JP2016517877A - Pde10阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、Xおよびそれが結合した炭素原子とともに、(C6〜C10)アリールまたは5から10員のヘテロアリール部分を形成し、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、C3〜C6シクロアルキル、オキソ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、−NR5R6、−C(O)−NR5R6、−NH−C(O)R5、−C(O)−OR5、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、4から6員のヘテロ環式部分、フェニルおよびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択される、最大4つの置換基で置換されていてもよく、
Xは、NまたはCによって表され、
R1は、C1〜C6アルキル、(C6〜C10)アリールまたは5から6員のヘテロ環式部分によって表され、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロ環式部分は、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6、−C(O)−NR5R6、−NH−C(O)R5および−C(O)−OR5からなる群から選択される最大4つの置換基で置換されていてもよく、
R2およびR3は、水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたは置換されていてもよいC1〜C6アルコキシによってそれぞれ独立に表され、
R4は、存在するならば、フルオロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたは置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される最大2つの置換基によって表されてもよく、
R5およびR6は、水素またはC1〜C6アルキルによってそれぞれ独立に表されてもよい]。
特許請求の範囲を包含する本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである:
a.「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を指す。
b.「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル等、1から6個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。
c.「置換されていてもよいC1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル等、1から6個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。そのようなアルキル基は、置換されていてもよく、ここで、最大6個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、−ORa、−SRaおよび−NRaRb[ここで、RaおよびRbは、水素またはC1〜C6アルキルによってそれぞれ独立に表される]からなる群から選択される置換基によって独立に置き換えられている。
d.「C1〜C6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等、1から6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。
e.「置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等、1から6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。そのようなアルコキシ基は、置換されていてもよく、ここで、最大6個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、−ORa、−SRaおよび−NRaRb[ここで、RaおよびRbは、それぞれ上記で定義した通りである]からなる群から選択される置換基によって独立に置き換えられている。
f.「(C6〜C10)アリール」は、6から10個までの炭素原子を含有する芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール基の例は、フェニル、ナフチル等を包含する。
g.「5から10員のヘテロアリール部分」は、O、SおよびNからそれぞれ独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子環員(環形成原子)を、少なくとも1つの環中に含有する、単環式または縮合環多環式芳香族部分を指す。ヘテロアリール基は、1から9個の炭素原子を包含する5から10個の環形成原子、ならびにO、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を有する。単環式ヘテロアリールの例は、1から3個のヘテロ原子を包含する5個の環形成原子を持つもの、または1、2もしくは3個の窒素ヘテロ原子を包含する6個の環形成原子を持つものを包含する。縮合二環式ヘテロアリールの例は、1から4個のヘテロ原子を包含する2つの縮合5および/または6員の単環式環を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾリル、1,2−オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、1,2−チアゾリル、1,3−チアゾリル)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,3−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4−チアジアゾリル)、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等を包含するがこれらに限定されない。
h.「5から6員のヘテロアリール部分」は、酸素、硫黄または窒素から選択される1個または複数のヘテロ原子を有する単環式芳香族部分を指す。より具体的な実施形態において、5から6員のヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の酸素原子;2個の窒素原子および1個の酸素原子;または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含有する5または6員環を指す。そのようなヘテロアリール部分の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル(例えば、1,2−チアゾリル、1,3−チアゾリル)、フリル、チエニル、オキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾリル、1,2−オキサゾリル)、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,3−オキサジアゾリル)およびチアジアゾリル(例えば、1,3,4−チアジアゾリル)を包含するがこれらに限定されない。
i.「C3〜C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル部分を指す。
j.「4から6員のヘテロ環式部分」は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の4員環;または、1、2もしくは3個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の酸素原子;隣接しない位置にある2個の酸素原子;隣接しない位置にある1個の酸素および1個の硫黄原子;または隣接しない位置にある2個の硫黄原子を含有する、5もしくは6員の非芳香族環を指す。5員環は0から1つの二重結合を有し、6員環は0から2つの二重結合を有する。用語「ヘテロ環式」は、上記ヘテロ環式環のいずれかが、ベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環または別のヘテロ環式環(例えば、テトラヒドロキノリルまたはジヒドロベンゾフリル等)と縮合されている、二環式基も包含する。ヘテロ環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル等を包含する。
k.「5から6員のヘテロ環式部分」は、1、2もしくは3個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の酸素原子;隣接しない位置にある2個の酸素原子;隣接しない位置にある1個の酸素および1個の硫黄原子;または、隣接しない位置にある2個の硫黄原子を含有する、5または6員の非芳香族環を指す。5員環は0から1つの二重結合を有し、6員環は0から2つの二重結合を有する。用語「ヘテロ環式」は、上記ヘテロ環式環のいずれかが、ベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環または別のヘテロ環式環(例えば、テトラヒドロキノリルまたはジヒドロベンゾフリル等)と縮合されている、二環式基も包含する。ヘテロ環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル等を包含する。
l.「治療有効量」は、患者に投与された場合に、所望の効果、すなわち、PDE10酵素を阻害すること、患者の疾患または障害の症状を減少させること、疾患または障害が進行する速度を減少させること、疾患または障害の発生を予防すること等を提供する、式Iの化合物の量を指す。
m.「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を指す。
n.「治療する」は、患者の疾患(または障害)または疾患もしくは障害に関連する任意の組織損傷を和らげる、緩和する、またはその進行を減速させる、化合物の能力を指す。
o.「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および/またはそれにより治療されている哺乳動物と、化学的にかつ/または毒物学的に適合するものでなくてはならないことを示す。
p.「式Iの化合物」、「式I」、「本発明の化合物」等は、本出願全体を通して交換可能に使用されており、同義語として扱われるべきである。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって、
(ii)式Iの化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用し、好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または
(iii)式Iの化合物の1つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを利用して、別の塩に変換させることによって。
(i)式Iの化合物が、カルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C6)アルキルによって置き換えられている化合物、
(ii)式Iの化合物が、アルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、および
(iii)式Iの化合物が、第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここで、R≠H)を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の水素の一方または両方が(C1〜C6)アルカノイルによって置き換えられている化合物
を包含するがこれらに限定されない。
(i)式Iの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式Iの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式Iの化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(−NR5R6→−NHR5または−NHR6)、
(iv)式Iの化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(−NHR5→−NH2)、
(v)式Iの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、
(vi)式Iの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)、ならびに
(vii)化合物が芳香族窒素原子または第三級脂肪族アミン官能基を含有する場合、そのN−オキシド誘導体
を包含するがこれらに限定されない。
i)4−(3−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
ii)4−(2−シクロプロピル−2,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
iii)4−(3−シクロプロピル−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
iv)2−シクロプロピル−6−[5−(2−フルオロフェニル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン、
v)4−(2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
vi)8−(2−フルオロエトキシ)−7−メトキシ−2−{7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
vii)5−(2−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
viii)7−メチル−4−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
ix)4−(1−シクロプロピル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、および;
x)7−メチル−4−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン。
式Iの化合物は、当業者に同じく公知である様々な方法によって調製することができる。以下で提示される反応スキームは、これらの化合物を調製するための代替的な方法を例証するものである。その修正形態を包含する他の方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。適切に置換された実体へのあらゆる言及は、最終生成物において所望されるものと同じ関連置換基を含有するもの、または所望の部分に容易に変換され得る保護された実体を指す。これについて以下でさらに例証する。
イミダゾトリアジノン中間体Aから式Iの化合物を生成するための1つの潜在的な合成アプローチを、スキーム1に示す。適切に置換されたイミダゾトリアジノン(すなわち、R1、R2およびR3は、最終生成物またはその保護された変異体において望ましいものと同じ部分によって表される)を、過剰のオキシ塩化リンにより、未希釈または適切に不活性な溶媒中、20℃から200℃までの温度で処理して中間体Bを生成し、ここで、後続のSNAr反応のための脱離基(LG)は塩化物である。代替として、SNAr前駆体を脱離基の代わりに1H−1,2,4−トリアゾールで捕捉することができる。この中間体Bは、適切なイミダゾトリアジノンAを、過剰のオキシ塩化リンにより、1H−1,2,4−トリアゾールおよび塩基(トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム等)の存在下、0℃から200℃までの温度で処理することによって、合成できる。Bの脱離基(LG)を、SNAr条件下、適切に置換されたアミンC(すなわち、A、XおよびR4は、最終生成物またはその保護された変異体と同じ部分によって表される)とともに、塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム等)の存在下、好適に不活性な溶媒中、20℃から200℃までの温度で撹拌することによって変位させて、式Iの化合物を作製することができる。
スキーム3は、Aによって記述されるイミダゾトリアジノン中間体[式中、R1は、上記で定義した通りのアリールまたはヘテロアリールである]への1つの潜在的な合成経路を記述するものである。中間体Sによるα−ブロモアセトフェノンPの凝縮により、Boc保護された置換4−フェニル−1H−イミダゾール−1−アミンTが生成される。α−ブロモアセトフェノンP出発材料は、市販されているか、または好適に置換されたアセトフェノンOの臭素化を介して調製され、一方、Boc保護されたアミドラゾン中間体Sは、塩基性条件下、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレートQおよび適切に置換されたエチルイミドエート(ethyl imidoate)Rから生成される。中間体TからのBoc除去を、酸性条件下で遂行して、中間体Uを生成する。Boc除去の詳細な総説は、Wuts,P.G.W.およびGreene,T.W.著、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、2006によって記述されている。中間体Uを、適切に置換されたイミドアミド塩Vにより、適切な極性非求核溶媒中、20℃から200℃までの温度で凝縮して、構造Wによって表される中間体を得る。イミダゾトリアジノンAは、適切な溶媒中、20℃から200℃までの温度での、中間体Wおよび塩基の予め形成された混合物への、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,1’−カルボニルジ(1,2,4−トリアゾール)(CTI)等のカルボニル等価物の添加によって形成することができる。スキーム3と同様の化学は、Helalら、Imidazo−[5,1−f][1,2,4]triazines for the Treatment of Neurological Diseases、US20120214791A1によって記述されている。
以下のスキーム6〜18において、B’は、最終生成物(またはその保護された変異体)において望ましいA部分上の対応する置換基を表す。
スキーム6は、SA4およびSA6等のアミンの1つの考えられる調製を例証するものである。出発アルデヒドSA1を、ヒドラジン、または適切に置換されたヒドラジンOOと、イソプロピルアルコール等の好適な溶媒中、20℃から200℃までの温度で反応させて、SA2等のヒドラゾンを形成することができる。ヒドラゾン中間体SA2を、塩基性条件下、昇温で環化して、ピラゾール化合物SA3を得ることができる。例えば、テトラヒドロフラン中、還流下での水素化ナトリウムによるSA2の処理により、SA3が得られる。同様の転換は、WO2009/074360において記述されている。大気から100psiの水素下、酸源を加えた好適に不活性な溶媒系中、20℃から50℃までの温度での、白金等の金属触媒への暴露により、化合物SA3のピリジン環を還元して、構造SA4によって表されるアミンを得ることができる。中間体SA3は、金属触媒(通常はパラジウム)鈴木反応により、アルキルまたはアリール基R4(概してアルキルもしくはアリールボロン酸またはエステルNから)を導入することによって、SA5等の化合物を生じさせることもできる。標準的な反応条件の総説は、N.MiyauraおよびA.Suzuki、Chemical Reviews 1995、95、2457〜2483において見ることができる。中間体SA3から中間体SA4への転換において記述されているピリジン環反応条件に準拠して、中間体SA5をラセミ中間体SA6に還元することができる。標準的なキラル分離方法を介して、ラセミ体SA6をその構成要素である鏡像異性体に分離することができる。
一態様において、本明細書において提供されるのは、PDE10酵素を阻害することによって障害または疾患を治療するための方法である。該方法は、概して、治療有効量の式Iの化合物(または代替として、Ia、Ib、Ic、Ic’もしくはIdの1つ)または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に、疾患または障害を治療するために投与するステップを含む。さらなる態様は、PDE10の阻害によって治療可能な障害または疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書において記述されている通りの化合物の使用である。
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体と組み合わせてのいずれかで、単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。好適な医薬担体は、不活性固体賦形剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を包含する。次いで、それによって形成された医薬組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、液体調製物、シロップ剤、注射溶液等の様々な剤形で容易に投与され得る。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の原料を含有していてもよい。故に、本発明の化合物は、経口、口腔、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮下)、経皮(例えば、パッチ剤)もしくは直腸投与用に、または吸入による投与に好適な形態で、製剤化され得る。
下記の調製および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し実践することができるように記されるものである。それらは本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきでなく、その例証および代表にすぎない。あらゆる同等の実施形態は、本発明の範囲内となることが意図されている。実際に、本明細書において図示され記述されているものに加えて、上述の説明から、本発明の種々の修正形態が当業者に明らかになるであろう。そのような修正形態も、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図されている。
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証されている方法を、単独で、または概して当技術分野において公知である技術と組み合わせてのいずれかで使用して、調製され得る。
2−シクロプロピル−6−[5−(2−フルオロフェニル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1)
水酸化ナトリウム(16.0g、400mmol)を無水エタノール(1L)に60℃で溶解した。溶液を0℃に冷却し、小分けにしてエチルエタンイミドエート塩酸塩(50g、400mmol)で処理し、10分後、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(52.9g、400mmol)を一度に添加した。反応混合物を70℃で2.5時間撹拌し、次いで、20℃に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、tert−ブチルメチルエーテル(500mL)およびエタノール(20mL)で処理した。播種した後、混合物を18時間撹拌させ、このとき、濾過を介して沈殿した固体を収集し、氷冷tert−ブチルメチルエーテル(500mL)で洗浄した。固体を2−メチルテトラヒドロフラン:メタノール(9:1混合物、300mL)に溶解し、溶液を濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル(3×200mL)で洗浄して、生成物を非常に淡い黄色の固体として生じさせた。収率;50.2g、290mmol、72%。LCMS m/z 174.3 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.88 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
化合物C1(11.4g、65.8mmol)、2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)エタノン(13.0g、59.9mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(23.0mL、132mmol)を、アセトニトリル(100mL)および2−メチルテトラヒドロフラン(300mL)の混合物中で合わせ、18時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと混合し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡褐色泡状物として提供した。収率:18.1g、推定定量的。LCMS m/z 292.4 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CDCl3),
回転異性体の混合物と推定される:δ8.15 (v br s,
1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.30および7.31 (2 s, 1H), 7.13-7.20
(m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (br s, 9H).
ジクロロメタン(120mL)中の化合物C2(17.4g、59.7mmol)を、トリフルオロ酢酸(23.0mL、299mmol)で処理し、室温で18時間撹拌させた。過剰の1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を15分間激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を褐色固体として生じさせた。収率:9.95g、52.0mmol、87%。LCMS m/z 192.3 [M+H]+.
化合物C3(9.95g、52.0mmol)および酢酸ホルムアミジン(予めトルエンと共沸させたもの、13.5g、130mmol)を、2−ブタノール(160mL)中で合わせ、3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物に懸濁し、濾過により、生成物を淡褐色粉末として提供した。収率:8.20g、37.6mmol、72%。LCMS m/z 219.3 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), 回転異性体および/または互変異性体の混合物と推定される; 特徴的ピーク:δ7.99-8.07 (m, 1.6H), 7.51および7.52 (2 s [1:1の比], 0.6H), 7.30 (dd, J=9.8,
9.8Hz, 0.4H), 7.16-7.21 (m, 3.4H), 2.26および2.18 (2 s
[1.6:1の比], 3H).
テトラヒドロフラン(187mL)中の化合物C4(8.16g、37.4mmol)を、55℃に加熱し、1,1’−カルボニルジ(1,2,4−トリアゾール)(7.36g、44.8mmol)で処理し、55℃で5時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、室温にて追加で3日間撹拌した。真空での溶媒の除去により固体を得、これを水(200mL)とともに1時間撹拌し、濾過して、淡褐色粉末を生じさせた。これを、ヘプタン(約35mL)および酢酸エチル(約35mL)中で24時間撹拌し、濾過して、生成物をオフホワイトの粉末(5.08g)として提供した。水性濾液を酢酸エチルで1回抽出し、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン/酢酸エチルから再結晶させて、追加の生成物を白色粉末として提供した。全収率:5.33g、21.8mmol、58%。LCMS m/z 245.0 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CD3OD)δ7.73 (s, 1H), 7.62 (ddd, J=7.6, 7.3, 1.7Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H),
7.24 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.0Hz, 1H), 7.18 (br dd, J=10, 8.5Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
アセトニトリル(220mL)中の1H−1,2,4−トリアゾール(15.1g、219mmol)を0℃に冷却し、オキシ塩化リン(5.99mL、65.4mmol)でゆっくり処理した。10分後、トリエチルアミン(36.5mL、262mmol)をゆっくり添加し、反応物を0℃にて追加で10分間撹拌し、次いで、室温に15分間かけてゆっくり加温した。C5(5.33g、21.8mmol)を反応混合物に添加し、撹拌を室温で2時間続けた。真空で濃縮後、残留物を酢酸エチル(約250mL)で希釈し、氷冷撹拌リン酸カリウム水溶液(25%、250mL)に注ぎ入れた。10分間撹拌した後、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲルの小型プラグを用いた;溶離液:2:1 ヘプタン/酢酸エチル)を介する精製により、生成物を鮮黄色固体として提供した。収率:6.50g、21.8mmol、100%。LCMS m/z 296.0 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CDCl3)δ9.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (ddd, J=7.6, 7.4,
1.8Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.26 (ddd, J=7.6, 7.5, 1.2Hz, 1H), 6.88 (ddd,
J=10.2, 8.3, 1.1Hz, 1H), 2.87 (s, 3H).
C6(6.40g、21.7mmol)、2−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(3.84g、21.9mmol)および炭酸セシウム(7.06g、21.7mmol)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(45mL)中、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで、水(45mL)とともに18時間撹拌した。濾過により、生成物をオフホワイトの粉末として提供した。収率:6.68g、16.6mmol、76%。この材料を、2回の同様の実行からの生成物(総重量:20.37g)と合わせ、ヘプタン(100mL)および酢酸エチル(100mL)の混合物により、室温で3日間粉砕した。濾過により、生成物をオフホワイトの粉末(19.6g)として提供した。LCMS m/z 402.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CDCl3)δ7.97 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.63 (ddd, J=7.6, 7.4, 1.8Hz, 1H),
7.36-7.41 (m, 1H), 7.27 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.1Hz, 1H), 7.07 (br ddd, J=9, 9,
1Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 2H),
2.12-2.18 (m, 1H), 1.00-1.08 (m, 4H).
5−(2−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(2)
メチルヒドラジン(1.06mL、19.3mmol)を、2−プロパノール(20mL)中の3,5−ジブロモピリジン−4−カルバルデヒド(3.4g、13mmol)の溶液に添加した。室温で3時間後、反応混合物を室温で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を固体として生じさせた。収率:3.20g、10.9mmol、84%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.62 (s, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 2.89-2.91 (m, 3H).
水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.524g、13.1mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のC7(3.20g、10.9mmol)の溶液に添加し、反応混合物を1.5時間加熱還流し、次いで、室温で90時間静置させた。追加の水素化ナトリウム(1当量)を添加し、反応混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を水でクエンチし、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から100%酢酸エチル)を介する精製により、生成物を固体として生じさせた。収率:1.51g、7.12mmol、65%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.19 (s, 3H).
酢酸(5mL)を、エタノール(30mL)中のC8(226mg、1.07mmol)の溶液に添加し、混合物を酸化白金(IV)一水和物(78.4mg、0.320mmol)で18時間水素化(30psi水素)した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物をガム状物として提供した。核オーバーハウザー効果(NOE)研究は、メチル基の指示されている位置化学を裏付けるものであった。1H NMRにより、この材料は残存酢酸を含有していた。補正収率:146mg、0.67mmol、63%。LCMS m/z 138.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.33 (br s, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 2H),
2.87-2.94 (m, 2H).
トリエチルアミン(0.510mL、3.66mmol)およびC9(0.333g、1.58mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のC6(0.360g、1.22mmol)の溶液に添加し、反応混合物を40℃で18時間加熱した。次いで、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。精製を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から100%酢酸エチル)を介して、次いで、逆相HPLC(カラム:PhenomenexジェミニC18、5μm;移動相A:水中0.1%水酸化アンモニウム;移動相B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム;勾配:5%から100%B)によって達成した。生成物が固体として取得された。収率:202mg、0.556mmol、46%。LCMS m/z 364.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.98 (s, 1H), 7.63 (ddd, J=7.6, 7.5, 1.8Hz, 1H), 7.52 (dddd, J=8.3,
7.5, 5.2, 1.8Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=7.6, 7.5, 1.1Hz, 1H), 7.22 (br ddd, J=10.0,
8.3, 1.0Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.43 (s,
3H), 2.67 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 2H).
7−{7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン(3)
リチウムビス(トリメチルシリル(trimethysilyl))アミド(テトラヒドロフラン中1M溶液、288mL、0.288mol)を、テトラヒドロフラン(1L)の中エチル(2E)−[(ジフェニルメチル)イミノ]エタノエート(70g、0.26mol)の溶液に、−70℃で滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌し、得られた懸濁液を、テトラヒドロフラン(200mL)中のテトラヒドロフラン−3−カルボニルクロリド(35.7g、0.26mol)の溶液に、−70℃でカニューレを介して移した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、この時点で塩酸水溶液(2M、260mL)を添加した。反応混合物を15分間撹拌した後、テトラヒドロフランを真空で除去し、水性残留物を酢酸エチル(4×200mL)で洗浄した。水性層をフリーズドライして、生成物を薄黄色固体として生じさせた。収率:40g、0.20mol、77%。
室温のメタノール(1.5L)中のメチルエタンイミドエート、塩酸塩(216g、1.97mol)の溶液に、トリエチルアミン(289mL、2.07mol)を添加した。メタノール(2L)中のC11(200g、0.84mol)の懸濁液を、反応温度が30℃未満に維持される速度で、小分けにして添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、真空で濃縮して、薄黄色固体を提供し、これを、酢酸エチルで洗浄した。固体を水(1L)に溶解し、酢酸エチル(4×500mL)で抽出し、これらの抽出物を酢酸エチル洗浄液と合わせ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:2 酢酸エチル/石油エーテル)により、生成物を薄黄色液体として生じさせた。1H NMR分析により、この材料は、エチルおよびメチルエステルの混合物であった。収率:48g、約0.22mol、約26%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.34 (q, J=7.0Hz, <2H), 3.97-4.20 (m, 3H), 3.87 (s, <3H),
3.78-3.97 (m, 2H), 2.43および2.43 (2 s, 3H), 2.26-2.38 (m,
1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 1.37 (t, J=7.0Hz, <3H).
N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中のC12(前ステップから、48g、約0.22mol)の撹拌−20℃溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M溶液、257mL、0.257mol)を添加した。15分後、N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中の(アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシド(E.W.Colvinら、Tetrahedron Letters 1982、23、3835〜3836によって記述されている通りに調製したもの;60g、0.26mol;注意:(アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシドは、周囲条件下で爆発的に分解する能力を示した高エネルギー物質である。その使用は慎重にモニターしなくてはならない)の懸濁液を小分けにして添加し、温度を0℃未満に維持しながら、反応混合物を1時間撹拌した。水(1.5L)を添加し、混合物を酢酸エチル(20×500mL)で抽出した。合わせた抽出物を真空で濃縮して、生成物を薄黄色液体として生じさせた。1H NMR分析により、この材料は、エチルおよびメチルエステルの混合物であった。収率:40g、約0.17mol、約80%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ5.21-5.28 (br m, 2H), 4.31-4.39 (m, <2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.88
(s, <3H), 3.87-3.98 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.39 (m,
1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2Hz, <3H).
ホルムアミド(600mL)中のC13(77g、約0.33mol)の溶液を、170〜180℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、過剰のホルムアミドを、減圧下、110〜120℃で除去した。残留物を室温に冷却し、メタノールから再結晶させて、生成物をオフホワイトの固体として提供した。収率:18.62g、84.55mmol、約26%。LCMS m/z 221.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.80 (s, 1H), 3.99 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 3.84-3.94 (m, 2H),
3.76-3.84 (m, 1H), 3.66 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14-2.22 (m,
2H).
ラセミC14(13.5g、61.3mmol)を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、キラルパックAD−H、5μm;溶離液:88:12 二酸化炭素/0.2%イソプロピルアミンを含有するメタノール)に供した。第二の溶離鏡像異性体は、固体として取得された化合物C15であり、指示されている絶対立体化学を、化合物3について取得されたX線結晶構造に基づいて割り当てた(下記参照)。収率:6.5g、29.5mmol、48%。保持時間10.48分(カラム:Chiral Technologies、キラルパックAD−H、4.6×250mm、5μm;溶離液:88:12 二酸化炭素/0.2%イソプロピルアミンを含有するメタノール;流速:2.5mL/分)。
ピリジン(70mL)中のC15(5.00g、22.7mmol)の溶液を0℃に冷却し、オキシ塩化リン(6.24mL、68.1mmol)で処理した。15分後、1H−1,2,4−トリアゾール(7.84g、114mmol)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、18時間かけて室温に加温させた。減圧下での揮発物の除去後、残留物をジクロロメタンと混合し、激しく撹拌し、シリカゲルの薄層を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ジクロロメタンと混合し、もう一度濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%から10%メタノール)を介して精製して、生成物を黄色固体として生じさせた。収率:4.86g、17.9mmol、79%。LCMS m/z 272.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.20
(dd, J=8.0, 7.8Hz, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.92 (dd, J=8.1,
7.2Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H).
ジクロロメタン(5mL)中のC17(150mg、0.553mmol)、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン、二塩酸塩(126mg、0.608mmol)およびトリエチルアミン(0.308mL、2.21mmol)の溶液を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中5%から10%メタノール)により、生成物を黄色固体として提供した。収率:181mg、0.538mmol、97%。LCMS m/z 337.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.42-8.45 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.16 (dd, J=7.7,
4.8Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.21 (dd, J=7.9, 7.8Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H),
4.05-4.12 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 3H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H),
3.02-3.11 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H).
データ収集は、Bruker APEX回折計で、室温にて実施した。データ収集は、低角度で3回および高角度で3回、それぞれ0.5ステップでのオメガスキャンからなるものであった。加えて、2回のファイスキャンを収集して、吸収補正の質を改善した。
ソフトウェアおよび参考文献
SHELXTL、バージョン5.1、Bruker AXS、1997。
PLATON、A.L Spek、J.Appl.Cryst.2003、36、7〜13。
MERCURY,C.F.Macrae,P.R.Edington,P.McCabe,E.Pidcock,G.P.Shields,R.Taylor,M.TowlerおよびJ.van de Streek,J.Appl.Cryst.2006、39、453〜457。
R.W.Hooftら、J.Appl.Cryst.2008、41、96〜103。
H.D.Flack、Acta Cryst.1983、A39、867〜881。
8−(2−フルオロエトキシ)−7−メトキシ−2−{7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(4)
クロロホルム(100mL)中の臭素(16mL、0.31mol)の溶液を、クロロホルム(1L)中のN−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]エチル}アセトアミド(M.P.Leeseら、ACS Med.Chem.Lett.2012、3、5〜9を参照)(80g、0.27mol)の溶液に、10〜15℃で滴下添加した。反応混合物を12℃で10分間撹拌し、次いで、冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×500mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(400mL)で順次洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチルからの残留物の結晶化により、生成物を黄色固体として生じさせた。収率:90g、0.24mol、88%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41-7.46 (m, 2H), 7.37 (br dd, J=7.5, 7.0Hz, 2H), 7.28-7.33 (m,
1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 2H),
2.89 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.02 (s, 3H).
この反応を32回行った。クロロホルム(20mL)中のC18(2.0g、5.3mmol)および1,3,5−トリオキサン(2.38g、26.4mmol)の混合物を、トリフルオロ酢酸(10mL)で処理し、反応混合物を50℃で50分間加熱した。反応混合物を冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中20%から33%酢酸エチル)を介する精製により、生成物を黄色固体として提供した。1H NMR分析から、この化合物は、2つの回転異性体の混合物として存在すると推定された。合わせたバッチの収率:28g、72mmol、42%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.29-7.42および7.44-7.49 (m, 5H), 7.07および7.11 (2 s, 計1H), 5.04および5.08 (2 s, 計2H), 4.30および4.66 (2 s, 計2H), 3.88および3.92 (2 s, 計3H), 3.57-3.63および3.67-3.73 (2 m, 計2H), 2.69-2.75および2.79-2.84 (2 m, 計2H), 1.95および2.17 (2 s, 計3H).
エタノール(100mL)中のC19(23g、59mmol)の溶液に、水酸化カリウム水溶液(4M、90mL)を添加し、反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮してエタノールを除去し、水性残留物をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄色固体として得た。収率:17.3g、49.7mmol、84%。tert−ブトキシカルボニル基の導入を介してさらなる精製を行って、クロマトグラフィーを容易にした(下記の2ステップを参照)。
ジクロロメタン(150mL)中のC20(15g、43mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(23g、105mmol)の溶液に、トリエチルアミン(19mL、140mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中5%から10%酢酸エチル)によって精製して、生成物(25g)を無色固体として生じさせた。この材料を、後続のステップにおいて直接使用した。
メタノール(200mL)中のC21(前ステップから、25g、43mmol以下)の溶液に、メタノール中塩化水素の溶液(50mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、2N水酸化ナトリウム水溶液でpH8〜9に調整した。混合物をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、生成物を白色固体として提供した。収率:2ステップにわたって10.3g、29.6mmol、69%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41-7.46 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.98 (s, 2H),
3.91 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 2H).
メタノール(300mL)中のC20(9.3g、27mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素(2g)を添加し、反応混合物を、50psi、40℃で24時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物を白色固体として生じさせた。収率:7.0g、27mmol、100%。LCMS m/z 180.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85 (s,
3H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H).
ジクロロメタン(20mL)中の、C17(2.00g、7.37mmol)、C22(1.75g、8.12mmol)およびトリエチルアミン(3.08mL、22.1mmol)の溶液を、40℃で18時間加熱し、次いで、追加のジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。冷エタノールでの粉砕により、生成物を白色固体として生じさせた。収率:2.44g、6.40mmol、87%。LCMS m/z 382.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.86 (s, 1H), 6.72 (AB四重線, JAB=8.3Hz,
ΔνAB=34.2Hz, 2H),
5.79 (s, 1H), 4.90 (AB四重線, JAB=16.5Hz, ΔνAB=11.3Hz, 2H), 4.32 (dd, J=7.9,
7.8Hz, 1H), 4.19 (ddd, J=8.4, 8.4, 5.1Hz, 1H), 3.94-4.05 (m, 4H), 3.87 (s, 3H),
3.77-3.86 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37-2.55 (m, 2H).
2−フルオロエチル4−メチルベンゼンスルホネート(126mg、0.577mmol)および1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(18−クラウン−6、97%、28.6mg、0.105mmol)を、アセトニトリル(7mL)中のC23(200mg、0.524mmol)および炭酸カリウム(99%、146mg、1.06mmol)の混合物に添加した。反応混合物を50℃で2時間、次いで、75℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、これをジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル中5%メタノール)を介する精製により、生成物を生じさせた。これを、2倍の規模で実行した同一反応からの材料(400mgのC23)と合わせ、冷エタノールでの粉砕により、生成物を白色固体として生じさせた。収率:553mg、1.29mmol、82%。LCMS m/z 428.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.85 (s, 1H), 6.85 (AB四重線, JAB=8.4Hz,
ΔνAB=22.9Hz, 2H),
4.90-5.00 (m, 2H), 4.55-4.76 (m, JHF=47.7Hz, 2H), 4.26-4.44 (m, JHF=30Hz,
2H), 4.26 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 4H), 3.84
(s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H).
4−(1−シクロプロピル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(5)
酸化銅(II)(3.02g、15.1mmol)、2,2’−ビピリジン(2.36g、15.1mmol)および炭酸ナトリウム(3.20g、30.2mmol)を、1,2−ジクロロエタン(50mL)中の1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(1.80g、15.1mmol)およびシクロプロピルボロン酸(2.60g、30.3mmol)の溶液に添加し、反応混合物を、大気にさらしながら70℃で3時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(300mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。得られた水性層をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%から30%メタノール)により、生成物を黄色油として生じさせた。収率:1.20g、7.54mmol、50%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.17 (dd, J=1, 1Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8Hz,
1H), 7.63 (dd, J=5.7, 1.3Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 1.21-1.32 (m, 4H).
酸化白金(IV)(100mg、0.44mmol)を、酢酸(10mL)中のC24(1.20g、7.54mmol)の溶液に添加し、混合物を、Parrシェーカーで40psiにて3時間水素化した。次いで、混合物を珪藻土に通して濾過し、フィルターパッドをメタノールで洗浄した後、合わせた濾液を真空で濃縮し、メタノールに溶かし、もう一度珪藻土に通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、後続のステップで直接使用した。LCMS m/z 164.2 [M+H]+.
トリエチルアミン(4.21mL、30.2mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(3.30g、15.1mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中のC25(前ステップから、7.54mmol以下)の溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、キラルセルOD−H、5μm;溶離液:85:15 二酸化炭素/メタノール)を介する精製により、生成物を油として生じさせた。収率:2ステップにわたって910mg、3.44mmol、46%。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.22 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H),
2.53-2.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.03-1.08 (m, 4H).
化合物C26(910mg、3.44mmol)を、酢酸エチルおよびメタノールの混合物(1:1、5mL)に溶解し、濃塩酸(5滴)で処理した。3時間後、反応混合物を真空で濃縮して、生成物を固体として生じさせた。収率:700mg、定量的。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ8.09 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H),
3.00-3.06 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 4H).
トリエチルアミン(387μL、2.78mmol)およびC27(345mg、1.72mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のC17(466mg、1.72mmol)の溶液に添加した。反応混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%から30%メタノール)を介する精製により、生成物を黄色泡状物として生じさせた。収率:625mg、1.71mmol、99%。LCMS m/z 366.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.90 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H),
3.80-4.03 (m, 5H), 3.40-3.46 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 2H), 2.60 (s, 3H),
2.28-2.47 (m, 2H), 1.03-1.13 (m, 4H).
4−(3−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(6)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.14mL、23.8mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)中のtert−ブチル4−ピロリジン−1−イル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(5.00g、19.8mmol)の溶液に添加した。反応混合物を氷浴中で冷却し、1,4−ジオキサン(3mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(2.18mL、23.8mmol)の溶液で滴下処理した。混合物を室温で16時間撹拌させ、水(10mL)を添加し、溶液を30分間加熱還流した。冷却した後、反応物を追加の水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水で、5%クエン酸水溶液で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から100%酢酸エチル)を使用する精製により、生成物を黄色油として提供した。収率:4.23g、15.8mmol、80%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.39 (br s, 2H), 3.59 (br dd, J=5.9, 5.9Hz, 2H), 2.43 (br dd, J=5.7,
5.9Hz, 2H), 1.74-1.85 (br m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.17-1.22 (m, 2H), 0.96-1.02
(m, 2H).
水酸化ナトリウム(590mg、14.8mmol)を、エタノール(30mL)中のC28(3.95g、14.8mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(98%、1.05g、14.8mmol)の溶液に添加し、反応混合物を16時間加熱還流した。冷却した後、反応物を真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、水、5%クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を生じさせた。収率:3.90g、14.8mmol、定量的。LCMS m/z 265.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.44 (br s, 2H), 3.61-3.70 (br m, 2H), 2.78 (br dd, J=5.8, 5.8Hz,
2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.01-1.08 (m, 4H).
2−プロパノール(74mL)中のC29(3.90g、14.8mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン中塩化水素の溶液(4M、18.4mL、73.6mmol)で処理した。18時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、生成物を固体として提供した。収率:2.55g、12.7mmol、86%。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ4.31 (br s, 2H), 3.53 (dd, J=6.4, 6.4Hz, 2H), 3.08 (dd, J=6.4,
6.3Hz, 2H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.10-1.16 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 2H).
化合物C17(4.89g、18.0mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中のC30(4.34g、21.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.71mL、54.1mmol)の混合物に添加し、反応混合物を40℃に18時間加熱した。室温に冷却した後、これを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:(エタノール中0.1%トリエチルアミン)中0%から20%メタノール]、続いて超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、キラルセルOJ−H、5μm;溶離液:3:1 二酸化炭素/メタノール)を介して、精製を達成した。生成物が固体として取得された。収率:3.49g、9.52mmol、53%。LCMS m/z 367.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.91 (s, 1H), 4.76 (AB四重線, JAB=15.3Hz,
ΔνAB=8.4Hz, 2H),
4.18 (dd, J=7.9, 7.8Hz, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 4H), 3.77-3.86
(m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H),
1.98-2.06 (m, 1H), 1.05-1.12 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H).
6−[5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−2−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(7)
無水メタノール(2L)中のN’−ヒドロキシエタンイミドアミド(65g、880mmol)の溶液を、メチルプロピオレート(100g、1.19mol)で処理し、反応物を4時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジフェニルエーテル(1L)で希釈し、4時間加熱還流した。熱溶液を濾過し、濾液を室温に冷却し、ヘキサン(2L)で希釈した。得られた固体をジエチルエーテル(1L)で洗浄して、生成物を褐色固体として生じさせた。収率:60g、430mmol、49%。
N−ブロモコハク酸イミド(92g、520mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド中のC31(60g、430mmol)の冷溶液に添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、真空で濃縮し、水(1L)で希釈し、1:1 ジクロロメタン/ジエチルエーテル(1L)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中50%酢酸エチル)を介する精製により、生成物を黄色固体として生じさせた。収率:45g、200mmol、47%。LCMS m/z 219.0, 221.1 [M+H]+.
N,N−ジメチルホルムアミド(2L)中のC32(37.6g、172mmol)の溶液を、実施例3におけるC13の合成について記述した一般的手順を使用して生成物に変換した。この場合、最終反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物を褐色固体(68.5g)として提供し、この材料を後続のステップで直接使用した。LCMS m/z 234.0および236.1 [M+H]+.
酢酸ホルムアミジン(178.7g、1.716mol)を、エタノール(1.2L)中のC33(68.5g、172mmol以下)の溶液に添加し、反応物を18時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に懸濁した。得られた固体を濾過によって収集して、生成物を褐色固体として生じさせた。収率:9.5g、41mmol、C32の24%。LCMS m/z 228.9, 231.0 [M+H]+. 1H NMR (300MHz,
DMSO-d6)δ7.86 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
化合物C35は、C34から、実施例1におけるC6の合成のための一般的手順に従って調製した。生成物が鮮黄色固体として取得された。収率:1.85g、6.63mmol、43%。
化合物C35(335mg、1.20mmol)、2−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(266mg、1.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(97%、319mg、2.39mmol)を、アセトニトリルに溶解し、反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中でスラリー化し、得られた固体を収集して、生成物を生じさせた。収率:445mg、1.15mmol、96%。LCMS m/z 386.0 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CDCl3)δ8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.88 (br s, 2H), 4.15 (dd, J=6.0, 6.0Hz,
2H), 3.23 (dd, J=6.0, 6.0Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.11-1.15
(m, 2H), 1.04-1.10 (m, 2H).
化合物C36(45mg、0.12mmol)、(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸(50mg、0.29mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.0mg、10μmol)およびリン酸カリウム(95%、68.5mg、0.31mmol)を合わせ、脱気した。1,2−ジメトキシエタン(0.3mL)および水(0.3mL)を添加し、反応物を80℃で18時間撹拌した。反応物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、シリンジフィルターに通して濾過した。逆相HPLC(移動相A:水中0.1%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル中0.1%水酸化アンモニウム;勾配:20%から80%B)によって精製を行って、生成物をガラスとして生じさせた。収率:13.3mg、30.5μmol、25%。LCMS m/z 436.6, 438.6 [M+H]+. 1H NMR (500MHz,
CDCl3),δ7.99 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53
(dd, J=8.5, 6.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=8.3, 8.0,
2.6Hz, 1H), 4.34-4.55 (m, 2H), 3.85 (dd, J=5.9, 5.7Hz, 2H), 2.73 (s, 3H),
2.65-2.80 (br m, 2H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 4H).
7−メチル−4−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(8)
7.7Hz, 1H), 3.98 (ddd, J=8.0, 7.9, 5.6Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67-3.91 (m, 5H),
2.75-2.81 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.17-2.34 (m, 2H).
4−(2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(9)
トリエチルアミン(4.85mL、34.8mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(3.18mL、35.0mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)中のtert−ブチルtrans−4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(7.52g、34.8mmol)の0℃溶液に添加し、反応物を室温に加温させ、18時間撹拌させた。真空で濃縮後、粗生成物を酢酸エチルで希釈し、不溶性材料を濾過によって除去し、固体を酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%から5%メタノール)によって精製して、生成物を固体として生じさせた。収率:1.30g、4.57mmol、13%。LCMS m/z 285.6 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
観測ピーク:δ5.79 (br d, J=5Hz, 1H),
4.21-4.34 (br m, 1H), 4.03-4.21 (br m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.34-3.42 (m,
1H), 2.66-2.79 (br m, 1H), 2.59 (br dd, J=12, 11Hz, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H),
1.46 (s, 9H), 1.37-1.44 (m, 1H), 1.01-1.05 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H).
デス・マーチンペルヨージナン[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン](3.88g、9.15mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中のC37(1.30g、4.57mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(20%、20mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)でクエンチし、混合物を水性層が透明になるまで撹拌した。水性層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を黄色油として提供した。収率:1.25g、4.43mmol、97%。LCMS m/z 283.6 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ6.42-6.55 (br s, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.32 (br d, J=17Hz, 1H),
3.81-4.12 (br m, 2H), 3.40-3.57 (br m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 1.59-1.69 (m,
1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.47
(s, 9H), 1.42-1.47 (m, 1H, 推定; tert-ブチルのシグナルにより一部不明確), 0.94-1.02 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 2H).
テトラヒドロフラン(50mL)中のC38(3.50g、12.4mmol)およびバージェス試薬[(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド、内塩](97%、6.09g、24.8mmol)の混合物を、18時間撹拌還流した。テトラヒドロフラン相を油性残留物からデカントして除き、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン中10%から30%酢酸エチル)に供して、生成物を提供した。収率:1.02g、3.86mmol、31%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.40-4.46 (br m, 2H), 3.62-3.71 (br m, 2H), 2.54-2.60 (br m, 2H),
1.99-2.06 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.00-1.05 (m, 4H).
化合物C39(1.02g、3.86mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)および濃塩酸(12M、0.662mL、7.9mmol)の混合物に添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。層を分離し、下部層、濃厚油を1N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物の遊離塩基を油として提供した。収率:214mg、1.30mmol、34%。メタノール(3mL)および塩化アセチル(93μL、1.30mmol)の混合物を、15分間撹拌させた。この混合物に、生成物の遊離塩基(214mg、1.30mmol)を添加し、撹拌を追加で15分間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を最小分量のメタノールに溶解し、次いで、ジエチルエーテルの添加によって再結晶させて、生成物を黄褐色固体として生じさせた。塩酸塩の形成の収率:250mg、1.25mmol、96%。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ4.25 (dd, J=2.0, 2.0Hz, 2H), 3.46 (dd, J=6.0, 6.0Hz, 2H), 2.77-2.82
(m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.06-1.13 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H).
化合物C17(300mg、1.11mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のC40(244mg、1.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(97%、0.605mL、3.31mmol)の混合物に添加し、反応混合物を40℃で18時間加熱した。次いで、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%から20%メタノール)を使用して精製して、生成物を固体として生じさせた。収率:168mg、0.458mmol、41%。LCMS m/z 367.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.97 (s, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.06 (dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H),
3.81-4.00 (m, 4H), 3.78 (dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 2.70-2.76
(m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.15-2.32 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 0.86-1.03 (m, 4H).
4−(3−イソプロピル−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−7−メチル−5−(2−メチルフェニル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(10)
ジクロロメタン(100mL)中のエチルN−アセチルグリシネート(98%、7.41g、50.0mmol)および1−メチル−1H−イミダゾール(99%、4.81mL、60.0mmol)の溶液を、−45℃に冷却し、2−メチルベンゾイルクロリド(99%、6.59mL、50.0mmol)で処理した。反応物を−45℃で10分間撹拌した。塩化チタン(IV)(19.2mL、175mmol)、続いてトリ−n−ブチルアミン(98%、48.6mL、200mmol)を添加し、撹拌を同じ温度で30分間続けた。反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:5 酢酸エチル/ヘプタン、続いて1:2 酢酸エチル/ヘプタン)により、生成物を生じさせた。収率:6.00g、22.8mmol、46%。APCI m/z 264.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.93 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=7.6, 7.5, 1.4Hz, 1H),
7.26-7.34 (m, 2H), 6.89 (br d, J=7Hz, 1H), 6.05 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.04-4.19 (m,
2H), 2.45 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.1Hz, 3H).
酢酸(30mL)中のC41(6.00g、22.8mmol)および酢酸アンモニウム(8.78g、114mmol)の混合物を、16時間撹拌還流した。真空での反応混合物の濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中25%から75%酢酸エチル)により、生成物を提供した。収率:3.00g、12.3mmol、54%。LCMS m/z 245.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.12-7.26 (m, 4H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s,
3H), 1.13 (t, J=7.1Hz, 3H).
化合物C43は、C42から、実施例3におけるC13の合成のための手順に従って調製した。収率:2.30g、8.87mmol、72%。APCI m/z 260.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.12-7.26 (m, 4H), 5.37 (br s, 2H), 4.08 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47 (s,
3H), 2.19 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.1Hz, 3H).
C43(2.20g、8.48mmol)およびホルムアミド(7.0mL)の混合物を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、濾過した。得られた固体を水で洗浄して、生成物を提供した。収率:1.25g、5.20mmol、61%。LCMS m/z 241.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.69 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.13-7.40 (m, 4H), 2.55 (s, 3H),
2.28 (s, 3H).
ピリジン(9mL)中のC44(1.01g、4.22mmol)の溶液を0℃に冷却し、オキシ塩化リン(1.16mL、12.7mmol)で処理した。30分後、1H−1,2,4−トリアゾール(1.49g、21.6mmol)を冷反応混合物に添加し、氷浴を除去した。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに懸濁し、濾過した。減圧下での濾液からの溶媒の除去により、残留物を提供し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から100%酢酸エチル)による精製によって、生成物を黄色固体として生じさせた。収率:435mg、1.49mmol、35%。LCMS m/z 292.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (ddd, J=7.5, 7.5,
1.6Hz, 1H), 7.22 (br d, J=7.7Hz, 1H), 7.13 (br dd, J=7.6, 7.3Hz, 1H), 7.07 (dd,
J=7.6, 1.6Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.09 (br s, 3H).
テトラヒドロフラン(1.0mL)および水(0.4mL)中のC45(43.3mg、0.149mmol)および3−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(W.T.Ashtonら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2005、15、2253〜2258の方法によって調製され得る;49.5mg、0.196mmol)の溶液を、重炭酸ナトリウム(252mg、3.00mmol)で処理し、室温で18時間反応させた。溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中30%から100%酢酸エチル)を介する精製により、生成物をガラス状白色泡状物として提供した。収率:35.6mg、88.7μmol、60%。APCI m/z 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.93 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H), 3.75-4.16 (br m, 4H), 3.60 (s, 3H),
2.73 (s, 3H), 2.45-2.66 (br m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.02 (br d, J=7Hz, 6H).
4−(2−シクロプロピル−2,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(11)
tert−ブチル1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(4.0g、18mmol)およびシクロプロピルボロン酸(3.08g、35.8mmol)を、ジクロロエタン(200mL)中で合わせた。炭酸ナトリウム(3.80g、35.8mmol)、酸化銅(II)(3.58g、17.9mmol)および2,2’−ビピリジン(2.80g、17.9mmol)の順次添加後、反応混合物を、大気にさらしながら60℃で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、珪藻土に通して濾過し、濾液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から100%酢酸エチル)、続いて超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、キラルパックAD−H、5μm;溶離液:85:15 二酸化炭素/メタノール)を介する精製によって、主位置異性体を取得し、これが第一溶離ピークであった。C46に対して行ったNOE研究に基づき、指示されている位置化学を割り当てた。収率:1.7g、6.5mmol、36%。LCMS m/z 264.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.43 (br s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.52-3.58 (m,
1H), 2.64-2.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98-1.03 (m, 4H).
トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(5mL)中のC46(169mg、0.642mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。真空での溶媒の除去により、粗生成物を生じさせ、これを追加で精製することなく使用した。LCMS m/z 164.0 [M+H]+.
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(97%、0.318mL、1.74mmol)およびC48(前ステップから、0.642mmol以下)を、ジクロロメタン(5mL)中のC17(158mg、0.582mmol)の溶液に添加し、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。追加のジクロロメタンを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から20%酢酸エチル)を介する精製により、生成物を固体として生じさせた。収率:2ステップにわたって154mg、0.421mmol、72%。LCMS m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.87 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 4.73 (br AB四重線, JAB=15.5Hz, ΔνAB=5.6Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 3.92-4.07 (m, 3H), 3.90 (dd, J=8.2,
8.1Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 2H), 2.59 (s,
3H), 2.25-2.43 (m, 2H), 0.99-1.04 (m, 4H).
4−(3−シクロプロピル−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(12)
メタノール(1.2L)中のC28(100g、0.374mol)の溶液に、メチルヒドラジン(水中40%溶液、47.4g、0.411mol)を添加した。反応混合物を2時間加熱還流し、次いで、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中5%から9%酢酸エチル)を介する精製により、生成物C49およびtert−ブチル3−シクロプロピル−2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(C50)の混合物を提供した。LCMS m/z 278.0 [M+H]+. 超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、キラルセルOJ−H、5um;溶離液:97:3 二酸化炭素/メタノール)を介する分離により、生成物C49を、固体として単離された第二の溶離異性体として生じさせた。NOE研究は、指示されている位置化学割り当てを裏付けるものであった。収率:33g、120mmol、32%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.40 (br s, 2H), 3.65-3.73 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.57-2.64 (m,
2H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.77-0.89 (m, 4H).
第一の溶離異性体、C50は、ガム状物として取得された。収率:24g、86mmol、23%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.39 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H),
1.59-1.68 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.89-0.98 (m, 2H), 0.63-0.69 (m, 2H).
C49(15.0g、54.1mmol)および塩化水素(1,4−ジオキサン中4M溶液、100mL)の混合物を、室温で2時間撹拌させ、このときこれを真空で濃縮した。固体として取得された粗生成物を、追加で精製することなく使用した。収率:10.4g、48.8mmol、90%。LCMS m/z 178.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ9.86 (br s, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H),
2.86-2.93 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H).
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.7mL、37mmol)を、ジクロロメタン(60mL)中のC51(4.94g、23.1mmol)の溶液に添加し、反応物質を数分間撹拌させた。次いで、化合物C17(4.93g、18.2mmol)を添加し、反応混合物を40℃に18時間加熱した。室温に冷却した後、これを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、キラルパックAD−H、5μm;溶離液:4:1 二酸化炭素/メタノール)を介して精製を達成して、生成物を固体として生じさせた。収率:4.18g、11.0mmol、60%。LCMS m/z 380.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.85 (s, 1H), 4.72 (br AB四重線, JAB=15Hz,
ΔνAB=8.3Hz, 2H),
4.12-4.22 (m, 2H), 3.89-4.11 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.65 (s, 3H),
2.89-3.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H),
1.68-1.76 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.69-0.75 (m, 2H).
7−メチル−4−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(13)
エチル2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(C52)[テトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリドを出発材料として用いることにより、調製P2におけるC63に類似の方式で調製したもの](0.4mol)を、調製P2におけるC64の合成のための一般的方法を使用して、エチル1−アミノ−2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(C53)に変換した。この場合、強化された水溶性により、抽出は、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物を用いて行った。単離された材料は、プロトンNMR分析により、C53およびその位置異性体エチル1−アミノ−2−メチル−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレートの3:1混合物であると判断された。混合物を、調製P2においてP2の合成について記述されている通り、ホルムアミドおよび酢酸ホルムアミジンとの反応に供した。反応物を室温に冷却した後、これを、水と酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物とに分配した。抽出物を真空で濃縮し、小体積の酢酸エチルに溶解し、生成物を炭酸カリウム水溶液中に抽出した。水性層の弱酸性pHへの調整は、生成物の沈殿をもたらした。水性層を蒸発乾固させ、残留物をメタノールで粉砕し、濾過することによって、追加の生成物が取得された。濾液を少量の水で処理し、メタノールを真空で除去した。追加の生成物が水性残留物から沈殿した。合わせた収率:13.5g、61mmol、15%。LCMS m/z 221.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ11.71 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.33 (dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H),
3.87-3.93 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04-2.18 (m, 3H),
1.85-1.96 (m, 1H).
化合物C54(3g)を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、キラルセルOD−H、5um;溶離液:4:1 二酸化炭素/メタノール)に供した。(−)旋光度を呈した第一の溶離鏡像異性体(1g)を、(2R)−鏡像異性体C55として任意に割り当てた。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.68 (s, 1H), 5.46 (dd, J=7.5, 6.9Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H),
3.87-3.93 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12-2.30 (m, 3H), 1.99-2.10 (m, 1H).
3.87-3.93 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12-2.30 (m, 3H), 1.99-2.10 (m, 1H).
化合物C55を、実施例1においてC6の合成について記述されている一般的方法を使用して、生成物に変換した。この場合、反応が完了に達したら、10℃に冷却した30mMのリン酸カリウム水溶液で該生成物をクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中30%から100%酢酸エチル)により、生成物をガム状物として生じさせた。収率:1.39g、5.12mmol、86%。LCMS m/z 272.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.99 (dd, J=7.0, 6.9Hz,
1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.92 (ddd, J=8.0, 7.8, 5.8Hz, 1H), 2.80 (s, 3H),
2.33-2.43 (m, 1H), 2.13-2.32 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H).
化合物C57を、実施例9において9の合成について記述されている一般的方法を使用して、C9の塩酸塩と反応させた。この場合、精製は、逆相HPLC(カラム:WatersクロスブリッジC18、5μm;移動相A:水中0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:5%から50%B)を介して行い、生成物を固体として生じさせた。収率:20.2mg、59.5μmol、33%。LCMS m/z 340.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.20 (dd, J=8.1, 6.5Hz, 1H), 5.09 (d,
J=16.1Hz, 1H), 4.81 (br d, J=16.1Hz, 1H), 4.45 (ddd, J=13, 4, 4Hz, 1H),
4.09-4.17 (m, 1H), 3.94 (ddd, J=7.9, 7.8, 5.5Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (ddd,
J=13.4, 9.5, 4.3Hz, 1H), 2.94 (ddd, J=16, 9, 5Hz, 1H), 2.71 (ddd, J=15, 4, 4Hz,
1H), 2.61 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.05-2.23 (m, 2H).
3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(P1)
5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,2,3]オキサジアゾロ[3,4−a]ピラジン−8−イウム−3−オレート(C58、4−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペラジン−2−カルボン酸から、T.S.Mansourら、2006、PCT国際出願第WO2006/130588号によって記述されている一般的手順を使用して調製したもの)(65g、0.24mol)を、o−キシレン(250mL)に溶解し、高圧反応器内で−78℃に冷却した。3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン(25g、0.27mol)を反応混合物に注射し、ボンベを270℃に24時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C60を白色結晶として提供した。収率:7.5g、23mmol、10%。[主位置異性体、ベンジル2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシレート(C59)も、61%収率で単離された。]
化合物C60(7.5g、23mmol)をメタノール(300mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(2g)で処理した。反応混合物を、Parr装置内、室温および40psi水素で、水素の取り込みがやむまで水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、ヘキサンから再結晶させて、生成物を白色固体として提供した。収率:2.9g、15mmol、65%。LCMS m/z 192.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ7.80 (s, 1H), 4.01 (dd, J=5.6, 5.4Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.12 (dd,
J=5.6, 5.4Hz, 2H), 2.72 (br s, 1H).
7−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(P2)
エチル2−アミノ−3−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノエート、塩酸塩[C61、実施例3におけるエチル2−アミノ−3−オキソ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノエート、塩酸塩(C11)の合成のための一般的手順に従い、テトラヒドロフラン−3−カルボニルクロリドの代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリドを使用して調製され得る](200g、0.56mol以下)を、メタノール(200mL)中でオルト酢酸トリエチル(200mL、1.1mol)と合わせ、反応物を室温で2日間撹拌した。真空での濃縮により、粗中間体、エチル2−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート(C62)を生じさせた。これを酢酸(500mL)と混合し、酢酸アンモニウム(600g、7.8mol)で処理し、99℃に2日間加熱した。この時点で、追加の酢酸アンモニウム(100g、1.3mol)を添加し、加熱を24時間続けた。次いで、反応混合物を酢酸エチル(4L)および水(2L)で希釈し、pHを水酸化アンモニウム水溶液で約9に調整した。水性層を酢酸エチル(1L)で抽出し、合わせた有機層をシクロヘキサン(1L)で希釈し、飽和重炭酸カリウム水溶液(1L)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(1L)に溶解し、播種し、得られた結晶を濾過によって単離して、生成物を固体として生じさせた。収率:テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸から、75g、0.31mol、55%。
テトラヒドロフラン(200mL)中のカリウムtert−ブトキシド(36.1g、0.32mol)の溶液を、−18℃のN,N−ジメチルホルムアミド(175mL)中のC63(70g、0.29mol)の溶液に、温度を−10℃未満に保ちながら、15分間かけて添加した。混合物を−15℃にて追加で25分間撹拌し、次いで、−25℃に冷却し、その時点で、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のO−(4−メトキシベンゾイル)ヒドロキシルアミン(L.Parlantiら、Org.Lett 2007、9、3821〜3824)(58.5g、0.35mol)の溶液を5分間かけて添加し、その間、反応温度を−15℃未満に維持した。{注意:この作業の過程で、未希釈試薬または濃溶液と鋭利な物品(sharp items)との接触によって潜在的に誘発されるガス発生から明らかなように、アミノ化試薬の緩徐分解の兆候があった。}次いで、反応物を室温に加温させ、3時間撹拌させた。水(150mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。合わせた水性層を酢酸エチル(2×300mL)でさらに抽出し、これらの合わせた有機層を濃縮し、tert−ブチルメチルエーテル(500mL)に再懸濁し、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。合わせた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%から4%メタノール)によって精製して、生成物を淡黄色油として提供し、これを静置して凝固させた。収率:60g、0.24mol、83%。
化合物C64(57g、0.23mol)、ホルムアミド(57mL)および酢酸ホルムアミジン(57g)を合わせ、95℃に24時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、これを重炭酸カリウムの水溶液(300mLの水中60g)で粉砕し、濾過した。収集した固体を最初に水(3×80mL)で、次いでtert−ブチルメチルエーテル(2×100mL)で洗浄して、生成物を白色粉末として生じさせた。収率:45.7g、0.195mol、85%。LCMS m/z 235.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ11.55 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.89 (br dd, J=11, 3Hz, 2H),
3.27-3.42 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.62 (br d, J=12.7Hz, 2H).
5−イソブチル−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(P3)
水(560mL)中の亜硝酸ナトリウム(232g、3.36mol)の溶液を、氷酢酸(510mL)中のメチル5−メチル−3−オキソヘキサノエート(400g、2.53mol)の溶液に、20から25℃で1.5時間かけて滴下添加した。撹拌を室温で2時間続けた。水(1.3L)を添加し、反応混合物を追加で18時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(3×2.5L)で抽出し、合わせた有機層を、水(2.5L)で、重炭酸ナトリウム水溶液(2.5L)で、および飽和塩化ナトリウム水溶液(1.0L)で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機抽出物を真空で濃縮して、生成物を黄色液体として生じさせ、これを次のステップで直接使用した。収率:456g、2.24mol、89%。
10℃のメタノール(500mL)中のC65(151g、0.743mol)の溶液に、塩化アセチル(105.5mL、1.48mol)を滴下方式で添加した。添加完了後、反応物を10℃で30分間維持し、次いで、10%パラジウム炭素(15g)を慎重に添加した。混合物を、50psiの水素下、室温で24時間水素化し、次いで、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテル(1L)に懸濁し、濾過し、追加のジエチルエーテルで洗浄して、生成物を白色固体として提供した。収率:138g、0.658mol、89%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.98 (br s, 3H), 5.26 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (d, J=6.8Hz,
2H), 1.99-2.13 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.5Hz, 3H).
トリエチルアミン(140mL、1.00mol)を、メタノール(520mL)中のメチルエタンイミドエート、塩酸塩(88g、0.80mol)の溶液に滴下添加した。次いで、メタノール(200mL)中のC66(42g、0.20mol)の溶液を滴下方式で添加し、反応混合物を室温で60時間撹拌した。真空で濃縮後、残留物を、酢酸エチル(800mL)と水(500mL)とに分配し、水性相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(300mL)でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)から再結晶させて、生成物を薄黄色固体として得た。収率:16.2g、82.5mmol、41%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ12.2 (v br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.64 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.23 (s,
3H), 1.85-1.96 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.6Hz, 6H).
N,N−ジメチルホルムアミド(1L)中のC67(51g、0.26mol)の溶液を、−10から−20℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M溶液、286mL、0.286mol)を滴下添加し、反応物を10分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(1L)中の(アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシド(72.7g、0.312mol;注意:(アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシドは、周囲条件下で爆発的に分解する能力を示した高エネルギー物質である。その使用は慎重にモニターしなくてはならない)の懸濁液を小分けにして添加し、添加完了後、混合物を−10から−20℃で1時間撹拌した。水をスラリーが透明になるまで添加し、混合物をジエチルエーテル(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を、水(1L)でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、生成物を黄色液体として生じさせた。収率:37g、0.175mol、67%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ5.22 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.66 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.42 (s, 3H),
1.94-2.05 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 6H).
ホルムアミド(800mL)中のC68(137g、0.648mol)の混合物を、170℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(2L)に注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸エチル(4×600mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(1L)でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶させて、生成物を白色固体として提供した。収率:54g、0.26mol、40%。LCMS m/z 207.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.2 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.88 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.63 (s, 3H),
2.10-2.21 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.6Hz, 6H).
クロロ中間体を介するイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン核への4−アミノ置換基の導入
適切に置換されたイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンC69(1当量)を、オキシ塩化リン(およそ20当量)と混合し、混合物を100℃で3時間加熱した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を次のステップで直接使用した。
アミン試薬(およそ0.1mmol)を、アセトニトリル(250μL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(250μL)に溶解し、アセトニトリル(0.5mL)中の塩化物C70(およそ0.125mmol)の溶液で処理した。反応混合物を、MS分析によって反応が完了したと判断されるまで振とうし、次いで、メタノール(1mL)で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。精製は、逆相HPLC(カラム:WatersクロスブリッジC18;移動相A:水中0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:5%から100%B)を介して行って、生成物を生じさせた。
トリアゾール置換を介するイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン核への4−アミノ置換基の導入
トリアゾール置換を介するイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン核への4−アミノ置換基の代替的導入
PDE10酵素活性の阻害
PDE10酵素活性を阻害する化合物の能力は、当技術分野において公知である任意の数のアッセイによって実証することができる。実施例1〜175の生成物を、後述するアッセイにおいて試験した。
ラットPDE10コード配列(受託番号NM_022236.1を持つ配列からのアミノ酸24から794)は、全ラット脳RNAから増幅し、Seeger,T.F.ら、Brain Research 985(2003)113〜126において記述されている通り、精製を補助するためのC末端His6親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターpFastBac(Invitrogen)中にクローン化した。組換えBacmidを単離し、sf9昆虫細胞をトランスフェクトして、ウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、sf21細胞をウイルスストックに感染させ、Seeger,T.F.ら、Brain Research 985(2003)113〜126において記述されている通り、感染72時間後に細胞を収穫した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清を、Ni−NTAアガロース(Qiagen)、続いてモノQ(GE Healthcare Life Sciences)上で、Seeger,T.F.ら、Brain Research 985(2003)113〜126において記述されている通りにクロマトグラフィーにかけた。
ヒトPDE10Aコード配列(受託番号NP_001124162.1を持つ配列からのアミノ酸21から797)は、昆虫発現のためのコドン最適化を使用して合成し、Seeger,T.F.ら、Brain Research 985(2003)113〜126において記述されている通り、精製を補助するためのN末端His6親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターpFastBac(Invitrogen)中にクローン化した。組換えBacmidを単離し、sf9昆虫細胞をトランスフェクトして、ウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、sf21細胞をウイルスストックに感染させ、Seeger,T.F.ら、Brain Research 985(2003)113〜126において記述されている通り、感染72時間後に細胞を収穫した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清を、Ni−NTAアガロース(Qiagen)上で、Seeger,T.F.ら、Brain Research 985(2003)113〜126において記述されている通りにクロマトグラフィーにかけた。PDE10Aを含有するNi−NTAアガロース溶離画分を、スーパーデックス200(GE Healthcare Life Sciences)上で、50mMのトリスHCl pH7.5、150mMのNaCl、1mMのEDTA、10%グリセロール、2mMのTCEP、1.5mMのベンズアミジン、EDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤(Roche)および5μMのE−64中、クロマトグラフィーにかけた。
Claims (20)
- 式:
Aは、Xおよびそれが結合した炭素原子とともに、(C6〜C10)アリールまたは5から10員のヘテロアリール部分を形成し、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、
C3〜C6シクロアルキル、オキソ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、−NR5R6、−C(O)−NR5R6、−NH−C(O)R5、−C(O)−OR5、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、4から6員のヘテロ環式部分、フェニルおよびベンジル
からなる群からそれぞれ独立に選択される、最大4つの置換基で置換されていてもよく、
Xは、NまたはCによって表され、
R1は、C1〜C6アルキル、(C6〜C10)アリールまたは5から6員のヘテロ環式部分によって表され、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロ環式部分は、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−NR5R6、−C(O)−NR5R6、−NH−C(O)R5および−C(O)−OR5からなる群からそれぞれ独立に選択される最大4つの置換基で置換されていてもよく、
R2およびR3は、水素、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたは置換されていてもよいC1〜C6アルコキシによってそれぞれ独立に表され、
R4は、存在するならば、フルオロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたは置換されていてもよいC1〜C6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される最大2つの置換基によって表されてもよく、
R5およびR6は、水素またはC1〜C6アルキルによってそれぞれ独立に表されてもよい]。 - R2がメチルである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R3が水素である、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、置換されていてもよいフェニルによって表される、請求項1、2または3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記フェニル環が、メチル、フルオロ、メトキシおよびクロロからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項4に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1がテトラヒドロフランである、請求項1、2または3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記テトラヒドロフランが非置換である、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1がテトラヒドロピランである、請求項1、2または3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記テトラヒドロピランが非置換である、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- Aが、Xおよびそれが結合した炭素原子とともに、フェニル環を形成する、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- Aが、Xおよびそれが結合した炭素原子とともに、ヘテロアリール部分を形成する、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記ヘテロアリール部分が、少なくとも1個の窒素原子を含有する、請求項11に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記ヘテロアリール部分が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記ヘテロアリール部分が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾールおよびチアゾールからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記フェニル環が、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、2−フルオロエトキシ、シアノ、−C(O)−OH、−C(O)−NH2およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項10に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 前記ヘテロアリールが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシ、イソプロピル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、エトキシ、フェニル、2−トリフルオロエチル、ジメチルアミノ、シクロブチルメチル、メチルアミノおよびシクロペンチルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項11に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R4が存在しない、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- i)4−(3−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
ii)4−(2−シクロプロピル−2,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
iii)4−(3−シクロプロピル−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
iv)2−シクロプロピル−6−[5−(2−フルオロフェニル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン、
v)4−(2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
vi)8−(2−フルオロエトキシ)−7−メトキシ−2−{7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
vii)5−(2−フルオロフェニル)−7−メチル−4−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
viii)7−メチル−4−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、
ix)4−(1−シクロプロピル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−7−メチル−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、および;
x)7−メチル−4−(1−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン
からなる群から選択される、化合物。 - 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩を、1つまたは複数の医薬添加剤と一緒に含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
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