SK284846B6 - Deriváty substituovaného 3-kyanochinolínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Deriváty substituovaného 3-kyanochinolínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK284846B6
SK284846B6 SK413-2001A SK4132001A SK284846B6 SK 284846 B6 SK284846 B6 SK 284846B6 SK 4132001 A SK4132001 A SK 4132001A SK 284846 B6 SK284846 B6 SK 284846B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
mmol
carbonitrile
mixture
Prior art date
Application number
SK413-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4132001A3 (en
Inventor
Allan Wissner
Hwei-Ru Tsou
Dan Maarten Berger
Middleton Brawner Floyd Jr.
Philip Ross Hamann
Nan Zhang
Mark Ernest Salvati
Philip Frost
Original Assignee
Wyeth Holdings Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings Corporation filed Critical Wyeth Holdings Corporation
Publication of SK4132001A3 publication Critical patent/SK4132001A3/sk
Publication of SK284846B6 publication Critical patent/SK284846B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Sú opísané deriváty substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), spôsob ich prípravy, ich použitie na výrobu liečiva na liečenie, inhibíciu rastu alebo likvidáciu neoplazmov, ako nádoru prsníka, obličiek, močového mechúra, úst, hrdla, ezofágu, žalúdka, hrubého čreva, vaječníkov a pľúc, u cicavcov. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s ich obsahom.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov substituovaného 3-kyanochinolinu a ich farmaceutický prijateľných solí, spôsobu ich prípravy a použitia a farmaceutického prostriedku s ich obsahom. Zlúčeniny podľa vynálezu bránia pôsobeniu niektorých proteínových tyrozínkináz (PTK) receptora rastového faktora a ostatných proteínových kináz, ktoré inhibujú abnormálny rast buniek určitých typov. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné k liečeniu niektorých chorôb spôsobených dereguláciou týchto PTK. Zlúčeniny podľa vynálezu sú protirakovinovými činidlami a vhodné sú k liečeniu rakoviny cicavcov. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vhodné k liečeniu polycystickej ľadvinovej choroby cicavcov. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy 3-kyanochinolínov, ich použitia k liečeniu rakoviny a polycystickej ľadvinovej choroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré ju obsahujú.
Doterajší stav techniky
Proteínové tyrozínkinázy sú triedou enzýmov, ktorá katalyzuje prenos fosfátovej skupiny z ATP do tyrozínového zvyšku proteínového substrátu. Proteínové tyrozínkinázy majú zreteľný význam v normálnom raste buniek. Mnohé receptorové proteíny rastového faktora pôsobia ako tyrozínkinázy a týmto procesom ovplyvňujú signalizáciu. Interakcie rastových faktorov s týmito receptormi sú nutné na riadenie normálneho rastu buniek. Ale za niektorých okolnosti, ako výsledok buď mutácie, alebo nadmernej expresie, môžu sa tieto receptory stať neriaditeľnými, dôsledkom čoho je neriadená proliferácia buniek, ktorá môže viesť k rastu nádoru a nakoniec k ochoreniu, ktoré nazývame rakovinou (Wilks A. F., Ady. Cancer Res. 60, str. 43, 1993; a Parsons J. T.; Parsons S. J., Important Advances in Oncology, DeVita V. T., vydavateľ J. B. Lippincott Co., Phila, 3, 1993). Ako receptorové kinázy rastového faktora a ich protoonkogény, ktoré boli identifikované a na ktoré sú zamerané zlúčeniny podľa vynálezu, sa uvádzajú kinázy epidermálneho receptora rastového faktora (EGF-R kináza, proteínový produkt onkogénu erbB) a produkt vytváraný onkogénom erbB (nazývaný tiež ako neu alebo HER-2). Ale však fosforylačný dej je nutným signálom na delenie buniek a nakoľko nadmerne expresované alebo mutované kinázy boli spojované s rakovinou, má inhibítor tohto deja, inhibítor proteínovej tyrozínkinázy, terapeutickú hodnotu pre liečenie rakoviny a ostatných chorôb vyznačujúcich sa nekontrolovaným alebo abnormálnym rastom buniek. Napríklad bola nadmerná expresia produktu receptorovej kinázy onkogénu erbB-2 spojovaná s ľudskou rakovinou prsníka a vaječníkov (Slamon D. J. a kol., Science 244, str. 707, 1989; a Science 235, str. 1146, 1987). Deregulácia kinázy EGF-R bola spojovaná s epidermoidnými nádormi (Reiss M. a kol., Cancer Res.51, str. 6254, 1991), nádormi prsníka (Macias A. a kol., Anticancer Res. 7, str. 459, 1987) a nádormi iných hlavných orgánov (Gullick E. J., Brit. Hed. Bull. 47, str. 87, 1991). Vzhľadom na význam úlohy, ktorú majú deregulované receptorové kinázy v patogenéze rakoviny, zaujímali sa mnohé nedávne štúdie vývojom špecifických inhibítorov PTK ako potenciálnych protirakovinových terapeutických činidiel (niektoré nedávne publikácie: Búrke T.R. Drugs Future 17, str. 119, 1992 a Chang C.J., Geahlen R.L., J. Nat. Prod. 55, str. 1529, 1992). Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú kinázovú aktivitu EGF-R a sú vzhodné preto k liečeniu niektorých chorobných stavov, ako je rakovina, ktoré sú aspoň čiastočne spôsobené dereguláciou tohto receptora. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné tiež k prevencii niektorých predrakovinových stavov, ako je rast polypov v hrubom čreve spôsobených aspoň čiastočne dereguláciou tohto receptora.
Je tiež známe, že deregulácia receptorov EGF je činiteľom v raste epiteiových cýst pri chorobe opisované ako polycystická choroba ľadvín (Du J., Wilson P.D. Amer. J.Physiol, 269 (2 časť 1), str. 487, 1995; Nauta J. a kol., Pediatrie Research 37(6), str. 755, 1995; Gattone V. H. a kol., Dcvelopment in Biology, 169(2), str. 504, 1995; Wilson P.D. a kol., Eur. J. Celí Biol. 61(1), str. 131, 1993). Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré inhibujú katalytickú funkciu receptorov EGF, sú v dôsledku tohto užitočné pre liečenie tejto choroby.
Cesta mitogénom aktivovanej proteínovej kinázy (HPkPK) je hlavnou cestou prenosovej kaskády bunkového signálu od rastového faktora do jadra buniek. Cesta zahrnuje kinázy v dvoch úrovniach: kinázové MAP kinázy (MAPKK) a ich substráty kinázy MAP (MAPK). Existujú rôzne izoformy rodiny kináz MAP (prehľad uviedol Rony Seger a Edwin G. Krebs, FASEB, zv. 9, str. 726, jún 1995). Zlúčeniny podľa vynálezu môžu brániť pôsobeniu dvoch z týchto kináz: MEK, kinázovej MAP kinázy a jej substrátu ERK, kinázy MAP. MEK je aktivovaná fosforyláciou na dvoch serinových postupných zvyškoch kináz ako členov rodiny raf. Ak je aktivovaná, katalyzuje MEK fosforyláciu treonínového a tyrozinového zvyšku ERK. Aktivovaná ERK potom fosforyluje a aktivuje transkripčné faktory v jadre, ako sú fos a jun, alebo ďalšie bunkové terče so sekvenciami PXT/SP. Zistilo sa, že ERK a P42 MAPK sú nevyhnutné pre proliferáciu a diferenciáciu buniek. Zistilo sa tiež, že nadmerná expresia a/alebo nadmerná aktivácia MEK alebo ERK súvisí s rôznymi ľudskými rakovinami (napríklad Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo a Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. zv. 99, č. 7 z apríla 1997). Zistilo sa, že inhibícia MEK bráni aktivácii ERK a následnej aktivácii substrátov ERK v bunkách, čo vedie k stimulácii inhibicie rastu buniek a vyvoláva fenotyp rastransformovaných buniek (Dávid R. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges a Alan R. Saltiel, PNAS, zv. 92, str. 7686, august 1995). Ale však, ako je ďalej ukázané, môžu zlúčeniny podľa vynálezu inhibovať spoločné pôsobenie MEK a ERK, sú vhodné k liečeniu chorôb ako je rakovina, ktoré sú charakterizované neriadenou proliferáciou buniek, a ktoré aspoň sčasti závisia od cesty MAPK.
Epitelová bunková kináza (ECK) je kinázou receptora proteínového tyrozínu (RPTK) patriaceho do rodiny EPH (Erythropoietein Producing Hepatoma). Hoci bola pôvodne definovaná ako epitelová tyrozínkináza špecifická pre lineage, zistilo sa následne, že ECK je expresovaná na vaskulámych endotelových bunkách, bunkách hladkého svalstva a na fibroblastoch. RCK je typ I transmembránového glykoproteínu s extracelulámou ligandovou viazajúcou doménou zostávajúci z oblasti bohatej na cysteín nasledovanou tromi repetíciami fibronektínu typu 111. Intracelulárna doména ECK má katalytickou doménu tyrozínkinázy, ktorá iniciuje kaskádu prevodu signálu reflektujúceho funkciu ECK. ECK viaže a je následne aktivovaná svojím protireceptorom, ligandom pre kinázu odvodenou od Eph (Ligand for Eph-Related Kinase (LERK)-l), ktorá je bezprostredne pôvodnou odozvou génového produktu ľahko indukovateľnou v lineage-neobmedzenom spôsobu s protizápalovými cytokínmi ako IL-1 alebo TNF. Ukázalo sa, že rozpustná LERK-1 stimuluje angiogenézu čiastočne stimulovaním ECK v myšacom modele rohovkovej angiogenéze. Na rozdiel od svojich normálnych protidielov expresujú nádorové bunky rôznych väzieb konštitutívne LEKR-1 a táto expre sia môže byť ďalej nadmerne riadená nedostatočným zásobovaním tkaniva kyslíkom (hypoxiou) a protizápalovými cytokínmi. Veľa z týchto nádorových buniek expresujú tiež ECK na vyšších úrovniach ako ich normálne protidiely, tým vytvárajú príležitosť pre autokrinnú stimuláciu cestou interakcie ECK:LERK-1. Zvýšená expresia ECK a LERK-1 bola uvádzaná do súvislosti s transformáciou melanómov z neinvazívnej horizontálnej fázy rastu do veľmi invazívnych zvislo rastúcich metastázových melanómov. Okrem toho sa predpokladá, že interakcia ECK:LERK-1 podporuje rast nádorov cestou ich účinkov podporujúcich rast nádorov a angiogenických efektov. Inhibícia aktivity tyrozinkinázy ECK sprostredkujúca signalizujúcu kaskádu vyvolanú ich väzbou a zosietenim s LERK-1 môže byť teda terapeuticky priaznivá pri liečení rakoviny, zápalových ochorení a hyperproliferatívnych porúch. Ako je ďalej uvedené, inhibujú zlúčeniny podľa vynálezu aktivitu tyrozinkinázy ECK a sú vhodné preto k liečeniu uvedených chorôb.
Rast väčšiny pevných nádorov závisí od angiogenézy zahrnujúcej aktiváciu, proliferáciu a migráciu vaskulámych endotelových buniek a ich následnú diferenciáciu do kapilárnych ciev. Angiogenezácia nádorov umožňuje ich prístup ku kyslíku a živinám v krvi a vybavuje tiež primeranou perfúziou. Ale však teda je inhibícia angiogenézy významnou terapeutickou stratégiou nielen pri rakovine, ale tiež pri rade chronických ochorení, ako je reumatoidná artritída, lupienka, diabetická retinopatia, s vekom súvisiaca škvrnitá degenerácia a podobné choroby. Nádorové bunky produkujú rad angiogenických molekúl. Jedným z angiogenických faktorov jc vaskulámy Endotelový rastový faktor (VEGF). VEGF, homodiméme disulfidicky viazaný člen rodiny PDGF, je mitogén špecifický pre endotelové bunky a je o ňom známe, že spôsobuje hlboký nárast vaskulámej endotelovej permeability v postihnutých tkanivách. VEGF je prežívací faktor brániaci starnutiu endotelových buniek. Takmer všetky nulkleované tkanivá v tele majú schopnosť expresovať VEGF v odozve na rôzne stimuly, vrátane hypoxie, deprivácie glukózy, pokročilé produkty glykácie a zápalové cytokíny. Angiogenické účinky VEGF podporujúce rast sprostredkováva prevažne jeho signálny receptor kinázy cestou domény obsahujúcej receptor (KDR). Expresia KDR je vo väčšine endotelových buniek nízka; však aktivácia angiogenickými činidlami vedie k významnej prcregulácii KDR na endotelových bunkách. Väčšina angiogenizovaných krvných ciev expresuje vysoké hladiny KDR. KDR je proteínový receptor tyrozinkinázy s extracelulárnou väzbovou doménou VEGF spočívajúcej na siedmich doménach podobných imunoglobulínu a na cytoplazmickej doméne obsahujúcej katalytickú doménu tyrozinkinázy rozštiepenú vloženú kinázovou oblasťou. Väzba VEGF spôsobuje dimerizáciu KDR vedúcu k jej autofosforylácii a k iniciácii signalizujúcej kaskády. Aktivita tyrozinkinázy KDR je nevyhnutná pre sprostredkovanie ich funkčných účinkov ako receptora VEGF. Inhibícia funkčných účinkov sprostredkovaných KDR inhibíciou katalytickej aktivity KDR sa považuje za významnú terapeutickú stratégiu pri liečení angiogenizovaných chorobných stavov vrátane rakoviny. Ako je ďalej ukázané, inhibujú zlúčeniny podľa vynálezu aktivitu tyrozinkinázy KDR a vhodné sú preto k liečeniu uvedených chorobných stavov.
Okrem uvedených účelov sú vhodné niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu k príprave ďalších zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeninami podľa vynálezu sú určité substituované 3-kyanochinolíny. V celej prihláške je systém chinolínového kruhu číslovaný ako je ďalej uvedené; znázornené je tiež číslovanie systému chinazolínového kruhu.
Existujú správy o 3-kyanochinolínoch majúcich biologické účinky ako inhibítory proteínových tyrozinkináz. Bol opísaný 3-kyanochinolín so 4-(2-metylanilínovým) substituentom majúci gastrické (H+/K+) -ATPázové inhibičné pôsobenie pri vysokých koncentráciách (Ife R.J. a kol., fled. Chem. 35(18), str. 3413, 1992).
Existujú chinolíny, ktoré nemajú 3-kyano substituent a na rozdiel od zlúčenín podľa vynálezu, nie sú substituované na 4. polohe, ale uvádza sa o nich, že sú inhibitormi proteínových tyrozinkináz (Gazit A. a kol., J. hed. Chem. 39(11), str. 2170, 1996). Rad chinolínov, ktoré majú 3-pyridylový substituent a žiadny substituent na 4. polohe je opísaný ako inhibítory doštičiek odvodených od rastového faktora receptorových kináz (Dolle R.E. a kol., J. Med. Chem. 372, str. 2627, 1994 a Maguire M.P. a kol., J. Med. Chem. 372, str. 129. 1994). Zverejnené prihlášky vynálezov číslo WO 96/09294 a WO 98/13350 opisujú inhibítory proteínových tyrozinkináz, ktoré obsahujú 4-anilinochinolíny s veľkou paletou substituentov v polohe 5 až 8, ktoré musia mať teda atóm vodíka alebo fluóru v polohe 3. Americký patentový spis číslo 5 480883 opisuje deriváty chinolínu, ktoré sú inhibítormi proteínových tyrozinkináz, však tieto deriváty nemajú jednotnú kombináciu substituentov zahrnujúcich 3-kyanovou skupinu, obsiahnutú v zlúčeninách podľa tohto vynálezu. Zverejnené prihlášky vynálezu číslo WO 98/02434 a WO 98/02438 opisujú chinolinové deriváty, ktoré sú inhibitormi tyrozinkináz, ale tieto chinolíny nemajú dôležitý 3-kyano-substituent.
Okrem chinolínov sú známe niektoré deriváty chinazolíny, ktoré sú podobné v rade ohľadov zlúčeninám podľa vynálezu, pritom to sú inhibítory proteínových tyrozínkináz. Zverejnená prihláška vynálezu číslo EP-520722 opisuje 4-anilinochinazolíny, ktoré obsahujú jednoduché substituenty, ako sú atómy chlóru, trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina v polohách 5 až 8. Zverejnená prihláška vynálezu číslo EP-566226 je podobná, ale s ďaleko väčšou rozmanitosťou substituentov v polohe 5 až 8. Zverejnená prihláška vynálezu číslo WO-960294 opisuje zlúčeniny, ktoré sú podobné substituentom v polohe 5 až 8 so substituentom v polohe 4, zostávajúcom z niekoľkých polycyklických kruhových systémov. Niektoré jednoduché substituované chinazolíny sú tiež opísané v zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO-95/24190, WO-95/21613 a WO-95/15758. Zverejnené prihlášky vynálezu číslo EP-602851 a WO-95/23141 sa týkajú tiež chinazolínových derivátov, pritom arylová skupina, viazaná v polohe 4, môže byť obmenou heterocyklických kruhových štruktúr. Zverejnená prihláška vynálezu číslo EP-635498 opisuje niektoré chinazolínové deriváty, ktoré majú alkenoylaminoskupinu a alkinoylaminoskupinu medzi substituentmi v polohe 6 a atóm halogénu v polohe 7. Zverejnená prihláška vynálezu číslo WO-95/19774 opisuje zlúčeniny, kde jeden alebo niekoľko atómov uhlíka v polohe 5 až 8 môže byť nahradené heteroatómami za získania najrôznejších bicyklických systémov, pritom ľavý kruh je 5- a 6-článkový heterocyklický kruh; okrem toho ľavý kruh môže mať najrôznejšie substituenty. Zverejnená prihláška vynálezu číslo EP-682027-A1 opisuje určité pynolopyrimidínové inhibítory PTK. Zverejnená prihláška vynálezu číslo WO-95/19970 opisuje zlúčeniny, v ktorých je ľavý aromatický kruh základnej chinazolínovej štruktúry nahradený najrôznejšími heterocyklickými kruhmi, preto výsledné inhibítory sú tricyklické. Zverejnená prihláška vynálezu číslo EP-635507 opisuje chinazolíny, kde je 5 alebo 6-článkový heterocyklický kruh s prípadnými substituentmi kondenzovaný v polohách 5 a 6.
Okrem uvedených zverejnených prihlášok vynálezu opisuje 4-anilinochinazolíny rad publikácií: Fry D.W. a kol., Science 265, str. 1093, 1994; Rewcastle G.W. a kol., J. hed. Chem, 38, str. 3482, 1995; a Bridgcs A.J. a kol., J. hed. Chem. 39, str. 267, 1996. Nie sú ale známe žiadne publikácie, ktoré opisujú 3-kyanochinoIíny ako inhibítory PTK.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1)
kde
X A) znamená bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruhový systém s 8 až 12 atómami uhlíka, pričom bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka a síry za podmienky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje väzbu O-O, S-S alebo S-0, pričom bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh má prípadne jeden, dva, tri alebo štyri substituenty zo súboru skladajúceho sa z atómu halogénu, oxoskupíny, tioskupiny, skupiny alkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupiny, skupiny hydroxyalkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovej, alkoxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupiny, fenylovej skupiny, tiofenoxyskupiny, skupiny benzoylovej, benzylovej, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupiny, benzylaminoskupiny, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupiny s 2 až atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupiny s 3 až atómami uhlíka, merkaptoskupiny a benzoylaminoskupiny alebo
X B) znamená skupinu všeobecného vzorca
A L j / \ /
T kde značí
A skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú, pričom pyridylový, pyrimidinylový alebo fenylový kruh má prípadne jeden alebo dva substituenty zo súboru skladajúceho sa - z atómu halogénu, skupiny alkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupiny, skupiny hydroxyalkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovej, alkoxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupiny, fenylovej skupiny, tiofenoxyskupiny, skupiny benzoylovej, benzylovej, amínoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupiny, benzylaminoskupiny, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, N,N-dialkylaminoalkoxyskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupiny, metylmerkaptoskupiny a benzoylaminoskupiny,
T je viazaná na atóm uhlíka skupiny A a značí skupinu -O(CH2)m- , -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, - (CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)raS- alebo -(CH2)mNR-,
L fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru skladajúceho sa z atómu halogénu, skupiny alkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupiny, skupiny hydroxyalkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovej, alkoxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, tiofénoxyskupiny, skupiny benzoylovej, benzylovej, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupiny, benzylaminoskupiny, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, N,N-dialkyl-aminoalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, N,N-dialkylaminoalkoxyskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupiny a benzoylaminoskupiny, za podmienky, že L znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu iba vtedy, keď je m väčší ako nula a T neznačí skupinu -CH2 NHalebo -CH2 O- alebo
L značí päťčlánkovú alebo šesťčlánkovú heteroarylovú skupinu, pričom heteroarylový kruh má 1 až 3 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka a síry, za podmienky, že heteroarylový kruh neobsahuje väzbu O-O, S-S alebo S-O, a heteroarylový kruh má prípadne jeden alebo dva substituenty zo súboru skladajúceho sa z atómu halogénu, oxoskupiny, tioskupiny, skupiny alkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupiny, skupiny hydroxyalkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovej, alkoxymetylovej s až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, tiofénoxyskupiny, skupiny benzoylovej, benzylovej, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 az 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylamino-skupiny, benzylaminoskupiny, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovej skupiny s až 10 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupiny s 2 až atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupiny s 3 až atómami uhlíka, merkaptoskupiny a benzoylaminoskupiny,
Z skupinu -NH-, -0-, -S- alebo -NR-,
R skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonylovú s 2 až 7 atómami uhlíka,
G1, G2, R1 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxymetylovú, halogénmetylovú, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkenoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkinoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkoxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzylovú, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkyl aminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylovú, N,N-dialkylkarbamoylovú, N-alkyl-N-alkenylaminoskupinu so až 12 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkenylaminoskupinu stále s 6 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorca
R’-tCtfŕjJp—FfFf-CH-M-jCtFťliVY- . (CifŕlA.
R7-(C(n· a(-Y-, RriCiR'ap-M-iCi'^lA-Y-. HeHCfHhak-W-fCtrfarY-:
alebo R1 a R4 majú uvedený význam a G1 alebo G2 alebo G1 aj G2 znamenajú R2-NH- alebo pokiaľ každý zo substituentov R1, G2, G3 alebo R4 sú na priľahlých atómoch uhlíka, znamenajú prípadne spolu dohromady dvoj väzbovú skupinu
-O-C(R6)2-O-,
Y dvojväzbovú skupinu zo súboru zahrnujúceho —(CHJ.— , -O— ,a —NJ- ;
R7 skupinu -NR6, R6, -OR6, -J, -N(R6)3+ alebo -NR6(OR6)
M >NR6, O, >N(C(R6)JpNR6 R6 alebo >N- (C(RS)2)P-OR6,
W >NR6, -O- alebo väzbu
Het morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, tiomorfolino-S-oxidskupinu, tiomorfolino-S, S-dioxidskupinuf skupinu piperidinovú, pyrrolidinovú, aziridinovú, pyridinovú, imidazolovú, 1,2,3-triazolovú, 1,2,4-triazolovú, tiazolovú, tiazolidinovú, tetrazolovú, piperazinovú, furánovú, tiofénovú, tetrahydrotiofénovú, tetrahydrofuránovú, dioxanovú, 1,3-dioxolanovú, tetrahydropyránovú alebo skupinu vzorca (OCHjCHzO),
pritom skupina Het je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka skupinou R6 alebo prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2 alebo -OR6 alebo prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka jednoväzobnou skupinou -(C(R6)2)sOR6 alebo - (C(R6)2)SN(R6)2 a pripadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka dvojväzbovou skupinou -O- alebo -O- (C (R6)2)5O-,
R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou trifluórmetylovou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogénmetylovou, alkoxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, tiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, fenyllaminoskupinou, benzylaminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka za podmienky, že alkenylový alebo alkinylový podiel sú viazané na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka,
R2 skupinu vzorcov
o / o \
ιιΛ^Α
/ \
R3 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 ' 7 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 7 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca
s. g.
RT-(C(Ff)2),. , R7(Ctrf)2)p-M-(C{H,)2)r .
fÍFťCH-M-(C(Ff)2),. , Het-ÍCÍFfa^W-JCÍR*)^ !
R5 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu vzorca fť-<C(FŕWp—N-fCpŕWr (CfFÍh),
F^-ÍCfFfMr r’ (CtFftóp-M-fCÍFŕWr lfrf-CHM-(D(FŕWr , HeHCtFfUfW-tCOťtír :
R8 a R9 od seba nezávisle skupinu vzorca - (C (R6)2)rNR6
R6 alebo -(C (R6)2)r OR6,
J od seba nezávisle atóm vodíka, chlóru, fluóru alebo brómu,
Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo atóm vodíka, a 0 alebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4, n 0 až 1, m 0 až 3, p 2 až 4, q 0 až 4, r 1 až 4, s 1 až 6, u 0 až 4 a v 0 až 4, pritom suma u + v je 2 až 4, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ za podmienky, že v prípade, kedy značí R6, alkenylovú s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, je alkenylová alebo alkinylová skupina viazaná na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, a za ďalšej podmienky, že v prípade, kedy značí
Y skupinu -NR6- a R7 skupinu -NR6R6, -N(R6)+ 3 alebo -NR6 (OR6), potom znamená q 2 až 6; v prípade kedy znamená
M -O- a R7 skupinu OR6, potom znamená p 1 až 4; v prípade, kedy znamená
Y skupinu -NR6-, potom znamená k 2 až 4; v prípade, kedy znamená
Y skupinu -O- a M alebo W taktiež -0-, potom znamená k 1 až 4; v prípade, kedy
W nie je väzba k Het prostredníctvom atómu dusíka, potom znamená q 2 až 4; a v prípade, kedy
W je väzba k Het prostredníctvom atómu dusíka a Y znamená -O- alebo -NR6-, potom znamená k 2 až 4.
Prednostným aspektom a) predmetu vynálezu je derivát substituovaného 3-kyanochinolinu všeobecného vzorca (1), kde X má význam A) uvedený v základnom aspekte; alebo B) X znamená skupinu
A L >
/ \ /
T kde A je definovaný v nároku 1,
T je pripojený k uhlíku skupiny A a značí
-NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- alebo -(CH2)mNR-;
m je O alebo 3 a R a L majú význam uvedený v nároku 1; a Z, n, G1, G2, R1 a R4 majú význam uvedený v základnom aspekte;
a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Iným prednostným aspektom b) predmetu vynálezu je derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), kde X má význam A) uvedený v základnom aspekte; alebo B) X znamená skupinu
A L ,
T kde A je definovaný v nároku 1,
T je pripojený k uhlíku skupiny A a značí
-NH(CH2)m-, -O(CH2)m- , -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-,
-(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- alebo -(CH2)mNR-;
m je O až 3; L a R majú význam uvedený v nároku 1; pričom L nepredstavuje nesubstituovaný fenyl; a Z, n, G1, G2, R1 a R4 majú význam uvedený v základnom aspekte a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom c) predmetu vynálezu je derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1) podľa ktoréhokoľvek z aspektov podľa vynálezu, kde znamená Z skupinu -NH-, n nulu a ostatné symboly majú význam uvedený alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je d) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa aspektu c), kde znamená X substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruhový systém a ostatné symboly majú význam uvedený v aspekte c) a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Iným prednostným aspektom predmetu vynálezu je e) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa aspektu c), kde znamená X skupinu vzorca
A L ,
T kde T a L majú význam uvedený v základnom aspekte alebo v ktoromkoľvek z aspektov a) až b) a A predstavuje prípadne substituovaný fenylový kruh a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je f) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa aspektu d), kde znamená R1 a R4 atóm vodíka a ostatné symboly majú v aspekte d) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je g) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa aspektu e), kde znamená R1 a R4 atóm vodíka a ostatné symboly majú v aspekte e) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Iným prednostným aspektom predmetu vynálezu je h) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa aspektu d), kde bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruhový systém je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyšku naftalénu, 1,2,3,4-tetrahydronaftalénu, indánu, 1-oxoindánu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolínu, naftyridínu, benzofuránu, 3-oxo-l,3-dihydroizobenzofuránu, benzotiofénu, 1,1-dioxobenzo-tiofénu, indolu,
2.3- dihydroindolu, l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindolu, benzotriazolu, ΙΗ-indazolu, indolínu, benzopyrazolo, 1,3-benzodioxolu, benzooxazolu, purínu, ftalimidu, kumarínu, chromónu, chinolínu, tetrahydrochinolínu, izochinolinu, benzimidazolu, chinazolínu, pyrido[2,3-b]pyridínu, pyrido-[3,4-b]pyrazínu, pyrido[2,3-c]pyridazínu, pyrido[3,4-b]pyridínu, lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidínu, 1,4-benzodioxánu, pteridinu, 2(lH)-chinolónu, 1 (2H)izochinolónu, 2-oxo-2,3-dihydrobeztiazolu, 1,2-metyléndioxybenzénu, 2-oxindolu,
1.4- benzizoxazínu, benzotiazolu, chinoxalínu, chinolín-N-oxidu, izochinolín-N-oxidu, chinoxalín-N-oxidu, chinazolín-N-oxidu, benzoazínu, ftalazínu, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroftalazínu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolínu, 2,4-di-oxo-l-4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oxazínu, 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][l,4]diazepínu alebo cinolínu a ostatné symboly majú v aspekte d) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je i) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa aspektu e), kde znamená L prípadne substituovaný päťčlánkový alebo šesťčlánkový heteroarylový kruh a ostatné symboly majú v aspekte e) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je j) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa aspektu f), kde heteroarylový kruh je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyšku pyridínu, pyrimidínu, imidazolu, tiazolu, tiazolidínu, pyrolu, furánu, tiofénu, oxazolu a 1,2,4-triazolu a ostatné symboly majú v aspekte f) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je k) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa aspektu e), kde znamená L substituovanú fenylovú skupinu a ostatné symboly majú v aspekte e) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je 1) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa základného aspektu a ktoréhokoľvek z prednostných aspektov a) a b) ktorým je zlúčenina vše-
obecného vzorca (24)
H R1 r(CH2)„-X
R2VNn Ô (24),
V 'fŕ
R4
kde R1, G2, R4, Z, n a X majú význam definovaný v základnom aspekte alebo v prednostných aspektoch a) a b) a R2 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z
R3·
/ °\ (C(R5W (C(R«tí
R3-S-S-(C(R^ —
kde R6, R3, R5, J, p, s, r, u a v majú význam definovaný v základnom aspekte;
a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je m) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), podľa základného aspektu a ktoréhokoľvek z prednostných aspektov a) a k), ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca (24), kde znamená Z skupinu -NH-, n nulu a ostatné symboly majú význam uvedený v aspekte 1), alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je n) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (24), podľa aspektu m, kde znamená X skupinu vzorca
A L ,
T kde T a L majú význam uvedený v základnom aspekte alebo v prednostných aspektoch a) a b) a A predstavuje prípadne substituovaný fenylový kruh a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je o) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (24), podľa aspektu n) , kde znamená L prípadne substituovaný päťčlánkový alebo šesťčlánkový heteroarylový kruh a ostatné symboly majú v aspekte n) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je p) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (24), podľa aspektu o), kde heteroarylový kruh je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyšku pyridínu, pyrimidínu, imidazolu, tiazolu, tiazolidínu, pyrolu, furánu, tiofénu, oxazolu a 1,2,4-triazolu a ostatné symboly majú v aspekte o) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je q) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (24), podľa ktoréhokoľvek z aspektov 1) až p), kde znamená R1 a R4 atóm vodíka a ostatné symboly majú v aspektoch 1) až p) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je r) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (64) (R'hN—(C(R6h),
R4 (64).
kde R6, s, R3, R1, G2, R4, Z, n a X majú význam uvedený v základnom aspekte alebo niektorom z aspektov a) a b) a (R')2N má taký význam, že (R')2NH je skupina zvolená zo
súboru skladajúceho sa z
R* R8 | OR' |
NH zMH Q R6 (C(RU r· (cmi,
R» 'r« (0^ —NH R* N-(C(R‘h), —NH R·
R« R« Rs
N-(C(R6)2)p —NH R8-O-(C(R8>2)í r6 R·-N-(CfFŕa, *
R8 R6 y- NH R.
Rj—0- -(C(RH — NH Re-O-fCfR8^, Z R‘-N- (C^y,
OR (ό(ΒΉι,
R6-C-(CB1ap —NH
S NH V-7 Rs_o-(C(Ríy,
R· R«-N-(C(J*tí,
r~\ O—S NH
r~\ R«-N NH \___t
NHR®
C
o n=n
kde R6, p, r a s majú význam uvedený v základnom aspekte; a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je s) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (64), podľa aspektu r), kde znamená Z skupinu -NH, n nulu a ostatné symboly majú význam uvedený v aspekte r) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je t) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (64), podľa aspektu s), kde znamená X skupinu vzorca
A L , / \ Z
T kde T a L majú význam uvedený v základnom aspekte alebo niektorom z aspektov a) a b) a A predstavuje prípadne substituovaný fenylový kruh a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je u) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (64), podľa aspektu t), kde znamená L prípadne substituovaný päťčlánkový alebo šesť článkový heteroarylový kruh a ostatné symboly majú v aspekte t uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je v) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (64), podľa aspektu u), kde heteroarylový kruh je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyšku pyridínu, pyrimidínu, imidazolu, tiazolu, tiazolidínu, pyrolu, furánu, tiofénu, oxazolu a 1,2,4-triazolu a ostatné symboly majú v aspekte u) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je w) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (64), podľa ktoréhokoľvek z aspektov r) až u), kde znamená R1 a R4 atóm vodíka a ostatné symboly majú v aspektoch r) až u) uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Iným prednostným aspektom predmetu vynálezu je x) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu podľa základného aspektu a ktoréhokoľvek z aspektov a) a b), ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca (61)
(01).
kde R1, G2, R4, Z, n a X majú význam definovaný v základnom aspekte alebo v ktoromkoľvek z prednostných aspektov a) a b) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalším prednostným aspektom predmetu vynálezu je y) derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (62)
J'—(C(Reh)s
R’ (62).
kde J' je atóm halogénu, ktorým jc chlór, bróm alebo jód alebo skupina tozylátová (p-toluénsulfonátová) alebo mezylátová (metánsulfonátová) a R6, R3, s, R1, G2, R4, Z, n a X majú význam definovaný v základnom aspekte alebo v ktoromkoľvek z prednostných aspektov a) a b).
Predmetom vynálezu je ďalej použitie derivátu substi tuovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1)
kde X, r, Z, R1, R4, G1 a G2 majú význam definovaný v uvedenom základnom aspekte alebo niektorom z prednostných aspektov b) a c), na výrobu liečiva na liečenie, inhibíciu rastu alebo likvidáciu neoplazmov u cicavcov.
Vo výhodnom prevedení je neoplazmus zvolený zo súboru skladajúceho sa z nádoru prsníka, obličiek, močového mechúra, úst, hrdla, ezofágu, žalúdka, hrubého čreva, vaječníkov a pľúc.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie derivátu substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1) ilustrovaného a definovaného v základnom aspekte a ktoromkoľvek z aspektov a) a b) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie, inhibíciu progresie alebo likvidáciu polycystického obličkového ochorenia cicavcov.
Predmetom vynálezu je okrem toho tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje derivát substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1) ilustrovaného a definovaného v základnom aspekte a ktoromkoľvek z aspektov a) a b) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Konečne je predmetom vynálezu tiež spôsob prípravy derivátu substituovaného 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (1), kde jednotlivé symboly majú význam uvedený v základnom aspekte a ktoromkoľvek z aspektov a) a b), alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorého podstata spočíva v tom, že c) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
z^(CH2)„-X
A Λ X/CO-NH2
G V FT K
kde R1, G1, G2, R4, Z, n a X majú uvedený význam, s dehydratačným činidlom na premenu aminokyrbonylovej skupiny na kyanoskupinu, alebo
b) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
A'-NH-A2 alebo jej soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca
Q-A3, kde znamená Q odstupujúcu skupinu a A1, A2 a A3 majú taký význam, že zlúčenina A'-NA2-A3 zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (1), alebo
c) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
A4-OH alebo jej soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca
Q-A5, kde znamená Q odstupujúcu skupinu a A4 a A5 majú taký význam, že zlúčenina A4-O-A5 zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (1), alebo
d) sa aduje kyselina na zlúčeninu všeobecného vzorca (1) tak, že sa získa adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (1) s kyselinou.
Farmaceutický prijateľnými soľami sa myslia soli odvodené od farmaceutický prijateľných organických a anor ganických kyselín ako sú napríklad kyselina octová, mliečna, citrónová, vínna, jantárová, maleínová, malónová, glukónová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová a metánsulfónová kyselina.
Ako výhodne bicyklické arylové alebo bicyklické heteroarylové kruhové systémy sa uvádzajú skupina naftalénová, 1,2,3-4-tetrahydronaftalénová, indanová, 1-oxo-indanová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolínová naftyridínová, benzofuránová, 3-oxo-l,3-dihydroizobenzofuránová, benzotiafénová, 1/1-dioxobenzotiafénová, indolová, 2,3-dihydroindolová, l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindolová, benzotriazolová, lH-indazolová, indolinová, benzopyrazolová, 1,3-benzodioxolová, benzooxazolová, purínová, ftalimidová, kumarínová, chromónová, chinolínová, tetrahydrochinolínová, izochinolinová, benzimidazolová, chinazolínové, pyrido[2,3-b]pyridínová, pyrido[3,4-b]pyrazínová, pyrido[3,2-c]pyridazínová, pyrido[3,4-b]pyridínová, lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidínová, 1,4-benzodioxanová, pteridínová, 2(lH)-chinolonová, l(2H)izochinolonová, 2-oxo-2,3-dihydrobenztiazolová, 1,2-metyléndioxybenzénová, 2-oxindolová, 1,4-benzizoxazínová, benzotiazolová, chinoxalínová, chinolín-N-oxidová, izochinolín-N-oxidová, chinoxalin-N-oxidová, chinazolín-N-oxidová, benzoazínová, ftalazinová, l,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroftalazínová, 2-oxo-1,2-dihydrochinolínová, 2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oxazinová, 2,5-dioxo-2,3,4,5-letrahydro-1 H-benzo[e][l ,4]diazepínová alebo cinnolínová skupina.
Pokiaľ znamená L päťčlánkový alebo šesťčlánkový heteroarylový kruh, je výhodným heteroarylovým kruhom skupina pyridinová, pyrimidinová, imidazolová, tiazolová, tiazolidinová, pyrrolová, furántiofénová, oxazolová alebo
1,2,4-triazolová.
Jeden alebo oba kruhy bicyklickej arylovej alebo bicyklickej heteroarylovej skupiny môžu byť plne nenasýtené, čiastočne nasýtené alebo plne nasýtené. Oxosubstituentom bicyklického arylového alebo bicyklického heteroarylového podielu sa myslí, že jeden z atómov uhlíka má karbonylovú skupinu. Tiosubstituentom bicyklického arylového alebo bicyklického heteroarylového podielu sa myslí, že jeden z atómov uhlíka má tiokarbonylovú skupinu.
Pokiaľ znamená L päťčlánkový alebo šesťčlánkový heteroarylový kruh, môže byť tento kruh plno nenasýtený, čiastočne nasýtený alebo plno nasýtený. Heteroarylový kruh môže byť viazaný na skupinu A prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka. Oxosubstituentom heteroarylového sa mieni, že jeden z atómov uhlíka má karbonylovú skupinu. Tiosubstituentom heteroarylového kruhu sa mieni, že jeden z atómov uhlíka má tiokarbonylovú skupinu.
Alkylový podiel skupiny alkylovej, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny, skupiny alkoxymetylovej, alkanoyoxymetylovej, alkylsulfmylovej, alkylsulfonylovej, alkylsulfonamidoskupiny, karboalkoxyskupiny, skupiny karboalkylovej, karboxyalkylovej, karbalkoxyalkylovej, alkanoyl aminoskupiny, skupiny N-alkylkarbarmoylovej a N,N-dialkylkarbamoylovej, N-alkylaminoalkoxyskupiny a N,N-dialkylaminoalkoxyskupiny má priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec. Podiel skupiny alkenylovej, alkenyloxymetylovej, alkenyloxypodiel, alkenylsulfonamidopodiel jednotlivých substituentov má priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, jednu alebo niekoľko nenasýtených väzieb a zahrnuje všetky možné konfiguračné izoméry. Podiel skupiny alkinylovej, alkinyloxymetylovej, alkinylsulfonamidopodiel, alkinyloxypodiel jednotlivých substituentov má priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec a jednu alebo niekoľko nenasýtených väzieb. Karboxyskupinou sa mieni skupina -CO2H. Karbalkoxyskupinou sa 2 až 7 ató mami uhlíka sa mieni skupina -CO2R, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Karboxyalkylovou skupinou sa mieni skupina HO2C-R' , kde znamená R' dvojväzbovú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Karboalkoxyalkylovou skupinou sa mysli skupina RO2C-R', kde znamená R1 dvojväzobnú alkylovú skupinu, pritom R” a R' majú spolu dohromady 2 až 1 atómov uhlíka. Karboalkylovou skupinou sa mieni skupina -COR, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkanoyloxyskupinou sa mieni skupina -OCOR, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkanoyloxymetylovou skupinou sa mieni skupina R-CO2CH2-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkoxymetylovou skupinou sa mieni skupina ROCH2, pritom R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkylsulfinylovou skupinou sa mieni skupina R -SO-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkylsulfonylovou skupinou sa mieni skupina R - SO2-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkylsulfonamidoskupinou, alkenylsulfonamidoskupinou a alkinylsulfonamidoskupinou sa mieni skupina R- SO2NH-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka. N-Alkylkarbamoylovou skupinou sa mieni skupina R NHCO-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Ν,Ν-Dialkylkarbamoylovou skupinou sa mieni skupina RR'NCO-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R' alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pritom R' a R'1 sú rovnaké alebo rôzne. Pokiaľ je skupina X substituovaná, je výhodne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná, pritom jc výhodnejšie monosubstituovaná. Je výhodné, aby aspoň jeden zo symbolov R1 a R4 znamenal atóm vodíka a najvýhodnejšie je, aby obaja znamenali atóm vodíka. Je tiež výhodné, aby X znamenal fenylovú skupinu, Z skupinu -NH- a n nulu.
Het znamená heterocyklickú skupinu definovanú, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná skupinou R6 na atóme uhlíka alebo dusíka, alebo prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka hydroxyskupinou, skupinou -N(R6) 2 alebo -OR6 alebo prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka jednoväzobnou skupinou -(C(R6)2)SOR6 alebo -(C(R6)2)sN(R6)sO- a prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka dvojväzobnou skupinou -O- alebo -O- (C(R6)2)SO- (karbonylové a ketalové skupiny); v niektorých prípadoch, ak je Het substituovaná -O(karbonylová skupina) môže byť karbonylová skupina hydrogenovaná. Skupina Het môže byť viazaná na skupinu W, keď sa q rovná nule, prostredníctvom uhlíkového atómu heterocyklického kruhu, alebo pokiaľ Het znamená dusík obsahujúci heterocyklickú skupinu obsahujúci tiež nasýtenú väzbu uhlík-dusík, môže byť taký heterocyklus viazaný na atóm uhlíka prostredníctvom atómu dusíka, keď W znamená väzbu. Ak q znamená nulu a Ret znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá má tiež nenasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a atómom dusíka, môže byť atóm dusíka heterocyklickej skupiny viazaný na atóm uhlíka, pokiaľ W znamená väzbu a rezultujúci haterocyklus bude obsahovať pozitívny náboj. Pokiaľ je Het substituovaný skupinou R6, môže byť táto substitúcia na atóme uhlí ka kruhu alebo v prípade, kedy heterocyklus, obsahujúci atóm dusíka obsahuje tiež nasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a atómom dusíka, môže byť tento atóm dusíka substituovaný skupinou R6, alebo v prípade, kedy Het znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, ktorá má tiež nenasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a atómom dusíka, môže byť taký atóm dusíka substituovaný skupinou R6, pritom v takom prípade má haterocyklus pozitívny náboj. Aj keď výhodné heterocyklické skupiny sa uvádzajú ako skupina pyridinová, v polohe 2,6 disubstituovaná morfolínová/ v polohe 2,5 disubstituovaná tiomorfolínová, v polohe 2 substituovaná imidazolová, substituovaná tiazolová, na atóme dusíka substituovaná imidazolová, na atóme dusíka substituovaná 1,4-piperazinová, na atóme dusíka substituovaná piperidinová a na atóme dusíka substituovaná pyrrolidínová skupina.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jedno alebo niekoľko asymetrických atómov uhlíka: v takom prípade zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú jednotlivé diastereoméry, racemáty a jednotlivé R a S enantioméry. Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu môžu mať jednu alebo niekoľko dvojných väzieb: v takom prípade zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú všetky možné konfiguračné izoméry ako aj tiež zmesi týchto izomérov.
Príprava zlúčenín a medziproduktov podľa vynálezu, vrátane zlúčeniny všeobecného vzorca (5) je objasnená na schéme 1, pritom Z, X, n, R1, G2, G1 a R4 majú uvedený význam. Podľa schémy 1 sa ester chinolín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2) hydrolyzuje zásadou za získania karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (3). Skupina karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (3) sa prevádza na acylimidazolovú zohrievaním s karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF) s následným pridaním amoniaku za získania amidu všeobecného vzorca (4). Dehydráciou amidovej funkčnej skupiny dehydračným činidlom, ako je napríklad anhydrid trifluóroctovej kyseliny v pyridíne, oxid fosforečný v inertnom rozpúšťadle sa získajú 3-kyanochinolíny všeobecného vzorca (5) podľa vynálezu. V prípade, že všetky medziprodukty majú asymetrický atóm uhlíka, sa môžu zlúčeniny použiť ako racemáty alebo ako jednotlivé R a S enantioméry, pritom získaná zlúčenina bude racemická alebo vo forme R a S opticky aktívnych foriem. Estery chinolín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2), karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (3) a amidy chinolín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (4), potrebnej na prípravu zlúčenín podľa vynálezu sú už osebe známe alebo sa môžu pripravovať osebe známymi spôsobmi, dobre opísanými v literatúre (Sarges Reinhard, Gallagher Andrea, Chambers Timothy J., Yeh, Li An, J. Med. Chem. 36, str. 2828, 1993; Savini Luisa, Massarelli Paola, Pellerano Cesare, Bruni Giancarlo, Farmaco 48 (b), str. 805, 1993: Ife Róbert, Brown Thomas H., Keeling Dávid J., Leách Colin, J. Med. Chem. 35, str. 3413, 1992; Hanifin
J. William, Capuzzi Rosemary, Cohen Elliott, J. Med. Chem. 12(5), str.1096, 1969; Marecki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm, Sci 73(8), str. 1141, 1984; Pellerano C, Savini L., Massarelli P. Bruni G., Fiaschi A. I., Farmaco 45(3), str. 269, 1990; Marccki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm, Sci 73(8), str. 114, 1984; zverejnená svetová prihláška vynálezu číslo WO 8908105; americký patentový spis číslo US 4343804 a US 3470186.
Schéma 1 < ,[CH4)„-X
2. NH3
l.kartonytóiiraidazol , DMF
x(cha-x
Príprava zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (12) je objasnená na schéme 2, pritom Z, X, n, R1, G2, G1 a R4 majú uvedený význam. Podľa schémy 2 sa substituovaný anilín všeobecného vzorca (6) zohrieva v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla s reakčným činidlom všeobecného vzorca (7) za získania medziproduktu všeobecného vzorca (8) vo forme zmesi izomérov. Termolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (8) vo vysokovariacom rozpúšťadle, ako je difenyléter s teplotou varu 200 až 350 °C sa získajú 3-kyanochinolóny všeobecného vzorca (9), tieto medziprodukty môžu byť tiež v 4-hydroxychinolinovej tautomémej forme. V prípadoch, kedy znamená R4 atóm vodíka, môžu byť medziprodukty všeobecného vzorca (9) vo forme zmesi dvoch régioizomérov. Tieto izoméry sa môžu deliť osebe dobre známymi spôsobmi napríklad frakčnou kryštalizáciou a chromatografickými spôsobmi. Oddelené izoméry sa môžu jednotlivo prevádzať na zlúčeniny podľa vynálezu. Alebo sa izoméry môžu oddeľovať v poslednom stupni prípravy. Zohrievaním zlúčenín všeobecného vzorca (9) v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla s chloračným činidlom, ako sú napríklad oxychlorid fosforečný alebo chlorid fosforečný sa získajú 4-chloro-3-kyanochinolíny všeobecného vzorca (10). Kondenzáciou zlúčenín všeobecného vzorca (10) s nukleofilnym amínovým, anilínovým, merkaptánovým, tiofenolovým, fenolovým alebo alkoholovým reakčným činidlom všeobecného vzorca (11) sa získajú 3-kyanochinolínové medziprodukty všeobecného vzorca (12); táto kondenzácia sa môže urýchliť zohrievaním reakčnej zmesi alebo použitím zásaditých katalyzátorov, ako sú napríklad trialkylamíny, hydroxid sodný v inertnom rozpúšťadle a alkoxidy sodné a draselné v alkoholových rozpúšťadlách. V prípadoch, kedy sa substituenty podieľajú na asymetrickom atóme uhlíka, môžu sa medziprodukty používať ako racemáty alebo ako jednotlivé R a S enantioméry, pritom sa zlúčenina podľa vynálezu získa vo forme racemátu alebo jednotlivých optických R a S enantiomérov. V prípadoch, kedy sa substituenty podieľajú na viacej ako jednom asymetrickom atóme uhlíka, sa môžu získať diastereoizoméry, ktoré sa môžu deliť osebe známymi spôsobmi napríklad trakčnou kryštalizáciou alebo chromatografickými spôsobmi. V prípadoch, kedy podiely R4, G2, G1 a R4 obsahujú primáme alebo sekundárne aminoskupiny, môžu sa aminoskupiny najskôr chrániť pred reakciou s reakčným činidlom všeobecného vzorca (7). Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Z hotového produktu všeobecného vzorca (12) sa prvá z týchto chrániacich skupín môže odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou a druhá sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípadoch, kedy podiely R1, G2, G1 a R4 obsahujú hydroxylové skupiny, môžu sa tieto hydroxylové skupiny najskôr chrániť pred reakciou s reakčným činidlom všeobecného vzorca (7). Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc-butyldimetylsilylová, tetrahydropyranylová alebo benzylová skupina. Z hotového produktu všeobecného vzorca (12) sa prvé dve menované chrániace skupiny môžu odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou a benzylová skupina sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou.
Schéma 2
CN
POCIjOrPCIí
PhOPh
S
Príprava medziproduktu všeobecného vzorca (15) (identického s medziproduktom všeobecného vzorca (9) podľa schémy 2) je opísaná v schéme 3. Zohrieva sa substituovaný anilín všeobecného vzorca (13) s dimetylformamidacetálom v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla za získania medziproduktu všeobecného vzorca (14). Reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (14) s lítiovým katiónom acetonitrilu pripraveným napríklad s použitím zásady ako n-butyllítia v inertnom rozpúšťadle, sa získajú 3-kyanochinolóny všeobecného vzorca (15) alebo jeho 3-kyano-4-hydroxychinolinové tautoméry, ktoré sa môžu prevádzať na zlúčeniny podľa vynálezu. V prípadoch, kedy podiely R1, G2, G1 a R4 obsahujú primáme alebo sekundárne aminoskupiny, môžu sa aminoskupiny najskôr chrániť. Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina tere.-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ).Z hotového produktu všeobecného vzorca (15) sa prvá z týchto chrániacich skupín môže odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou a druhá sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípadoch, kedy podiely R1, G2, G1 a R4 obsahujú hydroxylové skupiny, môžu sa tieto hydroxylové skupiny najskôr chrániť. Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc.-butyldimetylsilylová, tetrahydropyranylová alebo benzylová skupina. Z hotového produktu všeobecného vzorca (15) sa prvé dve menované chrániace skupiny môžu odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou a benzylová skupina sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou.
LH-CHjCN
DMF acetal
Spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (24) je objasnený na schéme 4, pritom R1, G2, R4, Z, n a X majú uvedený význam. Symbol R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne skupinu izobutylovú). Symbol R4 znamená skupinu zo súboru zahrnujúceho
R^-s-s-icfŕb),—
R3 4% 0 R5
o' I '(Ctrf'hť'R5’
J-<ch2), (CH-A-J
W j-(CH2).—==— I
J-tCHA7 ' kde R6, R3, R5, J, s, r, u a v majú uvedený význam. Podľa schémy 4 môže 4-chloro-3-kyano-6-nitrochinolín všeobecného vzorca (16) reagovať s amínom alebo s anilínom všeobecného vzorca (17) za zohrievania v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydroťurán, butanol alebo metoxyetanol za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (20), kde znamená Z skupinu -NH-. Reakcia 4-ch!oro-3-kyano-6-nitrochinolínu všeobecného vzorca (16) s merkaptánom alebo s tiofenolom všeobecného vzorca (18) v inertnom rozpúšťadle sa môže prevádzať s použitím zásady, ako je hydrid sodný, za získania zlúčenín všeobecného vzorca (20), kde znamená Z atóm síry. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (16) s alkoholom alebo s fenolom všeobecného vzorca (19) v inertnom rozpúšťadle sa môže prevádzať s použitím zásady, ako je hydrid sodný, za získania zlúčenín všeobecného vzorca (20), kde znamená Z atóm kyslíka. Zlúčeniny všeobecného vzorca (20) sa môžu redukovať za získania 6-amino-3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (21) s použitím redukčných činidiel, ako je hydrosiričitan sodný, v dvojfázovom systéme zostávajúcom z tetrahydrofuránu a z vody v prítomnosti malého množstva katalyzátora prenosu fázy alebo s použitím železa pri vare pod spätným chladičom v protických rozpúšťadlách obsahujúcich kyselinu octovú alebo chlorid amónny. Acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (21) buď chloridom kyseliny všeobecného vzorca (22) alebo zmesovým anhydridom všeobecného vzorca (23) (ktoré sa pripraví zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny) v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF) v prítomnosti organickej zásady, ako je py ridín, trietylamín, diizopropylctylamin alebo N-metylmorfolín, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (24). V prípadoch, kedy zlúčeniny všeobecného vzorca (22) alebo (23) majú asymetrický atóm uhlíka, môžu sa používať ako racemáty alebo ako jednotlivé S alebo R enantioméry, pritom sú zlúčeniny podľa vynálezu v racemickej alebo v opticky aktívnej R a S forme. V prípadoch, kedy R2 obsahuje primáme alebo sekundárne aminoskupiny, môžu sa aminoskupiny najskôr chrániť pred vytvorením anhydridu alebo chloridu kyseliny. Ako vhodné chrániacej skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Z hotového produktu všeobecného vzorca (24) sa prvá z týchto chrániacich skupín môže odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou a druhá sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípadoch, kedy R2 obsahuje hydroxylové skupiny, môžu sa tieto hydroxylové skupiny najskôr chrániť pred vytvorením anhydridu alebo chloridu kyseliny. Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc, butyldimetylsilylová, tetrahydropyranylová alebo benzylová skupina. Z hotového produktu všeobecného vzorca (24) sa prvé dve menované chrániace skupiny môžu odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou a benzylová skupina sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípadoch, kedy medziprodukty všeobecného vzorca (17), (18) alebo (19), pritom X obsahuje primáme alebo sekundárne aminoskupiny alebo hydroxylové skupiny, môže byť nutné chrániť ich pred reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (16). Používa sa rovnakých chrániacich skupín pre aminoskupiny a hydroxylové skupiny, ako zhora uvedené a tieto chrániace skupiny sa odstraňujú, ako uvedené v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (24).
Schéma 4
23
THP.f RrídÉn (CjHshN alebo R< rPHavx
Podobným spôsobom, ako je opísaný v súvislosti so schémou 4, sa môžu medziproduktmi všeobecného vzorca (25) prevádzať na zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (26).
Na prípravu zlúčenín podľa vynálezu sú potrebné určité amíny. Niektoré reprezentatívne amíny sú uvedené na zozname A, pritom R6, p a r majú uvedený význam. Tieto amíny sú dostupné obchodne, sú z chemickej literatúry známe alebo sa môžu pripravovať jednoduchými spôsobmi podobnými známym spôsobom. V prípade, kedy majú amíny asymetrické atómy uhlíka, môžu sa používať ako racemáty alebo sa môžu štiepiť a používať ako jednotlivé R a S enantioméry, pritom sa zlúčenina podľa vynálezu získa vo forme racemátu alebo jednotlivých opticky aktívnych foriem. Podľa všetkých uvedených schém majú amíny a podobné amíny všeobecný vzorec (R')2NH, ktorý zahrnuje primáme alebo sekundárne amíny.
Zoznam A rf jJ ž* o“ # (tóriá, * (=(#«, * 'r1 “-(tóriá, —.“-(tóriá, —“h ŕ*
H* n®n “-(tóriá,-NH «ľ-o-(tóriá, *-*-·#»n« fv \ t\ t
R* ý—NH f? y—NH fŕ-O-—NH fŕ —O—
ŕ-o-icfffw, fŕ ŕ-H-(C(*)á,
ΡΓΝ—\ < >— NHfŕ *<3 h=n
(ŕ
o Ο^Λη S^NH R*-l/ ’»1
ť
/~\ S NH o=s^ \h (Λ-/” ifQ-HHR
O* 0 £nh ^-NHď
J M” n=h tv*
Na prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu je potreba určitých zmesových anhydridov všeobecného vzorca (31), (34) a (38). Pripravujú sa podľa schém 5 až 6, pritom R6, R10, X, Z, n a s majú uvedený význam. Symbol J znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo tozylátovú (p-toluénsulfonátovú) alebo mezylátovú (metánsulfonátovú) skupinu. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (27) s amínom podľa zoznamu A sa prevádza zahrievaním v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N,N-dimetylformamid, alebo použitím uhličitanu draselného alebo cesného v acetóne. Teplota a čas pri zohrievaní závisí od reaktivity zlúčeniny všeobecného vzorca (27): dlhšej reakčného času a vyššej teplote môžu byť žiaduce, pokiaľ znamená index s číslo väčšie ako 1. Spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (28) alkyllítiovým činidlom s ukončením reakcie suchým oxidom uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (29). Tieto karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zmesové anhydridy všeobecného vzorca (31) s použitím reakčných činidiel, ako je izobutylchloroformát, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín. Týchto anhydridov sa môže používať na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, ako je objasnené v schéme 4. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorce (27) s alkoholmi podľa zoznamu B sa prevádza s použitím hydridu sodného alebo inej nenukleofilnej zásady, ako sú uhličitan draselný alebo cesný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, acetón alebo Ν,Ν-dimetylformamid. V niektorých prípadoch sa alkoholu podľa zoznamu B môže použiť ako reakčného rozpúšťadla. Spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (32) alkyllitiovým činidlom s ukončením reakcie suchým oxidom uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (33). Tieto karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zmesové anhydridy všeobecného vzorce (34) s použitím reakčných činidiel, ako je izobutylchloroformát, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín. Týchto anhydridov sa môže používať na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, ako je objasnené v schéme 4.
Na prípravu zlúčenín podľa vynálezu sú potrebné určité alkoholy. Niektoré reprezentatívne alkoholy sú uvedené na zozname B, pritom R6, par majú uvedený význam. Tieto alkoholy sú dostupné obchodne, sú z chemickej literatúry známe alebo sa môžu pripravovať spôsobmi podobnými známym spôsobom. V prípade, kedy majú alkoholy asymetrické atómy uhlíka, môžu sa používať ako racemáty alebo sa môžu štiepiť a používať ako jednotlivé R a S enantioméry, pritom sa zlúčenina podľa vynálezu získa vo forme racemátu alebo jednotlivých opticky aktívnych foriem. Podľa všetkých uvedených schém majú alkoholy a podobné alkoholy všeobecného vzorca ROH.
Schéma 5 r—(cir’m.27
1. THF, n-BuU
2. CO2
H (Η·)2ΝΗ (RhN—(Cffť )2),~=-COjH
2a
R* O—f 30 g
THF.
N-metylnadoiin ffťhN—(Cflŕtó,
3t
Zoznam B
R -OH N-iCtrfhlj-OH R*—O—(Cffríah-OH (r
J’—(CtR’hk
H
ROH
K2CO3, acetón «lebo NaH, THF
RO
R*—O-(O(rf)2)r lŕ-O-(C(R·);),
OH OH \-OH
1. THF. n-Bi/LJ
2. CO2
R’O (C(A?í)2)«“·^—CO2H —(CťFŕhk-SS-fí
R*O~‘ť 30 ______α
THF,
N-raeíyimorfbfe
O°H
RO—(C(Rriál—— -c* °AOR“
Podľa schémy 6, pritom R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n a s majú uvedený význam, sa alkoholy všeobecného vzorca (35) môžu chrániť terc.-butyldimetylsilylovými chrániacimi skupinami reakciou so zodpovedajúcim silylchloridom v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu a 4-N,N’-dime13 tylaminopyridínu (DNAP). Získané chránené alkoholy všeobecného vzorca (36) sa prevádzajú na acetylénové Grignardové činidla, ktoré sa udržujú v prostredí suchého oxidu uhličitého za získania karboxylových kyselín všeobecného vzorca (37). Ako je opísané, sa tieto karboxylové kyseliny prevádzajú na zmesové anhydridy všeobecného vzorca (38), ktoré reakciou s 6-amino-3-kyanochinolínmi všeobecného vzorca (39) poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (40). V konečnom stupni sa silylová chrániaca skupina odštepuje spracovaním kyselinou v zmesi protického rozpúšťadla za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (41).
t-BuSI(CHJ,-C!
DMAP
HO—(Ο(ΒΓ);),3S rausiioyj-o—(qjAy,—=-h
3S
Schcma 6
Príprava zlúčenín podľa vynálezu je tiež možná podľa schémy 7, pritom R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n a s majú uvedený význam. Symbol J' znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo tozylátovú alebo mezylátovú skupinu. Spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (42) alkyllítiovým reakčným činidlom pri nízkej teplote s ukončením reakcie suchým oxidom uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (43). Tieto karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zmesové anhydridy všeobecného vzorca (44) s použitím reakčných činidiel, ako jc izobutylchloroformát, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín. Týchto anhydridov sa môže používať na prípravu zlúčenín podľa vynálezu napríklad reakciou s 6-amino-3-kyanochinolínmi všeobecného vzorca (45), ako je opísané v schéma zhora. Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (46) s alkoholmi podľa zoznamu B sa prevádza s použitím hydridu sodného alebo inej nenukieofilnej zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N, N-dimetylformamid za získania zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (47). V niektorých prípadoch sa alkoholu podľa zoznamu B môže použiť ako reakčného rozpúšťadla. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (46) s amínom podľa zoznamu A sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (48) za zohrievania v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N,N-dimetylformamid, alebo použitím uhličitanu draselného alebo cesného v acetóne. Teplota a čas pri zohrievaní závisí od reaktivity zlúčeniny všeobecného vzorca (46): dlhšie reakčné doby a vyššie teploty môžu byť nutné, pokiaľ znamená index s číslo väčšie ako 1.
Schéma 7
J·— •H
1. THF. n-BuLí
2. CO?
Podobnými ako uvedenými spôsobmi sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (45b) prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (47b) a (48b).
B1 2-ΚΗΛγΧ
47b
44b
Iné chloridy a anhydridy karboxylových kyselín, potrebné na prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu, sa pripravujú podľa schém 8, pritom R6, R3, R10, X, Z, J', n a s majú uvedený význam. Symbol Q’ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Estery všeobecného vzorca (49), (53) alebo (57) sa môžu hydrolyzovať zásadou, ako je hydroxid bamatý, za získania zodpovedajúcich karboxylových kyselín všeobecného vzorca (50), (54) alebo (58). Tieto kyseliny sa môžu prevádzať na príslušné chloridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (51) alebo (56) s použitím oxalylchloridu a katalytického množstva N,N-dimetylformamidu v inertnom rozpúšťadle alebo na zodpovedajúce zmesovc anhydridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (55) alebo (59) s použitím izobutylchloroformátu a organickej zásady napríklad N-metylmorfolínu. Odstupujúca skupina v zlúčeninách všeobecného vzorca (52) sa môže premiestňovať použitím a amínov podľa zoznamu A alebo alkoholov podľa zoznamu B s použitím opísaných spôsobov za získania medziproduktov všeobecného vzorca (57) a (53). Tieto chloridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (51) a (56) a tieto anhydridy všeobecného vzorca (55) a (59) sa môžu používať na prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu s použitím spôsobov podľa uvedených schém.
Schéma 8
Ί_/Οθ2°'
J·—(Cffŕbl/'
Ba(OHh etanol ^2°
I? COjH v—ŕ3 so (COCI)2
CHjCIj, DMF (bt)
R3 COCI r—(Cin’h)/'R,
F? COjQ' J—(Cdfi,)?-£
ROH
K2CO3. acetón alebo
NaH.THF
R5 CO2O'
Ra—(qií h/'ť
S3 etanol HjO
R3 COjH
Ro1—(CírSi.'r
S4 n A ao« ________α N-mdytootfolln aleba (COCI), CHjCIj. OMF (kat) alebo (RTíNH fč COCi >={ f»—(c/r^/R so
R® COjQ (RhN—(«Fŕhlf'R* sr ,o ŕoA g
THF
N-metyimoribiin
BifOt* I? ^.COjH f)' A etUtApHiO (R^N—(C(Fŕ)2)íR»
5« w=Z *0 (RhN-iCfRfh)/ R*
ÍS čeniny všeobecného vzorca (62) s alkoholom podľa zoznamu B sa prevádza s použitím hydridu sodného alebo inej nenukleofilnej zásady, ako je uhličitan draselný alebo cesný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, acetón alebo Ν,Ν-dimetylformamid za získania zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (63). V niektorých prípadoch sa alkoholu podľa zoznamu B môže použiť ako reakčného rozpúšťadla. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (62) s amínom podľa zoznamu A sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (64) podľa vynálezu za zohrievania v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N,N-dimetylformamid. Teplota a čas pri zohrievaní závisí od reaktivity zlúčeniny všeobecného vzorca (62): dlhšieho reakčného času a vyššej teploty môžu byť nutné, pokiaľ znamená index s číslo väčšie ako 1. Okrem toho sa použitím tohto spôsobu chloridy a zmesové anhydridy karboxylových kyselín podľa zoznamu C môžu použiť na prípravu obdobných zlúčenín podľa vynálezu.
Rovnakým spôsobom ako podľa schémy 8 je možné pripravovať podobné chloridy alebo anhydridy karboxylových kyselín, uvedené v zozname C, pritom R6, R3, p a s majú uvedený význam, G znamená skupinu ><* o
I? COCI
J·—(0(Κ%)?Γ
BO
V01 o alebo
Schéma 9 a A skupinu -N(R')2, - OR' nebo J', pritom skupina -N(R')2 jc odvodená od amínu podľa zoznamu A, skupina -OR' je odvodená od alkoholu podľa zoznamu Baľ znamená odstupujúcu skupinu zhora definovanú. S použitím týchto chloridov a anhydridov karboxylových kyselín spôsobmi podľa uvedených schém a spôsobmi opísanými v nasledujúcich príkladoch praktického prevedenia sa pripravia mnohé zlúčeniny podľa vynálezu.
Zoznam C
MCfR’a, G k K-f’ R* G Xr-
o θ' ton \ \ a č f? rf rf G
K (C(R h)i-A R* G 0=/ •ŕc r® R*
# R» * JS R4 G rS
McpAj, R3 R» rf A-tCfrfW/ R® R3 ŕ
Uvedeným spôsobom sa môžu prevádzať zlúčeniny všeobecného vzorca (61b) na zlúčeniny všeobecného vzorca (63b) a (64b) cez medziprodukty všeobecného vzorca (62b).
R1 (C(ŕM,.A
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (62) až (64) sa môžu pripravovať podľa schémy 9, pritom R1, G2, R4, R6, R3, R6, X, Z, J', n a s majú uvedený význam. Reakcie chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (60) a 6-amino-3-kyanochinolínov všeobecného vzorca (61) s použitím organickej zásady v inertnom rozpúšťadle poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (62). Reakcie zlú-
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (62) alebo (62b) s heterocyklickou zlúčeninou HET obsahujúcou dusík a obsahujúcou tiež nenasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a dusíka sa prevádza varom pod spätným chladičom v inertnom rozpúšťadle za získania zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (64c) a (64d), ak má zlúčenina kladný náboj. Protianión J' sa môže nahradiť akýmkoľvek farmaceutický prijateľným aniónom s použitím vhodnej ionexovej živice.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripravovať podľa schémy 10, pritom R1, G2, G3, R4, R6, R10, X, Z, ľ, n a r majú uvedený význam. Acetylénové alkoholy všeobecného vzorca (65) sa môžu kopulovať s halogenidmi, mezylátmi alebo tozylátmi všeobecného vzorca (66) s použitím zásady, ako je hydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Získaný acetylén všeobecného vzorca (67) sa potom spracuje alkyllítiovým činidlom pri nízkej teplote. Udržovaním reakčnej zmesi v prostredí oxidu uhličitého sa získajú karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (68). Tieto karboxylové kyseliny sa nechávajú reagovať s 6-amino-3-kyanochinolínmi všeobecného vzorca (69) cez zmesové anhydridy za získania zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (70).
Alebo sa medziprodukty všeobecného vzorca (67) môžu pripravovať z alkoholu všeobecného vzorca (71) najskôr jeho spracovaním zásadou, ako je hydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a následným pridaním acetylénu všeobecného vzorca (72), ktorý má vhodnú odstupujúcu skupinu. Podobným spôsobom sa aminoalkoholy všeobecného vzorca (R6)2N-(C(R6)2)-OH reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (72) a spôsobom podľa schémy 10 môžu prevádzať na zlúčeniny podľa vynálezu nasledujúcich všeobecných vzorcov
Schéma 10
2- ŕo—(C(ŕy,—j· es
ŕo-raŕíA-OH . '-•H*··»
2. J—tctSba), =· H 71 72 Ffo—--==-H
Podobnými spôsobmi, ako je opísané, sa zlúčeniny všeobecného vzorca (69b) môžu prevádzať na zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (70b).
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (76) a (77) sa pripravujú podľa schémy 11, pritom R1, R3, R4, R6 a n majú uvedený význam a amíny NH(R)2 sú volené zo súboru zahrnujúceho
H
O·'
Varom pod spätným chladičom zlúčenín všeobecného vzorca (73) a (74) v rozpúšťadle, ako je etanol, sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (75), ktorý môže reagovať s amínom pri teplote spätného toku etanolu, a poskytuje zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (76). Spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (75) nadbytkom alkoxidu sodného v inertnom rozpúšťadle alebo v rozpúšťadle z alkoxidu sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (77).
Podobným spôsobom, ako je opísané, sa zlúčenina všeobecného vzorca (74b) môže prevádzať na zlúčeninu všeobecného vzorca (76b) alebo (77b)
Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (83) sa môžu pripravovať podľa schémy 12, pritom R1, G2, R3, R4, R6, R10, X, Z, n a r majú uvedený význam. Reakcie merkaptokarboxylových kyselín všeobecného vzorca (78) s reakčnými činidlami všeobecného vzorca (79) poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (80). Alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca (80) môžu pripravovať z merkaptánu všeobecného vzorca R3 SH s použitím merkaptokyseliny všeobecného vzorca (78), trietylaminu a 2,2'-dipyridyldisulfidu. Vytváranie emisného anhydridu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (81) a následnou kondenzáciou sa 6-amino-3-kyanochinoliny všeobecného vzorca (82) poskytuje zlúčeniny podľa vynálezu.
Podobným spôsobom, ako je opísané, sa zlúčenina všeobecného vzorca (82b) môže prevádzať na zlúčeninu všeobecného vzorca (83b)
82b 83b
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (86) až (88) sa môžu pripravovať podľa schémy 13, pritom R1, G2, R4, R5, J', X, Z a n majú uvedený význam a Q' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka. Alkylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (84) 6-amino-3-kyanochinolíny všeobecného vzorca (85) sa môže prevádzať zohrievaním v inertnom rozpúšťadle ako je N,N-dimetylformamid s použitím zásady, ako je uhličitan draselný, za získania zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (86). Pokiaľ znamená Q' alkyloxyskupinu, môže sa esterová skupina zásadou, ako je hydroxid sodný, v metanole hydrolyzovať za získania kyseliny. Podobným spôsobom sa pri použití ako medziproduktov zlúčenín všeobecného vzorca (89) a (90) získajú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (87) a (88).
Schéma 13
Schéma 12
HjC-S^sŕ
HS— (C(fŕ U,—COOH
Tí
7»
Of
2-JÔ-dipyridyl diniUid. .R*SH
E^N.THF «S-S—(CffT)i),—COCH
SO
R*O-<° ______g THF.
N-metylniatfoĽa r’s-S—(Cfffhl.-C-O-COjlŕ’ »
Podobným spôsobom, ako je opísané, sa zlúčenina všeobecného vzorca (85b) môže prevádzať na zlúčeninu všeobecného vzorca (86b) až (88b).
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (93) sa môžu pripravovať podľa schémy 14, pritom R1, G2, R4, R5, X, Z a a majú uvedený význam. Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (91) sa 6-amino-3-kyanochinolíny všeobecného vzorca (92) sa prevádza s použitím nadbytku organickej zásady, ako je trietylamín v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, za získania zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (93).
Schéma 14
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (96) sa môžu pripravovať podľa schémy 15, pritom R1, G2, R4, R5, R6, Het, X, Z, k a n majú uvedený význam, Mitsunobovou reakciou fenolu všeobecného vzorca (94) a alkoholu všeobecného vzorca (95) v inertnom rozpúšťadle. Alebo sa na Mitsunobovu reakciu používa zlúčenina všeobecného vzorca (97) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (98) sa môže prevádzať na zlúčeninu všeobecného vzorca (96) spôsobom objasneným na schéme 4. Heterocyklus sa môže zavádzať do polohy 6 použitím zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých znamená G1 hydroxylovú skupinu a G2 je v polohe 7.
Schéma 15 „< z,(CHi)rx
1 EtOjC COjEt PPfrj
'P r’ 94 2. Hit—W-(C0? JJirO+l 98 M
r' o ÁX“ J4=N EtOjC co^t PPhj .< a 99
Fť B? 2. Het-W-fCfŕfeK-O-H es
m-cta-x m ΗΛο alebo n>h, thf HÍXCHJ,-Xna). N.H.THF
»6
Sú možné manipulácie s určitými funkčnými skupinami na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sa môžu použiť na rôzne medziprodukty 3-kyanocholínov, ako tiež na prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Tieto manipulácie sa týkajú skupín symbolu R1, G1, G2 alebo R4 3-kyanochino-línov, ako je objasnené na uvedených schémach. Niektoré tieto manipulácie sa opisujú.
Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 nitroskupinu, môže sa táto nitroskupina prevádzať na zodpovedajúcu aminoskupinu redukciou napríklad železom v kyseline octovej alebo katalytickou hydrogenáciou. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 aminoskupinu, môže sa táto aminoskupina prevádzať na zodpovedajúcu dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka alkyláciou aspoň dvomi ekvivalentmi alkylhalogenidu s 1 až 6 atómami uhlíka zohrievaním v inertnom rozpúšťadle alebo redukčnou alkyláciou s použitím aldehydu s 1 až 6 atómami uhlíka a kyanoborohydridu sodného ako redukčného činidla. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 metoxyskupinu, môže sa táto metoxyskupina prevádzať na zodpovedajúcu hydroxylovú skupinu reakciou s demetylačným činidlom, ako je bromid boritý, v inertnom rozpúšťadle alebo zohrievaním s pyridiniumchloridom s použitím alebo bez použitia rozpúšťadla. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 aminoskupinu, môže sa táto aminoskupina prevádzať na zodpovedajúcu alkylsulfonamidoskupinu, alkenylsulfonamidoskupinu alebo alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka reakciou s alkylsulfonylchloridom, s alkenylsulfonylchloridom alebo s alkinylsulfonylchloridom v inertnom rozpúšťadle s použitím zásaditého katalyzátora, ako je trietylamín alebo pyridín. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 aminoskupinu, môže sa táto aminoskupina prevádzať na zodpovedajúcu alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alkyláciou jedným ekvivalentom alkylhalogenidu 1 až 6 atómami uhlíka za zohrievania v inertnom rozpúšťadle alebo redukčnú alkyláciu s použitím aldehydu s 1 až 6 atómami uhlíka a redukčného činidla ako je kyanoborohydrid sodný, v protickom rozpúšťadle, ako je voda alebo alkohol, alebo ich zmes. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 hydroxylovú skupinu, môže sa táto hydroxylová skupina prevádzať na zodpovedajúcu alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka reakciou s vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesovým anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle s použitím pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátora. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 hydroxylovú skupinu, môže sa táto hydroxylovú skupina prevádzať na zodpovedajúcu alkenoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka reakciou s vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesovým anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle s použitím pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátora. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 hydroxylovú skupinu, môže sa táto hydroxylová skupina prevádzať na zodpovedajúcu alkinoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka reakciou s vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesovým anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle s použitím pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátora. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 karboxyskupinu alebo karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, môže sa táto skupina prevádzať na zodpovedajúcu hydroxymetylovú skupinu redukciou vhodným redukčným činidlom, ako je borán, lítiumborhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid, v inertnom rozpúšťadle; hydroxymetylová skupina sama osebe sa môže prevádzať na zodpovedajúcu halogénmetylovú skupinu reakciou v inertnom rozpúšťadle s halogenačným činidlom, ako je bromid fosforitý, za získania brómometylovej skupiny, alebo chlorid fosforečný za získania chlorometylovej skupiny. Hydroxymetylová skupina sa môže acylovať vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesovým anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle s použitím pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátora za získania zlúčenín podľa vynálezu so zodpovedajúcou alkanoyloxymetylovou skupinou s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkenoyloxymetylovou skupinou s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinoyloxymetylovou skupinou s 2 až 7 atómami uhlíka. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 halogénmetylovú skupinu, môže sa táto skupina prevádzať na alkoxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka vytesnením atómu halogénu alkoxidom sodným v inertnom rozpúšťadle. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov R1, G1, G2 alebo R4 halogénmetylovú skupinu, môže sa táto skupina prevádzať na aminometylovú skupinu, N-alkylaminometylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo na Ν,Ν-dialkylaminometylovú skupinu s 3 až 14 atómami uhlíka vytesnením atómu halogénu amoniakom, primárnym amínom alebo sekundárnym amínom v inertnom rozpúšťadle.
Okrem uvedených spôsobov existuje početná patentová literatúra opisujúca spôsoby, ktoré sú užitočné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Aj keď táto literatúra opisuje spôsoby prípravy určitých chinazolínov, sú také spôsoby použiteľné tiež na prípravu zodpovedajúcim spôsobom substituovaných 3-kyanochinolínov. Chemických spôsobov, opísaných v svetovom patentovom spise číslo WO-9633981, sa môže používať na prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov, použiteľných podľa vynálezu pre prípad, kedy R’, G1, G2 alebo R4 znamená alkoxyalkylaminoskupiny. Chemických spôsobov, opísaných v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO-9633980, sa môže používať na prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov, použiteľných podľa vynálezu pre prípad, kedy R1, G1, G2 alebo R4 znamená aminoalkylalkoxyskupiny. Chemických spôsobov, opísaných v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO-9633979, sa môže používať na prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov, použiteľných podľa vynálezu pre prípad, kedy R1, G1, G2 alebo R4 znamená alkoxyalkylaminoskupiny. Chemických spôsobov, opísaných vo svetovej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO-9633978, sa môže používať na prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov, použiteľných podľa vynálezu pre prípad, kedy R1, G1, G2 alebo R4 znamená aminoalkylaminoskupiny. Chemických spôsobov, opísaných v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO-9633977, sa môže používať na prípravu 3-kyanochinoli-nových medziproduktov, použiteľných podľa vynálezu pre prípad, kedy R1, G1, G2 alebo R4 znamená aminoalkylalkoxyskupiny. Aj keď uvedené zverejnené prihlášky vynálezu opisujú zlúčeniny, pritom sa uvedená funkčná skupina zavádza do polohy 6 chinazolínu, je možno použiť rovnakej chémie na zavedenie rovnakých skupín na miesta obsadené skupinami symbolu R1, G1, G2 alebo R4 zlúčenín podľa vynálezu.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sa hodnotia niekoľkými štandardnými farmakologickými testami, ktoré dokladajú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú výraznú účinnosť ako inhibítory proteíntyrozínkinázy a sú antiproliferatívnymi činidlami. Na základe účinnosti, doloženej štandardnými farmakologickými testami, sú preto zlúčeniny podľa vynálezu užitočné ako antineoplastické činidlá.
Následne sú farmakologické testy opísané.
Inhibícia epidermálneho rastového faktora receptorovej kinázy (EGF-R) pomocou rekombinantného enzýmu
Z hľadiska schopnosti zabraňovať fosforylácii tyrozinového zvyšku peptidového substrátu, katalyzovanej receptorovou kinázou epidermálneho rastového faktora, sa hodnotia reprezentatívne zlúčeniny. Peptidový substrát (RR-SRC) má sekvenciu arg-arg-leu-ile-glu-asp-ale-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzýmom, použitým pri tomto teste, je His-značená cytoplazmická doména EGFR. Skonštruuje sa rekombinantný baculovirus (bHcEGFR52), obsahujúci EGFR cDNA kódujúci aminokyseliny 645-1186 predchádzané bunkami Mct-Ala-(His)6. Bunky Sf9 v 100 mm platničkách sa infikujú množstvom 10 pfú/bunku a odpracú sa 48 hodín po infikovaní. Pripraví sa cytoplazmový extrakt s použitím 1 % Tritónu X-100 a vnesie sa na stĺpec Hi-NTA. Po premytí stĺpca 20 mM imidazolu, so HcEGFR eluuje 250 mM imidazolu (v 50 mM dinátriumhydrogenfosfátu, hodnota pH 8,0, 300 mM chloridu sodného). Spojené frakcie sa dialyzujú proti 10 mM HEPES, hodnota pH 7.0, 50 mM chloridu sodného, 10 % glycerolu, 1 ug/ml antipatínu a leupeptínu a 0,1 mM Pefabloc SC. Protein sa zmrazí v suchom systéme ľad/metanol a uloží pri teplote -70 °C.
Testované zlúčeniny sa pripravia ako 10 mg/ml zásobné roztoky v 100 % dimetylsulfoxide (DMSO). Pred pokusom sa zásobné roztoky zriedia na 500 uM použitím 100 % DMSO a potom sa postupne riedia na požadované koncentrácie pufrom HEPES (30 mM HEPES s hodnotou pH 7,4).
Pre enzymatickú reakciu sa do každej jamky 96-jamkovéj platničky vnesie 10 ul každého inhibítora (pri rôznych koncentráciách). Pridá sa 3 ul enzýmu (zriedeného 1 : 10 v 10 mM HEPES, hodnota PH 7, 4 na konečnú koncentráciu 1 : 120).
Vzorky sa nechajú 10 minút na ľade a pridá sa 5 ul peptidu (80 uM konečná koncentrácia), 10 ul pufra 4X (tabuľka A), 0,25 ul 33P-ATP a 12 ul vody. Reakcia sa nechá prebiehať 90 minút pri teplote miestnosti, celý objem sa nakvapká na zrezané filtračné papiere P81. Guľaté filtre sa premyjú dvakrát 0,5 % kyselinou fosforečnou a zmeria sa rádioaktivita s použitím kvapalinového scintilačného čítača.
Reagcnt Koniec 100 Rxns
1 M HEPES (pH 7,4) 12,5 mM 50 uL
lOmM Na3VO4 50 uM 20 uL
lMMnCl2 10 mM 40 uL
lmM ATP 20 uM 80uL
33P-ATp 2,5uCi 25 uL
Hodnoty inhibície reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú v tabuľke I. IC50 je koncentrácia testovanej zlúčeniny potrebná k zníženiu celkového množstva fosforylovaného substrátu o 50 %. Percentuálna inhibícia testovanej zlúčeniny sa stanoví pre najmenej tri rôzne koncentrácie a hodnota IC50 sa získa z krivky odozvy na dávku. Percentuálna inhibícia sa vyhodnotí podľa vzorca:
% inhibícia = 100- [CPM(drogy)CPM(kontroly)J x 100, kde CPM (drogy) je udané v jednotkách čítania za minútu a je to číslo vyjadrujúce množstvo označených ATP (gama 33P) začleneného do peptidového substrátu RR-SRC enzýmom po 90 minútach pri teplote miestnosti v prítomnosti zlúčeniny meranej kvapalinovým scintilačným čítacom. CPM(kontroly) je v jednotkách čítania za minútu a je to číslo vyjadrujúce množstvo označeného ATP (gama 33P) vnesenej do peptidového substrátu RR-SRC enzýmom po 90 minútach pri teplote miestnosti v neprítomnosti testovanej zlúčeniny nameranej kvapalinovým scintilačným čítačom. Hodnoty CPM sú korigované na pozadí vytvorenej ATP v neprítomnosti enzymatickej reakcie. Kde bolo možno stanoviť hodnotu IC50, je uvedená v tabuľke I, inak je v tabuľke I uvedené percento inhibície pri koncentrácii 0,5 μΜ testovanej zlúčeniny. Niekoľkonásobné vstupy tej istej zlúčeniny znamenajú, že bola skúšaná niekoľkokrát.
Tabuľka I
Inhibícia EGF-R ktnázy (rekombinantný enzým)
Príklad ICjo(pM) Inhibícia @ 0,5 μΜ (%)
173 0,50
172 0,09
176 0,01
96 >10 6
97 >10 7
101 >1 27
111 >1 10
148 >1 11
115 >0,5 49
167 >1 0
126 0,45
168 >1 1
127 >1 25
144 >1 14
149 >1 9
156 >1 34
141 >1 5,5
142 >1 24
130 >1 5
129 >1 6,7
131 >1 0
150 0,0015
150 0,0040
151 >1 34
152 >1 24
132 >1 0
133 >1 0
134 >1 35
135 >1 0
136 >1 14
137 0,15 33
Inhibícia kinázy epitelových buniek (ECK)
Pri tomto štandardnom farmakologickom teste sa biotinylovaný peptidový substrát vopred imobilizuje na mikrotitračných platničkách povlečených neutravidínom. Potom sa do mikrotitračných jamiek, obsahujúcich imobilizovaný substrát, pridajú testovaná droga, kináza epitelových buniek (ECK), Mg , vanadát sodný (inhibítor proteíntyrozínfosfatázy) a príslušný pufor k udržovaniu hodnoty pH (7,2). Pridá sa ATP k iniciácii fosforylácie. Po inkubácii sa titračné platničky omyjú vhodným pufrom zanechávajúcim fosforylovaný peptid, ktorý je vystavený pôsobeniu chrenovej peroxidázy (HRP) -konjugovanej anti fosfotyrozínovou monoklonálnou protilátkou. Platničky, ošetrené protilátkou, sa opäť omyjú a aktivita HRP v jednotlivých jamkách sa kvantiíikuje ako odozva stupňa fosforylácie substrátu. Tento neradioaktívny formát je použitý k identifikácii inhibítorov kinázovej aktivity tyrozínkinázy ECK, pritom IC50 je koncentrácia drogy, ktorá inhibuje fosforyláciu substrátu o 50 %. Získané výsledky reperezetatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v zozname na tabuľke II. Niekoľkonásobné vstupy tej istej zlúčeniny znamenajú, že bola skúšaná niekoľkokrát.
Inhibícia domény vloženej kinázy obsahujúci receptor (KDR : katalytická doména receptora VEGF)
Pri tomto štandardnom farmakologickom teste sa proteín KDR zmieša v prítomnosti alebo v neprítomnosti inhibičnej zlúčeniny so stibstrátovým peptidom k fosforylácii (kopolymér glutámovej kyseliny a tyrozínu, E : Y~4 : 1) a ostatných kofaktorov ako je Mg++ a vanadát sodný (inhibítor proteintyrozínfosfatázy) vo vhodnom pufre k udržovaniu hodnoty pH (1,2). ATP a rádioaktívny značkovač (buď P32, alebo P33 označený ATP) sa pridá k iniciácii fosforylácie. Po inkubácii sa rádioaktívny fosfát, spojený s frakciou nerozpustnou v kyseline, kvantifikuje ako odozva fosforylácie substrátu. Tohto rádioaktívneho formátu sa používa k identifikácii aktivity inhibítorov tyrozínkinázy KDR, pritom IC50 je koncentrácia drogy, ktorá inhibuje fosforyláciu substrátu o 50 %. Získané výsledky pre reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke II. Niekoľkonásobné vstupy tej istej zlúčeniny znamenajú, že bola skúšaná niekoľkokrát.
Test mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK)
K vyhodnoteniu inhibítorov kinázy MAP (mitogénom aktivovaného proteínu) sa používa štandardného farmakologického skúšobného postupu dvoch kopulovaných zložiek, ktorý meria fosforyláciu serín/treonínového zvyšku v príslušnej sekvencií v substráte v prítomnosti alebo v neprítomnosti domnelého inhibítora. Skoršie sa používalo k aktivácii rekombinantného ERK2 (MAPK) ľudského MEK I (MAPKK) a aktivovaný MAPK (ERK) bol inkubovaný so substrátom (peptidom MBP alebo peptidom MYC) v prítomnosti ATP, Mg+2 a označeného 33P ATP. Fosforylovaný peptid sa zachytí na fosfocelulózovom filtre P 81 (papierový filter alebo uložený v mikrotitračnej platničke), prepláchne sa a načíta sa scintilačnými spôsobmi.
Peptidové substráty, použité pri teste, sú MBP, peptidový substrát (APRTPGGRR) alebo syntetický substrát Myc, KKFELLPTPPLSPSRR.5 TFA. Použité rekombinačné enzýmy sa pripravujú ako GST spojené proteíny ľudského ERK 2 a ľudského MEK1. Príklady inhibítorov sa pripravujú ako 10X zásoba v 10 % DMSO a príslušný podiel sa použije k vydaniu 10 ug/ml jednobodovej skriningovej dávky alebo 100, 10, 1 a 0, 1 uM konečnej koncentrácie pre krivku odozvy na dávku. Konečné koncentrácie DMSO boli < 1 %.
Reakcia prebieha ako ďalej opísané v Tris kinázovom pufri 50 mM, hodnota pH 7,4 v objeme 50 ul. Príslušný objem kinázového pufra a vzorka inhibítora sa vnesú do skúmavky. Prevedie sa príslušné zriedenie enzýmu k získaniu 2 až 5 ug rekombinantných MAPK (Erk) na skúmavku. Inhibítor sa inkubuje s MAPK (Erk) 30 minút pri teplote 0 °C. Rekombinantný Mek (MAPKK) (0,5 až 2,5 u) alebo plne aktivovaný Mek (0,05 až 0,1 jednotiek) sa pridá k aktivovaniu Erk a inkubuje sa 30 minút pri teplote 30 °C. Potom sa pridá substrát a gama 33P ATP k získaniu konečnej koncentrácie 0,5 až 1 mM MBPP alebo 250 až 500 uM Myc; 0,2 až 0,5 uCi gama 33P ATP/skúmavku; 50 μΜ konečná koncentrácie ATP. Vzorky sa inkubujú 30 minút pri teplote 30 °C a reakcia sa ukončí prísadou 25 μΐ ľadovo studenej 10 % trifluóroctovej kyseliny. Po vychladení vzoriek 30 minút na ľade sa 20 ul vzorka prenesie na fosfocelulózový filtračný papier P 81 alebo príslušné MTP s uloženým filtrom P 81. Filtračné papiere alebo MTP sa premyjú dvakrát veľkým objemom 1 % octovej kyseliny, po tom dvakrát vodou. Filtre alebo MTP sa pred pridaním žiariča krátko osušia na vzduchu a vzorky sa podrobia načítaniu pre čítaní izotopu 33P vhodným scintilačným čítacom. Medzi vzorkami sú pozitívne kontroly (aktivovaný enzým plus substrát); neenzýmová kontrola; kontrola bez substrátu; vzorky s rôznymi koncentráciami domnelého inhibítora; a vzorky s porovnávacími inhibítormi (iné aktívne zlúčeniny alebo nešpecifické inhibítory ako je staurosporín alebo K252B).
Údaje sa zachytia ako cpm. Vzorkové repliky sa spriemerujú a skorigujú na pozadie. Stredné údaje cpm sa uvedú do tabuliek po skupinách a percento inhibície testovanou zlúčeninou sa vypočíta ako (korigovaná cpm kontrola - korigované cpm vzorka/ kontrola) X 100 = percento inhibície. Ak je testované niekoľko koncentrácii inhibítorov, stanovia sa hodnoty IC50 (koncentrácie dávajúce 50 % inhibíciu) graficky z krivky odozvy na dávku pre percentovú inhibíciu alebo príslušným počítačovým programom. Výsledky, získané pre reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu, sú v tabuľke II, kde môžu byť oddelené vstupy pre tu istú zlúčeninu: to znamená, že zlúčenina bola vyhodnotená niekoľkokrát.
Tabuľka II
Príklad KDR Eck Mek-Erk
uM uM
96 8.0214 > 53.476 < 2 1
0.8
97 > 2.5610 > 2.561 55
98 52.9872 > 2.649 2.5
> 2.6494 < 1 0.4
< 01
99 21.4247 < 1
1 0.08
0.05
0.08
0.3
0.07
0.08
1 0.2
0.3
< 1 0.2
< 1 0.2
0.15
0.25
0.25
0.15
0.8
< 1
< 1 0.2
0.2
0.3
0.4
1.1
0.4
0.25
0.4
0.05
0299
0.04
0.1
0.1
02
0.4
< 0.001
0.06
0.06
0.09
< 0.001
0.09
0.4
100 > 72.2892 > 48.193 > 100
35
> 100
Príklad KDR uM Eck Mek-Erk uM
101 5.3706 > 53.706 < 0.8 1
0.001
< 0.001
102 14.1123 > 56.449 10
0.5
0.1 l
1 0.5
103 >53.419 1.5
0.5
< i
< 0.001
104 > 74.5527 > 49.702 35
105 76.6479 > 51.099
106 23.0734 > 46.147 l.l
02
107 > 71.8735 > 47.916
108 > 80.3428 > 2.6781 > 2.678
109 23.9006 > 47.801 100
> 100
110 > 77.4393 0.155 > 100
> 25.8131 0.036 50
111 > 77.0416 > 51.361 > 100
> 100
112 > 71.1744 > 47.450 > 100
113 8.6630
115 5.5648 > 27.824 25
> 2.7824 > 2.782
119 1.5504 22.148
2.2148 > 2.215
125 35
126 8.3565 > 27.855 > 100
> 2.7855 > 2.786
> 2.7855 > 2.786
127 > 67.3428 > 44.895 > 100
128 > 79.9148 > 53.277 > 100
100
129 > 25.8790 > 25.879 > 100
130 > 26.5647 > 26.565 > 100
131 > 26.4262 > 26.426 > 100
132 > 28.0594 > 28.059 90
133 > 28.0594 > 28.059 90
134 > 28.0594 > 28.059 > 100
135 26.8538 0.537 > 100
136 > 29.0377 0.871 1.8
> 2.9038 3
137 28.9553 > 2.896 1.1
> 2.8955 2
138 > 86.8634 > 28.954 > 100
> 2.8954 > 2.895
139 21.8093 > 2.1809 > 2.181 15
140 21.7623 2.176 22
2.1762 15
141 63.4242 > 31.712 1.1
3
3
142 2
94.8392 > 31.613 30
143 47.5682 > 31.712 6
> 3.1712 > 3.171 6
144 2
> 94.8392 > 31.613 > 100
94.8392 > 100
146 3
147
148 > 95.1363 > 63.424 > 100
149 > 94.8392 > 31.613 > 100
> 100
150 03808 > 29.038 < 1 2
0.8
151 28.9550 > 28.955 20
152 > 0.0000 > 27.825 > I0O
153 > 28.0594 > 28.059 > 100
154 12.8256 0.770 0.5
> 2.5651 < 0.1
155 4
156 > 79.7071 > 26.569 35
35
171 < 1 0.001 0.0025
< 0.001
166 > 2.5391 0.762
167 24.8472 0.025 8
2.4847 > 2.485
168 4.4995 > 22.497 < 1 3
Inhibícia rastu rakovinových buniek meraná počtom buniek
Línie ľudských nádorových buniek sa nanesú do 96-jamkových platničiek (250 μΐ/jamku, 1-6 x 104 buniek/ml) v médiu RPMI 1640, obsahujúcom 5 % FBS (Fetal Bovin Sérum = zárodočné teľacie sérum). Dvadsaťštyri hodín po nanesení sa pridajú testované zlúčeniny v päť log koncentráciách (0,01 až 100 mg/ml) alebo v menších koncentráciách v prípade mocnejších zlúčenín. Testované zlúčeniny sa nechajú pôsobiť 48 hodín, bunky sa fixujú trichlóroctovou kyselinou a pokvapkajú sa Sulforhodamínom B. Po premytí trichlóroctovou kyselinou sa viazané farbivo rozpusti v 10 mM Tris zásade a stanoví sa optická hustota s použitím čítacieho zariadenia. Za podmienok skúšky je optická hustota úmerná počtu buniek v jamke. Z vynesenej krivky inhibície rastu sa stanoví IC50 (koncentrácie spôsobujúce 50 % inhibíciu rastu buniek). Podrobne opísal spôsob skúšky Philip Skehan a kol,. (J. Natl. Canc. Inst. 82, str. 1107 až 1112, 1990). Tieto hodnoty sú uvedené v tabuľke 111 (v prvom stĺpci tabuľky je číslo príkladu).Informácie o niektorých bunkových líniách, použitých pri týchto testoch, sú v publikácii Američan Type Tissue Collection: Celí Lines and Hybridomas, 1994 Rcfcrcnce guide, 8. vydanie.
Tabuľka III
Inhibícia rastu rakovinových buniek meraná počtom buniek (IC5[) pg/ ml)
n. 435 *431 U-HU *2780 DD» IWÍ20 373 3T3/o’ari*2
»9 0,020 0,025 0,016 o.oíi 0,03« 0,033
100 0,047 0,349 0,429 0,2700 0,243 0,325
101 0,073 0,21« 0,10 0,231 0,313 0,32«
101 0,345 0,123 0,0374 0,286 1,51
0,933
102 0,490 1,309 0,700
103 0,309 1,(11 0,747
104 0,021 0,049 0,034
105 0,235 0,270 0,231
103 2,045 1,941 >5
107 >5 >5 >5
100 0,352 0,342 0,29«
109 >5 >5 >5
110 0,0200 0,0244 0,0231
111 3,404 >5 >5
112 0,0033 0,257 0,333
115 0,0353 0,0368 0,0229
12« 2,426 0,766 2,034
127 >S >5 >5
1,491 3,034 2,10
2,391 2,«37
0.044 0,107 0,207
0,411 >5 >5 <0009
2,922
0,0181
1,565
0,14«
0,0212
4,313 >5
0,053 >5 >5
0,32» >6 0.0923 >s 0,332
9,344
3,213 >5
0,375 >5 >5
0,0191
4,61«
0,0311
3,301
0,251
0,0247
4,801 >5
In vivo inhibícia rastu ľudskej rakoviny hrubého čreva SW620
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu (ďalej uvedené) sú vyhodnotené štandardnými farmakologickými testami in vivo, pri ktorých sa meria ich schopnosť inhibovať rast, ľudských epidermoidných nádorov. Bunky ľudskej rakoviny hrubého čreva SW620 (Američan Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CCL-227) sa nechajú rásť in vitro ako opísané. Pri týchto štandardných farmakologických testoch in vivo sa používa myšacích samíc BALB/'c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA). Myši sa injektuje jednotka 7 x 106 buniek SC. Keď nádory dosiahnu hmotnosti 80 až 120 mg, rozdelia sa myši štatisticky do ošetrovaných skupín (dňa nula). Myši sa ošetrujú IP raz denne 1 až 20 dni dávkami 30, 10, 3 alebo 1 mg/kg/dávkou testovanej zlúčeniny v 0,2 % Klucel. Kontrolné zvieratá dostávajú iba nosič. Hmotnosť nádoru sa zisťuje každý 7. deň [(dĺžka x šírka:)/2] počas 28 dní. Relatívny rast nádorov (stredná hmotnosť nádoru 7., 14., 21. a 28. deň delená strednou hmotnosťou nádoru v dni 0) sa stanoví pre každú ošetrovanú skupinu. Štatistická analýza (Študentov t-test) log relatívneho rastu nádoru porovnáva ošetrované oproti kontrolnej skupine. Hodnota p (p < 0,05) indikuje štatisticky významné zníženie rastu nádoru ošetrovanej skupiny porovnané s kontrolou ošetrenou nosičom.
Zlúčenina podľa príkladu 99 sa vyhodnotila z hľadiska schopnosti inhibovať rast ľudskej rakoviny hrubého čreva in vivo pomocou štandardného farmakologického testu opísaným spôsobom. Získané výsledky sú v tabuľke IV.
Tabuľka IV
Inhibícia rastu ľudskej rakoviny hrubého čreva SW620(9791CD-186) v myšiach zlúčeninou príkladu podľa 99. Relatívny rast nádoru
a b a d b c d b c d •
oiatranla daň 8 (p) deň , 8 <P) daň 8 (Pl 8/
Drogou 7 T/ 14 T/ 21 T/ T
mg/kg/ C c C
dávka
Klueal
(Placabo) 4,10 11, 59 11,23 13/15
Príklad
99130IP) 1,81 44 <0,01 3,85 33 <0,01 4,44 40 0,02 4/5
Príklad
99110IP) 3,69 90 0,37 7,88 68 0,18 9,75 87 0,36 5/5
Príklad
99(3IP) 3,80 93 0,62 12,53 108 0,78 16,47 147 0,54 5/5
a) Zlúčenina podávaná deň 1 až 201P stredná hmotnosť nádoru 7. 14. 21. dňa
b) Relatívny rast nádoru =------------------------------------------------ stredná hmotnosť nádoru dňa O relatívny rast nádoru ošetrovanej skupiny
c) %T/C =-----------------------------------------------------x 100 relatívny rast nádoru skupiny placebo
d) Štatistická analýza (Študentov t-test) log relatívneho rastu nádoru. Hodnota P (p = 0,05) značí štatisticky významné zníženie relatívneho rastu nádoru ošetrovanej skupiny v zrovnaní s kontrolou ošetrenou placebo.
e) S/T = počet - ktoré prežili/počet ošetrených dna + 21 po klasifikáciu nádoru
Ako vyplýva z tabuľky IV, inhibuje zlúčenina z príkladu 99 rast nádoru. Napríklad pri 30 mg/kg (podávané i. p. v dňoch 1 až 20) bol nádor inhibovaný o 56 %, dňa 7. o 67 % dňa 14. a o 60 % dňa 21.
Na základe výsledkov testov reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčeniny podľa vynálezu ako antineoplastické činidlá používajú pri ošetrovaní, pri inhibícii rastu alebo vymietenia neoplazmou. Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť užitočné pri ošetrovaní, inhibícii rastu alebo vymietenia neoplazmov, ktoré expresujú EGFR ako sú neoplazmy pŕs, ľadvín, močového mechúra, pier, hrdla, ezofágu, žalúdka, hrubého čreva, vaječníkov alebo pľúc. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pri ošetrovaní, pri inhibícii rastu alebo stratenie neoplazmov pŕs, ktoré expresujú proteínový receptor produkovaný erbB2 (Her2) onkogénom. Na základe získaných výsledkov sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné na ošetrovanie polycystickej ľadvinovej choroby.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať samé osebe alebo zmesi s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Napríklad sa môžu formulovať napríklad s rozpúšťadlami alebo s riedidlami a podávať orálne vo forme tabliet, kapsúl, dispergovateľných práškov, granúl alebo suspenzií obsahujúcich napríklad približne 0,05 až 5 % suspenzačných činidiel, sirupov, obsahujúcich napríklad 10 až 50 % cukru a vodičiek, obsahujúcich napríklad 20 až 50 % etanolu alebo parenterálne vo forme sterilných vstrikovateľných roztokov alebo suspenzií obsahujúcich približne 0,05 až 5 % suspenzačných činidiel v izoto niekom prostredí. Také farmaceutické prostriedky môžu obsahovať napríklad približne 0,05 až približne 90 % účinnej látky v zmesi s nosičom, výhodnejšie približne 5 až približne 60 % účinnej látky (pritom sú percentá mienené vždy hmotnostné, pokiaľ nie je uvedené inak).
Účinné množstvo aktívnej zložky závisí od určitej použitej zlúčeniny, od spôsobu podania a od závažnosti ošetrovaného stavu. Zvyčajne sa dosahuje uspokojivých výsledkov pri podávaní zlúčeniny podľa vynálezu v dennej dávke približne 0,5 až približne 1000 mg/kg telesnej hmotnosti, prípadne v rozdelených dávkach dva až štyrikrát za deň alebo vo forme s predĺženým pôsobením. Celková denná dávka má byť približne 1 až 1000 mg, výhodne 2 až 500 mg. Vhodná dávka na vnútorné použitie obsahuje približne 0,5 až 1000 mg účinnej látky v tesnej zmesi s pevným alebo s kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom. Tento dávkovací režim sa nastavuje k dosiahnutiu optimálnej terapeutickej odozvy. Napríklad sa môže podávať denne niekoľko rozdelených dávok úmerne znížených podľa terapeutickej situácie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú orálne, intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne. Ako príklady pevných nosičov sa uvádzajú škrob, laktóza, dikalciumfosfát mikrokryštalická celulóza, sacharóza a kaolín, ako kvapalné nosiče sa príkladne uvádzajú sterilná voda, polyetylénglykoly, neiónové povrchovo aktívne činidlá a jedlé oleje, ako je olej kukuričný, podzemnicový a sezamový, volené podľa povahy účinnej zložky a podľa zámeru podávania. Výhodne sa môžu pridávať pomocné činidlá, používané bežne na výrobu farmaceutických prostriedkov, ako sú ochucovacie činidla, farbivá, konzervačné činidlá a antioxidanty, napríklad vitamín E, askorbová kyselina BHT a BHA.
Výhodnými farmaceutickými prostriedkami s prihliadnutím na ľahkosť výroby a podávania sú pevné prostriedky, zvlášť tablety a kapsuly plnené pevnými a kvapalnými účinnými látkami. Výhodné je orálne podávanie zlúčenín podľa vynálezu.
V niektorých prípadoch môže byť výhodné podávať zlúčeniny podľa vynálezu priamo do dýchacích ciest vo forme aerosólov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky a suspenzie účinných látok vo forme voľných zásad alebo farmaceutický prijateľných solí sa môžu pripravovať vo vode vhodne zmiešané s povrchovo aktívnymi činidlami, ako je hydroxypropylcelulóza. Môžu sa tiež pripravovať disperzie v glycerole, v kvapalných polyetylénglykoloch a v ich zmesiach v olejoch. Za bežných podmienok skladovania a používania, tieto farmaceutické prostriedky obsahujú konzervačné prísady k predchádzaniu rastu mikroorganizmov.
Farmaceutické prostriedky vhodné k vstrekovaniu obsahujú sterilné vodné roztoky alebo suspenzie a sterilné prášky na okamžitú prípravu vstrekovateľného roztoku alebo disperzie. Vo všetkých prípadoch musia byť sterilné a musia byť kvapalné do takej miery, aby boli ľahko podávateľné injekčnou striekačkou. Musia byť stabilné za podmienok výroby a skladovania a musia byť chránené proti znečisteniu mikroorganizmami, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo dispergačné prostredie obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Na ošetrovanie rakoviny sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať spolu s inými protinádorovo účinnými látkami alebo pri radiačnej terapii. Ďalšie protinádorovo účinné látky a radiačné terapie sa môžu poskytovať súčasne a lebo v inom čase ako zlúčeniny podľa vynálezu. Kombinované terapie môžu mať synergické pôsobenie a môžu viesť k zvýšenej účinnosti.
Napríklad sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať spoločne s mitotickými inhibítormi, ako sú taxol alebo vinblastín, s alkylačnými činidlami, ako sú cisplatín alebo cyklofosamid, s antimetabolitmi, ako sú 5-fluórouracil alebo hydroxylmočovina, s DNA interkalátormi, ako sú adriamycín alebo bleomycín, s inhibítormi topoizomerázy, ako sú etoposid alebo kamptotecín s antiangiogenickými činidlami, ako je angiostatín a s antiestrogénmi, ako je tamoxifén.
Nasledujúce príklady praktického prevedenia vynález bližšie objasňujú, nijako ho však neobmedzujú. Percentá sú mienená vždy hmotnostné, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1.4- Dihydro-7-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitril
Zmes 30,2 g (245,2 mmol) 3-metoxyanilínu a 41,5 g (245,2 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa zohrievaním v neprítomnosti rozpúšťadla udržuje na teplote 140 °C počas 30 minút. Do získaného oleja sa pridá 1200 ml Dowthermu. Roztok sa varí pod spätným chladičom za miešania v prostredí dusíka počas 22 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánmi. Pevná látka sa prekryštaluje z kyseliny octovej, čím sa získa 17 g 1,4-dihydro-7-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitrilu: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 200,9.
Príklad 2
1.4- Dihydro-7-metoxy-6-nitro-4-oxochinolín-3-karbomtril
Do suspenzie 10 g (49,6 mmol) l,4-dihydro-7-metoxy-4-oxochinolin-3-karbonitrilu v 160 ml anhydridu trifluóroctovej kyseliny sa pridá 6 g (74,9 mmol) dusičnanu amónneho v priebehu troch hodín. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších dvoch hodín. Nadbytok anhydridu sa odstráni za zníženého tlaku pri teplote 45 °C. Zvyšok sa zmieša s 500 ml vody. Pevná látka sa oddelí a premyje sa 500 ml vody. Pevná látka sa rozpustí v 1000 ml variacej kyseliny octovej a do roztoku sa pridá uhlie k odfarbeniu. Reakčná zmes sa sfiltruje a skoncentruje sa na objem 300 ml. Ochladením sa získa pevná látka, ktorá sa oddelí. Získa sa
5,4 g l,4-dihydro-7-metoxy-6-nitro-4-oxochinolín-3-karbonitrilu : hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 246.
Príklad 3 4-Chloro-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,3 g (21,6 mmol) 1, 4-dihydro-7-metoxy-6-nitro-4-oxochinolín-3-karbonitrilu a 9 g (43,2 mmol) chloridu fosforečného sa zohrievaním udržuje na teplote 165 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa zriedi hexánmi a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 7 00 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu, čím sa získa 5,2 g 4-chloro-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky.
Príklad 4
Etylester 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylovej kyseliny
V banke sa mechanicky zmieša 4-nitroanilín (60,0 g, 0,435 mol) a etyl(etoxymetylén)kyanoacetát (73,5 g,
0,435 mol). Reakčná zmes sa zohrievaním udržuje na teplote 100 °C počas pol hodiny po svojom roztopení a spätnom stuhnutí. Prekryštaluje sa 114 g surového produktu z dimetylformamidu, čím sa získa 44,2 g žltých kryštálov s teplotou topenia 227 až 228,5 °C.
Príklad 5
1.4- Dihydrochinolín-6-nitro-4-oxo-3-karbonitril
Suspenzia 25,0 g (95,8 mmol) etylesteru 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylovej kyseliny v 1,0 1 Dowthermu A sa zohrievaním udržuje na teplote 260 “C v prostredí dusíka počas 12,5 hodín. Vychladnutá reakčná zmes sa vleje do
1,5 1 hexánu. Produkt sa oddelí, premyje sa hexánom a horkým etanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 18,7 g hnedej pevnej látky. Analytická vzorka sa získa prekryštalizáciou zo systému dimetylformamid/etanol : hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 216.
Príklad 6
4-Chloro-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 31,3 g (0,147 mol) 6-nitro-4-oxo-l,4-dihyrochinolín-3-karbonitrilu a 160 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje na teplote spätného toku počas 5,5 hodín. Oxychlorid fosforečný sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vleje na ľad a neutralizuje sa hydrogenuhličitanom sodným. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu (50 °C). Získa sa 33,5 g trieslovo sfarbenej pevnej látky; pevná látka: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 234.
Príklad 7
Etylester 2-kyano-3-(2-metyl-4-nitrofenyl)akrylovej kyseliny
Zmes 2-metyl-4-nitroanilínu (38,0 g, 250 mmol), etyl (etoxymetylén)kyanoacetátu (50,8 g, 300 mmol) a 200 ml toluénu sa udržuje 2 4 hodín na teplote spätného toku, ochladí sa, zriedi sa systémom éter-hexán 1:1a sfiltruje sa. Výsledná biela pevná látka sa premyje systémom hexán-éter a vysuší sa, čím sa získa 63,9 g s teplotou topenia 180 až 210 °C.
Príklad 8
1.4- Dihydrochinolin-8-metyl-6-nitro-3-karbonitril
Miešaná zmes 64 g (230 mmol), etylesteru 2-kyano-3-(2-metyl-4-nitrofenyl)akrylovej kyseliny a 1,5 1 Dowthermu A sa zohrievaním udržuje na teplote 260 °C počas 12 hodín, ochladí sa, zriedi sa hexánom a sfiltruje sa. Získaná sivá pevná látka sa premyje hexánom a vysuší sa, čím sa získa 51,5 g pevnej látky s teplotou topenia 295 až 305 °C.
Príklad 9 4-Chloro-8-metyl-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Miešaná zmes l,4-dihydrochinolin-8-metyl-6-nitro-3-karbonitrilu (47 g, 200 mmol) a 200 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje štyri hodiny na teplote spätného toku. Oxychlorid fosforečný sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa mieša s metylénchloridom pri teplote 0 °C a spracuje sa suspenziou ľadu a uhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou. Roztok sa vysuší a skoncentruje sa na objem 700 ml. Produkt sa vyzráža prísadou hexánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Biela pevná látka sa odfiltruje a vysuší sa, čím sa získa 41,6 g pevnej látky s teplotou topenia 210 °C až 212 °C.
Príklad 10
7-Etoxy-4-hydroxychinolin-3-karbonitril
Zmes 10 g (73 mmol) 3-etoxyanilínu a 12,3 g (73 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa zohrievaním v 90 ml Dowthermu udržuje na teplote 140 °C počas 7 hodín. Do tejto zmesi sa pridá 250 ml Dowthermu. Roztok sa mieša a udržuje sa na teplote spätného toku 12 hodín v prostredí dusíka s periodickým oddestilovaním vylučovaného etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka sa spracuje variacim etanolom, na to sa sfiltruje, čím sa získa 9,86 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 214,7.
Príklad 11
7- Etoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Do suspenzie 5 g (23 mmol) 7-etoxy-4-hydroxychinolin-3-karbonitrilu v 75 ml trifluóracetanhydridu sa pridá
5,5 g (69 mmol) dusičnanu amónneho počas šiestich hodín pri teplote miestnosti. Nadbytočný anhydrid sa odstráni za zníženého tlaku pri teplote 45 °C. Zvyšok sa zmieša s 300 ml vody. Pevná látka sa oddelí a spracuje sa variacim etanolom, čím sa získa 3,68 g trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (eketrosprej, m/e) M + H 259,8.
Príklad 12
4-Chloro-7-etoxy-6-nitrochinolín-3 -karbonitril
Zmes 3,45 g (13 mmol) 7-etoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje na teplote spätného toku počas troch hodín. Zmes sa zriedi hexánom a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 500 ml ctylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 2,1 g béžovej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 277,7.
Príklad 13
8- Metoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Zmes 12,6 g (75 mmol), 2-metoxy-4-nitroanilinu a 12,7 g (75 mmol) etyl (etoxymetylén) kyanoacetátu sa udržuje cez noc v 100 ml Dowthermu na teplote 120 °C a potom 20 hodín na teplote 180 °C. Do zmesi sa pridá 300 ml Dowthermu. Roztok sa mieša a udržuje sa na teplote spätného toku počas 12 hodín s periodickým oddestilovaním vylučovaného etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka sa spracuje variacim etanolom a sfiltruje sa, čím sa získa 12 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 245,8.
Príklad 14 4-Chloro-8-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 4 g (16 mmol) 8-metoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxychloridu fosforečného sa varí 2,5-hodiny pod spätným chladičom. Zmes sa zriedi hexánom a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 500 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni, čim sa získa 2,05 g trislovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 263,7.
Príklad 15
4-Chlorobut-2-yánová kyselina
Propargylchlorid (2 ml, 26,84 mmol) sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu v prostredí dusíka a ochladí sa na teplotu -78 °C. Po pridaní n-butyllítia (5,4 ml, 13,42 mmol,
2,5 M v n-hexáne) a miešaní počas 15 minút sa nechá dve hodiny prebublávať prúd oxidu uhličitého pri teplote -78 °C. Reakčný roztok sa sfíltruje a neutralizuje sa 3,5 ml 10 % kyseliny sírovej. Po odparení roztoku sa zvyšok extrahuje éterom. Éterový roztok sa premyje nasýteným roztokom soľanky a vysuší sa síranom sodným. Po odparení suchého éterového roztoku sa získa 0,957 g (60 % výťažok) oleja. ESMS m/z 116,6 (M + H+).
Príklad 16
4-Dimetylaminobut-2-ínová kyselina n-Butyllítium v hexáne (96 ml, 2,5 11 v n-hexáne) sa pomaly pridá v prostred! dusíka do l-dimetylamino-2-propínu (20 g, 240 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 °C, na to sa nechá zmesou prebublávať oxid uhličitý cez noc. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpusti v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa oddelí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 15,6 g 4-dimetyl-aminobut-2-inovcj kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M + H 126.
Príklad 17 bis-(2-Metoxyetyl)prop-2-inylamín
Propargylbromid (17,8 g, 150 mmol) sa prikvapká do zmesi bis(2-metoxyetyl)aminu (20 g, 150 mmol) a uhličitanu cesného (49 g, 150 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Organické soli sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čim sa získa 20 g bis-(2-metoxyetyl)prop-2-inylamínu: hmotové spektrum (m/e) M + H 172.
Príklad 18
4-[bis-(2-Metoxyetyl)amino]but-2-inová kyselina n-Butyllítium v hexáne (42 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pomaly pridá v prostredí dusíka do bis-(2-metoxyetyl)prop-2-inylamínu (18 g, 105 mmol) v 80 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 °C, na to sa nechá cez noc prebublávať prúd suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa zhromaždí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 18 g 4-[bis-(2-metoxyetyl)amino]but-2-ínovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M + H 214.
Príklad 19
-Metyl-4-prop-2-inylpiperazín
Propargylbromid (23,8 g, 200 mmol) sa prikvapká do zmesi 1-metylpiperazínu (20 g, 200 mmol) a uhličitanu cesného (65 g, 200 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Anorganické soli sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čím sa získa 7,5 g l-metyl-4-prop-2-inylpiperazínu: hmotové spektrum (m/e) M + H 139.
Príklad 20
4-(4-Metylpiperazín-l-yl)but-2-ínová kyselina n-Butyllítium v hexáne (17,2 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pomaly pridá v prostredí dusíka do 1 -metyl-4-prop-2-inylpiperazínu (6,0 g, 43,5 mmol) v 40 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 °C, na to sa nechá cez noc prebublávať prúd suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa zhromaždí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 7 g 4-(4-metylpiperazín-l-yl)but-2-ínovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M - H 181.
Príklad 21 (2-Metoxyetyl)metylprop-2-inylamín
Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) sa prikvapká do zmesi N-(2-metoxyetyl)metylamínu (20 g, 225 mmol) a uhličitanu cesného (73 g, 225 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čím sa získa 14 g (2-metoxyetyl)metylprop-2-inylamínu hmotové spektrum (m/e) M + H 127.
Príklad 22
4-[(2-Metoxyetyl)metylamino]but-2-ínová kyselina n-Butyllitium v hexáne (37,8 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pridáva pomaly v prostredí dusíka do (2-metoxyetyl)metyl-prop-2-inylamínu (12,0 g, 94,5 mmol) v 90 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 °C na to sa nechá cez noc prebublávať prúd suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpusti v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa zhromaždí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 15 g 4-[(2-metoxyetyl)metylamino]but-2-ínovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M-M 170.
Príklad 23
Allylmetylprop-2-inylamín
Propargylbromid (33,4 g, 281 mmol) sa prikvapká do zmesi izopropylmetylamínu (20 g, 281 mmol) a uhličitanu cesného (90 g, 281 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Anorganické soli sa potom odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čím sa získa 4,6 g allylmetylprop-2-inylamínu: hmotové spektrum (m/e) M + H 110.
Príklad 24
4-(Allylmetylamino)but-2-inová kyselina n-Butyllítium v hexáne (16,4 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pridá pomaly v prostredí dusíka do allylmetylprop-2-inylamínu (4,5 g, 4 6 mmol) v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 °C, na to sa nechá cez noc prebublávať prúd suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa zhromaždí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 4,1 g 4-(allylmetylamino)but-2-inovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M -H 152.
Príklad 25
4-Metoxymetoxybut-2- ínová kyselina
Do suspenzie 8,2 g hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji v 271 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C za miešaní v prostredí dusíka prikvapká počas 15 minút 10 g propargylalkoholu. Zmes sa mieša ešte 30 minút. Do miešanej zmesi sa pri teplote 0 °C pridá 15,8 g chlórmetylmetyléteru. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa 2 filtrátu odstráni. Zvyšok sa destiluje (35 až 38 °C, 0,532 kPa), čím sa získa
8,5 g tekutiny. Destilát sa rozpustí v 200 ml éteru. Roztok sa mieša v prostredí dusíka a ochladí sa na teplotu -78 °C, na to sa počas 15 minút pridá 34,1 ml 2,5 molámeho n-butyllitia v hexánoch. V miešaní sa pokračuje počas 1,5 hodiny. Nad povrchom miešania reakčnej zmesi sa nechá prúdiť suchý oxid uhličitý počas jej zohrievania z teploty -78 °C na teplotu miestnosti. Zmes sa mieša cez noc v prostredí oxidu uhličitého. Zmes sa vleje do zmesi 14 ml kyseliny chlorovodíkovej a 24 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa udržuje na teplote 100 °C pri 0,532 kPa počas jednej hodiny, čím sa získa 10,4 g 4metoxymetoxy-but-2-inovej kyseliny.
Príklad 26
4-Brómkrotónová kyselina
Spôsobom podľa Brauna (Giza Braun, J. Am. Chem. Sec. 52. str. 3167, 1930) sa ochladí 11,76 ml (17,9 g, 0,1 mol) metyl-4-bróinkrotonátu v 32 ml etanolu a 93 ml vody na teplotu -11 °C. Reakčná zmes sa intenzívne mieša a počas jednej hodiny sa po častiach pridá 15,77 g (0,05 mol) jemne práškovitého hydroxidu bámatého. V chladení a intenzívnom miešaní sa pokračuje počas približne 16 hodín. Reakčná zmes sa extrahuje 100 ml éteru. Vodná vrstva sa spracuje 2,67 ml (4,91 g, 0,05 mol) koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná zmes sa extrahuje tromi 100 ml dávkami éteru. Spojené éterové extrakty sa premyjú 50 ml soľanky a vysuší sa síranom sodným. Roztok sa vyberie do oleja vo vákuu. Tento olej sa vnesie do približne 400 ml variaceho heptánu za vytvorení gumy. Heptánový roztok sa oddelí a odparí sa na približne 50 ml. Ochladením sa získa 3,46 g produktu.
Príklad 27
4-(2-Metoxyetoxy)but-2- ínová kyselina
Do suspenzie 6,04 g (151 mmol) 60 % hydridu sodného v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C prikvapká počas 15 minút 10 g (131,4 mmol) 2-metoxyetanolu. Po jednej hodine sa prikvapká 19,54 g (131,4 mmol) 80 % propargylbromidu. Po 17-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa destiluje (48 až 51 °C, 0,532 kPa), do získaní 11,4 g bezfarbej kvapaliny. Kvapalina sa rozpustí v 250 ml éteru a ochladí sa na -78 °C za miešania v prostredí dusíka. Do tohto roztoku sa počas 15 minút prikvapká 39,95 ml (99,9 mmol) 2,5 11 n-butyllítiového roztoku. Počas 1,5 hodín sa pri pomalom ohreve na teplotu miestnosti nechá zmesou prebublávať suchý oxid uhličitý. Zmes sa ponechá v prostredí oxidu uhličitého cez noc. Do zmesi sa pridá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej a pevný chlorid sodný. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa udržuje vo vákuu, čim sa získa 11,4 g žiadanej zlúčeniny. Hmotové spektrum (elekrosprej, m/e, negatívny spôsob): M - H 156,8.
Príklad 28
4-(Metoxymetoxy)but-2-ínová kyselina
Do suspenzie 8,2 g (205 mmol) 60 % hydridu sodného v 271 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C prikvapká za miešania 10,0 g (178,4 mmol) propargylalkoholu. Po 30 minútach sa pridá 15,8 g (196,2 mmol) chlórmetylmetyléteru. Po miešaní cez víkend pri teplote miestnosti sa zmes sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa destiluje (35 až 38 °C 0,532 kPa), čím sa získa 8,54 g bezfarbej kvapaliny. Kvapalina sa rozpusti v 200 ml éteru a ochladí sa na -78 “C za miešania v prostredí dusíka. Do tohto roztoku sa počas 15 minút prikvapká 34,1 ml (85,3 mmol) 2,5 M n-butyllítiového roztoku v hexánoch. Počas 1,5 hodín sa pri pomalom ohreve na teplotu miestnosti nechá zmesou prebublávať suchý oxid uhličitý. Zmes sa ponechá v prostredí oxidu uhličitého cez noc. Do zmesi sa pridá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej a pevný chlorid sodný. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa udržuje vo vákuu, čím sa získa 10,4 g žiadané zlúčeniny v podobe kvapaliny.
Príklad 29 4-(2S)-2-Metoxymetylpyrrolidín-l-yl)butínová kyselina
Počas 10 minút sa pridá v prostredí dusíka roztok n-butyllítia v hexáne (35,8 mmol) do roztoku 5,49 g (35,9 mmol) (2S)-2-metoxymetyl-l-prop-2-inylpyrrolidínu v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C. Po jednohodinovom miešaní za chladu sa počas pomalého ohrievania na teplotu 25 °C nechá roztokom prebublávať oxid uhličitý. Po miešaní cez noc sa pridá 100 ml vody, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakty sa vyhodia. Hodnota pH reakčnej zmesi sa nastaví 20 % kyselinou sírovou na 7 a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa suspenduje v metanole a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 7,06 g 4-(2S)-2-metoxymetylpyrrolidín-l-yl)butínovej kyseliny v podobe hnedej peny: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e)M + H 198,0.
Príklad 30 (2S) -2-Metoxymetyl -1 -prop-2-inylpyrrolidín
Zmes 4,82 g (41,9 mmol) S-2-(metoxymetyl)pyrrolidínu, 13,7 g (41,9 mmol) uhličitanu cesného a 5,00 g (41,9 mmol) propargylbromidu v 80 ml acetónu sa mieša cez noc pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni. Zvyšok sa zriedi malým množstvom vody a roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa éterom. Extrakt sa spracuje Darco, vysuší sa a odparí, čím sa získa 5,93 g (2S)--2-metoxymetyI-1-prop-2-inylpyrrolidmu v podobe žltooranžového oleja: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) 153,8.
Príklad 31
4-( 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ínová kyselina n-Butyllítium v hexáne (55,8 mmol) sa prikvapká do roztoku 10,1 g (55,8 mmol) 3-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ínu v 185 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C v prostredí dusíka. Po jednohodinovom miešaní pri teplote -78 °C sa nechá roztokom prebublávať oxid uhličitý za pomalého ohrevu na teplotu 25 °C. Po miešaní cez noc sa reakčná zmes zriedi 150 ml vody, extrahuje sa etylacetátom a extrakty sa vyhodia. Hodnota pH roztoku sa nastaví na 6 2 M kyselinou sírovou a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v metanole a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 4,5 g 4-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ínovej kyseliny v podobe hnedej amorfné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 225,8.
Príklad 32
3- (1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ín
Zmes 10,0 g (69,9 mmol) l,4-dioxa-8-azaspiro- [4.5] dekánu, 22,8 g (69,9 mmol) uhličitanu cesného a 8,32 g (69,9 mmol) propargylbromidu v 165 ml acetónu sa mieša cez noc pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa sfiltruje a filtrát sa odparí k suchu. Do zvyšku sa pridá malé množstvo vody a hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje éterom. Eterové extrakty sa spracujú Darco, vysušia sa a odparia, čím sa získa 10,8 g 3-(l,4-dioxa-8-azaspiro- [4.5] dec-8-yl)but-2-ínu v podobe žltooranžového oleja: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 181,8.
Príklad 33 Metyl-4-benzyloxy-2-(dimetylaminometylénalmino)-5-metoxy benzoát
Miešaná zmes 70,0 g (244 mmol) metyl-2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzoátu (Phytochemistry 15, str. 1095, 1976) a 52 ml dimetylformamiddimetylacetátu sa udržuje počas 1,5 hodín na teplote 100 °C, ochladí sa a odparí priamo vo vysokom vákuu, čím sa získa 81,3 g špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 134 až 140 °C; NMR (CDCI3), d 3,01 (S Me2N).
Príklad 34 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolin-3-karbonitril
Do miešaného roztoku 26,9 ml n-butyllítia (2,5 M v hexánu) v 50 ml tetrahydrofuránu sa počas 10 minút pri teplote -78 °C pridá 3,51 ml acetonitrilu v 20 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 30 minút pri teplote -78 °C a zmes sa spracuje počas piatich minút 10 g metyl-4-benzyloxy-2-(dimetylaminometylénamino)-5-metoxybenzoátu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 15 minútach pri teplote -78 °C sa miešaná zmes počas ďalších 30 minút nechá ohriať na teplotu 0 °C. Spracuje sa 5 ml octovej kyseliny, nechá sa ohriať na teplotu 25 °C a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa odparí k suchu a zriedi sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná špinavo biela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, etylacetátom a éterom. Po vysušení sa získa 4,5 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 255 °C: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 307.
Príklad 35 7-Benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Do miešaného roztoku 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxy chinolín-3-karbonitrilu v 10 ml metylénchloridu sa pridá 5 ml oxalylchloridu (2 M v metylénchloridu) a 2 kvapky Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa udržuje 20 minút na teplote spätného toku a pomaly sa do nej pridáva vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až ustane vývoj bublín. Po oddelení vrstiev sa organická vrstva odparí na malý objem, na to sa nechá prejsť vrstvou magnesolu. Elúciou 50 ml metylénchloridu, nasledované odparením sa získa 0,6 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 282 až 284 °C: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + + H 325.
Príklad 36
4- Chloro-7-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Miešaná suspenzia 0,54 g 7-benzyloxy-4-chloro-6-metoxy chinolín-3-karbonitrilu v 10 ml metylénchloridu sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa 10 ml chloridu boritého (1 M v metylénchloride). Počas ohrevu na teplotu miestnosti zmes stmavne a pevná látka sa vyzráža. Po jednoho dinovom miešaní už nie je žiadna reakcia patmá. Pevná látka (nezreagovaný východiskový materiál) sa odfiltruje, zvyšný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a zmrazí sa prikvapkaním metanolu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v systéme metylénchlorid/metanol/acetát. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím ako elučného činidla gradiendu 1 až 5 % metanolu/metylénchlorid, čím sa získa 0,075 g 4-chloro-7-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia nad 245 °C (za rozkladu), hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 235,2.
Príklad 37 4-Chloro-6-metoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitril
Zmes 0,070 g 4-chloro-7-hydroxy-6-metoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,062 g 3-(4-pyridyl)-l-propanolu a 0,235 g trifenylfosfinu v 3 ml metylénchloridu sa v prostredí dusíka ochladí na teplotu 0 °C. Prikvapká sa 0,14 ml dietylazodikarboxylátu. Po 30 minútach sa reakčná zmes ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalej počas dvoch hodín. Zmes sa skoncentruje na 1 ml a čistí sa chromatografiou na silikagéli s použitím ako elučného činidla gradiendu 1 až 2 % metanolu/metylénchlorid, čím sa získa 0,090 g 4-chloro-6-metoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavobielej gumy.
Príklad 38
4-Chloro-7-metoxychinolin-3-karbonitril
Zmes 4,0 g (20 mmol) 1,4-dihydro-7-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitrilu a 8,3 g (40 mmol) chloridu fosforečného sa udržuje tri hodiny na teplote 165 “C. Zmes sa zriedi hexánmi a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa zmieša so soľankou a so zriedeným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát zmesou tetrahydrofuránu a etylacetátu. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu, čím sa získa 3,7 g 4-chloro-7-metoxychinolin-3-karbonitrilu v podobe bielej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 218,9.
Príklad 39
3-Karbetoxy-4-hydroxy-6, 7-dimetoxychinolin
Zmes 30,6 g 4-aminoveratrolu a 43,2 g dietyletoxymetylénmalonátu sa udržuje počas dvoch hodín na teplote 100 °C a 0,75 hodín na teplote 165 °C. Takto získaný medziprodukt sa rozpustí v 600 ml difenyléteru a výsledný roztok sa udržuje dve hodiny na teplote spätného toku, ochladí sa a zriedi hexánom. Výsledná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa hexánom, potom éterom a vysuší sa, čím sa získa 3-karbetoxy-4-hydroxy-6,7-dimetoxychinolín v podobe hnedej pevnej látky s teplotou topenia 275 až 285 °C.
Príklad 40
3-Karbetoxy-4-chloro-6, 7-dimetoxychinolín
Zmes 28,8 g 3-karbetoxy-4-hydroxy-6,7-dimetoxychinolínu a 16,6 ml oxychloridu fosforečného sa mieša 30 minút pri teplote 110 °C, ochladí sa na teplotu 0 °C a spracuje sa zmesou ľadu a hydroxidu amónneho. Výsledná sivá pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a éterom a vysuší sa. Teplota topenia je 147 až 150 °C.
Príklad 41
Etyl-2-kyano-3-(3,4-dimetoxyfenylamino)akrylát
Zmes 7,66 g 4-aminoveratrolu, 8,49 g etyletoxymetylén-kyanoacetátu a 20 ml toluénu sa udržuje 90 minút na teplote 100 °C. Toluén sa odparí a získa sa pevná látka s teplotou topenia 150 až 155 °C.
Príklad 42
1.4- Dihydro-6,7-dimetoxy-4-oxochinolin-3-karbonitril
Zmes 40 g etyl-2-kyano-3-(3,4-dimetoxyfenylamino)-akrylátu a 1,2 1 prostriedku DowthermR A sa varí 10 hodín pod spätným chladičom, ochladí sa a zriedi sa hexánom. Výsledná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa hexánom, potom dichlórmetánom a vysuší sa. Teplota topenia 330 až 350 °C (za rozkladu).
Príklad 43 4-Chloro-6,7-dimetoxy-4-oxochinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 20 g l,4-dihydro-6,7-dimetoxy-4-oxochinolín-3-karbonitrilu a 87 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje dve hodiny na teplote spätného toku, ochladí sa a tekavé zložky sa odparia. Zvyšok sa mieša pri teplote 0 °C so systémom dichlórmetán/voda a pridáva sa pevný uhličitan sodný do dosiahnutia hodnoty pH vodnej vrstvy 8. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a skoncentruje sa. Prekryštálovaním z dichlórmetánu sa získa pevná látka s teplotou topenia 220 až 223 °C.
Príklad 44 Metyl-2-(dimetylaminometylénamino)benzoát
Do miešaného roztoku 7,56 g metylantranilátu v 50 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá počas 15 minút
5,6 ml oxychloridu fosforečného. Zmes sa udržuje 45 minút na teplote 55 °C, ochladí sa na teplotu 0 °C a zriedi sa dichlórmetánom. Zmes sa alkalizujc na hodnotu pH 9 pri teplote 0 °C pomalým pridávaním studeného IN roztoku hydroxidu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a skoncentruje sa, čím sa získa olej.
Príklad 45
1.4- Dihydro-4-oxochinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 1,03 g metyl-2-(dimetylaminometylénamíno) benzoátu, 0,54 g metoxidu sodného, 1,04 ml acetonitrilu a 10 ml toluénu sa udržuje 18 hodín na teplote spätného toku. Zmes sa ochladí, spracuje sa vodou a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou sa hodnota pH upraví na 3. Výsledná pevná látka sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa a odparí. Zvyšok prekryštaluje z etanolu, čím sa získa pevná látka s teplotou topenia 290 až 300 °C.
Príklad 46
Metylester 4-(3-chlórpropoxy)-5-metoxybenzoovej kyseliny
Zmes 102,4 g (411,7 mmol) 3-chlórpropyl-p-toluénsulfonátu, 75 g (411,7 mmol) metylesteru 4-hydroxy-5-metoxybenzoovej kyseliny, 75,7 g (547,5 mmol) uhličitanu draselného a 1,66 g (4,1 mmol) metyltrikaprylamóniumchloridu v 900 ml acetónu sa mieša rýchlo 18 hodín na teplote spätného toku. Zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 106 g metylesteru 4-(3-chlorpropoxy)-5-metoxybenzoovej kyseliny po prekryštálovaní zo zmesi chloroform/hexán.
Príklad 47
Metylester 4-(2-chlóretoxy) -5-metoxybenzoovej kyseliny
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 46 sa nechá reagovať 46,77 g metylesteru 4-hydroxy-5-metoxybenzoovej kyseliny, 99,2 g 2-chlóretyl-p-toluénsulfonátu, 77,7 g uhličitanu draselného a 1,7 g (4,1 mmol) metyltrikapryla móniumchloridu, čím sa získa 91,6 g metylesteru 4-(2-chlóretoxy)-5-metoxybenzoovej kyseliny: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 245,0.
Príklad 48
Metylester 4-(3-chloropropoxy)-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny
Do roztoku 100 g (386,5 mmol) metylesteru 4-(3-chloropropoxy)-5-metoxybenzoovej kyseliny v 300 ml octovej kyseliny sa prikvapká do 100 ml 70 % kyseliny dusičnej. Zmes sa udržuje počas jednej hodiny na teplote 50 °C a potom sa vleje do ľadovej vody. Zmes sa extrahuje chloroformom. Organický roztok sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni. Do zmesi sa pridá éter, a zmes sa mieša do vyzrážania pevnej látky. Pevná látka sa odfiltruje, čím sa získa 98 g metylesteru 4-(3-chlorpropoxy)-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny v podobe bielych kryštálov: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 303,8 2M-NH4 623.9.
Príklad 49
Metylester 4-(2-chloroetoxy-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 48 sa nitruje 85 g metylesteru 4-(2-chlóretoxy)-5-metoxybenzoovej kyseliny za získania 72 g metylesteru 4-(2-chloroetoxy)-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) 2M-NH4 595,89.
Príklad 50
Metylester 2-amino-4-(3-chloropropoxy)-5-metoxybenzoovej kyseliny
Zmes 91 g (299,6 mmol) metylesteru 4-(3-chloropropoxy)-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny a 55,2 g (988,8 mmol) železa sa mechanicky trie päť hodín na teplote spätného toku v zmesi obsahujúcej 60,1 g chloridu amónneho, 500 ml vody a 1300 ml metanolu. Zmes sa skoncentruje a zmieša sa s etylacetátetom. Organický roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez krátky stĺpec silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa zmieša s 300 ml systému éter/hexán 2 : 1. Po ustatí sa získa 73,9 g metylesteru 2-amino-4-(2-chloropropoxy)-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny v podobe ružovej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) 2M-HC1+H 511,0; M + H 273,8.
Príklad 51
Metylester 2-amino-4-(2-chloroetoxy) -5-metoxybenzoovej kyseliny
Zmes 68,2 g (235,4 mmol) metylesteru 4-(2-chlórethoxy)-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny a 52,6 g (941,8 mmol) železa sa mechanicky trie 15 hodín pri teplote spätného toku v zmesi obsahujúcej 62,9 g chloridu amónneho, 393 ml vody a 1021 ml metanolu. Zmes sa skoncentruje a zmieša sa s etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez krátky stĺpec silikagélu. Roztok sa skoncentruje, čim sa získa 200 ml a zriedi sa 250 ml horkého hexánu. Po ustatí sa získa 47,7 g metylesteru 2-amino-4-(2-chloroctoxy)-5-mctoxy-2-benzoovej kyseliny v podobe pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M + H 259,8.
Príklad 52 7-(2-Chloroetoxy)-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 25 g (96,3 mmol) metylesteru 2-amino-4-(2-chloroetoxy)-5-metoxybenzoovej kyseliny a 17,2 g (144,4 mmol) dimetylformamiddimetylacetátu sa udržuje 1,5 hodiny na teplote spätného toku. Prebytočné reakčné činidlá sa odstránia za zníženého tlaku a zostane zvyšok 30,3 g, ktorý sa rozpustí v 350 ml tetrahydrofuránu. Do osobitnej banky sa do miešaného roztoku 80,9 ml 2,5 M n-butyllítia v hexáne v 300 ml tetrahydrofuránu prikvapká pri teplote -78 °C 8,3 g (202,1 mmol) acetonitrilu počas 40 minút. Po 30 minútach sa prikvapká počas 45 minút roztok amidinu pri teplote -78 °C. Po jednej hodine sa pridá 27,5 ml octovej kyseliny a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a pridá sa voda. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou a éterom. Po vysušení vo vákuu sa získa 18,5 g 7-(2-chlóretoxy)-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbeného prášku hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M + H 278,8. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a sfiltrujú sa cez krátky stĺpec silikagélu. Rozpúšťadla sa odstráni, čím sa získa 7-(3-chloropropoxy)-4-chloro-6-meto-xychinolín-3-karbonitril v podobe ružovej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 53 7-(3-Chloropropoxy)-4-hydroxy-6-metoxychinolin-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 52 sa pri použití 6,01 g zodpovedajúceho amidinu, 1,58 g acetonitrilu a roztoku 15,35 ml n-butyllítia, ako východiskových látok, získa 3,7 g 7-(3-chloroetoxy)-4-hydroxy-6-metoxychmolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbeného prášku: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 292,8; 2M + H 584,2.
Príklad 54 7-(3-Chloropropoxy)-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 3,5 g (12 mmol) 7-(3-chloropropoxy)-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 28 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje počas 1,5 hodín na teplote spätného toku. Zvyšné reakčné činidlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmieša s ľadovým zriedeným roztokom hydroxidu sodného a s etylacetátom. Zmes sa extrahuje kombináciou etylacetátu a tetrahydrofuránu.
Príklad 55 7-(2-Chloroetoxy)-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbomtril
Zmes 8 g (28,7 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 18,2 g (143,5 mmol) oxalylchloridu v 80 ml metylénchloridu, obsahujúceho 0,26 g dimetylformamidu, sa mieša 2,5 hodiny pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa zmieša so studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom a tetrahydrofuránom. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a sfiltrujú sa cez krátky stĺpec silikagélu. Rozpúšťadla sa odstráni, čím sa získa 6,0 g 7-(2-chloroetoxy)-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavobielej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 56 4-Chloro-6-etoxy-7-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 7,95 g (32,6 mmol) 6-etoxy-7-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbonitrilu a 50 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje tri hodiny 40 minút na teplote spätného toku. Oxychlorid fosforečný sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v ľadovej vode. Pridá sa pevný hydrogenuhličitan sodný (hodnota pH 8) a produkt sa odfiltruje, premyje sa dobre vodou a vysuší sa vo vákuu (40 °C). Získa sa 7,75 g 4-chloro-6-etoxy-7-metoxychinolin-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 262,8; 264,8.
Príklad 57
6-Etoxy-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karbonitril Roztok 10,2 g (45,3 mmol) metyl-2-amino-5-etoxy-4-metoxybenzoátu a 10,8 g (90,7 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu v 50 ml dimetylformamidu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Tekavý materiál sa odstráni a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší sa vo vákuu, čim sa získa formamidín v podobe červeného sirupu. n-Butyllítium (100 mmol) v hexáne sa zriedi 60 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C. Počas 15 minút sa pridá roztok 4,18 g (102 mmol) acetonitrilu v 80 ml tetrahydrofuránu a roztok sa mieša počas 20 minút. Surový formamidín sa rozpustí v 80 ml tetrahydrofuránu a prikvapká sa počas 0,5 hodiny do studeného roztoku. Po dvojhodinovom miešaní sa reakcia ukončí pri teplote -78 °C 13 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a tekavý materiál sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje s vodou a surový produkt sa sfiltruje a premyje sa vodou a vysuší sa. Tento materiál sa potom premyje chloroformom a vysuší sa, čim sa získa 7,95 g 6-etoxy-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karbonitrilu podobe žltých kryštálov: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M - H 243,2.
Príklad 58
Metyl-2-amino-5-etoxy-4-metoxybenzoát
Zmes 17,0 g (66,7 mmol) metyl-5-etoxy-4-metoxy-2-nitrobenzoátu, 13,1 g (233 mmol) práškového železa a
17,7 g (334 mmol) chloridu amónneho v 95 ml vody a 245 ml metanolu sa udržuje 4,5-hodiny na teplote spätného toku. Pridá sa ďalších 13,1 g železa a zmes sa udržuje ďalších 2,5-hodín na teplote spätného toku. Na to sa pridá ďalších 13,1 g železa a 17,7 g chloridu amónneho a zmes sa udržuje ďalších 12 hodín na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa sfiltruje cez Celit a metanol sa z filtrátu odstráni. Filtrát sa extrahuje chloroformom a extrakty sa spracujú prostriedkom Darco, odparí sa a vysuší vo vákuu (50 °C). Získa sa 11,0 g metyl-2-amino-5-etoxy-4-metoxybenzoátu v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 225,9.
Príklad 59
Metyl-5-etoxy-4-metoxy-2-nitrobenzoát
Zmes 15,0 g (74,1 mmol) metyl-3-etoxy-4-metoxybenzoátu v 45 ml octovej kyseliny sa spracuje počas 12 minút prikvapkaním 15 ml koncentrovanej kyseliny dusičnej. Reakčná zmes sa udržuje 45 minút na teplote 55 °C, ochladí sa na teplotu 25 °C a vleje sa do ľadovej vody. Produkt sa extrahuje do metylénchloridu a extrakty sa premyjú vodou a zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa a odparí sa. Získa sa 17,8 g metyl-5-etoxy-4-metoxy-2-nitrobenzoátu v podobe žltých kryštálov: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 256,0.
Príklad 60
Metyl-3-etoxy-4-metoxybenzoát
Zmes 24,3 g (134 mmol) metyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu 36,8 g (267 mmol) bezvodného uhličitanu draselného a 31,4 g (201 mmol) etyljodidu v 500 ml dimetylformamidu sa mieša 5,5-hodiny pri teplote 100 °C. Pridá sa ďalšie množstvo etyljodidu (31,4 g) a uhličitanu draselného (18,4 g) a v ohreve sa pokračuje počas ďalších dvoch hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje a tekavý materiál sa z filtrátu odstráni vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje vodou a pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Prekryštalovaním z heptánu sa získa 15,6 g metyl-3-etoxy-4-metoxybenzoátu v podobe bielych kryštálov: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/c) M + H 210,9.
Príklad 61
Metyl-3 -hydroxy-4-metoxybenzoát
Roztok 30,8 g (183 mmol) kyseliny 3-hydroxy-4-metoxy benzoovej a 6 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 600 ml metanolu sa udržuje cez noc na teplote spätného toku. Väčšina rozpúšťadla sa odstráni a zvyšný roztok sa vleje do 600 ml vody obsahujúci 25 g hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje do éteru, spracuje sa prostriedkom Darco, vysuší sa a odparí sa. Získa sa 31,8 g metyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu v podobe bledožltých kryštálov.
Príklad 62 N'-[2-K.arbetoxy-4,5bis(2-metoxyetoxy)fenyl)-N,N'-dimetylformamidín
Do miešaného roztoku 15,7 g (50 mmol) etyl-2-amino-4,5-bis-(2-metoxyetoxy)benzoátu (svetový patentový spis číslo WO-96130347) v 50 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá počas 15 minút oxychlorid fosforečný (5,6 ml, 60 mmol). Výsledný roztok sa udržuje 45 minút na teplote 55 °C ochladí sa, zriedi sa metylénchloridom a pri teplote 0 °C sa spracuje počas dvoch hodín 200 ml N/l roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí a pri teplote 0 °C sa premyje vodou. Roztok sa vysuší a odparí sa s pridaným toluénom, čím sa získa 18,4 g jantárovo sfarbeného oleja: NMR (CDC13) δ 3,02 (s. Me 2N).
Príklad 63 l,4-Dihydrochinolin-5,6-bis(2-metoxyetoxy)-3-karbonitril
Do miešaného roztoku n-butyllitia (44 ml 2.5 H v hexáne, 110 mmol) v 65 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá počas 10 minút roztok acetonitrilu (5,85 ml. 112 mmol) v 110 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 15 minút pri teplote -78 °C sa zmes spracuje počas 20 minút roztokom N'-[2-karbetoxy-4,5-bis(2-metoxyetoxy)fenyl]-N,N-dimetylformamidu v 75 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa pri teplote -78 °C miešania zmes spracuje kyselinou octovou (14,3 ml, 250 mmol). Zmes sa zohreje na teplotu 25 °C a mieša sa počas dvoch hodín. Zmes sa odparí k suchu a zriedi sa vodou. Výsledná biela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa, čím sa získa
10,7 g: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 319,2.
Príklad 64 4-Chloro-5,6-bis(2-metoxyetoxy)chinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes l,4-dihydrochinolín-5,6-bis(2-metoxyetoxy)-3-karbonitrilu (9,68 g, 30,4 mmol) a 30 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje 1,5-hodiny na teplote spätného toku. Výsledný roztok sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok sa zmieša s metylénchloridom pri teplote 0 °C za pridávania ľadovej vody a uhličitanu sodného až k dosiahnutiu hodnoty pH 8 až 9. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a skoncentruje sa, čím sa získa trieslovo sfarbená pevná látka: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M + H 337,1, 339,1.
Príklad 65 Metyl-4-metoxy-3-(3-morfolín-4-ylpropoxy)benzoát
Miešaná zmes metylizovanilátu (33,6 g, 124 mmol), N-(3-chloropropyl)morfolínu (25,4 g, 155 mmol), uhličitanu draselného (18,8 g, 136 mmol), tetrabutylamóniunjodídu (0,92 g, 2,5 mmol) a 243 ml 2-butanónu sa udržuje 20 hodín na teplote spätného toku. 2-Butanón sa odparí a zvyšok sa zmieša s vodou pri teplote 0 °C. Výsledná biela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa postupne vodou a hexánom a vysuší sa. Teplota topenia 90 až 94 °C.
Príklad 66 Metyl-4-metoxy-5-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-2-nitrobenzoát
Do miešaného roztoku metyl-4-metoxy-3-(3-morfolín-4-yl-propoxy)benzoátu (30,9 g, 100 mmol) v 100 ml kyseliny octovej sa pri teplote 25 °C pridá počas 30 minút 50 ml 70 % kyseliny dusičnej. Roztok sa zohreje na teplotu 45 °C, na to sa spustí reakcia, ktorá sa samočinne udržuje pri tejts teplotou. Po celkom 1,5-hodine pri teplote 45 až 50 °C sa zmes ochladí na teplotu 0 °C, spracuje sa ľadovou vodou a 240 g (1,75 mmol) uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa a skoncentruje sa, čím sa získa žltá pevná látka s teplotou topenia 78 až 82 °C.
Príklad 67 Metyl-2-amino-4-metoxy-5-(3-morfolín-4-ylpropoxy)benzoát
Roztok metyl-4-metoxy-3-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-2-nitrobenzoátu (32,5 g, 91,7 mmol) v 110 ml metanolu a 220 ml etylacetátu sa pri teplote 25 °C hydrogenuje za tlaku 379,5 kPa v prítomnosti 2,0 g 10 % paládia na uhlie. Po 4 hodinách sa zmes sfiltruje a filtrát sa odparí k suchu. Zvyšok sa prekryštaluje zo zmesi acetón/hexán, čím sa získa trieslovo sfarbená pevná látka s teplotou topenia 78 až 82 °C.
Príklad 68 Etyl-2-(dimetylaminometylénamino)-4-metoxy-5-(3-morfolín-4-ylpropoxy)benzoát
Zmes metyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-benzoátu (6,49 g, 20 mmol) a dimetylformamiddimetylacetálu (4,25 ml, 30 mmol) sa udržuje zohrievaním počas 1,5-hodiny na teplote 100 °C. Všetky tekavé látky sa odparia priamo pri teplote 70 °C, čím vznikne sirup: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 320,5.
Príklad 69 l,4-Dihydrochinolín-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-4-oxo-3-karbonitril
Do miešaného roztoku n-butyllítia (17,6 ml 2,5 M v hcxáne, 44 mmol) v 26 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá počas 10 minút roztok acetonitrilu (1,85 ml, 45 mmol) v 44 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 15 minút pri teplote -78 °C a zmes sa spracuje počas 20 minút roztokom 2-(dimetylaminoetylénamino)-4-metoxy-5-(3-morfolín-4-ylpropoxy)benzoátu (7,6 g, 20 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu. Po 90 minútach pri teplote -78 °C sa zmes spracuje oxidom uhličitým za pomalého ohrievania na teplotu 25 °C a odparí sa k suchu. Zvyšok sa rozdelí medzi n-butanol (200 ml) a polonasýtený roztok chloridu sodného (40 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a odparí sa k suchu. Výsledná pevná látka sa trituruje postupne s variacim acetónom a metanolom, sfiltruje sa a vysuší sa, čím sa získa trieslovo sfarbená pevná látka s teplotou topenia 255 až 260 °C.
Príklad 70
4-Chloro-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes l,4-dihydrochinolín-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-4-oxo-3-karbonitrilu (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml dimetylformamidu a 55 ml tionylchloridu sa udržuje na teplote spätného toku počas troch hodín. Tekavé látky sa odparia pri teplote 30 °C a zvyšok sa zmieša pri teplote 0 °C sa zmesí metylénchloridu a vody obsahujúcej uhličitan draselný k dosiahnutiu hodnoty pH 9 až 10. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a skoncentruje sa, čím sa získa hnedá pevná látka: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 362,4 364,4.
Príklad 71 4-Chloro-7-etoxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 122 mg (0,50 mmol) 7-etoxy-l,4-dihydro-6-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitrilu a 2,0 ml metylénchloridu sa udržuje v prostredí dusíka a pri teplote blízkej 25 °C sa pridá 218 μΐ (2,5 mmol) oxalylchloridu a 10 μΐ (0,125 mmol) dimetylformamidu. Zmes sa mieša cez noc, zriedi sa chloroformom a mieša sa s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného až do zásaditej reakcie. Vrstvy sa oddelia, vysušia sa síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 117 mg pevnej trieslovo sfarbenej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 262,8 264,8.
Príklad 72 7-Etoxy-l,4-dihydro-6-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitril
Pridá sa 54,0 ml (135 mmol) n-butyllítia do 150 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na teplotu -78 °C v prostredí dusíka. Počas 20 minút sa prikvapká 7,05 ml (135 mmol) acetonitrilu v 200 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 15 minút a počas 20 minút sa prikvapká roztok 17,99 g (64,2 mmol) metyl-4-etoxy-5-metoxy-2-(dimetylaminometylénamino)benzoátu v 150 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas pol hodiny pri teplote -78 °C. Pridá sa 11,0 ml (193 mmol) octovej kyseliny a zmes sa postupne ohreje na teplotu 25 °C. Po 2,5-hodinách sa rozpúšťadlo odoženie, zvyšok sa suspenduje vo vode, oddelené pevné látky sa vysušia vo vákuu, čím sa získa 13,025 g žltej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 245,2.
Príklad 73 Metyl-4-etoxy-5-metoxy-2-(dimetylaminometylénamino)-benzoát
Zmes 15,056 g (66,9 mmol) metyl-2-amino-4-etoxy-5-metoxybenzoátu a 14,1 ml (100 mmol) N,N-dimetylformamiddimetylacetálu sa v prostredí dusíka zohreje na teplotu 100 °C. Po 4,5-hodinách sa pridá 4,7 ml (33,3 mmol) systému DMF/DMA a po piatich hodinách sa ohrev zastaví. Rozpúšťadlo sa odoženie, zmes sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 18,211 g sivohnedej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H281.3.
Príklad 74
Metyl-2-amino-4-etoxy-5-metoxybenzoát
Zmes 24,110 g (94,5 mmol) metyl-4-etoxy-5-metoxy-2-nitrobenzoátu, 15,81 g (283 mmol) železného prášku, 25,28 g (472 mmol) chloridu amónneho, 135 ml vody a 350 ml metanolu sa udržuje na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po 3 a po 5,5-hodinách sa pridá znova uvedené množstvo železa a chloridu amónneho. Ohrev sa ukončí po 6,5-hodinách, pridá sa etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa sfiltruje cez celit a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odoženie a po vysušení vo vákuu sa získa 17,594 g ružovej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 226,2.
Príklad 75
Metyl-4-etoxy-5-metoxy-2-nitrobenzoát
Rozpustí sa 5,00 g (23,7 mmol) metyl-4-etoxy-3-metoxybenzoátu v 25 ml octovej kyseliny v prostredí dusíka a prikvapká sa počas 30 minút 6,1 ml (95,1 mmol) 69 % kyseliny dusičnej. Roztok sa udržuje počas 1,5-hodiny na teplote 50 °C a vleje sa do ľadového kúpeľa. Extrahuje sa chloroformom, premyje sa zriedeným roztokom hydroxidu sodného a sfiltruje sa cez síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa odoženie, roztok sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 5,268 g špinavobielej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 255,8.
Príklad 76
Metyl-4-etoxy-3-metoxybenzoát
Zmes 25,0 g (137 mmol) metylvaninátu, 38,87 g (274 mmol) uhličitanu draselného, 500 ml dimetylformamidu a 16,5 ml (206 mmol) etyljodidu sa zohreje v prostredí dusíka na teplotu 100 °C. Po 2,5-hodinách sa zmes ochladí a pevné podiely sa odstráni. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa rozdelí medzi vodu a metylénchlorid. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 25,85 g bielej pevnej látky: hmotové spektrum, (EJ m/e) M+ H 210,0.
Príklad 77
7-Etoxy-4-hydroxychinolín-3-karbonitril
Zmes 10 g (73 mmol) 3-etoxyanilínu a 12,3 g (73 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa udržuje počas siedmich hodín v 90 ml Dowtheru na teplote 140 °C. Do tejto zmesi sa pridá 250 ml Dowtheru. Roztok sa mieša a udržuje sa počas 12 hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka s periodickým oddestilovaním etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka sa spracuje variacim etanolom a po sfiltrovaní sa získa 9,8 6 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 214,7.
Príklad 78 7-Etoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Do suspenzie 5 g (23 mmol) 7-etoxy-4-hydroxychinolín-3-karbonitrilu v 75 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa pridá počas šiestich hodín pri teplote miestnosti 5,5 g (69 mmol) dusičnanu amónneho. Prebytočný anhydrid sa odstráni za zníženého tlaku pri teplote 45 °C. Zvyšok sa zmieša s 300 ml vody. Pevná látka sa oddelí a spracuje sa variacim etanolom, čím sa získa 3,68 g svetlej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 259,8.
Príklad 79 4-Chloro-7-etoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 3,45 g (13 mmol) 7-etoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Zmes sa zriedi hexánom a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 500 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 2,1 g béžovej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 277,7.
Príklad 80 8-Metoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 12,6 g (75 mmol) 2-metoxy-4-nitroanilinu a
12,7 g (75 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa udržuje cez noc v 100 ml Dowtheru na teplote 120 °C a potom 20 hodín na teplote 180 °C. Do tejto zmesi sa pridá 300 ml Dowtheru. Roztok sa mieša a udržuje sa na teplote spätného toku počas 12 hodín v prostredí dusíka za periodického oddestilovávania vylúčeného etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka sa spracuje variacim etanolom a po sfiltrovaní sa získa 12 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 245,8.
Príklad 81 4-Chloro-8-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 4 g (16 mmol) 8-metoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje na teplote spätného toku počas 2,5 hodiny. Zmes sa zriedi hexánom a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 500 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 2,05 g trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 263,7.
Príklad 82 4-Hydroxy-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 4,82 g metyl-3,4,5-trimetoxyantranilátu v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamiddimetylacetálu sa udržuje počas 18 hodín na teplote spätného toku a skoncentruje sa vo vákuu. Surový amidínový produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia. Do 25 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 17,6 ml 2,5 M n-butyllítia v hexánoch. Prikvapká sa 2,35 ml acctonitrilu v 45 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -78 °C. Prikvapká sa roztok surového amidínu v 30 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -78 °C, pridá sa 5, 7 ml kyseliny octovej. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a pridá sa 100 ml vody. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a po vysušení sa získa 4,14 g 4-hydroxy-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbinitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 280 °C (za rozkladu): hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 261,2.
Príklad 83 4-Chloro-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 1,30 g 4-hydroxy-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitrílu, 10 ml oxychloridu fosforečného a 1 kvapky Ν,Ν-dimetylformamidu sa udržuje 10 minút na teplote spätného toku a odparením sa zbaví tekavých zložiek. Zvyšok sa zmieša s 20 ml 5 % metanolu v etylacetáte. Produkt sa oddelí a po vysušení sa získa 1,12 g 4-chloro
-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 161 až 163 °C: hmotové spektrum, (El, m/e) M 278,0452.
Príklad 84
Metylester 2-dimetylaminometylénamino)-3,6-dimetoxybenzoovej kyseliny
Zmes 3,4 6 g 2-amino-3,6-dimetoxybenzoovej kyseliny (Manouchehr Azadi Ardakani a Timothy W.Wallace, Tetrahedron 44, číslo 18, str. 5939 až 5952, 1988) v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamiddimetylacetálu sa udržuje počas 18 hodín na teplote spätného toku a skoncentruje sa vo vákuu. Do zvyšku sa pridá 180 ml etylacetátu. Zmes sa sfiltruje a do filtrátu sa pridá 200 ml hexánu. Zmes sa skoncentruje na 100 ml. Produkt sa oddelí a po vysušení sa získa 3,25 g metylesteru 2-dimetylaminometylénamino)-3,6-dimetoxybenzoovej kyseliny v podobe pevnej látky s teplotou topenia 81 až 83 °C: hmotové spektrum, (El, m/e) M 266, 1263.
Príklad 85 4-Hydroxy-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Do 12,5 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote -78 °C 8,8 ml 2,5M n-butyllítia v hexánoch. Prikvapká sa 118 mi acetonitrilu v 25 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -78 °C. Prikvapká sa roztok metylesteru 2-(dimetylaminometylénamino)-3,6-dimetoxybenzoovej kyseliny v 62 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 10 minút pri teplote -73 °C, potom sa ohreje na teplotu 25 °C počas 15 minút. Pridá sa kyselina octová (3 ml) a 200 ml vody. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a po vysušení sa získa 1,57 g 4-hydroxy-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 300 až 305 °C, hmotové spektrum, (El, m/e) M 230,0685.
Príklad 86 4-Chloro-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 4-hydroxy-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu 10 ml oxychloridu fosforečného a 2 kvapky N,N-dimetylformamidu sa udržuje počas 10 minút na teplote spätného toku a tekavé zložky sa odparia. Zvyšok sa mieša s 50 ml vody. Produkt sa oddelí a vysuší sa, čím sa získa 1,74 g 4-chloro-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 165 až 167 °C, hmotové spektrum, (El, m/e) M 243,0346.
Príklad 87 Metyl-2-(dimetylaminometylénamino)-4,5-dietoxybenzoát
Do miešaného roztoku metyl-2-amino-4,5-dietoxybenzoátu (4,79 g, 20 mmol) v 20 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá počas 15 minút oxychlorid fosforečný (2,24 ml, 24 mmol). Zmes sa zohreje na teplotu 55 °C a mieša sa počas 45 minút. Výsledný roztok sa zriedi metylénchloridom, ochladí sa na teplotu 0 °C a počas 5 minút sa spracuje 80 ml vopred ochladeného M/l roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa pri teplote 0 °C vodou. Roztok sa vysuší a skoncentruje sa, čim sa získa jantárovo sfarbený olej: NMR (CDC13) δ 3,00 (s, Me 2N).
Príklad 88 l,4-Dihydrochinolin-6,7-dietoxy-4-oxo-3-karbonitril
Do miešaného roztoku n-butyllítia (17,6 ml 2,511 v hexáne, 44 mmol) v 25 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá počas 10 minút roztok acetonitrilu (2,35 ml, 45 mmol) v 44 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 15 minút pri teplote -78 °C a zmes sa spracuje počas 30 minút roztokom etyl-2-(dimemetylaminometylénamino)-4,5 -dietoxybenzoátu(5,83 g, 19,8 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach pri teplote -78 °C sa zmes spracuje 5,7 ml (100 mmol) octovej kyseliny a odparí sa k suchu. Zvyšok sa zmieša s vodou a výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a po vysušení sa získa 4,01 g špinavobielej pevnej látky, NMR (DMSO-d6) δ 8,58 (s,2-H).
Príklad 89 4-Chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 64 sa reakciou 1,4-dihydrochinolín-6,7-dietoxy-4-oxo-3-karbonitrilu s oxychloridom fosforečným získa 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril v podobe ružovej pevnej látky s teplotou topenia 170 až 175 °C.
Príklad 90
Metylester 2-(dimetylaminometylénamino)-3-metoxybenzoovej kyseliny
Reakčná zmes 5,0 g (29,9 mmol) 2-amino-3-metoxybenzoovej kyseliny v 25 ml systému DNF/DMA sa udržuje počas 2,5-hodín na teplote 100 až 105 °C a po odstránení rozpúšťadla sa získa červenorudý viskózny olej. Po ustáti v chladničke olej stuhne, čím sa získa 5,8 g produktu v podobe červenorudej pevnej látky s výťažkom 82,8 %: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 236,9.
Príklad 91 l,4-Dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitril
Do 35,0 ml tetrahydrofuránu sa pridá 26,6 ml (66,4 mmol n-butyllítia počas 5 minút pri teplote -78 °C. Do miešaného roztoku sa pridá počas 10 minút roztok 3,55 ml (67,9 mmol) acetonitrilu v 65 ml tetrahydrofuránu a počas 10 minút sa roztok zmení na bielu suspenziu a v miešaní sa pokračuje počas 15 minút pri teplote -78 °C. Do suspenzie sa pridá počas 30 minút roztok 5,8 g (24,5 mmol) metylesteru 2-(dimetylaminometylénamino)-3-metoxybenzoovej kyseliny v 45 ml tetrahydrofuránu a v miešaní sa pokračuje počas 30 minút pri teplote -78 °C a počas tohto času sa zmes postupne vyčerí. Roztok sa ochladí 8,5 ml kyseliny octovej. Výsledná hustá zrazenina sa mieša a ohreje sa na teplotu miestnosti. Po odparení väčšiny rozpúšťadla sa zvyšok zriedi studenou vodou. Oddelená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou. Po vysušení vo vákuu sa získa 3,8 g produktu v podobe špinavobielej pevnej látky v 77,6 % výťažku s teplotou topenia 270 °C (za rozkladu), hmotové spektrum,(elektrosprej, m/e) M + H 201,1.
Príklad 92 4-Chloro-8-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 3,8 g (19 mmol) l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitrilu a 40 ml oxychloridu fosforečného a 5 kvapiek dimetylformamidu sa udržuje počas pol hodiny na teplote spätného toku. Zmes sa odparí k suchu a zriedi sa hexánmi. Pevná látka sa oddelí, zmieša sa so studeným zriedeným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 3,8 g 4-chloro-8-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavobielej látky v 91% výťažku: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 219,1.
Príklad 93 4-Chloro-7-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 64 sa spracovaním 1,4-dihydrochínolín-7-metoxy-4-oxo-3-karbonitrilu oxychloridom fosforečným získa 4-chloro-7-metoxychinolín-3-karbonitril v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 219,2,221,2.
Príklad 94 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Do miešaného roztoku 26,9 ml n-butyllítia (2,5M v hexáne) v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá počas 10 minút 3,51 ml acetonitrilu v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -78 “C, zmes sa spracuje počas 5 minút 10 g LI7741 -150 (B Floyd) v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 15 minútach pri teplote -78 °C sa miešaná zmes ohreje počas ďalších 30 minút na teplotu 0 °C. Spracuje sa 5 ml kyseliny octovej, ohreje sa na teplotu 25 °C a mieša sa počas ďalších 30 minút. Zmes sa odparí k suchu a zriedi sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná špinavobiela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, etylacetátom a éterom. Po vysušení sa získa 4,5 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychmolín-3-karbonitrilu v podobe špinavobielej pevnej látky, s teplotou topenia >255 °C: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 307.
Príklad 95 7-Benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Do miešanej suspenzie 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v 10 ml metylénchloridu sa pridá 5 ml oxalylchloridu (2M v metylénchloride) a 2 kvapky Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa udržuje 20 minút na teplote spätného toku a pridáva sa do nej pomaly vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do ukončenia vývoja bublín. Po rozdelení vrstiev sa organická vrstva odparí na malý objem, na to sa nechá prejsť vrstvou magnesolu. Ako elučného činidla sa použije 50 ml metylénchloridu a zmes sa odparí, čím sa získa 0,6 g 7-benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitril v podobe bledožltej pevnej látky s teplotou topenia 282 až 284 °C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+ H 325.
Príklad 96 4-(2,3-Dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolin-3-karbonitrilu a 258 mg (1,88 mmol) 6-aminoindolíndihydrochloridovej soli v 10 ml etanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C a vleje sa do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Pevná látka sa rozpustí v systéme 50/50 metanol/chloroform a vysuší sa na silikagéli a čistí sa chromatografiou s použitím ako elučného činidla gradiendu 20 až 50 % acetónu v hexáne, čím sa získa 496 mg 4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M + H 375,1, teplota topenia 121 ažl24°C.
Príklad 97
Hydrochloridová soľ 4-(benzotiazol-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu
Roztok 500 mg (1,8 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 353 mg (2,35 mmol) 6-aminobenzothiazolu v 15 ml etanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridajú 2 kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C a pevná látka sa odfiltruje. Pevná látka sa vyberie do 20 ml etanolu a digeruje sa počas jednej hodiny. Horúci roztok sa sfiltruje a izolovaná pevná látka sa premyje etanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 666 mg hydrochloridovej soli 4-(benzothiazol-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej trieslovo sfarbenej látky s teplotou topenia 285 až 287° C: hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M + H 391,0.
Príklad 98
4-(Benzo[ 1,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 258 mg (1,88 mmol) 3,4-(metyléndioxy)anilínu v 10 ml etanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 526 mg 4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 200 až 203 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 378,0.
Príklad 99
6.7- Dietoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 250 mg (1,88 mmol) 6-aminoindazolu v 10 ml etanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného, reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C a vleje sa do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 448 mg 6,7-dietoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 143 až 145 °C, hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M + H 374,1.
Príklad 100
6.7- Dietoxy-4-(4-metyl-2-oxo-2H-chromén-7-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 330 mg (1,88 mmol) 7-amino-4-metylkuinarínu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C a vleje sa do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 431 mg 6,7-dietoxy-4-(4-metyl-2-oxo-2H-chromén-7-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 282 až 234 °C, hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M + H 416,0.
Príklad 101
6.7- Dietoxy-4-( 1 H-indol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 964 mg (3,50 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 830 mg (6,29 mmol) 6-aminoindolu v 5 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a vzorka sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C a vleje sa do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 712 mg 6,7-dietoxy-4-( 1 H-indol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 128 až 130 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 373,0.
Príklad 102
6.7- Dimetoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 500 mg (2,00 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu a 975 mg (2,61 mmol) 6-aminoindazolu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 738 mg 6,7-dietoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 180 až 183 °C: hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M + H 345,9.
Príklad 103 4-(lH-Benzotriazol-5-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 1,07 mg (3,87 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 675 mg (5,00 mmol) 5-aminobenzotriazolu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Roztok sa okyslí prísadou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Pevná látka sa vyberie do 200 ml metanolu a 500 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a varí sa 20 minút. Do tejto heterogénnej zmesi sa pridá 100 ml ľadovej kyseliny octovej a objem sa varením zmenši na 100 ml. Do zmesi pri teplote miestnosti sa pridá 500 ml ľadovej vody a pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 738 mg 4-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonilu v podobe hnedej pevnej látky s teplotou topenia 115 °C (za rozkladu): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 375,0.
Príklad 104
4-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-l H-izoindol-5-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 305 mg (1,88 mmol) 4-aminoftalimidu v 10 ml etanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 343 mg 4-l,3-dioxo-2,3-dihydro-l-lH-izoindol-5
-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 248 až 251 °C hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 402,9.
Príklad 105 4-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxín-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 232 mg (1,54 mmol) 1,4-bcnzodioxan-6-amínu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 526 mg 4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 225 až 227 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 402,9.
Príklad 106 4-(lH-Indazol-6-ylamino-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,19 mmol) 4-chloro-6,7-(2-metoxyetoxy)-chinolín-3-karbonitrilu a 274 mg (1,31 mmol) 6-aminoindazolu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, nato sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom vysuší sa vo vákuu pri teplote 20 °C. Získa sa 362 mg 4-(lH-indazol-6-ylamino-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)chinolín-3-karbonitrilu v podobe oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 105 až 110 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 434,0.
Príklad 107 4-(l,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydoftalazín-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) -4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 273 mg (1,54 mmol) hydrátu 4-aminoftalhydrazínu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Roztok sa okyslí prísadou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 20 °C. Pevná látka sa vyberie do 200 ml metanolu a 500 ul 5N roztoku hydroxidu sodného a varí sa počas 20 minút. Do tejto heterogénnej zmesi sa pridá 100 ml ľadovej kyseliny octovej a objem sa zmenši varom na celkom 100 ml. Do zmesi sa pri teplote miestnosti pridá 500 ml studenej vody a pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Pevná látka sa digeruje s 400 ml etanolu až do zmenšenia objemu na 150 ml. Horúci roztok sa sfiltruje a pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 121 mg 4-(l,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydofialazín-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolin-3-karbonitrilu v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia >270 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 418,0.
Príklad 108
6.7- Diethoxy-4-(indan-5-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolin-3-karbonitrilu a 205 mg (1,54 mmol) 5-aminoindanu v 12 ml 2-metoxyethanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 30 °C. Hnedá pevná látka sa rozpustí a digeruje sa 200 ml etanolu a objem sa zmenší na 100 ml. Pevná látka sa izoluje z teplého roztoku, premyje sa etanolom, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 435 mg 6,7-dietoxy-4-(indan-5-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe hnedej pevnej látky s teplotou topenia 85 až 88 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 374,0.
Príklad 109
4- (2,4-Dioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [l,3]oxazín-6-yl- amino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dictoxychinolín -3-karbonitrilu a 274 mg (1,54 mmol) anhydridu
5- aminoizatovej kyseliny a 161 mg (1,44 mmol) pyridinhydrochloridu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Horúci roztok sa sfiltruje, pevná látka sa oddelí a premyje sa etanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa 482 mg hydrochloridovej soli 4-(2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazín-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe sivej pevnej látky s teplotou topenia >270 °C, hmotové spektrum (elektrosprej m/e) M + H 418,9.
Príklad 110
6.7- Dietoxy-4(l-oxoindan-5-ylammo)chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín -3-karbonitrilu a 227 mg (1,54 mmol) 6-amino-l-indanónu a 161 mg (1,44 mmol) pyridinhydrochloridu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 483 mg 6,7-dietoxy-4-(l-oxoindan-5-ylamino)-chinolín-3-karbonitrilu v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 263 °C (za rozkladu): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 388,0.
Príklad 111
6.7- Dimetoxy-4-(3-oxo-l,3-dihydroizobenzofurán-5-ylamino)-chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu, 230 mg (1,54 mmol) 6-aminoftalidu a 161 mg pyridinhydrochloridu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 535 mg 6,7-dietoxy-4-(3-oxo-l,3-dihydroizobenzofurán-5-yl-amino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 280 až 284 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 390,1.
Príklad 112
4-(1,1 -Dioxo-lH-benzo[b]tiofén-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3 -karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 230 mg (1,54 mmol) 6-amino-l,l-dioxobenzo[b]-tiofénu a 161 mg pyridínhydrochloridu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas šiestich hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje počas piatich minút na teplote 100 °C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Pevná látka sa rozpustí v acetóne a vysuší sa na silikagéli vo vysokom vákuu. Vyčistená zlúčenina sa získa chromatografiou s použitím ako elučného činidla gradiendu 30 až 50 % acetónu v hexáne. Prvá z troch zložiek zmesi, izolovanej zo stĺpca, je žiadaná zlúčenina. Po odparení rozpúšťadla sa získa 69 mg 4-(1,1-dioo-lH-benzo[b]thiofén-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 155 až 160 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 421,9.
Príklad 113 4-(2,3-Dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6,7-metoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,61 mmol) 4-chloro-6,7-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 366 mg (1,77 mmol) 6-aminoindolíndihydrochloridu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Teplý roztok sa sfí 1truje k izolácii výslednej pevnej látky, ktorá sa premyje vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Pevná látka sa rozpustí v systéme 1 : 1 metanol/chloroform a vysuší sa na silikagéli vo vysokom vákuu. Vyčistená zlúčenina sa získa chromatografiou s použitím ako elučného činidla gradiendu 30 až 60 % acetónu v hexáne. Prvá z troch zložiek zmesi, izolovanej zo stĺpca, je žiadaná zlúčenina. Objem frakcie zo stĺpca sa zmenší na 10 ml a zvyšok sa zriedi 250 ml hexánu. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa hexánom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 16 mg 4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6,7-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 175 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 347,0.
Príklad 114
4-( 1 H-Indol-5-ylamino)-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml etanolu a 3,40 (25,8 mmol) 5-aminoindolu sa udržuje počas 3,5-hodiny na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa ukončí, zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, zbaví sa rozpúšťadiel a destiluje sa azeotropicky s etanolom. Oddelená pevná látka sa premyje hexánom, potom vodou. Pevná látka sa rozpustí v 200 ml etylacetátu, pridá sa Darco a zmes sa sfiltruje. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa suší vo vákuu cez noc pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa premyje dvakrát éterom k odstráneniu východiskového aminoindolu. Získa sa 4,372 g červenohnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M + H 330,2.
Príklad 115 7-Etoxy-4-(indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 500 mg (1,90 mmol) 4-chloro-7-etoxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 30 ml etanolu a 304 mg (2,28 mmol) 6-aminoindazolu sa udržuje na teplote spätného toku v prostredí dusíka počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Rozpúšťadlo sa odoženie a zvyšok sa suspenduje v hexáne, pevné látky sa oddelia, premyjú sa vodou a vysušia sa vo vákuu. Získa sa 54 6 mg trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 359,9.
Príklad 116 7-Benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolin-3-karbonitril
Celkom 500 mg (1,63 mmol) 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu sa vloží do 3 ml oxalylchloridu (2M v trichlórmetáne) a nechá sa stáť počas 15 minút s následným držaním na teplote spätného toku počas jednej hodiny. Roztok sa nechá vychladnúť, zriedi sa 300 mg hexánu, tým vznikne zelená pevná látka. Pevná látka sa izoluje a premyje sa nadbytkom hexánu a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C, tým sa získa 586 mg 7-benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe hydrochloridovej soli. Táto zlúčenina sa prenesie okamžite do ďalšieho stupňa.
Príklad 117 7-Benzyloxy-4-(2,3-dihydro-lH-indo1-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 586 mg (1,60 mmol) 7-benzyloxy-4-chloro-6-metoxy-chinolín-3-karbonitrilu 560 mg (1,70 mmol) 6-aminoidolindihydrochloridovej soli a 208 mg (1,80 mmol) pyridínhydrochloridu v 13 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje počas troch hodín na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a výsledná pevná látka sa oddelí, premyje sa prebytkom etanolu a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C. Výsledná pevná látka sa digeruje v 300 ml etanolu a objem sa zmenší na 100 ml. Pevná látka sa izoluje z horúceho roztoku a digerácia sa opakuje. Pevná látka sa z horúceho roztoku znovu izoluje, tým sa získa 206 mg 7-benzyloxy-4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky. (TFA = trifluóroctová kyselina, Reflux = var pod spätným chladičom).
Príklad 118
4-(2,3-Dihydro-1 H-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Do 5 ml trifluóroctovej kyseliny sa pridá 206 mg 7-benzyloxy-4-(2,3-dihydro-1 H-indol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu a reakčná zmes sa udržuje počas
1,5-hodiny na teplote spätného toku. Trifluóroctová kyselina sa odstráni vo vákuu a výsledný film sa rozpustí v 7 ml metanolu a pridá sa 50 ml ľadovo studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sa nechá stať počas jednej hodiny pri teplote 10° C. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C, tým sa získa 107 mg 4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu. Zlúčenina sa použije v ďalšom stupni bez čistenia.
Príklad 119
4-(2,3-Dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-pyridín-4-yl-propoxy)chinolín-3-karbonitril
Pri teplote 0 °C sa do roztoku zostávajúceho z 2 ml chloroformu, 1 ml tetrahydrofuránu, 167 mg (0,64 mmol) trifenylfosfínu, 52 ul (0,4 mmol) 4-hydroxypropylpyridínu a 107 mg (0,32 mmol) 4-(2,3-dihydro-1 H-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxy-chinolín-3-karbonitrilu sa pomaly pridá 101 μΐ (0,64 mmol) DEAD. Reakcia sa nechá prebiehať počas 15 minút pri teplote 0 “C a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Heterogénny roztok sa mieša počas sedem hodín pri teplote miestnosti. Podľa chromatografie v tenkej vrstve TCL a spôsobu ESMS sa nevytvára žiaden produkt. Pridá sa ďalších 1 ml chloroformu a 500 ml tetrahydrofuránu a teplota reakčnej zmesi sa udržuje počas 14 hodín na teplote spätného toku. Ani teraz nie sú patmé náznaky tvorenia produktu. Objem reakčnej zmesi sa ohrevom zmenší na 1 ml, na to sa zvýši pridaním 4 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa opäť ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 80 mg (0,32 mmol) trifenylfosfínu, 25 μΐ (0,20 mmol) 4-hydroxypropylpyridínu, potom nasleduje pomalé pridávanie 0,50 μΐ (0,32 mmol) DEAD. Reakčná zmes sa rýchlo vycerí, tým sa získa hnedý roztok. Po šiestich hodinách pri teplote miestnosti ukazuje chromatografia v tenkej vrstve TLC, že je reakcia ukončená. Do reakčnej zmesi sa pridá 10 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, potom 20 ml vody. Roztok sa extrahuje päťkrát 25 dielmi chloroformu. Vodná vrstva sa nechá stať počas troch hodín pri teplote miestnosti a výsledná hnedá pevná látka sa izoluje filtráciou. Filtrát sa spracuje pevným hydrogenuhličitanom sodným až do vyzrážania žltej pevnej látky z roztoku. Zrazenina sa izoluje a premyje sa prebytkom vody, potom 1 ml dietyléteru a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80 °C, tým sa získa 57 mg 4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-pyridín-4-yl-propoxy)chinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 100 až 105 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): 452,3 M + H, 226,7 M + 2H12.
Príklad 120
Metylester 2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny
Roztok 19,6 g (109 mmol) 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxylovej kyseliny (J. Chem. Soc. 3445, 1957) v 400 ml metanolu obsahujúceho 4 ml kyseliny sírovej sa udržuje cez noc na teplote spätného toku. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný (18 g), rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa trituruje niekoľkokrát s etyléterom. Kvapalné fázy sa spoja, sfiltrujú sa cez bezvodný síran horečnatý a po odparení sa získa 20,7 g metylesteru 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny v podobe svetložltého oleja: hmotové spektrum (prúd elektrónov, m/e) 194.
Príklad 121
Metylester 7-nitro-2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 15,0 g (77,3 mmol) metylesteru 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxín-6-karboxylovej kyseliny v 45 ml kyseliny octovej sa prikvapká kyselina dusičná (18 ml). Roztok sa udržuje počas 1/5 hodiny na teplote 60 °C. Pridá sa 9 ml kyseliny dusičnej a v ohreve na udržanie teploty 70 °C sa pokračuje počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa. Prekryštálovaním zo systému heptán/toluén sa získa 16,8 g metylesteru 7-nitro-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny v podobe žl tých kryštálov: hmotové spektrum (prúd elektrónov, m/e): 239.
Príklad 122
Metylester 7-amino-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny
Zmes 12,0 g (50,2 mmol) metylesteru 7-nitro-2,3-dihydrobenzo [l,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny, 11,2 g (201 mmol) práškového železa a 13,3 g (257 mmol) chloridu amónneho v 175 ml metanolu a 70 ml vody sa udržuje počas 5,5-hodiny na teplote spätného toku. Pridá sa ďalších 11,2 g železa a 13,3 chloridu amónneho a zmes sa ďalej zohrieva počas ďalších 5,5-hodín. Nakoniec sa pridá 5,5 g železa a 6,6 g chloridu amónneho a zmes sa ďalej zohrieva počas štyroch hodín. Vychladnutá reakčná zmes sa sfiltruje cez celit, vrstva sa premyje dôkladne metanolom a kvapalné fázy sa spoja. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa suspenduje vo vode a zhromaždí sa. Surový produkt sa filtruje cez oxid kremičitý (trichlórmetán), tým sa získa 9,5 g metylesteru 7-amino-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 209,9.
Príklad 123 9-Oxo-2,3,6,9-tetrahydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinolín-8-karbonitril
Roztok 9,71 g (46,5 mmol) metylesteru 7-amino-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny a 11,1 g (92,9 mmol) dimetylformamiddimetylacetátu v 45 ml dimetylformamidu sa udržuje v prostredí dusíka na teplote spätného toku počas šiestich hodín. Tekavé podiely sa odstránia a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší sa vo vákuu, tým sa získa formamidín v podobe rudého sirupu. V 70 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C rozpustí v prostredí dusíka n-butyllítium (102 mmol) v hexáne. Počas 15minút sa pridá roztok 4,31 g (105 mmol) acetonitrilu v 85 ml tetrahydrofuránu a roztok sa mieša 25 minút. Surový formamidín sa rozpustí v 90 ml tetrahydrofuránu a prikvapká sa do studeného roztoku počas pol hodiny. Mieša sa počas 1,25-hodín a reakcia sa ukončí pri teplote -78 °C pridaním 13,4 ml octovej kyseliny. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a tekavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje vo vode a surový produkt sa oddelí filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa. Pevný materiál sa varí s metanolom, oddelí sa a vysuší sa vo vákuu (50 °C), tým sa získa 7,62 g 9-oxo-2,3,6,9-tetrahydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinolín-8-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbeného prášku: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H228.8.
Príklad 124
9-Chloro-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2, 3-g]chinolín-8-karbonitril
Zmes 7,6 g (31,0 mmol) WAY 170839 a 35 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje počas 3,5-hodiny na teplote spätného toku. Oxychlorid fosforečný sa odstráni a pridá sa ľadová voda nasledovaná hydrogenuhličitanom sodným k dosiahnutiu hodnoty pH 8. Produkt sa oddelí, premyje sa dôkladne vodou a vysuší sa vo vákuu, tým sa získa 7,42 g 9-chloro-2,3-dihydro[l,4]dioxino-[2,3-g]chinolín-8-karbonitrilu v podobe trieslovej sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 246,8.
Príklad 125 9-(lH-Indazol-6-ylamino-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinolín-8-karbonitril
Zmes 1,00 g (4,07 mmol) 9-chloro-2,3-dihydro[l,4]dioxino-[2,3-g]chinolín-8-karbonitrilu a 0,649 g (4,88 mmol)
6-amino-indazolu v 25 ml etanolu sa udržuje počas 5,7hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa suspenduje vo vode, sfiltruje sa, premyje sa vodou, pridá sa studený etanol a vysuší sa. Surový produkt sa varí s etanolom, odfiltruje sa a vysuší sa vo vákuu (50 °C), tým sa získa 1,06 g 9-(lH-indazol-6ylamino-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinol!n-8-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 344,3.
Príklad 126 6-Etoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)-7-metoxychinolin-3-karbonitril
Zmes 1,00 g (3,82 mmol) 4-chloro-6-etoxy-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 0,609 g (4,58 mmol) 6-aminoindazolu v 20 ml etanolu sa udržuje počas ôsmich hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa dvakrát azeotropicky destiluje s etanolom. Pevná látka sa suspenduje v studenom etanolu, oddelí sa, premyje sa dvakrát vodou a vysuší sa. Prekryštalovaním z etanolu sa získa 0,646 g 6-etoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitril v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 359,9.
Príklad 127
6.7- Dietoxy-4-( 1 -metyl-2,5 -dioxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-benzofe] [1,4]diazepín-7-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,5 g (1,8 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,35 g (1,8 mmol) 7-amino-l-metyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][l,4]diazepínu a 0,21 g pyridínhydrochloridu sa udržuje v prostredí etoxyetanolu počas piatich hodín na teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmieša s hydroxidom amónnym a nerozpustný podiel sa oddelí, tým sa získa 0,8 g 6,7-dietoxy-4-(l-metyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e] [1,4] diazepín-7-yl-amino)chinolin-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 446,0.
Príklad 128 4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6,7,8,-trimetoxychinolin-3-karbonitril
Zmes 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,147 g 6-aminoindazolu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 15 ml etoxyetanolu sa mieša počas jednej hodiny na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 100 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k dosiahnutiu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,332 g 4-(lH-mdazol-6-ylamino)-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 243 až 245 °C, hmotové spektrum (EI, m/e) M + H 375, 1331.
Príklad 129
6.7- Dimetoxy-4-(4-metyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-7-ylamino-chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu 0,174 g karbostyrilu 124, 0,020 g pyridinhydrochlo ridu a 10 ml etoxyetanolu sa udržuje na teplote spätného toku počas 30 minút v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k dosiahnutiu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,356 g 6,7-dimetoxy-4-(4-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-7-ylamino-chinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 300 °C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 327,1446.
Príklad 130
6.7- Dimetoxy-4-(2-metylbenzotiazol-5-ylamino) chinolín-3-karbanitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu 0,231 g 5-amino-2-metylbenzotiazoldihydrochloridu, 0,158 pyridínu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša pri teplote spätného toku počas 20 minút v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí, pridá sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k dosiahnutiu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,356 g
6.7- dimetoxy-4-(2-metyl benzotiazol-5-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 118 až 120 °C: hmotové spektrum (EI, m/e M 376,0973.
Príklad 131
6.7- Dimetoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ylamino)-chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu. 0,166 g 6-amino-2-benzotiazolinónu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša na teplote spätného toku počas 20 minút v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastaveniu hodnoty pH 7. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,326 g 6,7-dimetoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 285 až 287 °C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 379,0358.
Príklad 132
6.7- Dimetoxy-4-(chinolín-5-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu 0,288 g 5-aminochinolínu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa udržuje počas dvoch hodín na teplote 200 °C v utesnenej skúmavke v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 100 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k nastaveniu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,132 g 6,7-dimetoxy-4-(chinolín-5-ylamino)chinolín-3-karbonítril v podobe pevnej látky s teplotou topenia 115 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (EI, m/e) M 356,1276.
Príklad 133 4-(Izochinolin-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,288 g 5-aminoizochinolínu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa udržuje počas dvoch hodín na teplote 200 “C v utesnenej skúmavke v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 100 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k nastaveniu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,100 g 4-(izochinolín-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 140 “C (za rozkladu), hmotové spektrum (EI, m/e): M 356,1279.
Príklad 134
6.7- Dimetoxy-4-(chinolín-8-ylamino)chinolín-3-karbonitril Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbo- nitrilu, 0,288 g 8-aminochinolínu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa udržuje počas dvoch hodín na teplote 200 °C v utesnenej skúmavke v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 100 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k nastaveniu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,167 g 6,7-dimetoxy-4-(chinolín-8-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 150 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (EI, m/e) M 356, 1271.
Príklad 135
4-(8-Hydroxychinolín-5-ylamino) -6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu 0,233 g 5-amino-3-hydroxychinolíndihydrochloridu, 0,153 g pyridínu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša počas dvoch hodín pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastaveniu hodnoty pH 7. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,210 g 4-(8-hydroxychinolín-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 150 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (EI, m/e) M 372,1228.
Príklad 136
4-(lH-Indol-4-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,132 g 4-aminoindolu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša počas dvoch hodín pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a pridá sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastaveniu hodnoty pH 7. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,249 g 4-(lH-indol-4-ylamino)-6,7-dimetoxyohinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 260 °C (za rozkladu) hmotové spektrum (EI m/e): M 344, 1222.
Príklad 137
4-( 1 H-Indazol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,132 g 5-aminoindazolu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša počas dvoch hodín pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a pridá sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastaveniu hodnoty pH 7. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,252 g 4-(lH-indazol-5-ylamino)-
6.7- dimetoxychinolin-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 290 až 295 °C, hmotové spektrum (EI, m/e): M 345,1217.
Príklad 138
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,093 g 6-aminoindazolu a 5 ml etoxyetanolu sa mieša počas 30 minút, pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 50 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k nastaveniu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa a premyje sa 10 ml systému hexány/ etylacetát (4 : 1), tým sa získa 0,189 g 4-(lH-indazol-6-ylamino) -5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 302 až 305 °C, hmotové spektrum (EI, m/e) : M 345, 1223.
Príklad 139
4-( 1 H-Indazol-6-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-chinolín-3-karbonitrilhydrochlorid
Zmes 0,362 g 4-chloro-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-chinolín-3-karbonitrilu, 0,267 g 6-aminoindazolu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša počas 30 minút pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 50 ml zmesi etylacetát/acetón/metylalkohol (5:5: 2). Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa a premyje sa 10 ml systému hexány/etylacetát (4 : 1), tým sa získa 0,189 g 4-(lH-indazol-6-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-chinolm-3-karbonitrilhydrochloridu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 100 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 459,2146.
Príklad 140 4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrilhydrochlorid
Zmes 0,362 g 4-chloro-7-methoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy) chinolín-3-karbonitrilu 0,268 g 5-aminobenzotriazolu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša počas 30 minút pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 50 ml zmesi etylacetát/acetón/metylalkohol (5:5: 2). Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa a premyje sa 10 ml systému hexány/etylacetát (4 : 1), tým sa získa 0,142 g 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrilhydrochloridu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 260 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 460,2096.
Príklad 141
4-( 1 H-Indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Do suspenzie 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-6-metoxy-3-chinolinkarbonitrilu a 159,8 mg (1,2 mmol) 6-aminoindazolu v 10 ml 2-etoxyetanolu sa pridá 115,6 mg (1,0 mmol) pyridínhydrochloridu. Výsledná reakčná zmes sa udržuje počas jednej hodiny na teplote spätného toku. Po vychladnutí sa väčšina rozpúšťadla odparí a zvyšok sa zriedi éterom. Zrazenina sa filtruje a vnesie sa do vody. Vodná suspenzia sa neutralizuje na hodnotu pH 7 až 8 pridaním vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa 15 minút. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a éterom. Po vysušení vo vákuu sa získa
297.5 mg (94,3 % výťažok) produktu v podobe pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 °C, hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 315,8. HRCIMS m/z: pre C|8H13N5O (M) + vypočítané 315,112, nájdené: 315,1124.
Príklad 142 4-(3-H-Benzotriazol-5-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 141 sa
218.6 mg (1 mmol) 4-chloro-6-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu v 10 ml 2-etoxyetanolu a v prítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu nechá reagovať s 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu, tým sa získa 302,9 mg (95,8 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 “C, hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 316,9. HRCIMS m/z pre C17H|2N6O (M) + vypočítané 316, 107, nájdené: 316, 1081.
Príklad 143
4-( 1 H-Indazol-6-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitril Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 141 sa 200,0 mg (0,914 mmol) 4-chloro-7-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu v 10 ml 2-etoxyetanolu a v prítomnosti 105,6 mg (0,914 mmol) pyridínhydrochloridu nechá reagovať s 147,8 mg (1,1 mmol) 6-aminoindazolu, tým sa získa 280,0 mg (97,3 % výťažok) produktu v podobe tmavožltej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 °C, hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 315,9. HRCIMS m/z: pre C18HI3N5O (M) + vypočítané 315,112, nájdené: 315,1124.
Príklad 144
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 141 sa
218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-7-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu v 10 ml 2-etoxyetanolu a v prítomností 115,6 mg (1,0 mmol) pyridínhydrochloridu nechá reagovať s 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazoIu, tým sa získa 231,0 mg (73,1 % výťažok) produktu v podobe svetlohnedej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 316,9. HRCIMS rn/z: pre Ci7H12N6O (M) + vypočítané 316,107, nájdené: 316,1063.
Príklad 145
7-Hydroxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril Reakčná zmes 1,74 g (5,52 mmol) 4-( 1 H-indazol-6-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 15,3 g pyridínhydrochloridu sa udržuje počas 1,5-hodiny na teplote 200 až 210 °C. Po vychladnutí sa zmes vnesie do 3 % vodného roztoku hydroxidu amónneho. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou. Po vysušení vo vákuu sa získa 1,66 g (63,8 % výťažok) produktu v podobe tmavohnedej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 °C, hmotovc spektrum (elektrosprej, m/e): m + H 301,9. HRCIMS m/z: pre Ci7H]1N5O (M) + vypočítané 302,1042, nájdené: 302, 1079.
Príklad 146
4-( 1 H-Indol-5-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 141 sa 1,0 g (4,57 mmol) 4-chloro-7-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 724,8 mg (5,48 mmol) 5-aminoindolu a 528,3 mg (4,57 mmol) 5-aminoindolu v 35 ml 2-etoxyetanolu udržuje počas dvoch hodín na teplote 120 °C. Spracovaním sa získa 1,38 g produktu v podobe zelenavosivej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 °C, hmotové spektrum: (elektrosprej, m/e): M + H 314,9. HRCIMS m/z: pre C|9H14N4O (M) + vypočítané 314,117, nájdené: 314,1135.
Príklad 147 7-Hydroxy-4-(3H-benzotrizol-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 145 sa 1,45 g (4,58 mmol) 4-(3H-benzotrizol-5-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 10 g pyridínhydrochloridu zohrieva počas jednej hodiny. Spracovaním sa získa 1,04 g (75,4 % výťažok) produktu v podobe tmavohnedej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 303,3. HRCIMS m/z: pre C16H10N6O (M) + vypočítané 301,0838, nájdené: 301,0833.
Príklad 148 4-(lH-Indazol-6-ylamino)-8-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 141 sa 328,0 mg (1,5 mmol) 4-chloro-8-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu (1,65 mmol) 6-aminoindazolu a 105,6 mg (173,3 mmol) pyridínhydrochloridu v 15 ml 2-etoxyetanolu udržuje počas dvoch hodín na teplote 100 °C. Spracovaním sa získa 373,8 mg (79 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 242 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 315,9. HRCIMS m/z; pre C|8H13N5O (M) + vypočítané 315,112, nájdené: 315,1126.
Príklad 149
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-8-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 141 sa 218,6 mg (1 mmol) 4-chloro-8-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazoIu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyetanolu udržuje počas jednej hodiny na teplote 100 °C. Spracovaním sa získa 213,5 mg (67,6 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 316.9. HRCIMS m/z: pre C17H|2N6O (M) + vypočítané 316,107, nájdené: 316, 1079.
Príklad 150
4-( 1 H-Indol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 141 s
248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 158,6 mg (1/2 mmol) 5-aminoindolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyetanolu udržuje počas pol hodiny na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 338,7 mg (98,5 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 344,9. HRCIMS m/z: pre C2oH16N4O2 (M) + vypočítané 344, 127, nájdené: 344, 1277.
Príklad 151
4-(lH-Benzotriazol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolin-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 150 sa
248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 159,8 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzoimidazolu a
115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyetanolu udržuje počas jednej hodiny na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 233,6 mg (67,7% výťažok) produktu v podobe hnedej pevnej látky s teplotou topenia 230 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 345,9. HRCIMS m/z: pre C19H15N5O2 (M) + vypočítané 346,1304, nájdené: 346,1325.
Príklad 152
6,7-Dimetoxy-4-(2-metyl-lH-benzoiinidazol-5-ylamino) chinolin-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 150 sa 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 294,4 mg (2,0 mmol) 2-metyl-5-aminobenzimidazolu a
115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyetanolu udržuje počas štyroch hodín na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 220,2 mg (61,3 % výťažok) produktu v podobe pieskovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 207 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 359,9. HRCIMS m/z: pre C20Hl7N5O2 (M)+ vypočítané 359,138, nájdené: 359,1403.
Príklad 153
6.7- Dimetoxy-4-(chinolín-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 150 sa 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolmkarbonitrilu, 173,8 mg (1,2 mmol) 6-aminochinolínu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 15 ml 2-etoxyetanolu sa udržuje počas šiestich hodín na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 212,5 mg (59,5 % výťažok) produktu v podobe oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 241 až 243°C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 356,8. HRCIMS: pre C20H17N5O2 (M) + vypočítané 356,127, nájdené: 356, 1275.
Príklad 154 4-(4-Chloronaftalén-l-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 150 sa 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 213,2 mg (1,2 mmol) l-amino-4-chloronaftalénu a
115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 12 ml 2-etoxyetanolu sa udržuje cez noc na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 290,1 mg (74,4 % výťažok) produktu v podobe žltozelenej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 250 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 390,2. HRCIMS: pre QJ^NACl (M) + vypočítané 389,093, nájdené: 389,0938.
Príklad 155
6.7- Dimetoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-l-ylalmino)chinolin-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 150 sa 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 176,7 mg (1,2 mmol) l-amino-5,6,7, 8-tetrahydronaftalénu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 12 ml
2-etoxyetanolu udržuje počas dvoch hodín na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 195,1 mg (54,3 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 248 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 360,1. HRCIMS: pre C22H16N3O2C1 (M) + vypočítané 359,163, nájdené: 359,1632.
Príklad 156 4-(3H-Benzotriazol-4-ylamino)-6,7,8-trimetoxychinolín-3karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 150 sa 278,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 161,3 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyetanolu sa udržuje počas 10 minút na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 246,3 mg (65,4 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 205 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) :M + H 376,9. HRCIMS: pre C19H16N6O3 (M) + vypočítané 376, 128, nájdené: 376,1264.
Príklad 157
4-( 1 H-Indazol-6-ylamino)-6-mctoxy-7- [2-(4-metylpiperazín-1 -yl)etoxy]chinolín-3-karbonitril
Reakčná zmes 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-( 1 H)-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 500,9 mg (5 mmol) 1-metylpiperazinu a 74,5 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 10 ml DME sa udržuje počas 15 hodín na teplote 135° C v prostredí dusíka v uzavretej skúmavke. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa vyberie do 15 ml soľanky. Vodný roztok sa extrahuje systémom 15 % metanolu/metylénchlorid. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a sfiltruje sa. Po odstránení roz púšťadla sa získa pevný surový produkt. Surový produkt sa čistí preparatívnou chromatografíou v tenké vrstve TLC (vyvíjajúce rozpúšťadlo: systém 15 % metanolu/metylén chlorid), tým sa získa žltá pevná pena. Trituráciou pevnej peny éterom sa získa 117,9 mg (51,6% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 179 °C (za rozkladu) hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 458,0.
Príklad 158
7-(2-[(2-Hydroxyetyl)amino]etoxy)-4-( 1 H-indazol-6-ylamino) 6-metoxychinolín-3 -karbonitril
S použitím spôsobu opísaného v príklade 157 sa udržuje počas 15 hodín na teplote 135 °C 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 375,6 mg (5,0 mmol) 2-(metylamino)etanolu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME. Po spracovaní sa získa 116,4 mg (54,0 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 179 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 433,0.
Príklad 159 7-(2-(bis-(2-Hydroxyetyl)amino]etoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 157 sa 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-( 1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 525,7 mg (5,0 mmol) dietanolamínu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 6 ml DME udržuje 15 počas hodín na teplote 135 °C. Po spracovaní sa získa 109,1 mg (47,2 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 150 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej,m/e): M + H 463,0.
Príklad 160 7-[2-(4-Hydroxypiperidín-l-yl)-etoxy]-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 157 sa 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-( 1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 505,8 mg (5,0 mmol) 4-hydoxypipereidínu a 75 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje počas 16 hodín na teplote 135 °C. Po spracovaní sa získa 97,9 mg (42,8 % výťažok) produktu v podobe špinavo bielej pevnej látky s teplotou topenia 174 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 459,0.
Príklad 161
7-(2-[(4-(2-Hydroxyetyl) pipcrazín-l-yl)-etoxy]-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 157 sa 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-( 1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 651,0 mg (5,0 mmol) l-(2-hydroxyetyljpiperazínu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje počas 16 hodín na teplote 135 °C. Po spracovaní sa získa 90,5 mg (37,1 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 174 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, M + H 488,0.
Príklad 162
7-[2-( 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)etoxy]-4-( 1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 157 sa 196,5 mg (015 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 716,0 mg (5,0 mmol) l,4-dioxa-8-azapiro[4,5]-dekánu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje počas 16 hodín na teplote 135 °C. Po spracovaní sa získa 173,1 mg (69,2 % výťažok) produktu v podobe špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 245 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + + H 501,0.
Príklad 163
4-( 1 H-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-tiomorfblín-4-yletoxy)chinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 157 sa 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-chloroctoxy)-4-( 1 H-indazol-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 454,0 mg (4,4 mmol) tiomorfolínu, 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného v 4 ml DME udržuje počas 16 hodín na teplote 135 °C. Po spracovaní sa získa 108,4 mg (53,5 % výťažok) produktu v podobe svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 213 až 215 °C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 461,0.
Príklad 164 7-[2-([l,3]Dioxolan-2-ylmetylamino)etoxy]-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 157 sa 173,0 ing (0,44 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-( 1 H-indazol-6ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 515,5 mg (4,4 mmol) 2-([l,3]dioxolan-2-ylmetylmetylamínu a 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného v 4 ml DME udržuje počas 16 hodín na teplote 135 °C. Po spracovaní sa získa 136,1 mg (65,2 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 185 až 187 °C hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 475,1.
Príklad 165
7-[2-(3,4-Dihydro-1 H-izochinolín-2-yl)etoxy]-4-( 1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 157 sa 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 586,0 mg (4,4 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu a 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného v 4 ml DME udržuje počas 16 hodín na teplote 135 °C. Po spracovaní sa získa 109,3 mg (50,6 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 170 až 173 °C hmotové spektrum (elektrosprej, m/c): M + H 491,0.
Príklad 166
7-(2-Chloroetoxy)-4-( 1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 0,50 g (1 ekvivalent) 7-(2-chloroetoxy)-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonítrilu, 0,25 g (1,1 ekvivalentov) 6-aminoindazolu, 0,22 g (1,1 ekvivalentov) pyridinhydrochloridu a 15 ml 2-metoxyetanolu sa zohrievaním udržuje na teplote 120° C počas dvoch hodín na olejovej kúpeli. Postup reakcie sa sleduje chromatografiou v tenkej vrstve (acetón/hexán 1 : 1). Po dvoch hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti; pridá sa celkom 25 ml IM hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa mieša počas jednej hodiny. Vytvorená zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa cez noc vo vákuu pri teplote 60 °C, tým sa získa 0,645 g (97% výťažok) žiadaného produktu: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H = 393,9 (M + H)+. Analýza pre C20H]6 C1N5O2:2H2O:
CHN vypočítané: 55,88 4,69 16,29 nájdené: 55,63 4,78 15,24
Príklad 167
7-(2-Dimetylaminoetoxy)-4-( 1 H-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 0,67 g (1 ekvivalent) 7-(2-chloroetoxy)-4-lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,097 g (0,4 ekvivalentov) jodidu sodného a 15 ml 2M roztoku dimetylamínu v tetrahydrofuráne sa udržuje počas 14 hodín na teplote 135 °C v utesnenej skúmavke. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparením sa získa 0,50 g produktu. Surový produkt sa čistí chromatografiou (silikagél : : etylacetát, systém etylacetát/metanol/trietylamín 6:4: :0,l), tým sa získa 0,312 g (46 % výťažok) čistého produktu s teplotou topenia 218 až 219 °C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H = 402,9.
Príklad 168
4-( 1 H-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-morfolín-4-yletoxy)-chinolín-3-karbonitril
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-morfolín-4-yletoxy)chinolín-3-karbonitril sa pripraví spôsobom podľa príkladu 167 pri použití 0,616 g 7-(2-chlorocthoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,094 g jodidu sodného a 2,03 ml morfolínu a po vyčistení chromatografiou (silikagél: etylacetát, systém etylacetát/metanol/trietylamin (6 : 4 : 0,1) sa získa 0,196 g (28 % výťažok) žiadaného produktu. Teplota topenia 133 až 135 °C: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H = 445,0.
Príklad 169 4-(3H-Benzotriazol-5-y]amino)-7-(2-chloroetoxy)-6-metoxy-chinolín-3-karbonitril
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-(2-chloroetoxy)-6-metoxychinolín-3-karbonitril sa pripraví spôsobom podľa príkladu 166 pri použití 0,442 g 7-(2-chloroetoxy)-4-chloro-6-metoxy chinolín-3-karbonitrilu, 0,22 g 5-aminobenzotriazolu, 0,190 g pyridínhydrochloridu a 15 ml 2-metoxyetanolu vo výťažku 0,43 g (82% výťažok): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H = 394,8.
Príklad 170
7-(3-Chloropropoxy)-4-( 1 H-indazol-6-ylamino-6-metoxychinolín-3-karbonitril
7-(3-Chloropropoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino-6-metoxychinolín-3-karbonitril sa pripraví spôsobom podľa príkladu 166 s použitím 0,311 g 7-(3-chloropropoxy)-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,147 g 6-aminoimidazolu, 0,128 g pyridínhydrochloridu a 12 ml 2-etoxyetanolu vo výťažku 0,367 g (90 % výťažok) s teplotou topenia 280 až 285° C: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H=407,9.
Príklad 171 4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolín-4-ylpropoxy) chinolín-3-karbonitril
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolín-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitril sa pripraví spôsobom podľa príkladu 167 pri použití 0,408 g (3-chloropropoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 1,4 ml morfolínu, 0,060 g jodidu sodného a 12 ml etylénglykoldimetyléteru vo výťažku 0,255 g (56 % výťažok) s teplotou topenia 143 až 145 °C. HRMS: C25H2(,N6O3 : m/z458,2084; 5 (mu)-l,7.
Príklad 172 4-[3-Chloro-4-(l-metyl-2-imidazolyltio)fenylamino]-6,7-dietoxy-3-chinolínkarbonitril
Spôsobom podľa príkladu 141 sa reakciou 4-chloro-6,7-dietoxy-3-chinolínkarbonitrilu s 3-chloro-4-(l-metyl-2-imidazolyltio)anilínom (WO-96/15118) získa 4-[3-chloro-4-(l-metyl-2-imidazotyltio)fenylamino]-6,7-dietoxy-3-chinolínkarbonitril v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 285 až 290 °C.
Príklad 173
4-[3-Chloro-4-(l-metyl-2-imidazolyltio) fenylamino]-6,7-dimetoxy-3 -chinolínkarbonitril
Spôsobom podľa príkladu 141 sa pripraví reakciou 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu s 3-chloro-4-(l-metyl-2-imidazolyltio)anilínom (WO-9615118) 4-[3-chloro-4-(l-metyl-2-imidazolyltio)fenylamino]-6,7-dietoxy-3-chinolínkarbonitril v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 302 až 307 °C.
Príklad 174 4-[3-Chloro-4-(l-metyl-lH-imidazo]-2-ylsulfanyl)fenylamino]-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3-chinolínkarbonitrilu, 250 ml etanolu a 6,18 g (25,8 mmol) 3-chloro-4-(l-metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)anilínu (WO-9615118) sa udržuje na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa ukončí po troch a pol hodinách a zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje v hexáne a pevné látky sa oddelia. Zmes sa premyje vodou a vysuší sa vo vákuu. Pevné látky sa varia v hexáne k odstráneniu prebytku anilínu a vysušia sa na vzduchu. Varia sa v 2 1 etylacetátu a vzhľadom na mimoriadnu nerozpustnosť sa pevné látky oddelia a vysušia sa vo vákuu. Získa sa 5,90 g žltej pevnej látky. Hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H = = 437,2,439,1.
Príklad 175 6-Amino-4-[3-chloro-4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)-fenylaminolchinolín-3-karbonitril
Zmes 5,734 g (13,1 mmol) 4-[3-chloro-4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenylamino] -6-nitrochinolín-3 -karbonitrilu , 250 ml etanolu a 14,33 g (65,6 mmol) v dihydrátu chloridu cínatého sa udržuje na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa ukončí po dvoch a pol hodinách a pridá sa veľké množstvo ľadovej vody. Zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa počas dvoch hodín. Zmes ešte zásaditá sa extrahuje chloroformom, organická vrstva sa odstráni prostriedkom Darco, vysuší sa síranom sodným a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa vysuší vo vákuu, tým sa získa 2,86 g žltohnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H = 407,3, 409,3.
Príklad 176 N-(4-[3-chloro-4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenylamino)-3-kyanochinolín-6-yl)akrylamid
Rozpustí sa väčšina z 1,00 g (2,46 mmol) 6-amino-4-[3-cbloro-4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenylamino]chinolín-3-karbonitrilu v 3,5 ml horúceho dimetylformamidu, pridá sa 12 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa 377 μΐ trietylamínu a 225 μΐ (2,70 mmol) akryloylchloridu. Ľadový kúpeľ sa odstráni v 25 minútach a v priebehu dvoch hodín sa odoženie rozpúšťadlo. Zvyšok sa suspenduje vo vode, pevná látka sa oddelí a vysuší sa na vzduchu cez noc. Produkt sa varí v etylacetáte, pevná látka sa oddelí a vysuší sa vo vákuu, tým sa získa 670 mg žltohnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 461,1,462, 2.
Príklad 177
6-Amino-4-( 1 H-indol-5-ylamino) chinolín-3-karbonitril
Prekryje sa 200 mg 10 % paládia na uhlie 75 ml etanolu. Pridajú sa 2,00 g (6,07 mmol) 4-(lH-indol-5-ylamino)-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 477 μΙ (15,2 mmol) hydrazínu. Zohrievaním sa udržuje na teplote spätného toku v prostredí dusíka počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa filtruje za horúčavy cez celit a produkt sa premyje horúcim metanolom. Rozpúšťadlo sa odstráni a produkt sa vysuší vo vákuu (50 °C), tým sa získa 1,89 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H = 300,2.
Príklad 178
3-Chloro-4-(l,3-tiazol-2-ylsulfanyl)anilín
Do suspenzie 3,8 g hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji) v 100 ml dimetylformamidu sa pridá pomaly roztok 10,0 g 2-merkaptotiazolu v 100 ml dimetylformamidu, Po 15 minútach sa pridá roztok 15,0 g 3-chloro-4-fluoronitrobenzénu v 50 ml dimetylformamidu. Po štyroch hodinách sa zmes vleje do vody. Výsledná pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Produkt sa mechanicky mieša pri teplote spätného toku v zmesi 830 ml metanolu, 230 ml vody, 37,0 g chloridu amónneho a 30,1 g železného prášku. Variaca zmes sa sfiltruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni a zvyšok sa extrahuje horúcim etylacetátom. Etylacetátový roztok sa sfiltruje cez krátky stĺpec silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa nechá prekryštalovať z éter/hexán, tým sa získa 17,7 g špinavobielej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej m/e)~ M+ + H = 243,1.
Opísaným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce mezdziprodukty potrebné k príprave zlúčenín podľa vynálezu.
-chloro-4-( 1 H-imidazol-1 -yl)anilín,
2-[(4-amino-2-chlorofenyl)sulfanyl]-4(3H)chinazolinón, N-(4-amino-2-chlorofenyl)-N-(3-pyridinylmetyl)acetamid,
2- chloro-N-l-[5-(trifluorometyl-l ,3,4-tiadiazol-2-yl]-l ,4-benzéndiamín,
3- chloro-4-[(4,6-dimetyl-2-pyrymidinyl)sulfanyl]anilín,
3- chloro-4-[(4-metyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilín,
4- [(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(trifluorometyl)-anilín,
4-[(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(chloro)anilín.
Príklad 179
-(2-Chloro-4-aminobenzyl)-1 H-imidazol
Roztok 10 g 4-bromometyl-3-chloronitrobenzénu a 5,44 g imidazolu v 125 ml tetrahydrofuránu sa udržuje počas štyroch hodín na teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodou a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa extrahuje niekoľkokrát éterom. Eterové extrakty sa zriedia dvomi objemami hexánov. l-(2-Chloro-4-nitrobenzyl)-l H-imidazol (4,3 g) vykryštaluje v podobe bielej pevnej látky. Štyri diely tohto produktu sa mechanicky miešajú a udržujú počas dvoch hodín na teplote spätného toku s 153 ml metanolu, 52 ml vody, 8,1 g chloridu amónneho a 6,6 g železného prášku. Horúca zmes sa sfiltruje a pevné podiely sa premyjú zmesou metanolu a tetrahydrofuránu. Rozpúšťadlo sa zo spojených filtrátov odstráni. Zvyšok sa extrahuje niekoľkokrát horúcim etylacetátom. Etylacetátový roztok sa spracuje síranom horeč natým a aktivovaným dreveným uhlím. Po sfdtrovaní a odstránení rozpúšťadla sa získa 3,9 g žiadanej zlúčeniny.
Spôsobom podľa príkladu 1 až 179 a spôsoby podľa svetových patentových spisov číslo WO-93/43960 a 140-99/09016 sa pripravia zlúčeniny podľa vynálezu uvedené v tabuľke V. V stĺpci I tabuľky je uvedené vždy číslo príkladu, v stĺpci II názov zlúčeniny, v stĺpci III teplota topenia (T. t. v °C, pritom x znamená, že dochádza k rozkladu) a v poslednom stĺpci hmotové spektrum.
Tabuľka V
T II III IV
180 4-(2-hydroxynaftalén-l-ylamino-6, 7-dimetoxychinolin-3-karbonitrll 240x 371,9 (M+H)
181 4-(2,3-dihydrobenzo[1,4 ]dioxin-6-ylamlno)-6,7-dimetoxychinolin-3-karbonitril 200-201 364,0 (M+H)
182 4-(2-merkaptobenzotiazol-6-ylamino-6, 7-dimetoxychlnolin -a-karbonitrll >255x 394,8 (M+H)
183 4- (6-hydroxynaftalén-l-ylamino-6, 7-dlmecoxychinolin-3-karbcnitril 205x 372,0 (M+H)
184 4-(lH-Lndazol'6-yl-amino)-5-nietoxychinolin-3-karbonlcril >260 315,8 ( M+H)
185 4- i2-ciiloro-5-ntetoxyanilino) -5-metoxychinolin-3-karbonitrll 185-187 339,9 (M+H)
186 4-í(2-amino-4-chlorofenyl)amino)-6, 7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitril 215χ 354,9 (M+H)
187 4-((3-hydroxy-2-naftyl)amino]-6, 7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitril 277-282X 372,2(M+H)
íee 4-(3-chloro-4-[(1-metyl-lHlmidazol -2-yl )sulfanyl Janilino) -7-nietoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrll - 467,2(H+H)
189 6-amino-4-(3-chloro-4-((1-metyl-1H- lmidazol- 2-yl)sulfanyl]anllino) -7-netoxy-3-chinollnkarbonitril 437,0(M+H)
190 (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(1-met,hyl -lH-imidazol-2-yl)sulfanyl)ani11- 548, 1 (M+H) 274,7 (N+2H) ’2
no> -7-metoxy-3-chinolínkarbonitril
191 4- [3-chloro-4-(1,3-tiaíol- 2-yl ) sulfanyl ) anillno] -7-metoxy- 6-nítro-3-chinolinkarbonitril 470, 0 (M+H)
192 6-amino-4-f{3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-yl8ulfanyl)anilino]-7-aetoxy-3-chlnolínkarbonítril 440,1 IM+H)
193 (E)-N-(4-;3-chloro-4-|l,3-tiazol2-ylsulfanyl) anillno] -3-kyar.o-7-metoxy~6-chinolinyl-4-(dimetylamino) -2-buténamid 551.1 (M+H) 276.2 (M+2H)
194 4-[3-chlorc-4-(lH-imldazol-l-yl)- 421,3 (M+H) anillno] -7-metoxy-6-nitro- 211,1(M+2H) ’2
-3-chinolinkarbonitril
195 6-amlno-4-(3-chloro-4-(lH-imidazol -1 -yl) -aroino-7-metoxy-3-chlnollnkarbonitril 391,2 (M+H
196,2 (M+2H)*2
196 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(lH-imldazol-1-yl)-anillno]-3-kyano-1-metoxy-6-chinollnyl) -4-(dimetylamino) -2-butenaroid 502,4 251,7 (M+H) (M+2H) *2
197 4-(3-chloro-4-[(4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl)sulfanyljanilino)-7-metoxy-6-nitro-3-chlnolínkarbonitril 531.2 266.2 (M+H) (M+2H) *2
198 6-amino-4-(3-chioro-4-[(4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazollnyl)sulfanyl]ani1ino)-7-metoxy-3-chinolínkarbonitril 501,3 251,1 (M+H) (M+2H) t2
199 (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(4-oxo-3,4-dlhydro-2-chinazolinyl)sulfanyl]anillno) -3-kyano-7-mstoxy-6-chi nolinyl) -4-(dimetylamino) -2-butenamld 612,4 306,7 (M+H) (M+H)42
200 6-iľiétOXy~7- (3- (4-morfolinyl]pro- 139-141 poxy)-4-[4-(4-pyridinylmetyl)anllino] -3-chínolínkarbonitril 510,2 255,7 (M+H) (M+2H) ”
201 6-methoXy-7-[3-4-morfolinyl)pro- 112-114 poxy)-4-[4-(3-pyrídinylmetyl)anillno] -3-chinolínkarbonitril 510,3 255,7 (M+H) (M+2H) *2
202 6-metoxy-7-[3-(4-morfollnyl)pro- 163-170 510,2 (M+H) poxy) -4-[4- (2-pyridinylnietyl)- 255, 7 (M+2H) anillno]- 3-ehinolinkarbonitril
203 (E) -N-(4-(4-acety]-(3-pyrídlnylmethyl)amino)-3-chloroanilino)-3-kyano-7-metoxy-6-chlnoiinyl) 4-(dimetylamino) -2-buténamid 584,1(N+H)
292,7 (M+2H) ’2
204 N-(2-chloro-4-| (3-kyano-7-metoxy -6-nitro- -4-chinollnyl)amino]fenyl)-N-3-pyridinylmetyl)acetamld 503.1 252.1 (M+H) (M+2H)’2
205 N-(4-[ (6-amino-3-kyano-7-jnetoxy-4-chinolinyl)amino]-2-chlorofenyl ) -N-(3-pyridinylmetyl)acetamid 473.1 237.2 IM+H) (M+2HI*2
206 N-(4-(((6-(acetylamino! -3-kyano-7-7-ir.etoXy-4-chinolinyl 1 amino) -2chlcrofenyl)-N-(3-pyridlnylmetyDacetamid 515, 1 (M+H)
207 N-(3-chloro-4-(1, 3-dimetyl- 270-272 -2,4,6- trioxohexahydro-5-py- rlmidinyl)anillno])-7-metoxy- -6-nitro-3-chinolínkarbonitril 509, 2 (M+H)
208 4-(3-chlcro-4-[(4-fenyl-l,3- 256-262 -tíazol-2-yl)sulfanyl]anili- nol )-7-metoxy-6-nítro-3-chinollnkarbonltril 546, 2 (M+H)
209 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)prspoxy)-4-(4-(3-tienylmetylanilinoj -3-chinollnkarbonitril 152-153 515,3 258, 3 (M+H) (M+2H)*J
210 6-netoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(2-tienylmetyl)anllino] -3-chlnolinkarbonitril 152-154 515.3 253.3 (M+H) (M+2H)*5
211 6-metoxy-4-(4-fenoxyanilino)-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)etoxy] -3-chinolinkarbonitril 154-155 479, 3 (M+H)
212 6-metoxy-4- (4-fer.oxyanilino) -7-[2-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)etoxy] -3-cbinolinkarbonitril 188-189 479,3 (M+H)
213 4-(4-benzylanilino)-6-metoxy-7-:2-(2H-1,2, 3-triazol-2-yl)etoxy] -3-chinolinkarbonitril 167-170 477, 4 (M+H)
214 4-(4-benzylanlllno)-6-metoxy-7-[2-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)etoxy] -3-chinollnkarbonitril 477, S (M+H)
215 6-metoxy-7-(3-(4-morfolinyl propoxy]-4-[4-(2-pyrldinyloxy)anilino] -3-chlnolinkarbonitril 127-130 512,6 256, 8 (M+H) (M+2H)‘Z
216 4- (3-chloro-4-[(1-netyl-lHimidazol-2-yl)sulanyl]anilino)-6-metoxy-7-(3-(4- morfolinyl)propoxy) -3-chinolínkarbcnitril 234-235 565,4 (M+H) 283,5 (M+2H)*2
217 4-[4-(2-furylmetyl)anilinoj-6- 149-151 499,5 (M+H)
metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy) -3-chinollnkarbonitril 250,3 (M+2H)*2
218 6-metoxy-7-]3-(4-morfolinylpro- 132-134 503,4 IM+H)
poxyl -4-(4-(tetrahydro-2-furanyl· metyl)anilino] -3-chinollnkarbonitril 252,4 (M+2H)*2
219 4- (4 - (3-furylmetyl) ani Hnoj-6- 163-165 499,5 (M+H)
metoxy-7- [3- (4-morfolinyl)pre- 250, 3 (M+2H)*2
poxy] -3-chlnolinkarbonitril
220 6-metoxy-7-í 3-(4-morfolinylpro- 123-125 503,4 (M+H)
poxy)-4-[4-tetrahydro-3-furanyl- 252,2 (M+2H)*2
metyl)anilino]-3-chinollnkarbonitril
221 4-(3-chloro-4-([(S-(trifluórmet- 536,1 (M+H)
yl -1,3,4- tiadiazol -2-yl Jamino) -
anilino) -7-etoxy-6-nitro-3-chi
ncllnkarbonitril
222 (E)-N-(4-(3-chloro-4-([5-(tri- 617,3 (M+H)
fluórmetyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl Jamino)anilino) -3-kyane-7-etoxy-6-chinolinyl) -4-(dimetylanino) -2-buténamid 309, 3 (M+H) *2
222 4-[3-chloro-4-(4-pyridinyloxy)- 234-235 462,2 (M+H)
anilino]-7-etoxy-€-nitro-3- 231,6 (M+2H)*2
-chlnollnkarbonitril
224 6-amino-(4 - (3-chloro-4-(4-(pyri- 432,4 (M+H)
dinyloxy) -anilino] -7-etoxy-3- 216,6 (M+H)*s
chinclinkarbonitril
225 (E)-N-(4-(3-chloro-4-(4-(pyridi- 543,4 (M+H)
nylexy)-anilino]-3-kyano-7-etoxy-6-chinolinyl)-4-(dimetylaunino) -2-buténamid 272,2 (M+H)*2
226 4-(3-chloro-4-[(3-pyridinylmetyl)amino]-anilino)-7-metoxy-6-nitro-3-chinolinkarbcnitril 461,3 231,4 (M+H) (M+2K)**
227 6-arnino-4-(3-chlcro-4-[(4-fe- 166-172 nyl-1,3- tiazol-2-yl)sulfanyljanilino) -7-metoxy-3-chinolinkarbonitril 516,2 (M+H)
228 6-amlnc-4-(3-chloro-4-([5-(tri- 506, 3 (M+H)
fluorometyl) -1,3,4-tladiazol2-yl 1amino)anilíne) -7-etoxy3-chinolinkarbonitril
229 6-metoxy-7-(3-(4-morfolinyl)- 106-10Θ 523,5 <M+H) propoxy-4-(4-(2-fenyletyl) - 262,4(M+2H)*2 anilino-3-chinollnk*rbonitrií
230 (E) -N-(4-(3-chloro-4-((4-fenyl- 154-157 627,3 (M+H)
-1, 3-tlazol-2-yl)sulťanyljani 314,3 (M+2H) *2
1inoI -3-kyano-7-metoxy-6-chinolinyl) ^-(dlmetylajnino) -2-buténamld
231 4-[3-chlorc-4-(IH-imidazol-l- 130-133 519,3 (M+H)
-yl)anilino-6-metoxy-7(3- (4- 260, 3 (M+2H) *2
-itiorfolinyllpropoxy) -3-chinolinkarbonitril
232 6-metoxy-7-(3-(4-morfolinyl)- 135-137 512,2 (M+H) propoxy]-4-(4-(3-pyridinyloxy) 256,7 (M+2H) ’2 anilino) -3-chinol inkarbcnitril
233 4-(3-chloro-4-(4-pyridiflyloXy) 174x 546,1 (M+H) anilino)-6-metoxy-7-[3-(4taor- 273, 8 (M+2H) *z folinyljpropoxyj -3-ehinolinkarbonitril
234 6-netoxy-7-(3-(4-morťollnylJ 129-131 512,1 (M+H) propoxyJ-4-[4-(4-pyrldinyloxy) 256,8 (M+2H)+Í anilino) -3-chinollnkarbonitri1
235 4-(2-chloro-4-(1,3-tia2ol-2- 122 -ylsulfanyl)-anilino]-6-met oxy-7-(3-(4-morfolinyl)propoxy] 3-chinolínkarbonitril 568,0 (M+H 284,7 (M+2H)*2
236 K-[2-chloro-4-((3-kyanc-6-net- 120x oxy-7-[3-(4-morfolinyl)propo- xy] -4-chinolinyl) -amino) fenyl] - - N- ( 3-pyridinylmetyl ) acetamid 601,1 301,3 (M+K) (M+H)*2
237 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinylpropoxy)-4-(4-(lH-tetrazol-5 -ylmetyl)anilino) -3-chlnollnkarbonitril 2ΟΘΧ 501,2 251,0 (M+K) (M+2H)*S
238 6-metoxy-7-(3-(4-morfolinyl) propoxy]-4-(4-(2H-1,2,3-triazol -2-ylmetyl ) anilino) -3-chinollnkarbonitril 186-187 500,3 250,8 (M+H) (M+2H)*2
239 6-metoxy-7-[3-(4-morfolonyl)propoxy]-4-(4-(lH-l,2, 3triazol - I -ylmetyl ) anilino] -3-chinolínkarbonitril 200-201 500,2 250,7 (M+H) (M+2H)t!
240 4-(2,4-dichloro-5-metoxyani 223-225 lino)-6-metoxy--[2-(2H-1,2,3- -triazol -2-yl ) etoxy] -3- chinolinkarbonitríl 485,1 (M+H)
241 4-(2,4-dichloro-5-metoxyanili 196-197 no) -6-metoxy-7- (2- (IH- 1,2,3- - triazol -1 -yl ) etoxy] -3-chinolinkarbonitrll 485,1 (M+H)
242 7-etoxy-6-nitro-4-(4-[(4fenyl-1, 3-tiazol-2-yl)sulfanyl) -3trifluórmetyl ) anilino] -3-chi nolínkarbonitril 594,0(M+H)
243 6-anlno-7-etoxy-4-[4((4fenyl -1, 3-tiazol -2-yL ) sulfanyl ) -3-trlfluórmetyl-anilino]-3- -chinolinkarbonitril 564, 0( M+H)
244 (E)-N-(3-kyano-7-etoxy-4-[4- -[(4-fenyl-l, 3-tiazol-2-yl)-sulfanyl] -3- ( trifluôrometyl) -anilinoj -6-chinolinyl) -4-(dimetylamino) -2-buténamid 675,0 (M+H) 338, 3 (M+2H/’2
245 4-|3-chloro-4-(1}I-imldazoL-1-yl)metyl]anilino]-7-etoxy-6-nitro- -3-chinolínkarbonitril 449,1 (M+H) 225, 2 (M+2H) ’2
246 6-aminc-4-(3-chloro-4-(IH-imidazol-l-ylmetyl)anilino)-7-etoxy-3-chinolinkarbonitrLl 419, 2 (M+H) 210,3 (M+2H)’2
247 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(lH-imidazol-l-yl-metyl)anilino]-3-kyano-7-etoxy-6- chinolinyl) -4-( dimethylamino-2-buténamid 530,2 (M+H) 265,8 (M+2H) ‘2
248 4-(3-chloro-4-1(4-metyl-2-pyriinidinyl ) sulfanyl Janlllnol -7-etoxy-6-nitro-3-chinolínkarbonitril 493,0 (M+H)
249 6-amíno-4-(3-chloro-4-[(4-metyl -2-pynimidinyl ) sulfanyl] anilinol -7-etoxy-3-chinolinkarbonitril 463,1(M+H)
250 (E)-N- (4 - [3-chloro-4-((4-metyl-2-pynimídinyl)sulfanyl]-anilino)-3-kyano-7-etcxy-6-chinolinyl) -4- ( dimetylamlno-2buténaiiid 574,1{M+H) 287, 8 (M+2H)’2
251 4-(-chloro-4-{(4,6-dimetyl-2- 507,1 (M+H)
-pyrimidlnyl)auiíanylj anilino)-7-etoxy-6-nicro-3-chinolinkarbonitril
252 6-amino-4-[3-chloro-4((4,6-di- 477,1(M+H) metyl -2-pyrimidinyl) sulťar.yl] anilino) -7-etoxy-3-chinolinkarbonitril
253 (E)-N-(4(3-chloro-4-((4,6-di- 588,1 (M+H) metyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]- 294, 8(M+2H)t2 anillno)-3-kyano-7-etoxy-6chinolinyl)-4- (dimetylamino) -2-buténamid
254 4-[4-(lH-imidazol-2-ylnetyl) 156-158 499,3(M+H) anilino] -6-raetoxy-7 [3- (4-mor- 250, 3 ((M+-2H) *2 follnyl) -propoxy) -3-chinolinkarbonitril
256 6-metoxy-7-(3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[-2K-tetrazol-2-ylmetyl)anilino] -3-chinolinkarbonltril 123x 25 501,2 (M+H) 1,3(M+2H)’2
2 57 4-(3-chlorc-4-[4,6-dimetyl-2- 110-113 591 pyrimidlnyl)sulfanyl]anilino)- -6-reetoxy-7-(3-(4-morfolinyl)- propoxy] -3-chinolínkarbonitril , 1 (M+H) 296,2(M+2H) *2
258 4-(3-chloro-4-((4-metyl-2- 110- pyrimidinyl)sulfanyl]anilino)6-metoxy-7-{3-(4-morfolinyl) propoxy]-3-chinolínkarbonitril 113 577,1 (M+H) 289, 2 ;M+2H1 *2
259 (E)-N-(4-(3-ohloro-4-([2-(fe- 194 nylaulfanyl)acetyl]amino)anilino) -3-kyano-7-metoxy-6-chinoli nyl)-4-(dlmetylamino)-2-buténamid -198 601, 3(M+H) 301,1(M+2H)*2
260 4-[4-(2,6-dinetoxyfenoxy)anillno] -6-metoxy-7- [3, 4-morfolinyl) propoxy] -3-chinolinkarbonitril 160-162 571,4 (M+H)
261 S-metoxy-4-(4-(3-metoxyfenoxy)anilino)-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinoLlnkarbonitril 132-134 541,5 (M+H)
262 6-metoxy-4-{4-[(1-raethyl-lHimidazol-2-yl)sulfanyl)anilino} -7- [3- (4-morflinyl)propoxy} -3-chinolínkarbonitril 206-210 531,4 (M+H)
263 (E)-N-(4-(3-chloro-4-(1,3-tia- 595,1 (M+H) sol-2-yl)sulfanyl)anilino]-3-kyano- 298,1 (M+2H]’4
-kyano-7-metoxy-6-chinolinyl) -4-( oxyetyl)metyl)amino] -2-buténamid (2-met-
264 (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(5-fenyl- -1,3-tiazo1-2-yl)sulfanyl]anilino) -3-kyano-7-metoxy-6-chinoll nyl) -4-dlmetylamino) -2-buténamid 627,1 (M+H) 314, 1 (M+2H)’2
265 (E.i N- (4 - (3-chloro--4- ( (4-fenyl-l, 3-tiazol-2-yl}sulfanyljanilino-3-kyano-7-etoxy-6-chinoiinyl) -4-dimetylamino) -2-buténamid 641,3 (M+H) 321,2 (M+2H) ”
266 4-(3-chloro-4-I(4,6-dimetyl-2- 173-176 pyriraidinyl ) sulfanyl Janilino) -6, 7dímetoXy-3-chinollnkarbonitríl 473,4(M+H)
267 6,7-dimetoxy-4-((6-((4-fenyl-1,3- tiazol -2-yl ) sulfanyl J -3pyridinyl)amino) -3-chinolínkarbonltril 250x 498,3 (M+H)
268 4-(3-chloro-4-[(1-metyl-lH- 232-234 547,3(M+H)
imidasol -2-yl)sulfanyl ]anilino) -6-metoxy-7-( 3- (2H)-1,2,3triazol -2-yl ) propoxy] -3-chi nolínkarbonitril
269 4-(3-chloro-4-[(l-metyl-lH- 208-210 imidazol-2-ylsulfanyl] anilino) -6-metoxy-7- [3- ( 1) -1,2,3triazol - 1 -yl ) propoxy] -3-chl nolínkarbonitril
547,3(M+H)
255 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl) - 180x 501,3 (M+H) propoxy]-4-4-[4-(lH-tetrazol- 251,3 (M+2H)‘J
-1 -ylmety] )anilino] -3-chinolinkarbonltril
Priemyselná využiteľnosť
Derivát substituovaného 3-kyanochinolínu vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie, inhibíciu rastu alebo vymietania neoplazmov prsníka, ľadvín, močového mechúra, pier, hrdla, ezofágu, žalúdka, hrubého čreva, vaječníkov a pľúc a k ošetrovaniu, inhibícii rastu alebo vymietaniu polycystického ľadvinového ochorenia cicavcov.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty substituovaného 3-kyanochinolinu všeobecného vzorca(1) kde
    X A) znamená bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruhový systém s 8 až 12 atómami uhlíka, pričom bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka a síry za podmienky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje väzbu O-O, S-S alebo S-O, pričom bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh má prípadne jeden, dva, tri alebo štyri substituenty zo súboru skladajúceho sa z atómu halogénu, oxoskupiny, tioskupiny, skupiny alkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupiny, skupiny hydroxyalkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovej, alkoxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupiny, fenylovej skupiny, tiofénoxyskupiny, skupiny benzoylovej, benzylovej, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupiny, benzylaminoskupiny, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl-alkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupiny s 2 až
    9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupiny s 3 až
    10 atómami uhlíka, merkaptoskupiny a benzoylaminoskupiny alebo
    X B) znamená skupinu všeobecného vzorca
    A L ( / \ / τ
    kde značí
    A skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú, pričom pyridylový, pyrimidinylový alebo fenylový kruh má pripadne jeden alebo dva substituenty zo súboru skladajúceho sa z atómu halogénu, skupiny alkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, alkiny lovej s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupiny, skupiny hydroxyalkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovej, alkoxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupiny, fenylovej skupiny, tiofénoxyskupiny, skupiny benzoylovej, benzylovej, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupiny, benzylaminoskupiny, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, N,N-dialkylaminoalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupiny, metylmerkaptoskupiny a benzoylaminoskupiny,
    T je viazaná na atóm uhlíka skupiny A a značí skupinu -O(CH2)m- , -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)mNH-,
    -(CH2)mO-, -(CH2)mS- alebo -(CH2)mNR-,
    L fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru skladajúceho sa z atómu halogénu, skupiny alkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupiny, skupiny hydroxyalkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovej, alkoxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, tiofénoxyskupiny, skupiny benzoylovej, benzylovej, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupiny, benzylaminoskupiny, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, N,N-dialkylaminoalkoxyskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupiny a benzoylaminoskupiny, za podmienky, že L znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu iba vtedy, keď je m väčší ako nula a T neznačí skupinu -CH2 NH- alebo -CH2 O- alebo
    L značí päťčlánkovú alebo šesťčlánkovú heteroarylovú skupinu, pričom heteroarylový kruh má 1 až 3 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka a síry, za podmienky, že heteroarylový kruh neobsahuje väzbu O-O, S-S alebo S-O, a heteroarylový kruh má prípadne jeden alebo dva substituenty zo súboru skladajúceho sa z atómu halogénu, oxoskupiny, tioskupiny, skupiny alkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupiny, skupiny hydroxyalkylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovej, alkoxymetylovej s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovej s 2 až 7 ató47 mami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovcj skupiny, fenoxyskupiny, tiofénoxyskupiny, skupiny benzoylovej, benzylovej, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupiny, benzylaminoskupiny, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxy-karbonylalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupiny s 2 až
    9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupiny s 3 až
    10 atómami uhlíka, merkaptoskupiny a benzoylaminoskupiny,
    Z skupinu -NH-, -0-, -S- alebo -NR-,
    R skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonylovú s 2 až 7 atómami uhlíka,
    G1, G2, R1 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxymetylovú, halogénmetylovú, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkenoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkinoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkoxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzylovú, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylovú, N,N-dialkylkarbamoylovú, N-alkyl-N-alkenylaminoskupinu s 4 až 12 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkenylaminoskupinu stále s 6 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorca ycfrftó,'
    CTfWp
    Rz-(Cťf* 1ΑΛ- . HeKCťR'^-W-tCfrftíp.v-:
    alebo R1 a R4 majú uvedený význam a G1 alebo G2 aleboG1 aj G2 znamenajú R2-NH- alebo pokiaľ každý zo substituentov R1, G2, G3 alebo R4 sú na priľahlých atómoch uhlíka, znamenajú prípadne spolu dohromady dvojväzbovú skupinu
    -O-C(R6)2-O-,
    Y dvojväzbovú skupinu zo súboru zahrnujúceho —(CH2).— , -O— . a — Nj- ;
    R7 skupinu -NR6 R6, -OR6, -J, -N(R6)3+ alebo -NR6(OR6) M >NR6, O, >N(C(R6)2)pNR6 R6 alebo >N-(C (R6) 2)p-OR6, W >NR6, -O- alebo väzbu
    Het morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, tiomorfolino-S-oxidskupinu, tiomorfolino-S, S-dioxidskupinu, skupinu piperidínovú, pyrrolidinovú, aziridinovú, pyridinovú/ imidazolovú, 1,2,3-triazolovú, 1,2,4-triazolovú, tiazolovú, tiazolidinovú, tetrazolovú, piperazínovú, furánovú, tiofénovú, tetrahydrotiofénovú, tetrahydrofuránovú, dioxanovú, 1,3dioxolanovú, tetrahydropyránovú alebo skupinu vzorca (OCHjCH2O)r pritom skupina Het je prípadne monosubstituovanú alebo disubstituovaná na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka skupinou R6 alebo prípadne monosubstituovanú alebo disubstituovaná na atóme uhlíka hydroxyskupinou, skupinou -N (R6)2 alebo -OR6 alebo prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka jednoväzobnou skupinou -(C(R6)2)sOR6 alebo -(C(R6)2)SN(R6)2 a pripadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka dvojväzbovou skupinou -O- alebo -O-(C(R6)2)sO-,
    R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou triflluórmetylovou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogénmetylovou, alkoxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, tiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, fenyllaminoskupinou, benzylaminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka za podmienky, že alkenylový alebo alkinylový podiel sú viazané na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, R2 skupinu vzorcov
SK413-2001A 1998-09-29 1999-09-22 Deriváty substituovaného 3-kyanochinolínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK284846B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16280298A 1998-09-29 1998-09-29
PCT/US1999/022054 WO2000018761A1 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4132001A3 SK4132001A3 (en) 2002-01-07
SK284846B6 true SK284846B6 (sk) 2005-12-01

Family

ID=22587189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK413-2001A SK284846B6 (sk) 1998-09-29 1999-09-22 Deriváty substituovaného 3-kyanochinolínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1117659B1 (sk)
JP (1) JP4548642B2 (sk)
KR (1) KR100705142B1 (sk)
CN (1) CN1165532C (sk)
AR (1) AR035155A1 (sk)
AT (1) ATE255575T1 (sk)
AU (1) AU763669B2 (sk)
BR (1) BR9914167B1 (sk)
CA (1) CA2344169C (sk)
CZ (1) CZ303899B6 (sk)
DE (1) DE69913364T2 (sk)
DK (1) DK1117659T3 (sk)
EA (1) EA004436B1 (sk)
ES (1) ES2211175T3 (sk)
HK (1) HK1035188A1 (sk)
HU (1) HUP0103520A3 (sk)
IL (2) IL142121A0 (sk)
NO (1) NO324563B1 (sk)
NZ (1) NZ510551A (sk)
PL (1) PL201475B1 (sk)
PT (1) PT1117659E (sk)
SK (1) SK284846B6 (sk)
TW (1) TWI233437B (sk)
UA (1) UA72749C2 (sk)
WO (1) WO2000018761A1 (sk)
ZA (1) ZA200102729B (sk)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
JP2004501083A (ja) 2000-04-18 2004-01-15 アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール
CA2415469A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
AU2001295791A1 (en) 2000-11-02 2002-05-15 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
AU2002210714A1 (en) 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
ES2312557T3 (es) 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7501516B2 (en) 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TW200300348A (en) * 2001-11-27 2003-06-01 American Cyanamid Co 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
WO2003047583A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
AU2002347360A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
AU2002347359A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4389204B2 (ja) * 2002-01-28 2009-12-24 宇部興産株式会社 キナゾリン−４−オン誘導体の製造方法
DE60327323D1 (de) 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003249212C1 (en) 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
NZ537725A (en) * 2002-07-19 2006-08-31 Memory Pharm Corp 6-Amino-1H-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4593464B2 (ja) 2002-11-04 2010-12-08 アストラゼネカ アクチボラグ Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN1972712A (zh) 2003-06-09 2007-05-30 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
EP2213661B1 (en) 2003-09-26 2011-07-20 Exelixis Inc. c-Met Modulators and Methods of Use
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
JP4892353B2 (ja) 2003-12-18 2012-03-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖活性を有する３−シアノ−キノリン誘導体
DE602004012891T2 (de) 2003-12-18 2009-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel
NZ547009A (en) 2003-12-23 2009-09-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
JP4734319B2 (ja) 2004-03-19 2011-07-27 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヒト抗上皮成長因子受容体抗体
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
CN113952338A (zh) 2005-02-03 2022-01-21 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
KR101246504B1 (ko) 2005-06-17 2013-03-26 임클론 엘엘씨 항－ＰＤＧＦＲα 항체
EP1910296B1 (en) 2005-07-27 2010-04-21 F.Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxy quinoline derivatives as 5-ht6 modulators
KR20080027923A (ko) 2005-08-08 2008-03-28 화이자 인코포레이티드 Ｖｅｇｆ-ｒ 억제제의 염 및 다형체
US8129114B2 (en) 2005-08-24 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
BRPI0618042A2 (pt) 2005-11-04 2011-08-16 Wyeth Corp usos de uma rapamicina e de uma herceptina, produto, pacote farmacêutico, e, composição farmacêutica
KR20080112380A (ko) * 2006-04-14 2008-12-24 아스트라제네카 아베 Ｃｓｆ－１ｒ 키나제 억제제로서의 4-아닐리노퀴놀린-3-카르복스아미드
CA2654515C (en) * 2006-06-13 2014-04-01 Wyeth Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
AU2007274284B2 (en) 2006-07-13 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
US8338422B2 (en) * 2007-06-21 2012-12-25 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
AU2008281849B2 (en) 2007-07-27 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
SI2310011T1 (sl) 2008-06-17 2013-10-30 Wyeth Llc Antineoplastične kombinacije, ki vsebujejo HKI-272 in vinorelbin
BRPI0916694B1 (pt) 2008-08-04 2021-06-08 Wyeth Llc uso de neratinibe em combinação com capecitabina para tratar câncer de mama metastático de erbb-2 positivo, kit e produto compreendendo os mesmos
TWI641593B (zh) 2009-01-16 2018-11-21 美商艾克塞里克斯公司 包含ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
EP4218760A3 (en) 2009-04-06 2023-08-16 Wyeth LLC Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2494070A2 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
GB0922302D0 (en) * 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
EP3222620B1 (en) * 2010-06-09 2019-11-20 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoquinoline derivatives
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
ES2860695T3 (es) 2013-11-18 2021-10-05 Forma Therapeutics Inc Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
AU2015296322B2 (en) 2014-07-26 2019-09-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3509422A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
BR112019027292A2 (pt) * 2017-06-23 2020-07-21 Cstone Pharmaceuticals composto cíclico semelhante a cumarina como inibidor de mek e uso do mesmo
EA202092490A1 (ru) 2018-04-18 2020-12-23 Констеллейшен Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы метилмодифицирующих ферментов, композиции и их применения
WO2019226491A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AU2020393384A1 (en) * 2019-11-28 2022-06-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as DGKalpha inhibitors for immune activation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103520A3 (en) 2003-01-28
PT1117659E (pt) 2004-04-30
AR035155A1 (es) 2004-05-05
CA2344169A1 (en) 2000-04-06
EA004436B1 (ru) 2004-04-29
NO20011575L (no) 2001-05-28
NO20011575D0 (no) 2001-03-28
PL201475B1 (pl) 2009-04-30
BR9914167B1 (pt) 2011-03-09
IL142121A0 (en) 2002-03-10
AU6159399A (en) 2000-04-17
WO2000018761A1 (en) 2000-04-06
BR9914167A (pt) 2001-06-19
DE69913364T2 (de) 2004-06-09
NZ510551A (en) 2003-03-28
ZA200102729B (en) 2002-07-03
CZ303899B6 (cs) 2013-06-19
CN1165532C (zh) 2004-09-08
DK1117659T3 (da) 2004-03-22
CZ20011038A3 (cs) 2001-09-12
ATE255575T1 (de) 2003-12-15
SK4132001A3 (en) 2002-01-07
TWI233437B (en) 2005-06-01
EP1117659A1 (en) 2001-07-25
AU763669B2 (en) 2003-07-31
HK1035188A1 (en) 2001-11-16
EP1117659B1 (en) 2003-12-03
ES2211175T3 (es) 2004-07-01
EA200100411A1 (ru) 2001-10-22
DE69913364D1 (en) 2004-01-15
JP2002525369A (ja) 2002-08-13
KR100705142B1 (ko) 2007-04-06
IL142121A (en) 2006-10-05
UA72749C2 (en) 2005-04-15
CN1320121A (zh) 2001-10-31
NO324563B1 (no) 2007-11-19
JP4548642B2 (ja) 2010-09-22
KR20010085854A (ko) 2001-09-07
HUP0103520A2 (hu) 2002-02-28
PL346934A1 (en) 2002-03-11
CA2344169C (en) 2011-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284846B6 (sk) Deriváty substituovaného 3-kyanochinolínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
KR100736502B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
PL196471B1 (pl) Podstawione 3-cyjanochinoliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych związków w leczeniu
JP2003528880A (ja) 三環系タンパクキナーゼ阻害薬
BRPI9917841B1 (pt) compostos 3-ciano quinolina substituídos e composições compreendendo os mesmos
AU2012209038B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20190922