JP2014521733A - インダゾール化合物、組成物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
で表される化合物又はその塩と、式1−4:
(式中、PGは、アミノ保護基であり、そして、Lvは、脱離基である)
で表される化合物又はその塩を反応させて、式(I)の化合物を形成することを含む方法を含む。
定義
「アシル」は、式−C(O)−Rで表されるカルボニル含有置換基を意味し、式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルであり、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである。アシル基としては、アルカノイル(例えば、アセチル)、アロイル(例えば、ベンゾイル)及びヘテロアロイル(例えば、ピリジノイル)が含まれる。
の併用療法の略語);及びFOLFOX(5−FU及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATIN(商標))による処置レジメンの略語)が含まれる。
一態様は、式(I):
[式中、
X、X1、X2及びX3は、C又はNであるが、但し、X、X1、X2及びX3の1つ以下が、Nであり;
R1、R2、R3及びR4は、独立して、存在しないか、水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、ハロゲン、−CN、−OR7、−SR7、−NR7R8、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−S(O)1−2R7、−NR7S(O)1−2R8、−S(O)1−2NR7R8、C3−C6シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールであり、R1、R2、R3及びR4は、独立して、R9により場合により置換されており;
R5は、存在しないか、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、−OR16、−SR16、−NR16R17、−CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−NR16C(O)R17、−NR16S(O)1−2R17、−CF3、−OCF3、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールにより場合により置換されており、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、R9で場合により置換されており;
R6は、水素、C3−C10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールであり、R6は、独立して、R9により場合により置換されており;
R7及びR8は、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル又はフェニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、−CN、−CF3、−OCF3、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されているか;又は
R7及びR8は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R9は、各々独立して、水素、オキソ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、ハロゲン、−(C0−C6アルキレン)CN、−(C0−C6アルキレン)OR10、−(C0−C6アルキレン)SR10、−(C0−C6アルキレン)NR10R11、−(C0−C6アルキレン)CF3、−(C0−C6アルキレン)NO2、−(C0−C6アルキレン)C(O)R10、−(C0−C6アルキレン)C(O)OR10、−(C0−C6アルキレン)C(O)NR10R11、−(C0−C6アルキレン)NR10C(O)R11、−(C0−C6アルキレン)S(O)1−2R10、−(C0−C6アルキレン)NR10S(O)1−2R11、−(C0−C6アルキレン)S(O)1−2NR10R11、−(C0−C6アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)(3〜10員ヘテロシクリル)、−(C0−C6アルキレン)C(O)(3〜10員ヘテロシクリル)又は−(C0−C6アルキレン)(6〜10員アリール)であり、R9は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、−CF3、−CN、−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R12、−S(O)1−2R12、C1−C6アルキル(オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている)、C2−C6アルケニル(オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている)又はC2−C6アルキニル(オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されており;
R10及びR11は、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル又はC3−C6シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR14、−SR14、−NR14R15、−CN、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル、C3−C6シクロアルキル又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されているか;又は
R10及びR11は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R12及びR13は、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であるか;又は
R12及びR13は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R14及びR15は、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であるか;又は
R14及びR15は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R16及びR17は、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル又はC3−C6シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR18、−SR18、−NR18R19、−CN、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル、C3−C6シクロアルキル又はC1−C6アルキル(ハロゲン、−OR20、−NR20R21又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されているか;又は
R16及びR17は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R18及びR19は、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であるか;又は
R18及びR19は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R20及びR21は、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)である]
で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
X、X1、X2及びX3が、C又はNであるが、但し、X、X1、X2及びX3の1つ以下が、Nであり;
R1、R2、R3及びR4が、独立して、存在しないか、水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、ハロゲン、−CN、−OR7、−SR7、−NR7R8、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−S(O)1−2R7、−NR7S(O)1−2R8、−S(O)1−2NR7R8、C3−C6シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールであり、R1、R2、R3及びR4が、独立して、R9により場合により置換されており;
R5が、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンが、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、−OR16、−SR16、−NR16R17、−CN、−CF3、−OCF3により場合により置換されており、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、オキソ又はハロゲンで場合により置換されており;
R6が、水素、C3−C10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールであり、R6が、独立して、R9により場合により置換されており;
R7及びR8が、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル又はフェニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルが、独立して、ハロゲン、−CN、−CF3、−OCF3又はオキソにより場合により置換されているか;又は
R7及びR8が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R9が、各々独立して、水素、オキソ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、ハロゲン、−(C0−C6アルキレン)CN、−(C0−C6アルキレン)OR10、−(C0−C6アルキレン)SR10、−(C0−C6アルキレン)NR10R11、−(C0−C6アルキレン)CF3、−(C0−C6アルキレン)NO2、−(C0−C6アルキレン)C(O)R10、−(C0−C6アルキレン)C(O)OR10、−(C0−C6アルキレン)C(O)NR10R11、−(C0−C6アルキレン)NR10C(O)R11、−(C0−C6アルキレン)S(O)1−2R10、−(C0−C6アルキレン)NR10S(O)1−2R11、−(C0−C6アルキレン)S(O)1−2NR10R11、−(C0−C6アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)(3〜10員ヘテロシクリル)、−(C0−C6アルキレン)C(O)(3〜10員ヘテロシクリル)又は−(C0−C6アルキレン)(6〜10員アリール)であり、R9が、各々独立して、ハロゲン、オキソ、−CF3、−CN、−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R12、−S(O)1−2R12、C1−C6アルキル(オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている)、C2−C6アルケニル(オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている)又はC2−C6アルキニル(オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されており;
R10及びR11が、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル又はC3−C6シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルが、独立して、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR14、−SR14、−NR14R15、−CN、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル、C3−C6シクロアルキル又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されているか;又は
R10及びR11が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R12及びR13が、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であるか;又は
R12及びR13が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R14及びR15が、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であるか;又は
R14及びR15が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R16及びR17が、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル又はC3−C6シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルが、独立して、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR18、−SR18、−NR18R19、−CN、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル、C3−C6シクロアルキル又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されているか;又は
R16及びR17が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R18及びR19が、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であるか;又は
R18及びR19が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成する、
式(I)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
N−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−アミノ−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−アミノ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−[1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
4−[(2H−インダゾール−3−イルカルボニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−酢酸;
N−[1−[2−(フェニルメトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−[1−(4−シアノブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;又は
N−[1−[(3−シアノフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
以外の化合物である。
R7及びR8は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成する。
である。
R10及びR11は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成する。
R16及びR17は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成する。
本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野においてよく知られるプロセスと類似のプロセスを含む合成経路により合成してもよい。出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals(Milwaukee, WI)などの市販業者から入手可能であるか、又は当業者によく知れらた方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺版を含む)に一般的に記載される方法により調製される)。
別の実施態様は、式(I)の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例として、式(I)の化合物は、周囲温度、適切なpH及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のpHは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約3〜約8の範囲が好ましい。一例として、式(I)の化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様において、式(I)の化合物は無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してもよい。
ITKは、T細胞受容体(TCR)と抗原の会合の下流で活性化され、PLCgのリン酸化及び活性化を介してTCRシグナルを媒介する。ITKが欠失したマウスは、T細胞のTh2サブセットへの分化不全を示したが、Th1サブセットの場合は示さなかった。さらなる研究から、ITK欠損マウスのT細胞では、初期のTh2系列への分化決定ではなく、Th2サイトカインの産生が欠如していることが示される。Th2細胞は、アレルギー性炎症を促進し、アレルギー性喘息モデルのITKノックアウトマウスは、肺炎症、粘液産生及び気道過敏性が低下している。
式(I)の化合物は、処置のために、単独で用いても、その他の化学療法剤と併用してもよい。本発明の化合物は、1つ以上の追加の薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤又は化学療法剤と併用することができる。医薬併用製剤又は用量用法の第二の化合物は、好ましくは、互いに有害な効果を及ぼさないように本発明の化合物に相補的な活性を有する。そのような薬剤は、適切には、意図する目的に効果的な量で組み合わされる。本化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは、同時に又は連続的に行ってもよい。そのような連続投与は、短い時間間隔で行っても、長い時間間隔で行ってもよい。一実施態様において、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール及びマイトマイシンCからなる群より選択される細胞増殖抑制化合物と共投与される。別の実施態様において、細胞増殖抑制化合物は、ドキソルビシンである。別の実施態様において、本発明の化合物は、NSAID及びコルチコステロイドから選択される抗炎症剤と共投与される。一実施態様において、本発明の化合物は、β2−アドレナリンアゴニスト、吸入及び経口コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及びオマリズマブを非限定的に含む任意の抗喘息剤と共投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、NSAID、フルチカゾンとサルメテロールの配合剤、ブデソニドとホルモテロールの配合剤、オマリズマブ、レブリキズマブならびにフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド及びベクロメタゾンから選択されるコルチコステロイドから選択される抗喘息剤と共投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、抗リウマチ剤、一例として、RITUXAN(登録商標)と共投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、エタネルセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)、セルトリズマブペゴール(Cimzia)、ゴリムマブ(Simponi)、インターロイキン1(IL−1)遮断薬、例えば、アナキンラ(Kineret)、B細胞に対するモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、T細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト(Orencia)、インターロイキン6(IL−6)遮断薬、例えば、トシリズマブ(ACTEMERA(登録商標));インターロイキン13(IL−13)遮断薬、例えば、レブリキズマブ;インターフェロンα(IFN)遮断薬、例えば、ロンタリズマブ;β7インテグリン遮断薬、例えば、rhuMAbβ7;IgE経路遮断薬、例えば、抗M1プライム;分泌ホモトリマーLTa3及び膜結合ヘテロトリマーLTa1/β2遮断薬、例えば、抗リンホトキシンα(LTa)から選択される化学療法剤と共投与される。
別の実施態様は、式(I)の化合物を製造する方法であって、式1−3:
で表される化合物又はその塩と、式1−4:
(式中、PGは、アミノ保護基であり、そして、Lvは、脱離基である)
で表される化合物又はその塩を反応させて、式(I)の化合物を形成することを含む、方法を含む。
(a)式(I)の化合物を含む第一の医薬組成物;及び
(b)使用説明書
を含む。
(c)化学療法剤を含む第二の医薬組成物
をさらに含む。
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より明確に理解されるだろう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
実施例A
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステルの合成
メタノール(50mL、1mol)中の6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(3.00g、12mmol)の懸濁液に、硫酸(1.50mL、28mmol)を加え、混合物を90℃に4時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc 200mLで希釈し、そして飽和NaHCO2(水溶液)150mL及びブライン150mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、純粋な6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル2.42g(76%)を黄色の固体として得た。この物質をテトラヒドロフラン(50mL)で希釈し、0℃に冷却し、次に水素化ナトリウム(0.417g、10.4mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に[β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロリド(1.85mL、10.4mmol)を滴下した。混合物を90分間かけて室温にゆっくり温め、次にMeOHを加えて過剰な水素化物をクエンチし、混合物を真空下で濃縮した。残留物をEtOAc 200mLで希釈し、次にブライン200mLで洗浄した。さらに水層をEtOAc 50mLで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。CombiFlash(40g カラム;CH2Cl2を装填;30分間かけて100:0〜50:50 ヘプタン:EtOAc)により精製して、標記化合物3.22g(88%)を黄色の油状物として得た。
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン(30mL)中の6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル(3.22g、8.36mmol)の溶液に、水(10mL)中の水酸化リチウム(0.800g、33.4mmol)の懸濁液を加え、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。混合物を1N HCl(水溶液)40mLに注ぎ、H2O 50mL及びEtOAc 100mLで希釈した。層を分離し、それからさらに有機相をブライン100mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物2.51g(81%)を黄色の固体として得た。
5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸の合成
最初の工程において、6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに5−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸と類似の方法で調製した。
5−フェニル−1H−インダゾール−3−カルボン酸の合成
ジオキサン/H2O(1mL/1mL)中の5−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(500mg、2.1mmol)とフェニルボロン酸(400mg、3.1mmol)及びCs2CO3(1.3g、4.2mmol)を、マイクロ波反応管中で合わせた。混合物をN2で数分間バブリングしてパージした後、Pd(dppf)Cl2(150mg、0.2mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、120℃で20分間加熱した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を50%の純度で得た(600mg、40%)。
6−(ピロリジン−1−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸の合成
バイアルに、テトラヒドロフラン(11mL)中のエチル 6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート(500.00mg、1.8581mmol)、ピロリジン(170.6μL、2.044mmol)、RuPhosパラジウム(II)フェネチルアミンクロリド(81.24mg、0.1115mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(52.02mg、0.1115mmol)を入れた。次に、テトラヒドロフラン(5.6mL、5.6mmol)中のリチウムヘキサメチルジシラジド1.0Mを加えた。反応バイアルを密閉し、反応混合物を、針の入口/出口を通してN2流により数分間パージした。混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、そして濃縮乾固した。粗物質を、10〜90% EtOAc/ヘプタン類で溶離する12GのシリカカラムのCombiFlash(乾燥装填)により精製して、エチル 6−(ピロリジン−1−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシラート0.288mgを得た。テトラヒドロフラン(8mL)中のこの物質の溶液に、水酸化リチウム(0.133g、5.55mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、2N HClでpH=3に酸性化し、白色の粉末が沈殿した。この白色の粉末を、真空下、回収した。濾過し、EtOAcに取り、濃縮して、標記化合物250mg(95%、2工程)を結晶質の白色の粉末として得た。
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの合成
CH2Cl2(1500mL)中の6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(57.2g、0.154mol)、HATU(64.4g、0.169mol)及びジイソプロピルエチルアミン(69.7g、0.539mol)の撹拌した混合物に、DMF(500mL)中の1H−ピラゾール−4−アミン(22.4g、0.270mol)の溶液を滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。MTBEを混合物に加え、分離後、水層をMTBEで3回抽出した。合わせた有機層を水で3回、そして飽和ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、残留物をMTBEでトリチュレートして、所望の生成物55gをオフホワイトの固体として得た。(収率:82%)。
N−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミドの合成
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸を1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸と代えて、6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミドと類似の方法で調製した。
3−((4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリルの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール(4.00g、35.4mmol)の溶液に、K2CO3(5.867g、42.45mmol)、次に m−シアノベンジルブロミド(6.935g、35.37mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に混合物をEtOAc 300mLで希釈し、1:1 H2O:ブライン2×200mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。CombiFlash(120g カラム;乾燥装填;32分間かけて0:100 EtOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物7.60g(95%)を白色の固体として得た。
3−((4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリルの合成
エタノール(40mL)中の3−((4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル(1.38g、6.06mmol)の溶液に、飽和水溶液としての塩化アンモニウム(1.62g、30.3mmol)、次に鉄(1.69g、30.3mmol)を加えた。混合物を80℃に60分間加熱し、次に室温に冷却した。混合物をEtOAc 150mLで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)100mL及びブライン100mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。未精製の残留物(1.20g;当量)を、さらに精製することなくそのまま使用した。
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[1−(3−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(25.0mL)中の3−((4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル(1.20g、6.06mmol)及び6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1.50g、4.04mmol)の溶液に、HATU(1.843g、4.848mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.056mL、6.060mmol)を加え、混合物を36時間撹拌した。混合物をEtOAc 200mLで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)200mL及び1:1 H2O:ブライン3×200mLで洗浄した。さらに水性画分をEtOAc 100mLで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。CombiFlash(80g カラム;乾燥装填;30分間かけて80:20〜40:60 ヘプタン:EtOAc)により精製して、標記化合物911mg(41%)を白色の固体として得た。
5−ブロモ−N−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[1−(3−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドと類似の方法で調製した。
6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
アセトニトリル(20mL)中の6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(1.86g、4.26mmol)とカリウム 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−トリフルオロボラート(2.20g、8.52mmol)の懸濁液に、H2O中の1.0M溶液としての1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(0.348g、0.426mmol)及び炭酸ナトリウム(1.13g、10.6mmol)を加え、混合物をマイクロ波中で120℃に30分間加熱した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc 100mLで希釈し、ブライン100mLで洗浄した。さらに水相をEtOAc 100mLで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。CombiFlash(40g カラム;乾燥装填;30分間かけて50:50〜0:100 ヘプタン:EtOAc)により精製して、標記化合物1.71g(79%)を明ピンク色の固体として得た。
N−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3−ピリジル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−カルボキサミド
カリウム 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−トリフルオロボラートの代わりに3−ピリジニルボロン酸を使用し、6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの合成と類似の方法で調製した。
6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[1−(3−ブロモ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(200.0mg、0.3940mmol)の溶液に、3−ブロモベンジルブロミド(128.0mg、0.5122mmol)及び炭酸セシウム(166.9mg、0.5122mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc 50mLで希釈し、1:1 H2O:ブライン2×50mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。CombiFlash(12g;乾燥装填;16分間かけて70:30〜30:70 ヘプタン:EtOAc;生成物ピークの出発での2つの混合画分は保存されず)により精製して、所望の生成物173mg(0.256mmol;65%)を白色の固体として得た。
N−[1−[(2−クロロチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]−6−(1−テトラヒドロピラン−2−イルピラゾール−4−イル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−カルボキサミド
3−ブロモベンジルブロミドの代わりに2−クロロ−4−(クロロメチル)チアゾールを使用し、6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[1−(3−ブロモ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドと類似の方法で調製した。
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1−チアゾール−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(251mg、0.575mmol)の溶液に、4−(クロロメチル)チアゾール塩酸塩(147mg、0.863mmol)及び炭酸セシウム(562mg、1.72mmol)を加え、混合物を72時間撹拌した。LCMSは>80%の変換を示したので、追加の塩化物の0.5当量及び塩基の1.0当量を加え、混合物を室温でさらに20時間、そして50℃で12時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc 50mLで希釈し、そして1:1 H20:ブライン2×50mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。CombiFlash(12g;乾燥装填;16分間かけて50:50〜0:100 ヘプタン:EtOAc)により精製して、標記化合物を得た(146mg;0.274mmol;48%)。
N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
4−(クロロメチル)チアゾール塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを使用し、そして塩基の当量の数を1.0減少して、6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1−チアゾール−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミドと類似の方法で調製した。
N−(1−(4−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりにN−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを、及び3−ブロモベンジルブロミドの代わりに4−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドを使用し、6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[1−(3−ブロモ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドと類似の方法で調製した。
N−(1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりにN−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを、及び3−ブロモベンジルブロミドの代わりに3−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドを使用し、6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[1−(3−ブロモ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドと類似の方法で調製した。
1−(3−ブロモプロピル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール
DIAD(5.4g、0.03mol)を、THF(200mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール(2.0g、0.02mol)、3−ブロモプロパン−1−オール(3.6g、0.03mol)及びPPh3(7.0g、0.03mol)の溶液にゆっくり加えた。その後、混合物を室温で3時間撹拌した。それを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)により精製して、標記化合物(粗生成物、純度=50%)を白色の固体として得た(4.1g、44%)。
1−(2−ブロモエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール
3−ブロモプロパン−1−オールの代わりに2−ブロモエタノールを使用し、1−(3−ブロモプロピル)−4−ニトロ−1H−ピラゾールと類似の方法で調製した。
エチル 4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタノアート
THF(100mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール(5.0g、44.3mmol)の溶液に、NaH(2.3g、57.5mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、4−ブロモ−酪酸エチルエステル(12.9g、66.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを水に注ぎ、濃縮し、そしてEtOAcで抽出した。それを乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類:EtOAc=10:1)により精製して、標記化合物を得た(10g、99%)。
4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−1−オール
THF中のLAH(0.60g、17.6mmol)の溶液に、THF(10mL)中の4−(4−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−酪酸エチルエステル(2.0g、8.8mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。TLCが、出発物質が消費されたことを示した後、EtOAc(100mL)及び水(1mL)を加えた。10分後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。それをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類:EtOAc=6:1)により精製して、標記化合物を得た(0.50g、30.3%)。
1−(4−クロロブチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール
4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−1−オール(0.50g、2.7mmol)を、SOCl2と還流で3時間加熱した。それを濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)により精製して、標記化合物を得た(0.30g、54.7%)。
1−(3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オール
DMF/H2O(1:1)中の1−(3−ブロモプロピル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(2.2g、0.01mol)、ピペリジン−3−オール(13.0g、0.1mol)の混合物を、Cs2CO3(31.0g、0.1mol)と混合し、室温で12時間撹拌した。LC−MSは、反応が完了したことを示した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、標記化合物を得た(2.4g、95%)。
1−(2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペリジン−3−オール
1−(3−ブロモプロピル)−4−ニトロ−1H−ピラゾールの代わりに1−(2−ブロモエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾールを使用し、1−(3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールと類似の方法で調製した。
1−(4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ブチル)ピペリジン−3−オール
1−(3−ブロモプロピル)−4−ニトロ−1H−ピラゾールの代わりに1−(4−クロロブチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾールを使用し、温度を80℃に上昇して、1−(3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールと類似の方法で調製した。
1−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オール
MeOH(100mL)中の1−(3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オール(2.4g、0.01mol)とラネーニッケルの混合物を、室温で1時間撹拌した後、ラネーニッケルを濾過により除去し、溶液を濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。
1−(2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペリジン−3−オール
1−(3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールの代わりに1−(2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペリジン−3−オールを使用し、1−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールと類似の方法で調製した。
1−(4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ブチル)ピペリジン−3−オール
1−(3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールの代わりに1−(4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ブチル)ピペリジン−3−オールを使用し、1−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールと類似の方法で調製した。
3−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル
n−BuLi(20.0mL、2.5M、50.0mmol)の溶液を、THF(200mL)中のPPh3MeI(20.2g、50.0mmol)の溶液に−10℃で加えた。混合物を−10℃で1時間撹拌した後、3−アセチル−ベンゾニトリル(4.85g、33.4mmol)を加えた。混合物を室温に温め、室温で3時間撹拌した。水(400mL)を反応混合物に加え、それをCH2Cl2(200mL×2)で抽出した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)により精製して、標記化合物を得た(3.4g、79%)。
3−(2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)ベンゾニトリル
トルエン(10mL)中のヨウ素(89mg、0.35mmol)及び3−イソプロペニル−ベンゾニトリル(0.50g、3.5mmol)の溶液に、4−ニトロ−1H−ピラゾール(0.40g、3.5mmol)を加えた。混合物を110℃で24時間撹拌した後、それを室温に冷まし、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)により精製して、標記化合物を得た(0.10g、12%)。
4−ニトロ−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール
DCE(100mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.0g、8.8mmol)及びプロパ−1−エン−2−イルベンゼン(1.0g、8.8mmol)の溶液を、FeCl3と混合し、80℃で20時間加熱した。それを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た(90mg、4.4%)。
3−(2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)ベンゾニトリル
EtOH(50mL)及びH2O(5mL)中の3−(2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)ベンゾニトリル(1.1g、4.3mmol)及びNH4Cl(2.3g、43mmol)の溶液に、Fe(2.4g、43mmol)を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌した後、それを室温に冷まし、濾過して、濾液をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製して、標記化合物を得た(0.84g、87%)。
1−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン
3−(2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)ベンゾニトリルの代わりに4−ニトロ−1−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用し、3−(2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)ベンゾニトリルと類似の方法で調製した。
(S)−6−ブロモ−N−(1−(1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
THF(5mL)中の6−ブロモ−N−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(1mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(3.3mmol)、(R)−1−フェニルプロパン−1−オール(3.3mmol)及びジアミド(3.3mmol)を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌し、次に混合物をEtOAc 300mLで希釈し、そして1:1 H2O:ブライン2×200mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。CombiFlash(40gカラム;15分間かけて50:50〜0:100 ヘプタン:EtOAc)により精製して、標記化合物を得た。
実施例1: 5−クロロ−N−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(49.1mg、0.25mmol)及び粗3−((4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル(59.5mg、0.30mmol)を、計量して反応バイアルに入れ、次にジクロロメタン(0.50mL)及びMF(0.5mL)を加えた。次に、HOBt水和物(57.4mg、0.375mmol)を加え、続いてEDCI(71.9mg、0.375mmol)を加えた。さらなる反応がLC−MSにおいて観察されなくなるまで、反応物を室温で撹拌した。混合物を十分なDMFに溶解し、次に逆相HPLCにより精製して、所望の生成物を得た(17.3mg、18.4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.93 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.54 (m, J = 4.9, 1.9 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 377.0 (M+H)+。
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに5−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、実施例1に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.58 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。MS: m/z = 357.1 (M+H)+。
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、実施例1に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.75 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 361.1 (M+H)+。
4−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、実施例1に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.52 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。MS: m/z = 373.1 (M+H)+。
7−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、実施例1に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.90 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 4H), 7.60 - 7.54 (m, J = 5.2 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。MS: m/z = 373.1 (M+H)+。
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに6−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、実施例1に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.43 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, J = 4.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.99 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。MS: m/z = 373.1 (M+H)+。
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、実施例1に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.24 - 13.37 (m, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 361.0 (M+H)+。
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに5−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、実施例1に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。MS: m/z = 373.0 (M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(40.0mg、0.0788mmol)の溶液に、8−ブロモメチル−キノリン(20.0mg、0.0900mmol)及び炭酸セシウム(30.8mg、0.0946mmol)を加え、混合物を24時間撹拌した。混合物をCH2Cl25mL及びブライン5mLで希釈し、相分離器で濾過して水層を除去し、そして真空下で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸1.0mLで希釈し、次にトリイソプロピルシラン(80.9μL、0.394mmol)及び数滴のCH2Cl2を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物11mg(32%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.03 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H)。MS: m/z = 435.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりにメチル 3−(ブロモメチル)ベンゾアートを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 3H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。MS: m/z = 442.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに1−ブロモ−2−フェニルエタンを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。MS: m/z = 398.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−ブロモメチル−ベンズアミドを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 427.1(M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−(2−ブロモ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾールを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 416.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに3−ブロモメチル−1,2−ベンゾイソオキサゾールを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 3H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H)。MS: m/z = 425.1 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに5−クロロメチル−フラン−2−カルボン酸メチルアミドを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.28 - 8.11 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.72 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。MS: m/z = 431.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−(2−ブロモ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾールを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.63 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.36-8.22 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.49 (s, 2H)。MS: m/z = 451.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに2−ブロモメチル−ベンゾチアゾールを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.64 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H)。MS: m/z = 441.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−(3−クロロメチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−モルホリンを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 474.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−(3−クロロメチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−モルホリンを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.88 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 424.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−クロロメチル−2−フェニル−チアゾールを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21-8.10 (m, 3H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 5H), 5.47 (s, 2H)。MS: m/z = 467.1 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−クロロメチル−2−イソプロピル−チアゾールを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。MS: m/z = 433.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに(3−クロロメチル−フェニル)−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−メタノンを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.28-3.01 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 2H)。MS: m/z = 511.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−クロロメチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾールを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 5.43 (s, 2H)。MS: m/z = 473.1 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−(3−クロロメチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−モルホリンを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 5.49 (s, 2H)。MS: m/z = 468.1 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりにメタンスルホン酸 3−エチニル−ベンジルエステルを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 4.18 (s, 1H)。MS: m/z = 408.1 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに4−(クロロメチル)チアゾール塩酸塩を使用し、さらに当量の炭酸セシウムを加えて、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 - 7.96 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 391.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに5−ブロモメチル−チオフェン−2−カルボニトリルを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H)。MS: m/z = 415.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに(4−ブロモメチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.19 (s, 2H)。MS: m/z = 400.3 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに3−(クロロメチル)ベンズアミドを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.36 (s, 2H)。MS: m/z = 400.3 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりにm−シアノベンジルブロミドを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 409.3 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに3−(クロロメチル)ベンズアミドを、及び6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりにN−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3−ピリジル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−カルボキサミドを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.87 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.37 (s, 2H)。MS: m/z = 438.3 (M+H)+。
6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりにtert−ブチル N−[4−(ブロモメチル)−2−ピリジル]カルバマート及びN−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3−ピリジル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−カルボキサミドを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.89 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.20 (s, 2H)。MS: m/z = 411.3 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに3−(クロロメチル)ベンズアミドを、及び6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりにN−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3−ピリジル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−カルボキサミドを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.87 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)。MS: m/z = 442.3 (M+H)+。
6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりに4−(クロロメチル)チアゾール塩酸塩を使用し、さらに当量の炭酸セシウム及びN−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3−ピリジル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−カルボキサミドを加え、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)。MS: m/z = 402.2 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりに5−クロロメチル−フラン−2−カルボン酸エチルエステルを使用し、酸性の脱保護の前に塩基性の加水分解工程(LiOH、THF/MeOH)を導入し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.90-12.55 (m, 2H), 10.56 (s, 1H), 8.24-8.14 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.51 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。MS: m/z = 418.1 (M+H)+。
アセトニトリル(0.5mL、10mmol)中の6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[1−(3−ブロモ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド(30.0mg、0.0443mmol)及び3−ピリジルボロン酸(0.0109g、0.0887mmol)の懸濁液に、H2O中の1.0M溶液としての1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(0.00362g、0.00443mmol)及び炭酸ナトリウム(0.00940g、0.0887mmol)を加えた。混合物をマイクロ波中で120℃に30分間加熱し、次に室温に冷ました。混合物をCH2Cl2 5mL及びブライン5mLで希釈し、次に相分離器で濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸(1mL)で希釈し、均質化するためトリイソプロピルシラン(45.5μL、0.222mmol)及び数滴のCH2Cl2を加えた。混合物を室温で90分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物9.7mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 461.2 (M+H)+。
3−ピリジルボロン酸の代わりに4−ピリジルボロン酸を使用し、実施例36に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30-8.02 (m, 4H), 7.77-7.72 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 461.2 (M+H)+。
3−ピリジルボロン酸の代わりに2−ピリジルボロン酸を使用し、実施例36に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.65 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 461.2 (M+H)+。
THF(0.5mL)中のN−[1−[(3−ブロモフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル]−6−(1−テトラヒドロピラン−2−イルピラゾール−4−イル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−カルボキサミド(50.0mg;0.0739mmol)の溶液に、1−メチルピペラジン(2当量;0.148mmol;0.0166mL)、RUPHOS(0.1当量;0.00739mmol;3.52mg)及び(RUPHOS)パラジウム(II)フェネチルアミンクロリド(0.1当量;0.00739mmol;5.38mg)、次にLiHMDS(1M;2当量;0.148mmol;0.148mL)を加えた。混合物を85℃に3時間加熱し、この時点で溶液は深い褐色になり、LCMSは清浄及び完全な変換を示した。混合物を室温に冷まし、次にCH2Cl25mL及びブライン5mLで希釈し、次に相分離器で濾過した。有機画分を真空下で濃縮した。残留物を、TFA(1mL)、トリイソプロピルシラン(5当量;0.369mmol;0.0764mL)及び数滴のCH2Cl2で希釈して均質化し、次に混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た(14mg;0.02907mmol;39.4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.55 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.14 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。MS: m/z = 482.3 (M+H)+。
1−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用し、実施例39に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.58 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 - 3.58 (m, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 4H)。MS: m/z = 469.3 (M+H)+。
DMSO(0.5mL)中のN−[1−[(2−クロロチアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]−6−(1−テトラヒドロピラン−2−イルピラゾール−4−イル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−カルボキサミド(50mg;0.07822mmol;50mg)の溶液に、モルホリン((5当量;0.3911mmol;0.0342mL)を加え、混合物をマイクロ波中で140℃に60分間加熱した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc 50mLで希釈し、そして1:1 H2O:ブライン2×50mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。
モルホリンの代わりにN−メチルピペラジンを使用し、実施例41に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.38 - 7.91 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.25 (s, 3H)。MS: m/z = 489.1 (M+H)+。
アセトニトリル(1mL)中の6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1−チアゾール−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(49.0mg、0.0918mmol)の溶液に、水中の1.0M溶液としての1H−ピラゾール−2−ボロン酸(20.6mg、0.184mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(7.50mg、0.00918mmol)及び炭酸ナトリウム(29.2mg、0.276mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波中で110℃に20分間加熱し、次に室温に冷ました。混合物をCH2Cl2 5mL及びブライン5mLで希釈し、相分離器で濾過した。真空下で濃縮した後、残留物をTFA(1mL)、トリイソプロピルシラン(93μL、0.45mmol)及び数滴のCH2Cl2で希釈して均質化し、そして混合物を室温で90分間撹拌した。真空下で濃縮した後、残留物を自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た(12mg;0.0297mmol;33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 391.1 (M+H)+。
1H−ピラゾール−2−ボロン酸の代わりに3−シアノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例43に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.97 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)。MS: m/z = 427.1 (M+H)+。
1H−ピラゾール−2−ボロン酸の代わりに2−アミノピリジン−5−ボロン酸、ピナコールエステルを使用し、実施例43に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 417.1 (M+H)+。
メタノール(1mL)及びTHF(1mL)中の3−(4−{[6−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピラゾール−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(39mg、0.059mmol)の溶液に、H2O中の1.0M溶液としての水酸化リチウム(0.0043g、0.18mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波中で50℃に60分間加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物を、TFA(1mL)、トリイソプロピルシラン(61μL、0.30mmol)及び数滴のCH2Cl2で希釈して均質化した。室温で30分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た(11.6mg;0.0271mmol;収率46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 4H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 5.37 (s, 2H)。MS: m/z = 428.1 (M+H)+。
THF(1.0mL、12mmol)中の3−(4−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピラゾール−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(実施例10、36mg、0.082mmol)の溶液を、0℃に冷却し、次にメチルマグネシウムクロリド(0.0610g、0.816mmol)をTHF中の3.0M溶液として加えた。混合物を室温に温め、室温で30分間撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl(水溶液)約1mLを加えてクエンチし、次に混合物をEtOAc 50mLで希釈し、そしてブライン50mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮し、残留物を自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た(11.9mg、0.0269mmol、33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.24-8.11 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 1.41 (s, 6H)。MS: m/z = 442.3 (M+H)+。
トルエン(0.5mL)中のN−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.072mmol)の溶液に、アジドトリブチルスズ(IV)(0.030mL、0.11mmol)を加え、混合物を110℃に4日間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、次に塩化メチレン(1.0mL)、TFA(1.0mL)及びトリイソプロピルシラン(0.074mL、0.36mmol)で希釈した。混合物を室温で90分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た(19.4mg、0.042mmol、58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.37 - 7.99 (m, 4H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H)。MS: m/z = 452.2 (M+H)+。
THF(1mL)中のN−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(75mg、0.16mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(107mg、0.48mmol)、m−クロロベンジルアルコール(68mg、0.48mmol)及びジアミド(84mg、0.48mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に混合物をEtOAc 10mLで希釈し、そして1:1 H2O:ブライン2×10mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。CombiFlash(12g カラム;15分間でDCM中の1〜5% MeOH)により精製して、N−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド95mg(95%)を得た。残留物をトリフルオロ酢酸1.0mLで希釈し、次にトリイソプロピルシラン(80.9μL、0.394mmol)及び数滴のCH2Cl2を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物35mg(32%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 35.7, 22.2, 7.0 Hz, 7H), 5.34 (s, 2H)。MS: m/z = 352.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにp−シアノベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.42 - 8.07 (m, 2H), 7.99 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.13 (m, 3H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 343.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 5.32 (s, 2H)。MS: m/z = 318.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにピリジン−4−イルメタノールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 319.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにp−メチルベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.32 - 8.07 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 28.1, 6.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 4H), 5.25 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。MS: m/z = 332.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにピリジン−2−イルメタノールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.75 - 8.40 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 20.6, 12.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 2H), 5.38 (s, 2H)。MS: m/z = 319.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにm−メチルベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.38 - 8.09 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 6.91 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS: m/z = 332.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにo−メチルベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.10 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。MS: m/z = 332.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに3,5−ジクロロベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.34 - 8.11 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 39.3, 34.0, 30.9 Hz, 4H), 7.29 (s, 3H), 5.36 (s, 2H)。MS: m/z = 386.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにp−クロロベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 352.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.47 - 8.07 (m, 2H), 8.01 - 7.51 (m, 7H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H)。MS: m/z = 386.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに2−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 386.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに2,6−ジクロロベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 40.6, 32.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 4H), 7.54 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H)。MS: m/z = 386.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.40 - 8.04 (m, 2H), 7.91 - 7.54 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 386.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにm−フルオロベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 17.3, 8.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 21.9, 12.2 Hz, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.35 (s, 2H)。MS: m/z = 336.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに2−メトキシベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H)。MS: m/z = 348.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりにo−フルオロベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 8.24 (d, J = 25.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.40 (s, 3H)。MS: m/z = 336.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに4−メトキシベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.38 - 8.02 (m, 3H), 7.88 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 4H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS: m/z = 348.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに3−メトキシベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.30 - 8.08 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 14.5 Hz, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS: m/z = 348.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに3,4−ジフルオロベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 6.94 (m, 5H), 5.32 (s, 2H)。MS: m/z = 354.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに2,5−ジフルオロベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.41 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 20.2, 13.6, 5.8 Hz, 4H), 5.38 (s, 2H)。MS: m/z = 354.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに3,5−ジメトキシベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 - 13.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H)。MS: m/z = 378.1 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに2,4−ジフルオロベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.40 - 8.07 (m, 3H), 7.84 - 7.54 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 21.4, 13.4, 7.1 Hz, 5H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 3H)。MS: m/z = 354.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 - 13.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H)。MS: m/z = 402.0 (M+H)+。
m−クロロベンジルアルコールの代わりに2,4−ジクロロベンジルアルコールを使用し、実施例49に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 - 13.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H)。MS: m/z = 386.0 (M+H)+。
THF(150mL)中の1−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オール(0.20g、0.89mmol)及び1H−インダゾール−3−カルボン酸(1.4g、8.6mmol)の溶液に、HATU(5.0g、0.015mol)及びDIPEA(2.2g、0.020mol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、それを濃縮し、そして残留物の一部を自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た(34mg、10%)。1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.30-2.96 (m, 6H), 2.24-2.0 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 3H)。MS: m/z = 368.9 (M+H)+。
1−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールの代わりに1−(2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペリジン−3−オールを使用し、実施例74に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.64-3.45 (m, 4H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.95-1.70 (m, 3H)。MS: m/z = 355.1 (M+H)+。
1−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールの代わりに1−(4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ブチル)ピペリジン−3−オールを使用し、実施例74に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29 (td, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 4 H), 2.87 (s, 1H), 2.0-1.67 (m, 8H)。MS: m/z = 382.9(M+H)+。
1−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールの代わりに3−(2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)ベンゾニトリルを使用し、実施例74に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.74 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.210 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 1.95 (s, 6H)。MS: m/z = 371.1 (M+H)+。
1−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールの代わりに1−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンを使用し、実施例74に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 2H), 2.0 (s, 6H)。MS: m/z = 367.9 (M+Na)+。
1−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−3−オールの代わりに3−((4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリルを、及び1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに5−フェニル−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、実施例74に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 6H), 7.71 (m, 2 H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 5.40 (s, 1H)。MS: m/z = 419.0 (M+H)+。
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1−チアゾール−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりに5−ブロモ−N−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを、及び1H−ピラゾール−2−ボロン酸の代わりに1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用し、実施例43に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.45 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.29 (s, 2H)。MS: m/z = 409.1 (M+H)+。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールを使用し、実施例80に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 5.43 (s, 2H)。MS: m/z = 409.1 (M+H)+。
ジオキサン(100mL)中の5−ブロモ−N−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(1.0g、1.8mmol)の溶液に、(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(435mg、2.18mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(165mg、0.18mmol)及びK2CO3(497mg、3.6mmol)を加えた。混合物を、N2下、100℃で一晩撹拌した後、TLCにより示されたように出発物質は消費された。それを室温に冷まし、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1〜1:2)により精製して、(E)−N−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−エトキシビニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(700mg、72%)を得た。エノールエーテルをEtOH(50mL)で希釈し、濃HCl(3.0mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、TLCにより示されたように出発物質は消費された。飽和NaHCO3溶液をpH=8〜9になるまで加えた。それをEtOAc(50mL×3)で抽出し、濃縮して、N−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−オキソエチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを得、これをさらに精製することなく使用した(400mg、60%)。MeOH(30mL)中のこのアルデヒドの溶液に、NaBH4(45mg、1.1mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。TLCにより示されたように出発物質の大部分が消費された後、飽和NaHCO3(30mL)を加え、それをEtOAc(50mL×2)で抽出し、濃縮して、さらに精製することなく、N−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを得た(280mg、69%)。EtOH(20mL)中のこのアルコールの溶液に、濃HCl(2.0mL)を加えた。混合物を5時間加熱還流した後、TLCにより示されたように出発物質は消費された。それを濃縮し、自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た(11.5mg、5.5%)。1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 -7.66 (m, 1H), 7.62, (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。MS: m/z = 387.1 (M+H)+。
8−ブロモメチル−キノリンの代わりにブロモエタンを使用し、実施例9に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 2H), 10.47 (s, 1H), 8.26 - 8.11 (m, J = 8.5 Hz, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 4H)。MS: m/z = 322.0 (M+H)+。
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1−チアゾール−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりにN−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを、及び1H−ピラゾール−2−ボロン酸の代わりに3−シアノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例43に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 9.28 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 5.32 (s, 2H)。MS: m/z = 420.3 (M+H)+。
6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1−チアゾール−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりにN−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを、及び1H−ピラゾール−2−ボロン酸の代わりに5−メトキシ−3−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例43に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。MS: m/z = 425.0 (M+H)+。
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸の代わりに6−(ピロリジン−1−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸を使用し、実施例1に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.73 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.99 (t, J = 6.3 Hz, 4H)。MS: m/z = 412.1 (M+H)+。
バイアルに、6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(0.202g、0.383mmol)及び4−(ブチルジペンチルスタンニル)−1−メチル−1H−イミダゾール(0.344g、1.15mmol)を入れた。反応混合物をN2でパージし、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.0271g、0.0383mmol)及びアセトニトリル(2.00mL)を加えた。バイアルを密閉し、80℃で2時間熱的に加熱した。冷却した反応混合物を大容量のEtOAcで希釈し、有機物を水、食塩水で洗浄し、そして乾燥させ(Na2SO4)、次に真空下で濃縮して固体にした。この残留物を、CombiFlash(12g;乾燥装填;90:10〜0:100 ヘプタン:EtOAc)により精製して、N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド96mg(>100%)を得た。固体を、TFA(1mL)、トリイソプロピルシラン(5.0当量)及び数滴のCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を90分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 6H), 7.16 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS: m/z = 398.0 (M+H)+。
バイアル内の、t−BuOH中の6−ブロモ−N−[1−[(3−シアノフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−カルボキサミドの溶液に、炭酸セシウム、(RuPhos)パラジウム(II)フェネチルアミンクロリド、RuPhos(リガンド)及び3−ヒドロキシピロリジンを加えた。反応バイアルを密閉した後、スラリー中でN2を数分間バブリングして、混合物を脱ガスした。次に、密閉したバイアルを、80℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、次に水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次に固体に濃縮した。CombiFlash(12g;乾燥装填;90:10〜10:90 ヘプタン:EtOAc)により精製して、N−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド170mgを得た。固体をTFA(1mL)、トリイソプロピルシラン(5.0当量)及び数滴のCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を90分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 23.2, 9.3 Hz, 3H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.43 (s, 1H)。MS: m/z = 429.1 (M+H)+。
メタノール(3mL)中のN−(1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(115mg、0.20mmol)の溶液に、ジメチルアミンHCl(160mg、2.0mmol)、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(291mg、1.4mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に混合物をEtOAc 20mLで希釈し、そして1:1 H2O:ブライン2×200mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸1.0mLで希釈し、次にトリイソプロピルシラン(80.9μL、0.394mmol)及び数滴のCH2Cl2を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物25mg(32%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 20.4, 12.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 34.7, 26.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 37.0, 18.7, 5.6 Hz, 7H), 5.30 (s, 3H), 3.34 (d, J = 16.7 Hz, 6H), 2.13 (s, 8H)。MS: m/z = 375.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりに1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.08 (s, 7H)。MS: m/z = 419.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにアゼチジンを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 7.4, 2.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 5H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H)。MS: m/z = 387.1 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 411.1 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりに1−アミノプロパン−2−オールを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.02 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 405.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにシクロブチルアミンを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.43 (m, 4H)。MS: m/z = 401.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.38 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.12 - 0.05 (m, 2H)。MS: m/z = 401.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにエタノールアミンを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 5.8 Hz, 2H)。MS: m/z = 391.1 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにプロピルアミンを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.45 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS: m/z = 389.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 387.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにエチルアミンを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS: m/z = 375.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりに3−(メチルアミノ)プロパンニトリルを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにメチルアミンHClを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。MS: m/z = 361.1 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H)。MS: m/z = 418.2 (M+H)+。
ジメチルアミンHClの代わりにアゼチジンを、及びN−(1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミドの代わりにN−(1−(4−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを使用し、実施例89に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 5.27 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H)。MS: m/z = 387.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりにN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 6H), 5.28 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H)。MS: m/z = 418.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりに2,2−ジフルオロエタンアミンを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 5.98 (tt, J = 56.4, 4.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.82 (td, J = 15.9, 4.2 Hz, 2H)。MS: m/z = 411.1 (M+H)+。
アゼチジンの代わりに1−アミノプロパン−2−オールを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 2.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 405.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりにシクロブチルアミンを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 4H)。MS: m/z = 401.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.36 (m, 2H), 0.12 - 0.05 (m, 2H)。MS: m/z = 401.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりにプロピルアミンを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS: m/z = 389.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりにエチルアミンを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。MS: m/z = 375.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりに3−(メチルアミノ)プロパンニトリルを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりにメチルアミンHClを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。MS: m/z = 361.1 (M+H)+。
アゼチジンの代わりに1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.75 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.08 (s, 6H)。MS: m/z = 419.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりに3−ヒドロキシピロリジンを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.8 - 3.1 (bm, 5H)。MS: m/z = 417.2 (M+H)+。
アゼチジンの代わりにジメチルアミンHClを使用し、実施例103に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.12 (s, 6H)。MS: m/z = 375.2 (M+H)+。
1H−ピラゾール−2−ボロン酸の代わりに4−ピリジニルボロン酸を、及び6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(1−チアゾール−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミドの代わりに6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[1−(3−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドを使用し、実施例43に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.21 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.43 (m, 5H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 420.1 (M+H)+。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに4−メトキシ−3−ピリジニルボロン酸を使用し、実施例116に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.02 - 13.50 (m, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 65.5, 6.6 Hz, 3H), 7.93 - 7.43 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。MS: m/z = 450.1 (M+H)+。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに2−メチルピリジン−3−ボロン酸を使用し、実施例116に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.46 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)。MS: m/z = 434.1 (M+H)+。
4−ピリジニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用し、実施例116に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 419.1 (M+H)+。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに2−ピコリン−5−ボロン酸を使用し、実施例116に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.50 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。MS: m/z = 434.1 (M+H)+。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例116に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。MS: m/z = 423.1 (M+H)+。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを使用し、実施例116に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 435.1 (M+H)+。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに3−ピリジニルボロン酸を使用し、実施例116に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 420.1 (M+H)+。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに1H−ピラゾール−3−イルボロン酸を使用し、実施例116に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 409.1 (M+H)+。
THF(5mL)中のN−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(561mg、1.13mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(752mg、3.3mmol)、3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール(600mg、3.3mmol)及びジアミド(588mg、3.3mmol)を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌し、次に混合物をEtOAc 300mLで希釈し、そして1:1 H2O:ブライン2×200mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。CombiFlash(40gカラム;15分間でDCM中の1%〜5% MeOH)により精製して、N−(1−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド525mg(75%)を得た。残留物をトリフルオロ酢酸1.0mLで希釈し、次にトリイソプロピルシラン(80.9uL、0.394mmol)及び数滴のCH2Cl2を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物300mg(66%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.47 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H)。MS: m/z = 455.2 (M+H)+。
キラル固定相を用いた自動SFCクロマトグラフィーを使用して、そのラセミ体の(N−(1−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;実施例125)から、標記化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.47 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H)。MS: m/z = 455.2 (M+H)+。
キラル固定相を用いた自動SFCクロマトグラフィーを使用して、そのラセミ体の(N−(1−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;実施例125)から、標記化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.47 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H)。MS: m/z = 455.2 (M+H)+。
3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オールの代わりに(R)−1−フェニルプロパン−1−オールを使用し、実施例125に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 412.2 (M+H)+。
3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オールの代わりに(R)−1−フェニルプロパン−1−オールを、及びN−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドの代わりにN−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを使用し、実施例125に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 5.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS: m/z = 346.1 (M+H)+。
3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オールの代わりに(S)−1−フェニルプロパン−1−オールを、及びN−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドの代わりにN−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを使用し、実施例125に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 5.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS: m/z = 455.2 (M+H)+。
3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オールの代わりに1−フェニルエタノールを、及びN−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドの代わりにN−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを使用し、実施例125に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 332.1 (M+H)+。
THF(5mL)中のN−(1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(561mg、1.13mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(752mg、3.3mmol)、3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール(600mg、3.3mmol)及びジアミド(588mg、3.3mmol)を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌し、次に混合物をEtOAc 300mLで希釈し、そして1:1 H2O:ブライン2×200mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。CombiFlash(40g;50:50〜0:100 ヘプタン:EtOAc)により精製して、メチル 2−(4−(6−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−フェニルアセタートを得た。THF(5mL)中のメチル 2−(4−(6−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−フェニルアセタート(650mg、1.1mmol)の溶液を、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(3.3mmol)を入れた。次に、混合物を0℃で2時間撹拌し、続いて水及び1M HCl 3mLでクエンチした。次に、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、そして水を廃棄した。次に、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗6−ブロモ−N−(1−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを得た。この物質を、アセトニトリル(10mL)、H2O中の1.0M溶液としてのカリウム 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−トリフルオロボラート(2.5mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(0.1mmol)及び炭酸ナトリウム(3mmol)に溶解し、混合物を120℃に一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc 100mLで希釈し、そしてブライン100mLで洗浄した。さらに、水相をEtOAc 100mLで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物をTFA 5mLで希釈し、トリイソプロピルシラン(5mmol)及び数滴のCH2Cl2を加えた。室温で90分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を自動逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
キラル固定相を用いた自動SFCクロマトグラフィーを使用して、そのラセミ体の(N−(1−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;実施例132)から、標記化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
キラル固定相を用いた自動SFCクロマトグラフィーを使用して、そのラセミ体の(N−(1−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;実施例132)から、標記化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オールの代わりに2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエタノールを使用し、実施例125に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 5.60 (dd, J= 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 12.9, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J= 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H)。MS: m/z = 441.2 (M+H)+。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを、及び6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[1−(3−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドの代わりに(S)−6−ブロモ−N−(1−(1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを使用し、実施例116に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.83 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 438.2 (M+H)+。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンの代わりに1H−ピラゾール−3−イルボロン酸を使用し、実施例136に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.57 (d, J= 20.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 412.2 (M+H)+。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンの代わりにピリミジン−5−ボロン酸を使用し、実施例136に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.94 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 424.2 (M+H)+。
(S)−N−(1−(1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンの代わりにピリジン−3−ボロン酸を使用し、実施例136に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.2, 3H)。MS: m/z = 423.2 (M+H)+。
(S)−N−(1−(1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンの代わりに4−ピリジニルボロン酸を使用し、実施例136に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.99 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.82 - 8.75 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 423.2 (M+H)+。
実施例(i)
精製ITK(Invitrogen PV3875)のペプチドリン酸化を触媒する能力は、Caliper LabChip 3000マイクロ流体ユニット(Caliper assay)を使用して、又はWaters Acquityシステムを使用する液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)(LCMSアッセイ)によってモニタリングされる。Caliperアッセイでは、10mM MgCl2、2mMジチオスレイトール(DTT)、20μMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)、0.015% Brij35、2%ジメチルスルホキシド(DMSO)及び2μM(5−カルボキシフルオレセイン)−EFPIYDFLPAKKK−NH2ペプチド基質を含有する、100mMの2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸(HEPES)バッファー(pH7.2)中、ITKを試験化合物と室温で45分間インキュベートする。反応物に2,2’,2’’,2’’’−(エタン−1,2−ジイルジニトリロ)四酢酸(最終50mM)を加えてクエンチする。非リン酸化基質及びリン酸化生成物ペプチドを、Caliper LabChip 3000装置を使用して分離及び定量する。LCMSアッセイでは、15mM MgCl2、2mM DTT、20μM ATP、0.015% Brij35、2% DMSO及び2μMアセチル−EFPIYDFLPAKKK−NH2ペプチド基質を含有する50mMのHEPESバッファー(pH7.2)中、ITKを試験化合物と室温で1時間インキュベートする。反応物にトリクロロ酢酸(最終5%v/v)を加えてクエンチする。非リン酸化基質及びリン酸化生成物ペプチドを高性能LCによって分離し、定量化に多重反応モニタリング(MRM)を適用する結合型三連四重極MS装置によって検出する。MRMで抽出された質量シグナルの面積を使用して、試験化合物による阻害を評価する。ITK阻害剤の平衡解離定数(Ki)値を、タイトバインディングのポテンシャルを説明するMorrison二次方程式を使用し、また、競合的阻害及びアッセイに使用するATPの濃度(その見掛けのMichaelis定数(Km,app)に対する)を説明する変換係数を適用することによって、活性対阻害剤濃度のプロットから算出する。
Claims (19)
- 式(I):
[式中、
X、X1、X2及びX3は、C又はNであるが、但し、X、X1、X2及びX3の1つ以下が、Nであり;
R1、R2、R3及びR4は、独立して、存在しないか、水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、ハロゲン、−CN、−OR7、−SR7、−NR7R8、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)R8、−S(O)1−2R7、−NR7S(O)1−2R8、−S(O)1−2NR7R8、C3−C6シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールであり、R1、R2、R3及びR4は、独立して、R9により場合により置換されており;
R5は、存在しないか、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、−OR16、−SR16、−NR16R17、−CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−NR16C(O)R17、−NR16S(O)1−2R17、−CF3、−OCF3、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールにより場合により置換されており、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、R9で場合により置換されており;
R6は、水素、C3−C10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールであり、R6は、独立して、R9により場合により置換されており;
R7及びR8は、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル又はフェニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、−CN、−CF3、−OCF3、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されているか;又は
R7及びR8は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R9は、各々独立して、水素、オキソ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、ハロゲン、−(C0−C6アルキレン)CN、−(C0−C6アルキレン)OR10、−(C0−C6アルキレン)SR10、−(C0−C6アルキレン)NR10R11、−(C0−C6アルキレン)CF3、−(C0−C6アルキレン)NO2、−(C0−C6アルキレン)C(O)R10、−(C0−C6アルキレン)C(O)OR10、−(C0−C6アルキレン)C(O)NR10R11、−(C0−C6アルキレン)NR10C(O)R11、−(C0−C6アルキレン)S(O)1−2R10、−(C0−C6アルキレン)NR10S(O)1−2R11、−(C0−C6アルキレン)S(O)1−2NR10R11、−(C0−C6アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)(3〜10員ヘテロシクリル)、−(C0−C6アルキレン)C(O)(3〜10員ヘテロシクリル)又は−(C0−C6アルキレン)(6〜10員アリール)であり、R9は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、−CF3、−CN、−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R12、−S(O)1−2R12、C1−C6アルキル(オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている)、C2−C6アルケニル(オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている)又はC2−C6アルキニル(オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されており;
R10及びR11は、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル又はC3−C6シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR14、−SR14、−NR14R15、−CN、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル、C3−C6シクロアルキル又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されているか;又は
R10及びR11は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R12及びR13は、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であるか;又は
R12及びR13は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R14及びR15は、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であるか;又は
R14及びR15は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R16及びR17は、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル又はC3−C6シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR18、−SR18、−NR18R19、−CN、3〜6員ヘテロシクリル、フェニル、C3−C6シクロアルキル又はC1−C6アルキル(ハロゲン、−OR20、−NR20R21又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されているか;又は
R16及びR17は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R18及びR19は、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であるか;又は
R18及びR19は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲンにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R20及びR21は、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)である]
で表される化合物であって、
N−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−アミノ−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
5−アミノ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−[1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
4−[(2H−インダゾール−3−イルカルボニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−酢酸;
N−[1−[2−(フェニルメトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
N−[1−(4−シアノブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;又は
N−[1−[(3−シアノフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
以外の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩。 - X、X1、X2及びX3が、Cである、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR4が、独立して、水素、ハロゲン又は−OR7である、請求項1〜2に記載の化合物。
- R2が、水素、ハロゲン、−OR7、CF3、CN又は−NR7R8、ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、ピリドザイニル(pyridzainyl)、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、3,6−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン又はピリミジニルであり、R2が、R9により場合により置換されている、請求項1〜3に記載の化合物。
- R3が、水素、ハロゲン、−OR7、−NR7R8、C1−C12アルキル、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールであり、R3が、R9により場合により置換されている、請求項1〜4に記載の化合物。
- R5が、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH2CH3)CH2CH2−、−CH(CH3)−、(R)−CH(CH3)−、(S)−CH(CH3)−、(R)−CH(CH(CH3)2)−、(S)−CH(CH(CH3)2)−、−CH(CH2CH3)−、−CH(CH2CH3)−、(R)−CH(CH2CH3)−、(S)−CH(CH2CH3)−又は−C(CH3)2−であり、R5が、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、−OR16、−SR16、−NR16R17、−CN、−CF3、−OCF3、−C(O)R16、−C(O)OR16、−NR16C(O)R17、−NR16S(O)1−2R17、3〜10員ヘテロシクリル又は6〜10員アリールにより場合により置換されており、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びフェニルが、独立して、R9で場合により置換されている、請求項1〜5に記載の化合物。
- R6が、水素、シクロヘキシル、シクロブチル、ノルボルニル、イミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリダジニル、クロマニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピペリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル又はキノリニルであり、R6が、独立して、R9により場合により置換されている、請求項1〜6に記載の化合物。
- R7及びR8が、独立して、水素又はC1−C6アルキルであり、前記アルキルが、独立して、ハロゲン、−CN、−CF3、−OCF3、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されているか;又はR7及びR8が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜7に記載の化合物。
- R10及びR11が、各々独立して、水素又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)であり、前記アルキルが、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されているか;又はR10及びR11が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている)により場合により置換されている3〜6員ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜9に記載の化合物。
- R12−21が、各々独立して、水素又はメチルである、請求項1〜10に記載の化合物。
- 請求項1〜11に記載の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療における、請求項1〜11に記載の化合物の使用。
- 免疫性又は炎症性疾患の処置における、請求項1〜11に記載の化合物の使用。
- 免疫性又は炎症性疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項1〜11に記載の化合物の使用。
- 免疫性又は炎症性疾患の処置における使用のための、請求項1〜11に記載の化合物。
- 患者におけるITKキナーゼの阻害に応答する疾患を処置する方法であって、有効量の請求項1〜11に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
- 本明細書に記載される発明。
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