KR20230157367A

KR20230157367A - 신규 티아졸로피리미디논 유도체

Info

Publication number: KR20230157367A
Application number: KR1020237032218A
Authority: KR
Inventors: 버지니 브롬; 코시모 돌렌테; 델핀 고프레토; 나딘 그레터; 피온 수잔나 오'하라; 마틸데 피라스; 하사네 라트니; 마이클 로이틀링거; 월터 비피안; 클라우디오 잠발도
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2021-03-17
Filing date: 2022-03-15
Publication date: 2023-11-16
Also published as: WO2022194801A1; CN116981674A; CA3212341A1; BR112023018466A2; JP2024514421A; MX2023010719A; TW202302604A; US20240018163A1; CR20230437A; CO2023012574A2; AU2022240935A1; IL305203A; EP4308576A1; CL2023002705A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물로서
(I)
R¹-R⁴ 및 A₁-A₃이 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.

Description

신규 티아졸로피리미디논 유도체

본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 신규 유기 화합물, 특히 헌팅틴(HTT)의 단백질 수준을 감소시키고 헌팅턴병의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물

(I)

여기서

R¹은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R²는 수소, 시클로알킬, 알케닐, 시아노, 아미노, 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 알콕시이고;

R³은 알킬, 수소, 할로겐 또는 할로알킬이고;

R⁴는 할로겐, 알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬시클로알킬, 할로시클로알킬, 시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴, 시아노, 히드록시, 옥소, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬 또는 히드록시알킬아미노이고; 그리고

(i) A₁은 -N-이고, A²는 -N-이고, A₃은 -CH-이고;

(ii) A₁은 -N-이고, A₂는 -C-이고, A₃은 -O-이고; 또는

(iii) A₁은 -CH-이고, A₂는 -C-이고, A₃은 -O-임;

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고;

단

2-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

은 제외된다.

헌팅턴병(HD)은 헌팅틴(HTT) 유전자의 CAG 염기 반복 확장으로 인해 야기되는 유전성 상염색체 우성 신경퇴행성 질환이다. 여러 방면의 증거는 돌연변이 HTT 유전자가 유전자 산물인 mHTT 단백질과 함께 독성 기능 획득 메커니즘을 통해 HD 발병에 기여함을 나타낸다.

HTT 유전자의 엑손 1의 삼중 반복 확장은 HTT 단백질의 폴리글루타민 반복으로 번역되며 이는 세포에서 잘못 접히고 응집하기 쉽다. 돌연변이 HTT가 세포 기능을 어떻게 방해하는지에 대한 정확한 메커니즘은 불명확하지만, RNA 번역 중단, 독성 RNA 종, 단백질 응집체, RNA 번역 및 스트레스 과립에 이르는 여러 과정이 연루되어 있다.

신경 회로 수준에서, HD는 선조체 및 피질 영역과 같은 뇌심부 구조에 다양한 정도로 영향을 미치는 것으로 나타났다. 인간 영상화 실험과 결부된 중대한 마우스 유전 실험은 HD의 병원성에서 피질-선조체 연결의 핵심 역할을 시사한다 (Wang et al., "Neuronal targets of mutant huntingtin genetic reduction to ameliorate Huntington's disease pathogenesis in mice" Nature medicine 20.5 (2014): 536; Tabrizi et al.; "Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data." The Lancet Neurology 11.1 (2012): 42-53).

HD는 일반적으로 운동, 인지 및 정서 영역에 걸친 다양한 증상을 특징으로 하여 약 30~50 세에 나타나며 운동 증상의 발현 후 10~20년 내에 사망에 이른다. CAG 반복 길이는 운동 증상 발현 연령과 음의 상관관계가 있지만, 이는 발현 연령 차이의 50~70%만을 설명한다. HD 발병 연령의 유전적 변경인자를 확인하려는 노력으로, Lee 등은 (2019, Huntington's disease onset is determined by length of uninterrupted CAG, not encoded polyglutamine, and is modified by DNA maintenance mechanisms. Bioarxiv doi: https://doi.org/10.1101/529768) 대규모 GWAS(게놈 전체 연관 연구)를 수행했고 이는 발병 연령의 추가적 유전적 변경인자를 밝혀냈다.

다양한 마우스 모델이 HD의 양상을 모델링하기 위해 특징분석되었다. 128개의 CAG 반복을 갖는 전장 돌연변이 HTT 이식유전자를 발현하는 YAC128 마우스, 97개의 CAG/CAA 반복을 갖는 전장 돌연변이 HTT 게놈 서열을 발현하는 BACHD 마우스, 110-135 개의 CAG 반복을 갖는 돌연변이 인간 HTT 유전자의 엑손 1을 발현하는 R6/2 마우스). 인간 이식유전자를 발현하는 이러한 마우스 외에도, 빈번하게 사용되는 Q111, 확장된 반복이 마우스 HTT 유전자좌의 맥락에서 녹인된(knocked-in) Q175 녹 인 마우스와 같은 일련의 마우스 모델도 있다.

현재 헌팅턴병에 대한 질병 조절 치료법(disease modifying therapy)은 없지만 여러 가지 치료법이 개발 중이다. 운동, 인지 및 행동 증상을 특징으로 하는 종합적 증상의 이면에 있는 핵심 질병 프로세스는 현재 승인된 다양한 증상 치료법으로는 아직 충족되지 않은 상태이다. 테트라베나진 및 티아프리드는 현재 운동 증상, 즉 HD 관련 무도병 치료에 승인되었다. 또한, 항경련제, 벤조디아제핀, 항우울제, 항정신병약물도 HD와 관련된 운동, 인지 및 정신과적 증상을 치료하기 위해 허가사항 외 사용된다.

HTT 저하를 위해 DNA 및 RNA를 표적으로 하는 여러 치료 전략이 연구되고 있다 (E. J. Wild, S. Tabrizi, Lancet Neurol. 2017 16(10): 837-847). HTT 저하는 헌팅턴병의 핵심 원인을 낮아 질병 진행을 늦추는 것을 목표로 하는 유망한 치료 접근법이다. HTT 저하는 질병 발병의 발현 전 또는 발현 단계에서 치료될 때 변형적이고, 따라서 뇌에서의 주요 신경퇴행성 과정을 예방하는 것으로 생각된다. 그러나, 발병 연령이 인구 전체에 걸쳐 매우 다양하기 때문에 올바른 질병 단계에서 환자를 식별하는 것에 어려움이 있다 (S. J. Tabrizi, R. Ghosh, B. R. Leavitt, Neuron, 2019, 102(4), 899).

현재 임상 접근법은 주로 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)를 기반으로 한다. 또한, SNP(단일-뉴클레오티드 다형성) ASO 및 아연 집게 기반 유전자 편집 접근법과 같은 몇 가지 대립유전자 특이적 저하 전략이 조사되었다. HTT 발현을 낮추기 위한 소분자의 사용이 상정되었지만, 이 전략은 아직 검증되지 않았으며 지금까지 성공적으로 입증된 것이 없다.

소분자는 뇌에서뿐만 아니라 말초에서도 HTT 저하 기회를 제공한다. 또한, 소분자 방식은 ASO 또는 유전자 치료와 같은 방식으로 도달하기 어려울 수 있는 환자 집단에 대한 접근을 허용한다.

따라서 mHTT를 낮출 수 있고 유리한 뇌 침투 특성을 갖는 신규 화합물이 필요하다.

출원인은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 mHTT 저하에서 활성이므로 HD의 치료에 유용함을 발견했다.

본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.

본 설명에서 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 및 더욱 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C₁-C₈알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸이다. 알킬의 특정 예는 메틸, 에틸 및 이소프로필이다. 메틸 및 에틸은 화학식 (I)의 화합물에서 "알킬"의 특정 예이다.

본 설명에서 용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 조합으로, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고 적어도 한 개의 이중 결합을 추가로 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 특히 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고 적어도 한 개의 이중 결합을 추가로 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기를 의미한다. "알케닐"의 특정 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 tert부테닐이다. 이소프로페닐은 화학식 (I)의 화합물에서 "알케닐"의 특정 예이다.

용어 "시클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 고리 및 특히 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 고리를 의미한다. "시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실이다. "시클로알킬"의 특정 예는 시클로프로필이다.

용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합으로, 6 내지 10 개의 탄소 고리 원자를 포함하는 방향족 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템을 의미한다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 방향족 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티오페닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1H-인돌릴, 2H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다지닐, 벤조[d]옥사졸릴 및 퀴놀리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는, 단독으로 또는 조합으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert.-부톡시와 같은 화학식 알킬-O-의 기(여기서 용어 "알킬"은 이전에 주어진 의미를 가짐)를 의미한다. "알콕시"의 특정 예는 메톡시이다.

용어 "옥시"는, 단독으로 또는 조합으로, -O- 기를 의미한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 단독으로 또는 조합으로, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민을 의미한다. 할로겐의 한 바람직한 예는 플루오린이다. 용어 "할로"는 달리 명시되지 않는 한, 다른 기와 조합으로, 적어도 한 개의 할로겐, 특히 한 개 내지 다섯 개의 할로겐, 특히 한 개 내지 네 개의 할로겐, 즉 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 할로겐으로 치환된 상기 기의 치환을 나타낸다.

용어 "할로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 적어도 한 개의 할로겐, 특히 한 개 내지 다섯 개의 할로겐, 특히 한 개 내지 세 개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정 "할로알킬"은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필 및 플루오로부틸이다. 추가의 특정 "할로알킬"은 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다.

용어 "할로알콕시"는, 단독으로 또는 조합으로, 적어도 한 개의 할로겐으로 치환된, 특히 한 개 내지 다섯 개의 할로겐, 특히 한 개 내지 세 개의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 특정 "할로알콕시"는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시이다. 추가의 특정 "할로알콕시"는 디플루오로메톡시이다.

용어 "하이드록실" 및 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합으로, -OH 기를 의미한다.

용어 "카르보닐"은, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)- 기를 의미한다.

용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합으로, 일차 아미노 기(-NH₂), 이차 아미노 기(-NH-) 또는 삼차 아미노 기(-N-)를 의미한다.

용어 "시아노"는, 단독으로 또는 조합으로, -CN 기를 의미한다.

용어 "헤테로시클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 단일불포화 고리 시스템을 의미한다. 일부 특정 구체예에서 용어 "헤테로시클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 단일불포화 고리 시스템을 의미할 수 있다. "헤테로시클로알킬"의 예는 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 피롤리디닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 피페리딜, (7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, [rac-(1R,5S)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일], [rac-(1S,5R)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일 및 [rac-(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]이다. "헤테로시클로알킬"의 특정 예는 피페라진-1-일, 4-피페리딜, 피롤리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, (7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일 및 (8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일이다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 및 트리플루오로아세트산으로써 형성된다. 또한 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지의 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 양쪽성이온의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 형성된 염이다.

출발 물질 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd Ed., 1999, Wiley, New York에 기재된 바와 같은)가 당업계에서 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 트리틸(Trt), 2,4.디메톡시벤질(Dmb), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트(Teoc), 카르보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카르보닐(Moz)이다. 보호기의 특정 예는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다.

본 발명의 특정 구체예는 적어도 하나의 치환기가 적어도 하나의 방사성 동위원소를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 방사성 동위원소의 특정 예는 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C 및 ¹⁸F이다.

또한, 본 발명은 적용 가능한 경우 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학 이성질체, 즉 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체뿐만 아니라 이의 용매화물을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 분자의 다양한 치환기의 특성에 따라 추가적인 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성질체를 생성할 것이고 혼합물 중에 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물로서 가능한 모든 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명에 포함되도록 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 포함하는 시약을 사용하여 필요한 경우 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 x-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 경우, 개별 거울상이성질체가 단리되도록 화합물의 라세미 혼합물이 분리될 수 있다. 분리는 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링하여 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고 이어서, 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의한 개별 부분입체이성질체의 분리와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.

용어 "비대칭 탄소 원자"는 네 개의 상이한 치환기가 있는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프렐로그 규약에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.

따라서 본 발명은 또한 특히 다음에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 피페라진-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, (8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 피롤리딘-1-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, (7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-피페리딜, [rac-(1R,5S)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일], [rac-(1S,5R)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일 또는 [rac-(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]이고, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 피페라진-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, (8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 피롤리딘-1-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, (7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일 또는 4-피페리딜이고, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 피페라진-1-일, 4-피페리딜, 피롤리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, (7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일 또는 (8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일이고, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피페라진-1-일인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-피페리딜인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 (7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 (7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 [rac-(1R,5S)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일], [rac-(1S,5R)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일 또는 [rac-(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]이고, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 각 사례는 R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 셋 또는 넷의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R¹은 수소 또는 알킬인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R²는 수소, 시클로알킬, 알케닐, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 알콕시인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R²는 수소, 시클로프로필, 이소프로페닐, 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 메톡시인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R²는 알킬, 할로알킬 또는 알콕시인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R²는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R³은 알킬 또는 할로겐인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R³은 메틸 또는 클로로인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R⁴는 할로겐, 알킬 또는 헤테로시클로알킬인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R⁴는 알킬인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R⁴는 메틸인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R⁴는 할로겐인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R⁴는 플루오로, 메틸 또는 피롤리디닐인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, R⁴는 플루오로인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, A₁은 -N-이고, A²는 -N-이고, A₃은 -CH-인 화합물;

본 발명에 따른 화합물로서, A₁은 -N-이고, A₂는 -C-이고, A₃은 -O-인 화합물; 및

본 발명에 따른 화합물로서, A₁은 -CH-이고, A₂는 -C-이고, A₃은 -O-인 화합물.

본 발명은 또한 특히 다음에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화학식 (Ia)의 화합물

(Ia)

여기서 화학식 (Ia)의 화합물은 A₁이 -N-이고, A²가 -N-이고, A₃이 -CH-인 화학식 (I)의 화합물임; 및

본 발명에 따른 화학식 (Ib)의 화합물

(Ib)

여기서 화학식 (Ib)의 화합물은 A₂가 -C-이고 A₃이 -O-인 화학식 (I)의 화합물임.

본 발명은 또한

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-에틸-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

2-(2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-시클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-이소프로페닐-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-이소프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-플루오로-4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-[8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

2-(4-플루오로-4-피페리딜)-7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1R,5S)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 ;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1S,5R)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1R,5S)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1S,5R)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3S,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3S,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 및

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택된 화합물

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한

7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 또는 7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 또는 7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 및

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 ;

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 및

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 및

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 및

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 및

2-(4-플루오로-4-피페리딜)-7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 합성은 예를 들어 다음 반응식에 따라 달성될 수 있다. R¹-R⁴ 및 A₁-A₃은 달리 명시하지 않는 한 위에서 정의된 바와 같다.

반응식 1

R¹이 N-연결된 헤테로시클로알킬 또는 N-연결된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조는 K₂CO₃과 같은 염기 및 DMF와 같은 극성 용매의 존재하에 시판되는 5-브로모티아졸-2-아민(또는 이의 적합한 유도체) 2와 R¹ 헤테로사이클 또는 헤테로아릴(여기서 R¹은 보호기를 추가로 포함할 수 있음)의 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 시작되어, 3이 생성된다. 시판되는 비스(2,4,6-트리클로로페닐) 프로판디오에이트와의 축합 후, 생성된 중간체 4를 얻었고, 이는 트리에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재하에 토실 클로라이드와 쉽게 반응하여 5를 얻었다. 5와 적합한 보론산 6 사이의 스즈키-교차 커플링 반응, 여기서 -B(OR)₂에서 각 R이 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 -B(OR)₂가 선택적으로 치환된 디옥사보롤라닐이다. K₂CO₃과 같은 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합물에서 5 및 6 사이의 스즈키-교차 커플링은, 화학식 (I)의 화합물을 생성한다 (R¹ 모이어티상의 보호기의 최종적인 제거 후).

반응식 2

R¹이 C-연결된 헤테로시클로알킬, C-연결된 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴 또는 알킬인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 합성은 시판되는 알데히드(또는 본원에서 아래에 기재된 바와 같이 여기서 R¹은 보호기를 추가로 포함할 수 있음) 7로 시작하며, 이는 티오우레아와의 순차적인 브롬화 및 고리화 후 화학식 3의 아미노티아졸 유도체로 쉽게 전환된다. 이후 중간체 3으로부터 반응식 1에서와 동일한 합성 순서를 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 형성한다 (R¹ 모이어티상의 보호기의 최종적인 제거 후).

반응식 3

대안적으로, R¹이 C-연결된 헤테로시클로알킬, C-연결된 헤테로아릴, 시클로알킬 아릴 또는 알킬인 화학식 (I)의 화합물이 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 이러한 대안적인 합성은 5-브로모티아졸-2-아민 화합물(또는 이의 유도체) 2로부터 출발하며, 이는 화학식 R¹B(OH)₂의 보론산과의 스즈키-교차 커플링을 겪어 화학식 3의 중간체(여기서 R¹은 보호기를 추가로 포함할 수 있음)를 생성한다. 이후 중간체 3으로부터 반응식 1에서와 동일한 합성 순서를 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 형성한다 (R¹ 모이어티상의 보호기의 최종적인 제거 후).

따라서 본 발명은 또한 다음 단계 중 적어도 하나를 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 제조 공정에 관한 것이다:

(a) 화학식 (B1)의 화합물과

(B1)

화학식 (B2)의 화합물이

(B2)

적합한 용매 중에서 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 반응하여 (여기서 n은 0 또는 1이고, X는 O-토실레이트, O-트리플레이트, O-메실레이트 또는 할로겐이고, 여기서 -B(OR)₂에서 각 R은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 -B(OR)₂는 선택적으로 치환된 디옥사보롤라닐임) 화학식 (B3)의 화합물에 도달하는 단계

(B3)

(b) 적합한 용매 중에서 산의 존재하에 화학식 (B3)의 화합물(여기서 n은 1)이 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계

(I)

여기서 공정에서 R¹, R², R³, R⁴, A₁, A₂ 및 A₃은 위에 정의된 바와 같고, PG는 보호기이다.

단계 (a)의 반응은 편리하게 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는 예를 들어 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있다;

단계 (a)의 반응에서, 염기는 예를 들어 K₂CO₃, Li₂CO₃, Na₂CO₃, KOtBu, Cs₂CO₃, NaOtBu 또는 LiOtBu, 특히 K₂CO₃일 수 있다;

단계 (a)의 반응에서, 팔라듐 촉매는 예를 들어 Pd(dppf)Cl₂ · CH₂Cl₂(CAS#95464-05-4) 또는 XPhos PdG4(CAS#1599466-81-5)일 수 있다;

단계 (a)의 반응에서, X는 편리하게는 O-토실레이트 또는 클로로, 특히 O-토실레이트이다;

단계 (a)의 반응에서, B(OR)₂는 예를 들어 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 알킬로 선택적으로 치환된 디옥사보롤라닐, 특히 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일일 수 있다;

단계 (a)의 반응을 위한 편리한 조건은 약 20 ℃ - 150 ℃, 특히 약 40 ℃ - 130 ℃, 더욱 특히 약 60 ℃ - 110 ℃, 특히 약 90 ℃이다;

단계 (a)의 반응을 위한 특정 조건은 약 90 ℃에서 약 2 시간 - 8 시간 동안 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합물 중 K₂CO₃의 사용이다;

단계 (b)의 반응은 편리하게 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는 예를 들어 CH₂Cl₂ 또는 1,4-디옥산일 수 있다;

단계 (b)의 반응에서 산은 예를 들어 TFA 또는 HCl일 수 있다;

단계 (b)의 반응을 위한 편리한 조건은 약 0 ℃ - 100 ℃, 특히 약 5 ℃ - 80 ℃, 더욱 특히 약 10 ℃ - 60 ℃, 특히 약 15 ℃ - 40 ℃이다;

단계 (b)의 반응을 위한 특정 조건은 약 15-40 ℃에서 약 1 시간 - 24 시간 동안, 특히 약 1 시간 - 3 시간 동안 CH₂Cl₂ 중 TFA의 사용이다;

이 과정에서, 보호기는 예를 들어 Boc, Trt 또는 Dmb, 특히 Boc일 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 공정에 따라 제조된, 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 또한 특히 다음에 관한 것이다:

치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물;

본 발명에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물;

신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물;

헌팅턴병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물;

신경퇴행성 질환, 특히 헌팅턴병의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도;

신경퇴행성 질환, 특히 헌팅턴병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도; 및

신경퇴행성 질환, 특히 헌팅턴병의 치료 또는 예방 방법으로서, 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.

본 발명의 특정 구체예는 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 적용 가능한 경우, 화학식 (I)의 화합물의 상응하는 중수소화 형태에서 모든 치환기를 포함한다.

광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 구체예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 화합물이 중량으로 > 90 %의 원하는 이성질체, 특히 중량으로 > 95 %의 원하는 이성질체, 또는 더욱 특히 중량으로 > 99 %의 원하는 이성질체를 포함함을 의미하고, 상기 중량 퍼센트는 화합물의 이성질체(들)의 총 중량을 기준으로 한다. 카이랄 순수 또는 카이랄 농축 화합물은 카이랄 선택적 합성에 의해 또는 거울상이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 최종 생성물 또는 대안적으로 적합한 중간체에서 수행될 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리한 뇌 침투 특성을 갖는다.

또한 본 발명의 구체예는 기재된 공정 중 어느 하나에 따라 제조된, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제로서(예를 들어 약제학적 제제의 형태로) 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 내부적으로, 예컨대 경구로(예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예를 들어 비강 스프레이 형태로), 직장으로(예를 들어 좌약 형태로) 또는 국소 안구로(예를 들어 용액, 연고, 겔 또는 수용성 고분자 삽입물 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로, 정맥내로, 또는 안구내로(예를 들어 멸균 주사 용액의 형태로) 실시될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 보조제로서 사용될 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.

용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.

주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.

좌약에 적합한 보조제는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.

국소 안구 제형에 적합한 보조제는 예를 들어 시클로덱스트린, 만니톨 또는 당업계에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.

더욱이, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 포함할 수 있다.

투여량은 넓은 한계에서 다양할 수 있으며, 각 특정 경우에 개별 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예를 들어 인당 약 300 mg)의 일일 투여량은 바람직하게는 1-3 개별 용량으로 나누어지고, 이는 예를 들어 적절하다면 동일한 양으로 구성될 수 있다. 국소 투여의 경우, 제형은 0.001 중량% 내지 15 중량%의 약제를 함유할 수 있으며 필요한 용량은 0.1 내지 25 mg일 수 있으며 1 일 또는 주당 단일 용량으로 또는 1일 다중 용량으로(2 내지 4 회), 또는 주당 다중 용량으로 투여할 수 있다. 하지만, 표시되는 경우 본원에 주어진 상한 또는 하한을 초과할 수 있음이 명백할 것이다.

약제학적 조성물

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료적 활성 물질로서, 예를 들어 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌약 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액 형태로 실시될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적 제제의 제조를 위한 약제학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 등은 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

더욱이 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제와 같은 약제학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 포함할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제가 또한 본 발명에 의해 제공되고, 이의 제조 공정 또한 그러하며, 이는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및, 원하는 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약(galenical) 투여 형태로 만드는 단계를 포함한다.

투여량은 넓은 한도 내에서 다양할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별 요건에 따라 조정되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우 성인에 대한 투여량은 일당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 일반식 (I)의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한 상한은 이것이 표시된 것으로 확인된 때 초과될 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시하지만, 단지 이를 대표하는 역할을 한다. 약제학적 제제는 편리하게는 약 1-500 mg, 특히 1-100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:

실시예 A

하기 조성의 정제는 일반적인 방식으로 제조된다:

성분	mg/정제
성분	5	25	100	500
화학식 (I)의 화합물	5	25	100	500
락토스 무수 DTG	125	105	30	150
Sta-Rx 1500	6	6	6	60
미세결정질 셀룰로스	30	30	30	450
마그네슘 스테아레이트	1	1	1	1
전체	167	167	167	831

표 1: 가능한 정제 조성

제조 절차

1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.

2. 과립을 50℃에서 건조한다.

3. 과립을 적합한 분쇄 장비에 통과시킨다.

4. 성분 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한 후; 적합한 압력으로 압축한다.

실시예 B-1

하기 조성의 캡슐이 제조된다:

성분	mg/캡슐
성분	5	25	100	500
화학식 (I)의 화합물	5	25	100	500
가수 락토스	159	123	148	-
옥수수 전분	25	35	40	70
탈크	10	15	10	25
마그네슘 스테아레이트	1	2	2	5
전체	200	200	300	600

표 2: 가능한 캡슐 성분 조성

제조 절차

1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.

2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.

3. 적합한 캡슐에 채운다.

화학식 (I)의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 믹서에서 이후 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 믹서로 다시 옮기고; 이에 활석을 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.

실시예 B-2

하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

성분	mg/캡슐
화학식 (I)의 화합물	5
황색 왁스	8
수소화 대두유	8
부분적으로 수소화된 식물성 오일	34
대두유	110
전체	165

표 3: 가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성

성분	mg/캡슐
젤라틴	75
글리세롤 85 %	32
Karion 83	8 (건조물)
티탄 디옥사이드	0.4
산화철 황색	1.1
전체	116.5

표 4: 가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성

제조 절차

화학식 (I)의 화합물을 다른 성분의 가온 용융에서 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐은 일반적인 절차에 따라 처리된다.

실시예 C

하기 조성의 좌약이 제조된다:

성분	mg/좌약
화학식 (I)의 화합물	15
좌약 덩어리	1285
전체	1300

표 5: 가능한 좌약 조성

제조 절차

좌약 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 녹이고, 완전히 혼합하고 45℃로 냉각한다. 그 후, 미분된 화학식 (I)의 화합물 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌약 몰드에 붓고, 식힌 다음; 좌약을 몰드로부터 제거하고 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.

실시예 D

하기 조성의 주사 용액이 제조된다:

성분	mg/주사 용액
화학식 (I)의 화합물	3
폴리에틸렌 글리콜 400	150
아세트산	pH 5.0까지 충분한 양
주사용수	1.0 ml까지

표 6: 가능한 주사 용액 조성

제조 절차

화학식 (I)의 화합물을 주사를 위해 폴리에틸렌 글리콜 400 및 물의 혼합물에 용해시킨다 (일부). pH를 아세트산에 의해 5.0로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 초과량을 사용하여 바이알에 채우고 멸균한다.

실시예 E

하기 조성의 사쉐(sachet)가 제조된다:

성분	mg/사쉐
화학식 (I)의 화합물	50
락토스, 미분	1015
미세결정질 셀룰로스 (AVICEL PH 102)	1400
소듐 카르복시메틸 셀룰로스	14
폴리비닐피롤리돈 K 30	10
마그네슘 스테아레이트	10
향료 첨가제	1
전체	2500

표 7: 가능한 사쉐 조성

제조 절차

화학식 (I)의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고 사쉐에 채운다.

실시예

약어:

AcCl: 아세틸 클로라이드; ACN: 아세토니트릴; AcOH: 아세트산; Boc: tert-부틸옥시카르보닐; DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드; DCM: 디클로로메탄; DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 설폭사이드; dppf: 비스(디페닐포스피노)페로센; dppp: 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판; ES+: 양성 전자분무 이온화; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; HTRF: 균일 시간 분해 형광; iPrOH: 이소프로판올; LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드; LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석법; MeOH: 메탄올; MS: 질량 분석법; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트; RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피; RT: 실온; SFC: 초임계 크로마토그래피; TBME: tert-부틸 메틸 에테르; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란.

다음의 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 대표하는 것으로 간주되어야 한다.

화학식 3의 중간체의 합성

중간체 3-1

tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트

DMSO의 용액(28.0 mL)에 (5-브로모티아졸-2-일)아민(5.0 g, 27.9 mmol), Et₃N(11.7 mL, 83.8 mmol) 및 시판되는 1-boc-피페라진(7.8 g, 41.9 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 6 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각했다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 H₂O(100 mL) 사이에 분배하고 분리했다. 수성상을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축했다. 고체 잔류물을 EtOAC/n-헵탄에서 트리터레이션하고 여과에 의해 고체를 수집하고 진공하에 건조하여 tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트를 밝은 갈색 고체(3.30 g, 42 % 수율)로 얻었다. MS (ES+) m/z: 285.2 [(M+H)⁺].

중간체 3-2

tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트

단계 1: 4-(2-아미노티아졸-5-일)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 같은 카르비놀을 Katritzky et.al. CAN. J. CHEM. volume 66, 1988에 의해 상세히 설명된 실험 절차에 따라 얻었다.

단계 2: TFA(5 mL) 중 4-(2-아미노티아졸-5-일)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(300 mg, 0.962 mmol)의 용액을 Boc 탈보호 및 탈수가 완료에 도달할 때까지, 일반적으로 4 내지 16 시간 65 ℃에서 교반했다. 휘발성 물질을 증발시킨 다음 톨루엔(15 mL x 3)과 함께 공비시키고, 이후 잔류물을 9 mL의 1M NaHCO₃ 및 1,4-디옥산의 1:1 혼합물에 재현탁하고, 0 ℃로 냉각하고 Boc 무수물(231 mg, 1.06 mmol)로 처리했다. 완료되면, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 실리카 겔에서 정제하고, DCM 중 MeOH로 0로부터 20%까지 25 분 만에 용리시켰다.

4-(2-아미노티아졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 유도체 3-2(160 mg, 59 % 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 282.2 [M+H]⁺.

중간체 3-3

tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트

DMF의 교반되는 용액(10.0 mL)에 (5-브로모티아졸-2-일)아민(1.0 g, 5.59 mmol), K₂CO₃(3.09 g, 22.3 mmol) 및 시판되는 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.44 g, 6.7 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 DMF를 대부분 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 NaHCO₃의 1M 수용액(50 mL) 사이에 분배하고 분리했다. 수성상을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/ MeOH)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트를 주황색 고체(1.06 g, 60 % 수율)로 얻었다. MS (ES+) m/z: 313.3 [(M+H)⁺].

중간체 3-4

tert-부틸 7-(2-아미노티아졸-5-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 시판되는 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 적색 오일(360 mg, 55% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 311.5 [(M+H)⁺].

중간체 3-5

tert-부틸 (2S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 시판되는 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 적색 오일(408 mg, 64% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 299.2 [(M+H)⁺].

중간체 3-6

tert-부틸 (2R)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 시판되는 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 적색 고체(339 mg, 53% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 299.2 [(M+H)⁺].

중간체 3-7

tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)-2,6-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 시판되는 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 적색 오일(328 mg, 53% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 313.3 [(M+H)⁺].

중간체 3-8

5-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸-2-아민

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 시판되는 (8aS)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 표제 화합물을 적색 오일(240 mg, 50% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 225.1 [(M+H)⁺].

중간체 3-9

tert-부틸 8-(2-아미노티아졸-5-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 시판되는 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 밝은 적색 고체(357 mg, 59% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 311.3 [(M+H)⁺].

중간체 3-10

5-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸-2-아민

중간체 3-3의 제조와 유사하게, (8aR)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진으로부터, 표제 화합물을 적색 오일(200 mg, 55% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 225.1 [(M+H)⁺].

중간체 3-11

tert-부틸 (1S,4S)-5-(2-아미노티아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 시판되는 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 적색 오일(295 mg, 51% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 297.2 [(M+H)⁺].

중간체 3-12

tert-부틸 2-(2-아미노티아졸-5-일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 적색 고체(219 mg, 33% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 311.2 [(M+H)⁺].

중간체 3-13

5-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]티아졸-2-아민

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 1-[(3S)-피롤리딘-3-일]피롤리딘으로부터, 표제 화합물을 적색 고체(517 mg, 90% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 239.2 [(M+H)⁺].

중간체 3-14

tert-부틸 2-(2-아미노티아졸-5-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

중간체 3-3의 제조와 유사하게, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 적색 고체(161 mg, 15% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 339.2 [(M+H)⁺].

중간체 3-15

tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트

단계 1: 2 구 둥근 바닥 플라스크에서 무수 CH₂Cl₂(20 mL)에 희석된 옥살릴 클로라이드(1.4 mL, 16.05 mmol)를 - 78 ℃로 냉각하고 무수 CH₂Cl₂(20 mL)에 희석된 DMSO(2.28 mL, 32.09 mmol)의 용액으로 20 분에 걸쳐 처리했다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반한 후 무수 CH₂Cl₂(20 mL)에 용해된 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.2 g, 13.95 mmol)를, 15 분에 걸쳐 첨가했다. 생성된 우유빛 용액을 45 분 동안 교반하도록 둔 후 TEA(9.72 mL, 69.77 mmol)를 적가했다. 생성된 우유빛 현탁액을 실온으로 가온하여 거품이 나는 현탁액을 얻었다.

혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 층을 분리하고 유기층을 Na₂SO₄로 처리하고, 여과하고 작은 부피로 줄였다. 잔류물을 실리카 카트리지에 로딩하고 25 분 만에 0에서 100 %까지의 헵탄 중 EtOAc의 구배, 유량 30 mL/분, ISCO 시스템으로 정제하여 4-(2-케토에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2. 8 g, 88.3% 수율)를 백색 결정질 분말로 얻었다. MS (ES+) m/z: 172.1 [M+H-부텐]⁺.

단계 2: THF(72 mL) 중 4-(2-케토에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.8. g, 12.32 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각했다. 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드(4.72 g, 12.56 mmol)를 20 분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 백색 현탁액을 얻었다. 완료되면, 반응물을 1M 용액의 소듐 티오설페이트로 퀀칭하고, 디에틸에테르 및 1 M NaHCO₃로 희석했다. 추출하고 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 실리카 겔을 통해 정제하여 4-(1-브로모-2-케토-에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.6 g, 69 % 수율)를 무색 고체로 얻었다.

단계 3: EtOH(57 mL) 중 4-(1-브로모-2-케토-에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.6 g, 8.49 mmol)의 용액에 티오우레아(711 mg, 9.34 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 환류시켰다. 완료되면, 혼합물을 증발 건조하고 잔류물을 실리카 겔을 통해 정제하여 4-(2-아미노티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.3 g, 54.2 % 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 284.4 [M+H]⁺.

중간체 3-16

tert-부틸 (3R,4R)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트

및

단계 1: 4-(2-에톡시-2-케토-에틸리덴)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

자기 교반 막대, 적하 깔때기 및 온도계가 장착된 화염 건조된 500 mL 4 구 플라스크에서, 미네랄 오일 중 소듐 하이드라이드 60 % 분산액(2.0 g, 46.0 mmol, 1 당량)을 테트라히드로푸란, 엑스트라 드라이(200 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트(9.8 g, 8.8 mL, 43.7 mmol, 0.950 당량)의 용액에 25 분에 걸쳐 0-5 ℃에서 조금씩 첨가했다. 빙조를 제거하고 혼합물을 60 분 동안 교반했다. 테트라히드로푸란, 엑스트라 드라이(100 mL)에 용해된 3-플루오로-4-케토-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(10 g, 46.0 mmol, 1 당량)를 30 분에 걸쳐 적가했다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액(160 mL)로 퀀칭하고 이후 물(250 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL) 사이에 분배했다. 유기층을 분리했다. 수성층을 100-ml 에틸 아세테이트 1 부분으로 추출했다. 조합된 유기층을 200-ml 염수 1 부분으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 용리액으로서 헵탄 / 에틸 아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의한 정제가 4-(2-에톡시-2-케토-에틸리덴)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(8.51 g, 64%)를 무색 오일로 제공했다. MS (ES+) m/z: 188.0 ([M+H-C₅H₈O₂]⁺).

단계 2: tert-부틸 (3SR,4RS)-4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3SR,4SR)-4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

2 L 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 아세테이트(567 mL) 중 4-(2-에톡시-2-케토-에틸리덴)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(8.51 g, 29.6 mmol, 1 당량)의 용액을 세 번의 진공 / 아르곤 사이클에 의해 탈기했다. 목탄 담지 팔라듐 10%(3.15 g, 2.96 mmol, 0.100 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기(1 bar, 실온)하에 1 시간 동안 교반하면서 수소로 다시 채웠다. 촉매를 데칼라이트 패드로 여과하여 제거했다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 메틸 tert-부틸에테르 / 헵탄을 사용한 플래시 크로마토그래피에 의한 정제가 tert-부틸 (3SR,4SR)-4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(2.18 g, 25 %)를 무색 점성 오일로 그리고 tert-부틸 (3SR,4RS)-4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(5.87 g, 69 %)를 무색 점성 오일로 제공했다.

단계 3: (3SR,4SR)-3-플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

온도계 및 적하 깔때기가 장착된 화염 건조된 500 mL 4 구 플라스크에서, (3SR,4RS)-4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(5.87 g, 20.3 mmol, 1 당량)를 테트라히드로푸란, 엑스트라 드라이(298 mL)에 용해했다. THF 중 1 M 리튬 알루미늄 하이드라이드(20.3 mL, 20.3 mmol, 1 당량)를 30 분에 걸쳐 0-5 ℃에서 첨가했다. 교반을 2 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 물(0.770 mL), 2M 수성 NaOH(0.770 mL) 및 물(2.31 mL)의 후속 첨가에 의해 퀀칭했다. 빙조를 제거하고 생성된 슬러리를 밤새 교반했다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 제거했다. 필터 케이크를 THF로 세척했다. 여과액을 증발시켜 미정제 표제 화합물(4.72 g, 94%)을 무색 오일로 얻었다.

단계 4: (3SR,4RS)-3-플루오로-4-(2-케토에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

디클로로메탄(140 mL) 중 (3SR,4RS)-3-플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.83 g, 7.4 mmol, 1 당량)의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤조디옥솔-3-(1H)-온(3.14 g, 7.4 mmol, 1 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반했다. TBME를 첨가했다. 고체를 여과에 의해 제거했다. 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트 2 부분으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 1 부분으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 미정제 표제 화합물(2 g)을 백색 반고체로 얻었고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.

단계 5: tert-부틸 (3SR,4SR)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

중간체 3-15, 단계 2 및 3과 유사하게, tert-부틸 (3SR,4RS)-3-플루오로-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터, (3SR,4SR)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(1.22 g, 28% 수율)를 백색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 302.1 [M+H]⁺.

단계 6: tert-부틸 (3R,4R)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

및

1.2 g의 (3SR,4SR)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트로부터, 카이랄 SFC 분리(컬럼: 5 μm, 250*20 mm, 카이랄 아밀로스-2 및 20%MeOH + 0.2% Et₂NH)를 사용하여 tert-부틸 (3R,4R)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(MS (ES+) m/z: 302.1 [M+H]⁺) 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(MS (ES+) m/z: 302.1 [M+H]⁺)를 별도로 회백색 고체로 얻었다.

중간체 3-17

tert-부틸 (3SR,4RS)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트

중간체 3-16의 제조와 유사하게, tert-부틸 (3SR,4RS)-4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 3-16으로 단계 2에서 얻음)로부터 출발하여, 표제 화합물 tert-부틸 (3SR,4RS)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(800 mg)를 회백색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 302.2 [M+H]⁺.

중간체 3-18

tert-부틸 (7RS)-7-(2-아미노티아졸-5-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트

중간체 3-16의 제조와 유사하게, tert-부틸 7-옥소-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트로부터 출발하여, 표제 화합물인 tert-부틸 (7RS)-7-(2-아미노티아졸-5-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트를 백색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 310.2 [M+H]⁺.

중간체 3-19

tert-부틸 rac-(1R,5S)-7-(2-아미노티아졸-5-일)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 및 tert-부틸 rac-(1S,5R)-7-(2-아미노티아졸-5-일)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

및

중간체 3-16의 제조와 유사하게, tert-부틸 7-옥소-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트로부터 출발하여, 표제 화합물인 tert-부틸 rac-(1R,5S)-7-(2-아미노티아졸-5-일)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 및 tert-부틸 rac-(1S,5R)-7-(2-아미노티아졸-5-일)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트를 백색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 326.1 [M+H]⁺.

중간체 3-20:

벤질(1S,5R)-6-(2-아미노티아졸-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트

단계 1 (시클로프로판화): 2 구 둥근 바닥 플라스크에서 무수 Et₂O(20 mL)에 용해된 3-피롤린-1-카르복실산 벤질 에스테르(2 g, 9.84 mmol)를 실온에서 교반하면서 로듐 아세테이트 이합체(22 mg, 0.049 mmol)로 처리했다. 이후 혼합물을 무수 Et₂O(10 mL)에 희석된 에틸 디아조아세테이트(1.53 mL, 14.76 mmol)의 용액으로 3 시간에 걸쳐 처리하고, 첨가되면 혼합물을 밤새 실온에서 교반하도록 두었다.

혼합물을 30 mL Et₂O로 희석하고, 셀라이트에서 여과하고, 통과액을 먼저 하우스 진공하에 증발시킨 다음 고진공하에 증발시켰다. 갈녹색 잔류물을 5 mL CH₂Cl₂에 녹이고 80 g 실리카 카트리지에 로딩하고 헵탄 중 EA의 구배: 5 분 100% 헵탄 이후 35 분 만에 60% EA까지의 선형 구배, 유량 40 mL/분, ISCO 시스템으로 정제하여 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실산 O3-벤질 에스테르 O6-에틸 에스테르(890 mg, 32% 수율)를 황색 오일로 얻었다. 이 화합물은 Synlett, 1996 Katherine E. Brighty and Michael J. Castaldi에 설명되어 있다. 형성된 두 번째 부분입체이성질체(520 mg, 19%)를 컬럼 크로마토그래피 동안 분리했다.

단계 2 (에스테르 환원): 0 ℃로 냉각된 무수 THF(12 mL) 중 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실산 O3-벤질 에스테르 O6-에틸 에스테르(890 mg, 3.08 mmol)의 용액에, THF 중 리튬 보로하이드라이드 2M(6.18 mL, 12.30 mmol)를 실온으로 잠시 교반하며 세 부분으로 첨가하고 이후 65 ℃로 16 시간 동안 교반했다. 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각하고 7 mL의 메탄올로 적가 방식으로 처리했다. 15 분 동안 교반하면 가스 발생이 시작되었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 25 mL의 1M HCl 용액으로 조심스럽게 처리하고, 디에틸에테르로 희석하고 추출했다. 유기층을 풀링하고 Na₂SO₄로 처리하고, 여과하고 실리카 겔을 통해 정제하여 4(1S,5R)-6-메틸올-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(580 mg, 77 % 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS (ES+) m/z: 검출 불가능.

단계 3 (알코올 산화): 0 ℃로 냉각된 무수 DCM(13 mL) 중 4(1S,5R)-6-메틸올-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(580 mg, 2.35 mmol)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난을 세 부분(1.19 g, 2.81 mmol)으로 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하도록 두었다. 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각하고, 30 mL의 DCM 및 25 mL의 1 M NaHCO₃로 희석하고, 2상 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 추가 25 mL의 1 M NaHCO₃을 첨가하고 추출했다. 수층을 50 mL DCM으로 더욱 추출하고, 조합된 유기층을 30 mL 물 및 이후 염수 2 x 25 mL로 세척하고, Na₂SO₄로 처리하고, 여과하고 진공하에 건조했다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 1% MeOH에 녹이고, 40 g 실리카 카트리지에 로딩하고, 헵탄 중 EA의 구배(3 분 100% 헵탄, 이후 7 분 만에 100% EA까지의 선형 구배, 100% EA로 추가 10 분 동안 지속; 유량 40 mL/분, ISCO 시스템)로 정제하여, (1R,5S)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(550 mg, 91% 수율)를 무색 오일로 얻었다. MS (ES+) m/z: 검출 불가능.

단계 4 (비티히 동족체화): (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(3.4 g, 9.86 mmol)를 아르곤 분위기하에 5 mL의 무수 THF에 현탁시키고 현탁액을 -78 ℃로 냉각했다. 10 분 동안 교반되면, THF 중 NaHMDS의 2 M 용액(5.30 mL, 10.65 mmol)을 비티히 염에 적가 방식으로 첨가했다. 생성된 주황색 페이스트를 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 5 mL 무수 THF 중 (1R,5S)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(550 mg, 2.13 mmol)의 용액으로 처리했다. 생성된 걸쭉한 현탁액을 실온에 이르게 하고 1.5 시간 동안 교반했다. 완료되면, 반응물을 30 mL의 EA로 희석하고, 0 ℃로 냉각하고 25 mL 물로 처리하고 15 분 동안 교반했다. 실온으로 가온되면, 혼합물을 분리하고 수성층을 2 x 30 mL EA로 추출하고, 조합된 유기물을 20 mL 물 이후 20 mL 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 처리하고, 여과하고 진공하에 건조했다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 녹이고, 40 g 실리카 카트리지에 로딩하고 헵탄 중 EA의 구배: 3 분 100% 헵탄 이후 17 분 만에 80% EA까지의 선형 구배, 유량 30 mL/분, ISCO 시스템으로 정제하여 (1S,5R)-6-[(E)-2-메톡시비닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(370 mg, 64% 수율)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR은 기하 이성질체의 3:1 혼합물을 보여준다.

단계 5 (에놀 에테르 가수분해): 0 ℃로 냉각된 시약 등급 아세톤(15 mL) 중 (1S,5R)-6-[(E)-2-메톡시비닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(650 mg, 2.38 mmol)의 용액에, 4 mL의 25% w/vol 수성 HCl을 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하도록 두었다. 완료되면, 혼합물을 50 mL의 NaHCO₃(포화)에 붓고, 75 mL EA로 희석하고, 15 분 동안 교반하고 추출했다. 유기층을 30 mL의 NaHCO₃(포화) 이후 30 mL 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 처리하고, 여과하고 진공하에 건조했다. 잔류물을 8 mL CH₂Cl₂에 녹이고, 40 g 실리카 카트리지에 로딩하고 헵탄 중 EA의 구배(3 분 100% 헵탄, 이후 17 분 만에 80% EA까지의 선형 구배, 80% EA로 추가 5 분 동안 지속; 유량 35 mL/분, ISCO 시스템)으로 정제하여 (1R,5S)-6-(2-케토에틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(570 mg, 93% 수율)를 무색 오일로 얻었다.

단계 6 (α-염소화/티아졸 형성): 0 ℃로 냉각된 무수 DCM(6 mL) 중 (1R,5S)-6-(2-케토에틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(570 mg, 2.20 mmol)의 용액에, N-클로로석신이미드를 한 부분(308 mg, 2.31 mmol)으로 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한 후 L-프롤린(50.6 mg, 0.44 mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 다음 실온에 이르게 하고 3 시간 동안 교반했다. 완료되면, 반응물을 25 mL의 0.1 M NaHCO₃으로 퀀칭하고, 혼합물을 분리하고 DCM 층을 Na₂SO₄로 처리하고, 여과하고 진공하에 건조했다.

미정제 클로로-알데히드 잔류물을 무수 Me-THF(10 mL)에 녹이고, 물(800 μL, 44 mmol), N-메틸모르폴린(360 μL, 3.3 mmol), 티오우레아(670 mg, 8.8 mmol)로 처리하고, 혼합물을 격렬하게 교반하며 84 ℃로 가열했다. 밤새 교반되면, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 50 mL의 Me-THF 및 30 mL 물로 희석하고, 추출하고 유기층을 물의 제2 부분(30 mL)으로 역세척했다. 유기층을 진공에서 건조하고 황색 잔류물을 6 mL DCM에 녹이고 (침전이 발생함), 1 mL MeOH 중 7N 암모니아로 처리하고 40 g 실리카 카트리지에 로딩하고 DCM 중 MeOH의 구배: 5 분 100% DCM 이후 25 분 만에 20% MeOH까지의 선형 구배, 유량 40 mL/분, ISCO 시스템으로 정제하여 (1R,5S)-6-(2-아미노티아졸-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(320 mg, 46% 수율)를 황색 분말로 얻었다. MS (ES+) m/z: 316.2 [(M+H)⁺].

중간체 5의 합성

중간체 5-1

tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트

단계 1: tert-부틸 4-(7-히드록시-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조

톨루엔 중 4-(2-아미노티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(중간체 3-1, 3.30 g, 11.6 mmol) 및 시판되는 말론산 비스(2,4,6-트리클로로페닐) 에스테르(5.37 g, 11.6 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고 1 시간 동안 교반했다. 생성된 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 10-mL 톨루엔 3 부분으로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(3.38 g, 83%)을 밝은 갈색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 353.2 [(M+H)⁺].

단계 2: tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트의 제조

CH₂Cl₂(96 mL) 중 tert-부틸 4-(7-히드록시-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(3.38 g, 9.59 mmol) 및 Et₃N (1.94 g, 2.67 mL, 19.18 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.19 g, 11.51 mmol)를 실온에서 첨가하고 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 200-mL 2% HCl 수용액, 200-ml 2% 소듐 하이드록사이드 수용액 이어서 200 mL의 물로 순차적으로 세척했다. 유기층을 진공에서 직접 농축했다. 잔류물을 따뜻한 에틸 아세테이트 / n-헵탄(2:1, 75 ml)에서 트리터레이션했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 / n-헵탄(2:1) 25 ml 3 부분으로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(3.87 g, 80%)을 밝은 갈색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 507.3 [(M+H)⁺].

중간체 5-2

tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(중간체 3-2)로부터 표제 화합물(120 mg)을 백색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)⁺].

중간체 5-3

tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일] 피페라진-1-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트(중간체 3-3)로부터 표제 화합물(600 mg)을 주황색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 535.3 [(M+H)⁺].

중간체 5-4

tert-부틸 7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4,7-디아자스피로[2.5] 옥탄-4-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 7-(2-아미노티아졸-5-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(중간체 3-4)로부터 표제 화합물(300 mg)을 주황색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 533.3 [(M+H)⁺].

중간체 5-5

tert-부틸 (2S)-2-메틸-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 (2S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트(중간체 3-5)로부터 표제 화합물(469 mg)을 갈색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 521.3 [(M+H)⁺].

중간체 5-6

tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 (2R)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트(중간체 3-6)로부터 표제 화합물(410 mg)을 주황색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 521.3 [(M+H)⁺].

중간체 5-7

tert-부틸 2,6-디메틸-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)-2,6-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트(중간체 3-7)로부터 표제 화합물(160 mg)을 주황색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 535.4 [(M+H)⁺].

중간체 5-8

[5-옥소-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일] 4-메틸벤젠설포네이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, 5-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸-2-아민(중간체 3-8)으로부터 표제 화합물(200 mg)을 주황색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 447.6 [(M+H)⁺].

중간체 5-9

tert-부틸 8-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 8-(2-아미노티아졸-5-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(중간체 3-9)로부터 표제 화합물(150 mg)을 주황색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 533.4 [(M+H)⁺].

중간체 5-10

[5-옥소-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일] 4-메틸벤젠설포네이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, 5-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸-2-아민(중간체 3-10)으로부터 표제 화합물(150 mg)을 주황색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 447.6 [(M+H)⁺].

중간체 5-11

tert-부틸 (1S,4S)-5-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 (1S,4S)-5-(2-아미노티아졸-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(중간체 3-11)로부터 표제 화합물(316 mg)을 갈색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 519.3 [(M+H)⁺].

중간체 5-12

tert-부틸 2-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 2-(2-아미노티아졸-5-일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트(중간체 3-12)로부터 표제 화합물(200 mg)을 갈색 고체로 제조했다.

중간체 5-13

[5-옥소-2-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일] 4-메틸벤젠설포네이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, 5-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]티아졸-2-아민(중간체 3-13)으로부터 표제 화합물(394 mg)을 갈색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 461.2 [(M+H)⁺].

중간체 5-14

tert-부틸 2-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2,8-디아자스피로 -[4.5]데칸-8-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 2-(2-아미노티아졸-5-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(중간체 3-14)로부터 표제 화합물(118 mg)을 갈색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 561.3 [(M+H)⁺].

중간체 5-15

tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 3-15)로부터 표제 화합물(100 mg)을 갈색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 506.4 [(M+H)⁺].

중간체 5-16

tert-부틸 4-히드록시-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 3-2와 유사하게 제조될 수 있음)로부터 표제 화합물(310 mg)을 백색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 522.2 [(M+H)⁺].

중간체 5-17

tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

및

중간체 5-1의 제조와 유사하게, 표제 화합물을 회백색 고체로 tert-부틸 (3R,4R)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 각각(중간체 3-16)으로부터 별도로 제조했다. 각 거울상이성질체에 대해 MS (ES+) m/z: 524.2 [(M+H)⁺].

중간체 5-18

tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

및

단계 1: 중간체 5-1의 제조와 유사하게, tert-부틸 (3SR,4RS)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 3-17)로부터 tert-부틸 (3SR,4RS)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(155 mg)를 회백색 고체로 제조했다.

단계 2: 이 라세미 혼합물이 카이랄 SFC 분리(컬럼: 5 μm, 250*20 mm, 카이랄 IB 컬럼, 25%MeOH)를 거쳐 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(68 및 66 mg)를 산출했다. 각 거울상이성질체에 대해 MS (ES+) m/z: 524.2 [(M+H)⁺].

중간체 5-19

tert-부틸 (7S)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트카르복실레이트 및 tert-부틸 (7R)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트카르복실레이트

및

단계 1: 중간체 5-1의 제조와 유사하게, 라세미 tert-부틸 7-(2-아미노티아졸-5-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(중간체 3-18)로부터 라세미 tert-부틸 (7)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트카르복실레이트(133 mg)을 백색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 532.2 [(M+H)⁺]

단계 2: 두 가지 거울상이성질체 표제 화합물을 카이랄 SFC(카이랄 AD-H 컬럼, 5 μm, 250*20 mm, 45%MeOH + 0.2% Et₂NH)에 의해 더욱 분리하여 tert-부틸 (7S)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트카르복실레이트 및 tert-부틸 (7R)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4 카르복실레이트카르복실레이트를 백색 고체로 얻었다. 각 거울상이성질체에 대해 MS (ES+) m/z: 532.2 [(M+H)⁺].

중간체 5-20

tert-부틸 rac-(1R,5S)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 및 tert-부틸 rac-(1S,5R)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

및

중간체 5-1의 제조와 유사하게, 중간체 3-19로부터 표제 화합물을 백색 폼으로 제조했다 (2.14 g). MS (ES+) m/z: 548.2 [(M+H)⁺].

중간체 5-21

(1R,5S)-6-(5-케토-7-토실옥시-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르

중간체 5-1의 제조와 유사하게, 벤질(1S,5R)-6-(2-아미노티아졸-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(중간체 3-20)로부터 표제 화합물(280 mg)을 백색 고체로 제조했다. MS (ES+) m/z: 538.2 [(M+H)+].

보론산 에스테르 6의 제조

보론산 에스테르 6-1

2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

보론산 에스테르 6-1은 WO2019/057740에 따라 제조될 수 있다

보론산 에스테르 6-2

4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸

보론산 에스테르 6-2는 WO2013/119916에 따라 제조될 수 있다

보론산 에스테르 6-3

2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

보론산 에스테르 6-3은 WO2015/173181에 따라 제조될 수 있다

보론산 에스테르 6-4

2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 1: 6-클로로-2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

자기 교반 막대, 환류 응축기 및 N2-입구 발포기가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, [6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]아민(94 mg, 0.476 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(11.9 mg, 0.048 mmol)를 이소프로판올(2 mL)과 조합했다. 1-브로모-2,2-디메톡시-프로판(104.51 mg, 77.13 uL, 0.571 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 무색 용액을 24 시간 동안 75 ℃에서 교반했다. 생성된 어두운-갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(10 mL)로 희석하고 포화 NaHCO₃-수용액(10 mL)으로 세척했다. 유기층을 분리하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제물(120 mg 갈색을 띠는 점성 오일)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(46 mg, 34% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 236.1 [(M+H)⁺].

단계 2: 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

자기 교반 막대 및 캡-셉텀이 있는 건조/아르곤 플러싱된 20 mL 마이크로웨이브 튜브에서, 6-클로로-2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(300 mg, 1.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(364.7 mg, 1.44 mmol) 및 포타슘 아세테이트(352.42 mg, 3.59 mmol)를 1,4-디옥산(12 mL)과 조합했다. 황색을 띠는 미세 현탁액을 교반하고 아르곤으로 10-15 분 동안 탈기시킨 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(69.1 mg, 0.060 mmol)을 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 가열 블록(온도: 100℃)에서 22 시간 동안 교반했다. 90 분, 3.5 시간 및 6 시간 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(69 mg, 0.060 mmol)을 추가로 첨가했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 호박색 점성 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(428 mg, 48%)을 황색 점성 오일로 얻었다.

보론산 에스테르 6-5

8-에틸-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 1: 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조

이소프로판올(19 mL) 중 (4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일)아민(2000 mg, 9.6 mmol) 및 PPTS(241 mg, 0.96 mmol)의 용액에 1-브로모-2,2-디메톡시-프로판(2.11 g, 1.56 mL, 11.5 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 30 시간 동안 환류 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 1M Na₂CO₃졸(30 ml) 사이에 분배했다. 층을 분리하고, 유기층을 30-ml 염수 1 부분으로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 표제 화합물(2.37 g, 92% 수율)을 순도가 92%인 밝은 갈색 고체로 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) m/z: 246.0-248.0 [(M+H)⁺].

단계 2: 6-클로로-8-에틸-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

테트라히드로푸란(4.9 mL) 중 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(300 mg, 1.22 mmol) 및 1.5 M 디에틸징크(811 uL, 1.2 mmol)의 용액에 팔라듐테트라키스(70 mg, 0.061 mmol)를 실온에서 첨가하고 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 1M Na₂CO₃졸(30 mL) 사이에 분배했다. 조합된 유기층을 30-ml 염수 1 부분으로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제가 6-클로로-8-에틸-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(97 mg; 34% 수율)을 백색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 196.0 [(M+H)⁺].

단계 3: 8-에틸-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

1,4-디옥산(1.2 mL) 중 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(100 mg, 0.597 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(151.5 mg, 0.597 mmol, 1 당량) 및 포타슘 아세테이트(150.48 mg, 1.53 mmol)의 혼합물에 XPhos PdG4(22 mg, 0.026 mmol)를 첨가했다.

반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(5-10 mL)로 희석했다. 고체를 여과에 의해 제거했다. 여과액을 진공에서 농축하여 미정제 표제 화합물을 얻었고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용했다.

보론산 에스테르 6-6

8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 1: 6-클로로-8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

아세토니트릴(10 mL) 중 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(본원에서 위에 기재됨, 500 mg, 2.03 mmol) 및 세슘 카르보네이트(1.4 g, 4.3 mmol)의 용액에 MeOH(400 uL, 9.89 mmol)를 실온에서 첨가하고 교반을 4 시간 동안 계속했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(30 mL) 사이에 분배했다. 조합된 유기층을 30-ml 염수 1 부분으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제가 6-클로로-8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(337 mg; 84% 수율)을 백색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 198.0 [(M+H)⁺].

단계 2: 8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

표제 화합물을 6-클로로-8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진으로부터 보론산 에스테르 6-5, 단계 2의 합성과 유사하게 제조했다.

보론산 에스테르 6-7

8-시클로프로필-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 1: 6-클로로-8-시클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

1,4-디옥산(4.9 mL) 및 물(1.2 mL) 중8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(본원에서 위에서 제조됨, 300 mg, 1.2 mmol), 시클로프로필보론산(209 mg, 2.43 mmol) 및 Na₂CO₃(387 mg, 3.65 mmol)의 혼합물을 세 번의 진공 / 아르곤 사이클로 탈기시키고 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(90.2 mg, 0.122 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 가열하고 아르곤 분위기하에 주말에 걸쳐 교반했다. 시클로프로필보론산(209 mg, 2.43 mmol)의 추가 부분을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 NaHCO₃졸의 1M 수용액(50 ml) 사이에 분배했다. 유기층을 50-mL 염수 1 부분으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제가 6-클로로-8-시클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(64 mg, 15% 수율)을 순도가 61%인 밝은 갈색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 208.0 [(M+H)⁺].

단계 2: 8-시클로프로필-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

표제 화합물을 6-클로로-8-시클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진으로부터 보론산 에스테르 6-5, 단계 2의 합성과 유사하게 제조했다.

보론산 에스테르 6-8

8-이소프로페닐-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 1: 6-클로로-8-이소프로페닐-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

1,4-디옥산(5.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(본원에서 위에서 제조됨, 300 mg, 1.2 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(245 mg, 274 uL, 1.46 mmol) 및 K₂CO₃(504 mg, 3.65 mmol)의 혼합물을 세 번의 진공 / 아르곤 사이클로 탈기시키고 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(90 mg, 0.122 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 가열하고 밤새 아르곤 분위기하에 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배했다. 유기층을 50-mL 염수 1 부분으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제가 6-클로로-8-이소프로페닐-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(0.180 g, 60% 수율)을 밝은 갈색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 208.1 [(M+H)⁺].

단계 2: 8-이소프로페닐-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진:

표제 화합물을 6-클로로-8-이소프로페닐-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진으로부터 보론산 에스테르 6-5, 단계 2의 합성과 유사하게 제조했다.

보론산 에스테르 6-9

2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘

단계 1: N-(2,6-디클로로-4-메틸-3-피리딜)아세트아미드의 제조:

(2,6-디클로로-4-메틸-3-피리딜)아민(2000 mg, 11.3 mmol) 및 Ac₂O(11.53 g, 10.66 mL, 112.98 mmol)의 용액에 촉매량의 DMAP를 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올(10 mL, 169.46 mmol)을 천천히 첨가하고 교반을 30 분 동안 계속했다. 용매를 증발시키고 잔류 AcOH를 30-mL 톨루엔 1 부분과 함께 공비 증류시켜 제거했다. 잔류물을 따뜻한 에틸 아세테이트(15 mL)에서 트리터레이션했다. 헵탄(15 mL)을 첨가하고 현탁액을 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 / n-헵탄(1:1) 10 mL 2 부분으로 세척하고 진공에서 건조하여 N-(2,6-디클로로-4-메틸-3-피리딜)아세트아미드(1750 mg, 71% 수율)를 갈색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 219.1 [(M+H)⁺].

단계 2: 5-클로로-2,7-디메틸-옥사졸로[5,4-b]피리딘의 제조:

N-메틸-2-피롤리딘온(16 mL) 중 N-(2,6-디클로로-4-메틸-3-피리딜)아세트아미드(1750 mg, 7.99 mmol)의 용액에 NaH, 오일 중 55%(348.58 mg, 7.99 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 가열하고 20 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산(959 mg, 914 uL, 15.98 mmol)을 천천히 첨가하고 추가 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 1M NaHCO₃졸(20 mL) 사이에 분배했다. 유기층을 50-mL 물 1 부분 및 30-ml 염수 1 부분으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제가 5-클로로-2,7-디메틸-옥사졸로[5,4-b]피리딘(85 mg, 6% 수율)을 백색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 183.1 [(M+H)⁺].

단계 3: 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘:

표제 화합물을 5-클로로-2,7-디메틸-옥사졸로[5,4-b]피리딘으로부터 보론산 에스테르 6-5, 단계 2의 합성과 유사하게 제조했다.

보론산 에스테르 6-10

8-이소프로필-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 1: 6-클로로-8-이소프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

에틸 아세테이트(6 mL) 중 6-클로로-8-이소프로페닐-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-8의 합성에서 중간체로서 기재됨, 150 mg, 0.722 mmol)의 용액을 세 번의 진공 / 아르곤 사이클에 의해 탈기했다. 백금(IV) 산화물(16 mg, 0.072 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기하고 수소로 퍼징했다. 교반을 3 시간 동안 실온에서 수소 풍선 분위기하에 계속했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 데칼레이트 층으로 여과한 다음, 진공에서 농축하고 6-클로로-8-이소프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(110 mg, 73% 수율)을 밝은 황색 오일로 얻었다. MS (ES+) m/z: 210.0 [(M+H)⁺].

단계 2: 8-이소프로필-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진:

표제 화합물을 6-클로로-8-이소프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진으로부터 보론산 에스테르 6-5, 단계 2의 합성과 유사하게 제조했다.

보론산 에스테르 6-11

8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 1: 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-올의 제조

이소프로판올(22 mL) 중 (6-클로로-4-메톡시-피리다진-3-일)아민(1765 mg, 11.06 mmol), 1-브로모-2,2-디메톡시-프로판(2.23 g, 1.64 mL, 12.17 mmol) 및 PPTS(278 mg, 1.11 mmol)의 현탁액을 3 일 동안 환류 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 갈색 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 10-mL i-PrOH 3 부분으로 세척하고 진공에서 건조하여 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-올(1.25 g, 54% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 184.1 [(M+H)⁺].

단계 2: 6-클로로-8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진

N,N-디메틸포름아미드 (0.91 mL) 중 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-올 (50 mg, 0.272 mmol) 및 소듐 클로로디플루오로아세테이트(83 mg, 0.545 mmol)의 용액에 K₂CO₃(113 mg, 0.817 mmol)을 실온에서 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고 25-ml 물 1 부분 및 25-ml 염수 1 부분으로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 6-클로로-8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(34 mg, 45% 수율)을 밝은 갈색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 234.1 [(M+H)⁺].

단계 3: 8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조 [1,2-b]피리다진:

표제 화합물을 6-클로로-8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진으로부터 보론산 에스테르 6-5, 단계 2의 합성과 유사하게 제조했다.

보론산 에스테르 6-12

N-[2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아세트아미드

단계 1: N-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아세트아미드의 제조:

[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아민(2.0 g, 8.66 mmol) 및 AcCl (5.06 g, 4.59 mL, 64.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 H₂SO₄(461 uL, 8.66 mmol)를 첨가했다. 냉각조를 제거하고 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 교반했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 진공에서 건조하여 N-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아세트아미드(2.03 g, 86% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 273.1 [(M+H)⁺].

단계 2: N-[2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아세트아미드:

표제 화합물을 N-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아세트아미드로부터 보론산 에스테르 6-5, 단계 2의 합성과 유사하게 제조했다.

보론산 에스테르 6-13

2-클로로-8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 1: 6-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-올의 제조

1-부탄올(26 mL) 중 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민(1.15 g, 8.0 mmol), 메틸 브로모아세테이트(1.35 g, 8.8 mmol) 및 PPTS(0.200 g, 0.80 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 현탁액을 여과에 의해 수집하고, iPrOH로 세척하고 진공하에 건조하여, 표제 생성물(730 mg, 47% 수율)을 밝은 녹색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 184.1 [(M+H)⁺].

단계 2: 2,6-디클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조

POCl₃(6.7 mL, 72.2 mmol) 중 6-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-올(663 mg, 3.6 mmol)을 24 시간 동안 환류 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO₃의 포화 수용액 사이에 분배했다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 진공하에 농축했다. 컬럼 크로마토그래피가 표제 화합물(129 mg, 18% 수율)을 밝은 갈색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 201.9 [(M+H)⁺].

단계 3: 2-클로로-8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 제조

표제 화합물을 2,6-디클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진으로부터 보론산 에스테르 6-5, 단계 2의 합성과 유사하게 제조했다.

일반적 절차

1) 일반식 5 의 토실레이트 중간체 및 보론산 에스테르/산 6 (본원에서 상기 제조된 바와 같음) 사이의 스즈키 교차 커플링 반응:

1,4-디옥산 중 중간체 5의 용액에 1.5 당량의 보론산 에스테르 중간체 6을 CH₃CN 중 0.33 M 용액으로서 첨가하고 4.0 당량의 K₂CO₃을 2 M 수용액으로서 전달했다. 용매로서 1,4-디옥산, CH₃CN, 물 또는 이들의 혼합물을 사용했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기하고 팔라듐 촉매[Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.2 당량 CAS#95464-05-4) 또는 XPhos PdG4(CAS#1599466-81-5)]를 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 완료될 때까지(일반적으로 2 내지 8 시간) 가열하고, 실온으로 냉각하고, CH₃CN으로 사전 컨디셔닝된 셀라이트 패드로 여과하고, CH₃CN으로 세척하고 진공에서 농축했다. 정제를 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC에 의해 수행하여 원하는 생성물을 얻었다.

2) Boc 보호기 제거를 위한 일반적 절차:

CH₂Cl₂ 중 화학식 (I)의 화합물의 boc-보호된 유도체의 용액(2 mL)에 TFA(2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 완료될 때까지, 일반적으로 1 내지 3 시간 교반했다. 이후 혼합물을 진공에서 증발시키고 Gemini NX, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm 컬럼에서 ACN / 물 + 0.1% Et₃N 구배를 사용하여 역상 분취용 HPLC를 통해 정제하여 화학식 (I)의 화합물을 얻었다.

실시예 1

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 제공했다. MS (ES+) m/z: 482.4 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(20 mg)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 382.1 [(M+H)⁺].

실시예 2

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-2) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트를 제공했다. MS (ES+) m/z: 479.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(20 mg)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 379 [(M+H)⁺].

실시예 3

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일] 피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-3) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트(478 mg, 55% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 510.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(71 mg. 42% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 410.3 [(M+H)⁺].

실시예 4

2-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4,7-디아자스피로[2.5] 옥탄-4-카르복실레이트(중간체 5-4) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 7-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(50 mg)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 508.5 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 2-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(40 mg)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 408.2 [(M+H)⁺].

실시예 5

7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 4-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸(보론산 에스테르 6-2) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(26 mg, 12% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 486.2 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(143 mg, 82% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 386.2 [(M+H)⁺].

실시예 6

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 (2S)-2-메틸-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-5) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 (2S)-4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트(578 mg)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 496.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(128 mg, 28% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 396.3 [(M+H)⁺].

실시예 7

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-6) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 (2R)-4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트(378 mg)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 496.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(129 mg, 41% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 396.3 [(M+H)⁺].

실시예 8

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 2,6-디메틸-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-7) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트(270 mg)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 510.4 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(65 mg, 30% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 410.3 [(M+H)⁺].

실시예 9

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

일반적 절차 1을 사용하여, [5-옥소-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일] 4-메틸벤젠-설포네이트(중간체 5-8) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(10 mg, 7% 수율)을 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 422.3 [(M+H)⁺].

실시예 10

7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-3) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(98 mg, 70% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 468.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(82 mg)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 368.3 [(M+H)⁺].

실시예 11

7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-4) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(42 mg, 57% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 536.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(13 mg, 53% 수율)을 밝은 주황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 436.3 [(M+H)⁺].

실시예 12

7-(8-에틸-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 8-에틸-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-5) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(8-에틸-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(66 mg, 73% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 496.4 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(8-에틸-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(58 mg, 98% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 396.3 [(M+H)⁺].

실시예 13

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-6) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(16 mg, 18% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 498.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(9 mg, 71% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 398.2 [(M+H)⁺].

실시예 14

2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 8-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(중간체 5-9) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 8-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(189 mg, 43% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 508.4 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(33 mg, 21% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 408.3 [(M+H)⁺].

실시예 15

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

일반적 절차 1을 사용하여, [5-옥소-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일] 4-메틸벤젠-설포네이트(중간체 5-10) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(12 mg, 8% 수율)을 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 422.3 [(M+H)⁺].

실시예 16

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 (1S,4S)-5-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(중간체 5-11) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 (1S,4S)-5-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(211 mg, 45% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 494.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(150 mg)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 394.3 [(M+H)⁺].

실시예 17

2-(2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 2-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트(중간체 5-12) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 2-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트(105 mg, 33% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 508.2 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 2-(2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(110 mg.98% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 408.2 [(M+H)⁺].

실시예 18

7-(8-시클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 8-시클로프로필-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-7) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(8-시클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(62 mg, 70% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 508.4 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(8-시클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(5 mg, 10% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 408.4 [(M+H)⁺].

실시예 19

7-(8-이소프로페닐-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 8-이소프로페닐-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-8) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(8-이소프로페닐-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(119 mg, 74% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 508.4 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(8-이소프로페닐-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(66 mg, 69% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 408.2 [(M+H)⁺].

실시예 20

7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘(보론산 에스테르 6-9) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(36 mg, 44% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 483.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(7 mg, 23% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 383.2 [(M+H)⁺].

실시예 21

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

일반적 절차 1을 사용하여, [5-옥소-2-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일] 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5-13) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(7 mg, 3% 수율)을 황색 오일로 제공했다. MS (ES+) m/z: 436.2 [(M+H)⁺].

실시예 22

2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 2-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2,8-디아자스피로 -[4.5]데칸-8-카르복실레이트(중간체 5-14) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 2-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(44 mg, 37% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 536.4 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(61 mg, 98% 수율)을 밝은 적색 오일로 제공했다. MS (ES+) m/z: 436.2 [(M+H)⁺].

실시예 23

7-(8-이소프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 8-이소프로필-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-10) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(8-이소프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(86 mg, 64% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 510.3 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(8-이소프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(65 mg, 94% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 410.3 [(M+H)⁺].

실시예 24

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-15) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(35 mg, 53% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 481.2 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(3 mg, 6% 수율)을 밝은 적색 오일로 제공했다. MS (ES+) m/z: 381 [(M+H)⁺].

실시예 25

7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

일반적 절차 1을 사용하여, [5-옥소-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일] 4-메틸벤젠-설포네이트(중간체 5-10) 및 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-4) 간의 교차 커플링 반응이 7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(6 mg, 20% 수율)을 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 476.2 [(M+H)⁺].

실시예 26

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-플루오로-4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-히드록시-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-16) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 77% 수율)를 밝은 갈색 오일을 제공했다. MS (ES+) m/z: 497.3 [(M+H)⁺].

단계 2: -78 ℃에서 CH₂Cl₂ 중 tert-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 0.44 mmol)의 교반되는 용액에 DAST(3 mL의 CH₂Cl₂ 중 176 uL, 1.33 mmol)를 첨가하고 반응물을 0 ℃까지 부드럽게 가온했다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 NaHCO₃의 포화 수용액 사이에 분배했다. 유기상을 건조하고 진공하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(80 mg, 33% 수율)를 밝은 황색 분말로 얻었다. MS (ES+) m/z: 499.6 [(M+H)⁺].

단계 3: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-플루오로-4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(23 mg, 71% 수율)을 밝은 적색 오일로 제공했다. MS (ES+) m/z: 399.2 [(M+H)⁺].

실시예 27

7-[8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-11) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-[8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(143 mg, 71% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 534.2 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-[8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(70 mg, 60% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 434.2 [(M+H)⁺].

실시예 28

7-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(중간체 5-1) 및 N-[2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아세트아미드(보론산 에스테르 6-12) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(102 mg, 35% 수율)를 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 537.2 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 7-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(56 mg, 35% 수율)을 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 437.2 [(M+H)⁺].

실시예 29

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-15) 및 8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-6) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 표제 화합물 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 제공했다. MS (ES+) m/z: 397.1 [(M+H)⁺].

실시예 30

7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-15) 및 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘(보론산 에스테르 6-9) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 표제 화합물 7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 제공했다. MS (ES+) m/z: MS (ES+) m/z: 382.1 [(M+H)⁺].

실시예 31

7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-15) 및 2-클로로-8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-13) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 표제 화합물 7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 제공했다. MS (ES+) m/z: 401.1 [(M+H)⁺].

실시예 32 및 33

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, 별도로, tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-17) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 별도로 tert-부틸 (3R,4R)-4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 각각 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 표제 화합물 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 각각 제공했다. 각 거울상이성질체에 대해 MS (ES+) m/z: 399.2 [(M+H)⁺]. 두 거울상이성질체에 대한 광회전은 MeOH(20 ℃, 589 nm)에서 측정되었다: 실시예 32는 (-)-거울상이성질체, 광회전: -47°이고; 실시예 33은 (+)-거울상이성질체, 광회전: +37°이다.

실시예 34 및 35

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, 별도로, tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-17) 및 8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-6) 간의 교차 커플링 반응이 별도로 각각 tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 별도로 표제 화합물 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 각각 제공했다. 각 거울상이성질체에 대해 MS (ES+) m/z: 415.2 [(M+H)⁺]. 두 거울상이성질체에 대한 광회전은 MeOH(20 ℃, 589 nm)에서 측정되었다: 실시예 34는 (-)-거울상이성질체, 광회전: -43°이고; 실시예 35는 (+)-거울상이성질체, 광회전: +47°이다.

실시예 36 및 37

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, 별도로, tert-부틸 (7S)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트카르복실레이트 또는 tert-부틸 (7R)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트카르복실레이트(중간체 5-19) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응이 별도로 tert-부틸 (7S)-7-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 및 tert-부틸 (7S)-7-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트를 각각 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 별도로 표제 화합물 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 각각 제공했다. 각 거울상이성질체에 대해 MS (ES+) m/z: 407.1 [(M+H)⁺]. 두 거울상이성질체에 대한 광회전은 MeOH(20 ℃, 589 nm)에서 측정되었다: 실시예 36은 (-)-거울상이성질체, 광회전: -39°이고; 실시예 37은 (+)-거울상이성질체, 광회전: +39°이다.

실시예 38 및 39

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, 별도로, tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-18) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응은 별도로 tert-부틸 (3S,4R)-4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4S)-4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 각각 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 별도로 표제 화합물 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 각각 제공했다. 각 거울상이성질체에 대해 MS (ES+) m/z: 399.2 [(M+H)⁺]. 두 거울상이성질체에 대한 광회전은 MeOH(20 ℃, 589 nm)에서 측정되었다: 실시예 38은 (-)-거울상이성질체, 광회전: -12°이고; 실시예 39는 (+)-거울상이성질체, 광회전: +7°이다.

실시예 40 및 41

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, 별도로, tert-부틸 (7S)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트카르복실레이트 또는 tert-부틸 (7R)-7-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트카르복실레이트(중간체 5-19) 및 8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-6) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 (7S)-7-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 및 tert-부틸 (7R)-7-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트를 각각 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 별도로 표제 화합물 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 각각 제공했다. 각 거울상이성질체에 대해 MS (ES+) m/z: 423.2 [(M+H)+]. MeOH 중 두 거울상이성질체에 대한 광회전 (20 ℃, 589 nm): 각각 -65° 및 +30°. 두 거울상이성질체에 대한 광회전은 MeOH(20 ℃, 589 nm)에서 측정되었다: 실시예 40은 (-)-거울상이성질체, 광회전: -65°이고; 실시예 41은 (+)-거울상이성질체, 광회전: +30°이다.

실시예 42

2-(4-플루오로-4-피페리딜)-7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 4-히드록시-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-16) 및 8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-6) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-히드록시-4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(775 mg, 79% 수율)를 제공했다. MS (ES+) m/z: 513.3 [(M+H)+].

단계 2: 실시예 26, 단계 2와 유사하게, tert-부틸 4-히드록시-4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 tert-부틸 4-플루오로-4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체(23 mg, 30% 수율)로 제조했다. MS (ES+) m/z: 515.2 [(M+H)+].

단계 3: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 표제 화합물 2-(4-플루오로-4-피페리딜)-7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 제공했다. MS (ES+) m/z: 415.1 [(M+H)+].

실시예 43

7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5) 및 2-클로로-8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-13) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 ((3R,4R)-4-[7-(2-클로로-8메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 표제 화합물 7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 제공했다. MS (ES+) m/z: 419.2 [(M+H)+].

실시예 44

7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5) 및 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘(보론산 에스테르 6-9) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 ((3R,4R)-4-[7-(,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘피리딘-5-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 표제 화합물 7-(2,,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 제공했다. MS (ES+) m/z: 400.2 [(M+H)+].

실시예 45 및 46

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, 별도로, tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 5-18) 및 8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-6) 간의 교차 커플링 반응이 (3S,4R)-3-플루오로-4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3R,4S)-3-플루오로-4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 각각 제공했다.

단계 2: 일반적 절차 2를 사용한 탈보호가, 별도로 표제 화합물 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 각각 제공했다. 각 거울상이성질체에 대해 MS (ES+) m/z: 415.2 [(M+H)+]. 두 거울상이성질체에 대한 광회전은 MeOH(20 ℃, 589 nm)에서 측정되었다: 실시예 45는 (-)-거울상이성질체, 광회전: -15°이고; 실시예 46은 (+)-거울상이성질체, 광회전: +39°이다.

실시예 47 및 48

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1R,5S)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1S,5R)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

일반적 절차 1을 사용하여, 중간체 5-20 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-1) 간의 교차 커플링 반응에 이어서 Boc 보호기의 탈보호가, 별도로 컬럼 크로마토그래피 후 표제 화합물 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1R,5S)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(71 mg)을 밝은 황색 고체 MS (ES+) m/z: 423.1 [(M+H)+]로 첫 번째로 용리되는 화합물(1H-NMR 분광법에 의해 할당된 상대 구조)로서 그리고 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1S,5R)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(68 mg)(두 번째로 용리되는 화합물, 1H-NMR 분광법에 의해 할당된 상대 입체화학)을 밝은 황색 고체로서 제공했다. MS (ES+) m/z: 423.1 [(M+H)+].

실시예 49 및 50

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1R,5S)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1S,5R)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

실시예 47 및 48의 제조와 유사하게, 중간체 5-20 및 8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-6)으로부터 표제 화합물을 별도로 회백색 고체(각각 96 mg 및 86 mg)로 얻었다. 메소 화합물 각각에 대해 MS (ES+) m/z: 439.1 [(M+H)+]. 실시예 49는 컬럼으로부터 처음으로 용리된 것이었고, 상대적 입체화학이 1H NMR 분광법에 의해 확립되었다.

실시예 51 및 52

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3S,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

단계 1: tert-부틸 rac-(3R,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 rac-(3S,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

및

티아졸-2-일아민(2.4 g, 24 mmol, 1 당량)을 건조 THF(120 mL)에 용해하고 -75 ℃로 냉각했다. n-BuLi의 용액(헥산 중 1.6 M, 30 mL, 48 mmol, 2 당량)을 30 분에 걸쳐 적가하고 교반을 1 시간 동안 -75 ℃에서 계속했다. 이후 건조 THF(15 mL) 중 TMS-Cl(5.21 g, 6.13 mL, 48 mmol, 2 당량)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가했다. 드라이아이스/조를 얼음-에탄올조로 대체하고 45 분 동안 -30 ℃ 내지 -20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 -75 ℃로 다시 냉각하고, 헥산 중 1.6 M n-BuLi(15 mL, 24 mmol, 1 당량)를 15 분에 걸쳐 첨가하고 교반을 15 분 동안 -75 ℃에서 계속했다. THF(20 mL) 중 3-플루오로-4-케토-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.21 g, 24 mmol, 1 당량)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가했다. 첨가 후, 드라이아이스조를 제거하고 반응물을 45 분에 걸쳐 0 ℃로 가온했다. 30 분 동안 0-5 ℃에서 교반했다. 반응물을 포화 NH₄Cl-용액(150 mL)으로 퀀칭하고 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 두 번 추출했다. 유기층을 염수(1x100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 DCM 중 2 M NH3/메탄올(2-7%로부터의 구배)로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 rac-(3R,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(3800 mg, 49.4%)를 회백색 고체. MS (ES+) m/z: 318.1 [(M+H)⁺] 및 tert-부틸 rac-(3S,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(1200 mg, 15.7%)를 밝은 갈색 폼. MS (ES+) m/z: 318.1 [(M+H)⁺]으로 얻었다.

단계 2: tert-부틸 rac-(3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시-4-(7-히드록시-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 rac-(3R,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 3.74 mmol, 1 당량) 및 말론산 비스(2,4,6-트리클로로페닐)에스테르(1.91 g, 4.12 mmol, 1.1 당량)를 톨루엔(20 mL)에서 조합했다. 현탁액을 50 ℃ 오일조에서 22 시간 동안 교반했다. 걸쭉한 현탁액을 빙조(0-5 ℃)에서 냉각하고 tert. 부틸 메틸 에테르(20 mL)로 희석했다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 차가운 tert. 부틸 메틸 에테르(3x10 mL)로 세척했다. 필터 케이크를 진공에서 45 ℃에서 건조하여 표제 화합물(1.23 g, 85.2%)을 회백색 고체로 얻었다. MS (ES-) m/z: 384.3 [(M-H)^-].

단계 3: tert-부틸 rac-(3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

실온에서, tert-부틸 rac-(3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시-4-(7-히드록시-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.23 g, 3.19 mmol, 1 당량) 및 트리메틸아민(0.40 g, 3.99 mmol, 1.25 당량)을 디클로로메탄(15 mL)과 조합하고 토실-Cl(0.67 g, 3.51 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 교반을 3 시간 동안 실온에서 계속하여, 현탁액을 생성했다. DCM(100 mL)을 첨가하자마자 고체가 용해되고 포화 NaHCO₃의 수용액(30 mL)으로 세척했다. 수성층을 DCM(50 mL)으로 두 번 역추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 얻은 고체 잔류물을 헵탄: tert. 부틸 메틸 에테르 3:1(20 mL)에 10 분 동안 현탁시켰다. 여과하고 헵탄: tert. 부틸 메틸 에테르 3:1(4x5 mL)로 세척했다. 필터 케이크를 진공에서 45 ℃에서 건조하여 표제 화합물(1.55 g, 90.0%)을 회백색 고체로 얻었다. MS (ES+) m/z: 540.3 [(M+H)+].

단계 4: tert-부틸 rac-(3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시-4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

일반적 절차 1을 사용하여, tert-부틸 rac-(3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시-4-[5-옥소-7-(p-톨릴설포닐옥시)티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 8-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 6-6) 간의 교차 커플링이 표제 생성물(395 mg, 67%)을 회백색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 531.1 [(M+H)⁺]

단계 5: 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 51 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3S,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 52의 제조

및

단계 5a) 플루오린화: 디클로로메탄, 엑스트라 드라이(5 mL)를 얼음-에탄올 조에 넣고 약 -10 ℃로 냉각했다. 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드(91 mg, 92 uL, 0.565 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 2-3 분 동안 교반했다. XtalFluor-E®(172 mg, 0.754 mmol, 2 당량; CAS 번호: 63517-29-3)을 첨가하고 2-3 분 동안 교반했다. 이후 tert-부틸 rac-(3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시-4-[7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.377 mmol, 1 당량)를 고체로 첨가하고 10 분 동안 -10 ℃에서 교반했다. 빙조를 제거하고 밤새(17 시간) 실온에서 교반했다. 밝은 황색을 띠는 용액을 교반되는 포화 NaHCO₃-용액(30 mL)에 첨가했다. 2층 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM(2x20 mL)으로 역추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 NH₂-실리카 겔 크로마토그래피(20 g 카트리지, 15-100%의 헵탄 중 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제했다. 생성물(182 mg, 90%)을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.

단계 5b) 탈보호: 이전 혼합물(단계 5a)(374 mg, 0.702 mmol, 1 당량)을 DCM(5 mL)에 용해하고 TFA(800 mg, 7.02 mmol, 10 당량)를 첨가했다. 2 시간 후 실온에서, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(5 mL)에 용해하고 분취용 HPLC로 정제했다. 컬럼: AGILENT ECLIPSE XDB-C18, 250 x 30 mm, 7 마이크론. 용리액: 물(+0.05% HCOOH): 8 분 내에 아세토니트릴 85:15%에서 50:50%까지. 흐름: 40 mL. (UV 254 nm 및 ELSD로 촉발됨). 생성물 포함 분획을 조합하고 진공에서 증발시켰다. 얻은 생성물을 메탄올에 용해했다. 7 M NH₃/메탄올(3-4 mL) 및 수성 28% NH₄OH(1 mL)로 처리했다. 10 분 동안 실온에서 교반했다. Isolute HM-N를 첨가했다. 진공에서 증발 건조하고 구배가 2-7%로부터 증가되는 DCM 중 2 M NH₃/메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 최종적으로 정제했다.

51: 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(53.7 mg, 17.7%). MS (ES+) m/z: 433.1 [(M+H)⁺].

52: 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3S,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(59.7 mg, 19.7%). MS (ES+) m/z 433.1 [(M+H)⁺].

실시예 53 및 54

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3S,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

및

화합물 53 및 54는 단계 4에서, 보론산 에스테르(중간체 6-1)로서 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 사용한다는 차이점으로, 화합물 51 및 52와 동일한 방식으로 제조되었다.

53: 밝은 황색 고체로서 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(69 mg). MS (ES+) m/z: 417.2 [(M+H)+].

54: 밝은 황색 고체로서 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(3S,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(75 mg). MS (ES+) m/z: 417.2 [(M+H)+].

실시예 55

7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[rac-(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온

단계 1: 일반적 절차 1을 사용하여, (1R,5S)-6-(5-케토-7-토실옥시-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르(중간체 5-21) 및 2,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(보론산 에스테르 1) 간의 교차 커플링 반응이 tert-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-옥소-티아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(76 mg, 59% 수율)를 밝은 황색 고체로 제공했다. MS (ES+) m/z: 513.4 [(M+H)⁺].

단계 2: 일반적 절차 3을 사용한 탈보호가, 2-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(56 mg, 75% 수율)을 백색 동결건조된 분말로 제공했다. MS (ES+) m/z: 379.3 [(M+H)⁺].

실시예 56, 57, 58 및 59

7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(56), 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(57), 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(58) 및 7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3,4-디플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(59)

및

네 가지 광학적으로 순수한 거울상이성질체 56-59를 상응하는 라세미 화합물 51 및 52의 제조와 유사한 절차 및 순서를 사용하여 얻었다. 여기서 광학적으로 순수한 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4R)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(카이랄 분리: 컬럼 카이랄 IG, 5 μm, 250 x 20 mm. SFC, 30%MeOH+0.2% DEA로부터 얻음)로부터 출발했다. 이들의 절대 배열은 알려진 절대 입체화학의 유도체로 유도체화되면 확립되었다. tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 화합물 56 및 58을 생성하고 tert-부틸 (3R,4R)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 화합물 57 및 59를 생성했다.

56: 50 mg, 회백색 고체. MS (ES+) m/z: 433.2 [(M+H)⁺].

57: 40 mg, 회백색 고체. MS (ES+) m/z: 433.2 [(M+H)⁺].

58: 145 mg, 회백색 고체. MS (ES+) m/z: 433.2 [(M+H)⁺].

59: 125 mg, 회백색 고체. MS (ES+) m/z: 433.2 [(M+H)⁺].

실시예 60

HTT 저하에 대한 균일 시간 분해 형광

HTRF 분석은 Weiss 등 (Analytical Biochemistry Volume 395, Issue 1, 1 December 2009, Pages 8-15 and Analytical Biochemistry Volume 410, 2011, Pages 304-306)으로부터 GENEAe020-A 세포주(https://hpscreg.eu/cell-line/GENEAe020-A)로부터의 세포로 적합화되었다.

화합물은 돌연변이 HTT 단백질(mHTT)에 대해 지향된 균일 시간 분해 형광(HTRF)을 사용하여 헌팅턴 환자 인간 세포(GENEAe020-A 세포주)에서 돌연변이 HTT 수준의 효과에 대해 테스트되었다. GENEAe020-A 세포주는 Genea Biocells에 의해 HD 기증자의 인간 배반포로부터 유래되었다. 생존률을 평가한 후, 세포를 성장 배지 중 384 웰 콜라겐 코팅 플레이트에 플레이팅했다. 세포가 부착되면, 배지를 제거하고 DMSO에 용해된 테스트 화합물을 완충 용액으로 희석하고 부착된 세포에 첨가했다. 대조군은 세포가 없고, 화합물이 없는 DMSO 및 Hsp90 억제제 대조군을 사용한 실험을 포함했다. 세포를 화합물과 함께 인큐베이션하고 48 시간 동안 컨트롤링했다. 이후, 세포를 용해시키고, HTT 단백질의 특정 영역을 인식하는, Paul Patterson(Ko et al., Brain Research Bulletin, Volume 56, Numbers 3 and 4, 2001, Pages 319-329)에 의해 개발된 HTRF 표지된 단일클론 항체가 들어 있는 분석 플레이트로 옮겼다. 테르븀 표지된 "공여체" 항체(2B7)는 HTT 단백질의 N-말단에 결합하고 Alexa488 표지된 "수용체" 항체(MW1)는 단백질의 폴리글루타민 영역에 특이적이다. 수용체 표지 항체의 결합은 돌연변이 HTT 단백질 수준의 특정 측정을 가능하게 하는 신호 부스트로 번역되는 돌연변이 HTT 단백질의 확장된 폴리글루타민 반복에 대해 더 효율적이다. HTRF 공여체 및 수용체 검출 시약을 세포 용해물과 함께 인큐베이션했고 두 형광단의 신호 사이의 비율은 mHTT의 상대적인 양을 나타낸다.

이 분석의 결과는 표 1에 제공된다. 표 1은 HTRF 분석에 의해 측정된 바와 같은 본 발명의 특정 실시예에 대해 얻은 mHTT의 감소에 대한 EC₅₀(절반 최대 유효 농도) 값을 제공한다 (아래 나타난 데이터는 3 회 반복의 평균이다).

표 1:

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
(I)
상기 식에서,
R¹은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소, 시클로알킬, 알케닐, 시아노, 아미노, 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 알콕시이고;
R³은 알킬, 수소, 할로겐 또는 할로알킬이고;
R⁴는 할로겐, 알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬시클로알킬, 할로시클로알킬, 시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴, 시아노, 히드록시, 옥소, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬 또는 히드록시알킬아미노이고; 그리고
(i) A₁은 -N-이고, A²는 -N-이고, A₃은 -CH-이고;
(ii) A₁은 -N-이고, A₂는 -C-이고, A₃은 -O-이고; 또는
(iii) A₁은 -CH-이고, A₂는 -C-이고, A₃은 -O-이되;
단, 2-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온은 제외됨.
제1항에 있어서, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 피페라진-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, (8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 피롤리딘-1-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, (7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 4-피페리딜, [rac-(1R,5S)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일], [rac-(1S,5R)-9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일 또는 [rac-(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]이고, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 피페라진-1-일, 4-피페리딜, 피롤리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, (7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일, (7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일 또는 (8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일이고, R¹은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소, 시클로알킬, 알케닐, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 알콕시인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소, 시클로프로필, 이소프로페닐, 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 또는 메톡시인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 알킬, 할로알킬 또는 알콕시인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 알킬 또는 할로겐인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 메틸 또는 클로로인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 할로겐, 알킬 또는 헤테로시클로알킬인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 플루오로, 메틸 또는 피롤리디닐인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A₁은 -N-이고, A²는 -N-이고, A₃은 -CH-인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A₁은 -N-이고, A₂는 -C-이고, A₃은 -O-인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A₁은 -CH-이고, A₂는 -C-이고, A₃은 -O-인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-에틸-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
2-(2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-시클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-이소프로페닐-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
2-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-이소프로필-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-플루오로-4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-[8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
2-(4-플루오로-4-피페리딜)-7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 또는 7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 또는 7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 및
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-에틸-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-플루오로-4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-[8-(디플루오로메톡시)-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-피페라진-1-일-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2-클로로-8-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 ;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7S)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(7R)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
2-(4-플루오로-4-피페리딜)-7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 및
7-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 단계 중 적어도 하나를 포함하는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 공정:
(a) 하기 화학식 (B1)의 화합물
(B1)
과 하기 화학식 (B2)의 화합물
(B2)
이 적합한 용매 중에서 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 반응하여 (여기서 n은 0 또는 1이고, X는 O-토실레이트, O-트리플레이트, O-메실레이트 또는 할로겐이고, 여기서 -B(OR)₂에서 각 R은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 -B(OR)₂는 선택적으로 치환된 디옥사보롤라닐임) 하기 화학식 (B3)의 화합물에 도달하는 단계
(B3)
(b) 적합한 용매 중에서 산의 존재하에 상기 화학식 (B3)의 화합물(여기서 n은 1)이 반응하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계
(I)
(여기서 공정에서 R¹, R², R³, R⁴, A₁, A₂ 및 A₃은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, PG는 보호기임).
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제18항의 공정에 따라 제조되는 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적으로 활성인 물질로서 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 신경퇴행성 질환, 특히 헌팅턴병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
신경퇴행성 질환, 특히 헌팅턴병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
신경퇴행성 질환, 특히 헌팅턴병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
신경퇴행성 질환, 특히 헌팅턴병의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
전술한 바와 같은 발명.