201
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐(2H3)甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.92 min, m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 - 12.86 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 - 4.61 (m, 2H), 4.52 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 0.92 - 0.50 (m, 4H)。
實例 202
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.81 min, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.92 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 4H)。
實例 203
2‐[3‐(環戊基氧基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.32 min, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 - 11.48 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.82 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 3.75 (m, 2H), 2.96 - 2.58 (m, 2H), 1.91 - 1.44 (m, 8H)。
實例 204
5‐(5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.00 min, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 11.74 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H)。
實例 205
5‐[4‐(1,1‐二氟乙基)‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.21 min, m/z 490 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.08 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 0.80 (m, 4H)。
實例 206
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐{1‐[(2H3)甲氧基甲基]環丙基}‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 1.21 min, m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.93 (d, J = 44.9 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 35.3 Hz, 4H)。
實例 207
N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 1.30 min, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (d, J = 35.9 Hz, 4H), 2.94 (d, J = 49.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.77 (d, J = 33.7 Hz, 4H)。
實例 208
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 1.38 min, m/z 436 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.90 (d, J = 56.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 88.7, 44.5 Hz, 8H)。
實例 209
2‐{3‐[(3,3‐二氟氮雜環丁‐1‐基)磺醯基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.18 min, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 - 13.13 (m, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.14 - 4.57 (m, 2H), 4.35 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 2H)。
實例 210
2‐[3‐(吡咯啶‐1‐磺醯基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.1 min, m/z 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98 - 13.21 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.02 - 4.62 (m, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H)。
實例 211
2‐{3‐甲磺醯基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.79 min, m/z 345 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 - 13.52 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.66 (m, 2H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06 - 2.90 (m, 2H)。
實例 212
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐甲氧基乙基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐磺醯胺
Rt (方法A) 3.01 min, m/z 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 - 13.23 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.65 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 5H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 3H)。
實例 213- 有意地保留為空白
實例 214
2‐(3‐{4‐氮螺[2.4]庚烷‐4‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.46 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.54 - 0.39 (m, 2H)。
實例 215
2‐(3‐{4‐氮螺[2.4]庚烷‐4‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐4‐氯‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.53 min, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 6H), 0.55 - 0.43 (m, 2H)。
實例 216
2‐(3‐{4‐氮螺[2.4]庚烷‐4‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐4‐氯‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.48 min, m/z 424 / 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 4H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 0.57 - 0.41 (m, 2H)。
實例 217
4‐氯‐2‐[3‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐5‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.34 min, m/z 452 / 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.16 - 4.65 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 2H)。
實例 218
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐醇
Rt (方法B) 2.45 min, m/z 283 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 - 10.84 (m, 2H), 10.34 - 9.02 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.93 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 2.91 - 2.62 (m, 2H)。
實例 219
{1‐[N‐甲基5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐醯胺基]環丙基}苯甲酸甲酯
Rt (方法A) 3.46 min, m/z 498 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 2H), 7.77 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 3.78 (m, 5H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 1.10 - 0.68 (m, 4H)。
實例 220
N‐環丙基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.9 min, m/z 350 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 4H)。
實例 221
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐(1‐苯基環丙基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.02 min, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 - 12.71 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 6.94 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.48 (m, 2H), 4.21 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.24 (m, 2H), 3.13 - 2.70 (m, 3H), 1.46 - 1.07 (m, 4H)。
實例 222
2‐[3‐(3,3‐二氟氮雜環丁烷‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.12 min, m/z 386 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.84 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.89 (s, 2H)。
實例 223
2‐[3‐(3,3,4,4‐四氟吡咯啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.42 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.34 - 4.49 (m, 4H), 4.08 (d, J = 78.4 Hz, 4H), 2.91 (s, 2H)。
實例 224
2‐{3‐[(3S)‐3‐氟吡咯啶‐1‐羰基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.95 min, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.0, 21.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.49 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 3.44 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.12 (d, J = 34.1 Hz, 2H)。
實例 225
2‐{3‐[(3R)‐3‐氟吡咯啶‐1‐羰基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.94 min, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.1, 21.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.46 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.31 - 1.80 (m, 2H)。
實例 226
2‐{1‐[N‐甲基5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐醯胺基]環丙基}乙酸甲酯
Rt (方法A) 2.98 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.38 (m, 2H), 4.16 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 4H)。
實例 227
2‐[3‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.44 min, m/z 446 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 - 12.98 (m, 1H), 11.81 - 11.60 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 5.17 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
實例 228
2‐[3‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐4‐乙基‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.38 min, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.16 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
實例 229
4‐氯‐2‐[3‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.41 min, m/z 452 /454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 - 12.72 (m, 1H), 12.72 - 11.87 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.05 - 2.79 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H)。
實例 230
4‐氯‐2‐[3‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.33 min, m/z 434 / 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 - 4.55 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H)。
實例 231
2‐[3‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐4,5‐二氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.27 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 - 12.66 (m, 1H), 12.66 - 11.81 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.21 - 4.58 (m, 2H), 4.47 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H)。
實例 232
N‐環丙基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.93 min, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.24 - 2.69 (m, 6H), 0.70 - 0.45 (m, 4H)。
實例 233 至 235- 有意地保留為空白
實例 236
1‐{4‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]‐4,7‐二氮螺[2.5]辛‐7‐基}乙‐1-酮
Rt (方法A) 2.79 min, m/z 447 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.45 (m, 2H), 4.33 - 3.72 (m, 4H), 3.62 - 3.40 (m, 4H), 3.10 - 2.70 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.02 - 0.61 (m, 4H)。
實例 237
N‐[1‐(2‐胺甲醯乙基)環丙基]‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.76 min, m/z 435 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.25 - 4.50 (m, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.06 - 2.61 (m, 4H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 1H), 0.97 - 0.43 (m, 4H)。
實例 238
5‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.92 min, m/z 430 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.51 - 4.51 (m, 3H), 4.17 - 3.47 (m, 4H), 3.11 - 2.75 (m, 4H), 0.97 - 0.37 (m, 4H)。一個信號(1H)與水信號一致。
實例 239
5‐(4‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.99 min, m/z 446 / 448 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.58 - 4.50 (m, 3H), 4.09 - 3.47 (m, 4H), 3.14 - 2.74 (m, 4H), 0.94 - 0.44 (m, 4H)。一個信號(1H)與水信號一致。
實例 240
5‐(4,5‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.9 min, m/z 430 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.49 - 4.39 (m, 3H), 4.38 - 3.44 (m, 4H), 3.09 - 2.73 (m, 4H), 0.96 - 0.42 (m, 4H)。一個信號與水信號一致。
實例 241
5‐(4‐氯‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.03 min, m/z 446 / 448 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 - 12.59 (m, 1H), 12.54 - 11.82 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.37 - 4.49 (m, 3H), 4.28 - 3.46 (m, 4H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 0.76 (d, J = 42.1 Hz, 4H)。一個信號與水信號一致。
實例 242
5‐(6‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.99 min, m/z 446 / 448 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 - 12.78 (m, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.69 - 4.49 (m, 3H), 4.13 - 3.46 (m, 4H), 3.10 - 2.71 (m, 4H), 0.94 - 0.39 (m, 4H)。一個信號(1H)與水信號一致。
實例 243
5‐(6‐氟‐4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.04 min, m/z 426 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 5.61 - 4.54 (m, 3H), 4.13 - 3.48 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.77 (m, 4H), 0.95 - 0.47 (m, 4H)。一個信號(3H)與DMSO信號一致。
實例 244
3‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}‐N‐甲磺醯基丙醯胺
Rt (方法A) 2.34 min, m/z 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 - 12.78 (m, 1H), 12.51 - 11.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.58 (m, 2H), 4.20 - 3.82 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 2.73 (m, 7H), 2.60 - 2.54 (m, 1H)。
實例 245
3‐{1‐[N‐甲基5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐醯胺基]環丙基}丙酸
Rt (方法B) 2.82 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.26 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 3.75 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.55 (m, 2H), 0.92 - 0.48 (m, 4H)。
實例 246
3‐{1‐[N‐甲基5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐醯胺基]環丙基}丙酸乙酯
Rt (方法A) 3.23 min, m/z 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.29 - 4.41 (m, 2H), 4.16 - 3.80 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.08 - 2.74 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 0.98 (m, 3H), 0.92 - 0.46 (m, 4H)。
實例 247
N‐(環丙磺醯基)‐3‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐基]‐N‐甲基甲醯胺基}丙醯胺
Rt (方法B) 2.82 min, m/z 499 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 - 12.49 (m, 1H), 11.74 - 11.57 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.47 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.08 - 2.75 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.96 - 1.43 (m, 1H), 1.05 - 0.82 (m, 4H)。
實例 248
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(2‐甲氧基乙基)環丙基]‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.04 min, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.19 - 4.51 (m, 2H), 4.21 - 3.78 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 5H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.02 - 1.41 (m, 2H), 0.89 - 0.49 (m, 4H)。
實例 249
N‐[3‐(羥甲基)氧雜環丁烷‐3‐基]‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.64 min, m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 11.71 - 11.52 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.53 - 3.33 (m, 12H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.06 - 2.75 (m, 2H)。
實例 250
1‐[N‐甲基5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐醯胺基]環丙烷‐1‐羧酸
Rt (方法A) 2.77 min, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 - 12.79 (m, 1H), 12.42 (s, 1H), 11.71 - 11.53 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 - 4.47 (m, 2H), 4.32 - 3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.94 (d, J = 39.5 Hz, 4H), 1.58 - 0.78 (m, 5H)。
實例 251
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐(3‐甲基氧雜環丁烷‐3‐基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.83 min, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.48 (m, 4H), 4.44 - 3.80 (m, 4H), 3.23 - 2.75 (m, 5H), 2.02 - 1.39 (m, 3H)。
實例 252
N‐[(1S,2S)‐2‐羥基環戊基]‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.85 min, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.48 - 4.32 (m, 4H), 4.18 - 3.55 (m, 3H), 3.28 - 2.75 (m, 5H), 2.01 - 1.27 (m, 6H)。
實例 253
N‐(2,3‐二羥丙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.58 min, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.79 - 11.54 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.27 (m, 4H), 4.10 - 3.38 (m, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.10 - 2.78 (m, 4H)。
實例 254
N‐[(1‐羥基環丁基)甲基]‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.88 min, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.57 - 4.50 (m, 3H), 4.31 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1.5 H), 3.10 - 2.79 (m, 3.5H), 2.05 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.22 (m, 2H)。
實例 255
N‐(2‐乙氧基乙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.95 min, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.28 - 4.43 (m, 2H), 4.23 - 3.79 (m, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 5H), 3.06 - 2.79 (m, 4H), 1.19 - 0.88 (m, 3H)。
實例 256
N‐(2‐環丙基‐2‐羥乙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.86 min, m/z 408 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.80 - 11.44 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.27 - 4.43 (m, 3H), 4.25 - 3.80 (m, 3H), 3.77 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 0.90 - 0.59 (m, 1H), 0.48 - 0.09 (m, 4H)。
實例 257
2‐(3‐{4‐苄基‐4,7‐二氮螺[2.5]辛烷‐7‐羰基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.52 min, m/z 495 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.26 - 3.80 (m, 6H), 3.77 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 0.72 - 0.46 (m, 4H)。
實例 258
1‐[N‐甲基5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐醯胺基]環丙烷‐1‐羧酸第三丁酯
Rt (方法A) 3.39 min, m/z 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 - 12.91 (m, 1H), 11.72 - 11.54 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.21 - 4.55 (m, 2H), 4.24 - 3.70 (m, 2H), 3.07 - 2.74 (m, 4H), 1.51 - 0.91 (m, 14H)。
實例 259
(3R)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]吡咯啶‐3‐胺
Rt (方法A) 2.63 min, m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.21 - 3.35 (m, 7H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 1H)。
實例 260
N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐5‐(4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如針對AIC224714所描述進行製備，以4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸為起始物。
Rt (方法A) 3.13 min, m/z 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 - 12.73 (m, 1H), 11.68 - 11.48 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.11 - 3.79 (m, 4H), 3.63 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m,3H), 3.09 - 2.77 (m, 4H), 0.93 - 0.60 (m, 4H)。一個信號(3H)與DMSO信號一致，一個信號(2H)與水信號一致。
實例 261
(3S)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]吡咯啶‐3‐胺
Rt (方法A) 2.63 min, m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 - 4.99 (m, 2H), 4.21 - 3.36 (m, 7H), 2.93 (m, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 1H)。
實例 262
5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H, 6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
向4-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.029 g，0.148 mmol)及HATU (0.062 g，0.163 mmol)於無水DMF (1 ml)中之溶液中添加三乙胺(0.103 ml，0.741 mmol)及N-(1(甲氧基甲基)環丙基)-N-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽(0.05 g，0.148 mmol)。攪拌混合物3.5 h，添加幾滴水且過濾。藉由逆相HPLC直接純化濾液，得到所需產物(0.042 g，64%產率)。
(Rt (方法A) 3.22 mins, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.38 - 4.54 (m, 2H), 4.48 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.76 (m, 4H), 1.03 - 0.38 (m, 4H)。
實例 263
5‐(6‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H, 6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如實例262所述，由6-氯-1H-吲哚-2-羧酸開始製備。
Rt (方法A) 3.23 mins, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 - 11.20 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 3.68 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.61 (m, 4H), 1.02 - 0.30 (m, 4H)
實例 264
5‐(4‐氯‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如針對實例262所描述進行製備，以4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸為起始物。
Rt (方法A) 3.31 min, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 - 11.48 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.29 - 4.52 (m, 2H), 4.50 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.12 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.09 - 0.36 (m, 4H)。
實例 265
5‐(6‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如針對實例262所描述進行製備，以6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸為起始物。
Rt (方法A) 3.27 min, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 - 11.49 (m, 2H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.27 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.14 (m, 6H), 3.11 - 2.62 (m, 4H), 1.14 - 0.30 (m, 4H)。
實例 266
5‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如針對實例262所描述進行製備，以4,6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸為起始物。
Rt (方法A) 3.18 min, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 - 11.39 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.36 - 4.52 (m, 2H), 4.52 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.62 (m, 4H), 1.07 - 0.44 (m, 4H)。
實例 267
5‐(4,5‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如針對實例262所描述進行製備，以4,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸為起始物。
Rt (方法A) 3.15 min, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 - 11.66 (m, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.36 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.16 (m, 6H), 3.16 - 2.76 (m, 4H), 1.12 - 0.43 (m, 4H)。
實例 268
5‐(4‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如針對實例262所描述進行製備，以4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸為起始物。
Rt (方法A) 3.26 min, m/z 360 / 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.40 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.11 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.16 - 0.35 (m, 4H)。
實例 269
5‐(6‐氟‐4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如針對實例262所描述進行製備，以6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸為起始物。
Rt (方法A) 3.2 min, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 - 10.95 (m, 2H), 7.06 - 6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 5.50 - 4.54 (m, 2H), 4.54 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.11 (m, 8H), 3.11 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 1.02 - 0.35 (m, 4H)。
實例 270
5‐(4‐乙基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如針對實例262所描述進行製備，以4-乙基-1H-吲哚-2-羧酸為起始物。
Rt (方法A) 3.28 min, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 2H), 5.46 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.60 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.32 (m, 4H)。
實例 271
5‐(4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.15 min, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.04 (bs, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.63 - 5.29 (m, 1H), 5.23 - 4.49 (m, 2H), 4.15 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.39 (m, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.35 (m, 4H) - 構象異構體、OH之混合物不完全可見。
實例 272
5‐(4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
如針對實例262所描述進行製備，以4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸為起始物。
Rt (方法A) 3.34 min, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 - 10.84 (m, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.47 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.12 (m, 8H), 3.12 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.52 (m, 4H)。
實例 273
乙氧基({1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]亞乙基})胺
Rt (方法A) 3.38 min, m/z 352 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 - 4.46 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.00 - 2.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
實例 274
{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]亞乙基}(甲氧基)胺
Rt (方法A) 3.25 min, m/z 338 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 - 4.24 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)。
實例 275
3‐(3‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]‐N‐甲基甲醯胺基}‐N‐甲基丙醯胺基)丙酸
Rt (方法B) 2.62 min, m/z 481 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 - 11.94 (m, 2H), 11.68 - 11.58 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.65 - 3.41 (m, 3H), 3.05 - 2.60 (m, 9H), 2.43 - 2.32 (m, 1H)。
實例 276
3‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]‐N‐甲基甲醯胺基}丙酸
Rt (方法B) 2.65 min, m/z 791 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 - 11.76 (m, 2H), 11.66 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.46 (m, 2H), 4.21 - 3.81 (m, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.72 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 1H)。
實例 277
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(1H‐1,2,3,4‐四唑‐5-基)甲基]‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.68 min, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 0.5H), 11.63 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 6.84 (m, 3.5H), 5.37 (s, 1H), 5.20 - 4.57 (m, 3H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.04 - 2.74 (m, 4H)。
實例 278
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[2‐(1H‐1,2,3,4‐四唑‐5-基)乙基]‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.62 min, m/z 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 0.5H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.34 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 3.00 - 2.75 (m, 4H)。
實例 279
2‐(3‐{4‐氮螺[2.5]辛烷‐4‐羰基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.14 min, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.49 (m, 2H), 4.29 - 3.46 (m, 4H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.82 - 1.31 (m, 6H), 0.90 - 0.40 (m, 4H)。
實例 280
N‐(2‐胺基乙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.68 min, m/z 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 0.3H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.54 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.64 (m, 1.3H), 3.17 - 2.67 (m, 6.3H)。
實例 281
N‐(2‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]‐N‐甲基甲醯胺基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
Rt (方法A) 3.1 min, m/z 465 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.76 (m, 2H), 5.33 - 4.42 (m, 2H), 4.13 - 3.84 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 4H), 1.45 - 1.13 (m, 9H)。
實例 282
2‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]‐N‐甲基甲醯胺基}乙酸
Rt (方法B) 2.67 min, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 - 13.03 (m, 1H), 12.60 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 3H), 4.23 - 3.86 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.09 - 2.75 (m, 4H)。
實例 283
1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]哌啶‐4‐羧酸
Rt (方法B) 2.7 min, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.74 - 11.50 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.52 (m, 3H), 4.44 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 2H)。
實例 284
(2S)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]吡咯啶‐2‐羧酸
Rt (方法A) 2.76 min, m/z 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 - 12.23 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.33 (m, 3H), 4.08 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.08 - 2.74 (m, 2H), 2.29 - 1.68 (m, 4H)。
實例 285
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.71 min, m/z 324 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.04 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.38 - 4.52 (m, 2H), 4.17 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 3H)。
實例 286
3‐(3‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]‐N‐甲基甲醯胺基}‐N‐甲基丙醯胺基)丙酸乙酯
Rt (方法A) 2.92 min, m/z 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.48 (m, 2H), 4.22 - 3.38 (m, 9H), 3.08 - 2.54 (m, 10H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 3H)。
實例 287
3‐{1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]‐N‐甲基甲醯胺基}丙酸乙酯
Rt (方法A) 3.01 min, m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.40 (m, 2H), 4.12 - 3.35 (m, 7H), 3.08 - 2.54 (m, 6H), 1.26 - 1.00 (m, 3H)。
實例 288
(E)‐{環丙基[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]亞甲基}(甲氧基)胺
Rt (方法A) 3.26 min, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.31 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.41 (m, 3H), 3.11 - 2.71 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 1H), 0.86 - 0.61 (m, 4H)。
實例 289
(Z)‐{環丙基[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]亞甲基}(甲氧基)胺
Rt (方法A) 3.44 min, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 5.21 - 4.34 (m, 2H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 0.94 - 0.69 (m, 2H)。
實例 290
5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.02 min, m/z 428 / 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (bs, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.19 - 4.47 (m, 2H), 4.20 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.39 (m, 4H), 3.11 - 2.71 (m, 4H), 1.01 - 0.36 (m, 4H) - 一個信號(1H)與H2O信號一致。
實例 291
5‐(4‐乙基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(羥甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.07 min, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (bs, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 5.12 - 4.57 (m, 2H), 4.23 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.37 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.28 (m, 4H) - 一個信號(1H)與H2O信號一致。
實例 292
N‐(2‐氰基乙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.82 min, m/z 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 3.42 (m, 5H), 3.08 - 2.76 (m, 6H)。
實例 293
N‐環丙基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(氧雜環己烷‐4-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.9 min, m/z 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 - 4.45 (m, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 4H), 3.09 - 2.69 (m, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 2H)。
實例 294
N‐乙基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐(2‐甲氧基乙基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.96 min, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 4H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 3H)。
實例 295
(2S)‐1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐羰基]吡咯啶‐2‐羧酸第三丁酯
Rt (方法A) 3.34 min, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 - 13.00 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.30 - 4.52 (m, 2.5H), 4.40 - 4.26 (m, 0.5H), 1 4.14 - 3.81 (m, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.62 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 9H)。
實例 296
N‐乙基‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.07 min, m/z 422.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 12.77 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 2H), 4.36 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 3H), 0.94 - 0.69 (m, 4H)。
實例 297
5‐(4,7‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.04 min, m/z 444.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H)。
實例 298
5‐[4‐(二氟甲基)‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.11 min, m/z 476.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H)。
實例 299
5‐[4‐(二氟甲基)‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.03 min, m/z 458.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H)。
實例 300
5‐(5,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.06 min, m/z 444.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H)。
實例 301
5‐[4‐(1,1‐二氟乙基)‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.13 min, m/z 372.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 0.78 (m, 4H)。
實例 302
N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐5‐[4‐(三氟甲基)‐1H‐吲哚‐2‐羰基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.21 min, m/z 476.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 6.95 - 6.73 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H)。
實例 303
N‐(2,2‐二氟乙基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.28 min, m/z 458.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.24 (t, J = 57.0 Hz, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 2H), 4.57 - 3.36 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.74 (m, 2H), 1.03 - 0.61 (m, 4H)。
實例 304
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐(丙‐2-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.25 min, m/z 436.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 3.41 (m, 5H), 3.29 - 3.13 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.54 - 1.26 (m, 6H), 1.03 - 0.43 (m, 4H)。
實例 305
5‐(6‐氯‐4‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.24 min, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 0.79 (m, 4H)。
實例 306
5‐(4‐氯‐7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.17 min, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H)。
實例 307
N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐5‐(4,5,7‐三氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.14 min, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 7.14 (td, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H)。
實例 308
5‐(7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.97 min, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 1.02 - 0.43 (m, 4H)。
實例 309
5‐(5,7‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.04 min, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.77 (m, 4H)。
實例 310
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[1‐(三氟甲基)環丙基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.19 min, m/z 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.63 (m, 2H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.50 - 2.77 (m, 5H), 1.58 - 1.13 (m, 4H)。
實例 311
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[1‐(吡啶‐2-基)環丙基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.63 min, m/z 441 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 - 12.71 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.13 - 4.63 (m, 2H), 4.11 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.01 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 2H)。
實例 312
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐(丙‐2‐炔‐1-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.92 min, m/z 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.50 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.93 (m, 4H)。
實例 313
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐(2,2,2‐三氟乙基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.33 min, m/z 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 3.47 (m, 8H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 1.05 - 0.69 (m, 4H)。
實例 314- 有意地保留為空白
實例 315
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙-2-炔‐1-基氧基)甲基]環丙基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.06 min, m/z 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 - 12.75 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 5.27 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.06 - 0.39 (m, 4H) - 一個信號(1H)與DMSO信號一致。
實例 316
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(1‐甲基‐1H‐1,2,3‐三唑‐4-基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.02 min, m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.99 (m, 5H), 3.38 (m, 2H), 2.90 (m, 3H)。
實例 317
2‐[3‐(5‐乙烯基‐1,3‐噻唑‐4-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.24 min, m/z 376 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 - 7.74 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.60 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.77 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 2H)。
實例 318
N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.11 min, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.44 (m, 2H), 5.23 - 4.55 (m, 2H), 4.14 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.07 - 2.78 (m, 4H), 0.98 - 0.61 (m, 4H)。
實例 319
N‐環丙基‐5‐(7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.15 min, m/z 382 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 320
N‐環丙基‐5‐(6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.17 min, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 13.7, 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 5.15 - 4.47 (m, 2H), 3.95 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.22 - 2.74 (m, 6H), 0.59 (d, J = 53.1 Hz, 4H)。
實例 321
N‐環丙基‐5‐(5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.16 min, m/z 382 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 322
N‐環丙基‐5‐(4‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.18 min, m/z 382 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 323
N‐環丙基‐5‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.23 min, m/z 400 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 324
5‐(4‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐環丙基‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.28 min, m/z 416 / 418 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 325
5‐(6‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐環丙基‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.27 min, m/z 398 / 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.94 (d, J = 51.1 Hz, 6H), 0.79 - 0.59 (m, 2H), 0.52 (s, 2H)。
實例 326
5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐環丙基‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.25 min, m/z 398 / 400 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 327
N‐環丙基‐5‐(6‐氟‐4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.24 min, m/z 396 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 328
N‐環丙基‐5‐(4‐乙基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.29 min, m/z 392 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 329
5‐(6‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐環丙基‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.29 min, m/z 416 / 418 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 330
N‐環丙基‐5‐(4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.33 min, m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.52 (s, 2H)。
實例 331
2‐(3‐{雙環[1.1.1]戊‐1-基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐4‐乙基‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.38 min, m/z 361 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.18 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 332
2‐(3‐{雙環[1.1.1]戊‐1-基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐4,5‐二氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.26 min, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.17 (m, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.08 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.09 (s, 6H)。
實例 333
2‐(3‐{雙環[1.1.1]戊‐1-基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐4,6‐二氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.29 min, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.18 (m, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.06 - 4.46 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 6H)。
實例 334
2‐(3‐{雙環[1.1.1]戊‐1-基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.43 min, m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 12.20 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 335
2‐(3‐{雙環[1.1.1]戊‐1-基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐4‐氯‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.43 min, m/z 385 / 387 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 - 12.23 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.09 - 4.41 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 6H)。
實例 336
2‐(3‐{雙環[1.1.1]戊‐1-基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐6‐氟‐4‐甲基‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.31 min, m/z 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.17 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 4.93 - 4.55 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 6H)，一個信號(3H)與DMSO信號一致。
實例 337
4‐乙基‐2‐[3‐(氧雜環戊烷‐2-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.1 min, m/z 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.22 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.52 (m, 3H), 4.09 - 3.65 (m, 4H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 338
4,5‐二氟‐2‐[3‐(氧雜環戊烷‐2-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.99 min, m/z 373 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.33 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.12 - 4.45 (m, 3H), 4.10 - 3.57 (m, 4H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H)。
實例 339
4,6‐二氟‐2‐[3‐(氧雜環戊烷‐2-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.01 min, m/z 373 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.29 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.06 - 4.37 (m, 3H), 4.09 - 3.63 (m, 4H), 2.98 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H)。
實例 340
4‐乙基‐6‐氟‐2‐[3‐(氧雜環戊烷‐2-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.16 min, m/z 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 12.22 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.55 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.98 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 341
4‐氯‐6‐氟‐2‐[3‐(氧雜環戊烷‐2-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.13 min, m/z 389 / 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 - 12.30 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.05 - 4.50 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 3H)。
實例 342
6‐氟‐4‐甲基‐2‐[3‐(氧雜環戊烷‐2-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.03 min, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.27 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.62 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H)， 一個信號(3H)與DMSO信號一致。
實例 343
2‐(3‐{雙環[1.1.1]戊‐1-基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.13 min, m/z 333 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.20 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.13 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 6H)。
實例 344
2‐[3‐(氧雜環戊烷‐2-基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.83 min, m/z 337 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 - 12.22 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.01 - 4.51 (m, 3H), 4.10 - 3.66 (m, 4H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 3H)。
實例 345
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲磺醯基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 1.08 min, m/z 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 2H), 4.14 - 3.84 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.88 (s, 2H), 1.04 (d, J = 24.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 37.5 Hz, 1H)。
實例 346
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(甲基氫硫基)甲基]環丙基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 1.33 min, m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.09 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 33.5 Hz, 4H)。
實例 347
2‐(3‐{7,7‐二氟‐4‐氮螺[2.5]辛烷‐4‐羰基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法B) 3.14 min, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.09 - 4.30 (m, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 2H)。
實例 348
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[1‐(5‐甲基‐1,3,4‐噁二唑‐2-基)環丙基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.76 min, m/z 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (d, J = 81.8 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.51 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 2.86 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.83 - 1.17 (m, 4H)。
實例 349
N‐(環丙基甲基)‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.966 min, m/z 378 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 350
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐(2‐苯乙基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.128 min, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 6.99 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.05 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 5H)。
實例 351
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(5‐甲基呋喃‐2-基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.121 min, m/z 418 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 352
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(1‐甲基‐1H‐吡唑‐5-基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.744 min, m/z 418 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 353
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(吡嗪‐2-基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.692 min, m/z 416 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 354
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(吡啶‐4-基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.228 min, m/z 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.15 - 4.74 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H)。
實例 355
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(吡啶‐3-基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.294 min, m/z 415 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 356
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[(吡啶‐2-基)甲基]‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.47 min, m/z 415 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 357
3‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]雙環[1.1.1]戊烷‐1‐羧酸銨
Rt (方法A) 2.28 min, m/z 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.98 - 4.57 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.16 (s, 6H) (兩個信號(5H)與水信號一致)。
實例 358
3‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]雙環[1.1.1]戊烷‐1‐羧酸甲酯
Rt (方法A) 2.99 min, m/z 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 - 12.27 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.06 - 4.48 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 6H)。
實例 359
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(2,2,2‐三氟乙氧基)甲基]環丙基}‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 1.4 min, m/z 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09 - 4.55 (m, 2H), 4.10 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.94 (d, J = 48.7 Hz, 3H), 1.07 - 0.36 (m, 4H) (未觀測到N-甲基峰值)。
實例 360
N‐{1‐[(2,2‐二氟乙氧基)甲基]環丙基}‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 1.31 min, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.60 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (t, J = 15.5 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 49.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.46 (m, 4H) (未觀測到N-甲基峰值)。
實例 361
N‐[1‐(氰基甲基)環丙基]‐5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 1.2 min, m/z 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24 - 3.57 (m, 3H), 3.19 - 2.74 (m, 6H), 1.10 - 0.59 (m, 4H)。
實例 362
Rt (方法B) 2.88 min, m/z 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.49 - 4.66 (m, 4H), 3.97 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 0.85 (m, 4H)。
實例 363
5‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.28 min, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H)。
實例 364
5‐(4‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.35 min, m/z 474 / 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.77 m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H)。
實例 365
5‐(4‐氯‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.4 min, m/z 474 / 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.79 (m, 4H)。
實例 366
N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐5‐(6‐氟‐4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.29 min, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.49 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H)。
實例 367
N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐5‐(7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.18 min, m/z 440 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.97 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.10 (m, 3H), 0.79 (m, 4H)。
實例 368
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[1‐(1,3‐噁唑‐4-基)環丙基]‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 2.88 min, m/z 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.58 (m, 2H), 4.18 - 3.80 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.15 - 2.73 (m, 3H), 1.39 - 1.01 (m, 4H)。
實例 369
N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐5‐(4‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.2 min, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 4.94 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.39 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.95 - 0.42 (m, 4H)。
實例 370
5‐(6‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.33 min, m/z 456 / 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.93 - 0.47 (m, 4H)。
實例 371
5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.32 min, m/z 456 / 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.81 (m, 4H)。
實例 372
N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐5‐(4‐乙基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.36 min, m/z 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 3.13 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 3H), 0.79 (m, 4H)。
實例 373
5‐(6‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.17 min, m/z 474 / 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.84 (m , 2H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.37 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.93 - 0.39 (m, 4H)。
實例 374
N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐5‐(4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.42 min, m/z 468 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.10 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 (m, 3H), 0.79 (m, 4H)。
實例 375
N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐5‐(5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.17 min, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.11 - 2.64 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H)。
實例 376
5‐(4‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.31 min, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 1.05 (m, 6H), 0.78 (m, 4H)。
實例 377
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4‐(二氟甲基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.17 min, m/z 371 [M+H]+ 無可獲得之NMR
實例 378
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.4 min, m/z 367 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 379
(2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚‐4-基)甲醇
Rt (方法A) 2.67 min, m/z 351 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 380
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4‐(丙‐2-基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.45 min, m/z 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 - 12.09 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.09 - 4.47 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
實例 381
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4‐乙基‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.35 min, m/z 349 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 382
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4‐甲基‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.22 min, m/z 335 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 383
4‐氯‐2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.39 min, m/z 373 / 375 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 384
6‐氯‐2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐7‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.35 min, m/z 373 / 375 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 385
6‐氯‐2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐5‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.33 min, m/z 373 / 375 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 386
6‐氯‐2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.31 min, m/z 355 / 357 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 387
4‐氯‐2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.29 min, m/z 355 / 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 12.17 (m, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.06 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.59 - 3.39 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H)。
實例 388
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4,6‐二氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.26 min, m/z 357 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 389
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐6,7‐二氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.21 min, m/z 357 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 390
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐5,6‐二氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.21 min, m/z 357 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 391
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4,5‐二氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.23 min, m/z 357 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 392
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐7‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.15 min, m/z 339 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 393
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.16 min, m/z 339 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 394
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐5‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.14 min, m/z 339 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 395
N‐[1‐(乙氧基甲基)環丙基]‐5‐(6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.2 min, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.51 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H)。
實例 396
2‐{3‐環丁基‐1H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4,7‐二氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.2 min, m/z 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 - 11.12 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 4.97 - 4.49 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.69 (m, 2H)。一個信號(1H)與水信號一致。
實例 397
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.17 min, m/z 339 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.43 (m, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H)。
實例 398
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[1‐(3‐甲基‐1,2,4‐噁二唑‐5-基)環丙基]‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.03 min, m/z 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.52 (m, 2H), 4.22 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.88 - 1.30 (m, 4H)。
實例 399
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4‐(1,1‐二氟乙基)‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.35 min, m/z 403 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 400
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4‐(二氟甲基)‐6‐氟‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.25 min, m/z 389 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 401
2‐(3‐{6,6‐二氟‐4‐氮螺[2.4]庚烷‐4‐羰基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.35 min, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.47 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.46 m, 2H), 1.93 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)。
實例 402
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[1‐(1,2‐噁唑‐5-基)環丙基]‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.03 min, m/z 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 - 12.77 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.17 - 4.56 (m, 2H), 4.16 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 1.69 - 1.19 (m, 4H)。
實例 403
5‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.48 min, m/z 472 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 404
5‐(4‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.52 min, m/z 488 / 490 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 405
5‐(6‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.51 min, m/z 470 / 472 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 406
5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.51 min, m/z 470 / 472 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 407
5‐(6‐氟‐4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.48 min, m/z 468 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 408
5‐(4‐乙基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.54 min, m/z 464 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 409
5‐(6‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.52 min, m/z 488 / 490 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 410
5‐(4‐氯‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.56 min, m/z 488 / 490 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.28 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.75 - 3.33 (m, 4H), 3.15 - 2.72 (m, 4H), 1.31 - 0.90 (m, 6H), 0.88 - 0.47 (m, 4H)。
實例 411
5‐(4‐乙基‐6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.57 min, m/z 482 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 412
5‐(7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.4 min, m/z 454 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 413
5‐(6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.41 min, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.35 (m, 4H), 3.11 - 2.70 (m, 4H), 1.41 - 0.40 (m, 10H)。
實例 414
5‐(5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐{1‐[(丙‐2-基氧基)甲基]環丙基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法J) 1.4 min, m/z 454 [M+H]+
無可獲得之NMR
實例 415
5‐(6‐氯‐7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 3.22 min, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.14 - 4.52 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 3.11 - 2.68 (m, 4H), 1.02 - 0.45 (m, 4H)。
實例 416
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[1‐(1,2‐噁唑‐3-基)環丙基]‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法A) 2.97 min, m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 1.6H), 3.06 (m, 1.4H), 2.89 (m, 2H), 1.31 (m, 4H)。
實例 417
N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐N‐甲基‐5‐(4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法H) 1.54 min, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.39 (m, 3H), 4.91 (m, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 0.88 (m, 4H)。
實例 418
5‐(4‐氯‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法H) 1.59 min, m/z 478 / 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.98 (m, 3H), 3.99 (m, 3.2H), 3.55 (m, 0.8H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H)。
實例 419
5‐(5,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法H) 1.53 min, m/z 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H)。
實例 420
5‐(4,6‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法H) 1.55 min, m/z 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.04 (m, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.34 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H)。
實例 421
N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐5‐(4‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法H) 1.5 min, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (m, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.36 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.55 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H)。
實例 422
N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐5‐(5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法H) 1.49 min, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H)。
實例 423
N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐5‐(6‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法H) 1.5 min, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.38 (m, 3H), 4.89 (m, 2.6H), 3.98 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 3.36 (m, 0.8H) 3.16 - 2.69 (m, 4H), 0.88 (m, 4H)。
實例 424
N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐5‐(7‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法H) 1.48 min, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.93 (m, 3.1H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.88 (m, 4H)。
實例 425
5‐(6‐氯‐5‐氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.33 min, m/z 496 / 498 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.5H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 0.5H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H)。
實例 426
5‐(4,5‐二氟‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐{1‐[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.24 min, m/z 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.97 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 2.97 (m, 4H), 0.89 (m, 4H)。
實例 427
2‐(3‐{7‐氟‐4‐氮螺[2.5]辛烷‐4‐羰基}‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基)‐1H‐吲哚
Rt (方法J) 1.25 min, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.02 - 4.60 (m, 3H), 4.52 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.57 (m, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 1H), 1.21 - 0.40 (m, 4H)。
實例 428
5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐甲基‐N‐[1‐(氧雜環戊烷‐2-基)環丙基]‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法B) 3.01 min, m/z 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.48 (m, 2H), 4.20 - 3.47 (m, 5H), 2.93 (m, 3H), 2.15 - 1.48 (m, 4H), 1.09 - 0.47 (m, 4H)。
實例 429
2‐({1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]‐N‐甲基甲醯胺基}甲基)苯甲酸
Rt (方法B) 3.01 min, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (m, 2H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.01 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.92 (m, 4H)。
實例 430
2‐({1‐[5‐(1H‐吲哚‐2‐羰基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3-基]‐N‐甲基甲醯胺基}甲基)苯甲酸甲酯
Rt (方法A) 3.13 min, m/z 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.96 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.91 (m, 4H)。
實例 431
2‐[4‐甲基‐3‐(氧雜環戊烷‐2-基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.9 min, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 - 12.24 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.72 - 5.44 (m, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.41 (m, 1H), 4.03 - 3.40 (m, 3H), 3.08 - 2.64 (m, 2H), 2.38 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.33 (m, 3H)。
實例 432
2‐[6‐甲基‐3‐(氧雜環戊烷‐2-基)‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基]‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 2.87 min, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 - 12.19 (m, 1H), 11.58 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 5.03 - 4.70 (m, 1H), 4.70 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 3H), 1.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 433
2‐{3‐環丁基‐4‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.13 min, m/z 335 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 12.02 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.54 - 5.33 (m,1H), 4.66 - 4.40 (m, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.04 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.26 (m, 3H)。
實例 434
2‐{3‐環丁基‐6‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.11 min, m/z 335 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 - 12.08 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.29 - 4.92 (m, 2H), 4.60 - 3.81 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
實例 435
5‐(5‐氟‐4‐甲基‐1H‐吲哚‐2‐羰基)‐N‐[1‐(甲氧基甲基)環丙基]‐N‐甲基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐3‐甲醯胺
Rt (方法H) 1.35 min, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.11 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.12 - 2.77 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 0.94 - 0.46 (m, 4H)。
實例 436
2‐{3‐環丁基‐2H,4H,5H,6H,7H‐吡唑并[4,3‐c]吡啶‐5‐羰基}‐4‐(1,1‐二氟乙基)‐1H‐吲哚
Rt (方法A) 3.2 min, m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 - 12.14 (m, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.39 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.00 (m, 7H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H)。
在衣殼裝配及HBV複製檢定中檢定所選擇之本發明化合物，如下文所描述，且此等活性化合物之代表性基團示於表1中。
生物化學衣殼裝配檢定
針對裝配效應子活性之篩檢係基於由Zlotnick等人所公開之螢光淬滅檢定(2007)進行。N端裝配結構域之含有149種胺基酸之C端截短核心蛋白在位置150處稠合至獨特之半胱胺酸殘基，且在大腸桿菌 中使用pET表現系統(Merck Chemicals, Darmstadt)表現。核心二聚體蛋白質之純化係使用一連串尺寸排外層析法步驟來執行。簡言之，在冰上用天然裂解緩衝液(Qproteome Bacterial Protein Prep Kit; Qiagen, Hilden)處理表現選殖NdeI/XhoI成表現質體pET21b之核心蛋白之編碼序列之來自1 L BL21 (DE3) Rosetta2培養物的細胞小球1 h。在離心步驟之後，在於冰上與0.23 g/ml固體硫酸銨一起攪拌2 h期間沈澱上清液。在進一步離心之後，將所得小球溶解於緩衝液A (100 mM Tris，pH 7.5；100 mM NaCl；2 mM DTT)中，且隨後負載至緩衝液A平衡CaptoCore 700管柱(GE HealthCare, Frankfurt)上。在添加脲至3 M最終濃度以在冰上在1.5 h內將衣殼解離成核心二聚體之前，用緩衝液N (50 mM NaHCO3 pH 9.6；5 mM DTT)透析含有經裝配HBV衣殼之所流過之管柱。隨後將蛋白溶液負載至1 L Sephacryl S300管柱上。在用緩衝液N溶離之後，藉由SDS-PAGE識別含有核心二聚體之溶離份，且隨後彙集且用50 mM HEPES pH 7.5；5 mM DTT透析。為改進純化核心二聚體之裝配能力，執行以添加5 M NaCl起始且包括上文所描述之尺寸排外層析法步驟之第二輪裝配及拆卸。自最後一個層析步驟，將含有核心二聚體之溶離份彙集且以等分試樣以在1.5與2.0 mg/ml之間之濃度儲存在-80℃下。
即將標記之前，藉由添加新製備之呈20 mM最終濃度之DTT還原核心蛋白。在於冰儲存緩衝器上培育40 min之後，且使用Sephadex G-25管柱(GE HealthCare, Frankfurt)及50 mM HEPES、pH 7.5移除DTT。為進行標記，在4℃及黑暗下用呈1 mM最終濃度之BODIPY-FL順丁烯二醯亞胺(Invitrogen, Karlsruhe)隔夜培育1.6 mg/ml核心蛋白。在標記之後，藉由額外的去鹽步驟使用Sephadex G-25管柱移除游離染料。將經標記核心二聚體以等分試樣儲存在4℃下。在二聚狀態中，經標記核心蛋白之螢光信號較高且在核心二聚體裝配成高分子衣殼結構期間淬滅。在呈10 µl總檢定體積之黑色384孔微量滴定盤中使用50 mM HEPES pH 7.5及1.0至2.0 µM經標記核心蛋白執行篩檢檢定。使用0.5對數單位之連續稀釋以100 µM、31.6 µM或10 µM之最終濃度起始以8種不同濃度添加各篩檢化合物，在任何情況下，完整微量滴定盤內之DMSO濃度均為0.5%。藉由注射NaCl至300 µM之最終濃度起始裝配反應，該注射誘導裝配過程至最大淬滅信號之約25%。在起始反應之後6 min，使用具有477 nm激發及525 nm發射之Clariostar盤讀取器(BMG Labtech, Ortenberg)來量測螢光信號。作為100%及0%裝配對照，使用含有2.5 M及0 M NaCl之HEPES緩衝液。實驗一式三份執行三次。藉由非線性回歸分析使用Graph Pad Prism 6軟體(GraphPad Software, La Jolla, USA)計算EC50 值。
測定來自 HepAD38 細胞之上清液之 HBV DNA
在穩定經轉染細胞株HepAD38中分析抗HBV活性，已描述該細胞株分泌高含量之HBV病毒粒子顆粒(Ladner等人，1997)。簡言之，在37℃下在5% CO2 及95%濕度下在200 µl維持培養基中培養HepAD38細胞，該培養基為補充有50 µg/ml青黴素/鏈黴素(Gibco, Karlsruhe)、2 mM L-麩醯胺酸(PAN Biotech, Aidenbach)、400 μg/ml G418 (AppliChem, Darmstadt)及0.3 µg/ml四環素之杜爾貝科氏經修飾伊格爾氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)/養分混合物F-12 (Gibco, Karlsruhe)、10%胎牛血清(PAN Biotech Aidenbach)。以1:5比率一週一次繼代培養細胞，但通常不繼代超過十代。在檢定中，將60,000個細胞接種至96孔盤之各孔中之無任何四環素的維持培養基中，且用連續半對數稀釋之測試化合物處理。為將邊緣效應降至最低，盤之外部36個孔不使用但填充有檢定培養基。在各檢定盤上，分別配置病毒對照(未經處理之HepAD38細胞)之六個孔及細胞對照(經0.3 µg/ml四環素處理之HepAD38細胞)之六個孔。另外，在各實驗中製備具有參考抑制劑如BAY 41-4109、因提弗(entecavir)及拉米夫定(lamivudine)而非篩檢化合物之一種盤設定。一般而言，實驗一式三份執行三次。在第6天，根據製造商之說明書，在MagNa Pure LC儀器上使用MagNA Pure 96 DNA及病毒NA小體積套組(Roche Diagnostics, Mannheim)自動地純化來自100 µl經過濾細胞培養上清液(AcroPrep Advance 96過濾盤，0.45 μM Supor膜，PALL GmbH, Dreieich)之HBV DNA。由HBV DNA之相對複本數計算EC50值。簡言之，使100 μl含有HBV DNA之溶離液中之5 μl經受PCR LC480探針主套組(Roche)以及1 μM反義引子tgcagaggtgaagcgaagtgcaca、0.5 μM正義引子gacgtcctttgtttacgtcccgtc、0.3 μM雜交探針acggggcgcacctctctttacgcgg-FL及LC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH (TIBMolBiol, Berlin)至12.5 μl之最終體積。PCR係在Light Cycler 480即時系統(Roche Diagnostics, Mannheim)上使用以下方案執行：在95℃下預培育1 min，擴增：40次循環×(在95℃下10 sec，在60℃下50 sec，在70℃下1 sec)，在40℃下冷卻10 sec。病毒負荷係針對已知標準使用pCH-9/3091之HBV質體DNA (Nassal等人, 1990, Cell 63: 1357-1363)及LightCycler 480 SW 1.5軟體(Roche Diagnostics, Mannheim)定量，且使用非線性回歸用GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., La Jolla, USA)計算EC50 值。
細胞生存力檢定
使用AlamarBlue生存力檢定在存在0.3 µg/ml四環素之情況下在HepAD38細胞中評估細胞毒性，該四環素阻斷HBV基因組之表現。檢定條件及盤佈局類似於抗HBV檢定，但使用其他對照。在各檢定盤上，含有未經處理之HepAD38細胞之六個孔用作100%生存力對照，且僅填充有檢定培養基之六個孔用作0%生存力對照。另外，以60 µM最終檢定濃度起始之幾何濃度系列之環己醯亞胺用作各實驗中之陽性對照。在六天培育期之後，以1/11稀釋將Alamar Blue Presto細胞生存力試劑(ThermoFisher, Dreieich)添加至檢定盤之各孔中。在於37℃下培育30至45 min之後，使用分別具有激發濾波器550 nm及發射濾波器595 nm之Tecan Spectrafluor Plus盤讀取器讀取與活細胞之數目成比例之螢光信號。將資料標準化成未經處理之對照(100%生存力)及檢定培養基(0%生存力)之百分比，隨後使用非線性回歸及GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, La Jolla, USA)計算CC50值。平均EC50 及CC50 值用於計算各測試化合物之選擇指數(SI = CC50 /EC50 )。
活體內功效模型
抗病毒劑之HBV研究及臨床前測試受限於病毒之窄物種向性及組織向性、缺少可用感染模型及因使用黑猩猩所強加之限制，黑猩猩為完全易受HBV感染影響之唯一動物。替代性動物模型係基於HBV相關之肝炎病毒之使用，且已在經土撥鼠肝炎病毒(WHV)感染之土撥鼠中或在經鴨B型肝炎病毒(DHBV)感染之鴨中或在經絨毛猴HBV (WM-HBV)感染之樹鼩中測試各種抗病毒化合物(Dandri等人, 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279中之概述)。然而，代替病毒之使用具有若干限制。舉例而言，在最遠相關之DHBV與HBV之間的序列同源性僅為約40%，且此為HAP族之核心蛋白裝配修飾劑對DHBV及WHV呈現為無活性但有效地抑制HBV之原因(Campagna等人, 2013, J. Virol. 87, 6931-6942)。小鼠不具有HBV容許性，但主要努力聚焦於HBV複製及感染之小鼠模型之發展，諸如針對人類HBV轉殖基因之小鼠(HBV tg小鼠)之產生、小鼠中之HBV基因組之流體動力學注射(HDI)、或具有人類化肝及/或人類化免疫系統之小鼠之產生、以及基於含有HBV基因組之腺病毒(Ad-HBV)或腺相關病毒(AAV-HBV)之病毒載體向免疫勝任小鼠中之靜脈內注射(Dandri等人, 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279中之概述)。使用針對完整HBV基因組轉殖基因之小鼠，鼠類肝細胞可展現產生感染性HBV病毒粒子之能力(Guidotti等人, 1995, J. Virol., 69: 6158-6169)。因為轉殖基因小鼠對病毒蛋白具有免疫耐受性且在產生HBV之小鼠中未觀測到肝損傷，所以此等研究證實HBV自身不具有細胞病變性。HBV轉殖基因小鼠已用於測試若干抗HBV劑如聚合酶抑制劑及核心蛋白裝配修飾劑之功效(Weber等人, 2002, Antiviral Research 54 69-78；Julander等人, 2003, Antivir. Res., 59: 155-161)，因此證明HBV轉殖基因小鼠非常適合於多種類型之活體內臨床前抗病毒測試。
如Paulsen等人, 2015, PLOSone, 10: e0144383中所描述，2916/2917位置處攜載讀框轉移突變(GC)之HBV-轉殖基因小鼠(Tg [HBV1.3 fsX- 3'5'])可用於證實活體內核心蛋白裝配修飾劑之抗病毒活性。簡言之，在實驗之前藉由qPCR檢查HBV-轉殖基因小鼠之血清中之HBV特異性DNA (參見「測定來自HepAD38細胞之上清液之HBV DNA」章節)。各處理組由約10週齡之五隻雄性動物及五隻雌性動物組成，效價高於3×106 個病毒粒子/毫升血清。將化合物調配為諸如2% DMSO / 98%泰勒纖維素(0.5%甲基纖維素/ 99.5% PBS)或50% PEG400之適合媒劑中之懸浮液，且一至三次/天經口投與至動物持續10天時段。媒劑充當陰性對照，而適合媒劑中之1 µg/kg因提弗為陽性對照。藉由使用異氟醚蒸發器進行延髓後血液抽樣來獲得血液。為了收集最後一次處理血液或器官之後六小時的最終心臟穿刺，使小鼠經異氟醚麻醉且隨後藉由CO2 曝露處死。將延髓後(100-150 μl)及心臟穿刺(400-500 μl)血液樣品分別收集至Microvette 300 LH或Microvette 500 LH中，繼而經由離心分離血漿(10 min，2000 g，4℃)。採集肝臟組織且速凍於液體N2中。所有樣品均儲存在-80℃下直至進一步使用。將病毒DNA自50 μl血漿或25 mg肝臟組織中提取，且根據製造商之說明書在50 μl AE緩衝液(血漿)中使用DNeasy 96血液及組織套組(Qiagen, Hilden)或在320 μl AE緩衝液(肝臟組織)中使用DNeasy組織套組(Qiagen, Hilden)進行溶離。根據製造商之說明書使用LightCycler 480探針主PCR套組(Roche, Mannheim)使經溶離病毒DNA經受qPCR以測定HBV複本數。所使用之HBV特異性引子包括正向引子5'-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3'、反向引子5'-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3'及FAM標記之探針FAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQ。總體積為20 μl之一個PCR反應樣品含有5 μl DNA溶離液及15 μl主混合物(包含0.3 μM正向引子、0.3 μM反向引子、0.15 μM FAM標記之探針)。在Roche LightCycler1480上使用以下方案進行qPCR：在95℃下預培育1 min，擴增：(在95℃下10 sec，在60℃下50 sec，在70℃下1 sec)×45次循環，在40℃下冷卻10 sec。如上文所描述產生標準曲線。所有樣品均一式兩份地測試。檢定之偵測極限為約50個HBV DNA複本(使用在250-2.5×107 複本數範圍內之標準)。結果表示為HBV DNA複本數/10 μl血漿或HBV DNA複本數/100 ng總肝DNA(針對陰性對照標準化)。
已在多項研究中顯示，不僅轉殖基因小鼠為證明新型化學實體活體內抗病毒活性之適合模型，小鼠中之HBV基因組之流體動力學注射的使用以及感染HBV陽性患者血清之免疫缺乏人類肝嵌合小鼠之使用亦常用於描繪靶向HBV之藥物(Li等人, 2016, Hepat. Mon. 16: e34420；Qiu等人, 2016, J. Med. Chem. 59: 7651-7666；Lutgehetmann等人, 2011, Gastroenterology, 140: 2074-2083)。另外，亦已藉由接種低劑量之腺病毒載體(Huang等人, 2012, Gastroenterology 142: 1447-1450)或含有HBV基因組之腺相關病毒(AAV)載體(Dion等人, 2013, J Virol. 87: 5554-5563)在免疫勝任小鼠中成功地建立慢性HBV感染。此模型亦可用於證實新穎抗HBV劑之活體內抗病毒活性。
表 1 ： 生物化學及抗病毒活性
在表1中，「+++」表示EC50 ＜ 1 µM；「++」表示1 µM ＜ EC50 ＜ 25 µM；「+」表示EC50 ＜ 100 µM (細胞活性檢定)，NT = 失活/無資料
在表1中，「A」表示IC50 ＜ 5 µM；「B」表示5 µM ＜ IC50 ＜ 10 µM；「C」表示IC50 ＜ 100 µM (裝配檢定活性)，NT = 失活/無資料

Claims (8)

  1. 一種式Ia化合物 其中 Z為H、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5) N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO2 (R6)、C(=O)O(R5)、CH2 -N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、O-R5、SO2 N(R5)(R6)、SO2 -R5、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或經C2-C6烯基取代之雜芳基，其中環烷基視情況經以下取代：羧基、羧基酯、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或NH2 R1為H、D、F、Cl、Br或NH2 R2a、R2b、R2c及R2d對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 F、C(F)CH3 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3 )2 OH、Si(CH3 )3 、SMe、OH，限制條件為當Z為H時，R2b不為F且R2c不為Cl或CH3 R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基 R3及R4視情況連接形成C3-C5環烷基環 R3及R8視情況連接形成橋接雜雙環 R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C2-C6羥烷基及C2-C6炔基，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基、C6芳基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N R5及R6視情況連接形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環，或由2或3個C3-C7環組成且含有1或2個氮、硫或氧原子之雜螺環系統，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基 n為1或2 m為0或1 或其醫藥學上可接受之鹽，或式Ia化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式Ia化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物。
  2. 如請求項1之式Ia化合物，其為式II化合物 其中 Y為N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7) R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr R5、R6及R7獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4羧烷基、C4-C7雜環烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4醯基磺醯胺基烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥烷基，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基、C6芳基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N R5及R6視情況連接形成含有1或2個氮、硫或氧原子之C4-C7雜環，或由2或3個C3-C7環組成且含有1或2個氮、硫或氧原子之雜螺環系統，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基及C1-C6烯氧基 或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物。
  3. 如請求項1或2之式Ia化合物，其為式III化合物 其中 R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH2 F、CF2 H、CF3 、C(F)CH3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et R5選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基、C2-C6羥烷基、C1-C4羧醯胺基烷基、C1-C4羧烷基及C1-C4醯基磺醯胺基烷基，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、胺基、醯基、SO2 Me、SO3 H、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基及C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基、C6芳基及雜芳基視情況經以下取代：醯氧基、羧基、羧基酯、C6芳基、C2-C6炔氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、S-C1-C6烷基、SO2 -C1-C6烷基或C≡N R6選自包含以下之群：甲基及乙基 或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物。
  4. 如請求項1之式Ia化合物，其為式VI化合物 其中， Q為H、羧基、羧基酯、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或NH2 R1為H、D、F、Cl、Br或NH2 R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF2 H、CF3 、CF2 CH3 、F、Cl、Br、CH3 、Et及i-Pr R3、R4、R8及R9對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基 R3及R4視情況連接形成C3-C5環烷基環 R3及R8視情況連接形成橋接雜雙環 或其醫藥學上可接受之鹽，或式VI化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式VI化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物，其用於預防或治療個體之HBV感染。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物，以及醫藥學上可接受之載劑。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物的用途，其用於製造用於治療有需要個體的HBV感染之藥劑。
  8. 一種製備如請求項1之式Ia化合物之方法，其藉由使式IV化合物： 其中R1、R2a、R2b、R2c及R2d如請求項1中所定義，與式V化合物反應： 其中n、m、Z、R3、R4、R8及R9如請求項1中所定義。
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TWI770501B (zh) * 2019-04-30 2022-07-11 德商艾庫瑞斯公司 抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎吲哚-2-羧醯胺活性劑

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