CN102741259A - 硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物、其制备方法以及所述化合物用于治疗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、用作抗结核药物、用作针对美洲锥虫(Trypanosoma cruzi)或杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)有预想不到的高效力的抗原生动物药剂和用于治疗其他微生物感染的用途。

Description

硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物及其用途
背景技术
本申请要求2009年7月31日提交的题为“Nitroimidazooxazine andNitroimidazooxazole Analogues and Their Uses，”的美国临时专利申请序列号61/230,422的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物、其制备及其单独或与其他治疗相联合作为有效对抗结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的药物以及用作抗原生动物药剂的用途。
结核病仍是全世界感染致死的首要原因(2008年的死亡率估计为130万)，最近的重现是由于HIV患者易感性的增加、多重抗药性菌株发生率的增加以及广泛耐药菌株的出现。目前结核病的药物治疗是长期和复杂的，涉及在超过6个月的时间中每日给予多重药物组合(通常是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)。此外，这些药物对于对抗持久型疾病相对无效，认为持久型疾病发生比例相当大(Ferrara等，2006)。用于多重抗药性疾病的长期组合治疗(通常超过2年)的大多数二线药物比现有的一线药物药效降低或毒性更大。导致高复发率和耐药性增加的不完全治疗的施用经常突显对更有效的新药物的迫切需要。
查加斯氏病(Chagas disease)影响了约9百万人，其主要发生在南美洲并且每年导致约14,000的死亡。它由原生动物寄生虫美洲锥虫(Trypanosoma cruzi)引起，美洲锥虫通过吸血虫类传播到人。目前用于治疗的两种药物(硝呋噻氧和苄硝唑)显示出只在疾病急性期和仅对一些病原株产生效力的限制。这些药物还引起严重的副作用，这些与所需的长期且昂贵的治疗一起，导致患者顺应性不足和药物抗性的出现(Cavalli等，2009)。
利什曼病在将近90个国家影响了几乎1200万人，并且每年导致约51,000人的死亡。它们在印度次大陆和东非特别流行，在那里寄生虫杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)是致病源。该寄生虫通过雌蚋的叮咬传播到人，并且引起最严重形式内脏利什曼病(黑热病)的发生，该疾病在肝和肾引起慢性疾病，除非通过化学疗法治疗，否则则是致命的。一线治疗是发现于50多年前的含锑剂锑酸葡甲胺(Glucantime)和葡萄糖酸锑钠(Pentostam)，它们具有不期望的严重副作用。在长时间内以低剂量施用它们导致抗药性增加，因此它们不能再在印度使用(Cavalli等，2009)。对二线药剂在毒性方面有类似的担心，这表明切实需要更安全更有效的治疗。
因此极期望提供新的硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物，它们针对结核分枝杆菌需氧(复制)和缺氧(潜伏或持久)的两种培养物时具有预料不到的高效力，它们用作抗结核药物和/或用作针对美洲锥虫或杜氏利什曼虫有预想不到的高效力的抗原生动物药剂，和用于治疗其他微生物感染。
发明概述
本发明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物、其制备方法以及所述化合物用于治疗结核分枝杆菌、用作抗结核药物、用作针对美洲锥虫或杜氏利什曼虫有预想不到的高效力的抗原生动物药剂和用于治疗其他微生物感染的用途。
最近引进硝基咪唑并噁嗪PA-824进行临床试验是重要的，因为这种化合物在对活性和持久两种形式的结核分枝杆菌的对抗中显示出良好的体外和体内活性(Tyagi等，2005)。相关的2-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑(OPC-67683)也在临床试验中(Sasaki等，2006)。这些化合物的结构如图1所示。不希望被理论束缚，认为PA-824的作用机理涉及释放一氧化氮(Singh等，2008)，然后在依赖于细菌葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(FGD1)及其辅因子F420(Stover等，2000)的过程中进行还原步骤。对FGD1和F420两者为野生型的突变株的微阵列研究表明，未知功能的151-氨基酸(17.37kDa)蛋白质Rv3547似乎是该活化的关键(Manjunatha等，2006)。PA-824还原化学的最新机理研究支持这一论点(Anderson等，2008)。硝基咪唑并噁嗪类似物和硝基咪唑并噁唑类似物及其在结核病中的用途之前已被报道(美国专利No.5,668,127和6,087,358；Jiricek等，WO 2007075872A2；Li等，2008；Kim等，2009；Nagarajan等，1989；Ashtekar等，1993；Sasaki等，2006；Matsumoto等，2006；Tsubochi等，WO2005042542A1和WO 2004033463A1；JP 2005330266A；EP 1555267A1)。
在第一方面中，本发明涉及具有式I的一般结构的化合物：
其中n是0或1，
V和W独立地为H或CH3，和
X或Y中的一个表示H，另一个表示式IIa或IIb之一，其中式IIa和IIb具有一般结构：
Figure BDA0000144666880000032
其中式IIb包含标出了第3位和第4位并且具有作为取代基的R2和末端环的第一环，所述末端环标出了第4位并且具有作为取代基的R1，
式IIa和IIb中的Z表示CH2或直接键，以及
R1和R2每个表示在任意可用的环位置上的H、F、Cl、I、CN、CF3、OCF3、OCH3、OCH2Ph、氮杂(-CH＝被-N＝替代)或二氮杂(-CH＝CH-被-N＝N-替代，-CH＝CH-CH＝被-N＝CH-N＝替代，或-CH＝CH-CH＝CH-被-N＝CH-CH＝N-替代)中的任意一个或两个；
前提是如果n是0，V、W和X全部是H，而且Y是式IIa，其中Z是CH2或者直接键，则R1不是H；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIa，其中Z是直接键，则R1不是H、4-Cl、4-I、4-CF3、4-OCH3或4-OCF3；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIb，其中Z是直接键，末端环位于第一环的第4位，而且R2是H，则R1不是H或4-氮杂。
更优选的化合物亚类包括具有上述式I的一般结构的化合物，其中：n是0或1，
V和W独立地为H或CH3，和
X或Y中的一个表示H，另一个表示式IIa或IIb之一，其中式IIa和IIb具有一般结构：
Figure BDA0000144666880000041
其中式IIb包含标出了第3位和第4位并且具有作为取代基的R2和末端环的第一环，所述末端环标出了第4位并且具有作为取代基的R1，
式IIa和IIb中的Z表示CH2或直接键，
R1表示4-F、4-CN、4-I、4-CF3、3-OCF3、4-OCF3、4-OCH2Ph或3-氮杂-4-OMe，以及
R2表示在任意可用的环位置上的H、氮杂(-CH＝被-N＝替代)或二氮杂(-CH＝CH-被-N＝N-替代，-CH＝CH-CH＝被-N＝CH-N＝替代，或-CH＝CH-CH＝CH-被-N＝CH-CH＝N-替代)；
前提是如果n是0，V、W和X全部是H，而且Y是式IIa，其中Z是CH2或者直接键，则R1不是H；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIa，其中Z是直接键，则R1不是H、4-Cl、4-I、4-CF3、4-OCH3或4-OCF3；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIb，其中Z是直接键，末端环位于第一环的第4位，而且R2是H，则R1不是H或4-氮杂。
这些化合物及其混合物、异构体、生理功能性盐衍生物以及其前药可用于以下的预防或疗法中：用于治疗结核分枝杆菌、用作抗结核药物、用作针对美洲锥虫或杜氏利什曼虫有预想不到的高效力的抗原生动物药剂和用于治疗其他微生物感染。
附图说明
图1显示化合物PA-824和OPC-67683的结构；
图2显示表1所涉及的代表性化合物的一般结构；
图3显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图4显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图5显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图6显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图7显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图8显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图9显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图10显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图11显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图12显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图13显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图14显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图15显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图16显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图17显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图18显示表1和实施例1-3中所涉及的代表性化合物1-20的结构；
图19显示表1和实施例1-3中所涉及的代表性化合物21-38的结构；
图20显示表1和实施例1-3中所涉及的代表性化合物39-58的结构；
图21显示表1和实施例1-3中所涉及的代表性化合物59-75的结构。
优选方案的详细描述
本发明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物、其制备方法以及所述化合物用于以下的预防或疗法中的用途：用于治疗结核分枝杆菌、用作抗结核药物、用作针对美洲锥虫或杜氏利什曼虫有预想不到的高效力的抗原生动物药剂和用于治疗其他微生物感染的用途。
在第一方面中，本发明涉及具有式I的一般结构的化合物：
其中n是0或1，
V和W独立地为H或CH3，和
X或Y中的一个表示H，另一个表示式IIa或IIb之一，其中式IIa和IIb具有一般结构：
Figure BDA0000144666880000061
其中式IIb包含在第3位和第4位标记并且均具有R2作为取代基的第一环，以及在第4位标记并且具有R1作为取代基的末端环，
式IIa和IIb中的Z表示CH2或直接键，以及
R1和R2每个表示在任意可用的环位置上的H、F、Cl、I、CN、CF3、OCF3、OCH3、OCH2Ph、氮杂(-CH＝被-N＝替代)或二氮杂(-CH＝CH-被-N＝N-替代，-CH＝CH-CH＝被-N＝CH-N＝替代，或-CH＝CH-CH＝CH-被-N＝CH-CH＝N-替代)中的任意一个或两个；
前提是如果n是0，V、W和X全部是H，而且Y是式IIa，其中Z是CH2或者直接键，则R1不是H；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIa，其中Z是直接键，则R1不是H、4-Cl、4-I、4-CF3、4-OCH3或4-OCF3；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIb，其中Z是直接键，末端环位于第一环的第4位，而且R2是H，则R1不是H或4-氮杂。
更优选的化合物亚类包括具有上述式I的一般结构的化合物，其中：n是0或1，
V和W独立地为H或CH3，和
X或Y中的一个表示H，另一个表示式IIa或IIb之一，其中式IIa和IIb具有一般结构：
其中式IIb包含在第3位和第4位标记并且均具有R2作为取代基的第一环，以及在第4位标记并且具有R1作为取代基的末端环，
式IIa和IIb中的Z表示CH2或直接键，
R1表示4-F、4-CN、4-I、4-CF3、3-OCF3、4-OCF3、4-OCH2Ph或3-氮杂-4-OMe，以及
R2表示在任意可用的环位置上的H、氮杂(-CH＝被-N＝替代)或二氮杂(-CH＝CH-被-N＝N-替代，-CH＝CH-CH＝被-N＝CH-N＝替代，或-CH＝CH-CH＝CH-被-N＝CH-CH＝N-替代)；
前提是如果n是0，V、W和X全部是H，而且Y是式IIa，其中Z是CH2或者直接键，则R1不是H；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIa，其中Z是直接键，则R1不是H、4-Cl、4-I、4-CF3、4-OCH3或4-OCF3；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIb，其中Z是直接键，末端环位于第一环的第4位，而且R2是H，则R1不是H或4-氮杂。
最高度优选的式I所述化合物为：
A.6-硝基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物1)；
B.2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物2)；
C.2-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物3)；
D.6-硝基-2-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物4)；
E.6-硝基-2-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物5)；
F.6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物6)；
G.2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物7)；
H.2-{[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物8)；
I.4’-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑-2-基)甲氧基][1，1’-联苯基]-4-腈(表1和图18的化合物9)；
J.2-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物10)；
K. 2-甲基-6-硝基-2-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物11)；
L.2-甲基-6-硝基-2-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物12)；
M.2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物13)；
N.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物14)；
O.2-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物15)；
P.2-甲基-6-硝基-2-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物16)；
Q.2-({[5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物17)；
R.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物18)；
S.2-({[2-(4-氟苯基)-5-嘧啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物19)
T.2-甲基-6-硝基-2-[({2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图18的化合物20)；
U.2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图19的化合物21)；
V.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图19的化合物22)；
W.6-硝基-2-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图19的化合物23)；
X.2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图19的化合物24)；
Y.2-甲基-6-硝基-2-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图19的化合物25)；
Z.2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1和图19的化合物26)；
AA.2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物27)；
BB.7-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物28)；
CC.7-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物29)；
DD.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物30)；
EE.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物31)；
FF. 7-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物32)；
GG.2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物33)；
HH.7-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物34)；
II.2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物35)；
JJ.7-甲基-2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物36)；
KK.7-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物37)；
LL.7-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图19的化合物38)；
MM.7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物39)；
NN.7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物40)；
OO.7-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物41)；
PP.7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物42)；
QQ.7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物43)；
RR.7-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物44)；
SS.7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物45)；
TT.7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物46)；
UU.2-硝基-7-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物47)；
VV.2-硝基-7-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物48)；
WW.7-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物49)；
XX.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物50)；
YY.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物51)；
ZZ.7-甲基-2-硝基-7-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物52)；
AAA.7-甲基-2-硝基-7-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物53)；
BBB.7-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物54)；
CCC.7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物55)；
DDD.7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物56)；
EEE.(7R)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物57)；
FFF.(7S)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图20的化合物58)；
GGG.2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物59)；
HHH.(6R)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物60)；
III.(6S)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物61)；
JJJ.6-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物62)；
KKK.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物63)；
LLL.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物64)；
MMM.6-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物65)；
NNN.2-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物66)；
OOO.2-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物67)；
PPP.6-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物68)；
QQQ.2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物69)；
RRR.2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物70)；
SSS.2-硝基-6-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物71)；
TTT.2-硝基-6-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物72)；
UUU.6-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物73)；
VVV.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物74)；和
WWW.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图21的化合物75)。
式I的化合物可以作为不同的几何和对映异构体形式出现，这些分离的异构体的纯形式和混合物及其任何生理功能性或可药用盐衍生物或前药均包括在本发明的范围内。这些替代形式的生产在本领域技术人员的能力范围内。
本发明还涉及预防或治疗结核、原生动物和其他微生物感染(例如结核分枝杆菌、美洲锥虫或杜氏利什曼虫感染)的方法，其包括施用式I化合物的步骤。
在本发明的另一方面中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量上述式I的化合物和可药用赋形剂、辅药(adjuvant)、载体、缓冲剂或稳定剂。“治疗有效量”应理解为足以表现出抗细菌或抗微生物效果的式I化合物的量。实际施用的量、速率和经时过程将取决于所治疗疾病的性质和严重性。治疗处方由普通医师和其他医疗医生负责。可药用赋形剂、辅药、载体、缓冲剂或稳定剂应无毒并且不应干扰活性成分的效力。载体或其他材料的确切性质将取决于施用途径，其可以是口服，或通过注射如经皮、皮下或静脉内注射，或通过干粉吸入器。
口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂或液体形式。片剂可包含固体载体或辅药。液体药物组合物一般包含液体载体，如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖类溶液或二醇(如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。胶囊可包含固体载体如明胶。对于静脉内、经皮或皮下注射而言，活性成分为无热原并且具有合适的pH、等渗性和稳定性的肠胃外可接受水溶液形式。本领域相关技术人员能够利用例如等渗载剂(氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸化林格氏注射液)来制备合适的溶液。可根据需要包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
药物组合物还可以包含一种或更多种另外的抗感染治疗。这些抗感染治疗可以是任何合适的治疗，其可以是市售的或来自已知有效预防或治疗微生物(如结核分枝杆菌、美洲锥虫和/或杜氏利什曼虫)感染的其他来源。
在另一方面中，提供了治疗有效量的上述式I化合物在制备施用给对象的药物中的用途。还提供了制造式I化合物的方法。
应理解说明书中使用的术语“可药用盐”是指由盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、羟乙基磺酸(isoethonic acid)等以及碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾、氨、三乙胺、三乙醇胺等形成的任何酸或碱衍生盐。
术语“前药”是指以无活性或活性显著较低形式施用的药物物质。施用后，前药在体内代谢成活性代谢物。
术语“治疗有效量”是指提供所期望治疗效果的无毒但足量的药物。对象之间“有效”量不同，其取决于个体的年龄和一般状况、施用的具体浓度和组合物等。因此，并非总是可以指定确切的有效量。然而，本领域普通技术人员利用常规实验可确定在任意个体情况下的适当有效量。此外，有效量是处于这样范围内的浓度：即足以允许现成地施用制剂以递送在治疗有效范围内的药物的量。
术语“氮杂”是指化合物内的-CH＝被-N＝替代。术语“二氮杂”是指在化合物内-CH＝CH-被-N＝N-替代、-CH＝CH-CH＝被-N＝CH-N＝替代或-CH＝CH-CH＝CH-被-N＝CH-CH＝N-替代。
本发明的其他方面将通过仅示例方式给出并参照所附合成方案的以下说明进一步变得明显。
实施例1.一般合成方案
可通过方案1-15中所列举的、图3-17所示的一般方法或任意其他合适方法制备化合物。在以下方案1-15的说明中，参照下表1和附图2及18-21中所示的代表性化合物。
表1：代表性化合物
Figure BDA0000144666880000141
Figure BDA0000144666880000161
在方案1中，如图3所示，试剂和条件为(i)RPhOH、K2CO3、丙酮，回流，36～52小时；(ii)77、78或79，DIPEA，105℃，6.5～12小时；(iii)NaH、DMF，0℃，45分钟；(iv)NaH、DMF，0℃，80分钟，然后17℃，60分钟；(v)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、DMF，N2下Pd(dppf)Cl2，88～90℃，50～90分钟。2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)或2-氯-4(5)-硝基咪唑(81)与环氧化物77～79[通过用2-(溴甲基)环氧乙烷(76)烷基化适当的4-取代苯酚来制备]的碱催化反应生成醇82～84，其经受NaH辅助的闭环反应分别生成表1的化合物1和2以及碘化物85。然后85与芳基硼酸进行Suzuki偶联生成表1的化合物3～5。
在方案2中，如图4所示，试剂和条件为(i)70℃，16小时；(ii)NaH、DMF，-20～-10℃，50分钟；(iii)95％EtOH中的1％HCl， 20℃，6小时，然后4℃，2.5天；(iv)4-OCF3PhB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH，N2下Pd(dppf)Cl2，85～88℃，3小时；(v)90、NaH、DMF，0～20℃，2.5小时。2，4-二硝基咪唑(86)与环氧化物87反应生成醇88，其经受NaH辅助的闭环反应，然后通过酸催化的脱甲硅基生成醇90。然后用氟吡啶92[通过5-溴-2-氟吡啶(91)与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸的Suzuki偶联制备]对90进行NaH辅助的烷基化生成表1的化合物6。
在方案3中，如图5所示，试剂和条件为(i)4-BnOPhOH、K2CO3、丙酮，回流，24小时；(ii)m-CPBA、Na2HPO4、CH2Cl2、0～20℃，3.5小时；(iii)4-IPhOH、K2CO3、NaI、DMF，70～73℃，32小时；(iv)80、DIPEA，107℃，14～15小时；(v)NaH、DMF，0℃，50～75分钟；(vi)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，45分钟。2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)与环氧化物95和96[通过用氯化物93对4-(苄氧基)苯酚进行甲代烯丙化然后环氧化，或者通过用2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷(97)对4-碘苯酚进行烷基化来制备]的碱催化反应生成醇98和99，其经受NaH辅助的闭环反应分别生成表1的化合物7以及碘化物100。然后100与芳基硼酸进行Suzuki偶联生成表1的化合物8～12。
在方案4中，如图6所示，试剂和条件为(i)TFA、甲苯醚、CH2Cl2，20℃，4小时；(ii)91或5-Br，2-Cl嘧啶或2，5-二溴嘧啶、NaH、DMF，0～20℃，2～3小时；(iii)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、(DMF)，N2下Pd(dppf)Cl2，89～90℃，1.8～3小时。用5-溴-2-氟吡啶(91)、5-溴-2-氯嘧啶和2，5-二溴吡嗪对醇101[通过4-(苄氧基)苄基醚侧链的酸催化切割从化合物26制备]进行NaH辅助的烷基化生成溴化物102～104，其与芳基硼酸经受Suzuki偶联生成表1的化合物13、14、17、18、21和22。
在方案5中，如图7所示，试剂和条件为(i)6-Br-3-吡啶醇、NaH、DMF，0～20℃，10分钟，然后50℃，4小时；(ii)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、DMF，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，3小时；(iii)EtOCH2Cl、K2CO3、DMF，20℃，16小时；(iv)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH，N2下Pd(dppf)Cl2，86℃，2～2.5小时；(v)MeOH中的1.25M HCl， 20℃，0～12小时，然后53℃，2～4小时；(vi)111或112、NaH、DMF，0-20℃，10～30分钟，然后50～60℃，3小时；(vii)NaH、DMF，0℃，35～80分钟。环氧化物105(从80经由2个步骤通过相应烯烃的环氧化获得，如Ding等，WO 2008008480A2所报道的)与6-溴-3-吡啶醇的碱催化反应生成溴化物106，其经受与芳基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物15和16。105与芳基嘧啶醇111和112[从2-氯-5-嘧啶醇(107)经由连续的羟基的乙氧基甲基保护，与芳基硼酸的Suzuki偶联，然后是保护基团的酸催化去除而制备]的相似反应生成前体醇(113或114)与表1最终化合物19或20的混合物。然后这些混合物(或者优选地，纯化的醇113或114)的NaH辅助闭环生成表1的化合物19和20。
在方案6中，如图8所示，试剂和条件为(i)4-OCF3BnBr或4-BnOBnCl、NaH、DMF，0～20℃，7～21小时；(ii)80，DIPEA，107～108℃，13～16小时；(iii)NaH、DMF，0℃，65～80分钟；(iv)m-CPBA、Na2HPO4、CH2Cl2，0～20℃，2.5～3.5小时。用取代的苄基卤化物进行缩水甘油(115)的NaH辅助烷基化生成环氧化物116和117，其连续经受与2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)的碱催化反应，然后是中间体醇(118和119)的NaH辅助闭环，生成表1的化合物23和24。环氧化物123和124[从2-甲基-丙-1-醇(120)通过用取代的苄基卤化物的烷基化然后环氧化而制备]与80的类似反应生成醇125和126，其还经受NaH辅助的闭环反应以生成表1的化合物25和26。
在方案7中，如图9所示，试剂和条件为(i)Br(CH2)2CH＝CH2、K2CO3、DMF，66～73℃，4.5～12小时；(ii)m-CPBA、Na2HPO4、CH2Cl2，0～20℃，50小时；(iii)4-OCF3PhOH、K2CO3、MEK，81℃，12小时；(iv)NaH、DMF，0～20℃，2～2.5小时；(v)OsO4、NMO、CH2Cl2，20℃，4小时；(vi)TIPSCl、咪唑、DMF，20℃，18小时；(vii)95％EtOH中的1％HCl，20℃，35小时；(viii)4-BnOPhOH或4-IPhOH、DEAD、PPh3、THF，0～20℃，32～51小时；(ix)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、DMF，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，90分钟。环氧化物129[从2-氯-4(5)-硝基咪唑(81)经过用4-溴-1-丁烯的烷基化然后经环氧化而制备]与4-三氟甲氧基苯酚的碱催化反应生成醇130，其经受NaH辅助的闭环生成表1的化合物27。单保护的二醇132[从2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)经过用4-溴-1-丁烯的烷基化然后经二羟基化和伯醇的TIPS保护而制备]的类似闭环和酸催化的脱甲硅基产生醇134。134与合适苯酚的Mitsunobu反应生成表1的化合物28和碘化物135。然后135与芳基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物29～31。
在方案8中，如图10所示，试剂和条件为(i)91、NaH、DMF，0～20℃，2.5小时；(ii)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、DMF，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，2.5小时；(iii)6-Br-3-吡啶醇、K2CO3、MEK，82～85℃，28小时；(iv)NaH、DMF，0～20℃，2.5小时。用5-溴-2-氟吡啶(91)进行醇134的NaH辅助烷基化生成溴化物136，其经受与芳基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物32和33。或者，环氧化物129与6-溴-3-吡啶醇发生碱催化反应，然后经所得醇137的NaH辅助闭环生成溴化物138，其也经受与芳基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物34和35。
在方案9中，如图11所示，试剂和条件为(i)I(CH2)2C(CH3)＝CH2、K2CO3、DMF，61℃，20小时；(ii)m-CPBA、Na2HPO4、CH2Cl2，0～20℃，4小时；(iii)RPhOH、K2CO3、MEK，82～83℃，8～10小时；(iv)NaH、DMF，0～20℃，2～2.5小时；(v)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、DMF，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，100～105分钟。环氧化物140[从2-氯-4(5)-硝基咪唑(81)通过用4-碘-2-甲基-1-丁烯(通过3-甲基-3-丁-1-醇的碘化获得，如Helmboldt等，2006等的报道)烷基化然后经环氧化而制备]与合适苯酚的碱催化反应生成醇141～143，其经受NaH辅助闭环反应分别得到表1的化合物36和37以及碘化物144。然后144与芳基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物38～40。
在方案10中，如图12所示，试剂和条件为(i)I(CH2)2C(CH3)＝CH2、K2CO3、DMF，60℃，11小时；(ii)OsO4、NMO、CH2Cl2，20℃，4小时；(iii)TIPSCl、咪唑、DMF，20℃，6天；(iv)NaH、DMF，0～20℃，2.5小时，然后46℃，3.2小时；(v)95％EtOH中的1％HCl，44℃，3天；(vi)91、NaH、DMF，0～20℃，2.5小时；(vii)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、DMF，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，120～135分钟；(viii)6-Br-3-吡啶醇、K2CO3、MEK，84℃，18.5小时；(ix)NaH、DMF，0～20℃，2.5小时。单保护的二醇147[从2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)经过用4-碘-2-甲基-1-丁烯(经3-甲基-3-丁烯-1-醇的碘化获得，由Helmboldt等，2006报道)的烷基化然后经二羟基化和伯醇的TIPS保护而制备]的NaH辅助闭环和酸催化的脱甲硅基生成醇149。用5-溴-2-氟吡啶(91)对149进行NaH辅助烷基化生成溴化物150，其经受与芳基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物41～43。或者，环氧化物140与6-溴-3-吡啶醇发生碱催化反应，随后所得醇151的NaH辅助闭环生成溴化物152，其也经受与芳基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物44～46。
在方案11中，如图13所示，试剂和条件为(i)RBnBr或4-BnOBnCl、NaH、DMF，0～20℃，2.5～7小时；(ii)4-OCF3PhB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，20～25分钟。用取代的苄基卤化物对醇134和149进行NaH辅助烷基化生成表1的化合物47～49和52～54以及碘化物153～156。然后153～156与4-三氟甲氧基苯基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物50、51、55和56。
在方案12中，如图14所示，试剂和条件为(i)Ac2O、吡啶、20℃，38小时；(ii)制备型手性HPLC(ChiralPak IA，40％EtOH/己烷)；(iii)K2CO3、MeOH水溶液，20℃，4小时；(iv)4-BrBnBr、NaH、DMF，0～20℃，3小时；(v)4-OCF3PhB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH，N2下Pd(dppf)Cl2，88℃，75分钟。外消旋醋酸酯157[通过醇149的酰化获得]的制备型手性HPLC生成对映体158和161，其被水解成对映体醇159和162。用4-溴苄基溴化物对这些醇进行NaH辅助烷基化得到溴化物160和163，其与4-三氟甲氧基苯基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物57和58。
在方案13中，如图15所示，试剂和条件为(i)I2、PPh3、咪唑、CH2Cl2，0～8℃，5小时；(ii)RPhOH、K2CO3、丙酮，50℃，6～11小时；(iii)I2、NaBH4、THF，0℃，3～4小时，然后20℃，13小时，然后30％H2O2、3N NaOH，0～20℃，3小时；(iv)I2、PPh3、咪唑、CH2Cl2，20℃，12～15小时；(v)80、K2CO3、DMF，84～88℃，33～37小时；(vi)95％EtOH中的1％HCl，20℃，7～12小时；(vii)NaH、DMF，0～20℃，4～5小时；(viii)制备型手性HPLC(ChiralPak IA，27％EtOH/己烷)；(ix)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、DMF，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，90分钟。烯烃166和167[通过用碘化物165对适合的苯酚进行烷基化制备，碘化物165通过2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-丙烯-1-醇(164)(由Chen等，US 2007213341A1报道，通过2-亚甲基-1，3-丙二醇的单甲硅烷化)的碘化获得]的硼氢化生成醇168和169，其被转化成碘化物170和171。用这些碘化物对2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)进行烷基化，酸催化的脱甲硅基和之后所得醇174和175的NaH辅助闭环分别生成表1的化合物59和碘化物176。176与芳基硼酸的Suzuki偶联也生成表1的化合物62～64。
在方案14中，如图16所示，试剂和条件为(i)80、K2CO3、DMF，82℃，24小时；(ii)95％EtOH中的1％HCl，20℃，4小时，然后4℃，12小时；(iii)NaH、DMF，0～20℃，3.5小时；(iv)91、NaH、DMF，0～20℃，3小时；(v)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、DMF，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，2～2.5小时；(vi)RBnBr或4-BnOBnI、NaH、DMF，0～20℃，0.5～3小时；(vii)4-OCF3PhB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，20分钟。用已知碘化物177(由Curran等，1998报道，从2-亚甲基-1，3-丙二醇，经4个步骤)对2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)进行烷基化，产物(178)的酸催化脱甲硅基生成二醇179，其经受NaH辅助闭环生成醇180。用5-溴-2-氟吡啶(91)进行180的NaH辅助烷基化得到溴化物181，其与芳基硼酸经受Suzuki偶联生成表1的化合物65～67。用合适取代的苄基卤化物对醇180进行类似的烷基化生成表1的化合物71～73以及碘苄基醚182和183。然后182和183与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物74和75。
在方案15中，如图17所示，试剂和条件为(i)6-Br-3-吡啶醇、DEAD、PPh3、THF，0℃，1小时，然后20℃，41小时；(ii)95％EtOH中的1％HCl， 20℃，13小时；(iii)NaH、THF，20℃，1小时，然后TBDMSCl，20℃，100分钟；(iv)I2、PPh3、咪唑、CH2Cl2，20℃，18小时；(v)80、K2CO3、DMF，87℃，42小时；(vi)TBAF、THF，20℃，4小时；(vii)NaH、DMF，0～20℃，200分钟；(viii)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、DMF，N2下Pd(dppf)Cl2，90℃，140分钟。6-溴-3-吡啶醇与已知醇184(由Kim等，2001报道，经由2-亚甲基-1，3-丙二醇的甲硅烷化和氢硼化)的Mitsunobu反应以及产物(185)的酸催化脱甲硅基生成二醇186。186的单甲硅烷化生成醇187，其被转化成碘化物188。用188对2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)进行烷基化，脱甲硅基，所得醇190发生NaH辅助闭环生成溴化物191。然后191与芳基硼酸的Suzuki偶联生成表1的化合物68～70。
实施例2：制备方法
A.通过方案1的方法合成6-硝基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物1)。
Figure BDA0000144666880000211
于59℃在封闭管中搅拌4-三氟甲氧基苯酚(0.152mL，1.17mmol)、K2CO3(260mg，1.17mmol)和2-(溴甲基)环氧乙烷(76)(0.30mL，3.51mmol)在无水丙酮(3mL)中的混合物36小时。过滤所得混合物，用CH2Cl2洗涤，然后将滤液蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～15％CH2Cl2/戊烷洗脱先得到初洗脱物，然后用20～25％CH2Cl2/戊烷洗脱得到作为油的2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}环氧乙烷(77)(与Cao等，WO 2008112483A2使用环氧氯丙烷的制备类似)(260mg，95％)；
1HNMR(CDCl3)δ7.14(br dd，J＝9.0，0.6Hz，2H)，6.91(dt，J＝9.1，3.0Hz，2H)，4.23(dd，J＝11.1，3.1Hz，1H)，3.94(dd，J＝11.1，5.7Hz，1H)，3.34(m，1H)，2.91(dd，J＝4.8，4.2Hz，1H)，2.75(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H).
于105℃在封闭管中搅拌环氧化物77(200mg，0.854mmol)、2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)(180mg，0.938mmol)和二异丙基乙胺(0.75mL，4.31mmol)的混合物6.5小时，然后冷却。将产物溶解在CH2Cl2(15mL)中，用NaHCO3水溶液洗涤(15mL)，用CH2Cl2(4×15mL)进一步萃取含水部分。将合并的有机萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用0～1％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为白色固体1-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-丙醇(82)(255mg，70％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)139-141℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.52(s，1H)，7.30(brdd，J＝9.1，0.7Hz，2H)，7.05(dt，J＝9.2，3.1Hz，2H)，5.66(brs，1H)，4.28(dd，J＝13.3，3.3 Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.13(dd，J＝13.3，8.0Hz，1H)，4.01(d，J＝5.0Hz，2H).分析值(C13H11BrF3N3O5)C，H，N.
在N2和0℃下用60％NaH(36mg，0.90mmol)处理醇82(242mg，0.568mmol)的无水DMF(5mL)溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在0℃下搅拌45分钟后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(15mL)终止，加入盐水(40mL)中并用CH2Cl2(6×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为米色(cream)固体的1(171mg，87％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)170-172℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.16(s，1H)，7.31(brdd，J＝9.1，0.8Hz，2H)，7.05(dt，J＝9.2，3.1Hz，2H)，5.74(m，1H)，4.50(dd，J＝10.8，8.9Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.5，2.8Hz，1H)，4.39(dd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，4.22(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H).分析值(C13H10F3N3O5)C，H，N.
B.通过方案1的方法合成2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物2)。
Figure BDA0000144666880000221
如在实施例2A中那样用2-(溴甲基)环氧乙烷(76)对4-(苄氧基)苯酚进行烷基化，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～25％CH2Cl2/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用25％CH2Cl2/石油醚洗脱，得到作为白色固体的2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}环氧乙烷(78)(由Kopka等，2003报道，使用环氧氯丙烷)(79％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)61-62℃；1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.28(m，5H)，6.90(dt，J＝9.3，2.8Hz，2H)，6.85(dt，J＝9.3，2.8Hz，2H)，4.16(dd，J＝11.1，3.3Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.1，5.6Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.89(dd，J＝4.8，4.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝5.0，2.7Hz，1H).
如实施例2A中那样将环氧化物78与2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)反应12小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为浅黄色固体的1-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-丙醇(83)(74％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)160-162℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.50(s，1H)，7.46-7.28(m，5H)，6.94(dt，J＝9.2，2.9Hz，2H)，6.88(dt，J＝9.2，2.9Hz，2H)，5.60(brd，J＝4.6Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.27(dd，J＝13.0，2.7Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.11(dd，J＝13.1，8.2Hz，1H)，3.93(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，3.89(dd，J＝l0.1，5.3Hz，1H).分析值(C19H18BrN3O5)C，H，N.
如在实施例2A中那样用NaH使醇83发生闭环反应，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的2(94％)：
mp(CH2Cl2/己烷)208-210℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.15(s，1H)，7.45-7.28(m，5H)，6.95(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，6.88(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，5.70(m，1H)，5.05(s，2H)，4.48(dd，J＝10.7，8.9Hz，1H)，4.35(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.6，5.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H).分析值(C19H17N3O5)C，H，N.
C.通过方案1的方法合成2-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物3)。
Figure BDA0000144666880000231
如在实施例2A中那样用2-(溴甲基)环氧乙烷(76)对4-碘苯酚进行烷基化52小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～10％CH2Cl2/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用20～25％CH2Cl2/石油醚洗脱，得到作为白色固体的2-[(4-碘苯氧基)甲基]环氧乙烷(79)(由报道Apparu等，2000报道，使用甲苯磺酸缩水甘油酯)(89％)：
mp(CH2Cl2/石油醚)67-68℃；1H NMR(CDCl3)δ7.56(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，6.70(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，4.20(dd，J＝11.1，3.1Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.1，5.7Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.90(dd，J＝4.8，4.3 Hz，1H)，2.74(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H).
如实施例2A中那样将环氧化物79与2-氯-4(5)-硝基咪唑(81)反应(但用10％MeOH/CH2Cl2萃取水相洗液6次)，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5～1％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为黄色固体的1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(4-碘苯氧基)-2-丙醇(84)(83％)：mp(MeOH/H2O)174-176℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.49(s，1H)，7.60(dt，J＝8.9，2.7Hz，2H)，6.81(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，5.66(brs，1H)，4.28(dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)，4.19(m，1H)，4.14(dd，J＝12.9，8.0Hz，1H)，3.97(d，J＝4.6Hz，2H)；HRESIMS计算值C12H11ClIN3NaO4m/z[M+Na]+447.9346，445.9375，实测值447.9322，445.9366.
在0℃如在实施例2A中那样用NaH使醇84发生闭环反应80分钟，然后在17℃闭环60分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～40％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用40％EtOAc/石油醚和0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的2-[(4-碘苯氧基)甲基]-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(85)(77％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)198-199℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.15(s，1H)，7.61(dt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，6.80(dt，J＝9.0，2.6Hz，2H)，5.72(m，1H)，4.49(dd，J＝10.7，9.0Hz，1H)，4.41(dd，J＝l1.6，2.7Hz，1H)，4.35(dd，J＝11.6，5.2Hz，1H)，4.20(dd，J＝10，8，6.5Hz，1H).分析值(C12H10IN3O4)C，H，N.
将碘化物85(250mg，0.646mmol)、4-氟苯基硼酸(163mg，1.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(95mg，0.13mmol)在DMF(5.6mL)、甲苯(4.4mL)和EtOH(2.5mL)中的搅拌混合物脱气11分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加2M Na2CO3水溶液(1.3mL，2.6mmol)，将搅拌混合物再脱气11分钟，然后加入氮气。将所得混合物在88℃下搅拌70分钟，然后冷却，用NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(6×50mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到作为淡棕色固体的3(191mg，83％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)224-226℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.18(s，1H)，7.65(ddt，J＝8.9，5.4，2.7Hz，2H)，7.59(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.25(tt，J＝8.9，2.7Hz，2H)，7.03(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，5.76(m，1H)，4.51(dd，J＝10.8，9.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，4.41(dd，J＝11.6，5.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)；APCI MS m/z356[M+H]+.
D.通过方案1的方法合成6-硝基-2-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物4)。
Figure BDA0000144666880000241
碘化物85与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在实施例2C中那样进行Suzuki偶联90分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的4(77％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)210-211℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.19(s，1H)，7.86(brd，J＝8.2Hz，2H)，7.77(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.71(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.09(dt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，5.77(m，1H)，4.52(dd，J＝10.7，9.0Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.6，5.3Hz，1H)，4.24(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)；APCI MSm/z406[M+H]+.
E.通过方案1的方法合成6-硝基-2-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物5)。
Figure BDA0000144666880000251
碘化物85与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在实施例2C中那样进行Suzuki偶联50分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为淡粉色固体的5(83％)：
mp(CH2Cl2/己烷)200-201℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.18(s，1H)，7.74(brd，J＝8.8Hz，2H)，7.64(brd，J＝8.8Hz，2H)，7.41(brd，J＝8.1Hz，2H)，7.06(brd，J＝8.8Hz，2H)，5.76(m，1H)，4.52(dd，J＝10.5，9.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝11.6，2.6Hz，1H)，4.42(dd，J＝11.6，5.2Hz，1H)，4.23(dd，J＝10.7，6.5Hz，1H).分析值(C19H14F3N3O5)C，H，N.
F.通过方案2的方法合成6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物6)。
Figure BDA0000144666880000252
于70℃搅拌2，4-二硝基咪唑(86)(2.02g，12.8mmol)和叔丁基(二甲基)甲硅烷基-2-环氧乙烷基甲基醚(87)(3.84g，20.4mmol)的混合物16小时。用EtOAc(300mL)稀释所得冷却混合物，用NaHCO3水溶液(3×50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后去除溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱，用10～20％EtOAc/石油醚洗脱，得到作为黄色油的1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(2，4-二硝基-1H-咪唑-1-基)-2-丙醇(88)(由Otera等，US2006063929A1报道，起始于2，4-二硝基咪唑和缩水甘油)(2.63g，60％)；
1H NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，4.78(dd，J＝13.9，2.9Hz，1H)，4.46(dd，J＝14.0，8.3Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.76(dd，J＝10.4，4.6Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.5，5.0Hz，1H)，2.60(brs，1H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H)；APCI MSm/z300[M+H-HNO2]+.
在N2和-20℃下用60％NaH(0.34g，8.50mmol)处理醇88(2.04g，5.89mmol)的无水DMF(20mL)溶液。在-20～-10℃下搅拌50分钟后，用EtOAc和水(150mL)终止反应并用EtOAc(500mL)萃取。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤萃取物，用EtOAc(100mL)反萃取，然后去除溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱，用40～67％EtOAc/石油醚洗脱，得到作为淡黄色固体的2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(89)(1.13g，64％)：
mp(EtOAc/石油醚)142-144℃；1HNMR(CDCl3)δ7.52(s，1H)，5.33(m，1H)，4.29(d，J＝7.2Hz，2H)，4.05(dd，J＝11.9，3.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H)，0.81(s，9H)，0.08，0.03(2s，2x 3H)分析值(C12H21N3O4Si)C，H，N.
在室温下搅拌甲硅烷基醚89(503mg，1.68mmol)在1％HCl的95％EtOH溶液中混悬液(脱甲硅基条件如Cunico等，1980所述)(27mL)6小时，然后在4℃下储存2.5天。通过逐滴添加MeOH中的7M NH3(2mL)同时搅拌来中和所得溶液，然后浓缩至干，并将在硅胶上对残余物进行色谱。用0～2％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2～5％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为白色固体(用CH2Cl2研磨后)的(6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑-2-基)甲醇(90)(由Sehgal等，1981报道，通过2，4-二硝基咪唑和缩水甘油反应)(299mg，97％)：
mp(CH2Cl2)166-169℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.10(s，1H)，5.40(m，1H)，5.27(t，J＝5.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝10.5，8.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，3.80(ddd，J＝12.8，5.4，3.0Hz，1H)，3.65(dd，J＝12.8，5.8，3.9Hz，1H).分析值(C6H7N3O4)C，H，N.
将4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.55g，7.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(367mg，0.502mmol)在甲苯(50mL)和EtOH(25mL)中的搅拌混合物脱气15分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加2M Na2CO3水溶液(12.5mL，25.0mmol)，将搅拌混合物再脱气15分钟，然后加入氮气，之后加入5-溴-2-氟吡啶(91)(0.53mL，5.15mmol)。将所得混合物在85～88℃下搅拌3小时，然后冷却，用NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用CH2Cl2(4×100mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～10％CH2Cl2/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用10～20％CH2Cl2/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的2-氟-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶(92)(1.32g，100％)
mp(CH2Cl2/石油醚)58-60℃；1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.94(ddd，J＝8.4，7.6，2.6Hz，1H)，7.55(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.33(brd，J＝8.0Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)；HRESIMS计算值C12H8F4NOm/z(MH+)258.0537，实测值258.0531.
在N2和0℃下用60％NaH(96mg，2.40mmol)处理醇90(300mg，1.62mmol)和氟吡啶92(1.255g，4.88mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌2.5小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(10mL)终止，加入盐水(40mL)中并用CH2Cl2(6×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～20％CH2Cl2/石油醚洗脱先得到初洗脱物(包含回收的92)，然后用CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的6(5.5mg，0.8％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)127-130℃；1H NMR(CDCl3)δ8.32(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.31(brdd，J＝8.7，0.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，5.69(m，1H)，4.80(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，4.75(dd，J＝12.4，4.1Hz，1H)，4.45(dd，J＝10.2，8.7Hz，1H)，4.35(dd，J＝10.2，6.5Hz，1H)；APCI MS/z423[M+H]+.
G.通过方案3的方法合成2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物7)。
Figure BDA0000144666880000271
于58℃在封闭管中搅拌4-(苄氧基)苯酚(2.01g，10.1mmol)、K2CO3(1.60g，11.6mmol)和3-氯-2-甲基丙烯(93)(2.00mL，20.4mmol)在无水丙酮(2.5mL)中的混合物24小时。过滤所得混合物，用CH2Cl2洗涤，然后将滤液蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用25％CH2Cl2/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的1-(苄氧基)-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氧基]苯(94)(Karrer，F.DE 2312518)(1.74g，68％)；
mp(CH2Cl2/己烷)62-64℃；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.29(m，5H)，6.90(dt，J＝9.3，2.8Hz，2H)，6.85(dt，J＝9.3，2.8Hz，2H)，5.08(m，1H)，5.01(s，2H)，4.79(m，1H)，4.38(s，2H)，1.82(s，3H).
向94(500mg，1.97mmol)和Na2HPO4粉末(974mg，6.86mmol)在CH2Cl2(20mL)中的冰冷混合物添加3-氯过苯酸(1.43g，50％，4.14mmol)，在室温下搅拌所得混合物3.5小时。添加冷Na2SO3水溶液（50mL，10％)，用CH2Cl2萃取混合物(3×50mL)。依次用冷Na2SO3水溶液(50mL，10％)、NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤萃取物。然后将合并的萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用25％CH2Cl2/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用25～33％CH2Cl2/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-2-甲基环氧乙烷(95)(460mg，87％)：mp(CH2Cl2/戊烷)105-107℃；1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.28(m，5H)，6.90(dt，J＝9.3，2.9Hz，2H)，6.85(dt，J＝9.3，2.9Hz，2H)，5.01(s，2H)，3.97(d，J＝10.5Hz，1H)，3.90(d，J＝10.5Hz，1H)，2.85(d，J＝4.8Hz，1H)，2.71(d，J＝4.8Hz，1H)，1.47(s，3H).分析值(C17H18O3)C，H，N.
于107℃如实施例2A中那样将环氧化物95与2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)反应14小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为浅黄色固体的1-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-2-丙醇(98)(86％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)148-150℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.31(s，1H)，7.45-7.28(m，5H)，6.94(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，6.87(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，5.41(s，1H)，5.04(s，2H)，4.22(d，J＝14.3Hz，1H)，4.15(d，J＝14.3Hz，1H)，3.76(d，J＝9.5Hz，1H)，3.72(d，J＝9.4Hz，1H)，1.19(s，3H).分析值(C20H20BrN3O5)C，H，N.
如在实施例2A中那样用NaH使醇98发生闭环反应50分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的7(92％)：
mp(CH2Cl2/己烷)162-165℃；1HNMR(CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.43-7.28(m，5H)，6.89(dt，J＝9.1，3.0Hz，2H)，6.78(dt，J＝9.1，3.1Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.48(d，J＝10.2Hz，1H)，4.17(d，J＝10.1Hz，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，1H)，4.00(d，J＝10.2Hz，1H)，1.76(s，3H).分析值(C20H19N3O5)C，H，N.
H.通过方案3的方法合成2-{[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物8)。
Figure BDA0000144666880000291
于70℃在封闭管内搅拌4-碘苯酚(2.00g，9.09mmol)、K2CO3粉末(2.54g，18.4mmol)、NaI(364mg，2.43mmol)和2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷(97)(0.90mL，9.31mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物15小时。再添加2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷(97)(0.18mL，1.86mmol)，然后在73℃下搅拌混合物17小时。将冷却的混合物添加到冰/NaHCO3水溶液(100mL)中并用Et2O(5×100mL)萃取。用水(100mL)洗涤萃取物然后蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～15％CH2Cl2/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用15～20％CH2Cl2/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的2-[(4-碘苯氧基)甲基]-2-甲基环氧乙烷(96)(1.81g，69％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)40-41℃；1H NMR(CDCl3)δ7.55(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，6.70(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，4.01(d，J＝10.5Hz，1H)，3.90(d，J＝10.5Hz， 1H)，2.85(d，J＝4.7Hz，1H)，2.72(d，J＝4.7Hz，1H)，1.47(s，3H).分析值(C10H11IO2)C，H，N.
于107℃如实施例2A中那样将环氧化物96与2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)反应15小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为泡沫(在Et2O/戊烷中研磨后)的1-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(4-碘苯氧基)-2-甲基-2-丙醇(99)(85％)；
1HNMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.59(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，6.66(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，4.27(d，J＝14.5Hz，1H)，4.16(d，J＝14.5Hz，1H)，3.86(d，J＝9.2Hz，1H)，3.82(d，J＝9.2Hz，1H)，2.44(s，1H)，1.35(s，3H).分析值(C13H13BrIN3O4·0.1Et2O)C，H，N.
如在实施例2A中那样用NaH使醇99发生闭环反应75分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的2-[(4-碘苯氧基)甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(100)(92％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)181-183℃；1HNMR(CDCl3)δ7.57(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，7.54(s，1H)，6.63(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，4.46(d，J＝10.2Hz，1H)，4.20(d，J＝10.1Hz，1H)，4.05(d，J＝9.9Hz，1H)，4.03(d，J＝10.1Hz，1H)，1.78(s，3H).分析值(C13H12IN3O4)C，H，N.
将碘化物100(40.1mg，0.100mmol)、6-甲氧基-3-吡啶基硼酸(23.8mg，0.156mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.3mg，9.98μmol)在甲苯(1.7mL)和EtOH(0.6mL)中的搅拌混合物脱气4分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加2M Na2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol)，将搅拌混合物再脱气4分钟，然后加入氮气。将所得混合物在90℃下搅拌45分钟，然后冷却，用NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～3％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用4％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的8(32mg，84％)：mp(MeOH/CH2Cl2/戊烷)217-219℃；1HNMR(CDCl3)δ8.32(brd，J＝2.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.44(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，6.92(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51(d，J＝10.2Hz，1H)，4.27(d，J＝10.1Hz，1H)，4.13(d，J＝10.1Hz，1H)，4.05(d，J＝10.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.80(s，3H).分析值(C19H18N4O5)C，H，N.
I.通过方案3的方法合成4’-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑-2-基)甲氧基][1，1’-联苯基]-4-腈(表1的化合物9)。
碘化物100与4-氰基苯基硼酸如在实施例2H中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的9(45％)：mp(CH2Cl2/戊烷)180-181℃；1H NMR(CDCl3)δ7.70(dt，J＝8.6，1.8Hz，2H)，7.62(dt，J＝8.6，1.8Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.53(dt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，6.95(dt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，4.51(d，J＝10.2Hz，1H)，4.30(d，J＝10.2Hz，1H)，4.15(d，J＝10.2Hz，1H)，4.06(d，J＝10.2Hz，1H)，1.81(s，3H)分析值(C20H16N4O4)C，H，N.
J.通过方案3的方法合成2-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物10)。
Figure BDA0000144666880000311
碘化物100与4-氟苯基硼酸如在实施例2H中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的10(84％)：mp(MeOH/CH2Cl2/戊烷)
180-181℃；1H NMR(CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.50-7.43(m，4H)，7.10(tt，J＝8.7，2.6Hz，2H)，6.91(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，4.51(d，J＝10.2Hz，1H)，4.27(d，J＝10.1Hz，1H)，4.13(d，J＝10.1Hz，1H)，4.05(d，J＝10.2Hz，1H)，1.80(s，3H).分析值(C19H16FN3O4)C，H，N.
K.通过方案3的方法合成2-甲基-6-硝基-2-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物11)。
碘化物100与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在实施例2H中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的11(88％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)219-220℃；1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.53(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，6.95(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，4.51(d，J＝10.2Hz，1H)，4.29(d，J＝10.1Hz，1H)，4.14(d，J＝10.1Hz，1H)，4.06(d，J＝10.2Hz，1H)，1.81(s，3H).分析值(C20H16F3N3O4)C，H，N.
L.通过方案3的方法合成2-甲基-6-硝基-2-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物12)。
Figure BDA0000144666880000321
碘化物100与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2H中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的12(90％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/戊烷)209-211℃；1H NMR(CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.53(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.48(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.26(m，2H)，6.92(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，4.51(d，J＝10.2Hz，1H)，4.28(d，J＝10.1Hz，1H)，4.13(d，J＝10.1Hz，1H)，4.05(d，J＝10.2Hz，1H)，1.81(s，3H).分析值(C20H16F3N3O5)C，H，N.
M.通过方案4的方法合成2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物13)。
Figure BDA0000144666880000322
向2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(26)(见实施例2Z)(2.53g，6.40mmol)和苯甲醚(7.0mL，64mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌混合物(冰浴冷却)逐滴加入三氟乙酸(25.4mL，0.342mol)。在室温下搅拌4小时后，通过吹送N2气流去除溶剂。用过量的固体NaHCO3处理油性残余物，然后用15％MeOH/CH2Cl2(100mL)稀释，在室温下搅拌混合物30分钟，然后过滤。将滤液蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～1％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～2％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑-2-基)甲醇(101)(由Tsubouchi等，WO2004033463A1报道，经3个步骤，始于2-氯-4(5)-硝基咪唑(81)和2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-甲基环氧乙烷)(1.215g，95％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)174-176℃；1H
NMR[(CD3)2SO]δ8.09(s，1H)，5.41(t，J＝5.7Hz，1H)，4.24(d，J＝10.6Hz，1H)，4.03(d，J＝10.7Hz，1H)，3.64(dd，J＝12.2，5.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝12.2，5.9Hz，1H)，1.51(s，3H).分析值(C7H9N3O4)C，H，N.
在N2和0℃下向醇101(200mg，1.01mmol)的无水DMF(4.5mL)溶液添加5-溴-2-氟吡啶(91)(0.25mL，2.43mmol)。用60％NaH(64mg，1.60mmol)处理所得混合物，然后快速脱气并在N2下再封。再添加5-溴-2-氟吡啶(91)(0.25mL，2.43mmol)，在室温下搅拌混合物2小时，然后冷却(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(15mL)终止，加入盐水(40mL)中并用CH2Cl2(8×40mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用0～1.5％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的2-{[(5-溴-2-吡啶基)氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(102)(130mg，36％)：
mp(CH2Cl2/己烷)151-153℃；1HNMR(CDCl3)δ8.17(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，6.60(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，4.58(d，J＝12.0Hz，1H)，4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，4.41(d，J＝10.2Hz，1H)，4.01(d，J＝10.2Hz，1H)，1.76(s，3H).分析值(C12H11BrN4O4)C，H，N.
将溴化物102(77.2mg，0.217mmol)、4-氟苯基硼酸(58mg，0.415mmol)和Pd(dppf)Cl2(43.5mg，59.4μmol)在DMF(2.3mL)、甲苯(1.6mL)和EtOH(1.1mL)中的搅拌混合物脱气9分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加2M Na2CO3水溶液(0.55mL，1.1mmol)，将搅拌混合物再脱气9分钟，然后加入氮气。将所得混合物在90℃下搅拌3小时，然后冷却，用NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(6×50mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱。用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的13(60mg，74％)：mp(CH2Cl2/己烷)162-164℃；1H NMR(CDCl3)δ8.28(dd，J＝2.5，0.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.46(ddt，J＝8.9，5.2，2.6Hz，2H)，7.14(tt，J＝8.7，2.6Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，4.67(d，J＝11.9Hz，1H)，4.58(d，J＝11.9Hz，1H)，4.47(d，J＝10.2Hz，1H)，4.04(d，J＝10.2Hz，1H)，1.79(s，3H)；APCI MSm/z371[M+H]+.
N.通过方案4的方法合成2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物14)。
Figure BDA0000144666880000341
溴化物102与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的14(80％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)172-174℃；1HNMR(CDCl3)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.52(brd，J＝8.8Hz，2H)，7.30(brd，J＝8.2Hz，2H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，4.68(d，J＝11.9Hz，1H)，4.58(d，J＝11.9Hz，1H)，4.47(d，J＝10.2Hz，1H)，4.04(d，J＝10.2Hz，1H)，1.80(s，3H).分析值(C19H15F3N4O5)C，H，N.
O.通过方案5的方法合成2-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物15)。
Figure BDA0000144666880000342
在N2和0℃下用60％NaH(180mg，4.50mmol)处理2-溴-1-[(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲基]-4-硝基-1H-咪唑(105)(从80通过2个步骤，经相应烯烃的环氧化获得，如Ding等，WO 2008008480A2所报道)(1.011g，3.86mmol)和6-溴-3-吡啶醇(615mg，3.53mmol)在无水DMF(12mL)中的混合物，然后快速脱气并在N2再封。在室温下搅拌10分钟后，在50℃下搅拌4小时，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(20mL)终止，加入盐水(100mL)中并用CH2Cl2(6×100mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～50％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用50～75％EtOAc/石油醚和EtOAc进一步洗脱得到粗固体，将其在硅胶上再进行色谱。用CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用0.3～0.5％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的2-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(106)(由Ding等，WO 2009120789A1报道，从105经由类似的方法)(564mg，45％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)148-150℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.14(s，1H)，8.10(dd，J＝3.2，0.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，0.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，4.42(d，J＝11.1Hz，1H)，4.39(d，J＝11.1Hz，1H)，4.38(d，J＝11.0Hz，1H)，4.19(d，J＝11.0Hz，1H)，1.68(s，3H).分析值(C12H11BrN4O4)C，H，N.
溴化物106与4-氟苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的15(74％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)180-181℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.32(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.05(ddt，J＝8.9，5.6，2.6Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.27(tt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，4.47(d，J＝11.0Hz，1H)，4.43(d，J＝11.1Hz，1H)，4.41(d，J＝11.0Hz，1H)，4.22(d，J＝11.0Hz，1H)，1.71(s，3H)；APCI MSm/z371[M+H]+.
P.通过方案5的方法合成2-甲基-6-硝基-2-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物16)。
溴化物106与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.33％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.33％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的16(67％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)209-211℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.35(d，J＝2.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.13(br d，J＝8.9Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.44(brd，J＝8.2Hz，2H)，4.48(d，J＝11.1Hz，1H)，4.44(d，J＝11.2Hz，1H)，4.42(d，J＝11.1Hz，1H)，4.22(d，J＝11.0Hz，1H)，1.71(s，3H).分析值(C19H15F3N4O5)C，H，N.
Q.通过方案4的方法合成7-({[5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物17)。
Figure BDA0000144666880000361
在N2和0℃下用60％NaH(32mg，0.80mmol)处理醇101(见实施例2M)(100mg，0.502mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(156mg，0.806mmol)在无水DMF(2.5mL)中的混合物，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌140分钟后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(10mL)终止，加入盐水(40mL)中并用CH2Cl2(6×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～0.25％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用0.25～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到作为米色固体的2-{[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(103)(由Ding等，WO 2009120789A1报道，从101经由类似的方法)(163mg，91％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)224-226℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.77(s，2H)，8.14(s，1H)，4.61(s，2H)，4.41(d，J＝11.0Hz，1H)，4.20(d，J＝11.1Hz，1H)，1.70(s，3H).分析值(C11H10BrN5O4)C，H，N.
溴化物103与4-氟苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的17(22％)：mp(CH2Cl2/戊烷)196℃dec；
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.92(s，2H)，8.18(s，1H)，7.79(brdd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，7.34(brt，J＝8.9Hz，2H)，4.69(d，J＝12.0Hz，1H)，4.65(d，J＝12.0Hz，1H)，4.44(d，J＝11.0Hz，1H)，4.22(d，J＝11.0Hz，1H)，1.72(s，3H).分析值(C17H14FN5O4)C，H，N.
R.通过方案4的方法合成2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物18)。
溴化物103与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.25％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的18(80％)：mp(CH2Cl2/己烷)227℃dec；
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.96(s，2H)，8.18(s，1H)，7.87(brd，J＝8.7Hz，2H)，7.50(brd，J＝8.2Hz，2H)，4.70(d，J＝12.0Hz，1H)，4.67(d，J＝12.0Hz，1H)，4.44(d，J＝11.0Hz，1H)，4.22(d，J＝11.0Hz，1H)，1.72(s，3H).分析值(C18H14F3N5O5)C，H，N.
S.通过方案5的方法合成2-({[2-(4-氟苯基)-5-嘧啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物19)。
用K2CO3(2.15g，15.6mmol)处理2-氯-5-嘧啶醇(107)(1.00g，7.66mmol)和氯甲基乙醚(1.75mL，18.9mmol)在无水DMF(2.5mL)中的搅拌混合物。在室温下搅拌16小时后，将混合物添加到冰/NaHCO3水溶液(100mL)中，并用50％Et2O/石油醚(5×100mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱。用0～1％Et2O/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用1～10％Et2O/石油醚进一步洗脱得到作为油的2-氯-5-(乙氧基甲氧基)嘧啶(108)(1.27g，88％)：
1H NMR(CDCl3)δ8.43(s，2H)，5.27(s，2H)，3.74(q，J＝7.1Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；HRESIMS计算值C7H10ClN2O2m/z[M+H]+191.0396，189.0425，实测值191.0397，189.0426.
将4-氟苯基硼酸(282mg，2.02rnmol)和Pd(dppf)Cl2(199mg，0.272mmol)在甲苯(14mL)和EtOH(7mL)中的搅拌混合物脱气10分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加2M Na2CO3水溶液(3.3mL，6.6mmol)，将搅拌混合物再脱气10分钟，然后加入氮气，再加入氯嘧啶108(260mg，1.38mmol)。将所得混合物在86℃下搅拌2.5小时，然后冷却，用NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(5×50mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～2％Et2O/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用2％Et2O/石油醚洗脱得到作为白色固体的5-(乙氧基甲氧基)-2-(4-氟苯基)嘧啶(109)(312mg，91％)：
mp(石油醚)42-44℃；1HNMR(CDCl3)δ8.58(s，2H)，8.36(ddt，J＝9.0，5.6，2.5Hz，2H)，7.14(tt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，5.30(s，2H)，3.77(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；HRESIMS计算值C13H13FN2O2m/z[M+H]+249.1034，实测值249.1039.
用MeOH(10mL)中的1.25M HCl处理醚109(301mg，1.21mmol)，在53℃下搅拌混合物4小时。用冰水(100mL)稀释所得的冷却溶液，用CH2Cl2(5×80mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，在戊烷中研磨残余物得到作为白色固体的2-(4-氟苯基)-5-嘧啶醇(111)(225mg，98％)：
mp(戊烷)200-202℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ10.55(vbrs，1H)，8.42(s，2H)，8.29(ddt，J＝9.1，5.7，2.6Hz，2H)，7.28(tt，J＝9.0，2.6Hz，2H)；HRESIMS计算值C10H8FN2Om/z[M+H]+191.0615，实测值191.0616.
在N2和0℃下用60％NaH(54mg，1.35mmol)处理2-溴-1-[(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲基]-4-硝基-1H-咪唑(105)(从80通过2个步骤，经相应烯烃的环氧化获得，如Ding等，WO 2008008480A2所报道)(279.5mg，1.07mmol)和嘧啶醇111(201mg，1.06mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌30分钟后，在60℃搅拌3小时，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(5mL)终止，加入盐水(50mL)中并用CH2Cl2(8×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～33％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用50％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为油的1-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-{[2-(4-氟苯基)-5-嘧啶基]氧基}-2-甲基-2-丙醇(113)(76mg，16％)：
1H NMR(CDCl3)δ8.46(s，2H)，8.36(ddt，J＝9.0，5.5，2.5Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.15(tt，J＝8.7，2.5Hz，2H)，4.32(d，J＝14.6Hz，1H)，4.21(d，J＝14.5Hz，1H)，4.03(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(d，J＝9.1Hz，1H)，2.59(s，1H)，1.43(s，3H)；HRESIMS计算值C17H16BrFN5O4m/z[M+H]+454.0345，452.0364，实测值454.0342，452.0358.
用EtOAc进一步洗脱以上柱得到粗固体，在硅胶上对其再进行色谱。用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2～5％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的19(135mg，34％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)201-203℃；1HNMR 8.63(s，2H)，8.33(ddt，J＝9.0，5.7，2.6Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.32(tt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，4.57(d，J＝11.1Hz，1H)，4.53(d，J＝11.1Hz，1H)，4.42(d，J＝11.0Hz，1H)，4.22(d，J＝11.0Hz，1H)，1.71(s，3H)；APCI MSm/z372[M+H]+.
如在实施例2A中那样用NaH(1.8当量)使醇113发生闭环反应35分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用2～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到另外的19(67％)。
T.通过方案5的方法合成2-甲基-6-硝基-2-[({2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物20)。
Figure BDA0000144666880000391
氯嘧啶108(见实施例2S)与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2S中那样进行Suzuki偶联2小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～2％Et2O/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用2％Et2O/石油醚洗脱，得到作为白色固体的5-(乙氧基甲氧基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶(110)(91％)：
mp(石油醚)41-43℃；1HNMR(CDCl3)δ8.60(s，2H)，8.41(dt，J＝9.0，2.4Hz，2H)，7.30(brdd，J＝9.0，0.9Hz，2H)，5.31(s，2H)，3.77(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；HRESIMS计算值C14H14F3N2O3m/z[M+H]+315.0951，实测值315.0944.
用MeOH(11mL)中的1.25M HCl处理醚110(379mg，1.21mmol)，在室温下搅拌混合物12小时，然后在53℃下搅拌2小时。用水(50mL)稀释所得的冷却溶液，用CH2Cl2(5×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，在戊烷中研磨残余物得到作为白色固体的2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶醇(112)(305mg，99％)：mp(戊烷)156-157℃；1H NMR(CDCl3)δ8.45(s，2H)，8.38(dt，J＝8.9，2.4Hz，2H)，7.29(brdd，J＝8.9，0.7Hz，2H)，5.60(brs，1H)；HRESIMS计算值C11H8F3N2O2m/z[M+H]+257.0532，实测值257.0526.
在N2和0℃下用60％NaH(33.5mg，0.838mmol)处理2-溴-1-[(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲基]-4-硝基-1H-咪唑(105)(经2个步骤从80通过相应烯烃的环氧化获得，如Ding等，WO 2008008480A2报道)(165mg，0.630mmol)和嘧啶醇112(160mg，0.625mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌10分钟然后，在50℃下搅拌3小时，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(5mL)终止，加入盐水(50mL)中并用CH2Cl2(6×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱。用0～33％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用EtOAc进一步洗脱得到20和未闭环的醇114(95mg)的粗混合物。在N2和0℃下用60％NaH(6.3mg，0.158mmol)处理该混合物的无水DMF(2mL)溶液，然后脱气并在N2下再封，并且在0℃下搅拌80分钟。终止反应，如上所述对反应进行后处理，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用3～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的20(62mg，23％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)223-225℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.66(s，2H)，8.40(dt，J＝8.9，2.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.49(brd，J＝8.2Hz，2H)，4.59(d，J＝11.1Hz，1H)，4.55(d，J＝11.1Hz，1H)，4.43(d，J＝11.1Hz，1H)，4.23(d，J＝11.0Hz，1H)，1.72(s，3H).分析值(C18H14F3N5O5)C，H，N.
U.通过方案4的方法合成2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物21)。
Figure BDA0000144666880000401
在N2和0℃下用60％NaH(104mg，2.60mmol)和2，5-二溴吡嗪(837mg，3.52mmol)处理醇101(见实施例2M)(350mg，1.76mmol)的无水DMF(7mL)溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌3小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(20mL)终止，加入盐水(80mL)中并用CH2Cl2(6×100mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用0～2％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为白色固体的2-{[(5-溴-2-吡嗪基)氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(104)(428mg，68％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)198-200℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.44(d，J＝1.3Hz，1H)，8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，4.62(s，2H)，4.40(d，J＝11.0Hz，1H)，4.19(d，J＝11.0Hz，1H)，1.70(s，3H)分析值(C11H10BrN5O4)C，H，N.
将溴化物104(140.2mg，0.394mmol)、4-氟苯基硼酸(104mg，0.743mmol)和Pd(dppf)Cl2(29.8mg，40.7μmol)在甲苯(6mL)和EtOH(2.4mL)中的搅拌混合物脱气8分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加2M Na2CO3水溶液(1.0mL，2.0mmol)，将搅拌混合物再脱气8分钟，然后加入氮气。将所得混合物在89℃下搅拌110分钟，然后冷却，用NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(5×50mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2～3％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到作为米色固体的21(112mg，77％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)200-201℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.80(d，J＝1.2Hz，1H)，8.33(d，J＝1.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.08(brdd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.33(brt，J＝8.9Hz，2H)，4.70(d，J＝12.5Hz，1H)，4.66(d，J＝12.5Hz，1H)，4.43(d，J＝11.1Hz，1H)，4.22(d，J＝11.0Hz，1H)，1.72(s，3H).Anal.(C17H14FN5O4)C，H，N.
V.通过方案4的方法合成2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物22)。
Figure BDA0000144666880000411
溴化物104与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2U中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的22(81％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)222-224℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.85(d，J＝1.3Hz，1H)，8.36(d，J＝1.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.16(brd，J＝9.1Hz，2H)，7.49(brd，J＝8.2Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.44(d，J＝11.0Hz，1H)，4.22(d，J＝11.0Hz，1H)，1.73(s，3H)分析值(C18H14F3N5O5)C，H，N.
W.通过方案6的方法合成6-硝基-2-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物23)。
Figure BDA0000144666880000421
在N2和0℃下用60％NaH(246mg，6.15mmol)处理缩水甘油(115)(303mg，4.09mmol)和4-(三氟甲氧基)苄基溴(0.810mL，5.06mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌7小时后，冷却混合物(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(20mL)终止，加入水(100mL)中并用EtOAc(4×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤萃取物并将其蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～5％Et2O/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用5～10％Et2O/石油醚进一步洗脱得到作为油的2-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)环氧乙烷(116)(625mg，62％)：1H NMR(CDCl3)δ7.38(dt，J＝8.7，2.3Hz，2H)，7.20(br dd，J＝8.7，0.7Hz，2H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.56(d，J＝12.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝11.5，2.8Hz，1H)，3.43(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，3.21(m，1H)，2.82(dd，J＝4.9，4.2Hz，1H)，2.63(dd，J＝5.0，2.7Hz，1H)；HRESIMS计算值C11H11F3NaO3m/z[M+Na]+271.0552，实测值271.0557.
于107℃如实施例2A中那样将环氧化物116与2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)反应13小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为白色固体的1-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-2-丙醇(118)(61％)：mp(CH2Cl2/戊烷)80-81℃；1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.35(dt，J＝8.7，2.3Hz，2H)，7.23(br d，J＝8.7Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.20(dd，J＝13.6，2.9Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.07(dd，J＝13.4，7.1Hz，1H)，3.59(dd，J＝9.6，4.2Hz，1H)，3.46(dd，J＝9.6，5.3Hz，1H)，2.61(d，J＝5.0Hz，1H)；HRESIMS calcd for C14H14BrF3N3O5m/z[M+H]+442.0044，440.0063，found 442.0044，440.0061.Anal.(C14H13BrF3N3O5)H，N.C：计算值38.20；实测值38.61.
如在实施例2A中那样用NaH使醇118发生闭环反应65分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的23(90％)：
mp(CH2Cl2/己烷)134-135℃；1H NMR(CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.29(dt，J＝8.7，2.1Hz，2H)，7.20(brd，J＝8.0Hz，2H)，5.42(m，1H)，4.32(dd，J＝10.0，8.6Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.0，6.5Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.3，3.9Hz，1H)，3.78(dd，J＝11.3，3.5Hz，1H).分析值(C14H12F3N3O5)C，H，N.
X.通过方案6的方法合成2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物24)。
Figure BDA0000144666880000431
如在实施例2W中那样用4-(苄氧基)苄基氯使缩水甘油(115)烷基化10小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～7.5％Et2O/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用7.5～10％Et2O/石油醚洗脱，得到粗油，在硅胶上进一步对其进行色谱。用0～50％CH2Cl2/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用50～66％CH2Cl2/石油醚进一步洗脱得到作为油的2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)环氧乙烷(117)(32％)(由报道Cousse等，EP 187096A1报道，从环氧氯丙烷和4-(苄氧基)苄基醇)：1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.29(m，5H)，7.27(dt，J＝8.8，2.3Hz，2H)，6.95(dt，J＝8.7，2.5Hz，2H)，4.54(d，J＝11.6Hz，1H)，4.48(d，J＝11.6Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.5，3.2Hz，1H)，3.42(dd，J＝11.4，5.8Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.79(dd，J＝5.0，4.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝5.1，2.7Hz，1H)；HRESIMS计算值C17H18NaO3m/z[M+Na]+293.1148，实测值293.1143.
于108℃如实施例2A中那样将环氧化物117与2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)反应14小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用2～4％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为白色固体的1-{[4-(苄氧基)苄基]氧基}-3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-丙醇(119)(73％)：
mp(CH2Cl2/己烷)122-123℃；1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.24(dt，J＝8.6，2.4Hz，2H)，6.98(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.52(d，J＝11.5Hz，1H)，4.48(d，J＝11.5Hz，1H)，4.18-4.01(m，3H)，3.55(dd，J＝9.7，4.0Hz，1H)，3.39(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，2.48(d，J＝5.3Hz，1H).分析值(C20H20BrN3O5)C，H，N.
如在实施例2A中那样用NaH使醇119发生闭环反应80分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的24(88％)：
mp(CH2Cl2/己烷)123-124℃；1H NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.45-7.29(m，5H)，7.19(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，6.95(dt，J＝8.6，2.4Hz，2H)，5.37(m，1H)，4.54(d，J＝11.7Hz，1H)，4.50(d，J＝11.7Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.0，8.5Hz，1H)，4.22(dd，J＝10.0，6.5Hz，1H)，3.82(dd，J＝11.2，4.2Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.2，3.6Hz，1H).分析值(C20H19N3O5)C，H，N.
Y.通过方案6的方法合成2-甲基-6-硝基-2-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物25)。
在N2和0℃下将2-甲基-2-丙烯-1-醇(120)(2.34mL，27.8mmol)的无水DMF(10mL，然后2×2mL以洗涤)溶液加入60％NaH(1.32g，33.1mmol)的无水DHF(10mL)混悬液中，在0℃搅拌混合物30分钟。添加4-(三氟甲氧基)苄基溴(5.1mL，31.9mmol)，在室温下搅拌混合物21小时。将所得混合物添加到冰/NaHCO3水溶液(200mL)中，用25％EtOAc/石油醚(2×200mL)和50％EtOAc/石油醚(3×200mL)萃取。用水(200mL)洗涤萃取物，去除挥发性溶剂，在硅胶上对残余油进行色谱。用石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用0～15％CH2Cl2/石油醚进一步洗脱得到作为油的1-{[(2-甲基-2-丙烯基)氧基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯(121)(6.57g，96％)，其直接用于以下步骤：
1H NMR(CDCl3)δ7.37(dt，J＝8.7，2.3Hz，2H)，7.19(brd，J＝8.0Hz，2H)，5.00(m，1H)，4.94(m，1H)，4.48(s，2H)，3.94(s，2H)，1.77(s，3H).
如实施例2G中那样用3-氯过苯甲酸对烯烃121进行环氧化，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～15％CH2Cl2/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用15～75％CH2Cl2/石油醚和CH2Cl2洗脱，得到作为油的2-甲基-2-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)环氧乙烷(123)(93％)；1H NMR(CDCl3)δ7.37(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，7.19(br d，J＝7.9Hz，2H)，4.59(d，J＝12.1Hz，1H)，4.54(d，J＝12.1Hz，1H)，3.61(d，J＝11.1Hz，1H)，3.44(d，J＝11.1Hz，1H)，2.75(d，J＝4.9Hz，1H)，2.64(d，J＝4.9Hz，1H)，1.40(s，3H)；HRCIMS(NH3)计算值C12H17F3O3Nm/z[M+H+NH3]+280.1161实测值280.1144.
于108℃如实施例2A中那样将环氧化物123与2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)反应15小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为浅黄色油的1-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-2-丙醇(125)(94％)；1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.33(dt，J＝8.6，2.3Hz，2H)，7.22(br d，J＝8.0Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.15(d，J＝14.8Hz，1H)，4.04(d，J＝14.5Hz，1H)，3.39(s，2H)，2.51(s，1H)，1.22(s，3H)；HRESIMS计算值C15H16BrF3N3O5m/z[M+H]+456.0200，454.0220，实测值456.0197，454.0221.
如在实施例2A中那样用NaH使醇125发生闭环反应80分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的25(87％)：mp(CH2Cl2/己烷)110-111℃；1HNMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.26(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(br d，J＝8.3Hz，2H)，4.59(d，J＝12.3Hz，1H)，4.56(d，J＝12.3Hz，1H)，4.36(d，J＝10.0Hz，1H)，3.91(d，J＝10.0Hz，1H)，3.72(d，J＝10.7Hz，1H)，3.59(d，J＝10.6Hz，1H)，1.65(s，3H).分析值(C15H14F3N3O5)C，H，N.
Z.通过方案6的方法合成2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑(表1的化合物26)。
在N2和0℃下将2-甲基-2-丙烯-1-醇(120)(1.17mL，13.9mmol)的无水DMF(5mL，然后2×1mL以清洗)溶液添加到60％NaH(674mg，16.9mmol)的无水DMF(5mL)混悬液中，在0℃搅拌混合物30分钟。添加4-(苄氧基)苄基氯(3.87g，16.6mmol)的无水DMF(6mL，然后2×2mL以清洗)溶液，并在室温下搅拌16小时。将所得混合物添加到冰/NaHCO3水溶液(100mL)中并用EtOAc(4×100mL)萃取。用水(100mL)洗涤萃取物，去除EtOAc，在硅胶上对残余油进行色谱。用石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用0～25％CH2Cl2/石油醚进一步洗脱得到作为油的1-(苄氧基)-4-{[(2-甲基-2-丙烯基)氧基]甲基}苯(122)(由Wennerberg等，1999报道，通过4-(苄氧基)苄基醇的烷基化)(3.48g，93％)，将其直接用于以下步骤：1HNMR(CDCl3)δ/.45-7.28(m，5H)，7.27(dt，J＝8.5，2.4Hz，2H)，6.95(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.99(m，1H)，4.91(m，1H)，4.42(s，2H)，3.91(s，2H)，1.76(s，3H).
如实施例2G中那样用3-氯过苯甲酸对烯烃122进行环氧化2.5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用50％CH2Cl2/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用50～80％CH2Cl2/石油醚和CH2Cl2洗脱，得到作为油的2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-甲基环氧乙烷(124)(95％)；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.29(m，5H)，7.26(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，6.95(dt，J＝8.7，2.5Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.52(d，J＝l1.6Hz，1H)，4.47(d，J＝11.6Hz，1H)，3.54(d，J＝11.0Hz，1H)，3.42(d，J＝11.0Hz，1H)，2.73(d，J＝4.9Hz，1H)，2.62(d，J＝4.9Hz，1H)，1.39(s，3H)；HREIMS计算值C18H20O3m/z(M+)284.1412，实测值284.1416.
于108℃如实施例2A中那样将环氧化物124与2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)反应16小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为浅黄色油的1-{[4-(苄氧基)苄基]氧基}-3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-2-丙醇(126)(100％)；1HNMR(CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.22(dt，J＝8.6，2.4Hz，2H)，6.98(dt，J＝8.7，2.5Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.50(d，J＝11.5Hz，1H)，4.47(d，J＝11.5Hz，1H)，4.11(d，J＝14.4Hz，1H)，4.00(d，J＝14.4Hz，1H)，3.34(s，2H)，2.55(s，1H)，1.17(s，3H)；HRESIMS计算值C21H23BrN3O5m/z[M+H]+478.0796，476.0816，实测值478.0792，476.0809.
如在实施例2A中那样用NaH(1.5当量)使醇126发生闭环反应80分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的26(97％)：
mp(CH2Cl2/己烷)130-131℃；1H NMR(CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.45-7.29(m，5H)，7.16(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，6.94(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.52(d，J＝11.7Hz，1H)，4.47(d，J＝11.7Hz，1H)，4.32(d，J＝10.0Hz，1H)，3.86(d，J＝10.0Hz，1H)，3.67(d，J＝10.6Hz，1H)，3.53(d，J＝10.6Hz，1H)，1.62(s，3H).分析值(C21H21N3O5)C，H，N.
AA.通过方案7的方法合成2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物27)。
Figure BDA0000144666880000461
在N2下向2-氯-4(5)-硝基咪唑(81)(2.50g，17.0mmol)和K2CO3(7.88g，57.0mmol)在无水DMF(12mL)中的混合物添加4-溴-1-丁烯(2.65mL，26.1mmol)，在66℃搅拌混合物12小时。将所得的冷却混合物添加到冰/NaHCO3水溶液(140mL)中并用50％EtOAc/石油醚(5×100mL)萃取。用水(100mL)洗涤萃取物，然后蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～10％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用10～20％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为米色固体的1-(3-丁烯基)-2-氯-4-硝基-1H-咪唑(127)(2.82g，82％)：mp(Et2O/戊烷)56-58℃；
1H NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，5.74(ddt，J＝17.1，10.2，6.9Hz，1H)，5.18(dq，J＝10.3，1.0Hz，1H)，5.12(dq，J＝17.1，1.3Hz，1H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，2.58(qt，J＝6.9，1.1Hz，2H)；HRESIMS计算值C7H9ClN3O2m/z[M+H]+204.0349，202.0378，实测值204.0350，202.0377.
如实施例2G中那样用3-氯过苯甲酸对烯烃127进行环氧化50小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～10％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用20～30％EtOAc/石油醚洗脱，先得到回收的烯烃127(0.49g，17％)。用0～5％Et2O/CH2Cl2洗脱得到粗产物，将其在硅胶上再进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～5％Et2O/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的2-氯-4-硝基-1-[2-(2-环氧乙烷基)乙基]-lH-咪唑(129)(73％)；
mp(CH2Cl2/己烷)51-52℃；1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，4.28-4.16(m，2H)，2.98-2.92(m，1H)，2.85(dd，J＝4.7，4.0Hz，1H)，2.53(dd，J＝4.8，2.6Hz，1H)，2.35-2.25(m，1H)，1.87-1.77(m，1H)；HRESIMS计算值C7H9ClN3O3m/z[M+H]+220.0298，218.0327，实测值220.0297，218.0322.
在N2下向环氧化物129(2.50g，17.0mmol)和K2CO3粉末(558mg，4.04mmol)在无水2-丁酮(3mL)中的混合物添加4-三氟甲氧基苯酚(0.375mL，2.89mmol)，在81℃搅拌混合物12小时。将所得的冷却混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。将萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～25％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用25～33％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为淡黄色油的4-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-丁醇(130)(306mg，67％)：1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.16(br dd，J＝9.1，0.8Hz，2H)，6.88(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，4.37-4.24(m，2H)，4.02-3.93(m，2H)，3.86(dd，J＝10.0，7.8Hz，1H)，2.47(dd，J＝4.2，1.1Hz，1H)，2.13-1.98(m，2H)；HRESIMS计算值C14H14ClF3N3O3 m/z[M+H]+398.0540，396.0569，实测值398.0538，396.0567.
用66％EtOAc/石油醚进一步洗脱以上柱得到粗固体(72mg)，在硅胶上对其再进行色谱。用CH2Cl2洗脱得到初洗脱物，然后用0～3％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的27(61mg，15％)：mp(CH2Cl2/己烷)138-140℃；1H NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.17(br dd，J＝9.1，0.7Hz，2H)，6.91(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，4.75(m，1H)，4.31(dd，J＝10.2，4.3Hz，1H)，4.26-4.09(m，3H)，2.52-2.32(m，2H).分析值(C14H12F3N3O5)C，H，N.
在N2和0℃下用60％NaH(49mg，1.23mmol)处理醇130(305mg，0.771mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌2.5小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(10mL)终止，加入盐水(40mL)中并用CH2Cl2(6×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用25～40％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用50～66％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为淡黄色固体的另外的27(217mg，78％)(参见以上数据)。
BB.通过方案7的方法合成7-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物28)。
Figure BDA0000144666880000481
在73℃搅拌N2下的2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)(2.50g，13.0mmol)、4-溴-1-丁烯(2.00mL，19.7mmol)和K2CO3(5.39g，39.0mmol)在无水DMF(25mL)中的混合物4.5小时。将所得的冷却混合物添加到冰/NaHCO3水溶液(200mL)中并用EtOAc(4×200mL)萃取。用水(200mL)洗涤萃取物，然后蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～10％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用20％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为淡黄色蜡状固体的2-溴-1-(3-丁烯基)-4-硝基-1H-咪唑(128)(2.96g，92％)：
mp 28-30℃；1H NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，5.75(ddt，J＝17.1，10.2，6.9Hz，1H)，5.18(dq，J＝10.2，1.1Hz，1H)，5.12(dq，J＝17.1，1.4Hz，1H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，2.59(qt，J＝6.9，1.2Hz，2H)；HRFABMS计算值C7H9BrN3O2m/z[M+H]+247.9858，245.9878实测值247.9860，245.9882.
向烯烃128(3.00g，12.2mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(2.16g，18.4mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液添加四氧化锇(3.75mL的4％水溶液，0.614mmol)，然后在室温下搅拌混合物4小时。通过过滤分离所得沉淀物，用CH2Cl2和水洗涤，然后干燥，得到作为米色固体的4-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1，2-丁二醇(131)(2.39g，70％)：
mp(THF/Et2O/戊烷)99-101℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.55(s，1H)，4.77(d，J＝5.0Hz，1H)，4.58(t，J＝5.6Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.42(m，1H)，3.34(dt，J＝10.7，5.4Hz，1H)，3.24(dt，J＝10.7，5.9Hz，1H)，1.98(dtd，J＝13.7，7.9，3.2Hz，1H)，1.69(dddd，J＝13.6，9.1，7.4，6.0Hz，1H).分析值(C7H10BrN3O4)C，H，N.
将上述滤液添加到冰/Na2SO3水溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐饱和含水部分，用EtOAc(7×100mL)进一步萃取。将合并的萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用50～67％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用67％EtOAc/石油醚和EtOAc进一步洗脱得到另外的二醇131(728mg，21％)。
在N2下向二醇131(3.11g，11.1mmol)和咪唑(1.66g，24.4mmol)的无水DMF(30mL)溶液添加三异丙基甲硅烷基氯(2.50mL，11.7mmol)，在室温下搅拌混合物18小时。将所得的混合物添加到冰水(200mL)中并用EtOAc(4×200mL)萃取。用水(200mL)洗涤萃取物，然后蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～20％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用20～33％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的4-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]-2-丁醇(132)(4.60g，95％)：mp(CH2Cl2/戊烷)90-91℃；1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，4.24(dd，J＝7.7，6.2Hz，2H)，3.74(dd，J＝9.6，3.5Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.53(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，2.59(d，J＝3.8Hz，1H)，1.95-1.82(m，2H)，1.17-1.03(m，21H).分析值(C16H30BrN3O4Si)C，H，N.
在N2和0℃下用60％NaH(388mg，9.70mmol)处理醇132(2.45g，5.61mmol)在无水DMF(25mL)中的搅拌溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌2小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(20mL)终止，用冰水(150mL)稀释并用EtOAc(8×80mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤萃取物，然后蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～25％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用25％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为淡黄色固体的2-硝基-7-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(133)(1.77g，89％)：mp(CH2Cl2/戊烷)121-123℃；1H NMR(CDCl3)δ7.42(s，1H)，4.45(m，1H)，4.17(ddd，J＝12.3，5.8，3.7Hz，1H)，4.06(ddd，J＝12.3，10.3，5.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.7，4.1Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.7，5.8Hz，1H)，2.37(dddd，J＝14.5，5.5，3.6，2.8Hz，1H)，2.27(dtd，J＝14.5，10.1，5.8Hz，1H)，1.17-1.03(m，21H)分析值(C16H29N3O4Si)C，H，N.
在室温下搅拌甲硅烷基醚133(1.627g，4.58mmol)在1％HCl的95％EtOH溶液中的混悬液(脱甲硅基条件如Cunico等，1980所述)(58mL)35小时。冷却所得溶液(CO2/丙酮)，通过逐滴添加MeOH中的7M NH3(7mL)同时搅拌来中和，然后浓缩至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～2％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为淡黄色固体的(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-基)甲醇(134)(877mg，96％)：mp(THF/MeOH/CH2Cl2/己烷)179-181℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.04(s，1H)，5.12(t，J＝5.8Hz，1H)，4.48(dtd，J＝10.2，4.7，2.5Hz，1H)，4.13(ddd，J＝12.5，5.8，3.0Hz，1H)，4.04(ddd，J＝12.4，11.0，5.1Hz，1H)，3.64(m，2H)，2.18(dtd，J＝14.4，5.0，2.8Hz，1H)，2.03(dtd，J＝14.4，10.6，5.7Hz，1H).分析值(C7H9N3O4)C，H，N.
向醇134(52.4mg，0.263mmol)、三苯基膦(104mg，0.397mmol)和4-(苄氧基)苯酚(79.5mg，0.397mmol)的无水THF(1.0mL)混悬液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(0.070mL，0.45mmol)，在室温下搅拌所得的混合物51小时。去除溶剂，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用4％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到粗固体，将其在硅胶上再进行色谱。用0～33％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用4％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的28(36mg，36％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)222-224℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.07(s，1H)，7.46-7.28(m，5H)，6.99-6.89(m，4H)，4.86(m，1H)，4.27-4.14(m，3H)，4.09(ddd，J＝12.5，10.9，5.2Hz，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.25-2.12(m，1H).分析值(C20H19N3O5·0.25H2O)C，H，N.
CC.通过方案7的方法合成7-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物29)。
Figure BDA0000144666880000511
向噁嗪醇134(见以上实施例2BB)(251mg，1.26mmol)、三苯基膦(448mg，1.71mmol)和4-碘苯酚(377mg，1.71mmol)的无水THF(3.0mL)混悬液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(0.070mL，0.45mmol)，在室温下搅拌所得的混合物32小时。去除溶剂，在硅胶上对残余物进行色谱。用CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用0～2％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到粗固体，将其在硅胶上再进行色谱。用0～50％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用10％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的7-[(4-碘苯氧基)甲基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(135)(433mg，86％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)224-227℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.08(s，1H)，7.62(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，6.86(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，4.89(m，1H)，4.31(dd，J＝11.1，3.4Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，4.18(ddd，J＝12.6，5.8，3.0Hz，1H)，4.09(ddd，J＝12.5，10.8，5.2Hz，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.25-2.12(m，1H).分析值(C13H12IN3O4)C，H，N.
将碘化物135(50.1mg，0.125mmol)、4-氟苯基硼酸(31.5mg，0.225mmol)和Pd(dppf)Cl2(14.1mg，0.019mmol)在甲苯(1mL)、EtOH(0.6mL)和DMF(1.5mL)中的搅拌混合物脱气5分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加2M Na2CO3水溶液(0.40mL，0.80mmol)，将搅拌混合物再脱气5分钟，然后加入氮气。将所得混合物在90℃下搅拌90分钟，然后冷却，用NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到作为米色固体的29(42mg，91％)：mp(MeOH/CH2Cl2/戊烷)217-219℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.09(s，1H)，7.66(ddt，J＝8.9，5.4，2.7Hz，2H)，7.60(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.25(tt，J＝8.9，2.7Hz，2H)，7.09(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，4.93(m，1H)，4.37(dd，J＝11.1，3.4Hz，1H)，4.32(dd，J＝11.1，5.7Hz，1H)，4.20(ddd，J＝12.6，5.8，3.0Hz，1H)，4.11(ddd，J＝12.5，10.8，5.2Hz，1H)，238-2.30(m，1H)，2.29-2.16(m，1H).分析值(C19H16FN3O4)C，H，N.
DD.通过方案7的方法合成2-硝基-7-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物30)。
Figure BDA0000144666880000521
碘化物135与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在以上实施例2CC中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的30(88％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/戊烷)242-245℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.09(s，1H)，7.86(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(dt，J＝8.9，2.5Hz，2H)，7.14(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，4.94(m，1H)，4.40(dd，J＝11.1，3.4Hz，1H)，4.34(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，4.21(ddd，J＝12.5，5.8，3.0Hz，1H)，4.12(ddd，J＝12.5，10.9，5.2Hz，1H)，2.39-2.30(m，1H)，2.29-2.17(m，1H).分析值(C20H16F3N3O4)C，H，N.
EE.通过方案7的方法合成2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物31)。
Figure BDA0000144666880000522
碘化物135与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在以上实施例2CC中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的31(89％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)197-199℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.12(s，1H)，7.75(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.65(dt，J＝8.9，2.5Hz，2H)，7.42(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(dt，J＝8.9，2.5Hz，2H)，4.94(m，1H)，4.38(dd，J＝11.1，3.3Hz，1H)，4.32(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，4.20(ddd，J＝12.5，5.7，2.8Hz，1H)，4.11(ddd，J＝12.4，11.0，5.1Hz，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.28-2.15(m，1H).分析值(C20H16F3N3O5)C，H，N.
FF.通过方案8的方法合成7-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物32)。
Figure BDA0000144666880000531
在N2和0℃下向噁嗪醇134(见实施例2BB)(500mg，2.51mmol)的无水DMF(10mL)溶液添加5-溴-2-氟吡啶(91)(0.52mL，5.05mmol)。用60％NaH(151mg，3.78mmol)处理所得混合物，然后快速脱气并在N2下再封。再添加5-溴-2-氟吡啶(91)(0.52mL，5.05mmol)，在室温下搅拌混合物2.5小时，然后冷却(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(30mL)终止反应，加入盐水(100mL)中并用CH2Cl2(8×100mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2～4％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为白色固体的7-{[(5-溴-2-吡啶基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(136)(778mg，87％)：
(MeOH/CH2Cl2/己烷)182-184℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.30(dd，J＝2.6，0.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.58(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)，4.52(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，4.17(ddd，J＝12.6，5.8，2.8Hz，1H)，4.09(ddd，J＝12.5，11.0，5.2Hz，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.23-2.11(m，1H).分析值(C12H11BrN4O4)C，H，N.
溴化物136与4-氟苯基硼酸(2.0当量)如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2.5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～3％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用3％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的32(91％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)180-181℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.47(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.05(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.72(ddt，J＝8.9，5.4，2.7Hz，2H)，7.30(tt，J＝8.9，2.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.64(dd，J＝12.0，3.4Hz，1H)，4.58(dd，J＝12.0，6.1Hz，1H)，4.19(ddd，J＝12.6，5.8，2.7Hz，1H)，4.10(ddd，J＝12.4，11.1，5.1Hz，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.26-2.13(m，1H)；APCI MS m/z 371[M+H]+.
GG.通过方案8的方法合成2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物33)。
Figure BDA0000144666880000541
溴化物136与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2.5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～2.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的33(90％)：mp(CH2Cl2/己烷)161-163℃；1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.53(br d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.30(br d，J＝8.1Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.72(dd，J＝11.7，5.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝11.7，4.9Hz，1H)，4.21(ddd，J＝12.4，5.8，3.4Hz，1H)，4.13(ddd，J＝12.4，10.4，5.5Hz，1H)，2.48-2.30(m，2H).分析值(C19H15F3N4O5)C，H，N.
HH.通过方案8的方法合成7-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物34)。
Figure BDA0000144666880000542
于82～85℃搅拌N2下的环氧化物129(见实施例2AA)(1.004g，4.61mmol)、6-溴-3-吡啶醇(4.015g，23.1mmol)和K2CO3粉末(3.319g，24.0mmol)在无水2-丁酮(10mL)中的混合物28小时。将所得的冷却混合物用水(100mL)稀释并用25％EtOAc/CH2Cl2(3×100mL)萃取。将萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～40％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用40％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为米色固体的1-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-4-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-丁醇(137)(667mg，37％)：mp(MeOH/CH2Cl2/戊烷)112-114℃；
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.56(s，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，5.28(br d，J＝4.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝14.0，5.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝14.2，7.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝10.0，4.9Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.0，5.5Hz，1H)，3.82(m，1H)，2.06(dtd，J＝13.9，7.7，3.4Hz，1H)，1.90(ddt，J＝13.7，9.2，6.7Hz，1H)；HRESIMS计算值C12H13BrClN4O4m/z[M+H]+394.9754，392.9782，390.9803，实测值394.9753，392.9777，390.9797.
用EtOAc进一步洗脱以上柱得到粗闭环物质，在硅胶上对其再进行色谱。用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用0.5％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的7-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(138)(51mg，3％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)200-202℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.19(d，J＝3.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.43(dd，J＝11.2，3.3Hz，1H)，4.37(dd，J＝11.2，5.8Hz，1H)，4.19(ddd，J＝12.5，5.8，3.0Hz，1H)，4.10(ddd，J＝12.5，10.9，5.2Hz，1H)，2.36-2.27(m，1H)，2.26-2.13(m，1H).分析值(C12H11BrN4O4)C，H，N.
如在实施例2AA中那样用NaH(1.6当量)使醇137发生闭环反应，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5～0.75％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的另外的138(87％)(见上文)。
溴化物138与4-氟苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2.5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的34(87％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)204-206℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.43(br d，J＝2.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.07(ddt，J＝8.9，5.6，2.7Hz，2H)，7.94(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.28(tt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，4.96(m，1H)，4.47(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，4.41(dd，J＝11.2，5.8Hz，1H)，4.20(ddd，J＝12.5，5.7，2.9Hz，1H)，4.11(ddd，J＝12.4，11.0，5.1Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.29-2.16(m，1H)；APCI MS m/z 371[M+H]+.
II.通过方案8的方法合成2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物35)。
Figure BDA0000144666880000561
溴化物138与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2.5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.33％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.33％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的35(87％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)161-163℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.46(d，J＝2.9Hz，1H)，8.15(br d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.45(br d，J＝8.2Hz，2H)，4.96(m，1H)，4.49(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.2，5.8Hz，1H)，4.20(ddd，J＝12.5，5.6，2.7Hz，1H)，4.12(ddd，J＝12.4，11.0，5.2Hz，1H)，2.39-2.30(m，1H)，2.29-2.16(m，1H).分析值(C19H15F3N4O5)C，H，N.
JJ.通过方案9的方法合成7-甲基-2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物36)。
Figure BDA0000144666880000562
在N2下向2-氯-4(5)-硝基咪唑(81)(1.00g，6.80mmol)和K2CO3粉末(2.83g，20.5mmol)在无水DMF(6.5mL)中的搅拌混合物添加4-碘-2-甲基-1-丁烯(通过3-甲基-3-丁烯-1-醇的碘化获得，如Helmboldt等，2006报道)(2.01g，10.3mmol)在无水DMF(3mL，3×1mL以清洗)中的溶液，在61℃搅拌混合物20小时。将所得的冷却混合物加入冰/NaHCO3水溶液(100mL)并用EtOAc(4×100mL)萃取。用稀释盐水(100mL)洗涤萃取物，然后蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～10％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用10～15％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的2-氯-1-(3-甲基-3-丁烯基)-4-硝基-1H-咪唑(139)(1.15g，78％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)68-69℃；1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，4.90(m，1H)，4.69(m，1H)，4.13(t，J＝7.1Hz，2H)，2.52(br t，J＝7.1Hz，2H)，1.80(s，3H)；HRFABMS计算值C8H11ClN3O2m/z[M+H]+218.0510，216.0540，实测值218.0512，216.0544.
如实施例2G中那样用3-氯过苯甲酸对烯烃139进行环氧化4小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的2-氯-1-[2-(2-甲基-2-环氧乙烷)乙基]-4-硝基-1H-咪唑(140)(88％)；
mp(CH2Cl2/戊烷)82-85℃；1H NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，4.12(t，J＝7.6Hz，1H)，2.66(d，J＝4.4Hz，1H)，2.62(d，J＝4.4Hz，1H)，2.19(dt，J＝14.3，7.7Hz，1H)，2.04(dt，J＝14.3，7.4Hz，1H)，1.39(s，3H)；HRFABMS计算值C8H11ClN3O3m/z[M+H]+234.0459，232.0489，实测值234.0466，232.0488.
于82℃如实施例2AA中那样将环氧化物140与4-三氟甲氧基苯酚反应10小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色油的4-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-丁醇(141)(77％)；1HNMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.17(br dd，J＝9.1，0.7Hz，2H)，6.90(dt，J＝9.2，3.1Hz，2H)，4.29(ddd，J＝14.1，9.5，6.3Hz，1H)，4.24(ddd，J＝14.1，9.6，6.5Hz，1H)，3.85(d，J＝9.0Hz，1H)，3.82(d，J＝9.0Hz，1H)，2.23(ddd，J＝13.8，9.3，6.5Hz，1H)，2.21(s，1H)，1.40(s，3H)；HRESIMS计算值C15H16ClF3N3O5m/z[M+H]+412.0697，410.0725，实测值412.0700，410.0722.
如在实施例2AA中那样用NaH使醇141发生闭环反应2小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用25～33％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用50％EtOAc/石油醚洗脱，得到作为米色固体的36(61％)：mp(CH2Cl2/戊烷)134-136℃；1H NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.16(br dd，J＝9.1，0.8Hz，2H)，6.87(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，4.21-4.02(m，4H)，2.51(ddd，J＝14.5，7.4，6.0Hz，1H)，2.25(dt，J＝14.5，6.2Hz，1H)，1.60(s，3H).分析值(C15H14F3N3O5)C，H，N.
KK.通过方案9的方法合成7-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物37)。
Figure BDA0000144666880000571
于82℃如实施例2AA中那样将环氧化物140(见实施例2JJ)与4-(苄氧基)苯酚反应10小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为油的1-[4-(苄氧基)苯氧基]-4-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-2-丁醇(142)(79％)；1H NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.44-7.29(m，5H)，6.92(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，6.83(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，4.28(ddd，J＝14.0，9.7，6.1Hz，1H)，4.23(ddd，J＝14.0，9.7，6.3Hz，1H)，3.81(d，J＝9.1Hz，1H)，3.77(d，J＝9.0Hz，1H)，2.29(s，1H)，2.22(ddd，J＝13.8，9.6，6.2Hz，1H)，2.02(ddd，J＝13.6，9.7，6.5Hz，1H)，1.38(s，3H)；HRESIMS计算值C21H23ClN3O5m/z[M+H]+434.1293，432.1321，实测值434.1298，432.1319.
如在实施例2AA中那样用NaH(1.4当量)使醇142发生闭环反应，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～33％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用EtOAc洗脱得到粗产物，将其在硅胶上再进行色谱，用0～2.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2.5％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的37(53％)：mp(CH2Cl2/己烷)174-176℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.07(s，1H)，7.45-7.28(m，5H)，6.94(dt，J＝9.3，2.9Hz，2H)，6.89(dt，J＝9.3，2.9Hz，2H)，5.04(s，2H)，4.21-4.06(m，2H)，4.10(s，2H)，2.37(ddd，J＝14.5，7.9，6.2Hz，1H)，2.17(dt，J＝14.4，5.8Hz，1H)，1.48(s，3H).分析值(C21H21N3O5)C，H，N.
LL.通过方案9的方法合成7-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物38)。
Figure BDA0000144666880000581
于83℃如实施例2AA中那样将环氧化物140(见实施例2JJ)与4-碘苯酚反应8小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的4-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1-(4-碘苯氧基)-2-甲基-2-丁醇(143)(81％)：mp(CH2Cl2/戊烷)91-93℃；1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.59(dt，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.69(dt，J＝8.9，2.6Hz，1H)，4.28(ddd，J＝14.1，9.6，6.3Hz，1H)，4.23(ddd，J＝14.1，9.4，6.5Hz，1H)，3.82(d，J＝9.0Hz，1H)，3.79(d，J＝9.0Hz，1H)，2.22(ddd，J＝13.8，9.2，6.5Hz，1H)，2.20(s，1H)，2.02(ddd，J ＝13.8，9.6，6.6Hz，1H)，1.39(s，3H)；HRESIMS计算值C14H16ClIN3O4m/z[M+H]+453.9840，451.9869，实测值453.9832，451.9857.
如在实施例2AA中那样用NaH(1.5当量)使醇143发生闭环反应，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～33％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用0～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的7-[(4-碘苯氧基)甲基]-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(144)(74％)：mp(CH2Cl2/己烷)170-172℃；1H NMR(CDCl3)δ7.57(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，7.44(s，1H)，6.64(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，4.19-4.05(m，2H)，4.07(d，J＝9.6Hz，1H)，4.02(d，J＝9.6Hz，1H)，2.49(ddd，J＝14.5，7.4，6.0Hz，1H)，2.24(ddd，J＝14.5，6.4，5.9Hz，1H)，1.58(s，3H).分析值(C14H14IN3O4)C，H，N.
碘化物144与4-氟苯基硼酸如在实施例2CC中那样进行Suzuki偶联100分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡橘黄色固体的38(90％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)160-162℃；1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.44(m，5H)，7.10(tt，J＝8.7，2.6Hz，2H)，6.92(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，4.23-4.06(m，4H)，2.53(ddd，J＝14.4，7.2，6.0Hz，1H)，2.28(ddd，J＝14.5，6.8，5.9Hz，1H)，1.62(s，3H).分析值(C20H18FN3O4)C，H，N.
MM.通过方案9的方法合成7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物39)。
碘化物144(见实施例2LL)与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在实施例2CC中那样进行Suzuki偶联100分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的39(87％)：mp(CH2Cl2/戊烷)196-198℃；
1H NMR(CDCl3)δ7.67(br d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.46(s，1H)，6.96(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，4.23-4.08(m，4H)，2.54(ddd，J＝14.5，7.3，6.0Hz，1H)，2.28(ddd，J＝14.5，6.6，5.9Hz，1H)，1.62(s，3H).分析值(C21H18F3N3O4)C，H，N.
NN.通过方案9的方法合成7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物40)。
Figure BDA0000144666880000601
碘化物144(见实施例2LL)与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2CC中那样进行Suzuki偶联105分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄粉色固体的40(89％)：mp(CH2Cl2/戊烷)186-188℃；1H NMR(CDCl3)δ7.53(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.26(br dd，J＝8.7，0.8Hz，2H)，6.94(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，4.23-4.07(m，4H)，2.53(ddd，J＝14.5，7.2，6.0Hz，1H)，2.28(ddd，J＝14.5，6.7，5.9Hz，1H)，1.62(s，3H).分析值(C21H18F3N3O5)C，H，N.
OO.通过方案10的方法合成7-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物41)。
Figure BDA0000144666880000602
在N2下向2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)(2.00g，10.4mmol)和K2CO3粉末(4.35g，31.5mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌混合物添加4-碘-2-甲基-1-丁烯(通过3-甲基-3-丁烯-1-醇的碘化获得，如Helmboldt等，2006所报道)(2.68g，13.7mmol)的无水DMF(5mL，然后2×2mL+1mL以清洗)溶液，在60℃下搅拌所得混合物11小时。将所得的冷却混合物添加到冰/NaHCO3水溶液(120mL)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。用稀释盐水(100mL)洗涤萃取物然后蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～10％EtOAc/石油醚洗脱得到初洗脱物，然后用20～25％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的2-溴-1-(3-甲基-3-丁烯基)-4-硝基-1H-咪唑(145)(2.296g，85％)：mp(CH2Cl2/戊烷)90-92℃；1H NMR(CDCl3)δ7.76(s，1H)，4.90(m，1H)，4.70(m，1H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.52(br t，J＝7.1Hz，2H)，1.81(s，3H)分析值(C8H10BrN3O2)C，H，N.
向烯烃145(2.15g，8.27mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(1.49g，12.7mmol)在CH2Cl2(55mL)中的溶液添加四氧化锇(2.55mL的4％水溶液，0.417mmol)，然后在室温下搅拌混合物4小时。冷却混合物(-20℃)，用石油醚(70mL)缓慢稀释并再冷却(-20℃)，通过过滤分离所得沉淀物，用石油醚和水洗涤，然后干燥，得到作为淡灰棕色固体的4-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1，2-丁二醇(146)(1.53g，63％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/戊烷)121-123℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.58(s，1H)，4.69(br t，J＝5.3Hz，1H)，4.41(br s，1H)，4.13(t，J＝8.1Hz，2H)，3.24(dd，J＝10.6，5.6Hz，1H)，3.18(dd，J＝10.7，5.6Hz，1H)，1.89(dt，J＝13.3，8.1Hz，1H)，1.82(dt，J＝13.3，8.1Hz，1H)，1.09(s，3H).分析值(C8H12BrN3O4)C，H，N.
用盐饱和以上含水部分，用EtOAc(6×100mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用50～67％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用67～80％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到另外的146(882mg，36％)。
在N2下向二醇146(2.507g，8.52mmol)和咪唑(1.278g，18.8mmol)的无水DMF(25mL)溶液添加三异丙基甲硅烷基氯(2.00mL，9.35mmol)，然后在室温下搅拌混合物3天。再加入三异丙基甲硅烷基氯(0.50mL，2.34mmol)，在室温下搅拌混合物3天。将所得混合物加入冰水(130mL)中并用EtOAc(4×100mL)萃取。用水(100mL)洗涤萃取物，然后蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～10％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用33％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的4-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]-2-丁醇(147)(3.658g，95％)：mp(CH2Cl2/戊烷)73-75℃；1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，4.26(ddd，J＝14.1，10.3，5.8Hz，1H)，4.19(ddd，J＝14.1，10.3，6.0Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.52(s，1H)，2.11(ddd，J＝13.6，10.3，5.8Hz，1H)，1.87(ddd，J＝13.6，10.3，6.0Hz，1H)，1.25(s，3H)，1.21-1.04(m，21H).分析值(C17H32BrN3O4Si)C，H，N.
在N2和0℃下用60％NaH(550mg，13.8mmol)处理醇147(3.60g，8.00mmol)在无水DMF(35mL)中的搅拌溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌2.5小时后再在46℃下搅拌190分钟，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(40mL)终止，用冰水(140mL)稀释并用EtOAc(5×80mL)萃取。用盐水(80mL)洗涤合并的萃取物，然后蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～15％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用15～25％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为淡黄色固体的7-甲基-2-硝基-7-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(148)(2.599g，88％)：mp(CH2Cl2/戊烷)112-114℃；1H NMR(CDCl3)δ7.41(s，1H)，4.14(ddd，J＝12.4，6.9，5.8Hz，1H)，4.03(ddd，J＝12.4，7.3，5.8Hz，1H)，3.84(d，J＝10.2Hz，1H)，3.77(d，J＝10.2Hz，1H)，2.37(ddd，J＝14.4，7.2，5.8Hz，1H)，2.11(ddd，J＝14.4，6.9，5.9Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.16-0.97(m，21H).分析值(C17H31N3O4Si)C，H，N.
在44℃下搅拌甲硅烷基醚148(2.518g，6.81mmol)在1％HCl的95％EtOH溶液中的混悬液(脱甲硅基条件如Cunico等，1980所述)(90mL)3天。冷却所得溶液(CO2/丙酮)，通过逐滴添加MeOH中的7M NH3(8mL)和NaHCO3(0.10g，1.19mmol)同时搅拌来中和，然后浓缩至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～1％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1.5％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为淡黄色固体的(7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-基)甲醇(149)(1.285g，88％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)199-201℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.03(s，1H)，5.22(t，J＝5.7Hz，1H)，4.13(dt，J＝12.9，6.0Hz，1H)，4.05(ddd，J＝13.0，8.1，5.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝11.6，5.5Hz，1H)，3.48(dd，J＝11.6，5.8Hz，1H)，2.21(ddd，J＝14.4，8.1，5.9Hz，1H)，2.00(dt，J＝14.4，5.8Hz，1H)，1.32(s，3H).分析值(C8H11N3O4)C，H，N.
在N2和0℃下用60％NaH(53.8mg，1.35mmol)处理醇149(200mg，0.938mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液，然后快速脱气并在N2下再封。添加5-溴-2-氟吡啶(91)(0.245mL，2.38mmol)，在室温下搅拌2.5小时，然后冷却(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(10mL)终止，加入盐水(40mL)中并用CH2Cl2(10×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～3％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的7-{[(5-溴-2-吡啶基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(150)(269mg，78％)：mp(CH2Cl2/戊烷)172-174℃；1HNMR(CDCl3)δ8.17(br d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.7，0.4Hz，1H)，4.49(d，J＝11.5Hz，1H)，4.42(d，J＝11.4Hz，1H)，4.17(dt，J＝12.7，6.1Hz，1H)，4.09(ddd，J＝12.6，7.7，5.8Hz，1H)，2.45(ddd，J＝14.5，7.6，5.9Hz，1H)，2.18(dt，J＝14.6，6.1Hz，1H)，1.57(s，3H)分析值(C13H13BrN4O4)C，H，N.
溴化物150与4-氟苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联135分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～3％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用3～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的41(92％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)145-147℃；1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.46(ddt，J＝8.8，5.1，2.6Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.14(tt，J＝8.6，2.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，4.58(d，J＝11.4Hz，1H)，4.50(d，J＝11.4Hz，1H)，4.20(ddd，J＝12.6，6.5，6.1Hz，1H)，4.10(ddd，J＝12.6，7.3，5.8Hz，1H)，2.49(ddd，J＝14.4，7.3，6.0Hz，1H)，2.21(ddd，J＝14.4，6.6，6.0Hz，1H)，1.61(s，3H).分析值(C19H17FN4O4)C，H，N.
PP.通过方案10的方法合成7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物42)。
Figure BDA0000144666880000631
溴化物150与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用3～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的42(91％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)212-214℃；1H NMR(CDCl3)δ8.35(dd，J＝2.5，0.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.71(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，6.82(dd，J＝8.7，0.4Hz，1H)，4.60(d，J＝11.4Hz，1H)，4.52(d，J＝11.4Hz，1H)，4.21(ddd，J＝12.6，6.5，6.0Hz，1H)，4.11(ddd，J＝12.7，7.4，5.8Hz，1H)，2.50(ddd，J＝14.6，7.4，5.9Hz，1H)，2.22(ddd，J＝14.5，6.5，6.0Hz，1H)，1.61(s，3H).分析值(C20H17F3N4O4)C，H，N.
QQ.通过方案10的方法合成7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物43)。
溴化物150与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用2～3.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的43(92％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)195-198℃；1H NMR(CDCl3)δ8.31(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.52(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.30(br dd，J＝8.7，0.8Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，4.59(d，J＝11.4Hz，1H)，4.50(d，J＝11.4Hz，1H)，4.20(ddd，J＝12.6，6.7，5.9Hz，1H)，4.10(ddd，J＝12.6，7.4，5.8Hz，1H)，2.49(ddd，J＝14.5，7.4，5.9Hz，1H)，2.21(ddd，J＝14.5，6.6，5.9Hz，1H)，1.61(s，3H).分析值(C20H17F3N4O5)C，H，N.
RR.通过方案10的方法合成7-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物44)。
Figure BDA0000144666880000641
于84℃如实施例2AA中那样将环氧化物140(见实施例2JJ)与6-溴-3-吡啶醇反应18.5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用25～40％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用40～50％EtOAc/石油醚洗脱，得到作为浅黄棕色泡沫的1-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-4-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-2-丁醇(151)(70％)；1H NMR(CDCl3)δ8.09(dd，J＝3.0，0.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.41(dd，J＝8.7，0.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，4.29(ddd，J＝14.2，9.4，6.4Hz，1H)，4.25(ddd，J＝14.1，9.4，6.7Hz，1H)，3.89(d，J＝8.9Hz，1H)，3.86(d，J＝9.0Hz，1H)，2.22(ddd，J＝13.9，9.3，6.5Hz，1H)，2.18(s，1H)，2.04(ddd，J＝13.8，9.4，6.7Hz，1H)，1.42(s，3H)；HRESIMS计算值C13H13BrClN4O4m/z[M+H]+408.9910，406.9939，404.9960，实测值408.9920，406.9945，404.9966.
如在实施例2AA中那样用NaH(1.5当量)使醇151发生闭环反应，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～50％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用0～2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的7-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(152)(66％)：
mp(CH2Cl2/己烷)170-171℃；1H NMR(CDCl3)δ8.06(dd，J＝3.1，0.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(dd，J＝8.7，0.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，4.21-4.07(m，4H)，2.52(ddd，J＝14.5，8.1，6.3Hz，1H)，2.24(dt，J＝14.5，5.7Hz，1H)，1.60(s，3H).分析值(C13H13BrN4O4)C，H，N.
溴化物152与4-氟苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～3％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用3～7％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的44(88％)：
mp(CH2Cl2/己烷)203-204℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.39(d，J＝2.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.06(ddt，J＝9.0，5.6，2.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.27(tt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.25-4.11(m，2H)，2.42(ddd，J＝14.5，8.2，6.2Hz，1H)，2.21(dt，J＝14.4，5.7Hz，1H)，1.52(s，3H).分析值(C19H17FN4O4)C，H，N.
SS.通过方案10的方法合成7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物45)。
Figure BDA0000144666880000651
溴化物152(见实施例2RR)与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联130分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～3％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用4～7％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的45(65％)：mp(CH2Cl2/己烷)215-217℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.46(d，J＝2.9Hz，1H)，8.25(br d，J＝8.1Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.26-4.11(m，2H)，2.42(ddd，J＝14.5，8.1，6.0Hz，1H)，2.21(dt，J＝14.4，5.7Hz，1H)，1.53(s，3H).分析值(C20H17F3N4O4)C，H，N.
TT.通过方案10的方法合成7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物46)。
Figure BDA0000144666880000652
溴化物152(见实施例2RR)与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联130分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～4％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用5～7％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的46(84％)：mp(CH2Cl2/戊烷)202-203℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.42(d，J＝2.8Hz，1H)，8.14(dt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.44(br dd，J＝8.8，0.8Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.25-4.11(m，2H)，2.42(ddd，J＝14.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.21(dt，J＝14.4，5.7Hz，1H)，1.52(s，3H).分析值(C20H17F3N4O3)C，H，N.
UU.通过方案11的方法合成2-硝基-7-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物47)。
在N2和0℃下用60％NaH(9.5mg，0.238mmol)处理噁嗪醇134(见实施例2BB)(31.8mg，0.160mmol)和3-(三氟甲氧基)苄基溴(0.040mL，0.247mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌混合物2.5小时后，冷却混合物(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(10mL)终止反应，加入盐水(40mL)中并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的47(44mg，74％)：mp(CH2Cl2/戊烷)110-112℃；1H NMR(CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.23(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.13(m，2H)，4.62(s，2H)，4.58(m，1H)，4.15(ddd，J＝12.4，5.8，3.7Hz，1H)，4.06(ddd，J＝12.3，10.1，5.6Hz，1H)，3.84(dd，J＝10.6，4.3Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H)，2.40-2.21(m，2H).分析值(C15H14F3N3O5)C，H，N.
VV.通过方案11的方法合成2-硝基-7-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物48)
Figure BDA0000144666880000662
如在实施例2UU中那样用4-(三氟甲氧基)苄基溴(1.9当量)和NaH(1.7当量)对噁嗪醇134(见以上实施例2BB)进行烷基化165分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的48(69％)：
mp(CH2Cl2/己烷)158-160℃；1H NMR(CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.34(dt，J＝8.8，2.3Hz，2H)，7.20(br d，J＝7.9Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.61-4.54(m，1H)，4.14(ddd，J＝12.4，5.7，3.7Hz，1H)，4.06(ddd，J＝12.3，10.0，5.8Hz，1H)，3.82(dd，J＝10.7，4.4Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.7，4.9Hz，1H)，2.38-2.21(m，1H).分析值(C15H14F3N3O5)C，H，N.
WW.通过方案11的方法合成7-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物49)。
Figure BDA0000144666880000671
如在实施例2UU中那样用4-(苄氧基)苄基氯(3.0当量)和NaH(1.5当量)对噁嗪醇134(见以上实施例2BB)进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的49(20mg，25％)：mp(CH2Cl2/己烷)151-153℃；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.29(m，6H)，7.22(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，6.95(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.54(m，1H)，4.52(s，2H)，4.11(ddd，J＝12.3，5.8，3.9Hz，1H)，4.02(ddd，J＝12.3，10.0，5.5Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.5，4.3Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.5，5.5Hz，1H)，2.33(dddd，J＝14.5，5.4，3.8，3.0Hz，1H)，2.23(dtd，J＝14.6，9.8，5.9Hz，1H).分析值(C21H21N3O5)C，H，N.
XX.通过方案11的方法合成2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物50)。
Figure BDA0000144666880000672
如在以上实施例2UU中那样用3-碘苄基溴(1.36当量)和NaH(1.5当量)对噁嗪醇134(见以上实施例2BB)进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1.5～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的7-{[(3-碘苄基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(153)(65％)：mp(CH2Cl2/己烷)
131-133℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65(br s，1H)，7.64(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.26(m，1H)，7.09(td，J＝7.4，1.0Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.54(s，2H)，4.15(ddd，J＝12.3，5.8，3.8Hz，1H)，4.06(ddd，J＝12.3，10.0，5.5Hz，1H)，3.82(dd，J＝10.6，4.3Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H)，2.39-2.21(m，2H).分析值(C14H14IN3O4)C，H，N.
将碘化物153(30.2mg，0.0727mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(20.8mg，0.101mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.3mg，3.14μmol)在甲苯(1.7mL)中的搅拌混合物脱气4分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加EtOH(0.6mL)和2M Na2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol)，将所得混合物在90℃下搅拌20分钟，然后冷却，用NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～1.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到作为米色固体的50(30mg，92％)：mp(CH2Cl2/戊烷)117-119℃；1H NMR(CDCl3)δ7.60(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.32-7.26(m，3H)，4.67(s，2H)，4.59(m，1H)，4.14(ddd，J＝12.3，5.7，3.8Hz，1H)，4.05(ddd，J＝12.3，10.0，5.6Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.7，4.3Hz，1H)，3.80(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，2.40-2.22(m，2H).分析值(C21H18F3N3O5)C，H，N.
YY.通过方案11的方法合成2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物51)。
Figure BDA0000144666880000681
如在以上实施例2UU中那样用4-碘苄基溴(1.35当量)和NaH(1.5当量)对噁嗪醇134(见以上实施例2BB)进行烷基化，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～1.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的7-{[(4-碘苄基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(154)(61％)：
mp(CH2Cl2/己烷)169-171℃；1H NMR(CDCl3)δ7.68(dt，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.05(br d，J＝8.3Hz，2H)，4.56(m，1H)，4.54(s，2H)，4.14(ddd，J＝12.3，5.7，3.8Hz，1H)，4.05(ddd，J＝12.3，10.0，5.6Hz，1H)，3.80(dd，J＝10.6，4.3Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.6，5.0Hz，1H)，2.37-2.20(m，2H)；HRFABMS计算值C14H15IN3O4m/z[M+H]+416.0107，实测值416.0105.
碘化物154与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在以上实施例2XX中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～1.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的51(85％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)159-161℃；1H NMR(CDCl3)δ7.59(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.54(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.39(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(br d，J＝8.0Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.59(m，1H)，4.15(ddd，J＝12.3，5.8，3.8Hz，1H)，4.06(ddd，J＝12.3，10.0，5.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.6，4.3Hz，1H)，3.80(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H)，2.41-2.23(m，2H).分析值(C21H18F3N3O5)C，H，N.
ZZ.通过方案11的方法合成7-甲基-2-硝基-7-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物52)。
Figure BDA0000144666880000691
如在以上实施例2UU中那样用3-(三氟甲氧基)苄基溴(1.6当量)和NaH(2.0当量)对噁嗪醇149(见实施例2OO)进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～1.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的52(83％)：mp(CH2Cl2/戊烷)108-110℃；1H NMR(CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.10(m，3H)，4.58(s，2H)，4.10(ddd，J＝12.5，6.9，5.9Hz，1H)，4.02(ddd，J＝12.5，7.1，5.9Hz，1H)，3.65(d，J＝10.2Hz，1H)，3.61(d，J＝10.2Hz，1H)，2.38(ddd，J＝14.4，7.1，6.0Hz，1H)，2.12(ddd，J＝14.5，6.9，6.0Hz，1H)，1.48(s，3H).分析值(C16H16F3N3O5)C，H，N.
AAA.通过方案11的方法合成7-甲基-2-硝基-7-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物53)。
Figure BDA0000144666880000692
如在以上实施例2UU中那样用4-(三氟甲氧基)苄基溴(1.6当量)和NaH(1.8当量)对噁嗪醇149(见实施例2OO)进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的53(83％)：mp(CH2Cl2/戊烷)100-
101℃；1H NMR(CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.28(br d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(br d，J＝8.0Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.09(ddd，J＝12.5，6.8，5.9Hz，1H)，4.02(ddd，J＝12.5，7.3，5.9Hz，1H)，3.64(d，J＝10.2Hz，1H)，3.60(d，J＝10.2Hz，1H)，2.38(ddd，J＝14.5，7.2，5.9Hz，1H)，2.11(ddd，J＝14.5，6.7，6.0Hz，1H)，1.47(s，3H).分析值(C16H16F3N3O5)C，H，N.
BBB.通过方案11的方法合成7-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物54)。
如在实施例2UU中那样用4-(苄氧基)苄基氯(2.8当量)和NaH(1.6当量)对噁嗪醇149(见实施例2OO)进行烷基化7小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的54(41％)：mp(CH2Cl2/戊烷)109-111℃；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.29(m，6H)，7.16(dt，J＝8.6，2.3Hz，2H)，6.93(dt，J＝8.6，2.4Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.48(d，J＝11.5Hz，1H)，4.45(d，J＝11.6Hz，1H)，4.03(ddd，J＝12.5，7.6，5.8Hz，1H)，3.95(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，3.58(d，J＝10.1Hz，1H)，3.54(d，J＝10.1Hz，1H)，2.34(dt，J＝14.5，6.2Hz，1H)，2.08(ddd，J＝14.4，7.6，6.0Hz，1H)，1.45(s，3H).分析值(C22H23N3O5)C，H，N.
CCC.通过方案11的方法合成7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物55)。
Figure BDA0000144666880000702
如在以上实施例2UU中那样用3-碘苄基溴(1.6当量)和NaH(1.8当量)对噁嗪醇149(见实施例2OO)进行烷基化3.5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的7-{[(3-碘苄基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(155)(69％)：mp(CH2CI2/戊烷)122-125℃
(dec)；1H NMR(CDCl3)δ7.63(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.40(s，1H)，7.19(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.06(t，J＝7.7Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.11(ddd，J＝12.4，7.3，5.8Hz，1H)，4.01(ddd，J＝12.5，6.7，6.0Hz，1H)，3.63(d，J＝10.2Hz，1H)，3.60(d，J＝10.2Hz，1H)，2.37(ddd，J＝14.4，6.7，6.0Hz，1H)，2.12(ddd，J＝14.4，7.3，6.0Hz，1H)，1.47(s，3H).分析值(C15H16IN3O4)C，H，N.
碘化物155与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2H中那样进行Suzuki偶联25分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的55(94％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)80-82℃；1H NMR(CDCl3)δ7.58(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.49(brdt，J＝6.4，1.5Hz，1H)，7.43(br s，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.30(br dd，J＝8.7，0.8Hz，2H)，7.25(m，1H)，4.62(s，2H)，4.11(ddd，J＝12.4，7.1，5.8Hz，1H)，4.00(ddd，J＝12.5，6.9，5.9Hz，1H)，3.68(d，J＝10.2Hz，1H)，3.63(d，J＝10.2Hz，1H)，2.39(ddd，J＝14.4，6.9，6.0Hz，1H)，2.12(ddd，J＝14.4，7.1，6.0Hz，1H)，1.48(s，3H).分析值(C22H20F3N3O5)C，H，N.
DDD.通过方案11的方法合成7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物56)。
Figure BDA0000144666880000711
如在以上实施例2UU中那样用4-碘苄基溴(1.7当量)和NaH(1.9当量)对噁嗪醇149(见实施例2OO)进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的7-{[(4-碘苄基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(156)(54％)：mp(CH2Cl2/戊烷)130-132℃；1HNMR(CDCl3)δ7.67(dt，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.39(s，1H)，6.99(br d，J＝8.3Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.09(ddd，J＝12.5，7.0，5.9Hz，1H)，4.01(ddd，J＝12.5，7.1，5.9Hz，1H)，3.62(d，J＝10.2Hz，1H)，3.58(d，J＝10.2Hz，1H)，2.37(ddd，J＝14.4，7.0，6.0Hz，1H)，2.10(ddd，J＝14.4，6.9，6.0Hz，1H)，1.46(s，3H).分析值(C15H16IN3O4)C，H，N.
碘化物156与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2H中那样进行Suzuki偶联25分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的56(92％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)150-152℃；1H NMR(CDCl3)δ7.58(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.52(dt，J＝8.3，1.9Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.32(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(br dd，J＝8.8，0.8Hz，2H)，4.61(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58(d，J＝12.0Hz，1H)，4.11(ddd，J＝12.4，7.3，5.8Hz，1H)，4.01(ddd，J＝12.5，6.7，6.0Hz，1H)，3.67(d，J＝10.2Hz，1H)，3.63(d，J＝10.2Hz，1H)，2.40(ddd，J＝14.5，6.7，6.0Hz，1H)，2.13(ddd，J＝14.5，7.3，6.0Hz，1H)，1.48(s，3H).分析值(C22H20F3N3O5)C，H，N.
EEE.通过方案12的方法合成(7R)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物57)。
Figure BDA0000144666880000721
向醇149(见实施例2OO)(807mg，3.79mmol)在无水吡啶(7.0mL)中的搅拌混悬液添加Ac2O(3.6mL，38.1mmol)。在室温下搅拌38小时后，用CH2Cl2稀释混合物，加入冰水(150mL)中并用CH2Cl2萃取(5×100mL)。将萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～6％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-基]甲基醋酸酯(157)(962mg，100％)：mp(CH2Cl2/己烷)145-147℃；1HNMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，4.27(d，J＝11.9Hz，1H)，4.20(d，J＝11.9Hz，1H)，4.14(dt，J＝12.7，5.9Hz，1H)，4.08(ddd，J＝12.7，8.3，5.6Hz，1H)，2.32(ddd，J＝14.5，8.3，6.1Hz，1H)，2.10(dt，J＝14.5，5.7Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.50(s，3H)；HRFABMS计算值C10H14N3O5m/z[M+H]+256.0934，实测值256.0941.
通过制备型手性HPLC使用ChiralPak IA柱和等度溶剂系统(己烷中的40％EtOH)，以6mL/分钟的流速将外消旋乙酸酯157(990mg)分离成纯对映体，先得到作为米色固体的[(7S)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-基]甲基醋酸酯(161)(427mg，43％)，其直接用于以下步骤；
1H NMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，4.27(d，J＝11.9Hz，1H)，4.20(d，J＝11.9Hz，1H)，4.14(dt，J＝12.7，5.9Hz，1H)，4.08(ddd，J＝12.7，8.3，5.6Hz，1H)，2.32(ddd，J＝14.5，8.3，6.1Hz，1H)，2.10(dt，J＝14.5，5.7Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.50(s，3H)；[α]D 26-6.0°(c1.00，CHCl3).
以上外消旋乙酸酯157的制备型手性HPLC还得到作为米色固体的[(7R)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-基]甲基醋酸酯(158)(428mg，43％)，其直接用于以下步骤；1H NMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，4.27(d，J＝11.9Hz，1H)，4.20(d，J＝11.8Hz，1H)，4.14(dt，J＝12.7，5.9Hz，1H)，4.08(ddd，J＝12.7，8.3，5.6Hz，1H)，2.32(ddd，J＝14.5，8.3，6.1Hz，1H)，2.10(dt，J＝14.5，5.7Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.50(s，3H)；[α]D 266.0°(c1.00，CHCl3).
向(R)-乙酸酯158(427mg，1.67mmol)和K2CO3(256mg，1.85mmol)在MeOH(36mL)中的搅拌混合物逐滴添加水(4mL)。在室温下搅拌4小时后，在冰中冷却混合物，用0.1M HCl(37mL，3.70mmol)处理。减压去除溶剂，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～1％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～2.5％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为淡黄色固体的[(7R)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-基]甲醇(159)(343mg，96％)，其直接用于以下步骤：1H NMR[(CD3)2SO]δ8.03(s，1H)，5.23(br t，J＝5.4Hz，1H)，4.13(dt，J＝13.0，6.0Hz，1H)，4.05(ddd，J＝12.9，8.1，5.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝11.6，4.9Hz，1H)，3.48(dd，J＝11.6，5.2Hz，1H)，2.21(ddd，J＝14.4，8.1，5.9Hz，1H)，2.00(dt，J＝14.4，5.8Hz，1H)，1.32(s，3H)；[α]D 27-16.0°(c1.00，DMF).
如在以上实施例2UU中那样用4-溴苄基溴(1.3当量)和NaH(1.5当量)对(R)-醇159进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为白色固体的(7R)-7-{[(4-溴苄基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(160)(349mg，57％)：
mp(CH2Cl2/己烷)157-159℃；1H NMR(CDCl3)δ7.46(dt，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.12(br d，J＝8.3Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.09(ddd，J＝12.5，6.9，6.0Hz，1H)，4.01(ddd，J＝12.5，7.0，6.0Hz，1H)，3.62(d，J＝10.2Hz，1H)，3.58(d，J＝10.2Hz，1H)，2.37(ddd，J＝14.4，7.0，6.0Hz，1H)，2.10(ddd，J＝14.4，6.9，6.1Hz，1H)，1.46(s，3H)；[α]D 2730.0°(c1.00，CHCl3)；HRFABMS计算值C15H17BrN3O4m/z[M+H]+384.0382，382.0402，实测值384.0385，382.0398.
将溴化物160(347.5mg，0.909mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(283mg，1.37mmol)和Pd(dppf)Cl2(101mg，0.138mmol)在甲苯(16mL)和EtOH(6mL)中的搅拌混合物脱气10分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加2M Na2CO3水溶液(3.0ml，6.0mmol)，将搅拌混合物再脱气10分钟，然后加入氮气。将所得混合物在88℃下搅拌75分钟，然后冷却，用NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用CH2Cl2(6×100mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～0.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用0.5～1.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到作为米色固体的57(381mg，90％)：mp(CH2Cl2/己烷)165-167℃；1H NMR(CDCl3)δ7.58(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，7.52(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.32(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(br d，J＝8.1Hz，2H)，4.61(d，J＝12.1Hz，1H)，458(d，J＝12.1Hz，1H)，4.11(ddd，J＝12.4，7.2，5.8Hz，1H)，4.01(ddd，J＝12.6，6.5，6.1Hz，1H)，3.67(d，J＝10.2Hz，1H)，3.63(d，J＝10.2Hz，1H)，2.40(ddd，J＝14.4，6.6，6.1Hz，1H)，2.13(ddd，J＝14.5，7.3，6.0Hz，1H)，1.48(s，3H)；[α]D 2737.0°(c1.00，CHCl3).分析值(C22H20F3N3O5)C，H，N.
FFF.通过方案12的方法合成(7S)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物58)。
Figure BDA0000144666880000741
如以上实施例2EEE中那样用MeOH/水中的K2CO3水解(S)-乙酸酯161(426mg，1.67mmol)，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的[(7S)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-基]甲醇(162)(343mg，96％)，其直接用于以下步骤：1H NMR[(CD3)2SO]δ8.03(s，1H)，5.22(br t，J＝5.7Hz，1H)，4.13(dt，J＝13.0，6.0Hz，1H)，4.05(ddd,J＝12.9，8.1，5.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，3.48(dd，J＝11.6，5.7Hz，1H)，2.21(ddd，J＝14.4，8.1，5.9Hz，1H)，2.00(dt，J＝14.4，5.8Hz，1H)，1.32(s，3H)；[α]D 2718.0°(c1.00，DMF).
如在以上实施例2UU中那样用4-溴苄基溴(1.35当量)和NaH(1.55当量)对(S)-醇162进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为白色固体的(7S)-7-{[(4-溴苄基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(163)(373mg，61％)：
mp(CH2Cl2/己烷)159-161℃；1H NMR(CDCl3)δ7.46(dt，J＝8.4，2.1Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.12(dt，J＝8.4，2.1Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.09(ddd，J＝12.5，7.0，5.8Hz，1H)，4.01(ddd，J＝12.5，7.1，5.9Hz，1H)，3.62(d，J＝10.2Hz，1H)，3.58(d，J＝10.2Hz，1H)，2.37(ddd，J＝14.4，7.1，5.9Hz，1H)，2.10(ddd，J＝14.5，7.0，5.9Hz，1H)，1.46(s，3H)；[α]D 27-32.0°(c1.00，CHCl3)；HRFABMS计算值C15H17BrN3O4m/z[M+H]+384.0382，382.0402，实测值384.0374，382.0393.
溴化物163与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2EEE中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的58(415mg，92％)：
mp(CH2Cl2/己烷)162-164℃；1H NMR(CDCl3)δ7.58(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.52(brd，J＝8.3Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.32(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(br dd，J＝8.8，0.8Hz，2H)，4.61(d，J＝12.1Hz，1H)，4.58(d，J＝12.1Hz，1H)，4.11(ddd，J＝12.4，7.3，5.8Hz，1H)，4.01(ddd，J＝12.5，6.6，6.1Hz，1H)，3.67(d，J＝10.2Hz，1H)，3.63(d，J＝10.2Hz，1H)，2.40(ddd，J＝14.4，6.7，6.0Hz，1H)，2.13(ddd，J＝14.4，7.3，6.0Hz，1H)，1.48(s，3H).[αD 27-36.0°(c1.00，CHCl3).分析值(C22H20F3N3O5)C，H，N.
GGG.通过方案13的方法合成2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物59)。
Figure BDA0000144666880000751
在0℃和N2下向咪唑(0.441g，6.48mmol)和三苯基膦(1.50g，5.71mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的搅拌混合物逐滴添加碘(1.49g，5.85mmol)的无水CH2Cl2(3×10mL，然后4×1mL以清洗)溶液。在0℃搅拌30分钟后，添加2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-丙烯-1-醇(164)(由Chen等，US 2007213341A1报道，通过2-亚甲基-1，3-丙二醇的单甲硅烷基化)(1.00g，4.94mmol)的无水CH2Cl2(4mL，然后4×1mL以清洗)溶液，在0～8℃下搅拌混合物5小时。在减压下小心浓缩所得混合物，在硅胶上对残余油进行色谱。用戊烷洗脱先得到初洗脱物，然后用10％CH2Cl2/戊烷进一步洗脱得到作为挥发性粉红色油的叔丁基(二甲基)甲硅烷基2-(碘甲基)-2-丙烯基醚(165)(1.46g，95％)，其直接用于以下步骤：
1H NMR(CDCl3)δ5.31(br s，1H)，5.19(d，J＝1.3Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.95(s，2H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H).
在50℃下搅拌碘化物165(4.63g，14.8mmol)、4-(三氟甲氧基)苯酚(3.10mL，23.9mmol)和K2CO3粉末(3.56g，25.8mmol)在丙酮(10mL)中的混合物11小时。将所得的冷却混合物用冰水(100mL)稀释然后用CH2Cl2(4×100mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～3％CH2Cl2/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用5～10％CH2Cl2/石油醚进一步洗脱得到作为无色油的叔丁基(二甲基)[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-2-丙烯基)氧基]硅烷(166)(3.12g，58％)；
1H NMR(CDCl3)δ7.12(br d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(dt，J＝9.1，2.9Hz，2H)，5.27(d，J＝0.7Hz，1H)，5.20(d，J＝1.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.24(s，2H)，0.91(s，9H)，0.07(s，6H)；HRFABMS计算值C17H26F3O3Sim/z[M+H]+363.1603，实测值363.1604.
在0℃和N2下向烯烃166(5.21g，14.4mmol)和NaBH4粉末(257mg，6.79mmol)在无水THF(18mL)中的搅拌混合物逐滴添加(经70分钟)碘(825mg，3.25mmol)的无水THF(5mL，然后2×3mL以清洗)溶液。在0℃下搅拌3小时后，再在室温下搅拌13小时，将混合物再冷却到0℃，用30％H2O2(6.8mL)和3N NaOH(6.8mL)处理，然后在室温下搅拌3小时。然后添加水(160mL)，用EtOAc(4×160mL)萃取混合物。用盐水(80mL)洗涤萃取物并蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～3.5％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用4～8％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为无色油的3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-1-丙醇(168)(3.32g，61％)：
1H NMR(CDCl3)δ7.13(br d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(dt，J＝9.1，3.0Hz，2H)，4.08(dd，J＝9.3，6.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.94-3.81(m，4H)，2.36(dd，J＝6.1，5.2Hz，1H)，2.19(m，1H)，0.89(s，9H)，0.07，0.05(2s，6H)；HRFABMS计算值C17H28F3O4Sim/z[M+H]+381.1709，实测值381.1707.
在N2下向醇168(3.28g，8.62mmol)、咪唑(1.50g，22.0mmol)和三苯基膦(2.83g，10.8mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的搅拌混合物逐滴添加(经100分钟)碘(2.89g，11.4mmol)的无水CH2Cl2(6×10mL，然后5mL+2mL以清洗)溶液。在室温下搅拌15小时后，减压浓缩所得混合物，在硅胶上对残余物进行色谱。用石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用5～20％CH2Cl2/石油醚进一步洗脱得到作为淡棕色油的叔丁基(3-碘-2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}丙氧基)二甲基硅烷(170)(3.90g，92％)：
1H NMR(CDCl3)δ7.13(br dd，J＝9.1，0.7Hz，2H)，6.89(dt，J＝9.1，3.0Hz，2H)，4.01(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，3.94(dd，J＝9.3，6.2Hz，1H)，3.75(d d，J＝10.1，5.6Hz，1H)，3.70(dd，J＝10.1，5.6Hz，1H)，3.39(dd，J＝10.1，5.9Hz，1H)，3.37(dd，J＝10.1，6.0Hz，1H)，2.10(sept，J＝5.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.07，0.06(2s，6H)；HRCIMS计算值C17H27F3IO3Sim/z[M+H]+491.0726，实测值491.0721.
在84～88℃下搅拌碘化物170(3.89g，7.93mmol)、2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)(1.68g，8.77mmol)和K2CO3粉末(1.90g，13.7mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物37小时。将所得的冷却混合物用冰水(100mL)稀释然后用EtOAc萃取(5×100mL)。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，用EtOAc(50mL)反萃取，然后蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～7％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用7～15％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为淡黄色油的2-溴-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}丙基)-4-硝基-1H-咪唑(172)(3.57g，81％)；
1H NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.16(br dd，J＝9.1，0.7Hz，2H)，6.85(dt，J＝9.1，3.0Hz，2H)，4.26(d，J＝7.1Hz，2H)，3.96(d，J＝5.6Hz，2H)，3.77(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.6，4.7Hz，1H)，2.51(m，1H)，0.92(s，9H)，0.08，0.07(s，6H)；HRFABMS计算值C20H28BrF3N3O5Sim/z[M+H]+556.0913，554.0934，实测值556.0921，554.0938.
用1％HCl的95％EtOH溶液(脱甲硅基条件如Cunico等，1980所述)(31mL)处理甲硅烷基醚172(3.42g，6.17mmol)，在室温下搅拌混合物12小时。冷却所得溶液(CO2/丙酮)，通过逐滴添加MeOH中的7MNH3(6.6mL)同时搅拌来中和，然后浓缩至干，并将在硅胶上对残余物进行色谱。用0～30％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用40～50％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-1-丙醇(174)(2.48g，91％)：mp(CH2Cl2/戊烷)97-99℃；1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.17(br d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(dt，J＝9.1，3.0Hz，2H)，4.34(dd，J＝14.4，7.4Hz，1H)，4.31(dd，J＝14.4，7.1Hz，1H)，4.06(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，4.03(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，3.88(dt，J＝10.8，4.4Hz，1H)，3.76(dt，J＝10.8，4.9Hz，1H)，2.54(m，1H)，1.72(t，J＝4.4Hz，1H)；HRFABMS计算值C14H14BrF3N3O5m/z[M+H]+442.0049，440.0069，实测值442.0053，440.0063.
在N2和0℃下用60％NaH(345mg，8.63mmol)处理醇174(2.48g，5.64mmol)在无水DMF(50mL)中的搅拌溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌4小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(30mL)终止，加入盐水(200mL)中并用CH2Cl2(8×100mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1.5～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到作为淡黄色固体的59(1.407g，69％)：mp(CH2Cl2/己烷)141-143℃；1H NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.17(br dd，J＝9.1，0.7Hz，2H)，6.88(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，4.62(ddd，J＝11.5，3.2，0.8Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.6，7.3Hz，1H)，4.27(ddd，J＝12.5，5.6，0.7Hz，1H)，4.17(dd，J＝12.4，7.1Hz，1H)，4.13(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.88(m，1H).分析值(C14H12F3N3O5)C，H，N.
HHH.通过方案13的方法合成(6R)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物60)。
Figure BDA0000144666880000781
通过制备型手性HPLC使用ChiralPak IA柱和等度溶剂系统(己烷中的27％EtOH)，将外消旋醚59(1.18g)分离成纯对映体，先得到作为白色固体的60(510mg，43％)：mp(CH2Cl2/己烷)138-139℃；1H NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.17(br dd，J＝9.0，0.6Hz，2H)，6.88(dt，J＝9.2，3.0Hz，2H)，4.62(ddd，J＝11.5，3.2，0.7Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.5，7.3Hz，1H)，4.27(br dd，J＝12.4，5.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，4.13(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.88(m，1H)；[α]2614°(c，1.00，CHCl3).分析值(C14H12F3N3O5)C，H，N.
III.通过方案13的方法合成(6S)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物61)。
Figure BDA0000144666880000791
醚59的制备型手性HPLC(见以上实施例2HHH)还得到作为白色固体的61(509mg，43％)：
mp(CH2Cl2/己烷)139-140℃；1H NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.17(br dd，J＝9.1，0.6Hz，2H)，6.88(dt，J＝9.1，3.0Hz，2H)，4.62(ddd，J＝11.5，3.2，0.6Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.5，7.3Hz，1H)，4.27(br dd，J＝12.4，5.2Hz，1H)，4.17(dd，J＝12.5，7.1Hz，1H)，4.13(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.88(m，1H)；[α]26-14°(c，1.00，CHCl3).分析值(C14H12F3N3O5)C，H，N.
JJJ.通过方案13的方法合成6-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物62)。
Figure BDA0000144666880000792
如在以上实施例2GGG中那样用碘化物165(见实施例2GGG)和K2CO3对4-碘苯酚进行烷基化6小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用5％CH2Cl2/石油醚洗脱，得到作为油的叔丁基({2-[(4-碘苯氧基)甲基]-2-丙烯基}氧基)二甲基硅烷(167)(94％)：1HNMR(CDCl3)δ7.54(dt，J＝8.9，2.7Hz，2H)，6.70(dt，J＝8.9，2.7Hz，2H)，5.25(d，J＝1.0Hz，1H)，5.19(d，J＝1.2Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.23(s，2H)，0.91(s，9H)，0.07(2s，6H)；HRFABMS计算值C16H26IO2Sim/z[M+H]+405.0747，实测值405.0739.
在0℃和N2下向烯烃167(1.71g，4.23mmol)和NaBH4粉末(90mg，2.38mmol)在无水THF(5.5mL)中的搅拌混合物逐滴添加(经40分钟)碘(282mg，1.11mmol)的无水THF(1.5mL，然后2×0.75mL以清洗)溶液。在0℃下搅拌4小时后，再在室温下搅拌13小时，将混合物再冷却到0℃，用30％H2O2(2.4mL)和3N NaOH(2.4mL)处理，然后在室温下搅拌3小时。然后添加水(50mL)，用EtOAc萃取混合物(4×50mL)。用盐水(50mL)洗涤萃取物并蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～2％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用4～5％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为淡黄色油的3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(4-碘苯氧基)甲基]-1-丙醇(169)(1.26g，71％)：
1H NMR(CDCl3)δ7.55(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，6.69(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，4.06(dd，J＝9.3，6.7Hz，1H)，4.01(dd，J＝9.3，5.9Hz，1H)，3.93-3.80(m，4H)，2.36(dd，J＝6.3，5.1Hz，1H)，2.17(sept，J＝5.4Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.06，0.05(2s，6H)；HRFABMS计算值C16H28IO3Sim/z[M+H]+423.0853，实测值423.0849.
如以上实施例2GGG那样用I2、PPh3和咪唑对醇169进行碘化12小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～5％CH2Cl2/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用5～10％CH2Cl2/石油醚洗脱，得到作为无色油的叔丁基{3-碘-2-[(4-碘苯氧基)甲基]丙氧基}二甲基硅烷(171)(94％)：1H NMR(CDCl3)δ7.55(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，6.68(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，3.98(dd，J＝9.4，5.7Hz，1H)，3.92(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.1，5.6Hz，1H)，3.69(dd，J＝10.1，5.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝10.0，5.9Hz，1H)，3.35(dd，J＝10.0，6.1Hz，1H)，2.09(sept，J＝5.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.06(2s，6H)；HRFABMS计算值C16H27I2O2Sim/z[M+H]+532.9870，实测值5329864.
如在以上实施例2GGG中那样用碘化物171和K2CO3对2-溴4(5)-硝基咪唑(80)进行烷基化33小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～7％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用8～15％EtOAc/石油醚洗脱，得到作为白色固体的2-溴-1-{3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(4-碘苯氧基)甲基]丙基}-4-硝基-1H-咪唑(173)(80％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)81-83℃；1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.57(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，6.64(dt，J＝9.0，2.6Hz，2H)，4.24(d，J＝7.1Hz，1H)，3.93(d，J＝5.6Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.6，4.7Hz，1H)，2.50(m，1H)，0.91(s，9H)，0.07(2s，6H)；HRFABMS计算值C19H28BrIN3O4Sim/z[M+H]+598.0057，596.0077，实测值598.0070，596.0082.
如以上实施例2GGG那样用95％EtOH中的1％HCl水解甲硅烷基醚173，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～30％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用40～50％EtOAc/石油醚洗脱得到作为白色固体的3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-[(4-碘苯氧基)甲基]-1-丙醇(175)(86％)
mp(CH2Cl2/戊烷)109-111℃；1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.58(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，6.66(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，4.33(dd，J＝14.4，7.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝t4.4，7.1Hz，1H)，4.03(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.6，7.8Hz，1H)，3.86(ddd，J＝10.9，4.6，4.3Hz，1H)，3.75(dt，J＝10.8，4.9Hz，1H)，2.52(m，1H)，1.72(t，J＝4.4Hz，1H)；HRFABMS计算值C13H14BrIN3O4m/z[M+H]+483.9192，481.9212，实测值483.9200，481.9211.
如在实施例2GGG中那样用NaH使醇175发生闭环反应5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1.5～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的6-[(4-碘苯氧基)甲基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(176)(78％)：mp(CH2Cl2/戊烷研磨)239-240℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.09(s，1H)，7.60(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，6.82(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，4.59(dd，J＝10.9，2.9Hz，1H)，4.44(dd，J＝11.0，7.2Hz，1H)，4.28(dd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，4.09(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，4.06(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，2.82(m，1H).分析值(C13H12IN3O4)C，H，N.
碘化物176与4-氟苯基硼酸如在以上实施例2CC中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡粉色固体的62(92％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)201-203℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.11(s，1H)，7.65(dt，J＝8.9，2.7Hz，2H)，7.64(dt，J＝8.8，2.7Hz，2H)，7.59(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.25(tt，8.9，2.7Hz，2H)，7.05(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，4.63(dd，J＝10.9，2.9Hz，1H)，4.48(dd，J＝11.0，7.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，4.16(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，4.12(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝12.6，7.0Hz，1H)，2.86(m，1H).分析值(C19H16FN3O4)C，H，N.
KKK.通过方案13的方法合成2-硝基-6-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物63)。
Figure BDA0000144666880000811
碘化物176(见以上实施例2JJJ)与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在以上实施例2CC中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的63(90％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)218-221℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.11(s，1H)，7.85(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(brd，J＝8.3Hz，2H)，7.71(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.10(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，4.63(dd，J＝10.9，2.9Hz，1H)，4.48(dd，J＝11.0，7.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝12.5，5.5Hz，1H)，4.18(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，4.15(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，4.08(dd，J＝12.6，7.0Hz，1H)，2.87(m，1H).分析值(C20H16F3N3O4)C，H，N.
LLL.通过方案13的方法合成2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物64)。
Figure BDA0000144666880000821
碘化物176(见以上实施例2JJJ)与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在以上实施例2CC中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的64(93％)：mp(CH2Cl2/戊烷)192-194℃；1H NMR(CDCl3)δ7.54(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，7.50(dt，J＝8.7，2.5Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.26(m，2H)，6.96(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，4.63(dd，J＝11.5，3.1Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.5，7.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝12.4，5.6Hz，1H)，4.20(m，1H)，4.18(dd，J＝10.0，5.7Hz，1H)，4.12(dd，J＝9.7，6.7Hz，1H)，2.91(m，1H).分析值(C20H16F3N3O5)C，H，N.
MMM.通过方案14的方法合成6-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物65)。
Figure BDA0000144666880000822
于82℃搅拌N2下2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)(3.373g，17.6mmol)、6-(碘甲基)-2，2，3，3，9，9，10，10-八甲基-4，8-二氧杂-3，9-二硅杂十一烷(177)(由Curran等，1998报道，经4个步骤从2-亚甲基-1，3-丙二醇)(6.79g，15.3mmol)和K2CO3粉末(5.10g，36.9mmol)在无水DMF(40mL)中的混合物24小时，将所得的冷却混合物加入冰水(200mL)中并用EtOAc萃取(3×200mL)。将萃取物用水(200mL)洗涤，用EtOAc(200mL)反萃取，然后再用盐水(150mL)洗涤。将合并的萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～2％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用3～5％Et0Ac/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的2-溴-1-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丙基]-4-硝基-1H-咪唑(178)(7.35g，95％)：
mp(戊烷)51-53℃；1H NMR(CDCl3)67.83(s，1H)，4.12(d，J＝7.2Hz，2H)，3.61(dd，J＝10.4，5.5Hz，2H)，3.56(dd，J＝10.4，5.0Hz，2H)，2.15(m，1H)，0.91(s，18H)，0.07(2s，2x6H).分析值(C19H38BrN3O4Si2)C，H，N.
在室温下搅拌甲硅烷基醚178(7.35g，14.5mmol)在1％HCl的95％EtOH溶液(脱甲硅基条件如Cunico等，1980所述)(150mL)中混悬液4小时，然后在4℃下放置12小时。冷却所得溶液(CO2/丙酮)，通过逐滴添加MeOH中的7M NH3(9.8mL)同时搅拌来中和，然后浓缩至干，并在硅胶上对残余物进行色谱。用33～75％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用75％EtOAc/石油醚进一步洗脱得到作为白色固体的2-[(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，3-丙二醇(179)(3.42，85％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)110-112℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.50(s，1H)，4.65(t，J＝5.0Hz，2H)，4.07(d，J＝7.3Hz，2H)，3.41(m，4H)，2.06(m，1H).分析值(C7H10BrN3O4)C，H，N.
在N2和0℃下用60％NaH(1.72g，43.0mmol)处理二醇179(3.44g，12.3mmol)在无水DMF(30mL)中的搅拌溶液，然后快速脱气并N2在下再封。在室温下搅拌3.5小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NH4Cl水溶液(20mL)和NaHCO3水溶液(20mL)终止反应，加入盐水(150mL)中并用CH2Cl2(3×150mL)、10％MeOH/CH2Cl2(6×150mL)和EtOAc(15×150mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～2％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2～3％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到粗产物(1.88g)，将其在硅胶上再进行色谱，用50～90％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用90％EtOAc/石油醚和EtOAc进一步洗脱得到作为淡黄色固体的(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲醇(180)(1.649g，67％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)130-131℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.06(s，1H)，4.96(t，J＝5.1Hz，1H)，4.49(ddd，J＝10.9，3.3，0.9Hz，1H)，4.30(dd，J＝10.9，7.9Hz，1H)，4.15(ddd，J＝12.5，5.4，0.8Hz，1H)，3.90(dd，J＝12.5，7.7Hz，1H)，3.47(m，2H)，2.40(m，1H).分析值(C7H9N3O4)C，H，N.
如在实施例2OO中那样用5-溴-2-氟吡啶(91)(2.0当量)和NaH(1.74当量)对噁嗪醇180进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.25％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.25～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为白色固体的6-{[(5-溴-2-吡啶基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(181)(67％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)233-235℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.27(dd，J＝2.5，0.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.93(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.9，0.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝11.0，2.7Hz，1H)，4.44(dd，J＝11.1，7.4Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，4.33(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，4.27(dd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝12.6，7.1Hz，1H)，2.85(m，1H).分析值(C12H11BrN4O4)C，H，N.
溴化物181与4-氟苯基硼酸(2.0当量)如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2.5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用5～6％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的65(93％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)160-161℃；1H NMR(CDCl3)δ8.29(dd，J＝2.5，0.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.46(ddt，J＝8.9，5.2，2.6Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.14(tt，J＝6.5，2.6Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，4.64(ddd，J＝11.4，3.3，1.0Hz，1H)，4.54(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，4.49(dd，J＝11.3，6.5Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.5，7.9Hz，1H)，4.26(ddd，J＝12.4，5.6，0.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，2.94(m，1H).分析值(C18H15FN4O4)C，H，N.
NNN.通过方案14的方法合成2-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物66)。
溴化物181(见实施例2MMM)与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联130分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～4％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用5～6％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的66(94％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)180-182℃；1H NMR(CDCl3)δ8.38(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.73(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(s，1H)，6.89(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)，4.66(ddd，J＝11.4，3.3，0.9Hz，1H)，4.57(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.3，6.4Hz，1H)，4.49(dd，J＝11.5，7.9Hz，1H)，4.29(ddd，J＝12.4，5.6，0.8Hz，1H)，4.13(dd，J＝12.4，7.6Hz，1H)，2.98(m，1H).分析值(C19H15F3N4O4)C，H，N.
OOO.通过方案14的方法合成2-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物67)。
Figure BDA0000144666880000851
溴化物181(见实施例2MMM)与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联2小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～4％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用4～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的67(93％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)182-183℃；1H NMR(CDCl3)δ8.31(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.52(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.30(br dd，J＝8.7，0.8Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)，4.64(ddd，J＝11.5，3.3，0.9Hz，1H)，4.54(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.2，6.4Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.4，7.9Hz，1H)，4.26(ddd，J＝12.4，5.6，0.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝12.4，7.6Hz，1H)，2.95(m，1H).分析值(C19H15F3N4O5)C，H，N.
PPP.通过方案15的方法合成6-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物68)。
Figure BDA0000144666880000852
在N2和0℃下向3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-丙醇(184)(由Kim等，2001报道，经2-亚甲基-1，3-丙二醇的甲硅烷基化和硼氢化)(5.706g，17.1mmol)、6-溴-3-吡啶醇(3.571g，20.5mmol)和三苯基膦(5.386g，20.5mmol)在无水THF(55mL)中的搅拌混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(3.445mL，22.2mmol)。在0℃搅拌1小时后再在室温下搅拌41小时，减压浓缩混合物，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～5％Et2O/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用5％Et2O/石油醚进一步洗脱得到作为无色油的2-溴-5-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丙氧基]吡啶(185)(8.09g，97％)：1HNMR(CDCl3)δ8.06(d，J＝3.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，0.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，4.03(d，J＝5.9Hz，2H)，3.73(dd，J＝10.1，5.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，2.16(sept，J＝5.8Hz，1H)，0.88(s，18H)，0.03(2s，12H)；HRESIMS计算值C21H41BrNO3Si2m/z[M+H]+492.1783，490.1803，实测值492.1786，490.1804.
在室温下用1％HCl的95％EtOH溶液(脱甲硅基条件如Cunico等，1980所述)(200mL)处理甲硅烷基醚185(11.06g，22.5mmol)，在室温下搅拌混合物13小时。冷却所得溶液(CO2/丙酮)，通过逐滴添加MeOH中的7M NH3(10mL)同时搅拌来中和，然后浓缩至干，并将在硅胶上对残余物进行色谱。用0～3％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用5％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为白色固体的2-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1，3-丙二醇(186)(5.56g，94％)：mp(CH2Cl2)90-91℃；1H NMR(CDCl3)δ8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，4.15(d，J＝6.1Hz，1H)，3.95(dt，J＝10.8，4.9Hz，1H)，3.92(dt，J＝10.8，5.3Hz，1H)，2.24(m，1H)，1.99(t，J＝5.1Hz，2H).分析值(C9H12BrNO3)C，H，N.
于室温在N2下搅拌二醇186(5.25g，20.0mmol)在无水THF(66mL)中的混悬液直到固体完全溶解(约10分钟)，然后用60％NaH(0.829g，20.7mmol)处理，快速脱气并N2在下再封。在室温下搅拌60分钟后(得到白色沉淀物)，添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.21g，21.3mmol)，在室温下搅拌混合物100分钟。减压浓缩所得混合物，在硅胶上对残余物进行色谱，用0～33％Et2O/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用33～50％Et2O/石油醚进一步洗脱得到作为无色油的3-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-丙醇(187)(5.97g，79％)：1HNMR(CDCl3)δ8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，4.12(dd，J＝9.2，6.6Hz，1H)，4.09(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)，3.94-3.80(m，4H)，2.27(dd，J＝6.3，4.8Hz，1H)，2.18(sept，J＝5.4Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.06，0.05(2s，6H)；HRESIMS计算值C15H27BrNO3Sim/z[M+H]+378.0918，376.0938，实测值378.0912，376.0931.
如以上实施例2GGG那样用I2、PPh3和咪唑碘化醇18718小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用石油醚和戊烷洗脱(初洗脱物)，然后用5～25％Et2O/戊烷洗脱，得到作为无色油的2-溴-5-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(碘甲基)丙氧基]吡啶(188)(97％)：1HNMR(CDCl3)δ8.07(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，0.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，4.06(dd，J＝9.2，5.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.2，6.1Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.1，5.6Hz，1H)，3.70(dd，J＝10.1，5.5Hz，1H)，3.36(d，J＝6.0Hz，2H)，2.12(sept，J＝5.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.06(2s，6H)；HRESIMS计算值C15H26BrINO2Sim/z[M+H]+487.9935，485.9955实测值487.9931，485.9952.
如在以上实施例2GGG中那样用碘化物188和K2CO3对2-溴-4(5)-硝基咪唑(80)进行烷基化42小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～20％EtOAc/石油醚洗脱(初洗脱物)，然后用20～33％EtOAc/石油醚洗脱，得到作为米色固体的2-溴-5-[3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丙氧基]吡啶(189)(73％)：mp(CH2Cl2/己烷)132-134℃；1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，J＝3.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.40(dd，J＝8.7，0.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，4.25(d，J＝7.2Hz，2H)，4.01(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(dd，J＝10.7，4.9Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.6，4.6Hz，1H)，2.53(m，1H)，0.91(s，9H)，0.08，0.07(2s，6H).分折值(C18H26Br2N4O4Si)C，H，N.
将四正丁基氟化铵(13.0mL的1M THF溶液，13.0mmol)逐滴添加到甲硅烷基醚(6.78g，12.3mmol)在无水THF(140mL)中的搅拌溶液中，在室温下搅拌混合物4小时。减压浓缩所得溶液，然后用冰水稀释(120mL)，用EtOAc(5×120mL)萃取。用盐水洗涤萃取物(100mL)，然后蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～80％Et2O/石油醚、石油醚和0～1％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2～3％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为淡黄色泡沫的3-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-丙醇(190)(5.36g，100％)：1HNMR(CDCl3)δ8.07(d，J＝3.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，4.32(d，J＝7.2Hz，2H)，4.09(d，J＝5.5Hz，2H)，3.87(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，2.57(m，1H)；HRESIMS计算值C12H13Br2N4O4m/z[M+H]+438.9258，436.9278，434.9298，实测值438.9262，436.9279，434.9299.
如在实施例2GGG中那样用NaH(1.35当量)使醇190发生闭环反应200分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的6-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(191)(71％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)197-199℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.15(br d，J＝3.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.56(dd，J＝8.7，0.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，4.60(dd，J＝11.0，2.7Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.0，7.0Hz，1H)，4.29(dd，J＝12.5，5.5Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.0，6.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝12.6，6.8Hz，1H)，2.85(m，1H).分析值(C12H11BrN4O4)C，H，N.
溴化物191与4-氟苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联140分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～4％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用5～6％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄棕色固体的68(85％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)214-216℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.06(ddt，J＝8.9，5.6，2.6Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.27(dt，J＝8.9，2.6Hz，2H)，4.63(dd，J＝11.0，2.9Hz，1H)，4.49(dd，J＝11.1，7.1Hz，1H)，4.32(dd，J＝12.5，5.5Hz，1H)，4.25(dd，J＝10.0，6.8Hz，1H)，4.22(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，4.08(dd，J＝12.6，6.9Hz，1H)，2.89(m，1H).分析值(C18H15FN4O4)C，H，N.
QQQ.通过方案15的方法合成2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物69)。
溴化物191(见实施例2PPP)与4-(三氟甲基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联140分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～4％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用4～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的69(41mg，69％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)233-235℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，8.24(br d，J＝8.1Hz，2H)，8.12(s，1H)，8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，4.64(dd，J＝11.0，2.9Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.1，7.1Hz，1H)，4.32(dd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，4.25(dd，J＝10.1，6.7Hz，1H)，4.09(dd，J＝12.6，6.8Hz，1H)，2.90(m，1H).分析值(C19H15F3N4O4)C，H，N.
RRR.通过方案15的方法合成2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物70)。
Figure BDA0000144666880000891
溴化物191(见实施例2PPP)与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在实施例2M中那样进行Suzuki偶联140分钟，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～4％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用4～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的70(55mg，89％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)180-181℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.41(d，J＝2.7Hz，1H)，8.14(dt，J＝8.9，2.5Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.44(br dd，J＝8.8，0.8Hz，2H)，4.64(dd，J＝10.9，2.9Hz，1H)，4.49(dd，J＝11.0，7.1Hz，1H)，4.32(dd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.1，6.7Hz，1H)，4.23(dd，J＝10.1，6.7Hz，1H)，4.09(dd，J＝12.6，6.8Hz，1H)，2.89(m，1H).分析值(C19H15F3N4O5)C，H，N.
SSS.通过方案14的方法合成2-硝基-6-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物71)。
Figure BDA0000144666880000892
如在以上实施例2UU中那样用3-(三氟甲氧基)苄基溴和NaH(1.6当量)对噁嗪醇180(见实施例2MMM)进行烷基化，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的71(56％)：mp(CH2Cl2/戊烷)60-61℃；
1H NMR(CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，4.54(s，2H)，4.51(ddd，J＝11.5，3.4，0.9Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，4.15(ddd，J＝12.3，5.6，0.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.3，7.5Hz，1H)，3.62(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，3.57(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，2.68(m，1H)分析值(C15H14F3N3O5)C，H，N.
TTT.通过方案14的方法合成2-硝基-6-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物72)。
Figure BDA0000144666880000901
如在以上实施例2UU中那样用4-(三氟甲氧基)苄基溴(1.9当量)和NaH(1.6当量)对噁嗪醇180(见实施例2MMM)进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的72(59％)：mp(CH2Cl2/己烷)92-93℃；1H NMR(CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.32(dt，J＝8.7，2.3Hz，2H)，7.21(br d，J＝8.0Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.51(ddd，J＝11.3，3.3，0.9Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，4.15(ddd，J＝12.3，5.6，0.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝12.3，7.5Hz，1H)，3.62(dd，J＝9.6，5.9Hz，1H)，3.56(dd，J＝9.6，6.5Hz，1H)，2.67(m，1H).分析值(C15H14F3N3O5)C，H，N.
UUU.通过方案14的方法合成6-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物73)。
Figure BDA0000144666880000902
在N2和0℃下向噁嗪醇180(见实施例2MMM)(30.7mg，0.154mmol)的无水DMF(1mL)溶液添加4-(苄氧基)苄基碘(由Cativiela等，1995报道，经4-(苄氧基)苄基醇的碘化)(98mg，0.302mmol)的无水DMF(0.3mL，然后2×0.4mL以清洗)溶液。用60％NaH(8.8mg，0.22mmol)处理混合物，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌35分钟后，冷却混合物(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(10mL)终止反应，加入盐水(40mL)中并用CH2Cl2(3×50mL)和EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2～3％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到粗产物(20mg)，将其在硅胶上再进行色谱。用25～40％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用EtOAc进一步洗脱得到作为白色固体的73(15mg，25％)：
mp(CH2Cl2/己烷)150-151℃；1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.29(m，6H)，7.20(dt，J＝8.6，2.4Hz，2H)，6.96(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.48(ddd，J＝11.4，3.3，0.8Hz，1H)，4.46(d，J＝11.6Hz，1H)，4.43(d，J＝11.6Hz，1H)，4.32(dd，J＝11.4，7.9Hz，1H)，4.09(br dd，J＝12.3，5.5Hz，1H)，3.99(dd，J＝12.3，7.6Hz，1H)，3.56(dd，J ＝9.6，5.7Hz，1H)，3.50(dd，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.62(m，1H).分析值(C21H21N3O5)C，H，N.
VVV.通过方案14的方法合成2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物74)。
在N2和0℃下用60％NaH(57mg，1.43mmol)处理噁嗪醇180(见实施例2MMM)(200.3mg，1.01mmol)和3-碘苄基溴(406mg，1.37mmol)在无水DMF(7.5mL)中的混合物，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌混合物140小时后，冷却混合物(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(10mL)终止反应，用水(40mL)稀释以沉淀粗固体，将其通过过滤收集并用水和石油醚(0.49g)洗涤。用EtOAc(3×80mL)萃取滤液，然后用盐水(50mL)洗涤萃取物。将合并的萃取物蒸发至干，将残余物与以上固体合并，在硅胶上进行色谱。用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的6-{[(3-碘苄基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(182)(184mg，44％)：mp(CH2Cl2/己烷)127-130℃；1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.62(m，2H)，7.40(s，1H)，7.24(m，1H)，7.10(brt，J＝8.0Hz，1H)，4.51(dd，J＝11.4，3.1Hz，1H)，4.48(d，J＝12.3Hz，1H)，4.44(d，J＝12.2Hz，1H)，4.35(dd，J＝11.4，7.7Hz，1H)，4.14(dd，J＝12.3，5.5Hz，1H)，4.02(dd，J＝12.3，7.4Hz，1H)，3.60(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，3.54(dd，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.66(m，1H).分析值(C14H14IN3O4)C，H，N.
碘化物182与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在以上实施例2XX中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～1.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的74(92％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)78-80℃；1H NMR(CDCl3)δ7.58(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.51(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.37(s，1H)，7.33-7.26(m，3H)，4.61(d，J＝11.9Hz，1H)，4.57(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51(ddd，J＝11.4，3.2，0.7Hz，1H)，4.37(dd，J＝11.4，7.6Hz，1H)，4.13(dd，J＝12.4，5.5Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.3，7.4Hz，1H)，3.64(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，3.58(dd，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.67(m，1H).分析值(C21H18F3N3O5)C，H，N.
WWW.通过方案14的方法合成2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1的化合物75)。
Figure BDA0000144666880000921
如在以上实施例2UU中那样用4-碘苄基溴和NaH(1.4当量)对噁嗪醇180(见实施例2MMM)进行烷基化3小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用3％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为白色固体的6-{[(4-碘苄基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][l，3]噁嗪(183)(42％)：
mp(CH2Cl2/己烷)161-163℃；1H NMR(CDCl3)δ7.70(dt，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.03(br d，J＝8.3Hz，2H)，4.50(ddd，J＝11.4，3.3，0.8Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.34(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，4.13(ddd，J＝12.3，5.6，0.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝12.3，7.6Hz，1H)，3.59(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝9.6，6.5Hz，1H)，2.65(m，1H)；HRFABMS计算值C14H15IN3O4m/z[M+H]+416.0107，实测值416.0108.
碘化物183与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸如在以上实施例2XX中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用1～1.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的75(95％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)135-138℃；1H NMR(CDCl3)δ7.59(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.55(dt，J＝8.3，1.9Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.37(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(br dd，J＝8.7，0.8Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.52(ddd，J＝11.4，3.3，0.8Hz，1H)，4.37(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，4.15(ddd，J＝12.3，5.6，0.7Hz，1H)，4.04(dd，J＝12.3，7.5Hz，1H)，3.64(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，3.58(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，2.68(m，1H).分析值(C21H18F3N3O5)C，H，N.
实施例3.生物活性和稳定性
本发明化合物的生物活性评估如下。结果示于下表2中。
(a)最低抑制浓度(MIC)。在基于微孔板的8天的测定中，使用Alamar蓝试剂(在第7天加入)测定生长(MABA)来评估化合物对抗结核分枝杆菌复制的活性(Collins等，1997；Falzari等，2005)。达成＞90％的抑制率的最低化合物浓度被认为是MIC。使用11天的高通量、基于发光的低氧恢复测定(luminescence-based low-oxygen-recovery assay，LORA)来筛选化合物对抗非复制状态(模拟临床持续性)的细菌的活性，其中通过延长培养使结核分枝杆菌(其包含具有驱动细菌萤光素酶基因之乙酰胺酶启动子的质粒)首先适应于低氧条件(Cho等，2007)。
(b)最大细胞毒性测定。使用四唑染色测定(Falzari等，2005)经72小时的暴露对VERO细胞(CCL-81，美国典型培养物保藏中心)进行该评估。
(c)抗原生动物筛选。根据以下方案评估化合物针对美洲锥虫无鞭毛体和杜氏利什曼虫无鞭毛体(无巨噬细胞或被巨噬细胞包封)的活性：
(i)美洲锥虫测定。将培养基(100μL的RPMI 1640，补充有2mM L-谷氨酰胺和10％热灭活的胎牛血清)中的L-6细胞(2×103)接种在96孔微滴定板(CostarTM)上，并在37℃(5％CO2)下孵育1天。添加美洲锥虫无鞭毛体(5×103的Tulahuen C2C4株，含有β-半乳糖苷酶基因)的混悬液(50μL)，在37℃(5％CO2)下再孵育细胞48小时以建立感染。去除培养基并替换成新鲜培养基，然后在37℃(5％CO2)下在单独的培养基中或存在测试化合物(起初作为DMSO中的10mg/mL储液制备并用培养基稀释)的系列(3倍)稀释液的情况下孵育被感染细胞96小时。在每个测定中用苯并乙唑作为标准。在孵育后，添加0.1％NonidetP40/PBS(50μL)中的氯酚红糖酐(100mM)，测量(6小时后)540nm处的吸光度，并用于计算IC50值。
(ii)纯性杜氏利什曼虫测定。将来自指数期健康培养物的纯性培养的杜氏利什曼虫无鞭毛体(MHOM-ET-67/L82)以1×106/mL培养基(SM，pH5.4，添加10％热灭活的胎牛血清)的密度接种在96孔微滴定板(CostarTM)上，在37℃(5％CO2)下在单独的培养基中或在测试化合物(起初作为DMSO中的10mg/mL储液制备并用培养基稀释)的系列(3倍)稀释液的情况下孵育70小时。在每个测定中使用Miltefosin作为标准。在孵育后，向每个孔添加刃天青荧光染料，再继续孵育2小时。通过测量的荧光数据测定IC50值。
(iii)杜氏利什曼虫感染的巨噬细胞测定。于37℃(5％CO2)下在培养基(RPMI 1640，加有10％热灭活的胎牛血清)中孵育新鲜收集的小鼠巨噬细胞，然后用培养基(SM，pH5.4，添加10％热灭活的胎牛血清)中的纯性杜氏利什曼虫无鞭毛体培养物(MHOM-ET-67/L82)感染(巨噬细胞与无鞭毛体1∶3)。以1.2×106/mL(通过在RPMI+10％FCS中稀释)的密度在16孔载片(Lab-tekTM)上接种感染的巨噬细胞，并在37℃(5％CO2)下孵育24小时。去除培养基并用新鲜培养基(RPMI 1640+10％FCS)替换并在混合后重复以上操作。然后在37℃(5％CO2)下在单独的培养基中或在测试化合物(起初作为DMSO中的10mg/mL储液制备并用培养基稀释)的系列(3倍)稀释液的情况下孵育感染的巨噬细胞96小时。在每个测定中使用Miltefosin作为标准。在去除培养基和孔后，固定(5分钟，100％MeOH)载片并染色(10％吉姆萨，10分钟)。通过显微镜检查测定感染与未感染的巨噬细胞的比值，然后通过线性回归分析计算IC50值。
表2.选定的表1化合物的体外生物活性
Figure BDA0000144666880000941
还如下所述评估了选定的本发明化合物的体外微粒体为定性和体内生物活性，结果见表3。
(a)化合物对人类和小鼠微粒体的稳定性。在37℃下用终体积为200μL的合并的人或CD-1小鼠肝微粒体制备物(最终蛋白质浓度0.5mg/mL)和磷酸盐缓冲液(75mM，pH 7.4)中的NADPH再生系统(MgCl2，3.3mM；G6P，3.3mM；G6PD，0.4U/mL；NADP+，1.3mM)孵育测试化合物(1μM)。化合物溶解在DMSO中，使得最终DMSO浓度为0.5％。在0和60分钟时通过加入含0.2μM美托洛尔(作为内部标准)的MeCN(100μL)停止反应。将样品稀释10倍并离心，随后利用电喷雾电离的LC-MS/MS分析和利用梯度LC法的SRM监测进行分析。将LC峰面积积分并表示为分析物/IS峰面积比(PAR)，并且每个时间点的平均值计算自一式两份的样品。百分数剩余值计算如下：
％剩余＝100×(平均PART60/平均PART0)
(b)小鼠体内急性TB感染测定。用每毫升含有～2×106菌落形成单位(CFU)的结核分枝杆菌Erdman株的悬液气溶胶感染BALB/c小鼠(Falzari等，2005)。从感染后第11天开始，以100mg/kg每天对7或8只小鼠的组口服给予每种化合物，一周5天，持续3周。化合物以0.5％CMC/0.08％Tween 80的水悬液的形式施用。在第31天处死小鼠，测定肺内CFU数，并与同时仅用载剂处理的小鼠的CFU进行比较。使用PA-824作为每个实验中的阳性对照，结果记录为化合物处理小鼠中CFU的平均下降/PA-824处理小鼠中CFU的平均下降之比。在该测定中，PA-824造成高达2.5-3log的CFU下降。
表3.选定的表1化合物的微粒体稳定性和体内生物活性
Figure BDA0000144666880000951
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Claims (8)

1.具有式I的一般结构的化合物：
Figure FDA0000144666870000011
其中
n是0或1，
V和W独立地为H或CH3，和
X或Y中的一个是H，另一个是式IIa或IIb之一，其中式IIa和IIb具有一般结构：
Figure FDA0000144666870000012
其中式IIb包含标出了第3位和第4位并且具有R2和末端环作为取代基的第一环，所述末端环标出了第4位并且具有R1作为取代基，
式IIa和IIb中的Z是CH2或直接键，以及
R1和R2独立地为在任意可用的环位置上的H、F、Cl、I、CN、CF3、OCF3、OCH3、OCH2Ph、氮杂或二氮杂中的任意一个或两个；
前提是如果n是0，V、W和X全部是H，而且Y是式IIa，其中Z是CH2或者直接键，则R1不是H；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIa，其中Z是直接键，则R1不是H、4-Cl、4-I、4-CF3、4-OCH3或4-OCF3；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIb，其中Z是直接键，所述末端环位于所述第一环的第4位，而且R2是H，则R1不是H或4-氮杂。
2.权利要求1的化合物，其中：
n是0或1，
V和W独立地为H或CH3，和
X或Y中的一个是H，另一个是式IIa或IIb之一，其中式IIa和IIb具有一般结构：
Figure FDA0000144666870000021
其中式IIb包含标出了第3位和第4位并且具有R2和末端环作为取代基的第一环，所述末端环标出了第4位并且具有R1作为取代基，
Z是CH2或直接键，
R1是4-F、4-CN、4-I、4-CF3、3-OCF3、4-OCF3、4-OCH2Ph或3-氮杂-4-OMe，以及
R2是在任意可用的环位置上的H、氮杂或二氮杂；
前提是如果n是0，V、W和X全部是H，而且Y是式IIa，其中Z是CH2或者直接键，则R1不是H；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIa，其中Z是直接键，则R1不是H、4-Cl、4-I、4-CF3、4-OCH3或4-OCF3；
以及前提是如果n是0，V和X都是H，W是CH3，而且Y是式IIb，其中Z是直接键，所述末端环位于所述第一环的第4位，而且R2是H，则R1不是H或4-氮杂。
3.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物。
4.权利要求3的药物组合物，其还包含可药用赋形剂、辅药、载体、缓冲剂、稳定剂或其混合物。
5.权利要求3的药物组合物，其还包含一种或更多种另外的抗感染治疗。
6.预防和治疗微生物感染的方法，其包括施用权利要求3的药物组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述微生物感染由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、美洲锥虫(Trypanosoma cruzi)或杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)引起。
8.化合物，其选自：
A.6-硝基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
B.2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
C.2-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
D.6-硝基-2-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
E.6-硝基-2-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
F.6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
G.2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
H.2-{[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
I.4’-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑-2-基)甲氧基][1，1’-联苯基]-4-腈；
J.2-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
K.2-甲基-6-硝基-2-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
L.2-甲基-6-硝基-2-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
M.2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
N.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
O.2-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
P.2-甲基-6-硝基-2-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
Q.2-({[5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
R.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
S.2-({[2-(4-氟苯基)-5-嘧啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
T.2-甲基-6-硝基-2-[({2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
U.2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
V.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
W.6-硝基-2-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
X.2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
Y.2-甲基-6-硝基-2-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
Z.2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噁唑；
AA.2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
BB.7-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
CC.7-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
DD.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
EE.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
FF.7-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
GG.2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
HH.7-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
II.2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
JJ.7-甲基-2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
KK.7-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
LL.7-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
MM.7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
NN.7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
OO.7-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
PP.7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
QQ.7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
RR.7-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
SS.7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
TT.7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
UU.2-硝基-7-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
VV.2-硝基-7-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
WW.7-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
XX.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
YY.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
ZZ.7-甲基-2-硝基-7-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
AAA.7-甲基-2-硝基-7-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
BBB.7-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
CCC.7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
DDD.7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
EEE.(7R)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
FFF.(7S)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
GGG. 2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
HHH.(6R)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
III.(6S)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
JJJ.6-{[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
KKK.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
LLL.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
MMM.6-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
NNN.2-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
OOO.2-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
PPP.6-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
QQQ.2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
RRR.2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
SSS.2-硝基-6-({[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
TTT.2-硝基-6-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
UUU.6-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
VVV.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
WWW.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪，以及
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