CN115515588A - 大环ulk1/2抑制剂 - Google Patents

大环ulk1/2抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN115515588A
CN115515588A CN202180027809.1A CN202180027809A CN115515588A CN 115515588 A CN115515588 A CN 115515588A CN 202180027809 A CN202180027809 A CN 202180027809A CN 115515588 A CN115515588 A CN 115515588A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
independently
cycloalkyl
heterocycloalkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180027809.1A
Other languages
English (en)
Inventor
尼古拉斯·D·P·科斯福德
尼科尔·A·巴卡斯
鲁本·J·肖
艾莉森·S·林佩特
索尼亚·N·布伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandford Burnham Preby Institute For Medical Discovery
Salk Institute for Biological Studies
Original Assignee
Sandford Burnham Preby Institute For Medical Discovery
Salk Institute for Biological Studies
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandford Burnham Preby Institute For Medical Discovery, Salk Institute for Biological Studies filed Critical Sandford Burnham Preby Institute For Medical Discovery
Publication of CN115515588A publication Critical patent/CN115515588A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗和预防包括癌症在内的ULK介导的疾病的化合物、组合物、制剂及其使用方法。

Description

大环ULK1/2抑制剂
与相关申请的交叉引用
本申请要求2020年2月14日提交的题为“大环ULK1/2抑制剂”(Macrocyclic ULK1/2 Inhibitors)的美国临时申请号62/977,039的优先权，所述临时申请的公开内容整体通过参考并入本文。
关于联邦资助的研究的陈述
本发明在NIH/NCI授予的T32资助号1T32CA211036的政府支持下做出。美国政府在本发明中具有一定权利。
技术领域和背景技术
自噬是一种消除受损蛋白质、蛋白质复合物和细胞器的中心细胞机制。这种保守的过程除了在胚胎发育期间为维持适合的细胞和组织稳态以及在防御病原体中所需之外，还在细胞对营养剥夺和其他胁迫的反应中发挥至关重要的作用。自噬途径的缺陷与包括传染病、神经变性障碍和癌症在内的某些人类病理有关。尽管具有这些高度保守的基本细胞功能，但对于不同运载物如何启动自噬的分子和生化细节以及从自噬体启动到最终与溶酶体融合的步骤的协调，仍知之甚少。
发明内容
本文提供了unc-51样自噬活化激酶(ULK)蛋白的抑制剂。在某些实施方式中，所述抑制剂抑制ULK1。在某些实施方式中，所述抑制剂对ULK1特异。在某些实施方式中，所述抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。在某些情况下，本文提供的抑制剂可用于治疗包括癌症在内的各种不同疾病。
在许多情况下，ULK1和ULK2是在哺乳动物细胞中调节自噬的重要蛋白质。在某些情况下，ULK1和ULK2在营养剥夺的条件下被几种上游信号激活，随后启动自噬。已在营养剥夺的背景中研究了自噬启动中对ULK1和ULK2需求。尽管ULK1对于自噬来说似乎是最必不可少的，但在某些情况下，ULK1和ULK2显示出高的功能冗余性。ULK1和ULK2的激酶结构域享有78％的序列同源性，表明在某些情况下，ULK2可能在某些情况下补偿ULK1的丧失。在某些情况下，只有ULK1和ULK2两者都被抑制，营养依赖性自噬才可能被消除。在某些情况下，单独的ULK1抑制足以例如提供治疗益处，例如在本文提供的任何方法中使癌细胞中的自噬正常化，或其他有益结果。在其他情况下，ULK1和ULK2的抑制产生治疗益处，例如肿瘤缩小、肿瘤细胞死亡或肿瘤生长速度减慢。
在某些实施方式中，本文提供的化合物是ULK的抑制剂。在某些实施方式中，所述化合物抑制ULK1。在某些实施方式中，所述化合物是ULK1抑制剂。在某些实施方式中，所述化合物对ULK1特异。在某些实施方式中，所述化合物抑制ULK1和ULK2两者。在某些实施方式中，本文提供的疾病可以用特异性针对ULK1的抑制剂治疗。在某些情况下，ULK2可以补偿ULK1功能的丧失。在某些实施方式中，本文提供的疾病需要使用抑制ULK1和ULK2两者的化合物治疗。
在某些实施方式中，本文提供了可用作ULK抑制剂的化合物。在某些实施方式中，所述化合物可用于治疗包括癌症在内的各种不同疾病。在某些实施方式中，本文提供了一种具有式(I)的结构的化合物：
Figure BDA0003884582050000031
在某些实施方式中，
R1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或卤素；
R2是氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-NO2、-NRR、-NRS(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NROR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)NRR、-NRS(＝O)2NRR、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
X1、X2、X3和X4各自独立地是不存在、亚烷基、-O-、-NR5-或–S-；
A1和A2各自独立地是碳环或杂环(例如芳基或杂芳基)；
每个R3和R4独立地是卤素、-CN、-OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-NO2、-NRR、-NRS(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NROR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)NRR、-NRS(＝O)2NRR、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
每个R5独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
L是3-12(例如3-8)个原子的链，其中所述链是取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基；
每个R独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
n是0-4的整数(或0至A1的环尺寸减去2)；并且
m是0-4的整数(或0至A2的环尺寸减去2)，
或其可药用盐。
在某些实施方式中，任选被取代的任何基团任选地被一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，本文中被取代的任何基团被一个或多个取代基取代。在本文的某些实施方式中，每个取代基独立地选自卤素、氧代基、-CN、-OR、-S(＝O)2R、-NRR、-S(＝O)2NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)NRR、-NRC(＝O)R、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基烷基和苯基。在特定实施方式中，取代基的R基团不被进一步取代。
在某些实施方式中，在式(I)的化合物中，R1是氢、任选被一个或多个R10取代的烷基、或卤素。
在某些实施方式中，R2是氢、卤素、-CN、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-NR23R24、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR23R24、-NR21C(＝O)NR23R24、-NR21S(＝O)2NR23R24、-NR21C(＝O)R22、-NR21C(＝O)OR21、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R20取代。
在某些实施方式中，X1、X2、X3和X4各自独立地是-O-、-NR5-或–S。
在某些实施方式中，A1和A2各自独立地是芳基或杂芳基。在某些实施方式中，A1和A2各自独立地是6元芳基或6元杂芳基。
在某些实施方式中，每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-NO2、-NR33R34、-NR31S(＝O)2R32、-S(＝O)2NR33R34、-C(＝O)R32、-OC(＝O)R32、-C(＝O)C(＝O)R32、-C(＝O)OR31、-C(＝O)NR31OR31、-OC(＝O)OR31、-C(＝O)NR33R34、-OC(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)NR33R34、-NR31S(＝O)2NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R30取代。
在某些实施方式中，每个R4独立地是卤素、-CN、-OR41、-SR41、-S(＝O)R42、-S(＝O)2R42、-NO2、-NR43R44、-NR41S(＝O)2R42、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)R42、-OC(＝O)R42、-C(＝O)C(＝O)R42、-C(＝O)OR41、-C(＝O)NR41OR41、-OC(＝O)OR41、-C(＝O)NR43R44、-OC(＝O)NR43R44、-NR41C(＝O)NR43R44、-NR41S(＝O)2NR43R44、-NR41C(＝O)R42、-NR41C(＝O)OR41、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R40取代。
在某些实施方式中，每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R50取代。
在某些实施方式中，L是3-8个原子的链。在特定实施方式中，所述链是亚烷基链或亚杂烷基链，其任一者任选地被一个或多个R60取代。在某些实施方式中，所述亚杂烷基链中的每个原子独立地选自–CR6R7-、-NR8-、-O-或–S-。
在某些实施方式中，每个R6和R7独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在特定实施方式中，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R60取代。在某些实施方式中，R6和R7与它们附连到的碳合在一起形成任选被一个或多个R60取代的环烷基或杂环烷基。在某些实施方式中，R6和R7合在一起形成氧代基，或者相邻的R6合在一起形成双键，或者R6与来自于所述链中不同原子的R6或R8联结，以形成任选被一个或多个R60取代的环烷基或杂环烷基。
在某些实施方式中，每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R80取代。在某些实施方式中，R8与来自于所述链中不同原子的R6或R8联结，以形成任选被一个或多个R80取代的杂环烷基。
在某些实施方式中，每个R10独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R20独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。
在某些实施方式中，每个R21独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个R1a取代。在某些实施方式中，R22是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1b取代。
在某些实施方式中，R23和R24各自独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1c取代。在某些实施方式中，R23和R24与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R1d取代的杂环烷基。
在某些实施方式中，每个R30独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。
在某些实施方式中，每个R31独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1a取代。
在某些实施方式中，每个R32独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1b取代。在某些实施方式中，每个R33和R34各自独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1c取代。在某些实施方式中，R33和R34与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R1d取代的杂环烷基。
在某些实施方式中，每个R40独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R41独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1a取代。在某些实施方式中，每个R42独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1b取代。在某些实施方式中，每个R43和R44各自独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1c取代。在某些实施方式中，R43和R44与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R1d取代的杂环烷基。
在某些实施方式中，每个R50独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R60独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R80独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。
在某些实施方式中，每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氧代基、卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个Ra独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在某些实施方式中，每个Rb独立地是C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在某些实施方式中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在某些实施方式中，Rc和Rd与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。在某些实施方式中，n是0-4的整数。在某些实施方式中，m是0-4的整数。
在特定实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物的可药用盐。
在某些实施方式中，R1是氢或卤素。在某些实施方式中，R1是氢或氟。在某些实施方式中，R1是氢。在某些实施方式中，每个R10独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R10独立地是卤素、-CN或-OH。
在某些实施方式中，R2是卤素、-CN、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-C(＝O)NR23R24、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R20取代。在某些实施方式中，R2是卤素、-CN、-NO2或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个R20取代。在某些实施方式中，R2是卤素、-CN或-CF3。在某些实施方式中，R2是Br、Cl或-CF3。在某些实施方式中，R2是-CF3。
在某些实施方式中，每个R20独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R20独立地是卤素、-CN或-OH。
在某些实施方式中，A1是被取代的苯基或吡啶基。在某些实施方式中，A1是被n个R4取代基取代的苯基。在某些实施方式中，A1是：
Figure BDA0003884582050000101
在特定实施方式中，n是1或2。在更特定实施方式中，n是1。
在某些实施方式中，每个R4独立地是卤素、-CN、-OR41、-S(＝O)R42、-S(＝O)2R42、-NR41S(＝O)2R42、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)R42、-OC(＝O)R42、-C(＝O)OR41、-C(＝O)NR43R44、-NR41S(＝O)2NR43R44、-NR41C(＝O)R42、C1-C6烷基、或环烷基，其中所述烷基和环烷基独立地任选被一个或多个R40取代。在某些实施方式中，每个R4独立地是卤素、-CN、-S(＝O)2R42、-NR41S(＝O)2R42、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)NR43R44、C1-C6烷基、或环烷基。在某些实施方式中，每个R4独立地是氟、-C(＝O)NR43R44或C1-C6烷基。在某些实施方式中，每个R4独立地是-C(＝O)NHR43或C1-C6烷基。在某些实施方式中，n是1并且R4是-C(＝O)NH(C1-C6烷基)。在某些实施方式中，R4是
Figure BDA0003884582050000102
在某些实施方式中，每个R40独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，其中每个R40独立地是卤素、-CN或-OH。
在某些实施方式中，A1是
Figure BDA0003884582050000111
在某些实施方式中，A2是苯基或吡啶基。在某些实施方式中，A2是苯基。在某些实施方式中，A2是
Figure BDA0003884582050000112
在某些实施方式中，每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-NO2、-NR33R34、-S(＝O)2NR33R34、-OC(＝O)R32、-C(＝O)OR31、-OC(＝O)OR31、-C(＝O)NR33R34、-OC(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R30取代。在某些实施方式中，每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-NR33R34、-OC(＝O)R32、-C(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、环烷基和芳基独立地任选被一个或多个R30取代。在某些实施方式中，其中每个R3独立地是卤素、-OR31、-NR33R34、-OC(＝O)R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31或C1-C6烷基。在某些实施方式中，每个R3独立地是氟、氯、溴、-O(C1-C6烷基)、-OH、-NH2或C1-C6烷基。在某些实施方式中，每个R3独立地是氟、氯、溴或–OMe。在某些实施方式中，每个R3是–OMe。
在某些实施方式中，m是1或2。在某些实施方式中，m是1。
在某些实施方式中，每个R30独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R30独立地是卤素、-CN或-OH。在某些实施方式中，A2是
Figure BDA0003884582050000121
在某些实施方式中，X1是-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X1是-NH-或-N(Me)-。在某些实施方式中，X1是-NH-。
在某些实施方式中，X2是-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X2是-NH-或-N(Me)-。在某些实施方式中，X2是-NH-。
在某些实施方式中，X3是-O-。在某些实施方式中，X4是-O-。
在某些实施方式中，L是3-8个原子的链，其中所述链中的每个原子独立地选自–CR6R7-或-O-。在某些实施方式中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选被一个或多个R60取代；或者相邻的R6合在一起形成双键。在某些实施方式中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、或环烷基；或者相邻的R6合在一起形成双键。在特定实施方式中，L选自(取代或未取代的)
Figure BDA0003884582050000122
Figure BDA0003884582050000131
一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的化合物中的任一者的化合物或其可药用盐以及可药用载体。在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成用于静脉内或腹膜内注射。
一方面，本文提供了一种在有需要的受试者中治疗ULK1或ULK2介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药本文提供的化合物中的任一者的化合物或药物组合物。在某些实施方式中，所述ULK1或ULK2介导的疾病的特征在于异常自噬。在某些实施方式中，所述异常自噬由治疗诱导。
在某些实施方式中，所述疾病是癌症。在某些实施方式中，所述癌症是肺癌、乳腺癌或胰腺癌。在某些实施方式中，所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在某些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。在某些实施方式中，所述胰腺癌是胰腺导管腺癌。在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方式中，所述乳腺癌时三阴性乳腺癌(TNBC)。
在某些实施方式中，所述疾病是结节性硬化症(TSC)或淋巴管平滑肌瘤病(LAM)。
在某些实施方式中，所述化合物与另外的治疗剂共同给药。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是雷帕霉素机制性靶点(mTOR)抑制剂。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是卡铂。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是曲美替尼。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是奥拉帕尼。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是标准护理疗法。
在某些实施方式中，所述化合物的给药在所述受试者中降解自噬相关蛋白13(ATG13)。
发明详述
定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。本文提到的所有专利和出版物通过参考并入本文。
当在本说明书和权利要求书中使用时，没有具体数目的指称包括复数指称物，除非上下文另有明确叙述。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链自由基，其可以任选地因具有一个或多个双键或叁键而不饱和，并优选地具有1至15个碳原子(即C1-C15烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。在其他实施方式中，烷基包含1至3个碳原子(即C1-C3烷基)。在某些实施方式中，所述烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键附连到分子的其余部分。除非另有指明，否则术语“烷基”及其等同物涵盖直链、支链和/或环状烷基。在某些情况下，“烷基”包含环状和非环(直链和/或支链)烷基组分。当烷基被描述为“直链”时，所指称的烷基不被另外的烷基取代并且是非支链的。当烷基被描述为“饱和”时，所指称的烷基不含任何碳-碳双键或叁键(例如烯烃或炔烃)。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指二价烷基，其可以是饱和的或因具有一个或多个双键或叁键而是不饱和的。
“芳基”是指芳香族单环或芳香族多环烃环系统。所述芳香族单环或芳香族多环烃环系统只含有氢和碳和5至18个碳原子，其中所述环系统中的至少一个环是芳香族的，即它含有符合休克尔理论的环状离域(4n+2)π–电子体系。芳基所源自的环系统包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、萘满和萘的基团。
术语“Cx-y”或“Cx-Cy”当与化学组成部分例如烷基、烯基或炔基相结合使用时，意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”是指在链中含有x至y个碳的饱和或不饱和烃基，包括直链烷基和支链烷基。术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”是指在长度和可能的取代方面与上述烷基类似，但分别含有至少一个双键或叁键的不饱和脂族基团。
“环烷基”是指其中环的每个原子都是碳的饱和环。环烷基可以包括单环和多环例如3至10元单环、6至12元稠合双环、6至12元螺环和6至12元桥接环。在某些实施方式中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施方式中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基可以通过单键附连到分子的其余部分。单环环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基自由基包括例如金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。
“卤”或“卤素”或“卤化物”意味着氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，卤素是氟、氯或溴。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素自由基取代的如上所定义的烷基自由基，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氯甲基-2-氟乙基等。在某些实施方式中，所述卤代烷基自由基的烷基部分如上所述任选被取代。
“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个碳被杂原子代替的烷基。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子，优选为N、O和S。注意，杂原子的价可能不与碳原子的价相同，因此例如烷基的亚甲基(CH2)可以被杂烷基中的NH基团、S基团、O基团等代替。
“亚杂烷基”是指其中亚烷基的一个或多个碳被杂原子代替的亚烷基。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子，优选为N、O和S。
“杂环烷基”是指具有碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和(例如非芳香族)环(例如其中一个或多个碳基团被杂原子取代的环烷基)。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环烷基可以包括单环和多环例如3至10元单环、6至12元稠合双环、6至12元螺环和6至12元桥接环。所述杂环烷基自由基中的杂原子任选被氧化。如果存在的话，一个或多个氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以通过所述杂环烷基的化合价允许的任何原子，例如所述杂环烷基的任何碳或氮原子附连到分子的其余部分。杂环烷基自由基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
“杂芳基”是指包含碳原子和一个或多个杂原子的芳香环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。当在本文中使用时，杂芳基环可以选自单环或双环和稠合或桥接环系统，其中所述环系统中的至少一个环是芳香族的，即它含有符合休克尔理论的环状离域(4n+2)π–电子体系。所述杂芳基自由基中的杂原子可以任选被氧化。如果存在的话，一个或多个氮原子任选被季铵化。杂芳基可以通过所述杂芳基的化合价允许的任何原子，例如所述杂芳基的碳或氮原子附连到分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烷基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和硫苯基(即噻吩基)。
术语“盐”或“可药用盐”是指源自于本领域中公知的各种不同有机和无机平衡离子的盐。可药用酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。产生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。产生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用碱加成盐可以用无机和有机碱形成。产生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。产生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环状胺、碱性离子交换树脂等，具体来说例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施方式中，所述可药用碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
短语“可药用”在本文中用于指称那些在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
当在本文中使用时，短语“可药用赋形剂”或“可药用载体”意味着可药用材料、组合物或介质，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封剂。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。充当可药用载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；(4)黄耆胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
在某些实施方式中，与疾病或障碍相关的术语“预防”可以是指在统计样品中，相对于未治疗的对照样品在治疗过的样品中，化合物减少所述障碍或病症的发生或相对于未治疗的对照样品延迟所述障碍或病症的发作或降低其一种或多种症状的严重程度。
术语“取代的”是指组成部分用取代基代替了所述结构的一个或多个碳或杂原子上的氢。应该理解，“取代”或“被…取代”包括隐含的前提条件，即这种取代符合所述被取代原子和取代基的允许化合价，并且所述取代产生稳定的化合物，例如它不通过例如重排、环化、消除等自发地经历转化。当在本文中使用时，设想了术语“取代的”包括有机化合物的所有容许的取代基。从广义上讲，所述容许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。所述容许的取代基可以是一个或多个，并且对于适合的有机化合物来说可以是相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的满足所述杂原子的化合价的任何容许的取代基。在未指定基团是取代还是未取代的实施方式中，意在所述基团是未取代的。
取代基可以包括本文描述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚磷酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚氨、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳香族和杂芳族组成部分。在某些实施方式中，取代基可以包括本文描述的任何取代基，例如卤素、羟基、氧代基(＝O)、硫代基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其任一者可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基(＝O)、硫代基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)取代；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个Ra在化合价允许的情况下可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基(＝O)、硫代基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)取代；并且其中每个Rb独立地选自直接连键或直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个Rc是直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
当在本文中使用时，术语“治疗”可以包括减轻、缓和或改善疾病或病症症状，预防额外的症状，改善或预防症状的根本病因，抑制所述疾病或病症，例如预防性和/或治疗性地阻止所述疾病或病症的发展、缓解所述疾病或病症、导致所述疾病或病症消退、缓解由所述疾病或病症引起的病症或停止所述疾病或病症的症状。
在各种不同情况下，“可以”是指替代其他指定组分或与其他指定组分一起使用的的可选替选物。
本发明的化合物还包括这些化合物、它们的可药用盐和具有相同活性类型的活性代谢物的结晶和无定形形式，包括例如所述化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式及其混合物。
自噬
在某些情况下，自噬是细胞对营养丧失的一种反应，其中细胞分解各种不同的蛋白质和细胞器以提供细胞生存所需的构件和关键代谢物。在某些情况下，自噬在许多组织中通过除去由于细胞损伤而随时间积累的蛋白质聚集体和有缺陷的细胞器，起到重要的稳态作用。尽管遗传学首先定义了在所有真核生物中保守的自噬的核心组分，但关于不同自噬复合物如何相互调节的分子详情以及参与自噬诱导的生物化学事件的精确时空顺序，通常被认为目前知之甚少。
在健康个体中，在某些情况下，正常的自噬是在发育的关键时间和对营养胁迫的反应中用于平衡能量来源的重要过程。在某些情况下，自噬在移除错误折叠或聚集的蛋白质、清除受损细胞器例如线粒体、内质网和过氧化物酶体以及消除细胞内病原体中也发挥看家作用。因此，自噬通常被认为是一种生存机制。在各种不同情况下，自噬在移除特定细胞器、核糖体和蛋白质聚集体中是非选择性或选择性的。除了消除细胞内聚集体和受损细胞器之外，在某些情况下，自噬促进细胞衰老和细胞表面抗原呈递，针对基因组不稳定性提供保护，并且防止或抑制坏死，使其在预防、治疗或抑制疾病例如癌症、神经变性、心肌病、糖尿病、肝病、自身免疫疾病和感染中发挥重要作用。
在某些情况下，自噬途径的缺陷与包括传染病、神经变性障碍和癌症在内的许多人类病理相关。在某些情况下，在癌症发展的不同阶段自噬的作用不同；例如，在某些情况下，最初自噬对癌症具有预防作用，但一旦肿瘤发生，癌细胞在某些情况下利用自噬来保护其自己的细胞。在某些癌症中，引起不受控制的细胞生长、导致肿瘤或其他癌性组织形成的突变也招致自噬的改变。在某些情况下，癌细胞中这些自噬途径的改变导致癌细胞的生存能力和耐久性的提高。在某些情况下，这导致细胞对标准的癌症治疗做出响应抵抗凋亡和细胞死亡，从而降低癌症治疗剂的功效。在某些情况下，所述治疗剂不是杀死癌细胞，而是仅起到停止癌组织生长的作用，使癌组织在治疗后进入细胞抑制期。因此，在某些情况下，癌性组织在治疗期间未被杀死，仅仅是生长停止。在治疗停止后，所述癌性组织能够恢复生长，从而增加患者的症状和并发症。有鉴于此，在某些情况下，添加破坏自噬的治疗剂具有将癌细胞的细胞抑制反应转变成癌细胞死亡的作用。
在某些癌症中，由癌症引起的自噬的变化对于癌细胞存活来说是重要的。由于导致癌症的突变引起不受控制的细胞生长，因此在某些情况下，这些细胞依靠自噬来适当调节营养物的消耗，以确保细胞在引起健康细胞死亡的条件下存活。因此，在细胞中抑制自噬的方法在某些情况下提出了一种不需另外的癌症治疗剂即可治疗癌症的方法。因此，在细胞中抑制自噬的方法在某些情况下提出了一种不需另外的癌症治疗剂即可治疗癌症的方法。
ULK1和ULK2
在许多情况下，ULK1和/或ULK2是在哺乳动物细胞中调节自噬的重要蛋白。在某些情况下，ULK1和/或ULK2在营养剥夺条件下被几种上游信号激活，随后启动自噬。已在营养剥夺的背景中研究了在自噬启动中对ULK1和/或ULK2的需求。
在某些情况下，合并了ULK1、ATG13、FIP200(200kDa的黏着斑激酶家族相互作用蛋白)和自噬相关蛋白101(ATG101)的ULK1复合体是当自噬反应启动时，参与自噬体引发和形成的第一批蛋白复合体之一。此外，据认为ULK1这种丝氨酸/苏氨酸激酶独一无二地作为自噬途径的核心保守组分，使其成为用于开发控制自噬的化合物的特别独特的机会靶点。对于抑制ULK1的药剂的临床治疗指数来说同样重要的是，被遗传工程改造以完全缺少ULK1的小鼠在没有显著疾病的情况下存活。因此，在许多情况下，ULK1选择性激酶抑制剂被正常组织良好耐受，但变得依赖于ULK1介导的自噬而生存的肿瘤细胞不耐受。
在某些情况下，当ULK1功能被抑制时，ULK2接管ULK1的功能角色。因此，在某些情况下，需要对ULK1和ULK2两者均有效的抑制剂来减轻这种效应。
化合物
本公开提供了用于治疗各种不同疾病的化合物及其盐和制剂。在某些实施方式中，所述化合物是ULK抑制剂。在某些实施方式中，本公开的化合物是ULK1抑制剂。在某些实施方式中，本公开的化合物是特异性ULK1抑制剂。在某些实施方式中，所述化合物是ULK1和ULK2两者的抑制剂。
一方面，本公开提供了一种具有式(I)的结构的化合物：
Figure BDA0003884582050000241
此类化合物的取代基在本文中描述，例如其中：
R1是氢、任选被一个或多个R10取代的烷基、或卤素；
R2是氢、卤素、-CN、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-NR23R24、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR23R24、-NR21C(＝O)NR23R24、-NR21S(＝O)2NR23R24、-NR21C(＝O)R22、-NR21C(＝O)OR21、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R20取代；
X1、X2、X3和X4各自独立地是不存在、亚烷基、-O-、-NR5-或–S-；
A1和A2各自独立地是碳环或杂碳环(例如芳基或杂芳基)；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-NO2、-NR33R34、-NR31S(＝O)2R32、-S(＝O)2NR33R34、-C(＝O)R32、-OC(＝O)R32、-C(＝O)C(＝O)R32、-C(＝O)OR31、-C(＝O)NR31OR31、-OC(＝O)OR31、-C(＝O)NR33R34、-OC(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)NR33R34、-NR31S(＝O)2NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R30取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OR41、-SR41、-S(＝O)R42、-S(＝O)2R42、-NO2、-NR43R44、-NR41S(＝O)2R42、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)R42、-OC(＝O)R42、-C(＝O)C(＝O)R42、-C(＝O)OR41、-C(＝O)NR41OR41、-OC(＝O)OR41、-C(＝O)NR43R44、-OC(＝O)NR43R44、-NR41C(＝O)NR43R44、-NR41S(＝O)2NR43R44、-NR41C(＝O)R42、-NR41C(＝O)OR41、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R40取代；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R50取代；
L是3-12个原子的链，其中所述链是亚烷基链或亚杂烷基链，其中所述亚杂烷基链中的每个原子独立地选自–CR6R7-、-NR8-、-O-或–S-；
每个R6和R7独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R60取代；
或者R6和R7与它们附连到的碳合在一起形成任选被一个或多个R60取代的环烷基或杂环烷基；
或者R6和R7合在一起形成氧代基，或者相邻的R6合在一起形成双键，或者R6与来自于所述链中不同原子的R6或R8联结，以形成任选被一个或多个R60取代的环烷基或杂环烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R80取代；
或者R8与来自于所述链中不同原子的R6或R8联结，以形成任选被一个或多个R80取代的杂环烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R20独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R21独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个R1a取代；
R22是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1b取代；
R23和R24各自独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1c取代；
或者R23和R24与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R1d取代的杂环烷基；
每个R30独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R31独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1a取代；
每个R32是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1b取代；
每个R33和R34各自独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1c取代；
或者R33和R34与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R1d取代的杂环烷基；
每个R40独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R41独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1a取代；
R42是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1b取代；
R43和R44各自独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1c取代；
或者R43和R44与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R1d取代的杂环烷基；
每个R50独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R60独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R80独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氧代基、卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个Ra独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或者Rc和Rd与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基；
n是0-4的整数；并且
m是0-4的整数，
或其可药用盐。
在某些实施方式中，R1是氢或卤素。在某些实施方式中，R1是氢或氟。在某些实施方式中，R1是氢。
在某些实施方式中，每个R10独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R10是卤素、-CN、-OH、-OMe或-NH2。在某些实施方式中，每个R10独立地是卤素、-CN或-OH。
在某些实施方式中，R2是卤素、-CN、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-C(＝O)NR23R24、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R20取代。在某些实施方式中，R2是卤素、-CN、-NO2或C1-C6烷基、其中所述烷基任选被一个或多个R20取代。在某些实施方式中，R2是卤素、-CN或-CF3。在某些实施方式中，R2是Br、Cl或-CF3。在某些实施方式中，R2是-CF3。
在某些实施方式中，每个R20独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R20独立地是卤素、-CN或-OH。
在某些实施方式中，A1是芳基或杂芳基。在某些实施方式中，A1是被n个R4取代基取代的苯基或吡啶基。在某些实施方式中，A1是被n个R4取代基取代的苯基。在某些实施方式中，A1是被n个R4取代基取代的6元杂芳基。在某些实施方式中，A1是被n个R4取代基取代的吡啶基。在某些实施方式中，A1是
Figure BDA0003884582050000291
在某些实施方式中，n是0、1或2。在某些实施方式中，n是1或2。在某些实施方式中，n是1。在某些实施方式中，n是0或1。在某些实施方式中，n是0。
在某些实施方式中，每个R4独立地是卤素、-CN、-OR41、-S(＝O)R42、-S(＝O)2R42、-NR41S(＝O)2R42、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)R42、-OC(＝O)R42、-C(＝O)OR41、-C(＝O)NR43R44、-NR41S(＝O)2NR43R44、-NR41C(＝O)R42、C1-C6烷基、或环烷基，其中所述烷基和环烷基独立地任选被一个或多个R40取代。在某些实施方式中，每个R4独立地是卤素、-CN、-S(＝O)2R42、-NR41S(＝O)2R42、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)NR43R44、C1-C6烷基、或环烷基。在某些实施方式中，每个R4独立地是氟、-C(＝O)NR43R44、-O(C1-Cc烷基)或C1-C6烷基。在某些实施方式中，每个R4独立地是氟、-C(＝O)NR43R44或C1-C6烷基。在某些实施方式中，每个R4独立地是-C(＝O)NHR43或C1-C6烷基。在某些实施方式中，R4是
Figure BDA0003884582050000301
在某些实施方式中，n是1并且R4是-C(＝O)NH(C1-C6烷基)。
在某些实施方式中，每个R40独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R40独立地是卤素、-CN或-OH。
在某些实施方式中，A1是
Figure BDA0003884582050000302
在某些实施方式中，A2是芳基或杂芳基。在某些实施方式中，A2是被m个R3取代基取代的苯基或吡啶基。在某些实施方式中，A2是被m个R3取代基取代的苯基。在某些实施方式中，A2是被m个R3取代基取代的吡啶基。在某些实施方式中，A2是被m个R3取代基取代的6元杂芳基。在某些实施方式中，A2是
Figure BDA0003884582050000303
在某些实施方式中，每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-NO2、-NR33R34、-S(＝O)2NR33R34、-OC(＝O)R32、-C(＝O)OR31、-OC(＝O)OR31、-C(＝O)NR33R34、-OC(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R30取代。在某些实施方式中，每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-NR33R34、-OC(＝O)R32、-C(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、环烷基和芳基独立地任选被一个或多个R30取代。在某些实施方式中，其中每个R3独立地是卤素、-OR31、-NR33R34、-OC(＝O)R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31或C1-C6烷基。在某些实施方式中，每个R3独立地是氟、氯、溴、-O(C1-C6烷基)、-OH、-NH2或C1-C6烷基。在某些实施方式中，每个R3独立地是氟、氯、溴或–OMe。在某些实施方式中，每个R3是–OMe。
在某些实施方式中，m是0、1或2。在某些实施方式中，m是1或2。在某些实施方式中，m是0或1。在某些实施方式中，m是1。在某些实施方式中，m是0。
在某些实施方式中，每个R30独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。在某些实施方式中，每个R30独立地是卤素、-CN或-OH。在某些实施方式中，A2是
Figure BDA0003884582050000311
在某些实施方式中，X1是-S-、-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X1是-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X1是-NH-或-N(Me)-。在某些实施方式中，X1是-NH-。在某些实施方式中，X1是-O-。在某些实施方式中，X1不存在。在某些实施方式中，X1是亚烷基。
在某些实施方式中，X2是-S-、-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X2是-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X2是-NH-或-N(Me)-。在某些实施方式中，X2是-NH-。在某些实施方式中，X2是-O-。在某些实施方式中，X2不存在。在某些实施方式中，X2是亚烷基。
在某些实施方式中，X3是-S-、-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X3是-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X3是-O-或-NH-在某些实施方式中，X3是-O-。在某些实施方式中，X3不存在。在某些实施方式中，X3是亚烷基。
在某些实施方式中，X4是-S-、-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X4是-O-或-NR5-。在某些实施方式中，X4是-O-或-NH-。在某些实施方式中，X4是-O-。在某些实施方式中，X4不存在t。在某些实施方式中，X4是亚烷基。
在某些实施方式中，L是3-12个原子的链。在某些实施方式中，L是3-12个原子的链，其中所述链中的每个原子独立地选自–CR6R7-或-O-。在某些实施方式中，L是3-8个原子的链，其中所述链中的每个原子独立地选自–CR6R7-或-O-。在某些实施方式中，L是3-8个原子的亚烷基链。在某些实施方式中，L是3-6个原子的链，其中所述链中的每个原子独立地选自–CR6R7-或-O-。在某些实施方式中，L是3-6个原子的亚烷基链。在某些实施方式中，L是3-8个原子的含有单个双键的亚烷基链。在某些实施方式中，L是3-8个原子的任选地含有单个双键的亚烷基链。
在某些实施方式中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选被一个或多个R60取代；或者相邻的R6合在一起形成双键。在某些实施方式中，每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、或环烷基；或者相邻的R6合在一起形成双键。在某些实施方式中，每个R6和R7独立地是氢或相邻的R6合在一起形成双键。
在某些实施方式中，L选自取代或未取代的)
Figure BDA0003884582050000331
在特定实施方式中，本文提供了具有式(Ia)的结构的式(I)的化合物：
Figure BDA0003884582050000332
在某些实施方式中，
R1是氢、卤素或卤代烷基(例如-CF3)；
R2是氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)R、-C(＝O)C(＝O)R、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
X1是-O-、-NR5-或–S-；
每个R3和R4独立地是卤素、-CN、-OR、-SR、-NO2、-NRS(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)NRR、-NRS(＝O)2NRR、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
R5是取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
L是C3-C8取代或未取代的亚烷基链；
每个R独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
n是0-4的整数；并且
m是0-4的整数，
或其可药用盐。
在某些实施方式中，R1是氢或卤素。
在某些实施方式中，R2是氢、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、或环烷基；其中所述烷基或环烷基独立地任选被一个或多个R20取代。在某些实施方式中，每个R20独立地是-OH、-O(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，X1是-O-、-NR5-或–S-。在某些实施方式中，R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在某些实施方式中，每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-NO2、-S(＝O)2NR33R34、-C(＝O)R32、-OC(＝O)R32、-C(＝O)OR31、-OC(＝O)OR31、-C(＝O)NR33R34、-OC(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)NR33R34、-NR31S(＝O)2NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、或环烷基。
在某些实施方式中，每个R4独立地是卤素、-CN、-OR41、-SR41、-NO2、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)R42、-OC(＝O)R42、-C(＝O)OR41、-OC(＝O)OR41、-C(＝O)NR43R44、-OC(＝O)NR43R44、-NR41C(＝O)NR43R44、-NR41S(＝O)2NR43R44、-NR41C(＝O)R42、-NR41C(＝O)OR41、C1-C6烷基、或环烷基。
在某些实施方式中，每个R31、R32、R33、R34、R41、R42、R43和R44独立地是氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，L是C3-C8亚烷基链。
在某些实施方式中，m是0、1或2。在某些实施方式中，n是0、1或2。
在特定实施方式中，所述化合物是式(Ia)的化合物的可药用盐。
在某些实施方式中，本发明涉及一种化合物、其可药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物选自：
Figure BDA0003884582050000351
Figure BDA0003884582050000361
Figure BDA0003884582050000371
Figure BDA0003884582050000381
本文设想了上文为各种不同变量描述的基团的任何组合。在整个本说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的组成部分和化合物。
说明性的化合物示出在表1中(以及它们的ULK1抑制测定法的相应IC50值)。
通过ADP-Glo测定法测量的IC50用nM为单位表示，其中A表示IC50<20nM，B表示IC50>20nM。NT指示所述化合物未被测试。ULK1抑制测定法在含有2ug/mL重组人类ULK1蛋白(1-649，SignalChem#U01-11G)和80ug/mL髓鞘碱性蛋白(MBP，Sigma-Aldrich#M1891)的5uL反应体积中，在25uM ATP(Sigma-Aldrich A7699)存在下进行。在1小时后评估ULK 1抑制。化合物在16种剂量的IC50模式下，使用3倍连续稀释和30uM的起始剂量进行一式三份测试。在所述测定法中使用星孢菌素这种非选择性蛋白激酶抑制剂作为阳性对照。进行三次独立的实验。
IC50也可以通过ULK1 NanoBRET测定法，按照下述方案来测量：使用jetPRIME转染试剂(Polyplus Transfection#114-15)，将人类胚胎肾细胞(HEK293T)用
Figure BDA0003884582050000392
融合载体(Promega#NV2211)转染。24h后，将细胞用胰蛋白酶处理，并重悬浮在
Figure BDA0003884582050000393
I(1X)减血清培养基(Gibco,#11058-021)中。将每孔大约7,000个细胞(在34μL总体积中)重新在非结合性表面384孔板中铺板。按照制造商的指导制备完全NanoBRET 20X Tracer K-5试剂，并向384孔板(测定板)的每个孔添加2μL。将所述测定板在轨道摇床上以700rpm混合15秒。将化合物以200X的终浓度在100％DMSO中连续稀释，然后在测定培养基(
Figure BDA0003884582050000394
I，减血清培养基)中稀释到10X终浓度。接下来，向测定板的每个孔添加4μL 10x测试化合物，然后以700rpm混合15秒。将测定板在37℃和5％CO2温箱中温育2h，然后平衡到RT 15min。按照制造商的指导制备3X完全底物加抑制剂溶液，其中细胞外
Figure BDA0003884582050000395
抑制剂浓度为60μM，以20μM的工作浓度使用。将所述3X完全底物加上抑制剂溶液混合，向测定板添加20μL/孔，并在RT温育2-3min。使用与测定法相容的照度计(参见制造商的技术指标)测量供体发射波长(450nm)和受体发射波长(610nm)。
表1
Figure BDA0003884582050000391
Figure BDA0003884582050000401
Figure BDA0003884582050000411
Figure BDA0003884582050000421
本发明提供了本文描述的任一化合物的盐。可药用盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。在某些实施方式中，添加到所述化合物以形成酸加成盐的酸是有机酸或无机酸。在某些实施方式中，添加到所述化合物以形成碱加成盐的碱是有机碱或无机碱。在某些实施方式中，可药用盐是金属盐。
在某些实施方式中，金属盐从向本发明的化合物添加无机碱产生。所述无机碱由与碱性平衡离子例如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根配对的金属阳离子组成。在某些实施方式中，所述金属是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在某些实施方式中，所述金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。
在某些实施方式中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。
在某些实施方式中，铵盐从向本发明的化合物添加氨或有机胺产生。在某些实施方式中，所述有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苯甲基胺、哌嗪、吡啶、吡唑、哌唑、咪唑、吡嗪或哌嗪(pipyrazine)。
在某些实施方式中，铵盐是三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苯甲基胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、咪唑盐或吡嗪盐。
在某些实施方式中，酸加成盐从向本发明的化合物添加酸产生。在某些实施方式中，所述酸是有机酸。在某些实施方式中，所述酸是无机酸。在某些实施方式中，所述酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、延胡索酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。
在某些实施方式中，所述盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。
在某些情况下，本文描述的化合物可以作为非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提出的化合物和盐包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式及其适合的混合物。立体异构体的分离可以通过层析或通过形成非对映异构体并通过重结晶或层析分离或其任何组合来进行(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen，《对映异构体、外消旋体和拆分》(Enantiomers,Racemates and Resolutions)，John Wiley AndSons,Inc.,1981，在此为本公开通过参考并入)。立体异构体也可以通过立体选择性合成来获得。
根据另一个实施方式，本公开提供了生产上文定义的化合物的方法。所述化合物可以使用任何适合的技术来合成。有利情况下，这些化合物从容易获得的起始原料方便地合成。可用于合成本文描述的化合物的合成化学转化和方法在本领域中是已知的，并包括例如在下述文献中所描述的：R.Larock，《综合有机转化》(Comprehensive OrganicTransformations)(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版(1991)；L.Fieser和M.Fieser，《Fieser和Fieser的有机合成试剂》(Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis)(1994)；和L.Paquette主编，《有机合成试剂百科全书》(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)(1995)。通常，本文描述的化合物的合成和ULK1抑制活性的测量使用与以前在PCT国际申请号PCT/US2015/046777中描述的类似的方法来进行，所述申请整体通过参考并入本文。
药物制剂
本发明的化合物可以以各种不同形式、包括本文中详述的那些形式给药。使用所述化合物的治疗可以是联合疗法或辅助疗法的组分，即需要所述药物的受试者或患者用所述疾病的另一种药物与一种或多种本发明的化合物相结合来治疗或给药。在某些实施方式中，这种联合疗法是顺序疗法，其中所述患者首先用一种药物然后用另一种药物治疗，或者所述两种药物同时给药。在某些实施方式中，取决于所使用的剂型，存在着通过相同的途径或通过两种或更多种不同给药途径的独立给药。
当在本文中使用时，“可药用载体”是用于将本发明的化合物递送到动物或人类的可药用溶剂、悬浮剂或介质。所述载体可以是液体或固体，并考虑计划的给药方式进行选择。脂质体也是可药用载体。
在治疗中给药的化合物的剂量将随着多种因素而变，例如特定化疗药剂的药代动力学特征及其给药方式和途径，接受者的年龄、性别、代谢率、吸收效率、健康状况和体重，症状的性质和程度，同时给药的治疗的类型，治疗的频率，以及所需的治疗效果。
在本发明的方法中使用的化合物的剂量单元可以包含单一化合物或其与另外的药剂的混合物。在某些实施方式中，所述化合物在口服剂型中作为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆和乳液给药。所述化合物也可以以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式给药，或者例如通过注射、局部施用或其他方法直接引入到感染部位中或其上，全都使用制药领域的普通技术人员公知的剂型。
在本发明的方法中使用的化合物可以与适合的药物稀释剂、增量剂、赋形剂或载体(在本文中被合称为可药用载体)混合给药，所述可药用载体根据所打算的给药形式适合地选择，并被选择成与传统制药实践相一致。所述单元将采取适合于口服、直肠、局部、静脉内或直接注射或肠胃外给药的形式。在某些实施方式中，所述化合物被单独地或者与可药用载体混合给药。在某些实施方式中，这种载体是固体或液体，并且载体的类型通常基于所使用的给药类型来选择。在某些实施方式中，所述活性药剂以片剂或胶囊、脂质体的形式、作为团聚的粉剂或以液体形式共同给药。适合的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂易于配制，易于吞咽或咀嚼；其他固体形式包括颗粒剂和散装粉剂。片剂可以含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。适合的液体剂型的实例包括在水、可药用脂肪或油、醇类或包括酯类在内的其他有机溶剂中的溶液或悬液，乳液，糖浆或酏剂，悬液，溶液和/或从非泡腾颗粒剂重构的悬液以及从泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂。此类液体剂型可以含有例如适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。口服剂型任选地含有调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内形式还可以包括矿物质和使它们与所选的注射或递送系统的类型相容的其他材料。
本发明的各个方面包括制品或药剂盒，其包含本文描述的活性药剂及其制剂以及使用说明书。制品或药剂盒还可以含有至少一种另外的试剂，例如化疗药物等。制品和药剂盒通常包括说明了它们的内含物的目标用途的标签。当在本文中使用时，术语“标签”包括在药剂盒上或与药剂盒一起提供或以其他方式伴随药剂盒的任何书写的或记录的材料。
用于制备在本发明中有用的剂型的技术和组合物描述在下面的参考文献中：《现代制药学》(Modern Pharmaceutics)，第9和10章(Banker&Rhodes主编，1979)；《药物剂型：片剂》(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(Lieberman等，1981)；Ansel，《药物剂型简介》(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)，第2版，(1976)；《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；《制药学进展》(Advances in Pharmaceutical Sciences)(DavidGanderton,Trevor Jones主编，1992)；《制药学进展》(Advances in PharmaceuticalSciences)Vol.7.(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity主编，1995)；《用于药物剂型的水性聚合物包衣》(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical DosageForms)(《药物和制药学》(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)丛书36(JamesMcGinity主编，1989)；《药物颗粒载体：治疗学应用：药物和制药学》(PharmaceuticalParticulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the PharmaceuticalSciences)，Vol 61(Alain Rolland主编，1993)；《药物向胃肠道的递送》(Drug Deliveryto the Gastrointestinal Tract)(Ellis Horwood Books in the BiologicalSciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy,S.S.Davis,CliveG.Wilson主编)；《现在制药学药物和制药学》(Modem Pharmaceutics Drugs and thePharmaceutical Sciences)，Vol 40(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes主编)。所有上述出版物通过参考并入本文。
在本发明的方法中使用的化合物也可以以脂质体递送系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以从各种不同的磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。所述化合物可以作为组织靶向性乳液的组分给药。
在本发明的方法中使用的化合物也可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联，或作为前体药物。此类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。此外，可以将所述化合物与一类可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物可用于实现药物的受控释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
肠胃外和静脉内形式也可以包括矿物质和使它们与所选的注射或递送系统类型相容的其他材料。
设想了本文公开的每个实施方式都适用于每个其他公开的实施方式。因此，本文描述的各个不同要素的所有组合都在本发明的范围之内。
本公开的方法
在某些情况下，ULK抑制剂被用于和/或可用于治疗癌症和/或ULK介导的障碍。令人吃惊的是，在某些情况下，ULK抑制剂作为单一疗法有效。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。在其他情况下，也令人吃惊的是，ULK抑制剂被用于/可用于增强或改善标准护理疗法。
单一疗法
一方面，本文提供了一种使用ULK抑制剂治疗疾病或障碍的方法。在各种不同实施方式中，所述ULK抑制剂被单独给药以治疗疾病或障碍。在某些实施方式中，所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的ULK抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。
在某些实施方式中，所述ULK抑制剂作为单一疗法给药。在某些实施方式中，所述ULK抑制剂是给药到所述患者用于治疗所述疾病或障碍的唯一治疗剂。在某些实施方式中，所述ULK抑制剂是给药到所述患者的唯一抗癌药剂。在某些实施方式中，所述ULK抑制剂与作为药物制剂的一部分的另外的无活性成分一起作为单一疗法给药。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。
在某些实施方式中，所述疾病或障碍的特征在于异常自噬。在某些实施方式中，所述异常自噬是治疗诱导的。在某些实施方式中，所述疾病或障碍是难治性的。在某些实施方式中，所述疾病或障碍难以用非ULK抑制剂治疗剂治疗。在实施方式中，所述疾病或障碍对使用非ULK抑制剂治疗剂的治疗有抗性。
在某些实施方式中，所述用ULK抑制剂作为单一疗法治疗的疾病或障碍是癌症。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。在某些实施方式中，所述癌症是肺癌。在特定实施方式中，所述肺癌是NSCLC。在某些实施方式中，所述癌症是晚期NSCLC。在某些实施方式中，所述癌症包括肿瘤。在某些实施方式中，所述NSCLC包括肿瘤。在某些实施方式中，所述NSCLC的特征在于异常自噬。在某些实施方式中，所述肺癌是难治性的。在某些实施方式中，所述肺癌对使用卡铂的治疗是难治的。在某些实施方式中，所述NSCLC是难治性的。在某些实施方式中，所述NSCLC对使用卡铂的治疗是难治的。在某些实施方式中，所述肺癌的特征在于细胞抑制。
在某些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。在某些实施方式中，所述胰腺癌包括肿瘤。在某些实施方式中，所述胰腺癌的特征在于异常自噬。在某些实施方式中，所述胰腺癌是难治性的。在某些实施方式中，所述胰腺癌的特征在于细胞抑制。在某些实施方式中，所述胰腺癌是PDAC。
在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方式中，所述乳腺癌包括肿瘤。在某些实施方式中，所述乳腺癌的特征在于异常自噬。在某些实施方式中，所述乳腺癌是难治性的。在某些实施方式中，所述乳腺癌的特征在于细胞抑制。在某些实施方式中，所述乳腺癌是TNBC。
在某些实施方式中，所述用ULK抑制剂作为单一疗法治疗的疾病或障碍是LAM。在某些实施方式中，所述用ULK抑制剂作为单一疗法治疗的疾病或障碍是TSC。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。
在某些实施方式中，给药ULK抑制剂减缓所述疾病或障碍的进展。在某些实施方式中，给药ULK抑制剂将所述疾病或障碍的进展减缓至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在某些实施方式中，进展通过肿瘤生长来测量。在某些实施方式中，给药ULK抑制剂停止癌细胞生长。在某些实施方式中，给药ULK抑制剂减小肿瘤体积。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。
在某些实施方式中，所述治疗方法包括在所述受试者中减少ATG13的磷酸化。在某些实施方式中，所述方法包括在所述受试者的患病组织中降解ATG13。在某些实施方式中，给药所述ULK抑制剂降解ATG13。
在某些实施方式中，所述受试者在KRAS、PTEN、TSC1、TSC2、PIk3CA、P53、STK11(也被称为LKB1)、KEAP1、NRF2、ALK4、GNAS或EGFR中的至少一者中包含突变。在某些实施方式中，所述受试者在SMAD4、p16/CDKM2A或BRCA2中的至少一者中包含突变。
联合疗法
本文提供的化合物或其可药用盐可以与一种或多种治疗剂联合给药。
本文还描述了联合疗法。在某些情况下，本发明的联合疗法包含ULK抑制剂和另外的治疗剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。在某些实施方式中，当与单独使用所述另外的治疗剂的治疗相比时，存在额外的治疗益处。在某些情况下，所述ULK抑制剂与另外的治疗剂的组合关闭了自噬途径。这允许在患病组织中增加细胞死亡，因为一旦用ULK抑制剂关闭所述途径后，所述患病细胞将不能依靠自噬过程存活。在某些实施方式中，ULK抑制剂的添加允许成功地治疗原本用所述另外的治疗剂自身难以治疗的疾病。在某些实施方式中，所述ULK抑制剂的添加提高了所述另外的治疗剂的功效。在某些实施方式中，所述ULK抑制剂的添加与所述另外的治疗剂具有协同效应。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是标准护理疗法。
一方面，本文提供了一种使用ULK抑制剂和另外的治疗剂治疗疾病或障碍的方法。在某些实施方式中，所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的ULK抑制剂。在某些实施方式中，所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的ULK抑制剂和治疗有效量的另外的治疗剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。
在某些实施方式中，所述疾病或障碍是LAM。在某些实施方式中，所述疾病或障碍是TSC。
在某些实施方式中，所述疾病或障碍是癌症。在某些实施方式中，所述疾病或障碍是难治性癌症。在某些实施方式中，所述癌症包括肿瘤。在某些实施方式中，所述癌症对使用卡铂的治疗是难治的。在某些实施方式中，所述癌症难以用曲美替尼治疗。在某些实施方式中，所述癌症难以用MEK抑制剂治疗。在某些实施方式中，癌症是胰腺癌。在某些实施方式中，所述癌症是肺癌。在某些实施方式中，所述肺癌是NSCLC。在某些实施方式中，所述癌症难以用mTOR抑制剂治疗。在某些实施方式中，所述癌症难以用雷帕霉素治疗。在某些实施方式中，所述癌症是对使用雷帕霉素类似物的治疗是难治的。
在某些实施方式中，所述癌症是胰腺癌，并且所述另外的治疗剂是曲美替尼。在某些实施方式中，所述癌症是胰腺癌，并且所述另外的治疗剂是MEK抑制剂。在某些实施方式中，所述MEK抑制剂是曲美替尼、考比替尼、比美替尼或司美替尼。在某些实施方式中，所述癌症是胰腺癌，并且所述另外的治疗剂是吉西他滨。在某些实施方式中，所述癌症是胰腺癌，并且所述另外的治疗剂是核苷类似物。在某些实施方式中，所述癌症是胰腺癌，并且所述另外的治疗剂是吉西他滨、依维莫司、埃罗替尼或舒尼替尼。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂)、吉西他滨或吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是卡培他滨、甲酰四氢叶酸、nab-紫杉醇、纳米脂质体伊立替康、吉西他滨/nab-紫杉醇、派姆单抗或顺铂。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是卡培他滨、甲酰四氢叶酸、nab-紫杉醇、纳米脂质体伊立替康、吉西他滨/nab-紫杉醇、派姆单抗或顺铂。在某些实施方式中，所述胰腺癌是PDAC。在某些实施方式中，所述患有胰腺癌的受试者在SMAD4、p16/CDKM2A或BRCA2中的至少一者中包含突变。在某些实施方式中，所述癌症是胰腺癌，并且所述另外的治疗剂是标准护理疗法。
在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌，并且所述另外的治疗剂是标准护理疗法。在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌，并且所述另外的治疗剂是阿那曲唑、依西美坦、来曲唑或他莫昔芬。在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌，并且所述另外的治疗剂是PARP抑制剂。在某些实施方式中，所述PARP抑制剂是奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼或他拉唑帕尼。在某些实施方式中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。
在某些实施方式中，所述癌症是肺癌，并且所述另外的治疗剂是卡铂。在某些实施方式中，所述癌症是肺癌，并且所述另外的治疗剂是卡铂类似物。在某些实施方式中，所述癌症是NSCLC，并且所述另外的治疗剂是卡铂。在某些实施方式中，所述癌症是NSCLC，并且所述另外的治疗剂是卡铂类似物。在某些实施方式中，所述卡铂类似物是顺铂或双环铂。在某些实施方式中，所述癌症是肺癌，并且所述另外的治疗剂是埃罗替尼、吉非替尼、奥希替尼或克唑替尼。在某些实施方式中，所述癌症是NSCLC，并且所述另外的治疗剂是埃罗替尼、吉非替尼、奥希替尼或克唑替尼。在某些实施方式中，所述癌症是肺癌，并且所述另外的治疗剂是培美曲塞、多西他赛或派姆单抗。在某些实施方式中，所述癌症是NSCLC，并且所述另外的治疗剂是培美曲塞、多西他赛或派姆单抗。在某些实施方式中，所述癌症是肺癌，并且所述另外的治疗剂是吉西他滨、硼替佐米、曲妥珠单抗、长春瑞滨、多柔比星、伊立替康、替西罗莫司、舒尼替尼、纳武单抗或贝伐单抗。在某些实施方式中，所述癌症是肺癌，并且所述另外的治疗剂是卡铂/吉西他滨、卡铂/紫杉醇/西妥昔单抗、顺铂/培美曲塞、顺铂/多西他赛、顺铂/多西他赛/贝伐单抗、依维莫司/nab-紫杉醇或曲美木单抗/德瓦鲁单抗。在某些实施方式中，所述癌症是NSCLC，并且所述另外的治疗剂是吉西他滨、硼替佐米、曲妥珠单抗、长春瑞滨、多柔比星、伊立替康、替西罗莫司、舒尼替尼、纳武单抗或贝伐单抗。在某些实施方式中，所述癌症是NSCLC，并且所述另外的治疗剂是卡铂/吉西他滨、卡铂/紫杉醇/西妥昔单抗、顺铂/培美曲塞、顺铂/多西他赛、顺铂/多西他赛/贝伐单抗、依维莫司/nab-紫杉醇或曲美木单抗/德瓦鲁单抗。在某些实施方式中，所述患有肺癌的受试者包含在KRAS、PTEN、TSC1、TSC2、PIk3CA、P53、STK11(也被称为LKB1)、KEAP1、NRF2、ALK4、GNAS或EGFR中的突变。
在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是卡铂。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是卡铂或卡铂类似物。在某些实施方式中，所述卡铂类似物是顺铂或双环铂。
在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是埃罗替尼、吉非替尼、奥希替尼或克唑替尼。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是培美曲塞、多西他赛或派姆单抗。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是卡铂/吉西他滨、卡铂/紫杉醇/西妥昔单抗、顺铂/培美曲塞、顺铂/多西他赛、顺铂/多西他赛/贝伐单抗、依维莫司/nab-紫杉醇或曲美木单抗/德瓦鲁单抗。
在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是阿那曲唑、依西美坦、来曲唑或他莫昔芬。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是PARP抑制剂。在某些实施方式中，所述PARP抑制剂是奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼或他拉唑帕尼。
在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是吉西他滨、依维莫司、埃罗替尼或舒尼替尼。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是核苷类似物。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是FOLFIRINOX、吉西他滨或吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是卡培他滨、甲酰四氢叶酸、nab-紫杉醇、纳米脂质体伊立替康、吉西他滨/nab-紫杉醇、派姆单抗或顺铂。
在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是MEK抑制剂。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是曲美替尼。在某些实施方式中，所述MEK抑制剂是曲美替尼、考比替尼、比美替尼或司美替尼。
在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是吉西他滨。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是核苷类似物。
在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是mTOR抑制剂。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是雷帕霉素。在某些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素、西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、瑞达福莫司、NVPBEZ235、BGT226、XL765、GDC0980、SF1126、PKI587、PFO4691502、GSK2126458、INK128、TORKiCC223、OSI027、AZD8055、AZD2014和Palomid 529、二甲双胍或AICAR(5-氨基-l-P-D-呋喃核糖基-咪唑-4-甲酰胺)。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂是雷帕霉素类似物。
在某些实施方式中，所述疾病或障碍是淋巴管平滑肌瘤病，并且所述另外的治疗剂是mTOR抑制剂。在某些实施方式中，所述疾病或障碍是结节性硬化症，并且所述另外的治疗剂是mTOR抑制剂。
在某些实施方式中，所述另外的治疗剂以前在没有ULK抑制剂的情况下被给药到所述受试者。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂诱导细胞抑制反应。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂在没有ULK抑制剂的情况下给药时诱导细胞抑制反应。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂在疾病组织中诱导细胞抑制反应。在某些实施方式中，当所述另外的治疗剂在没有ULK抑制剂的情况下给药时，所述另外的治疗剂在患病组织中诱导细胞抑制反应。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。
在某些实施方式中，所述受试者在用所述ULK抑制剂治疗之前用所述另外的治疗剂治疗。在某些实施方式中，在给药所述ULK抑制剂之前，停止使用所述另外的治疗剂的治疗。在某些实施方式中，使用所述另外的治疗剂的治疗在患病组织中产生细胞抑制反应。
在某些实施方式中，所述ULK抑制剂和所述另外的治疗剂被同时给药。在某些实施方式中，所述ULK抑制剂和所述另外的治疗剂在治疗开始时被一起给药。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。
在某些实施方式中，所述疾病或障碍的特征在于异常自噬。在某些实施方式中，所述异常自噬是治疗诱导的。在某些实施方式中，所述疾病或障碍是难治性的。在某些实施方式中，所述疾病或障碍对使用另外的治疗剂的治疗来说是难治的。在实施方式中，所述疾病或障碍对使用另外的治疗剂的治疗具有抗性。
在某些实施方式中，给药ULK抑制剂减缓所述疾病或障碍的进展。在某些实施方式中，当与没有ULK抑制剂的情况下给药所述另外的治疗剂相比时，给药ULK抑制剂减缓所述疾病或障碍的进展。在某些实施方式中，给药ULK抑制剂将所述疾病或障碍的进展减缓至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在某些实施方式中，当与没有ULK抑制剂的情况下给药所述另外的治疗剂相比时，给药ULK将所述疾病或障碍减缓至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在某些实施方式中，所述疾病或障碍的进展包括肿瘤的生长。在某些实施方式中，进展通过肿瘤生长来测量。在某些实施方式中，给药ULK抑制剂停止癌细胞生长。在某些实施方式中，给药ULK抑制剂减小肿瘤体积。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。
在某些实施方式中，给药ULK抑制剂将所述另外的治疗剂的功效增强至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在某些实施方式中，当与没有ULK抑制剂的情况下给药所述另外的治疗剂相比时，给药ULK抑制剂将所述另外的治疗剂的功效增强至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在某些实施方式中，所述功效通过肿瘤生长速率的变化来测量。在某些实施方式中，功效通过肿瘤体积的减小来测量。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1。在某些情况下，所述ULK抑制剂是ULK1特异性抑制剂。在某些情况下，所述ULK抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。
在某些实施方式中，所述治疗方法包括在所述受试者中减少ATG13的磷酸化。在某些实施方式中，所述方法包括在所述受试者的患病组织中降解ATG13。在某些实施方式中，给药ULK抑制剂引起ATG13的降解。
在某些实施方式中，所述受试者在KRAS、PTEN、TSC1、TSC2、PIk3CA、P53、STK11(也被称为LKB1)、KEAP1、NRF2、ALK4、GNAS或EGFR中的至少一者中包含突变。在某些实施方式中，所述受试者在SMAD4、p16/CDKM2A或BRCA2中的至少一者中包含突变。
ULK1抑制剂对其有用的其他适应症描述在PCT国际申请号PCT/US2015/046777中，所述申请整体通过参考并入本文。
具体实施方式
实施例
化学合成
反应在烤箱干燥的玻璃容器中，在氮气气氛下，使用磁力搅拌来进行。所有溶剂和化学品购自商业来源，并且除非指明，否则不需进一步纯化直接使用。在微波辐射下进行的反应在CEM Discover微波反应器中，使用10mL反应容器进行。反应进程通过反相HPLC和/或薄层层析(TLC)来监测。层析纯化使用预装二氧化硅或C18柱(来自于RediSep和Luknova)进行，并使用ISCO Companion系统洗脱。反相纯化使用水和掺有0.1％甲酸的乙腈或甲醇来进行。化合物的纯度和表征通过液相色谱-质谱(LC-MS)和核磁共振(NMR)分析技术的组合来确立。HPLC-MS分析在Shimadzu 2010EV LCMS上，使用下述条件来进行：Kromisil C18柱(反相，4.6mm_50mm)；在4.5min内从10％乙腈和90％水至95％乙腈和5％水的线性梯度；流速为1mL/min；UV光电二极管阵列检测从200至300nm。质子(1H)和碳(13C)NMR谱在Joel 400波谱仪上，分别在400MHz和101MHz下获得。化学位移以δ(ppm)为单位报告，并且以氘代溶剂信号作为内部参比。1H-NMR的数据在化学位移(δppm)、多重性、耦合常数(Hz)和质子积分方面进行报告。13C-NMR的数据在化学位移(δppm)和耦合常数(Hz)方面进行报告。
使用的缩略语：质谱(MS)，碳载钯(Pd—C)，乙腈(MeCN)，二氯甲烷(DCM)，二乙醚(Et2O)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，甲醇(MeOH)，四氢呋喃(THF)。
在全文中，下述缩略语和术语具有所指明的含义：
BOC或Boc ＝叔丁氧基羰基
DCM ＝二氯甲烷
DIPEA或DIEA ＝N,N-二异丙基乙基胺
EDCI.HCl ＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
eq ＝当量
Et ＝乙基
EtOAc或EA ＝乙酸乙酯
EtOH ＝乙醇
g ＝克
h或hr(s) ＝小时
HOBt ＝羟基苯并三唑
HPLC ＝高压液相色谱
kg或Kg ＝千克
L或l ＝升
LC/MS ＝LCMS＝液相色谱-质谱
LRMS ＝低分辨率质谱
m/z ＝质荷比
Me ＝甲基
MeOH ＝甲醇
mg ＝毫克
min(s) ＝分钟
mL ＝毫升
mmol ＝毫摩尔
RP-HPLC ＝反相高压液相色谱
rt或RT ＝室温
THF ＝四氢呋喃
TLC ＝薄层层析
UV ＝紫外
实施例1通用合成方案和常用中间体的合成
Figure BDA0003884582050000591
通用方案1：烯基-甲氧基取代的苯胺中间体的合成
方法1–用于合成烯基-甲氧基取代的苯胺衍生物的通用程序(示出在通用方案1中)。向(羟基-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在乙腈中的溶液添加碳酸钾(3.0当量)和烯丙基溴(1.2当量)，并在80℃搅拌。将反应混合物冷却，过滤，然后真空浓缩。将粗产物(((烯丙氧基)-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯)通过自动正相色谱进行纯化(方法1a)。通过用盐酸在二噁烷中的溶液(4M)在室温处理1小时，除去所述取代的苯胺(((烯丙氧基)-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯)的Boc氨基保护基团，然后真空浓缩。将相应的盐酸盐用饱和NaHCO3水溶液(10mL)处理并搅拌20min。将所述水性反应混合物用乙酸乙酯萃取(4x15mL)，在Na2SO4上干燥并浓缩，得到标题化合物(方法1b)。
Figure BDA0003884582050000601
通用方案2：烯基-甲基酰氨基取代的苯胺中间体的合成
方法2–用于合成烯基-甲基酰氨基取代的苯胺衍生物的通用程序(示出在通用方案2中)。向2-氨基-羟基苯甲酸甲酯(1.0当量)在THF中的溶液添加三苯基膦(1.5当量)和相应的烯基醇(1.5当量)，并设置到室温搅拌。逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.5当量)，并将反应在室温搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩并通过自动正相色谱进行纯化(方法2a)。通过在密封玻璃容器中用甲胺(33％乙醇溶液)在85℃处理24-72小时，将所述酯转变成相应的酰胺。将反应混合物浓缩并通过自动正相色谱进行纯化，得到标题化合物(方法2b)。
Figure BDA0003884582050000611
通用方案3：大环ULK抑制剂的合成
Figure BDA0003884582050000612
方法3–用于合成4-氯-5-三氟甲基-N-芳基嘧啶-2-胺衍生物的通用程序(示出在通用方案3A中)。在0℃下向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.0当量)在1,2-二氯乙烷：叔丁醇(1:1)中的溶液添加氯化锌(1.2当量)。1小时后，向反应混合物添加1,2-二氯乙烷：叔丁醇(1:1，10mL)中的适合的烯基-甲氧基取代的苯胺(1.0当量)和三乙胺(1.2当量)。3小时后，将反应混合物真空浓缩以得到粗产物。将粗产物通过自动正相色谱进行纯化，得到所需的4-氯-5-三氟甲基-N-芳基嘧啶-2-胺衍生物。
Figure BDA0003884582050000621
方法4–用于合成N2,N4-二芳基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺衍生物的通用程序(使用反应条件4a和4b，示出在通用方案3B中)。将4-氯-5-三氟甲基-N-芳基嘧啶-2-胺衍生物(1.0当量)和适合的烯基-甲基酰氨基取代的苯胺(1.1当量)在乙酸(2mL)中的溶液在120℃下微波处理10分钟，然后真空浓缩。将粗产物通过自动正相色谱进行纯化(方法4a)。将4-氯-5-三氟甲基-N-芳基嘧啶-2-胺衍生物(1.0当量)和适合的酰氨基苯胺(1.1当量)在乙酸中的溶液在60℃下加热。然后将反应混合物真空浓缩，并将粗产物通过自动正相色谱进行纯化，得到所需的N2,N4-二芳基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺衍生物(方法4b)。
Figure BDA0003884582050000622
方法5–使用Grubbs介导的闭环复分解反应合成反-和顺-(E/Z)不饱和嘧啶基大环衍生物的通用程序(示出在通用方案3C中)。将N2,N4-二芳基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺衍生物(1.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在45℃下逐滴添加到Grubs I催化剂(0.10当量)在二氯甲烷中的回流溶液(0.50mM)中。16小时后，向反应混合物添加额外的Grubs I催化剂(0.10当量)。另外8小时后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过自动正相色谱分离并纯化E/Z异构体，得到所需的不饱和嘧啶基大环衍生物。
Figure BDA0003884582050000631
方法6–用于合成饱和嘧啶基大环衍生物的通用程序(示出在通用方案3D中)。向E/Z不饱和嘧啶基大环衍生物(1.0当量)在甲醇中的溶液添加碳载钯(Pd/C)，并在氢气气氛下在室温搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，随后用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将粗产物通过自动正相色谱进行纯化，得到所需的饱和嘧啶基大环衍生物。
Figure BDA0003884582050000632
4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯胺。Boc保护的苯胺中间体如下制备：按照方法1a将(4-羟基-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.300g，5.43mmol)、烯丙基溴(0.56mL，6.52mmol)和碳酸钾(2.253g，16.3mmol)在乙腈(30mL)中反应20小时，以提供作为白色固体的(4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.490g，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.20(s,1H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.01(ddt,J＝17.3,10.6,5.4Hz,1H),5.35(dq,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.21(dq,J＝10.6,1.9,1.4Hz,1H),4.45(dt,J＝5.4,1.5Hz,2H),3.71(s,3H),1.46(s,9H)。
标题化合物如下制备：将所述Boc保护的苯胺中间体(4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.490g，5.33mmol)和盐酸(10mL，40mmol，4M，在二噁烷中)反应1小时并按照方法2b处理，以提供作为白色固体的标题化合物(868mg，91％)。LC-MS(ESI)计算值C10H14NO2[M+H]+:180.10；实测值：180.40。
Figure BDA0003884582050000641
3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯胺。Boc保护的苯胺中间体如下制备：按照方法1a将(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.401g，18.4mmol)、烯丙基溴(2.39mL，27.6mmol)和碳酸钾(7.626g，55.2mmol)在乙腈(100mL)中反应3小时，以提供作为白色固体的(3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.397g，66％)。LC-MS(ESI)计算值C11H14NO4[(M-tBu)+H]+:224.09；实测值：224.35。
盐酸盐如下制备：将所述Boc保护的苯胺中间体(3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.387g，12.13mmol)和盐酸(8.0mL，32mmol，4M，在二噁烷中)反应1小时并按照方法2b处理，以提供作为棕色固体的标题化合物的盐酸盐(2.384mg，91％)。LC-MS(ESI)计算值C10H14NO2[M+H]+:180.10；实测值：180.40。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(t,J＝1.9Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.04(ddt,J＝17.3,10.6,5.4Hz,1H),5.41(dq,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.28(dq,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.54(dt,J＝5.4,1.3Hz,2H),3.77(s,3H)。
标题化合物通过按照方法2b将所述盐酸盐(257mg，1.19mmol)中和来制备，以得到粘性棕色固体(209mg，98％)。LC-MS(ESI)计算值C10H14NO2[M+H]+:180.10；实测值：180.00。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(d,J＝2.6Hz,1H),6.10(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.08–5.96(m,1H),5.37(dq,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.23(dq,J＝10.4,1.7Hz,1H),4.65(s,2H),4.44(dt,J＝5.2,1.7Hz,2H),3.62(s,3H)。
Figure BDA0003884582050000651
2-氨基-5-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺。甲基酯中间体如下制备：按照方法2a将2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.200g，7.18mmol)、丁-3-烯-1-醇(0.93mL，10.8mmol)、三苯基膦(2.824mg，10.8mmol)和DEAD(1.70mL，10.8mmol)在THF(10mL)中反应，以提供作为黄色固体的2-氨基-5-(丁-3-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(1.204g，76％)。LC-MS(ESI)计算值C12H16NO3[M+H]+:222.11；实测值：222.40。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.35(d,J＝3.1Hz,1H),6.95(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.7Hz,1H),5.89(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.21–5.05(m,2H),3.95(t,J＝6.7Hz,2H),3.86(s,3H),2.52(dt,J＝6.9,1.5Hz,1H),2.48(dt,J＝6.7,1.7Hz,1H)。
标题化合物如下制备：按照方法2b将所述甲基酯中间体2-氨基-5-(丁-3-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(1.062g，4.80mmol)和甲胺溶液(10mL，81.6mmol，33％，在乙醇中)反应24小时，以提供作为棕褐色固体的标题化合物(747mg，71％)。LC-MS(ESI)计算值C12H17N2O2[M+H]+:221.13；实测值：221.40。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(q,J＝4.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.01(s,2H),5.88(ddt,J＝17.0,10.2,6.6Hz,1H),5.15(dq,J＝17.4,1.6Hz,1H),5.10–5.03(m,1H),3.92(t,J＝6.7Hz,2H),2.71(d,J＝4.5Hz,3H),2.45(dt,J＝6.5,1.5Hz,1H),2.41(dt,J＝6.7,1.5Hz,1H)。
Figure BDA0003884582050000661
2-氨基-N-甲基-5-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺。甲基酯中间体如下制备：按照方法2a将2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(500mg，2.99mmol)、戊-4-烯-1-醇(0.46mL，4.49mmol)、三苯基膦(1.185mg，4.52mmol)和DEAD(0.71mL，4.49mmol)在THF(5mL)中反应，以提供作为白色固体的2-氨基-5-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(570mg，81％)。LC-MS(ESI)计算值C13H18NO3[M+H]+:236.13；实测值：236.45。
标题化合物如下制备：按照方法2b将所述甲基酯中间体2-氨基-5-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(560mg，2.38mmol)和甲胺溶液(5mL，40mmol，33％，在乙醇中)反应48小时，以提供作为白色固体的标题化合物(286mg，51％)。LC-MS(ESI)计算值C13H19N2O2[M+H]+:235.14；实测值：235.45。
Figure BDA0003884582050000662
2-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺。甲基酯中间体如下制备：按照方法2a将2-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(1.200g，7.18mmol)、丁-3-烯-1-醇(0.93mL，10.8mmol)、三苯基膦(2.824mg，10.8mmol)和DEAD(1.70mL，10.8mmol)在THF(12mL)中反应，以提供作为白色固体的2-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(1.374mg，87％)。LC-MS(ESI)计算值C12H16NO3[M+H]+:222.11；实测值：222.40。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.18(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.05(d,J＝2.4Hz,1H),5.89–5.77(m,1H),5.17–5.03(m,2H),3.90(t,J＝6.7Hz,2H),3.78(s,3H),2.56–2.40(m,2H)。
标题化合物如下制备：按照方法2b将甲基酯中间体2-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(1.187g，5.37mmol)和甲胺溶液(8mL，64.4mmol，33％，在乙醇中)反应72小时，以提供作为白色固体的标题化合物(446mg，38％)。LC-MS(ESI)计算值C12H17N2O2[M+H]+:221.13；实测值：221.40。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.18(d,J＝9.3Hz,1H),6.56(q,J＝4.8Hz,1H),6.04(dq,J＝5.3,2.4Hz,2H),5.86–5.70(m,1H),5.10–4.97(m,2H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),2.77(d,J＝4.6Hz,3H),2.48–2.33(m,2H)。
Figure BDA0003884582050000671
2-氨基-N-甲基-4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺。甲基酯中间体如下制备：按照方法2a将2-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(1.100g，6.58mmol)、戊-4-烯-1-醇(1.0mL，9.87mmol)、三苯基膦(2.598mg，9.87mmol)和DEAD(1.55mL，9.87mmol)在THF(11mL)中反应，以提供作为黄色固体的2-氨基-4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(1.302mg，84％)。LC-MS(ESI)计算值C13H18NO3[M+H]+:236.13；实测值：236.45。
标题化合物如下制备：按照方法2b将甲基酯中间体2-氨基-4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(1.291g，5.49mmol)和甲胺溶液(8mL，64.2mmol，33％，在乙醇中)反应72小时，以提供作为黄色固体的标题化合物(319mg，25％)。LC-MS(ESI)计算值C13H19N2O2[M+H]+:235.14；实测值：235.45。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝4.8Hz,1H),6.12–6.07(m,2H),5.79(ddt,J＝16.9,10.3,6.6Hz,1H),5.04–4.92(m,2H),3.83(t,J＝6.4Hz,2H),2.82(d,J＝4.7Hz,3H),2.15(q,J＝7.0Hz,2H),1.78(p,J＝6.6Hz,2H)。
Figure BDA0003884582050000681
N-(4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。标题化合物如下制备：按照方法3将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(628mg，2.90mmol)、4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯胺(540mg，3.01mmol)、氯化锌(474mg，3.48mmol)和三乙胺(0.48mL，3.48mmol)在1,2-二氯乙烷：叔丁醇(1:1，30mL)中反应，以提供作为黄色固体的标题化合物(939mg，90％)。LC-MS(ESI)计算值C15H14ClF3N3O2[M+H]+:360.07；实测值：360.10。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.58(s,1H),7.39(s,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.98–6.86(m,1H),6.07(ddt,J＝17.6,10.7,5.4Hz,1H),5.38(dq,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.24(dq,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.59–4.51(m,2H),3.85(s,3H)。
Figure BDA0003884582050000682
N-(3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。标题化合物如下制备：按照方法3将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.316g，6.07mmol)、3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯胺(1.130g，6.31mmol)、氯化锌(0.992g，7.28mmol)和三乙胺(1.0mL，7.28mmol)在1,2-二氯乙烷：叔丁醇(1:1，60mL)中反应，以提供作为黄色固体的标题化合物(1.985g，91％)。LC-MS(ESI)计算值C15H14ClF3N3O2[M+H]+:360.07；实测值：360.40。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ10.48(s,1H),8.74(s,1H),7.38(s,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.05(ddt,J＝16.0,10.6,5.4Hz,1H),5.42(dq,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.27(dd,J＝10.5,1.8Hz,1H),4.52(d,J＝5.5Hz,2H),3.75(s,3H)。
实施例2化合物2的合成
Figure BDA0003884582050000691
2-((2-((4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)。标题化合物如下制备：按照方法4a将N-(4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(240mg，0.67mmol)和2-氨基-5-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(169mg，0.77mmol)在乙酸(2mL)中反应，以提供作为黄色固体的标题化合物(339mg，94％)。LC-MS(ESI)计算值C27H29F3N5O4[M+H]+:544.22；实测值：544.80。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.19(s,1H),8.73(q,J＝4.6Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.26–7.10(m,2H),7.00(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.03(ddt,J＝17.3,10.5,5.3Hz,1H),5.91(ddt,J＝17.0,10.3,6.6Hz,1H),5.42–5.32(m,1H),5.26–5.06(m,3H),4.56–4.43(m,2H),4.07(t,J＝6.6Hz,2H),3.64(s,3H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H),2.55–2.46(m,1H)。
实施例3化合物5的合成
Figure BDA0003884582050000701
2-((2-((4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-5-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(化合物5)。标题化合物如下制备：按照方法4a将N-(4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(183mg，0.51mmol)和2-氨基-N-甲基-5-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(137mg，0.58mmol)在乙酸(2mL)中反应，以提供作为黄色固体的标题化合物(82mg，29％)。LC-MS(ESI)计算值C28H31F3N5O4[M+H]+:558.23；实测值：558.75。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.57(s,1H),8.71(q,J＝4.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.36(s,1H),7.25(d,J＝3.0Hz,1H),7.17(d,J＝32.6Hz,2H),6.96(s,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.04(ddt,J＝16.9,10.7,5.7Hz,1H),5.88(ddt,J＝16.8,10.2,6.5Hz,1H),5.38(dq,J＝17.6,1.9Hz,1H),5.24(dq,J＝10.7,1.7Hz,1H),5.07(dq,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.05–4.97(m,1H),4.51(dt,J＝5.4,1.5,1.3Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(s,3H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),2.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.83(p,J＝6.5Hz,2H).
Figure BDA0003884582050000702
2-((2-((4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺。标题化合物如下制备：按照方法4b将N-(4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(158mg，0.44mmol)和2-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(111mg，0.50mmol)在乙酸(5mL)中反应4小时，以提供作为黄色固体的标题化合物(113mg，47％)。LC-MS(ESI)计算值C27H29F3N5O4[M+H]+:544.22；实测值：545.00。
Figure BDA0003884582050000711
2-((2-((4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺。标题化合物如下制备：按照方法4b将N-(4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(215mg，0.60mmol)和2-氨基-N-甲基-4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(154mg，0.66mmol)在乙酸(2mL)中反应4小时，以提供作为白色固体的标题化合物(279mg，84％)。LC-MS(ESI)计算值C28H31F3N5O4[M+H]+:558.23；实测值：559.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.78(s,1H),8.61(q,J＝4.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.98(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.03(ddt,J＝22.4,10.5,5.4Hz,1H),5.78(ddt,J＝16.8,10.8,6.5Hz,1H),5.37(dd,J＝17.9,1.6Hz,1H),5.24(dd,J＝10.5,1.6Hz,1H),5.03–4.90(m,2H),4.47(d,J＝5.2Hz,2H),3.49(s,3H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),2.03–1.99(m,2H),1.67–1.63(m,2H)。
实施例4化合物8的合成
Figure BDA0003884582050000721
2-((2-((3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物8)。标题化合物如下制备：按照方法4b将N-(3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(284mg，0.79mmol)和2-氨基-5-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(200mg，0.91mmol)在乙酸(2mL)中反应1小时。使用二乙醚/二氯甲烷(9:1)将粗品反应混合物结晶，以提供作为黄色固体的标题化合物(401mg，93％)。LC-MS(ESI)计算值C27H29F3N5O4[M+H]+:544.22；实测值：544.80。
Figure BDA0003884582050000722
2-((2-((3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-5-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺。标题化合物如下制备：按照方法4b将N-(3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(183mg，0.51mmol)和2-氨基-N-甲基-5-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(131mg，0.56mmol)在乙酸(2mL)中在45℃反应2小时，以提供作为黄色固体的标题化合物(143mg，51％)。LC-MS(ESI)计算值C28H31F3N5O4[M+H]+:558.23；实测值：558.70。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.56(s,1H),8.71(q,J＝4.6Hz,1H),8.35(s,1H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),7.15–7.11(m,1H),6.99–6.94(m,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.05–5.81(m,2H),5.33(d,J＝17.2Hz,1H),5.21(d,J＝10.5Hz,1H),5.07(dq,J＝17.4,1.8Hz,1H),5.05–4.96(m,1H),4.35–4.31(m,2H),4.01(t,J＝6.3Hz,2H),3.74(s,3H),2.77(d,J＝4.5Hz,3H),2.20(qd,J＝6.5,1.5Hz,2H),1.84(dt,J＝8.5,6.5Hz,2H)。
Figure BDA0003884582050000731
2-((2-((3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺。标题化合物如下制备：按照方法4b将N-(3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(378mg，1.05mmol)和2-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(153mg，0.70mmol)在乙酸(2mL)中在50℃反应4小时，以提供作为棕褐色固体的标题化合物(146mg，39％)。LC-MS(ESI)计算值C27H29F3N5O4[M+H]+:544.22；实测值：545.00。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.72(s,1H),8.59(q,J＝4.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.08(d,J＝11.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.94–5.89(m,1H),5.75–5.70(m,1H),5.26(d,J＝12.3Hz,1H),5.17(d,J＝10.3Hz,1H),5.07(d,J＝17.3Hz,1H),5.01(d,J＝10.2Hz,1H),4.23(s,3H),3.75(d,J＝3.4Hz,1H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),2.33(s,2H)。
Figure BDA0003884582050000732
2-((2-((3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺。标题化合物如下制备：按照方法4b将N-(3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(215mg，0.60mmol)和2-氨基-N-甲基-4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(154mg，0.66mmol)在乙酸(2mL)中在85℃反应5小时，以提供作为白色固体的标题化合物(254mg，76％)。LC-MS(ESI)计算值C28H31F3N5O4[M+H]+:558.23；实测值：558.75。
实施例5化合物3和4的合成
Figure BDA0003884582050000741
(E/Z)-13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十二蕃-9-烯-52-甲酰胺(化合物3和4)。标题化合物如下制备：按照方法5将2-((2-((4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(73.5mg，135μmol)与催化性Grubs I催化剂(11mg，14μmol)在二氯甲烷(270mL)中反应总共36小时，以提供：(E)-13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十二蕃-9-烯-52-甲酰胺(白色固体，16mg，23％)，LC-MS(ESI)计算值C25H25F3N5O4[M+H]+:516.19；实测值：516.65(保留时间1.8min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.38(s,1H),8.42(q,J＝4.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.75–6.64(m,2H),5.90(dt,J＝14.4,6.8Hz,1H),5.59(dt,J＝15.7,5.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),4.20(t,J＝5.3Hz,2H),3.66(s,3H),2.70(d,J＝4.4Hz,3H),2.40(q,J＝5.9Hz,2H)；和(Z)-13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十二蕃-9-烯-52-甲酰胺(白色固体，16mg，22％)。LC-MS(ESI)计算值C25H25F3N5O4[M+H]+:516.19；实测值：516.65(保留时间1.9min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.46(s,1H),8.49(q,J＝4.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.65(d,J＝9.1Hz,1H),7.17(d,J＝2.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.84(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),5.86–5.71(m,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),4.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.66(s,3H),2.70(d,J＝4.5Hz,3H),2.56–2.52(m,2H)。
实施例6化合物1的合成
Figure BDA0003884582050000751
13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十二蕃-52-甲酰胺(化合物1)。标题化合物如下制备：按照方法6将(E/Z)-13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十二蕃-9-烯-52-甲酰胺(41mg，80μmol)与催化性Pd/C(5mg，47μmol)在甲醇(5mL)中反应，以提供作为白色固体的标题化合物(26mg，63％)。LC-MS(ESI)计算值C25H27F3N5O4[M+H]+:518.20；实测值：518.60(保留时间1.9min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.39(s,1H),8.50(q,J＝4.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.8Hz,1H),6.92–6.79(m,2H),6.75(s,2H),4.13–4.06(m,2H),4.04–3.99(m,2H),3.73(s,3H),2.70(d,J＝4.5Hz,3H),1.63–1.58(m,2H),1.56–1.53(m,4H)。
实施例7化合物6的合成
Figure BDA0003884582050000761
(E/Z)-13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十三蕃-10-烯-52-甲酰胺(化合物6)。标题化合物如下制备：按照方法5将2-((2-((4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-5-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(70mg，125μmol)与催化性Grubs I催化剂(10mg，13μmol)在二氯甲烷(250mL)中反应总共22小时，以提供：(E)-13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十三蕃-10-烯-52-甲酰胺(白色固体，12mg，19％)，LC-MS(ESI)计算值C26H27F3N5O4[M+H]+:530.20；实测值：530.75(保留时间2.0min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.49(s,1H),8.58(q,J＝4.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.03(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝2.5Hz,1H),5.86(dt,J＝14.4,6.7Hz,1H),5.59(dt,J＝15.9,5.5Hz,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),4.12(t,J＝6.7Hz,2H),3.67(s,3H),2.72(d,J＝4.5Hz,3H),2.15(q,J＝6.6,6.2Hz,2H),1.79(p,J＝6.3Hz,2H)；和异构体(E/Z)-13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十三蕃-10-烯-52-甲酰胺的混合物(白色固体，30mg，46％)。
实施例8化合物7的合成
Figure BDA0003884582050000771
13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十三烷蕃-52-甲酰胺(化合物7)。标题化合物如下制备：按照方法6将(E/Z)-13-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,4)-二苯环十三蕃-10-烯-52-甲酰胺(30mg，57μmol)与Pd/C(10mg，94μmol)在甲醇(10mL)中反应，以提供作为黄色固体的标题化合物(20mg，67％)。LC-MS(ESI)计算值C26H29F3N5O4[M+H]+:532.22；实测值：532.30(保留时间2.0min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.52(s,1H),8.63(q,J＝4.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),4.16(t,J＝7.1Hz,2H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.65(s,3H),2.72(d,J＝4.5Hz,3H),1.71–1.56(m,4H),1.48–1.43(m,4H)。
实施例9化合物15和16的合成
Figure BDA0003884582050000772
(E/Z)-53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-8-烯-16-甲酰胺(化合物15和16)。标题化合物如下制备：按照方法5将2-((2-((4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(100mg，179μmol)与催化性Grubs I催化剂(15mg，18μmol)在二氯甲烷(359mL)中反应总共40小时，以提供：(E)-53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-8-烯-16-甲酰胺(白色固体，12mg，13％)，LC-MS(ESI)计算值C26H27F3N5O4[M+H]+:530.20；实测值：530.60(保留时间2.4min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),9.85(s,1H),8.60(q,J＝4.6Hz,1H),8.44(s,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),6.64(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.52(dt,J＝15.4,5.7Hz,1H),5.33(dt,J＝15.0,7.0Hz,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),3.42(s,3H),3.38(t,J＝5.5Hz,2H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H),2.17(q,J＝6.9Hz,2H),1.64–1.54(m,1H)；(Z)-53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-8-烯-16-甲酰胺(白色固体，6mg，6％)，LC-MS(ESI)计算值C26H27F3N5O4[M+H]+:530.20；实测值：530.65(保留时间2.3min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.78(s,1H),8.60(q,J＝4.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.60(t,J＝4.5Hz,2H),4.58(d,J＝4.5Hz,2H),3.76(t,J＝5.0Hz,2H),3.46(s,3H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),2.16(q,J＝6.5Hz,2H),1.70(p,J＝6.3Hz,2Hf).；和异构体(E/Z)-53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-8-烯-16-甲酰胺的混合物(白色固体，73mg，77％)。
实施例10化合物17的合成
Figure BDA0003884582050000781
53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-16-甲酰胺(化合物17)。标题化合物如下制备：按照方法6将(E/Z)-53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-8-烯-16-甲酰胺(68mg，129μmol)与催化性Pd/C(5mg，50μmol)在甲醇(10mL)中反应，以提供作为黄色固体的标题化合物(58mg，84％)。LC-MS(ESI)计算值C26H29F3N5O4[M+H]+:532.22；实测值：532.20(保留时间2.3min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),9.79(s,1H),8.60(q,J＝4.6Hz,1H),8.41(s,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),6.95–6.84(m,2H),6.69(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.16(t,J＝4.9Hz,2H),3.71(t,J＝5.5Hz,2H),3.35(s,3H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H),1.67–1.52(m,4H),1.48–1.35(m,4H)。
实施例11化合物18和19的合成
Figure BDA0003884582050000791
(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-10-烯-52-甲酰胺(化合物18和19)。标题化合物如下制备：按照方法5将2-((2-((3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-5-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(61mg，110μmol)与催化性Grubs I催化剂(9mg，11μmol)在二氯甲烷(220mL)中反应，以提供：(E)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-10-烯-52-甲酰胺(黄色固体，12mg，21％)，LC-MS(ESI)计算值C26H27F3N5O4[M+H]+:530.20；实测值：530.70(保留时间2.3min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.71(s,1H),8.72(q,J＝4.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.74(d,J＝2.6Hz,1H),7.16(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.76(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),5.72(dt,J＝15.1,7.4Hz,1H),5.35(dt,J＝15.5,5.4Hz,1H),4.11(t,J＝4.8Hz,2H),3.98(dd,J＝5.1,1.7Hz,2H),3.70(s,3H),2.75(d,J＝4.5Hz,3H),2.19(q,J＝6.5Hz,2H),1.83(dq,J＝9.6,5.1Hz,2H)；和(Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-10-烯-52-甲酰胺(黄色固体，3mg，5％)，LC-MS(ESI)计算值C26H27F3N5O4[M+H]+:530.20；实测值：530.65(保留时间2.2min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.69(s,1H),8.72(q,J＝4.9Hz,1H),8.36(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.61(q,J＝7.4,6.7Hz,2H),4.14(t,J＝5.1Hz,2H),3.99(d,J＝5.7Hz,2H),3.71(s,3H),2.77(d,J＝4.5Hz,3H),2.20(d,J＝7.1Hz,2H),1.75(d,J＝6.4Hz,2H).；和异构体(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-10-烯-52-甲酰胺的混合物(黄色固体，42mg，72％)。
实施例12化合物20的合成
Figure BDA0003884582050000801
14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-52-甲酰胺(化合物20)。标题化合物如下制备：按照方法6将(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十三蕃-10-烯-52-甲酰胺(42mg，79μmol)与催化性Pd/C(4mg，40μmol)在甲醇(10mL)中反应6小时，以提供作为白色固体的标题化合物(22mg，52％)。LC-MS(ESI)计算值C26H29F3N5O4[M+H]+:532.22；实测值：532.20(保留时间2.3min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.71(s,1H),8.77(q,J＝4.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.09(d,J＝9.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.70(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.36(t,J＝5.7Hz,2H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),1.69–1.61(m,2H),1.60–1.51(m,2H),1.50–1.37(m,4H)。
实施例13化合物9的合成
Figure BDA0003884582050000811
(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-9-烯-52-甲酰胺(化合物9)。标题化合物如下制备：按照方法5将2-((2-((3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(102mg，188μmol)与催化性Grubs I催化剂(15mg，19μmol)在二氯甲烷(375mL)中反应，以提供：(E)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-9-烯-52-甲酰胺(白色固体，32mg，33％)，LC-MS(ESI)计算值C25H25F3N5O4[M+H]+:516.19；实测值：516.70(保留时间2.2min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.79(s,1H),8.74(q,J＝4.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.94(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.99–6.87(m,2H),5.74(dt,J＝15.2,7.4Hz,1H),5.53(dt,J＝15.5,5.2Hz,1H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),4.28(d,J＝5.0Hz,2H),3.74(s,3H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),2.49–2.40(m,2H)；和(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-9-烯-52-甲酰胺(白色固体，47mg，48％)。
实施例14化合物10的合成
Figure BDA0003884582050000821
14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-52-甲酰胺(化合物10)。标题化合物如下制备：按照方法6将(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-9-烯-52-甲酰胺(30mg，58μmol)与催化性Pd/C(5mg，45μmol)在甲醇(10mL)中反应，以提供作为白色固体的标题化合物(10mg，33％)。LC-MS(ESI)计算值C25H27F3N5O4[M+H]+:518.20；实测值：518.15(保留时间2.1min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.65(s,1H),8.73(d,J＝4.7Hz,1H),8.35(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(dd,J＝5.2,2.7Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.38(t,J＝5.0Hz,2H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),1.66–1.56(m,6H)。
实施例15化合物24的合成
Figure BDA0003884582050000822
(E/Z)-53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-8-烯-16-甲酰胺(化合物24)。标题化合物如下制备：按照方法5将2-((2-((4-(烯丙氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(40mg，74μmol)与催化性Grubs I催化剂(6mg，7.4μmol)在二氯甲烷(147mL)中反应，以提供：(E)-53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-8-烯-16-甲酰胺(白色固体，33mg，87％)，LC-MS(ESI)计算值C25H25F3N5O4[M+H]+:516.19；实测值：516.15(保留时间2.1min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.68(s,1H),8.57(d,J＝4.7Hz,1H),8.36(s,1H),8.09(d,J＝2.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),5.78(dt,J＝14.1,6.3Hz,1H),5.43(td,J＝15.1,6.1Hz,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),4.07(q,J＝5.3Hz,1H),4.01(t,J＝5.3Hz,2H),3.59(s,2H),3.13(d,J＝5.2Hz,2H),2.73(d,J＝4.4Hz,3H)；和(Z)-53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-8-烯-16-甲酰胺(白色固体，1mg，2％)。
实施例16化合物25的合成
Figure BDA0003884582050000831
53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-16-甲酰胺(化合物25)。标题化合物如下制备：按照方法6将(E/Z)-53-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(4,2)-嘧啶-1(1,3),5(1,4)-二苯环十二蕃-8-烯-16-甲酰胺(21mg，41μmol)与催化性Pd/C(3mg，20μmol)在甲醇(5mL)中反应，以提供作为白色固体的标题化合物(10mg，47％)。LC-MS(ESI)计算值C25H27F3N5O4[M+H]+:518.20；实测值：518.65(保留时间2.1min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),9.68(s,1H),8.57(q,J＝4.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.01–6.92(m,2H),6.66(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.77(t,J＝5.0Hz,2H),3.54(s,3H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),1.70–1.59(m,4H),1.56–1.48(m,2H)。
实施例17化合物12和13的合成
Figure BDA0003884582050000841
(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十三蕃-10-烯-56-甲酰胺(化合物12和13)。标题化合物如下制备：按照方法5将2-((2-((3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯甲酰胺(100mg，179μmol)与催化性Grubs I催化剂(15mg，18μmol)在二氯甲烷(359mL)中反应40小时，以提供：(E)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十三蕃-10-烯-56-甲酰胺(白色固体，7mg，7％)，LC-MS(ESI)计算值C26H27F3N5O4[M+H]+:530.20；实测值：530.25(保留时间2.2min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),9.55(s,1H),8.53(q,J＝4.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),5.86–5.76(m,1H),5.65(dt,J＝11.1,8.1Hz,1H),4.50(d,J＝6.9Hz,2H),3.90(t,J＝5.8Hz,2H),3.71(s,3H),2.73(d,J＝4.5Hz,3H),2.17(q,J＝7.0,6.4Hz,2H),1.72(p,J＝5.8Hz,2H)；和(Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十三蕃-10-烯-56-甲酰胺(白色固体，6mg，6％)，LC-MS(ESI)计算值C26H27F3N5O4[M+H]+:530.20；实测值：530.60(保留时间2.3min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),9.63(s,1H),8.55(q,J＝4.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.78(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.58–5.39(m,2H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.21–3.18(m,2H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H),2.03–1.99(m,2H),1.69–1.65(m,2H)；和(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十三蕃-10-烯-56-甲酰胺的混合物(白色固体，62mg，65％)。
实施例18化合物14的合成
Figure BDA0003884582050000851
14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十三蕃-56-甲酰胺(化合物14)。标题化合物如下制备：按照方法6将(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,13-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶1,5(1,3)-二苯环十三蕃-10-烯-56-甲酰胺(62mg，117μmol)与催化性Pd/C(6mg，58μmol)在甲醇(10mL)中反应，以提供作为白色固体的标题化合物(48mg，77％)。LC-MS(ESI)计算值C26H29F3N5O4[M+H]+:532.22；实测值：532.70(保留时间2.3min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),9.53(s,1H),8.53(q,J＝4.5Hz,1H),8.38(s,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.89–6.78(m,2H),6.62(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),4.04(t,J＝5.5Hz,2H),3.83(t,J＝6.2Hz,2H),3.74(s,3H),2.75(d,J＝4.5Hz,3H),1.70–1.56(m,4H),1.50(p,J＝6.5Hz,2H),1.26(p,J＝6.7Hz,2H)。
实施例19化合物21和22的合成
Figure BDA0003884582050000861
(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十二蕃-9-烯-56-甲酰胺(化合物21和22)。标题化合物如下制备：按照方法5将2-((2-((3-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(丁-3-烯-1-基氧基)-N-甲基苯甲酰胺(98mg，181μmol)与催化性Grubs I催化剂(15mg，18μmol)在二氯甲烷(362mL)中反应，以提供：(E)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十二蕃-9-烯-56-甲酰胺(白色固体，16mg，17％)，LC-MS(ESI)计算值C25H25F3N5O4[M+H]+:516.19；实测值：516.55(保留时间2.1min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),9.51(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.97–6.88(m,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.58(dt,J＝15.5,6.7Hz,1H),5.47(dt,J＝15.2,6.3Hz,1H),4.62(d,J＝6.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H),2.28(q,J＝6.1Hz,2H)；和(Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十二蕃-9-烯-56-甲酰胺(白色固体，10mg，11％)，LC-MS(ESI)计算值C25H25F3N5O4[M+H]+:516.19；实测值：516.60(保留时间2.2min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),9.61(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,1H),6.69(d,J＝2.7Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),5.74(dt,J＝11.0,7.6Hz,1H),5.65(dt,J＝11.1,7.8Hz,1H),4.61(d,J＝7.7Hz,2H),3.77(s,3H),2.83(t,J＝7.8Hz,2H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),2.28(q,J＝7.8Hz,2H)；和(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十二蕃-9-烯-56-甲酰胺的混合物(白色固体，32mg，34％)。
实施例20化合物23的合成
Figure BDA0003884582050000871
14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十二蕃-56-甲酰胺(化合物23)。标题化合物如下制备：按照方法6将(E/Z)-14-甲氧基-N-甲基-35-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-2,4-二氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯环十二-9-烯-56-甲酰胺(31mg，60μmol)与催化性Pd/C(3mg，30μmol)在甲醇(5mL)中反应，以提供作为白色固体的标题化合物(29mg，93％)。LC-MS(ESI)计算值C25H27F3N5O4[M+H]+:518.20；实测值：518.25(保留时间2.1min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.50(s,1H),8.52(q,J＝4.5Hz,1H),8.38(s,1H),7.81(d,J＝2.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.12(t,J＝5.5Hz,2H),3.80(t,J＝5.6Hz,2H),3.72(s,3H),2.74(d,J＝4.4Hz,3H),1.83–1.73(m,2H),1.73–1.66(m,2H),1.65–1.58(m,2H)。
未提供合成方案的化合物使用与上文提供的类似的方法来制备。
尽管在本文中已示出并描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域技术人员来说，显然这些实施方式仅仅作为实例提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到大量变化、改变和替换。应该理解，在实践本发明时可以使用本文描述的本发明的实施方式的各种不同替代方案。权利要求书旨在定义本发明的范围，并且本发明覆盖在这些权利要求的范围之内的方法和结构及其等同物。

Claims (70)

1.一种具有式(I)的结构的化合物：
Figure FDA0003884582040000011
其中：
R1是氢、任选地被一个或多个R10取代的烷基、或卤素；
R2是氢、卤素、-CN、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-NR23R24、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR23R24、-NR21C(＝O)NR23R24、-NR21S(＝O)2NR23R24、-NR21C(＝O)R22、-NR21C(＝O)OR21、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R20取代；
X1、X2、X3和X4各自独立地是不存在、亚烷基、-O-、-NR5-或–S-；
A1和A2各自独立地是碳环或杂环；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-NO2、-NR33R34、-NR31S(＝O)2R32、-S(＝O)2NR33R34、-C(＝O)R32、-OC(＝O)R32、-C(＝O)C(＝O)R32、-C(＝O)OR31、-C(＝O)NR31OR31、-OC(＝O)OR31、-C(＝O)NR33R34、-OC(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)NR33R34、-NR31S(＝O)2NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R30取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OR41、-SR41、-S(＝O)R42、-S(＝O)2R42、-NO2、-NR43R44、-NR41S(＝O)2R42、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)R42、-OC(＝O)R42、-C(＝O)C(＝O)R42、-C(＝O)OR41、-C(＝O)NR41OR41、-OC(＝O)OR41、-C(＝O)NR43R44、-OC(＝O)NR43R44、-NR41C(＝O)NR43R44、-NR41S(＝O)2NR43R44、-NR41C(＝O)R42、-NR41C(＝O)OR41、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R40取代；
每个R5独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R50取代；
L是3-12个原子的链，其中所述链是任选被一个或多个R60取代的亚烷基链、或亚杂烷基链，其中所述亚杂烷基链中的每个原子独立地选自-CR6R7-、-NR8-、-O-或-S-；
每个R6和R7独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R60取代；
或者R6和R7与它们附连到的碳合在一起形成任选被一个或多个R60取代的环烷基或杂环烷基；
或者R6和R7合在一起形成氧代基，或者相邻的R6合在一起形成双键，或者R6与来自于所述链中不同原子的R6或R8联结以形成任选被一个或多个R60取代的环烷基或杂环烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R80取代；
或者R8与来自于所述链中不同原子的R6或R8联结以形成任选被一个或多个R80取代的杂环烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R20独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R21独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个R1a取代；
R22是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1b取代；
R23和R24各自独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1c取代；
或者R23和R24与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R1d取代的杂环烷基；
每个R30独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R31独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1a取代；
每个R32独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1b取代；
每个R33和R34各自独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1c取代；
或者R33和R34与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R1d取代的杂环烷基；
每个R40独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R41独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1a取代；
每个R42独立地是氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1b取代；
每个R43和R44各自独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R1c取代；
或者R43和R44与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个R1d取代的杂环烷基；
每个R50独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R60独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R80独立地是卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氧代基、卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个Ra独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rb独立地是C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代；
或者Rc和Rd与它们附连到的氮原子合在一起形成任选被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基；
n是0-4的整数；并且
m是0-4的整数，
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或卤素。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢或氟。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R10独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R10独立地是卤素、-CN或-OH。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是卤素、-CN、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-C(＝O)NR23R24、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R20取代。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是卤素、-CN、-NO2或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R20取代。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是卤素、-CN或-CF3。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是Br、Cl或-CF3。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是-CF3。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中每个R20独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中每个R20独立地是卤素、-CN或–OH。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1是被n个R4取代基取代的6元芳基或6元杂芳基。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1是被n个R4取代基取代的苯基或吡啶基。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure FDA0003884582040000071
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是1或2。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是1。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-CN、-OR41、-S(＝O)R42、-S(＝O)2R42、-NR41S(＝O)2R42、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)R42、-OC(＝O)R42、-C(＝O)OR41、-C(＝O)NR43R44、-NR41S(＝O)2NR43R44、-NR41C(＝O)R42、C1-C6烷基、或环烷基，其中所述烷基和环烷基独立地任选被一个或多个R40取代。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-CN、-S(＝O)2R42、-NR41S(＝O)2R42、-S(＝O)2NR43R44、-C(＝O)NR43R44、C1-C6烷基、或环烷基。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地是氟、-C(＝O)NR43R44或C1-C6烷基。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地是-C(＝O)NHR43或C1-C6烷基。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
n是1；并且
R4是-C(＝O)NH(C1-C6烷基)。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0003884582040000081
25.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中每个R40独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。
26.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中每个R40独立地是卤素、-CN或-OH。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure FDA0003884582040000082
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A2是被m个R3取代基取代的苯基或吡啶基。
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A2是被m个R3取代基取代的苯基。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure FDA0003884582040000091
31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-NO2、-NR33R34、-S(＝O)2NR33R34、-OC(＝O)R32、-C(＝O)OR31、-OC(＝O)OR31、-C(＝O)NR33R34、-OC(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个R30取代。
32.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是卤素、-CN、-OR31、-SR31、-NR33R34、-OC(＝O)R32、-C(＝O)NR33R34、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、C1-C6烷基、环烷基或芳基，其中所述烷基、环烷基和芳基独立地任选被一个或多个R30取代。
33.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是卤素、-OR31、-NR33R34、-OC(＝O)R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31或C1-C6烷基。
34.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是氟、氯、溴、-O(C1-C6烷基)、-OH、-NH2或C1-C6烷基。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是氟、氯、溴或-OMe。
36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是-OMe。
37.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m是1或2。
38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m是1。
39.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中每个R30独立地是卤素、-CN、-ORa、NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基。
40.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中每个R30独立地是卤素、-CN或-OH。
41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure FDA0003884582040000101
42.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1是-O-或-NR5-。
43.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1是-NH-或-N(Me)-。
44.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1是-NH-。
45.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2是-O-或-NR5-。
46.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2是-NH-或-N(Me)-。
47.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2是-NH-。
48.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X3是-O-。
49.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X4是-O-。
50.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L是3-8个原子的链，其中所述链中的每个原子独立地选自–CR6R7-或-O-。
51.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选被一个或多个R60取代；或
相邻的R6合在一起形成双键。
52.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、或环烷基；或
相邻的R6合在一起形成双键。
53.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L选自
Figure FDA0003884582040000111
54.根据权利要求1所述的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003884582040000121
Figure FDA0003884582040000131
Figure FDA0003884582040000141
55.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
56.一种在有需要的受试者中治疗ULK介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求55所述的药物组合物。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述ULK介导的疾病的特征在于异常自噬。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述异常自噬是由治疗诱导的。
59.根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌或胰腺癌。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述胰腺癌是胰腺导管腺癌。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
64.根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述疾病是结节性硬化症(TSC)或淋巴管平滑肌瘤病(LAM)。
65.根据权利要求56-64中任一项所述的方法，其中所述化合物与另外的治疗剂共同给药。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自mTOR抑制剂、卡铂、MEK抑制剂和PARP抑制剂。
67.根据权利要求65或66所述的方法，其中所述另外的治疗剂是标准护理疗法。
68.根据权利要求56-67中任一项所述的方法，其中所述化合物或药物组合物的给药在所述受试者中降解ATG13。
69.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物在制备用于治疗ULK介导的疾病的药物中的用途。
70.权利要求1-54中任一项所述的化合物，其用于治疗ULK介导的疾病。
CN202180027809.1A 2020-02-14 2021-02-12 大环ulk1/2抑制剂 Pending CN115515588A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062977039P 2020-02-14 2020-02-14
US62/977,039 2020-02-14
PCT/US2021/018038 WO2021163627A1 (en) 2020-02-14 2021-02-12 Macrocyclic ulk1/2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115515588A true CN115515588A (zh) 2022-12-23

Family

ID=77292762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180027809.1A Pending CN115515588A (zh) 2020-02-14 2021-02-12 大环ulk1/2抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230099804A1 (zh)
EP (1) EP4103183A4 (zh)
JP (1) JP2023513793A (zh)
KR (1) KR20220153582A (zh)
CN (1) CN115515588A (zh)
AU (1) AU2021221162A1 (zh)
CA (1) CA3171185A1 (zh)
WO (1) WO2021163627A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202404979A (zh) * 2022-07-18 2024-02-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 抑制並誘導ｅｇｆｒ降解的大環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2024017258A1 (zh) * 2022-07-19 2024-01-25 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 Egfr小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016196393A2 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Presage Biosciences, Inc. Autophagy-inhibiting compounds and uses thereof
US20190284207A1 (en) * 2014-08-25 2019-09-19 Salk Institute For Biological Studies Novel ulk1 inhibitors and methods using same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169441A (en) * 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
JP5734183B2 (ja) * 2008-06-30 2015-06-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の分化
WO2011084523A2 (en) * 2009-12-15 2011-07-14 The Salk Institute For Biological Studies Ulk1 compositions, inhibitors, screening and methods of use
CN105801603B (zh) * 2016-04-13 2018-10-02 成都倍特药业有限公司 一种具有大环结构的alk抑制剂及其制备方法
US20230159556A1 (en) * 2020-04-20 2023-05-25 Tenova Pharmaceuticals Inc. Novel protein kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190284207A1 (en) * 2014-08-25 2019-09-19 Salk Institute For Biological Studies Novel ulk1 inhibitors and methods using same
WO2016196393A2 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Presage Biosciences, Inc. Autophagy-inhibiting compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP4103183A4 (en) 2024-02-28
WO2021163627A1 (en) 2021-08-19
AU2021221162A1 (en) 2022-09-22
JP2023513793A (ja) 2023-04-03
US20230099804A1 (en) 2023-03-30
EP4103183A1 (en) 2022-12-21
CA3171185A1 (en) 2021-08-19
KR20220153582A (ko) 2022-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3712151B1 (en) (s)-1&#39;-(8-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)-5,7-dihydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,4&#39;-piperidine]-5-amine as shp2 inhibitor for the treatment of cancer
RU2719428C2 (ru) Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение
AU2015266453C1 (en) Alk kinase inhibitor, and preparation method and use thereof
WO2003074525A1 (fr) Compose heterocyclique azote
EP2698372A1 (en) Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof
TW201602104A (zh) 用作ＮＩＫ抑制劑之新的１－（４－嘧啶基）－１Ｈ－吡唑並［３，２－ｃ］吡啶衍生物
CN115515588A (zh) 大环ulk1/2抑制剂
WO2023284537A1 (en) Kras g12d inhibitors and uses thereof
TW200835495A (en) Substituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
US11858938B2 (en) Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
WO2021041976A1 (en) Perk inhibiting indolinyl compounds
WO2020156479A1 (zh) 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物、其中间体、制备方法及应用
WO2022089389A1 (zh) 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2021163629A1 (en) Inhibitors of ulk1/2 and methods of using same
MXPA06008571A (es) Derivados de pirrolo-pirimidina utiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
WO2023109751A1 (zh) 嘧啶或吡啶类衍生物及其医药用途
EP4126842B1 (en) Trka inhibitor
CN118434743A (zh) 三环杂环类
JP7010443B2 (ja) インドリジン系化合物、その製造方法及び用途
CN117820292A (zh) 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
WO2023109909A1 (zh) 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2020233716A1 (zh) 咪唑并哒嗪类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用
KR20240041340A (ko) 피롤로피리미딘 유도체 화합물 및 이의 용도
CN117143107A (zh) 1,2-二氢吡啶类衍生物及其制备方法和用途
NZ711522A (en) 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination