CN116981674A

CN116981674A - 新的噻唑并嘧啶酮衍生物

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Publication number: CN116981674A
Application number: CN202280021604.7A
Authority: CN
Inventors: 维吉尼亚·布罗姆; 科西莫·多伦特; 德尔菲娜·高福赫托; 纳丁·格雷瑟; 芬恩·苏珊娜·奥哈拉; 马蒂尔德·皮拉斯; 哈萨内·拉特尼; 米夏埃尔·罗伊特林格; 沃尔特·维凡; 克劳迪奥·赞巴多
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2021-03-17
Filing date: 2022-03-15
Publication date: 2023-10-31
Also published as: WO2022194801A1; CA3212341A1; BR112023018466A2; JP2024514421A; MX2023010719A; KR20230157367A; TW202302604A; US20240018163A1; CR20230437A; CO2023012574A2; AU2022240935A1; IL305203A; EP4308576A1; CL2023002705A1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R¹至R⁴以及A₁至A₃如说明书及权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。

Description

新的噻唑并嘧啶酮衍生物

本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的新颖有机化合物，特别是降低亨廷顿蛋白(HTT)的蛋白含量的化合物以及用于治疗亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)的化合物。

具体地，本发明涉及式(I)化合物

其中

R¹为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R⁴的取代基所取代；

R²为氢、环烷基、烯基、氰基、氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；

R³为烷基、氢、卤素或卤代烷基；

R⁴为卤素、烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂环烷基、卤代杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、环烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基、氰基、羟基、氧代、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷氧基烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基烷基氨基；并且

(i)A₁为-N-，A²为-N-且A₃为-CH-；

(ii)A₁为-N-，A₂为-C-且A₃为-O-；或

(iii)A₁为-CH-，A₂为-C-且A₃为-O-；

或其药用盐；

前提条件是

不包括2-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。

亨廷顿氏病(HD)为一种遗传性体染色体显性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白(HTT)基因中的CAG碱基重复序列扩张引起。几条证据表明，突变HTT基因与其基因产物mHTT蛋白一起经由毒性功能增益机制来促进HD发病机制。

HTT基因外显子1中的三联体重复序列扩张转化为HTT蛋白中的多聚谷氨酰胺重复序列，其易于在细胞中错误折叠和聚集。虽然突变HTT如何破坏细胞功能的确切机制尚不清楚，但涉及RNA翻译中断、有毒RNA种类、蛋白质聚集体、RNA翻译和应激颗粒范围内的几个过程。

在神经回路水平上，已经证明HD在不同程度上影响深部大脑结构，如纹状体和皮质区域。小鼠精子遗传学实验与人类成像实验相结合，指出了皮质纹状体连结在HD致病性中的关键作用(Wang等人，“Neuronal targets of mutant huntingtin geneticreduction to ameliorate Huntington’s disease pathogenesis in mice”Naturemedicine 20.5(2014)：536；Tabrizi等人，“Potential endpoints for clinical trialsin premanifest and early Huntington′s disease in the TRACK-HD study：analysisof 24 month observational data.”The Lancet Neurology 11.1(2012)：42-53)。

HD通常在30至50岁左右发病，以跨越运动、认知和情感领域的多种症状为特征，最终在运动症状发作之后10至20年内导致死亡。CAG重复序列长度与运动症状的发病年龄呈负相关，但这仅占发病年龄差异的50％至70％。为了鉴定HD中发病年龄的遗传修饰因子，Lee等人(2019，Huntington′s disease onset is determined by length ofuninterrupted CAG，not encoded polyglutamine，and is modified by DNAmaintenance mechanisms.Bioarxiv doi：https：//doi.org/10.1101/529768)进行了一项大型GWAS(全基因组关联研究)，发现了发病年龄的其他遗传修饰因子。

已经表征各种小鼠模型以对HD的多个方面建模。YAC128小鼠表达具有128个CAG重复序列的全长突变HTT转殖基因，BACHD小鼠表达具有97个CAG/CAA重复序列的全长突变HTT基因体序列，R6/2小鼠表达具有110至135个CAG重复序列的突变人类HTT基因的外显子1。除了这些表达人类转殖基因的小鼠之外，也存在一系列小鼠模型，如常用的Q111、Q175敲入小鼠，其中扩张的重复序列在小鼠HTT基因座的背景下敲入。

目前尚无针对亨廷顿氏病的疾病改良疗法，但有几种疗法正在开发中。目前获批的各种对症治疗仍未满足以运动、认知和行为症状为特征的症状学背后的核心疾病过程。四苯喹嗪(tetrabenazine)和泰必利(tiapride)目前经批准用于治疗运动症状，即HD相关舞蹈症。此外，抗痉挛剂、苯二氮卓类药物、抗抑郁药和抗精神病药也以标示外使用方式用于治疗与HD相关的运动、认知和精神症状。

正在研究几种靶向DNA和RNA的治疗策略以降低HTT(E.J.Wild，S.Tabrizi，LancetNeurol.201716(10)：837-847)。降低HTT为一种有前景的治疗方法，其旨在通过针对亨廷顿氏病的核心原因来减缓疾病恶化。当在疾病发作的外显前阶段或外显阶段进行治疗时，HTT降低被认为具有变革性，从而防止大脑中的主要神经退行性过程。然而，挑战在于鉴定处于正确疾病阶段的患者，因为发病年龄在人群中差异很大(S.J.Tabrizi，R.Ghosh，B.R.Leavitt，Neuron，2019，102(4)，899)。

目前的临床方法主要基于反义寡核苷酸(ASO)。此外，研究了一些等位基因特异性降低策略，诸如基于SNP(单核苷酸多态性)的ASO和基于锌指的基因编辑方法。虽然已经假设使用小分子来降低HTT表达，但该策略尚未得到验证，且迄今为止无一证明成功。

小分子提供了允许在大脑和周围降低HTT的机会。此外，小分子模式允许触及使用如ASO或基因疗法等模式难以到达的患者群体。

因此，需要能够降低mHTT且具有良好的脑渗透特性的新颖化合物。

申请人惊奇地发现本发明的化合物具有降低mHTT的活性，因此可用于治疗HD。

本文所提及的所有公开、专利申请、专利和其他参考文献均以全文引用的方式并入。

在本说明书中，术语“烷基”在单独或组合时表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别地为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，且特别地为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基。“烷基”的特定实例为甲基、乙基和异丙基。甲基和乙基为式(I)化合物中“烷基”的特定实例。

在本说明书中，术语“烯基”在单独或组合时表示具有2至8个碳原子且进一步包含至少一个双键的直链或支链烯基，特别地为具有2至4个碳原子且进一步包含至少一个双键的直链或支链烯基。“烯基”的特定实例为乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和叔丁烯基。异丙烯基为式(I)化合物中“烯基”的特定实例。

术语“环烷基”在单独或组合时表示具有3至10个碳原子的环烷基环，特别地为具有3至6个碳原子的环烷基环。“环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环戊基以及环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。“环烷基”的特定实例为环丙基。

术语“芳基”在单独或组合时表示包含6至10个碳环原子的芳族单环或双环系统。“芳基”的实例包括但不限于苯基和萘基。

术语“杂芳基”在单独或组合时表示具有5至12个环原子的芳族单环或双环系统，其包含各自独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，且其余环原子为碳。杂芳基的实例包括但不限于，呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-1，2，3-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1H-吲哚基、2H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-苯并咪唑基、1，3-苯并噁唑基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、吡咯并[1，2-a]吡嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4，3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡嗪基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪基、苯并[d]噁唑基和喹啉基。

术语“烷氧基”或“烷基氧”在单独或组合时表示其中术语“烷基”具有先前给定的含义的下式基团：烷基-O-，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的特定实例为甲氧基。

术语“氧基”在单独或组合时表示-O-基团。

术语“卤素”或“卤基”在单独或组合时表示氟、氯、溴或碘，且特别地为氟、氯或溴。卤素的一个较佳实例为氟。术语“卤基”与另一基团组合时，若无另外指明，则表示该基团被至少一个卤素取代，特别地被一至五个卤素(特别地为一至四个卤素(即一个、两个、三个或四个卤素))取代。

术语“卤代烷基”在单独或组合时表示被至少一个卤素取代(特别地被一至五个卤素(特别地为一至三个卤素)取代)的烷基。具体的“卤代烷基”为氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟乙基、氟丙基和氟丁基。更具体的“卤代烷基”为二氟甲基和三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”在单独或组合时表示被至少一个卤素取代(特别地被一至五个卤素(特别地为一至三个卤素)取代)的烷氧基。具体的“卤代烷氧基”为氟甲氧基、氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基和三氟乙氧基。更具体的“卤代烷氧基”为二氟甲氧基。

术语“羟基”和“羟”在单独或组合时表示-OH基团。

术语“羰基”在单独或组合时表示-C(O)-基团。

术语“氨基”在单独或组合时表示伯氨基(-NH₂)、仲氨基(-NH--)或叔氨基(-N-)。

术语“氰基”在单独或组合时表示-CN基团。

术语“杂环烷基”在单独或组合时表示具有3至12个环原子的单环或双环的饱和或单不饱和环系统，其包含各自独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，且其余环原子为碳。在一些具体实施例中，术语“杂环烷基”在单独或组合时可以表示具有5至10个环原子的单环或双环的饱和或单不饱和环系统，其包含1或2个氮原子，且其余环原子为碳。“杂环烷基”的实例为哌嗪基、氮杂环丁基、吗啡啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基、吡咯烷基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、哌啶基、(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、[外消旋-(1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]、[外消旋-(1S，5R)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基和[外消旋-(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]。“杂环烷基”的特定实例为哌嗪-1-基、4-哌啶基、吡咯烷-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基和(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基。

术语“药用盐”是指那些保留生物效应和自由碱或自由酸特性且并非在生物学上或在其他方面有不利之处的盐。该等盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)具体用盐酸形成，以及用有机酸(诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柳酸、N-乙酰半胱胺酸和三氟乙酸)形成。此外，这些盐可由无机碱或有机碱添加至游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺树脂。式(I)化合物也可以两性离子的形式存在。具体较佳的式(I)化合物的药用盐为与三氟乙酸或盐酸形成的盐。

若起始物质或式(I)化合物中的一个含有在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具反应性的一个或多个官能基，则可在应用此项技术中熟知的方法的关键步骤之前引入适当的保护基团(如，例如在T.W.Greene与P.G.M.Wuts的“Protective Groups inOrganic Chemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所描述)。可使用文献中所述的标准方法在合成后期去除这些保护基。保护基团的实例为叔丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、2，4-二甲氧基苄基(Dmb)、9-芴基甲基胺甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基硅烷基乙基胺甲酸酯(Teoc)、羰基苄氧基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。保护基团的一个特定实例为叔丁氧基羰基(Boc)。

本发明的某些实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中至少一个取代基包含至少一个放射性同位素。放射性同位素的特定实例为²H、³H、¹³C、¹⁴C和¹⁸F。

此外，在适用的情况下，本发明包括式(I)化合物的所有光学异构体，即非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、所有其对应的对映异构体和/或互变异构体和它们的等溶剂化物。

式(I)化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可存在外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物以及个别的非对映异构体。取决于分子上各种取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每个此类不对称中心将独立地产生两个光学异构体，且旨在混合物中和作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体均包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有此类异构形式。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可如本领域已知的通过适当修改本文所公开的方法来实现。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学测定，如果需要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂将其衍生化。如果需要，可分离化合物的外消旋混合物，从而分离出个别的对映异构体。可通过本领域已知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物与对映异构性纯的化合物偶合以形成非对映异构混合物，然后通过标准方法，例如分化结晶作用或色谱法分离个别的非对映异构体。

“非对称碳原子”一词意指具有四个不同取代基的碳原子。依据Cahn-Ingold-Prelog序列法则，非对称碳原子可为“R”或“S”构型。

因此，本发明也具体涉及：

根据本发明的化合物，其中R¹为任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R⁴的取代基所取代的杂环烷基；

根据本发明的化合物，其中R¹为任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代的杂环烷基；

根据本发明的化合物，其中R¹为哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基、吡咯烷-1-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、4-哌啶基、[外消旋-(1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]、[外消旋-(1S，5R)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基或[外消旋-(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]，且其中R¹任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代；

根据本发明的化合物，其中R¹为哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基、吡咯烷-1-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基或4-哌啶基，且其中R¹任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代；

根据本发明的化合物，其中R¹为哌嗪-1-基、4-哌啶基、吡咯烷-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基或(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基，且其中R¹任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代；

根据本发明的化合物，其中R¹为任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代的哌嗪-1-基；

根据本发明的化合物，其中R¹为任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代的4-哌啶基；

根据本发明的化合物，其中R¹为任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代的(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基；

根据本发明的化合物，其中R¹为任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代的(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基；

根据本发明的化合物，其中R¹为[外消旋-(1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]、[外消旋-(1S，5R)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基或[外消旋-(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]，且其中R¹任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代；

根据本发明的化合物，其中R¹为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R⁴的取代基所取代；

根据本发明的化合物，其中R¹为氢或烷基；

根据本发明的化合物，其中R²为氢、环烷基、烯基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；

根据本发明的化合物，其中R²为氢、环丙基、异丙烯基、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或甲氧基；

根据本发明的化合物，其中R²为烷基、卤代烷基或烷氧基；

根据本发明的化合物，其中R²为甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基；

根据本发明的化合物，其中R³为烷基或卤素；

根据本发明的化合物，其中R³为甲基或氯；

根据本发明的化合物，其中R⁴为卤素、烷基或杂环烷基；

根据本发明的化合物，其中R⁴为烷基；

根据本发明的化合物，其中R⁴为甲基；

根据本发明的化合物，其中R⁴为卤素；

根据本发明的化合物，其中R⁴为氟、甲基或吡咯烷基；

根据本发明的化合物，其中R⁴为氟；

根据本发明的化合物，其中A₁为-N-，A²为-N-且A₃为-CH-；

根据本发明的化合物，其中A₁为-N-，A₂为-C-且A₃为-O-；以及

根据本发明的化合物，其中A₁为-CH-，A₂为-C-且A₃为-O-。

本发明也进一步具体涉及：

根据本发明的式(Ia)化合物

其中该式(Ia)化合物为式(I)化合物，其中A₁为-N-，A²为-N-且A₃为-CH-；以及

根据本发明的式(Ib)化合物

其中该式(Ib)化合物为式(I)化合物，其中A₂为-C-且A₃为-O-。

本发明进一步涉及选自以下的化合物

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(4-氟-2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

2-(2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

2-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-异丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-[2-甲基-7-(三氟甲基)噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1S，5R)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1S，5R)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3R，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3S，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3R，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3S，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；以及

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4R)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

或其药用盐。

本发明进一步涉及选自以下的化合物

7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮或7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-[(3S，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮或7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-[(3S，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；以及

或其药用盐。

本发明进一步涉及选自以下的化合物

或其药用盐。

本发明进一步涉及选自以下的化合物

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；以及

或其药用盐。

本发明进一步涉及选自以下的化合物

或其药用盐。

本发明进一步涉及选自以下的化合物

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；以及

或其药用盐。

本发明进一步涉及选自以下的化合物

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；以及

或其药用盐。

本发明进一步涉及选自以下的化合物

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；以及

或其药用盐。

例如，式(I)化合物的合成可以根据以下方案完成。除非另外指明，否则R¹至R⁴以及A₁至A₃如上文所定义。

方案1

式(I)化合物，其中R¹为N-连结杂环烷基或N-连结杂芳基，可根据方案1做成。此类化合物的制备以市售的5-溴噻唑-2-胺(或其合适的衍生物)2与R¹杂环或杂芳基(且其中R¹可进一步含有保护基团)在碱诸如K₂CO₃和极性溶剂DMF存在下的芳族亲核取代反应起始，生成3。在与市售的丙二酸双(2，4，6-三氯苯基)酯缩合之后，得到中间体4，所得中间体在有机碱诸如三乙胺存在下容易地与甲苯磺酰氯反应，得到5。5与合适的硼酸6之间的Suzuki交叉偶合反应，其中在-B(OR)₂中，每个R独立地选自氢和烷基，或者-B(OR)₂为任选地被取代的二氧杂环戊硼烷基。5与6之间的Suzuki交叉偶合在1，4-二噁烷、乙腈、水或它们的混合物中在碱诸如K₂CO₃和合适的钯催化剂存在下产生式(I)化合物(在最终去除R¹部分上的保护基团之后)。

方案2

式(I)化合物，其中R¹为C-连结杂环烷基、C-连结杂芳基、环烷基、芳基或烷基，可根据方案2做成。此类化合物的合成始于市售的醛(或如下文所述且其中R¹可进一步含有保护基团)7，其在依序的溴化和与硫脲的环化之后轻易地转化为式3的氨基噻唑衍生物。然后从中间体3进行如方案1的相同合成顺序，以形成式(I)化合物(在最终去除R¹部分上的保护基团之后)。

方案3

另选地，式(I)化合物，其中R¹为C-连结杂环烷基、C-连结杂芳基、环烷基、芳基或烷基，可根据方案3做成。此替代性合成始于5-溴噻唑-2-胺化合物(或其衍生物)2，其经历与式R¹B(OH)₂硼酸的Suzuki交叉偶合反应以产生式3的中间体(其中R¹可进一步含有保护基团)。然后从中间体3进行如方案1的相同合成顺序，以形成式(I)化合物(在最终去除R¹部分上的保护基团之后)。

因此，本发明也涉及用于制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一个：

(a)使式(B1)化合物

与式(B2)化合物

在碱和合适的钯催化剂存在下在合适的溶剂中反应，其中n为0或1，X为邻甲苯磺酸基、邻三氟甲磺酸基、邻甲磺酸基或卤素，且其中在-B(OR)₂中，每个R独立地选自氢和烷基，或者-B(OR)₂为任选地被取代的二氧杂环戊硼烷基，以得到式(B3)化合物

(b)使该式(B3)化合物在合适的溶剂中并且在酸存在下反应，其中n为1，以产生该式(I)合物

其中在该方法中，R¹、R²、R³、R⁴、A₁、A₂和A₃如上文所定义，且

PG为保护基团。

步骤(a)的反应可合宜地在溶剂中进行。溶剂可以为例如1，4-二噁烷、乙腈、水或它们的混合物；

在步骤(a)的反应中，该碱可以为例如K₂CO₃、Li₂CO₃、Na₂CO₃、KOtBu、Cs₂CO₃、NaOtBu或LiOtBu，特别地为K₂CO₃；

在步骤(a)的反应中，该钯催化剂可以为例如Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(CAS#95464-05-4)或XPhos PdG4(CAS#1599466-81-5)；

在步骤(a)的反应中，X合宜地为邻甲苯磺酸基或氯，特别地为邻甲苯磺酸基；

在步骤(a)的反应中，B(OR)₂可以为例如任选地被一个、两个、三个或四个烷基取代的二氧杂环戊硼烷基，特别地为4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基；

步骤(a)的反应的合宜条件为20℃至150℃左右，特别地为40℃至130℃左右，更特别地为60℃至110℃左右，特别地为90℃左右；

步骤(a)的反应的具体条件为使用K₂CO₃在1，4-二噁烷、乙腈、水或它们的混合物中在90℃左右反应2小时至8小时左右；

步骤(b)的反应可合宜地在溶剂中进行。该溶剂可以为例如CH₂Cl₂或1，4-二噁烷；

在步骤(b)的反应中，该酸可以为例如TFA或HCl；

步骤(b)的反应的合宜条件为0℃至100℃左右，特别地为5℃至80℃左右，更特别地为10℃至60℃左右，特别地为15℃至40℃左右；

步骤(b)的反应的具体条件为使用TFA在CH₂Cl₂中在15℃至40℃作用反应1小时至24小时左右，特别是反应1小时至3小时左右；

在该方法中，保护基团可以为例如Boc、Trt或Dmb，特别地为Boc。

本发明也涉及根据本发明的方法制造的根据本发明的化合物。

因此，本发明也具体涉及：

一种根据本发明的化合物，其用作治疗活性物质；

一种药物组合物，其包含根据本发明的化合物和治疗惰性载体；

一种根据本发明的化合物，其用于治疗或预防神经退行性疾病；

一种根据本发明的化合物，其用于治疗或预防亨廷顿氏病；

根据本发明的化合物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿氏病的用途；

根据本发明的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿氏病；以及

一种用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿氏病的方法，该方法包括：向对其有需要的患者施用有效量的根据本发明的化合物。

本发明的某实施例涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐以及药学上可接受的辅助物质。

此外，在适用的情况下，本发明包括式(I)化合物在其对应的氘化形式下的所有取代物。

在提供光学上纯的对映异构体的实施例中，光学上纯的对映异构体意指化合物包含＞90％(重量)的所需异构体，特别地为＞95％(重量)的所需异构体，或更特别地为＞99％(重量)的所需异构体，该重量百分比基于化合物的异构体的总重量。手性纯的或手性富集的化合物可通过手性选择性合成或通过对映异构体分离来制备。对映异构体分离可在最终产物上或在适当的中间体上进行。

在具体实施例中，本发明的化合物具有良好的脑渗透特性。

再者，当根据所述的任何一种方法制造时，本发明的实施例为如本文所述的式(I)化合物。

式(I)化合物或其药用盐可用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可经内部给药，例如经口(例如，以片剂、包衣锭、糖衣锭、硬质和软质明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如，以栓剂的形式)或经眼部局部(例如，以溶液、软膏、凝胶或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，给药也可以肠胃道外实行，诸如肌肉内、静脉内或眼内(例如，以无菌注射溶液的形式)。

式(I)化合物或其药用盐可与医药上惰性、无机或有机佐剂一起加工，其用于制造锭剂、包衣锭、糖衣锭、硬质明胶胶囊、注射溶液或局部调配物，可将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐类等用作例如锭剂、糖衣锭和硬质明胶胶囊的此类佐剂。

软质明胶胶囊的适合佐剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于产生溶液和糖浆的适合佐剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

注射溶液的适合佐剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

栓剂的适合佐剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

用于局部眼用调配物的适合佐剂为例如环糊精、甘露醇或本技术领域中已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增黏物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。药物制剂也可含有其他治疗上有价值的物质。

剂量可在较宽界限内改变且将适合各具体情况下的个别要求。一般而言，在口服给药的情况下，每公斤体重约0.1mg至20mg，较佳为每公斤体重约0.5mg至4mg(例如，每人约300mg)的每日剂量较佳分成1至3个独立剂量(其可由例如相同量组成)应该是适当的。在局部给药的情况下，调配物可包含按0.001％重量至15％重量的药物，且可在0.1至25mg之间的所需剂量可每天或每周单一剂量给药，或每天多剂量(2至4剂量)给药，或每周多剂量给药，然而，显而易见的是，当表明有指示时，可以超过本文给定的上限或下限。

药物组合物

式(I)化合物或其药用盐可用作治疗活性物质，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可经口给药，例如，以片剂、包衣锭、糖衣锭、硬质和软质明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药也可经直肠实行，例如，以栓剂的形式，或经非胃肠道实行，例如，以注射溶液的形式。

式(I)化合物或其药用盐可与医药上惰性、无机或有机载体一起加工用于制造药物制剂。可将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、包衣锭、糖衣锭和硬质明胶胶囊的此类载体。软质明胶胶囊的适当载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的性质，在软质明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于产生溶液和糖浆的适当载体为例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当载体为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半流质或液体多元醇等。

此外，该药物制剂可含有医药上可接受的辅助物质，诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可还含有其他治疗上有价值的物质。

本发明也提供包含式(I)化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物，以及它们的生产方法，该方法包括：促使式(I)化合物和/或其药用盐，如果需要的话，与一种或多种其他治疗上有价值的物质和一种或多种治疗惰性载体一起形成生药(galenical)给药形式。

剂量可在较宽界限内改变，且在各种特定情况下都必需根据个体需要调整。在口服给药的情况下，成人的剂量可在每天约0.01mg至约1000mg的式(I)化合物或其对应量的药用盐之间改变。每日剂量可以单一剂量或均分剂量给药，且此外，当发现有指示时，也可超过上限。

以下实例举例说明本发明而非限制本发明，而仅作为其代表。药物制剂合宜地含有约1-500mg特别地为1-100mg的式(I)化合物。根据本发明的组合物的实例为：

实例A

以下组合物的片剂以通常方法制造：

表1：可能的锭剂组合物

制造过程

1.混合成分1、成分2、成分3和成分4，并以纯水制粒。

2.在50℃干燥颗粒。

3.使颗粒通过适合的研磨设备。

4.加入成分5并混合三分钟；在适合的加压机上压缩。

实例B-1

制造以下组合物的胶囊：

表2：可能的胶囊成分组合物

制造过程

1.在适合的混合器中将成分1、成分2和成分3混合30分钟。

2.添加成分4和成分5，并混合3分钟。

3.填充到适合的胶囊中。

将式(I)化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合器；添加滑石于其中并充分混合。将混合物通过机器填充到适合的胶囊中，例如，硬质明胶胶囊。

实例B-2

制造以下组合物的软质明胶胶囊：

成分	mg/胶囊
		式(I)化合物	5
黄蜡	8
		氢化大豆油	8
部分氢化植物油	34
		大豆油	110
总计	165

表3：可能的软质明胶胶囊成分组合物

成分	mg/胶囊
		明胶	75
甘油85％	32
		Karion 83	8(干物质)
二氧化钛	0.4
		氧化铁黄	1.1
总计	116.5

表4：可能的软质明胶胶囊组合物

制造过程

将式(I)化合物溶于其他成分的温热熔融物中，并将混合物填充到适当大小的软质明胶胶囊中。根据通常过程处理经填充的软质明胶胶囊。

实例C

制造以下组合物的栓剂：

成分	mg/栓剂
		式(I)化合物	15
栓剂质量	1285
		总计	1300

表5：可能的栓剂组合物

制造过程

将栓剂在玻璃或钢制容器中融化，充分混合并冷却至45℃，随后，添加经细粉化的式(I)化合物并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入适当大小的栓剂模具中，待冷却，然后将栓剂从模具中移出并个别包装于蜡纸或金属箔中。

实例D

制造以下组合物的注射溶液：

成分	mg/注射溶液。
		式(I)化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	适量添加至pH 5.0
注射用水	添加至1.0ml

表6：可能的注射溶液组合物

制造过程

将式(I)化合物溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调整至5.0。通过添加剩余量的水将体积调整至1.0ml。过滤溶液，使用适当的增量填充到小瓶中并灭菌。

实例E

制造以下组合物的小药囊(sachet)：

成分	mg/小药囊
		式(I)化合物	50
乳糖，细粉	1015
		微晶纤维素(AVICEL PH 102)	1400
羧甲基纤维素钠	14
		聚乙烯吡咯烷酮K 30	10
硬脂酸镁	10
		调味添加剂	1
总计	2500

表7：可能的小药囊组合物

制造过程

将式(I)化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与含聚乙烯吡咯烷酮的水的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并填充到小药囊中。

实例

缩写：

AcCl：乙酰氯；ACN：乙腈；AcOH：乙酸；Boc：叔丁氧基羰基；DAST：二乙基氨基三氟化硫；DCM：二氯甲烷；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；dppf：双(二苯基膦基)二茂铁；dppp：1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷；ES+：正电喷雾电离；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HPLC：高效液相色谱；HTRF：均相时间分辨荧光；iPrOH：异丙醇；LAH：氢化铝锂；LCMS：液相色谱质谱；MeOH：甲醇；MS：质谱；PPTS：吡啶阳离子对甲苯磺酸酯；RP-HpLC：反相-高效液相色谱；RT：室温；SFC：超临界流体色谱；TBME：叔丁基甲基醚；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃。

提供以下实例以说明本发明。这些实例不应被视为限制本发明的范围，而仅为其代表。

式3中间体的合成

中间体3-1

4-(2-氨基噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在搅拌的DMSO(28.0mL)溶液中加入(5-溴噻唑-2-基)胺(5.0g，27.9mmol)、Et₃N(11.7mL，83.8mmol)和市售的1-boc-哌嗪(7.8g，41.9mmol)。将反应混合物于100℃加热6小时，然后冷却至RT。将粗制反应混合物在EtOAc(100mL)与H₂O(100mL)之间分配并分离。水相用EtOAc萃取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将固体残余物在EtOAC/正庚烷中研磨，通过过滤收集固体并在真空下干燥，以得到4-(2-氨基噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为浅棕色固体(3.30g，42％产率)。MS(ES+)m/z：285.2[(M+H)⁺]。

中间体3-2

4-(2-氨基噻唑-5-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：遵循由以下文献详细描述的实验过程获得碳醇诸如4-(2-氨基噻唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯：Katritzky等人CAN.J.CHEM.volume 66，1988。

步骤2：将4-(2-氨基噻唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.962mmol)在TFA(5mL)中的溶液在65℃搅拌，直至Boc去保护和脱水已经完成，通常在4到16小时之间。蒸发挥发物，然后与甲苯(15mL x3)共沸，然后将残余物重新悬浮在9mL的1∶1 1M NaHCO₃与1，4-二噁烷的混合物中，冷却至0℃并用Boc酸酐处理(231mg，1.06mmol)。完成之后，将反应用乙酸乙酯稀释并萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并在硅胶上纯化，用在25分钟内从0至20％的在DCM中的MeOH洗脱。

得到4-(2-氨基噻唑-5-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯衍生物3-2(160mg，59％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：282.2[M+H]⁺。

中间体3-3

4-(2-氨基噻唑-5-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在搅拌的DMF(10.0mL)溶液中加入(5-溴噻唑-2-基)胺(1.0g，5.59mmol)、K₂CO₃(3.09g，22.3mmol)和市售的2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.44g，6.7mmol)。将反应混合物于70℃加热1小时，然后冷却至RT并蒸发大部分DMF。将粗制反应混合物在EtOAc(50mL)与NaHCO₃的1M水溶液(50mL)之间分配并分离。水相用EtOAc萃取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，并且通过柱色谱(CH₂Cl₂/MeOH)纯化，得到4-(2-氨基噻唑-5-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为橙色固体(1.06g，60％产率)。MS(ES+)m/z：313.3[(M+H)⁺]。

中间体3-4

7-(2-氨基噻唑-5-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯

与中间体3-3的制备类似，由市售的4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯制备标题化合物，为红色油状物(360mg，55％产率)。MS(ES+)m/z：311.5[(M+H)⁺]。

中间体3-5

(3SR，2S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-2-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体3-3的制备类似，由市售的(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，为红色油状物(408mg，64％产率)。MS(ES+)m/z：299.2[(M+H)⁺]。

中间体3-6

(3SR，2R)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-2-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体3-3的制备类似，由市售的(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，为红色固体(339mg，53％产率)。MS(ES+)m/z：299.2[(M+H)⁺]。

中间体3-7

4-(2-氨基噻唑-5-基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

与中间体3-3的制备类似，由市售的2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，为红色油状物(328mg，53％产率)。MS(ES+)m/z：313.3[(M+H)⁺]。

中间体3-8

5-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑-2-胺

与中间体3-3的制备类似，由市售的(8aS)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪制备标题化合物，为红色油状物(240mg，50％产率)。MS(ES+)m/z：225.1[(M+H)⁺]。

中间体3-9

8-(2-氨基噻唑-5-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯

与中间体3-3的制备类似，由市售的3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯制备标题化合物，为浅红色固体(357mg，59％产率)。MS(ES+)m/z：311.3[(M+H)⁺]。

中间体3-10

5-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑-2-胺

与中间体3-3的制备类似，由(8aR)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪制备标题化合物，为红色油状物(200mg，55％产率)。MS(ES+)m/z：225.1[(M+H)⁺]。

中间体3-11

(1S，4S)-5-(2-氨基噻唑-5-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯

与中间体3-3的制备类似，由市售的(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制备标题化合物，为红色油状物(295mg，51％产率)。MS(ES+)m/z：297.2[(M+H)⁺]。

中间体3-12

2-(2-氨基噻唑-5-基)-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯

与中间体3-3的制备类似，由市售的2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯制备标题化合物，为红色固体(219mg，33％产率)。MS(ES+)m/z：311.2[(M+H)⁺]。

中间体3-13

5-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]噻唑-2-胺

与中间体3-3的制备类似，由1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡咯烷制备标题化合物，为红色固体(517mg，90％产率)。MS(ES+)m/z：239.2[(M+H)⁺]。

中间体3-14

2-(2-氨基噻唑-5-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯

与中间体3-3的制备类似，由2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备标题化合物，为红色固体(161mg，15％产率)。MS(ES+)m/z：339.2[(M+H)⁺]。

中间体3-15

4-(2-氨基噻唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：在双颈圆底烧瓶中，将稀释于无水CH₂Cl₂(20mL)中的草酰氯(1.4mL，16.05mmol)冷却至-78℃，并使用稀释于无水CH₂Cl₂(20mL)中的DMSO(2.28mL，32.09mmol)溶液在20分钟的过程内处理。将所得溶液于相同温度搅拌20分钟，然后在15分钟的过程内加入溶解于无水CH₂Cl₂(20mL)中的4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g，13.95mmol)。将所得乳状溶液搅拌45分钟，然后逐滴加入TEA(9.72mL，69.77mmol)。将所得乳状悬浮液升温至室温以获得泡沫状悬浮液。

混合物用DCM和水稀释，分层，有机层用Na₂SO₄处理，过滤并减至小体积。将残余物装载到硅胶筒上并且用在25分钟内从0到100％的EtOAc在庚烷中的梯度进行纯化，流速为30mL/min，ISCO系统，得到4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，88.3％产率)，为白色结晶粉末。MS(ES+)m/z：172.1[M+H-Buten]⁺。

步骤2：向4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，12.32mmol)在THF(72mL)中且冷却至0℃的溶液中在20分钟的过程内逐滴加入三甲基苯基三溴化铵(4.72g，12.56mmol)，以得到白色悬浮液。完成之后，用1M硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙醚和1MNaHCO₃稀释。用Na₂SO₄萃取并干燥，过滤并经由硅胶纯化，以得到4-(1-溴-2-酮基-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.6g，69％产率)，为无色固体。

步骤3：向4-(1-溴-2-酮基-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.6g，8.49mmol)在EtOH(57mL)中的溶液中加入硫脲(711mg，9.34mmol)，然后将混合物回流。完成之后，将混合物蒸发至干并经由硅胶纯化残余物，得到4-(2-氨基噻唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，54.2％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：284.4[M+H]⁺。

中间体3-16

(3R，4R)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：4-(2-乙氧基-2-酮基-亚乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

在配备磁搅拌棒、滴液漏斗和温度计的经火焰干燥的500mL 4颈烧瓶中，在0至5℃，在25分钟内将氢化钠在矿物油中的60％分散液(2.0g，46.0mmol，1当量)分批加入膦酰基乙酸三乙酯(9.8g，8.8mL，43.7mmol，0.950当量)在特干四氢呋喃(200mL)中的溶液中。去除冰浴并将混合物搅拌60分钟。在30分钟内逐滴加入溶解于特干四氢呋喃(100mL)中的3-氟-4-酮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，46.0mmol，1当量)。用饱和NH₄Cl溶液(160mL)淬灭反应，然后在水(250mL)与乙酸乙酯(200mL)之间分配。分离有机层。水溶液层用一个100-ml份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一个200-ml份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到4-(2-乙氧基-2-酮基-亚乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.51g，64％)，为无色油状物。MS(ES+)m/z：188.0([M+H-C₅H₈O₂]⁺)。

步骤2：(3SR，4RS)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3SR，4SR)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

在2L圆底烧瓶中，通过三个真空/氩气循环将4-(2-乙氧基-2-酮基-亚乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.51g，29.6mmol，1当量)在乙酸乙酯(567mL)中的溶液脱气。加入钯炭10％(3.15g，2.96mmol，0.100当量)。将反应混合物用氢气回填，在氢气环境(1巴，RT)下搅拌1小时。通过Decalite垫过滤去除催化剂。滤液在真空中蒸发。通过使用甲基叔丁基醚/庚烷的快速色谱进行纯化，得到(3SR，4SR)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.18g，25％)，为无色粘稠油状物，以及(3SR，4RS)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.87g，69％)，为无色粘稠油状物。

步骤3：(3SR，4SR)-3-氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

在配备温度计和滴液漏斗的经火焰干燥的500mL四颈烧瓶中，将(3SR，4RS)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.87g，20.3mmol，1当量)溶解于特干四氢呋喃(298mL)中。在0至5℃，在30分钟内加入氢化锂铝在THF中的1M溶液(20.3mL，20.3mmol，1当量)。继续搅拌2小时。通过依次加入水(0.770mL)、2M NaOH水溶液(0.770mL)和水(2.31mL)，经反应混合物淬灭。去除冰浴并将所得浆液搅拌过夜。形成白色沉淀物，通过过滤将其去除。滤饼用THF洗涤。蒸发滤液以得到粗制标题化合物(4.72g，94％)，为无色油状物。

步骤4：(3SR，4RS)-3-氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

向(3SR，4RS)-3-氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.83g，7.4mmol，1当量)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并间二氧杂环戊烯-3-(1H)-酮(3.14g，7.4mmol，1当量)。将反应混合物于RT搅拌5小时。加入TBME。通过过滤去除固体。滤液在真空中浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯与水之间。将各层分开。水溶液层用二份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并于真空中浓缩，以得到粗制标题化合物(2g)，为白色半固体，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤5：(3SR，4SR)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

与中间体3-15步骤2和步骤3类似，由(3SR，4RS)-3-氟-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯生产(3SR，4SR)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.22g，28％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：302.1[M+H]⁺。

步骤6：(3R，4R)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

由1.2g(3SR，4SR)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用手性SFC分离(柱：5μm，250*20mm，手性直链淀粉-2，以及20％MeOH+0.2％Et2NH)获得(3R，4R)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(MS(ES+)m/z：302.1[M+H]⁺)和(3S，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(MS(ES+)m/z：302.1[M+H]⁺)，分别为灰白色固体。

中间体3-17

(3SR，4RS)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体3-16的制备类似，由(3SR，4RS)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(于步骤2中作为中间体3-16获得)起始，获得标题化合物(3SR，4RS)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg)，为灰白色固体。MS(ES+)m/z：302.2[M+H]⁺。

中间体3-18

(7RS)-7-(2-氨基噻唑-5-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯

与中间体3-16的制备类似，由7-氧代-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯起始，制备标题化合物(7RS)-7-(2-氨基噻唑-5-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS(ES+)m/z：310.2[M+H]⁺。

中间体3-19

外消旋-(1R，5S)-7-(2-氨基噻唑-5-基)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯和外消旋-(1S，5R)-7-(2-氨基噻唑-5-基)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯

与中间体3-16的制备类似，由7-氧代-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯起始，制备标题化合物外消旋-(1R，5S)-7-(2-氨基噻唑-5-基)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯和外消旋-(1S，5R)-7-(2-氨基噻唑-5-基)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS(ES+)m/z：326.1[M+H]⁺。

中间体3-20：

(1S，5R)-6-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯

步骤1(环丙烷化)：在双颈圆底烧瓶中，将溶解于无水Et₂O(20mL)中的3-吡咯啉-1-甲酸苄酯(2g，9.84mmol)用醋酸铑二聚物(22mg，0.049mmol)处理，同时在RT搅拌。然后在3小时的过程内将混合物用稀释于无水Et₂O(10mL)中的重氮乙酸乙酯(1.53mL，14.76mmol)溶液处理，加入之后将混合物在RT搅拌过夜。

混合物用30mL Et₂O稀释，经硅藻土过滤，流通的液体首先在室内真空下蒸发，然后在高真空下蒸发。将棕绿色残余物溶解在5mL CH₂Cl₂中，装载到80g二氧化硅筒上，并用EA在庚烷中的梯度进行纯化：5分钟100％庚烷，然后在35分钟内至60％EA的线性梯度，流速40mL/min，ISCO系统，以得到(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3，6-二甲酸O3-苄酯O6-乙酯(890mg，32％产率)，为黄色油状物。该化合物描述于：Synlett，1996KatherineE.Brighty与Michael J.Castaldi。所形成的第二非对映异构体(520mg，19％)在柱色谱期间分离

步骤2(酯还原)：将(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3，6-二甲酸O3-苄酯O6-乙酯(890mg，3.08mmol)在无水THF(12mL)中的溶液冷却至0℃，在短暂搅拌至RT之后，分三批加入硼氢化锂在THF中的2M溶液(6.18mL，12.30mmol)，然后升温至65℃，反应16小时。完成之后，将反应冷却至RT并用7mL甲醇以逐滴方式处理。搅拌15分钟之后开始产生气体。将混合物冷却至0℃并用25mL的1M HCl溶液小心处理，用乙醚稀释并萃取。合并有机层并用Na₂SO₄处理，过滤并经由硅胶纯化，以得到4(1S，5R)-6-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(580mg，77％产率)，为黄色油状物。MS(ES+)m/z：不可检测。

步骤3(醇氧化)：向冷却至0℃的4(1S，5R)-6-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(580mg，2.35mmol)在无水DCM(13mL)中的溶液中分三批加入Dess-Martin高价碘化物(1.19g，2.81mmol)，并将混合物在相同温度搅拌1小时。完成之后，将反应冷却至RT，用30mL DCM和25mL 1M NaHCO₃稀释，将双相混合物在RT搅拌10分钟，然后加入另外25mL 1MNaHCO₃并萃取。水层用50mL DCM进一步萃取，合并的有机层用30mL水洗涤，然后用盐水2×25mL洗涤，用Na₂SO₄处理，过滤并在真空下干燥。将残余物吸收在在CH₂Cl₂中的1％MeOH中，装载到40g二氧化硅筒上，并使用EA在庚烷中的梯度(3分钟100％庚烷，然后在7分钟内至100％EA的线性梯度，继续以另外10分钟100％EA；流速为40mL/min，ISCO系统)进行纯化，以得到(1R，5S)-6-甲酰基一3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(550mg，91％产率)，为无色油状物。MS(ES+)m/z：不可检测。

步骤4(Wittig同系化)：在氩环境下，将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3.4g，9.86mmol)悬浮在5mL无水THF中，并将悬浮液冷却至-78℃。搅拌10分钟之后，将NaHMDS在THF中的2M溶液(5.30mL，10.65mmol)以逐滴方式加入到Wittig盐中。将所得橙色糊状物在-78℃搅拌1.5小时，然后用(1R，5S)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(550mg，2.13mmol)在5mL无水THF中的溶液处理。将所得浓稠悬浮液带至RT并搅拌1.5小时。完成之后，将反应用30mL EA稀释，冷却至0℃，用25mL水处理并搅拌15分钟。升温至室温之后，分离混合物，并将水层用2x30mL EA萃取，合并的有机层用20mL水洗涤，然后用20mL盐水洗涤，用Na₂SO₄处理，过滤并在真空下干燥。将残余物溶解在CH₂Cl₂中，装载到40g二氧化硅筒上，并用EA在庚烷中的梯度进行纯化：3分钟100％庚烷，然后在17分钟内至80％EA的线性梯度，流速30mL/min，ISCO系统，以得到(1S，5R)-6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(370mg，64％产率)，为无色油状物。1H NMR显示几何异构体的3∶1混合物。

步骤5(烯醇醚水解)：向冷却至0℃的(1S，5R)-6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(650mg，2.38mmol)在试剂级丙酮(15mL)中的溶液中逐滴加入4mL 25％w/vol HCl水溶液，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。完成之后，将混合物倒入50mL NaHCO_3(sat)中，用75mL EA稀释，搅拌15分钟并萃取。有机层用30mL NaHCO_3(sat)洗涤，然后用30mL盐水洗涤，用Na₂SO₄处理，过滤并在真空下干燥。将残余物吸收在8mL CH₂Cl₂中，装载到40g二氧化硅筒上，并使用EA在庚烷中的梯度(3分钟100％庚烷，然后在17分钟内至80％EA的线性梯度，继续以另外5分钟80％EA；流速为35mL/min，ISCO系统)进行纯化，以得到(1R，5S)-6-(2-酮基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(570mg，93％产率)，为无色油状物。

步骤6(α-氯化/噻唑形成)：向冷却至0℃的(1R，5S)-6-(2-酮基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(570mg，2.20mmol)在无水DCM(6mL)中的溶液中以一份加入N-氯代琥珀酰亚胺(308mg，2.31mmol)。将混合物在相同温度搅拌10分钟，然后用L-脯氨酸(50.6mg，0.44mmol)处理，将所得悬浮液在0℃搅拌15分钟，然后带至RT并搅拌3小时。完成之后，反应用25mL的0.1M NaHCO₃淬灭，分离混合物并将DCM层用Na₂SO₄处理，过滤并在真空下干燥。

将粗制氯醛残余物吸收在无水Me-THF(10mL)中，用水(800μL，44mmol)、N-甲基啉(360μL，3.3mmol)、硫脲(670mg，8.8mmol)处理，并在剧烈搅拌下将混合物加热至84℃。搅拌过夜之后，将混合物冷却至RT，用50mL Me-THF和30mL水稀释，萃取并用第二份水(30mL)回洗有机层。将有机层在真空中干燥，将黄色残余物吸收在6mL DCM中(发生沉淀)，用1mL的氨在MeOH中的7N溶液处理，加载到40g二氧化硅筒上，并且用MeOH在DCM中的梯度纯化：5分钟100％DCM，然后在25分钟内至20％MeOH的线性梯度，流速40mL/min，ISCO系统，以得到(1R，5S)-6-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(320mg，46％产率)，为黄色粉末。MS(ES+)m/z：316.2[(M+H)⁺]。

中间体5的合成

中间体5-1

4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：4-(7-羟基-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-(2-氨基噻唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体3-1，3.30g，11.6mmol)和市售丙二酸双(2，4，6-三氯苯基)酯(5.37g，11.6mmol)在甲苯中的悬浮液加热回流2小时。使反应混合物回至RT并搅拌1小时。将所得悬浮液过滤收集，用三份10-mL甲苯洗涤并在真空中干燥，以得到标题化合物(3.38g，83％)，为浅棕色固体。MS(ES+)m/z：353.2[(M+H)⁺]。

步骤2：4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

于RT向4-(7-羟基-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.38g，9.59mmol)和Et₃N(1.94g，2.67mL，19.18mmol)在CH₂Cl₂(96mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(2.19g，11.51mmol)并搅拌16小时。将混合物相继用200-mL的2％HCl水溶液、200-ml的2％氢氧化钠水溶液洗涤，之后用200mL水洗涤。将有机层直接在真空中浓缩。将残余物在温乙酸乙酯/正庚烷(2∶1，75ml)中研磨。通过过滤收集沉淀物，以三份25ml乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗涤并于真空中干燥，以得到标题化合物(3.87g，80％)，为浅棕色固体。MS(ES+)m/z：507.3[(M+H)⁺]。

中间体5-2

4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由4-(2-氨基噻唑-5-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3-2)制备标题化合物(120mg)，为白色固体。MS(ES+)m/z：504.2[(M+H)⁺]。

中间体5-3

2，2-二甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由4-(2-氨基噻唑-5-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体3-3)制备标题化合物(600mg)，为橙色固体。MS(ES+)m/z：535.3[(M+H)⁺]。

中间体5-4

7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由7-(2-氨基噻唑-5-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(中间体3-4)制备标题化合物(300mg)，为橙色固体。MS(ES+)m/z：533.3[(M+H)⁺]。

中间体5-5

(2S)-2-甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由(2S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体3-5)制备标题化合物(469mg)，为棕色固体。MS(ES+)m/z：521.3[(M+H)⁺]。

中间体5-6

(2R)-2-甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由(2R)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体3-63-6)制备标题化合物(410mg)，为橙色固体。MS(ES+)m/z：521.3[(M+H)⁺]。

中间体5-7

2，6-二甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由4-(2-氨基噻唑-5-基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体3-7)制备标题化合物(160mg)，为橙色固体。MS(ES+)m/z：535.4[(M+H)⁺]。

中间体5-8

[5-氧代-2-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基]4-甲基苯磺酸酯

与中间体5-1的制备类似，由5-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑-2-胺(中间体3-8)制备标题化合物(200mg)，为橙色固体。MS(ES+)m/z：447.6[(M+H)⁺]。

中间体5-9

8-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由8-(2-氨基噻唑-5-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(中间体3-9)制备标题化合物(150mg)，为橙色固体。MS(ES+)m/z：533.4[(M+H)⁺]。

中间体5-10

[5-氧代-2-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基]4-甲基苯磺酸酯

与中间体5-1的制备类似，由5-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑-2-胺(中间体3-10)制备标题化合物(150mg)，为橙色固体。MS(ES+)m/z：447.6[(M+H)⁺]。

中间体5-11

(1S，4S)-5-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由(1S，4S)-5-(2-氨基噻唑-5-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体3-11)制备标题化合物(316mg)，为棕色固体。MS(ES+)m/z：519.3[(M+H)⁺]。

中间体5-12

2-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由2-(2-氨基噻唑-5-基)-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(中间体3-12)制备标题化合物(200mg)，为棕色固体。

中间体5-13

[5-氧代-2-[(3S)-3-吡咯烷-1-基-吡咯烷-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基]4-甲基苯磺酸酯

与中间体5-1的制备类似，由5-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]噻唑-2-胺(中间体3-13)制备标题化合物(394mg)，为棕色固体。MS(ES+)m/z：461.2[(M+H)⁺]。

中间体5-14

2-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由2-(2-氨基噻唑-5-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(中间体3-14)制备标题化合物(118mg)，为棕色固体。MS(ES+)m/z：561.3[(M+H)⁺]。

中间体5-15

与中间体5-1的制备类似，由4-(2-氨基噻唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3-15)制备标题化合物(100mg)，为棕色固体。MS(ES+)m/z：506.4[(M+H)⁺]。

中间体5-16

4-羟基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由4-(2-氨基噻唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(其可以与中间体3-2类似地制备)制备标题化合物(310mg)，为白色固体。MS(ES+)m/z：522.2[(M+H)⁺]。

中间体5-17

(3R，4R)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，标题化合物分别由(3R，4R)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3-16)独立地制备，为灰白色固体。MS(ES+)m/z：524.2[(M+H)⁺]，对于每种对映异构体。

中间体5-18

(3S，4R)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R，4S)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：与中间体5-1的制备类似，由(3SR，4RS)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体3-17)生产(3SR，4RS)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(155mg)，为灰白色固体。

步骤2：对该外消旋混合物进行手性SFC分离(柱：5μm，250*20mm，手性IB柱25％MeOH)，得到(3S，4R)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R，4S)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(68和66mg)。MS(ES+)m/z：524.2[(M+H)⁺]，对于每种对映异构体。

中间体5-19

(7S)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯和(7R)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯

步骤1：与中间体5-1的制备类似，由外消旋的7-(2-氨基噻唑-5-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(中间体3-18)制备外消旋的(7)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(133mg)，为白色固体。MS(ES+)m/z：532.2[(M+H)⁺]

步骤2：两种对映异构的标题化合物通过手性SFC(手性AD-H柱，5μm，250*20mm，45％MeOH+0.2％Et2NH)进一步分离，得到(7S)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯和(7R)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS(ES+)m/z：532.2[(M+H)⁺]，对于每种对映异构体。

中间体5-20

外消旋-(1R，5S)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯和外消旋-(1S，5R)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基1-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯

与中间体5-1的制备类似，由中间体3-19制备标题化合物(2.14g)，为白色泡沫状物。MS(ES+)m/z：548.2[(M+H)⁺]。

中间体5-21

(1R，5S)-6-(5-酮基-7-甲苯磺酰氧基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯

与中间体5-1的制备类似，由(1S，5R)-6-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(中间体3-20)制备标题化合物(280mg)，为白色固体。MS(ES+)m/z：538.2[(M+H)+]。

硼酸酯6的制备

硼酸酯6-1

2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

硼酸酯6-1可以根据WO2019/057740制备

硼酸酯6-2

4-氟-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-苯并噁唑

硼酸酯6-2可以根据WO2013/119916制备

硼酸酯6-3

2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

硼酸酯6-3可以根据WO2015/173181制备

硼酸酯6-4

2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

在配备磁搅拌棒、回流冷凝器和N2入口起泡器的10mL圆底烧瓶中，将[6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]胺(94mg，0.476mmol)和吡啶阳离子对甲苯磺酸盐(11.9mg，0.048mmol)与异丙醇(2mL)合并。加入1-溴-2，2-二甲氧基-丙烷(104.51mg，77.13uL，0.571mmol，1.2当量)并将无色溶液在75℃搅拌24小时。将所得深棕色反应混合物冷却至RT，用EtOAc(10mL)稀释并用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)洗涤。分离有机层并且经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗制品(120mg茶色粘性油)通过柱色谱纯化，得到6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(46mg，34％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：236.1[(M+H)⁺]。

步骤2：2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

在具有磁搅拌棒和帽隔垫的经干燥/氩气冲洗的20mL微波管中，将6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(300mg，1.2mmol)、双(频哪醇)二硼(364.7mg，1.44mmol)和醋酸钾(352.42mg，3.59mmol)与1，4-二噁烷(12mL)合并。将淡黄色细悬浮液搅拌并用氩气脱气10至15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(69.1mg，0.060mmol)。将小瓶密封并在加热块(温度：100℃)中搅拌22小时。在90分钟、3.5小时和6小时之后，进一步加入四(三苯基膦)钯(69mg，0.060mmol)。将反应冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。琥珀色粘稠油状物通过柱色谱纯化，以得到2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(428mg，48％)，为黄色粘稠油状物。

硼酸酯6-5

8-乙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备

在RT向(4-溴-6-氯-哒嗪-3-基)胺(2000mg，9.6mmol)和PPTS(241mg，0.96mmol)在异丙醇(19mL)中的溶液中加入1-溴-2，2-二甲氧基-丙烷(2.11g，1.56mL，11.5mmol)。将反应混合物加热回流30小时。冷却至RT之后，将混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M Na₂CO₃溶液(30ml)之间分配。分离各层，有机层用一份30-ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到粗制标题化合物(2.37g，92％产率)，为浅棕色固体，纯度为92％，其不经进一步纯化即使用。MS(ES+)m/z：246.0-248.0[(M+H)⁺]。

步骤2：6-氯-8-乙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

在RT向8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(300mg，1.22mmol)和1.5M二乙基锌(811uL，1.2mmol)在四氢呋喃(4.9mL)中的溶液中加入四价钯(palladiumtetrakis)(70mg，0.061mmol)并搅拌20分钟。将混合物在乙酸乙酯(30mL)与1M Na₂CO₃溶液(30mL)之间分配。合并的有机层以一份30ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。通过快速色谱纯化，得到6-氯-8-乙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(97mg；34％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：196.0[(M+H)⁺]。

步骤3：8-乙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

向6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(100mg，0.597mmol)、双(频哪醇)二硼(151.5mg，0.597mmol，1当量)和醋酸钾(150.48mg，1.53mmol)在1，4-二噁烷(1.2mL)中的混合物中加入XPhos PdG4(22mg，0.026mmol)。将反应混合物于100℃加热1小时。将反应混合物冷却至RT并用乙酸乙酯(5至10mL)萃取。通过过滤去除固体。将滤液在真空中浓缩，以得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步。

硼酸酯6-6

8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

在RT向8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(上文所述，500mg，2.03mmol)和碳酸铯(1.4g，4.3mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入MeOH(400uL，9.89mmol)并继续搅拌4小时。将混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。合并的有机层以一份30-mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱纯化，得到6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(337mg；84％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：198.0[(M+H)⁺]。

步骤2：8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

与硼酸酯6-5的合成，步骤2类似，由6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪制备标题化合物。

硼酸酯6-7

8-环丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

通过三个真空/氩气循环将8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(上文制备，300mg，1.2mmol)、环丙基硼酸(209mg，2.43mmol)和Na₂CO₃(387mg，3.65mmol)在1，4-二噁烷(4.9mL)和水(1.2mL)中的混合物脱气，之后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(90.2mg，0.122mmol)。将反应混合物在90℃加热并在氩环境下搅拌至隔周。加入另一份环丙基硼酸(209mg，2.43mmol)。将混合物在乙酸乙酯(50mL)与1M NaHCO₃水溶液(50ml)之间分配。有机层以一份50-mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱纯化，得到6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(64mg；15％产率)，为浅棕色固体，纯度为61％。MS(ES+)m/z：208.0[(M+H)⁺]。

步骤2：8-环丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

与硼酸酯6-5的合成，步骤2类似，由6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪制备标题化合物。

硼酸酯6-8

8-异丙烯基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-8-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

通过三个真空/氩气循环将8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(上文制备，300mg，1.2mmol)、2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(245mg，274uL，1.46mmol)和K₂CO₃(504mg，3.65mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)和水(1.0mL)中的混合物脱气，之后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(90mg，0.122mmol)。将反应混合物在90℃加热并在氩环境下搅拌过夜。将混合物物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。有机层以一份50-mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱纯化，得到6-氯-8-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.180g；60％产率)，为浅棕色固体。MS(ES+)m/z：208.1[(M+H)⁺]。

步骤2：8-异丙烯基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪：

与硼酸酯6-5的合成，步骤2类似，由6-氯-8-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪制备标题化合物。

硼酸酯6-9

2，7-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[5，4-b]吡啶

步骤1：N-(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)乙酰胺的制备：

向(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)胺(2000mg，11.3mmol)和Ac₂O(11.53g，10.66mL，112.98mmol)的溶液中加入催化量的DMAP。将反应混合物在RT搅拌1小时，然后在60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，缓慢加入乙醇(10mL，169.46mmol)并继续搅拌30分钟。蒸发溶剂并通过与一份30-mL甲苯共沸蒸馏去除剩余的AcOH。将残余物在温乙酸乙酯(15mL)中研磨。加入庚烷(15mL)并将悬浮液搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物，用两份10mL的乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)洗涤，并在真空中干燥，以得到N-(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)乙酰胺(1750mg，71％产率)，为棕色固体。MS(ES+)m/z：219.1[(M+H)⁺]。

步骤2：5-氯-2，7--二甲基-噁唑并[5，4-b]吡啶的制备：

在RT向N-(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)乙酰胺(1750mg，7.99mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(16mL)中的溶液中加入NaH(55％，在油中)(348.58mg，7.99mmol)。将反应混合物在120℃加热并搅拌20小时。冷却至RT之后，缓慢加入乙酸(959mg，914uL，15.98mmol)并再搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯(50mL)与1M NaHCO₃溶液(20mL)之间分配。有机层以一份50-mL水和一份30-mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱纯化，得到5-氯-2，7-二甲基-噁唑并[5，4-b]吡啶(85mg；6％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：183.1[(M+H)⁺]。

步骤3：2，7-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并 [5，4-b]吡啶：

与硼酸酯6-5的合成，步骤2类似，由5-氯-2，7-二甲基-噁唑并[5，4-b]吡啶制备标题化合物。

硼酸酯6-10

8-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-8-异丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：

通过三个真空/氩气循环将6-氯-8-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(描述为硼酸酯6-8的合成中的中间体，150mg，0.722mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的溶液脱气。加入氧化铂(IV)(16mg，0.072mmol)。将反应混合物脱气并用氢气吹扫。在氢气球环境下在RT继续搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并在decalite床上过滤，然后在真空中浓缩并得到6-氯-8-异丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(110mg，73％产率)，为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z：210.0[(M+H)⁺]。

步骤2：8-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪：

与硼酸酯6-5的合成，步骤2类似，由6-氯-8-异丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪制备标题化合物。

硼酸酯6-11

8-(二氟甲氧基)-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-醇的制备

将(6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-基)胺(1765mg，11.06mmol)、1-溴-2，2-二甲氧基-丙烷(2.23g，1.64mL，12.17mmol)和PPTS(278mg，1.11mmol)在异丙醇(22mL)中的悬浮液加热回流3天。冷却至RT之后，过滤收集所得棕色悬浮液，用三份10-mL的i-PrOH洗涤并在真空中干燥，以得到6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-醇(1.25g，54％产率)，为棕色固体。MS(ES+)m/z：184.1[(M+H)⁺]。

步骤2：6-氯-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪

在RT向6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-醇(50mg，0.272mmol)和氯二氟乙酸钠(83mg，0.545mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.91mL)中的溶液中加入K₂CO₃(113mg，0.817mmol)。然后将反应混合物在80℃加热1小时。将反应混合物冷却至RT并加入水。分离有机层并用一份25-ml的水和一份25-ml的盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到6-氯-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(34mg，45％产率)，为浅棕色固体。MS(ES+)m/z：234.1[(M+H)⁺]。

步骤3：8-(二氟甲氧基)-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)咪唑并[1，2-b]哒嗪：

与硼酸酯6-5的合成，步骤2类似，由6-氯-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪制备标题化合物。

硼酸酯6-12

N-[2-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酰胺

步骤1：N-[2，6-二氯-4-r三氟甲基)－3-吡啶基]乙酰胺的制备：

在0℃向[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺(2.0g，8.66mmol)和AcCl(5.06g，4.59mL，64.5mmol)的溶液中加入H₂SO₄(461uL，8.66mmol)。去除冷却浴并将反应搅拌1小时。将混合物倒入碎冰中并搅拌。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥，以得到N-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酰胺(2.03g，86％产率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：273.1[(M+H)⁺]。

步骤2：N-[2-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酰胺：

与硼酸酯6-5的合成，步骤2类似，由N-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酰胺制备标题化合物。

硼酸酯6-13

2-氯-8-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-醇的制备

将6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺(1.15g，8.0mmol)、溴乙酸甲酯(1.35g，8.8mmol)和PPTS(0.200g，0.80mmol)在1-丁醇(26mL)中的混合物加热回流6小时。冷却至RT之后，所得悬浮液通过过滤收集，用iPrOH洗涤并在真空下干燥，得到标题产物(730mg，47％产率)，为浅绿色固体。MS(ES+)m/z：184.1[(M+H)⁺]。

步骤2：2，6-二氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备

将6-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-醇(663mg，3.6mmol)在POCl₃(6.7mL，72.2mmol)中加热回流24小时。冷却至RT之后，在真空下去除挥发物，残余物在EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间分配。收集有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。柱色谱得到标题化合物(129mg，18％产率)，为浅棕色固体。MS(ES+)m/z：201.9[(M+H)⁺]。

步骤3：2-氯-8-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪的制备

与硼酸酯6-5的合成，步骤2类似，由2，6-二氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪制备标题化合物。

一般过程

1)通式5甲苯磺酸酯中间体与硼酸酯/硼酸6(如上文制备)之间的Suzuki交叉偶合反应：

向中间体5在1，4-二噁烷中的溶液中加入1.5当量的作为在CH₃CN中的0.33M溶液的硼酸酯中间体6和4.0当量的作为2M水溶液输送的K₂CO₃。使用1，4-二噁烷、CH₃CN、水或它们的混合物作为溶剂。将反应混合物用氩气脱气5分钟，并加入钯催化剂[Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.2当量CAS#95464-05-4)或XPhos PdG4(CAS#1599466-81-5)]。将反应混合物在90℃加热直至完成(通常在2至8小时之间)，冷却至室温，以经CH₃CN预处理的硅藻土垫过滤，用CH₃CN洗涤并在真空中浓缩。通过柱色谱或反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。

2)Boc保护基团去除的一般过程：

向式(I)化合物的将boc保护的衍生物在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并将反应混合物在室温搅拌直至完成，通常为1至3小时。然后将混合物在真空中蒸发并经由反相制备型HPLC使用ACN/水+0.1％Et₃N梯度在Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm柱上纯化，得到式(I)化合物。

实例1

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应得到4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z：482.4[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(20mg)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：382.1[(M+H)⁺]。

实例2

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-2)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z：479.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(20mg)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：379[(M+H)⁺]。

实例3

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，2，2-二甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-3)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(478mg，55％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：510.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(71mg，42％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：410.3[(M+H)⁺]。

实例4

2-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(中间体5-4)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出7-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(50mg)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：508.5[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到2-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(40mg)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：408.2[(M+H)⁺]。

实例5

7-(4-氟-2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4.[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与4-氟-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-苯并噁唑(硼酸酯6-2)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(4-氟-2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(26mg，12％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：486.2[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(4-氟-2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(143mg，82％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：386.2[(M+H)⁺]。

实例6

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，(2S)-2-甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-5)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出(2S)-4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(578mg)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：496.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(128mg，28％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：396.3[(M+H)⁺]。

实例7

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，(2R)-2-甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-6)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出(2R)-4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(378mg)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：496.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(129mg，41％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：396.3[(M+H)⁺]。

实例8

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，2，6-二甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-7)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：510.4[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(65mg，30％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：410.3[(M+H)⁺]。

实例9

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

使用一般过程1，[5-氧代-2-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基]4-甲基苯磺酸酯(中间体5-8)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(10mg，7％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：422.3[(M+H)⁺]。

实例10

7-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-3)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98mg，70％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：468.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(82mg)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：368.3[(M+H)⁺]。

实例11

7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-4)之间的交叉偶合反应给出4-[7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(42mg，57％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：536.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(13mg，53％产率)，为浅橙色固体。MS(ES+)m/z：436.3[(M+H)⁺]。

实例12

7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与8-乙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-5)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(66mg，73％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：496.4[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(58mg，98％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：396.3[(M+H)⁺]。

实例13

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-6)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16mg，18％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：498.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(9mg，71％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：398.2[(M+H)⁺]。

实例14

2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1’2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，8-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(中间体5-9)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出8-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(189mg，43％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：508.4[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到2-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(33mg，21％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：408.3[(M+H)⁺]。

实例15

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

使用一般过程1，[5-氧代-2-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基]4-甲基苯磺酸酯(中间体5-10)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(12mg，8％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：422.3[(M+H)⁺]。

实例16

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，(1S，4S)-5-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体5-11)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出(1S，4S)-5-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(211mg，45％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：494.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(150mg)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：394.3[(M+H)⁺]。

实例17

2-(2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，2-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(中间体5-12)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出2-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(105mg，33％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：508.2[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到2-(2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(110mg，98％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：408.2[(M+H)⁺]。

实例18

7-(8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与8-环丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-7)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(62mg，70％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：508.4[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(5mg，10％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：408.4[(M+H)⁺]。

实例19

7-(8-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与8-异丙烯基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-8)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(8-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(119mg，74％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：508.4[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(8-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(66mg，69％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：408.2[(M+H)⁺]。

实例20

7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与2，7-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[5，4-b]吡啶(硼酸酯6-9)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2，7-二.甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(36mg，44％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：483.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(7mg，23％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：383.2[(M+H)⁺]。

实例21

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

使用一般过程1，[5-氧代-2-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基]4-甲基苯磺酸酯(中间体5-13)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(7mg，3％产率)，为黄色油状物。MS(ES+)m/z：436.2[(M+H)⁺]。

实例22

2-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，2-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(中间体5-14)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出2-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(44mg，37％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：536.4[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到2-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(61mg，98％产率)，为浅红色油状物。MS(ES+)m/z：436.2[(M+H)⁺]。

实例23

7-(8-异丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与8-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-10)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(8-异丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86mg，64％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：510.3[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(8-异丙基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(65mg，94％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：410.3[(M+H)⁺]。

实例24

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-15)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，53％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：481.2[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(3mg，6％产率)，为浅红色油状物。MS(ES+)m/z：381[(M+H)⁺]。

实例25

7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

使用一般过程1，[5-氧代-2-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基]4-甲基苯磺酸酯(中间体5-10)与2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-4)之间的交叉偶合反应给出7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(6mg，20％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：476.2[(M+H)⁺]。

实例26

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-羟基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-16)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，77％产率)，为浅棕色油状物。MS(ES+)m/z：497.3[(M+H)⁺]。

步骤2：在-78℃向搅拌下的4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.44mmol)在CH2Cl₂中的溶液中加入DAST(176uL，1.33mmol，在3mL的CH₂Cl₂中)，并将反应平缓地升温至0℃。将反应混合物在CH₂Cl₂与饱和NaHCO₃水溶液之间分配。将有机相干燥并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱纯化，以得到4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，33％产率)，为浅黄色粉末。MS(ES+)m/z：499.6[(M+H)⁺]。

步骤3：使用一般过程2去保护，得到7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(23mg，71％产率)，为浅红色油状物。MS(ES+)m/z：399.2[(M+H)⁺]。

实例27

7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1，2-bJ哒嗪-6-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与8-(二氟甲氧基)-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-11)之间的交叉偶合反应给出4-[7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(143mg，71％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：534.2[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(70mg，60％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：434.2[(M+H)⁺]。

实例28

7-[2-甲基-7-(三氟甲基)噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体5-1)与N-[2-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酰胺(硼酸酯6-12)之间的交叉偶合反应给出4-[7-[2-甲基-7-(三氟甲基)噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(102mg，35％产率)，为黄色固体。MS(ES+)m/z：537.2[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到7-[2-甲基-7-(三氟甲基)噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(56mg，35％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：437.2[(M+H)⁺]。

实例29

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-15)与8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-6)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到标题化合物7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：397.1[(M+H)⁺]。

实例30

7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-15)与2，7-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[5，4-b]吡啶(硼酸酯6-9)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到标题化合物7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：MS(ES+)m/z：382.1[(M+H)⁺]。

实例31

7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-15)与2-氯-8-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-13)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到标题化合物7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：401.1[(M+H)⁺]。

实例32和33

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：独立地使用一般过程1，(3R，4R)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3S，4S)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-17)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应分别独立地给出(3R，4R)-4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，分别给出标题化合物7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：399.2[(M+H)⁺]，对于每种对映异构体。在MeOH中测量两种对映异构体的旋亮度(20℃，589nm)：实例32为(-)-对映异构体，旋亮度：-47°；实例33为(+)-对映异构体，旋亮度：+37°。

实例34和35

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：独立地使用一般过程1，(3R，4R)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3S，4S)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-17)与8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-6)之间的交叉偶合反应分别独立地给出(3R，4R)-3-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，分别独立地给出标题化合物7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：415.2[(M+H)⁺]，对于每种对映异构体。在MeOH中测量两种对映异构体的旋亮度(20℃，589nm)：实例34为(-)-对映异构体，旋亮度：-43°；实例35为(+)-对映异构体，旋亮度：+47°。

实例36和37

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：独立地使用一般过程1，(7S)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯或(7R)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(中间体5-19)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应分别独立地给出(7S)-7-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯和(7S)-7-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，分别独立地给出标题化合物7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：407.1[(M+H)⁺]，对于每种对映异构体。在MeOH中测量两种对映异构体的旋亮度(20℃，589nm)：实例36为(-)-对映异构体，旋亮度：-39°；实例37为(+)-对映异构体，旋亮度：+39°。

实例38和39

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：独立地使用一般过程1，(3S，4R)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3R，4S)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-18)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应分别独立地给出(3S，4R)-4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R，4S)-4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，分别独立地给出标题化合物7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：399.2[(M+H)⁺]，对于每种对映异构体。在MeOH中测量两种对映异构体的旋亮度(20℃，589nm)：实例38为(-)-对映异构体，旋亮度：-12°；实例39为(+)-对映异构体，旋亮度：+7°。

实例40和41

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：独立地使用一般过程1，(7S)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯或(7R)-7-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(中间体5-19)与8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-6)之间的交叉偶合反应分别给出(7S)-7-[7-(8-己氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯和(7R)-7-[7-(8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，分别独立地给出标题化合物7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：423.2[(M+H)+]，对于每种对映异构体。两种对映异构体在MeOH中的旋亮度(20℃，589nm)：分别为-65°和+30°。在MeOH中测量两种对映异构体的旋亮度(20℃，589nm)：实例40为(-)-对映异构体，旋亮度：-65°；实例41为(+)-对映异构体，旋亮度：+30°。

实例42

2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，4-羟基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-16)与8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-6)之间的交叉偶合反应给出4-羟基-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(775mg，79％产率)。MS(ES+)m/z：513.3[(M+H)+]。

步骤2：与实例26，步骤2类似，由4-羟基-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备4-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(23mg，30％产率)。MS(ES+)m/z：515.2[(M+H)+]。

步骤3：使用一般过程2去保护，得到标题化合物2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：415.1[(M+H)+]。

实例43

7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，(3R，4R)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5)与2-氯-8-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-13)之间的交叉偶合反应给出((3R，4R)-4-[7-(2-氯-8甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到标题化合物7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：419.2[(M+H)+]。

实例44

7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，(3R，4R)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5)与2，7-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[5，4-b]吡啶(硼酸酯6-9)之间的交叉偶合反应给出((3R，4R)-4-[7-(，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，得到标题化合物7-(2，7-二甲基噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-2-[(3R，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：400.2[(M+H)+]。

实例45和46

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：独立地使用一般过程1，(3S，4R)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3R，4S)-3-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5-18)与8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-6)之间的交叉偶合反应分别给出(3S，4R)-3-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸酯和(3R，4S)-3-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸酯。

步骤2：使用一般过程2去保护，分别独立地给出标题化合物7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。MS(ES+)m/z：415.2[(M+H)+]，对于每种对映异构体。在MeOH中测量两种对映异构体的旋亮度(20℃，589nm)：实例45为(-)-对映异构体，旋亮度：-15°；实例46为(+)-对映异构体，旋亮度：+39°。

实例47和48

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1S，5R)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

使用一般过程1，中间体5-20与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-1)之间的交叉偶合反应，然后进行Boc保护基团的去保护，在柱色谱之后独立地给出标题化合物7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(71mg)，为浅黄色固体，MS(ES+)m/z：423.1[(M+H)+]，作为第一个洗脱的化合物(通过1H-NMR光谱指定相对结构)和7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1S，5R)-9-氧杂-3--氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(68mg)(洗脱的第2个化合物，通过1H-NMR光谱指定相对立体化学)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：423.1[(M+H)+]。

实例49和50

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1S，5R)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

与实例47和实例48的制备类似，由中间体5-20和8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-6)独立地获得标题化合物，为灰白色固体(分别为96mg和86mg)。MS(ES+)m/z：439.1[(M+H)+]，对于每种内消旋化合物。实例49为从柱洗脱的第一个，且通过1H NMR光谱确立其相对立体化学。

实例51和52

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3R，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3S，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：外消旋-(3R，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和外消旋-(3S，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将噻唑-2-基胺(2.4g，24mmol，1当量)溶解于干燥THF(120mL)中并冷却至-75℃。在30分钟内逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中，30mL，48mmol，2当量)并在-75℃继续搅拌1小时。然后，在15分钟内逐滴加入TMS-Cl(5.2lg，6.13mL，48mmol，2当量)在干扰THF(15mL)中的溶液。用冰-乙醇浴代替干冰/浴并在-30℃至-20℃之间搅拌45分钟。将混合物再次冷却至-75℃，在15分钟内加入n-BuLi在己烷中的1.6M溶液(15mL，24mmol，1当量)，并在-75℃继续搅拌15分钟。在20分钟内加入3-氟-4-酮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.21g，24mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液。加入之后，去除干冰浴，并且使反应在45分钟内升温至0℃。在0至5℃搅拌30分钟。将反应用饱和NH₄Cl溶液(150mL)淬灭并用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取两次。有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，滤除并于真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱用2M NH3/甲醇在DCM中(梯度从2％至7％)纯化，得到外消旋-(3R，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3800mg，49.4％)，为灰白色固体。MS(ES+)m/z：318.1[(M+H)⁺]和外消旋-(3S，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1200mg，15.7％)，为浅棕色泡沫状物。MS(ES+)m/z：318.1[(M+H)⁺]。

步骤2：外消旋-(3R，4S)-3-氟-4-羟基-4-(7-羟基-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将外消旋-(3R，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.74mmol，1当量)和丙二酸双(2，4，6-三氯苯基)酯(1.91g，4.12mmol，1.1当量)合并在甲苯(20mL)中。将悬浮液于油浴中在50℃搅拌22小时。将浓稠悬浮液在冰浴(0至5℃)中冷却并用叔丁基甲基醚(20mL)稀释。通过过滤收集所得固体并用冷的叔丁基甲基醚(3x10mL)洗涤。将滤饼于45℃在真空中干燥，以得到标题化合物(1.23g，85.2％)，为灰白色固体。MS(ES-)m/z：384.3[(M-H)^-]。

步骤3：外消旋-(3R，4S)-3-氟-4-羟基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

在室温，将外消旋-(3R，4S)-3-氟-4-羟基-4-(7-羟基-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.23g，3.19mmol，1当量)和三甲胺(0.40g，3.99mmol，1.25当量)与二氯甲烷(15mL)合并并加入Tosyl-Cl(0.67g，3.51mmol，1.1当量)，且在RT继续搅拌3小时，得到悬浮液。加入DCM(100mL)之后，将固体溶解并用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)洗涤。水层用DCM(50mL)反萃取两次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，滤除并在真空中浓缩。将得到的固体残余物悬浮于庚烷：叔丁基甲基醚3∶1(20mL)中10分钟。滤除并用庚烷洗涤：叔丁基甲基醚3∶1(4x5mL)洗涤。将滤饼于45℃在真空中干燥，以得到标题化合物(1.55g，90.0％)，为灰白色固体。MS(ES+)m/z：540.3[(M+H)+]。

步骤4：外消旋-(3R，4S)-3-氟-4-羟基-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用一般过程1，外消旋-(3R，4S)-3-氟-4-羟基-4-[5-氧代-7-(对甲苯磺酰氧基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与8-甲氧基-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯6-6)之间的交叉偶合给出标题产物(395mg，67％)，为灰白色固体。MS(ES+)m/z：531.1[(M+H)⁺]

步骤5：7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3R，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮51和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3S，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮52的制备

步骤5a)氟化：将超干二氯甲烷(5mL)放入冰-乙醇浴中冷却至约-10℃。加入三乙胺三氢氟酸盐(91mg，92uL，0.565mmol，1.5当量)并搅拌2至3分钟。加入(172mg，0.754mmol，2当量；CAS编号：63517-29-3)并搅拌2至3分钟。然后加入作为固体的外消旋-(3R，4S)-3-氟-4-羟基-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.377mmol，1当量)，并在-10℃搅拌10分钟。去除冰浴并在室温搅拌过夜(17小时)。将浅黄色溶液加入搅拌的饱和NaHCO₃溶液(30mL)中。将双层混合物搅拌10分钟。分离有机相，并将水层用DCM(2x20mL)反萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，滤除并在真空中浓缩。粗产物通过NH₂-硅胶色谱(20g筒，15％至100％的乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化。得到的产物(182mg，90％)为非对映异构体的混合物。

步骤5b)去保护：将先前的混合物(步骤5a)(374mg，0.702mmol，1当量)溶解在DCM(5mL)中并加入TFA(800mg，7.02mmol，10当量)。在RT 2小时之后，将反应混合物在真空中蒸发。将残余物溶解在甲醇(5mL)中并通过制备型HPLC纯化。柱：AGILENT ECLIPSE XDB-C18，250x30mm，7微米。洗脱液：水(+0.05％HCOOH)：乙腈，在8分钟内从85：15％变为50：50％。流速：40mL。(由UV 254nm和ELSD触发)。合并含有产物的分级分离物并在真空中蒸发。将所得产物溶解在甲醇中。用7M NH₃/甲醇(3至4mL)和28％NH₄OH水溶液(1mL)处理。于室温将搅拌10分钟。加入Isolute HM-N。在真空中蒸发至干，并最后通过硅胶色谱纯化，使用从2％增加至7％的2M NH₃/甲醇在DCM中的梯度。

51：7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3R，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(53.7mg，17.7％)。MS(ES+)m/z：433.1[(M+H)⁺]。

52：7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3S，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(59.7mg，19.7％)。MS(ES+)m/z 433.1[(M+H)⁺]。

实例53和54

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3R，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3S，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

化合物53和54以与化合物51和52相似的方式制备，不同之处在于步骤4，使用2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪作为硼酸酯(中间体6-1)。

53：7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3R，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(69mg)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：417.2[(M+H)+]。

54：7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(3S，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(75mg)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：417.2[(M+H)+]。

实例55

7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[外消旋-(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮

步骤1：使用一般过程1，(1R，5S)-6-(5-酮基-7-甲苯磺酰氧基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基)-3-二氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(中间体5-21)与2，8-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(硼酸酯1)之间的交叉偶合反应给出4-[7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-5-氧代-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，59％产率)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：513.4[(M+H)⁺]。

步骤2：使用一般过程3去保护，得到2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-7-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(56mg，75％产率)，为白色冻干粉末。MS(ES+)m/z：379.3[(M+H)⁺]。

实例56、57、58和59

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(56)、7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4S)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(57)、7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R，4R)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(58)和7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S，4R)-3，4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(59)

四种光学纯对映异构体56至59使用与用于相对应的外消旋化合物51和52的制备者类似的过程获得。本文中，我们从光学纯的(3R，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R，4R)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(由手性分离获得：柱：手性IG，5μm，250x20mm。SFC，30％MeOH+0.2％DEA)开始。它们的绝对构型在衍生化为已知绝对立体化学的衍生物之后确立。(3R，4S)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯系用以生产化合物56和58，且(3R，4R)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯用以生产化合物57和59

56：50mg，灰白色固体。MS(ES+)m/z：433.2[(M+H)⁺]。

57：40mg，灰白色固体。MS(ES+)m/z：433.2[(M+H)⁺]。

58：145mg，灰白色固体。MS(ES+)m/z：433.2[(M+H)⁺]。

59：125mg，灰白色固体。MS(ES+)m/z：433.2[(M+H)⁺]。

实例60

用于HTT降低的均相时间分辨荧光

HTRF测定改编自Weiss等人(Analytical Biochemistry第395卷，第1期，2009年12月1日，第8至15页；以及Analytical Biochemistry第410卷，2011，第304至306页)以适用于来自GENEAe020-A细胞株(https：//hpscreg.eu/cell-line/GENEAe020-A)的细胞。

使用针对突变HTT蛋白(mHTT)的均相时间分辨荧光(HTRF)测试化合物对亨廷顿患者人类细胞(GENEAe020-A细胞株)中突变HTT含量的影响。GENEAeO20-A细胞株由GeneaBiocells从HD供体的人类衍生而来。在评估活力之后，将细胞接种到生长培养基中的384孔胶原蛋白涂覆盘中。一旦细胞粘附，去除培养基，并将溶解在DMSO中的测试化合物用缓冲溶液稀释并加入粘附细胞中。对照包括没有细胞的实验、没有化合物的DMSO和Hsp90抑制剂对照。将细胞与化合物和对照一起孵育48小时。然后，将细胞裂解并转移到含有由PaulPatterson开发的HTRF标记的单株抗体的测定盘(Ko等人，Brain Research Bulletin，第56卷，第3和4期，2001，第319至329页)，其识别HTT蛋白的特异性区域。铽标记的“供体”抗体(2B7)与HTT蛋白的N端结合，而Alexa488标记的“受体”抗体(MW1)对蛋白质的多聚谷氨酰胺区域具有特异性。受体标记的抗体的结合对于突变HTT蛋白的延伸多聚谷氨酰胺重复序列更有效，这会转化为信号增强，从而能够特异性测量突变HTT蛋白含量。将HTRF供体和受体检测试剂与细胞溶胞产物一起孵育，且两种荧光团信号之间的比率表示mHTT的相对数量。

本测定的结果提供于表1中。表1提供通过HTRF测定法测量的本发明的特定实例获得的用于mHTT降低的EC₅₀(半最大有效浓度)值(下面显示的数据为来自三个重复的平均值)。

表1：

Claims

1.一种式(I)化合物

其中

R³为烷基、氢、卤素或卤代烷基；

(i)A₁为-N-，A²为-N-且A₃为-CH-；

(ii)A₁为-N-，A₂为-C-且A₃为-O-；或

(iii)A₁为-CH-，A₂为-C-且A₃为-O-；

或其药用盐；

前提是

2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮不包括在内。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代的杂环烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹为哌嗪-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、吡咯烷-1-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、4-哌啶基、[外消旋-(1R,5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]、[外消旋-(1S,5R)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基或[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]，并且其中R¹任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R¹为哌嗪-1-基、4-哌啶基、吡咯烷-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基或(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基，并且其中R¹任选地被一个或两个独立地选自R⁴的取代基所取代。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R²为氢、环烷基、烯基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R²为氢、环丙基、异丙烯基、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或甲氧基。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R²为烷基、卤代烷基或烷氧基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R²为甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R³为烷基或卤素。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R³为甲基或氯。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R⁴为卤素、烷基或杂环烷基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R⁴为氟、甲基或吡咯烷基。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中A₁为-N-，A²为-N-且A₃为-CH-。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中A₁为-N-，A₂为-C-且A₃为-O-。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A₁为-CH-，A₂为-C-且A₃为-O-。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其选自

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,7-二甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-异丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-[2-甲基-7-(三氟甲基)噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-2-哌嗪-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,7-二甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮或7-(2,7-二甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(2,7-二甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮或7-(2,7-二甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；以及

7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

或其药用盐。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其选自

或其药用盐。

18.一种用于制备根据权利要求1至17中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个：

(a)使式(B1)化合物

与式(B2)化合物

在碱和合适的钯催化剂存在下在合适的溶剂中反应以得到式(B3)化合物，其中n为0或1，X为邻甲苯磺酸基、邻三氟甲磺酸基、邻甲磺酸基或卤素，并且其中在-B(OR)₂中，每个R独立地选自氢和烷基，或者-B(OR)₂为任选地取代的二氧杂环戊硼烷基

(b)使所述式(B3)化合物在合适的溶剂中并且在酸存在下反应以产生所述式(I)化合物，其中n为1

其中在所述方法中，R¹、R²、R³、R⁴、A₁、A₂和A₃如权利要求1至13中任一项所定义，且PG为保护基团。

19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其根据权利要求18所述的方法制造。

20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。

21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物及治疗惰性载体。

22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病。

23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的用途。

24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病。

25.一种用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的方法，所述方法包括：向有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物。

26.如前所述的本发明。

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