CN102791713A - 咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物及其预防或治疗神经病、精神病和代谢性障碍和疾病的用途 - Google Patents

咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物及其预防或治疗神经病、精神病和代谢性障碍和疾病的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102791713A
CN102791713A CN2011800128404A CN201180012840A CN102791713A CN 102791713 A CN102791713 A CN 102791713A CN 2011800128404 A CN2011800128404 A CN 2011800128404A CN 201180012840 A CN201180012840 A CN 201180012840A CN 102791713 A CN102791713 A CN 102791713A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
alkyl
formula
base
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800128404A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102791713B (zh
Inventor
J.M.巴托洛姆-内布雷达
S.康德-塞伊德
G.J.麦克唐纳德
J.帕斯托尔-弗南德斯
M.L.M.范古尔
M.L.马丁-马丁
G.C.P.范胡夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN102791713A publication Critical patent/CN102791713A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102791713B publication Critical patent/CN102791713B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及为磷酸二酯酶10酶(PDE10)抑制剂及用于治疗或预防与PDE10酶相关的神经病、精神病和代谢性障碍的新的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物。本发明也涉及包含此类化合物的药用组合物，涉及制备此类化合物及组合物的方法，涉及使用此类化合物或药用组合物预防或治疗神经病、精神病和代谢性障碍及疾病的用途。

Description

咪唑并[1,2-A]吡嗪衍生物及其预防或治疗神经病、精神病和代谢性障碍和疾病的用途
发明领域
本发明涉及为磷酸二酯酶10酶(PDE10)抑制剂及用于治疗或预防与PDE10酶相关的神经病、精神病和代谢性障碍的新的咪唑并[1，2-a]吡嗪衍生物。本发明也涉及包含此类化合物的药用组合物，涉及制备此类化合物及组合物的方法，涉及此类化合物或药用组合物预防或治疗神经病、精神病和代谢性障碍及疾病的用途。
发明背景
磷酸二酯酶(PDEs)是由21个基因编码的酶家族，依照其结构及功能性质再细分成11个不同的家族。这些酶代谢性地使广泛存在的细胞内第二信使，3′，5′-环一磷酸腺苷(cAMP)与3′，5′-环一磷酸鸟苷(cGMP)，失去活性。这二个信使调控各式各样的生物学过程，包括促炎介质生产与作用、离子通道功能、肌肉收缩、学习、分化、细胞凋亡、脂质生成、糖原分解、及糖原异生。它们的这些功能是通过活化蛋白激酶A(PKA)与蛋白激酶G(PKG)，依次使包括调控无数生理反应的转录因子与离子通道的各式各样底物磷酸化而进行的。于神经元中，此包括cAMP及cGMP-依赖性激酶的活化及随后的涉及突触传递敏锐调控以及神经元分化与存活的蛋白质的磷酸化。细胞内cAMP及cGMP浓度受环化酶生物合成速率及PDEs降解速率的严密调控。PDEs为水解酶，其通过催化3′-酯键的水解使cAMP及cGMP失活，形成无活性的5′-单磷酸盐(流程A)。
流程A
Figure BDA00002111081100021
根据底物专一性，PDE家族可分成三组：i)cAMP-专一性PDEs，包括PDE4、7、与8；ii)cGMP-选择性酶PDE5、6、与9；及iii)双底物PDEs，PDE1、2和3，以及PDE10与11。
此外，PDEs在包括中枢神经系统的整个生物体中有不同表达。因此，不同PDE同功酶可能扮演不同的生理功能。选择性抑制PDE家族或同功酶的化合物可能显现特定治疗活性、较少副作用、或二者兼具。
磷酸二酯酶10A(PDE10A)的发现于1999年被报导。在所有11个已知PDE家族中，PDE10的分布最受限制，仅于脑部及睾丸高度表达。
于脑部，PDE10A mRNA与蛋白质在多数纹状体中型棘状神经元(MSNs)中大量表达。PDE10A于脑部的这种独特分布，连同其增加的药理特性，显示PDE10A抑制剂用于治疗神经与精神紊乱如精神分裂症的潜在用途。
于基底神经节中，MSNs构成接收及整合皮质谷氨酸能(glutamatergic)及中脑多巴胺能输入的主要位点，形成帮助识别及作用于相关和不相关认知及动作模式的关键输出路径。
MSNs是GABA能的投射神经元(projection neuron)，平均分布于两个不同路径之间。纹状体黑质(Striatonigral)MSNs(于直接路径中)表达多巴胺D1受体及神经肽强啡肽与物质P；纹状体苍白球(striatopallidal)MSNs(于间接路径中)表达多巴胺D2受体及神经肽脑啡肽。多巴胺D1受体与cAMP的产生正向(positively)偶合，而多巴胺D2受体与cAMP的产生负向(negatively)偶合。这些路径影响细胞外多巴胺浓度及调节运动与行为反应。
PDE10抑制剂及精神分裂症
由于PDE10主要定位于MSNs，因此大多数有关PDE10抑制剂的研究集中于精神病的临床前模式。
根据对基因剔除小鼠进行的研究，已针对PDE10抑制对纹状体基因表达的影响与由D1激动剂及D2拮抗剂诱发的影响进行比较。
精神分裂症是影响大约1％人口的严重及慢性的精神疾病。临床症状于生命早期即相当明显，通常在青少年时期或成年初期即出现。精神分裂症的症状一般分为被描述为正性的那些症状，包括错觉、妄想与思想混乱，及被描述为负性的那些症状，包括社会退缩、情感冷漠、言语贫乏及无法体验愉悦。此外，精神分裂症患者罹患认知不足，例如注意力及记忆力减弱。此疾病的病因仍未知，但异常的神经递质作用被假设是构成精神分裂症症状的基础。多巴胺能假说为最常被考虑的一种；它提出多巴胺传递作用的过度活性是精神分裂症患者中观察到的正性症状的原由。
目前上市的抗精神病药物的效力与其阻断D2多巴胺受体的能力相关。急性及慢性给予抗精神病药物例如多巴胺拮抗剂卤哌啶醇对纹状体基因表达有独特的功效；也观察到抑制PDE10A产生与卤哌啶醇所致的纹状体基因表达的相似改变。
非典型抗精神病药物，例如氯氮平、奥氮平、利培酮和帕潘立酮，显示锥体束外副作用(EPS)的更有利的模式(profile)及与急性和长期D2受体阻断有关的迟发性运动异常。对于例如使用多巴胺D2受体阻断以外的方法，开发具有延长的治疗性能及较少副作用的新颖抗精神病药物仍有需求。
PDE10抑制剂可具有类似非典型抗精神病药物的药理性能，却没有常常在现有可获得的抗精神病药物观察到的非靶向相关副作用。于相对低剂量时虽观察到EPS样的副作用，但它们是相对温和的。
由于PDE10抑制剂可用以提升表达PDE10酶的细胞(例如含有基底神经节的神经元)内的cAMP和/或cGMP的水平，因此PDE10抑制剂可用于治疗精神分裂症及其它如本文所述的各种病症，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、药物成瘾、及抑郁症；PDE10抑制剂也可用于其它病症，例如肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病、双向情感障碍、强迫症、及疼痛。
PDE10A抑制于认知及对抗精神分裂症负面症状的模式中的效力已被新近的活体内研究提出，其中此机制与社会取向/社会回避分析(Social Approach/Social Avoidance assay)的社会性增加、强迫游泳试验中长期MK-801治疗的反效果(reversed effect)、小鼠群居气味识别的提高及大鼠的新物体识别的增进相关。
技术背景
WO 2009/146358公开作为调节长寿蛋白(sirtuin)化合物的经取代的2-苯基与2-吡啶基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-甲酰胺衍生物。
Bioorg.Med.Chem.Lett.17(2007)486-490公开作为mGluR1拮抗剂(Ki介于407-1204nM之间)的[8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基][4-(吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲酮；[8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基](3-苯基哌啶-1-基)甲酮；[8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基][4-(6-甲基吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲酮；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-苯丙基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺。
发明描述
我们已发现为PDE10抑制剂的新化合物。如上文已经显示的，具此类型作用的化合物很可能于治疗神经病、精神病(及代谢性)障碍中有用。特别是，本发明化合物很可能可用于抗精神病治疗，相较于对现行抗精神病药物的观察，能提供延长的治疗性能、低EPS倾向、及较少偏离标靶的效应。本发明化合物为中枢活性的、强效化合物，其于临床前行为挑战模式中展现与已知临床上有用的抗精神病药物类似的正向反应效力，例如于啮齿动物中逆转阿朴吗啡诱发的刻板症及苯环己哌啶(PCP)诱发的过度活动(hyperlocomotion)。此外，于啮齿动物中，代表性化合物逆转由D1受体拮抗剂SCH23390引起的活动过少(hypolocomotion)效应及由单胺缺失引致的行为效应，例如给予利血平后观察到的镇静及由Ro-4-1248诱发的镇静与全身僵硬。因此，本发明化合物可作为多巴胺调节剂起作用，抑制多巴胺能(D2)高活性状态及逆转多巴胺能(D1)低活性状态。
本发明涉及具PDE10抑制活性的化合物及其立体异构形式，所述化合物具有下式(I)
Figure BDA00002111081100051
其中
R1选自包括式(a-1)、(a-2)与(a-3)的基团；
Figure BDA00002111081100052
其中
各R6、 R7、与R8独立地选自氟代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、与被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
各m1、m2、与m3独立地选自0、1、2、3和4；
p2选自1、2、3和4；
各p1与p3独立地选自1和2；
或R1选自未取代的吡啶基、被1或2个选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基与C1-4烷氧基的取代基取代的吡啶基、与未取代的四氢吡喃基；
R2选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、与氰基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、与被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；
Het为选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基与三唑基的5或6员杂环；
R4选自氢、C1-4烷基、被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基、(二氟环丙基)甲基、(环丙基)二氟甲基、羟基C1-4烷基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基、被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷氧基、(C3-8环烷基)C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基、(C1-4烷基)-羰基、(C1-4烷基)羰基C1-4烷基、(C3-8环烷基)羰基、(C3-8环烷基)-羰基C1-4烷基、未取代的苯基、被1或2个选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基与C1-4烷氧基的取代基取代的苯基、未取代的苄基、被1或2个选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基与C1-4烷氧基的取代基取代的苄基、未取代的四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、未取代的四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、(NR10R11)C1-4烷基、与NR10R11；
R5为氢或氟代；
R10与R11独立地选自氢与C1-4烷基，或与环氮原子结合在一起可形成具有式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团
Figure BDA00002111081100071
其中各R12、R13与R14独立地为C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R15为氢或C1-4烷基；
各q1、q2与q3独立地选自0、1、2、3和4；
s1选自1、2、3和4；
各s2与s3独立地选自1和2；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明也涉及包含治疗有效量的式(I)化合物及药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
此外，本发明涉及用作药物的式(I)化合物，和涉及用于治疗或预防神经病、精神病或代谢性障碍及疾病的式(I)化合物。
此外，本发明涉及与另外的药物联合的式(I)化合物用于治疗或预防神经病、精神病或代谢性障碍及疾病的用途。
此外，本发明涉及用于制备根据本发明的药用组合物的方法，其特征为使药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)化合物密切混合。
本发明也涉及包含作为组合制剂的式(I)化合物及另外的药物以供同时、分开、或依序用于治疗或预防神经病、精神病或代谢性障碍及疾病的产品。
发明详述
本发明化合物的化学名称使用Advanced Chemical Development公司的软件(ACD/产品名称版10.01；Build 15494，1Dec 2006)，根据Chemical Abstracts Service(CAS)议定的命名规则而产生。于互变异构形式的情形下，则生成该结构的所述互变异构形式的名称。然而，应很显然地，其它未被叙及的互变异构形式也包括在本发明范围内。
定义“
本文所用术语“卤素”或“卤代”，单独或作为另一基团的一部分时，指氟代、氯代、溴代或碘代，以氟代或氯代为优选。
除非另行陈述，否则本文所用术语“C1-4烷基”或“C1-6烷基”，单独或作为另一基团的一部分时，指具有除非另行陈述，否则为1-4或1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基，其以单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-戊基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基和3-甲基丁基。
除非另行陈述，否则本文所用术语“C3-8环烷基”，单独或作为另一基团的一部分时，通称环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基与环辛基。
本文所用术语“受试者”指为或已为治疗、观察、或试验目标的动物，优选为哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选为人类。
本文所用术语“治疗有效量”指由研究员、兽医、医学博士或其它临床医师所探索的在组织系统、动物或人类中引起生物学或医学反应(包括减缓或逆转所治疗的疾病或障碍的症状)的活性化合物或药物的量。
如本文所用术语“组合物”意欲涵盖包含指定量的指定组分的产物，以及由指定量的指定组分结合，直接或间接产生的任何产物。
如本文所用术语“处理”指可迟缓、中断、阻止或终止疾病的进展，但不必然表示所有症状全部消除的所有方法。
除非另行陈述，否则R1、Het、与R4中的杂环取代基，例如吡啶基、四氢吡喃基，可通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分连接。因此，例如，当Het为吡啶基时，除非另行详述，否则其可为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；当Het为吡啶及R4不为氢时，则R4优选为位于Het中相对于Het与咪唑并[1，2-a]吡嗪核心连接位置的间位或对位。
除非另行指明，否则术语Het涵盖的取代基可通过任何可用的适当环碳原子或杂原子，与式(I)分子的其余部分连接。本文所用的Het优选为5或6员芳族杂环，其优选为通过该环上的可用碳原子结合于咪唑并[1，2-a]吡嗪环系。
本发明包含或者呈纯立体异构体，或者呈二或更多种立体异构体的混合物的本发明式(I)化合物的所有可能的异构体。
对映体为彼此为不能重迭的镜像的立体异构体。一对对映体的1∶1混合物为外消旋体或外消旋混合物。非对映异构体(或非对映体)是不为对映体的立体异构体，也即它们没有镜像的关系。如果化合物含双键，则取代基可呈E或Z构型；如果化合物含双取代的环烷基，则这些取代基可呈顺式或反式构型；因此，本发明包含化合物的对映体、非对映体、外消旋体E、Z、顺式、反式异构体及其混合物。绝对构型根据Cahn-Ingold-Prelog系统明确说明；不对称原子的构型以或者R或者S具体指明。绝对构型未知的拆分化合物视其旋转平面偏振光的方向而以(+)或(-)标明。
当指明特定立体异构形式时，此意指所述形式基本上不含另一异构体，也即与其的关联性小于50％，优选小于20％，更优选小于10％，甚至更优选为小于5％，特别是小于2％且最优选小于1％。因此，当式(I)化合物例如被指明为(R)时，此意指该化合物基本上不含(S)异构体；当式(I)化合物例如被指明为E时，此意指该化合物基本上不含Z异构体；当式(I)化合物例如被指明为顺式时，此意指该化合物基本上不含反式异构体。
前文或后文中每当使用术语“式(I)化合物”时，意指也包含其加成盐、溶剂合物及立体化学异构形式。
前文或后文中使用的术语“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可交替使用。
现在提出本发明化合物的优选特征。
本发明具体地涉及根据式(I)的化合物或其立体化学异构形式，其中
R1选自式(a-1)的基团、式(a-2)的基团、式(a-3)的基团、未取代的吡啶基、被卤素、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代的吡啶基、与未取代的四氢吡喃基；
其中
各R6、R7与R8独立地选自C1-4烷基与C1-4烷氧基；
R9选自氢与C1-4烷基；
各m1、m2与m3选自0、1和2；
p2选自2和3；
各p1与p3为1；
R2选自氢、甲基、乙基、丙-2-基、三氟甲基、氰基、甲氧基与环丙基；
R3选自氢、甲基、三氟甲基、3，3，3-三氟丙基、与环丙基；及
Het选自吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯基、噁唑基、噻唑基、1H-咪唑基、与1H-吡唑基；
R4选自氢、C1-4烷基、被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基、(二氟环丙基)甲基、(环丙基)二氟甲基、羟基C1-4烷基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基、被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷氧基、(C3-8环烷基)C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基、(C1-4烷基)-羰基C1-4烷基、(C3-8环烷基)羰基C1-4烷基、未取代的苯基、被卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或C1-4烷氧基取代的苯基、未取代的苄基、被卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或C1-4烷氧基取代的苄基、未取代的四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、未取代的四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、(NR10R11)C1-4烷基、与NR10R11；
其中R10与R11独立地选自氢与C1-4烷基，或与环氮原子结合在一起可形成式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团；其中
各R12、R13与R14独立地选自C1-4烷基与C1-4烷氧基；
R15选自氢与C1-4烷基；
各q1、q2与q3选自0、1和2；
s1选自2和3；
各s2与s3为1；
及R5如先前所定义；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
于更优选的实施方案中，本发明涉及根据式(I)的化合物或其立体化学异构形式，其中
R1选自式(a-1)的基团、式(a-2)的基团、未取代的吡啶-3-基、与未取代的吡啶-4-基；
其中各m1、m2与m3为0；p2选自2和3；及各p1与p3为1；
R4选自氢、C1-4烷基、氟乙基、氟丙基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、(二氟环丙基)甲基、羟基C1-4烷基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、(C3-8环烷基)C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基、(C1-4烷基)羰基C1-4烷基、(C3-8环烷基)羰基C1-4烷基、未取代的苯基、被卤素取代的苯基、未取代的苄基、被卤素取代的苄基、未取代的四氢呋喃基、未取代的四氢吡喃基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、(NR10R11)C1-4烷基、与NR10R11；
其中R10与R11独立地为氢或C1-4烷基，或与氮结合在一起可为式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团，其中
R12为C1-4烷氧基；
s1为2；
q1选自0与1；
各q2与q3为0；
各s2与s3为1；及
R15为氢；
及R2、R3、Het与R5如先前所定义；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
于另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
R1选自未取代的吗啉-4-基、未取代的吡啶-3-基、未取代的吡啶-4-基与未取代的吡咯烷-1-基；
R2选自氢、甲基、乙基、丙-2-基、三氟甲基、氰基、甲氧基与环丙基；
R3选自氢、甲基、三氟甲基、3，3，3-三氟丙基、与环丙基；及
Het选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡咯-3-基、1，3-噁唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-5-基、与1H-吡唑-5-基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙-2-基、2-甲基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟环丙基甲基、2-羟乙基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、1-甲基乙氧基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-2-甲基丙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-甲氧基-3-甲基丁基、3-甲氧基-3-甲基丁基、3-甲氧基丁基、2，2，2-三氟乙氧基、环丙基甲氧基、(2-甲氧基乙基)氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、2-氧代丙基、3-氧代丁基、2-环丙基-2-氧代乙基、4-氟苯基、2-氯苄基、4-氯苄基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-2-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、(1-甲基乙基)氨基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、与2-吗啉-4-基乙基；
R5为氢或氟代；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
于另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
R1选自未取代的吗啉-4-基或未取代的吡啶-4-基；
R2为甲基；
R3为氢；
Het选自吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-吡咯-3-基、1，3-噻唑-5-基、与1H-吡唑-4-基；
R4选自2-甲基丙基、环丙基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、(2-甲氧基乙基)氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、与哌嗪-1-基；
R5为氢；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
于特定的实施方案中，本发明涉及根据式(I)的化合物或其立体化学异构形式，其中
R1选自4-吗啉基与未取代的吡啶-4-基；
R2选自C1-4烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、与C1-4烷氧基；
R3为氢；
Het选自吡啶基与嘧啶基；
R4选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(C3-8环烷基)C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基；未取代的四氢吡喃基、4-吗啉基、与1-哌嗪基；
R5为氢；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
于特定的实施方案中，本发明涉及根据式(I)的化合物或其立体化学异构形式，其中
R1选自吗啉-4-基、与未取代的吡啶-4-基；
R2选自C1-4烷基、C3-8环烷基、与氰基；
R3为氢；
Het选自吡咯基、噁唑基、噻唑基、与吡唑基；
R4选自C1-4烷基、被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基、(二氟环丙基)甲基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(C1-4烷基)羰基C1-4烷基、未取代的四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、与吡啶基甲基；
R5为氢；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
于另外的实施方案中，本发明涉及具有式(I-a)或(I-b)的根据式(I)的化合物
Figure BDA00002111081100141
式中R1、R2、R3与R4如先前所定义，及X为CR5或N。
于进一步的特定实施方案中，本发明涉及根据式(I-a)的化合物，其中
R1选自4-吗啉基与未取代的吡啶-4-基；
R2选自甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基与环丙基；
R3为氢；
R4选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(C3-8环烷基)C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基、未取代的四氢吡喃基、与4-吗啉基；
X为CR5或N；
R5为氢；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
于进一步的特定实施方案中，本发明涉及根据式(I-b)的化合物，其中
R1选自吗啉-4-基、与未取代的吡啶-4-基；
R2选自甲基、乙基、氰基、与环丙基；
R3为氢；
R4选自C1-4烷基、被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基、(二氟环丙基)甲基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(C1-4烷基)羰基C1-4烷基、未取代的四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、与吡啶基甲基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R1选自吗啉-4-基与吡啶-4-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R1为吗啉-4-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R2选自C1-4烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、与氰基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R2为C1-4烷基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R2为C1-4烷基及R3为氢。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R2为甲基及R3为氢。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中Het为选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、与吡唑基的5或6员杂环。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中Het为选自吡啶基、嘧啶基、噁唑基、与噻唑基的5或6员杂环。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中Het选自吡啶基、嘧啶基、与噻唑基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中Het选自吡啶-3-基、嘧啶-5-基、与1，3-噻唑-5-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中Het选自吡啶-3-基、与嘧啶-5-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中Het为吡啶-3-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中Het为1，3-噻唑-5-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R4选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基、未取代的四氢吡喃基、4-吗啉基、与哌嗪-1-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R4选自2-甲基丙基、环丙基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、(2-甲氧基乙基)氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、吗啉-4-基、与哌嗪-1-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R4选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基、未取代的四氢吡喃基、与吗啉-4-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R4选自2-甲基丙基、环丙基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、(2-甲氧基乙基)氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、与吗啉-4-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R4选自2-甲氧基乙基、与四氢-2H-吡喃-4-基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R4选自C1-4烷基、与C1-4烷氧基C1-6烷基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R4选自2-甲基丙基、与2-甲氧基乙基。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据任何其它实施方案的化合物，其中R5为氢。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据式(I-a)的化合物，其中X为CH。
于进一步的实施方案中，本发明涉及根据式(I-a)的化合物，其中X为N。
上文所示引起关注的实施方案的所有可能组合被视为涵盖在本发明的范围内。
特别优选的化合物可选自：
3-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-(1H-吡咯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-乙基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(1-吡咯烷基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲腈；
2-环丙基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-[[4-[2-甲基-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-1H-吡唑-1-基]甲基]-喹啉；
3-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-(四氢-3-呋喃基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[(2，2-二氟环丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
1-[4-[2-甲基-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-1H-吡唑-1-基]-2-丙酮；
3-[1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
4-[4-[2-甲基-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-1H-吡唑-1-基]-2-丁酮；
2-甲基-3-[1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[1-[2-(1-甲基乙氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-[[四氢-2H-吡喃-2-基]甲基]-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吡啶基)-3-[1-[[四氢-2H-吡喃-2-基]甲基]-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[[2，2-二氟环丙基]甲基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[1-(甲氧甲基)丙基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-[四氢-3-呋喃基]-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-[[四氢-2-呋喃基]甲基]-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[3-甲氧基丁基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(3-氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(3-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-[2-甲氧基-3-甲基丁基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
1-环丙基-2-[4-[2-甲基-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-1H-吡唑-1-基]-乙酮；
2-环丙基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吡啶基)-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
4-[2-甲基-8-(4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-1H-吡唑-1-乙醇；
2-甲基-3-[2-(2-甲基丙基)-5-噻唑基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲氧基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[2-(2-甲基丙基)-4-噁唑基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲氧基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(1-吡咯烷基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[6-(1-甲基乙氧基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[2-(1-甲基乙氧基)-4-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-3-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧乙氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[6-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-3-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-8-(4-吗啉基)-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-8-(4-吡啶基)-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧乙氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吡啶基)-3-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
6-环丙基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-6-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2，6-二甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
N-(1-甲基乙基)-4-[2-甲基-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-吡啶胺；
3-[2-(2-甲氧基乙基)-4-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-(1-甲基乙基)-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲氧基-3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[6-[2-(1-甲基乙氧基)乙基]-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-(6-环丙基-3-吡啶基)-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[5-(2-甲氧基乙基)-2-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-[(3S)-3-甲氧基-1-吡咯烷基]-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
N-(1-甲基乙基)-5-[2-甲基-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-吡啶胺；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-乙氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[2-(2-甲基丙基)-4-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(1-乙氧基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[6-(2-甲基丙基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(乙氧基甲基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
5-[2-甲基-8-(4-吗啉基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-吡啶乙醇；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[2-(4-吗啉基)-4-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(3-甲氧基丙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-3-[6-(2-甲氧乙氧基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-3-[6-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[2-(4-吗啉基)-5-嘧啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(1-吡咯烷基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(3-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-(2-甲氧基-5-嘧啶基)-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-(6-乙基-3-吡啶基)-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-3-[6-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲氧基-3-[6-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-环丙基-3-(6-乙基-3-吡啶基)-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[5-氟-6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-[2-(2-甲氧基乙基)-5-嘧啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；和
3-(6-乙氧基-5-氟-3-吡啶基)-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪；及其立体异构形式、酸加成盐和溶剂合物。
供医药用途时，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐可用于制备根据本发明的化合物或制备其药学上可接受的盐。所述化合物的适当的药学上可接受的盐包括可例如通过使化合物溶液与药学上可接受的酸混合而形成的酸加成盐，所述酸为例如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
相反地，通过以适当碱处理，可将所述盐形式转化为游离碱形式。
此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其适当的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如，钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；及与适当有机配体形成的盐，例如季铵盐。可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括下述酸，但不限于：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰基化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸(cyclamic acid)、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、与十一烯酸。可用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括，但不限于下述碱：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明青霉素(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇与氢氧化锌。
相反地，通过以适当酸处理，可将所述盐形式转化为游离酸形式。
术语溶剂合物包含式(I)化合物能形成的溶剂加合形式以及其盐；这样的溶剂加合形式的实例为例如水合物、醇合物等。
于本申请的架构中，元素，特别是当涉及根据式(I)的化合物而被述及时，包含此元素的天然存在或者合成产生的、具有天然丰度或者呈同位素富集形式的所有同位素及同位素混合物。放射性标记的式(I)化合物可包含选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br与82Br的放射性同位素；优选地，放射性同位素选自3H、11C与18F。
根据本发明的化合物通常可利用各步骤为熟练的技术人员已知的连续步骤制备，特别是，所述化合物可根据下述合成方法制备。
式(I)化合物可以呈对映体的外消旋混合物的形式予以合成，其可以下述技艺已知的拆分程序互相分离。外消旋的式(I)化合物可通过与适当手性酸反应而转化为对应的非对映异构体盐形式；接着通过例如选择性或分级结晶法分离所述非对映异构体盐的形式，从而以碱从中释出对映体。分离式(I)化合物的对映异构形式的替代方法包括使用手性静止相的液相层析法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自对应的纯立体化学异构形式的适当起始物质，条件是反应须立体有择地进行。
下文显示某些典型实施例的制备。
制备
其R1、R3、R4与R5如先前所定义，R2如先前所定义，但氰基除外及Het为吡啶基的式(I)化合物，可通过将式(II)化合物
Figure BDA00002111081100261
式中R1与R3如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂的存在下、在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷及水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(III)的硼酸衍生物反应来制备，
Figure BDA00002111081100262
式中R4与R5如先前所定义。
或者，其中R1、R3、R4与R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外及Het为吡啶基的式(I)化合物也可通过使其中R1与R3如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂的存在下，在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷及水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(IV)的硼酸酯衍生物反应来制备，
Figure BDA00002111081100271
式中R4与R5如先前所定义。
其中R1、R3、R4与R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外及Het为吡啶基的式(I)化合物，也可通过使其中R1与R3如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂的存在下，在例如溴化铜(I)的适当无机盐存在下，在适当惰性溶剂例如1，4-二噁烷中，在适当的反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(V)的锡烷基衍生物反应来制备，
Figure BDA00002111081100272
式中R4与R5如先前所定义。
或者，其中R1、R4与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及R3为氢且Het为吡啶基的式(I)化合物，可通过使式(VI)化合物
Figure BDA00002111081100273
式中R1如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外，于例如乙酸钯(II)的适当催化剂的存在下，在例如三环己膦的适当膦配体的存在下，在例如磷酸钾的适当碱存在下，在例如DMF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(VII)的卤代吡啶反应来制备，
Figure BDA00002111081100281
式中R4与R5如先前所定义及卤代代表溴代或碘代。
其中R1为式(a-1)、(a-2)或(a-3)的基团(在此以表示)，R2如先前所定义但氰基除外，R3为C1-4烷基或C3-8环烷基及卤代代表溴代的式(II)化合物，可通过使式(VIII)化合物
Figure BDA00002111081100283
式中R2如先前所定义但氰基除外及
Figure BDA00002111081100284
如先前所定义，于例如四(三苯膦)钯(0)或乙酸钯(II)的适当催化剂的存在下，在例如氯化铟(III)的适当催化剂的存在下，在例如碳酸钠或磷酸钾的适当碱存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R3Li或R3MgBr(其中R3为C1-4烷基或C3-8环烷基)的有机金属衍生物反应来制备。
其中R1为
Figure BDA00002111081100285
R2如先前所定义但氰基除外及R3为三氟甲基C1-3烷基的式(II)化合物，可通过使其中R2如先前所定义但氰基除外及
Figure BDA00002111081100286
如先前所定义的式(VIII)化合物，于例如二氯化双(三苯膦)钯(II)的适当催化剂存在下，在例如DMF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Zn(R3)2(式中R3为三氟甲基-C1-3烷基)的有机锌试剂反应来制备。
式Zn(R3)2(式中R3为三氟甲基C1-3烷基)的有机锌试剂可于原位通过使式R3-LG的化合物(其中R3为三氟甲基C1-3烷基及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代)，于适当氯硅烷衍生物例如氯三甲基硅烷存在下，在适当惰性溶剂例如DMF中及适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与锌及1，2-二溴乙烷反应来制备。
其中R3为三氟甲基C1-3烷基及LG代表离去基团，如卤代，例如氯代、溴代或碘代的式R3-LG化合物为市售可获得的。
其中R1为R2如先前所定义但氰基除外、R3为三氟甲基及卤代代表溴代的式(II)化合物，可通过使其中R2如先前所定义但氰基除外的式(VIII)化合物，于例如碘化铜(I)的适当催化剂存在下，在例如DMF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与甲基氟磺酰基二氟乙酸酯反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外及
Figure BDA00002111081100292
如先前所定义的式(VIII)化合物，可通过使式(IX)化合物
Figure BDA00002111081100293
式中R2如先前所定义但氰基除外，或者于无溶剂下或者于例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式
Figure BDA00002111081100294
(其中
Figure BDA00002111081100295
如先前所定义)的胺衍生物反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外的式(IX)化合物，可通过使式(X)的中间体
Figure BDA00002111081100301
式中R2如先前所定义但氰基除外，于例如DCM的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-10℃和60℃之间的一段时间，以确保反应完全)下，与N-溴-琥珀酰亚胺反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外的式(X)化合物，可通过使式(XI)化合物
Figure BDA00002111081100302
或者于无溶剂下或者于例如EtOH、异丙醇或1，2-二甲氧基乙烷的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XII)化合物反应来制备，
Figure BDA00002111081100303
式中R2如先前所定义但氰基除外，及卤代代表氯代或溴代。
其中R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表氯代或溴代的式(XII)化合物为市售可获得的，或可以通过类似Gaudry，M.et al.OrganicSyntheses.1976，55中所述程序制得。
式(XI)化合物可通过使式(XIII)化合物
Figure BDA00002111081100311
于例如ACN的适当惰性溶剂中，在例如三氟乙酸的适当酸存在下，及适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-10℃和25℃之间一段时间，以确保反应完全)下，与N-碘-琥珀酰亚胺反应来制备。
其中R1为
Figure BDA00002111081100312
R2如先前所定义但氰基除外，R3为氢，
Figure BDA00002111081100313
如先前所定义及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，可通过使式(XIV)化合物
Figure BDA00002111081100314
式中R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代，或者于无溶剂下或者于例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式
Figure BDA00002111081100315
(式中
Figure BDA00002111081100316
如先前所定义)的胺衍生物反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代的式(XIV)化合物，可通过使式(XV)的中间体
Figure BDA00002111081100317
式中R2如先前所定义但氰基除外，于例如DCM的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-10℃与60℃之间一段时间，以确保反应完全)下，与N-溴-或N-碘-琥珀酰亚胺反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外的式(XV)化合物，可通过使式(XIII)化合物或者于无溶剂下或者于例如EtOH、异丙醇或1，2-二甲氧基-乙烷的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与其中R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表氯代或溴代的式(XII)化合物反应来制备。
式(XII)化合物可如前文所述制得。
其中R1为吡啶基、任选被卤素、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代的吡啶基或四氢吡喃基、R2如先前所定义但氰基除外、R3为氢及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，可通过使其中R1为吡啶基、任选被卤素、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代的吡啶基或四氢吡喃基、R2如先前所定义但氰基除外的式(VI)化合物，于例如DCM的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-10℃与60℃之间一段时间，以确保反应完全)下，与N-溴代或N-碘-琥珀酰亚胺反应来制备。
其中R1为吡啶基或任选被卤素、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代的吡啶基及R2如先前所定义但氰基除外的式(VI)化合物，可通过使其中R2如先前所定义但氰基除外的式(XV)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂存在下，在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷及水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R1B(OH)2(式中R1为吡啶基或任选被卤素、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代的吡啶基)的硼酸衍生物反应来制备。
其中R1为四氢吡喃基及R2如先前所定义但氰基除外的式(VI)化合物，可通过使式(XVI)化合物
Figure BDA00002111081100331
式中R2如先前所定义但氰基除外，于例如10％披钯碳的适当催化剂存在下，在例如MeOH或EtOH的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于25℃与40℃之间)下，与氢反应；或于例如10％披钯碳的适当催化剂存在下，在例如MeOH、EtOH、EtOAc或DCM或其混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于40℃与100℃之间加热)下，与甲酸铵反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外的式(XVI)化合物，可通过使其中R2如先前所定义但氰基除外的式(XV)化合物于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂、在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷及水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯反应来制备。
3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯可以类似Qiu，Y.et al.WO2004075846 A2中所述程序制得。
其中R1为
Figure BDA00002111081100332
及R2如先前所定义但氰基除外的式(VI)化合物，可通过使其中R2如先前所定义但氰基除外的式(XV)化合物，或者于无溶剂下或者于例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式
Figure BDA00002111081100333
(式中
Figure BDA00002111081100334
如先前所定义)的试剂反应来制备。
或者，其中R1为R2为C1-4烷氧基，及R3为氢，卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，也可通过使式(VIa)化合物
Figure BDA00002111081100341
式中
Figure BDA00002111081100342
如先前所定义及Alk1代表C1-4烷基，于例如DCM的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于-10℃与25℃之间一段时间，以确保反应完全)下，与N-溴-或N-碘-琥珀酰亚胺反应来制备。
其中
Figure BDA00002111081100343
如先前所定义及Alk1为C1-4烷基的式(VIa)化合物，可通过使式(XVII)化合物
Figure BDA00002111081100344
式中
Figure BDA00002111081100345
如先前所定义，于例如碳酸铯的适当碱存在下，在例如DMF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Alk1-LG(式中Alk1为C1-4烷基及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代)的试剂反应来制备。
式Alk1-LG(式中Alk1为C1-4烷基及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代)的化合物为市售可获得的。
其中
Figure BDA00002111081100346
如先前所定义的式(XVII)化合物可通过使式(XVIII)化合物
Figure BDA00002111081100351
式中
Figure BDA00002111081100352
如先前所定义，于例如异丙醇的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与溴乙酸反应来制备。
其中
Figure BDA00002111081100353
如先前所定义的式(XVIII)化合物为市售可获得的或可通过使式(XIII)化合物，或者于无溶剂下或者于例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式
Figure BDA00002111081100354
(式中如先前所定义)的试剂反应来制备。
式(Ia)化合物
Figure BDA00002111081100356
式中R1、R3与R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外，R4为Alk2-氧乙基及Alk2为C1-4烷基，可通过使式(XIX)化合物
Figure BDA00002111081100357
式中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外，于例如对应醇的钠或钾盐的适当碱存在下，在例如对应醇的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Alk2-OH(式中Alk2为C1-4烷基)的醇衍生物反应来制备。
或者，其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外、R4为Alk2-氧乙基及Alk2为C1-4烷基的式(Ia)化合物，可通过使其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外的式(XIX)化合物，于例如硫酸氢钾的适当酸存在下，在例如对应醇的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Alk2-OH(式中Alk2为C1-4烷基)的醇衍生物反应来制备。
式Alk2-OH的醇为市售可获得的或者作为选择地也可以类似Morel，P.US 2008102028A1中所述程序制备。
式(Ib)化合物
式中R1、R3与R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外，R4为NR10R11乙基且R10与R11如先前所定义，可通过使其中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外的式(XIX)化合物，于例如叔丁醇钠的适当碱存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R10R11NH(式中R10与R11如先前所定义)的试剂反应来制备。
其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及R4为乙基的式(I)化合物，可通过将其中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外的式(XIX)化合物，于例如10％披钯碳的适当催化剂存在下，在例如MeOH的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于25℃与40℃之间加热)下，与氢反应来制备。
其中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外的式(XIX)化合物，可通过使式(XX)化合物
Figure BDA00002111081100371
式中R1、R3与R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂存在下，在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷及水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XXI)化合物反应来制备。
Figure BDA00002111081100372
其中R1、R3与R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外，R4为四氢吡喃基及Het为吡啶基的式(Ic)化合物，也可通过使式(XXII)化合物
式中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外，于例如10％披钯碳的适当催化剂存在下，在例如MeOH的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于25℃与40℃之间加热)下，与氢反应；或于例如10％披钯碳的适当催化剂存在下，在例如MeOH、EtOH、EtOAc或DCM或其混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于40℃与100℃之间加热)下，与甲酸铵反应来制备。
其中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外的式(XXII)化合物，可通过使其中R1、R2、R3与R5如先前所定义的式(XX)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂、例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷及水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯反应来制备。
3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯可如前文所述制得。
式(Id)化合物
Figure BDA00002111081100382
式中R1、R3、R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外，R4为式(b-1)的基团，s1如先前所定义及Alk3为C1-4烷基，可通过使式(XXIII)化合物
Figure BDA00002111081100391
式中R1、R3与R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外及s1如先前所定义，于例如叔丁醇钠的适当碱的存在下、在例如18-冠醚-6的适当冠醚存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于25℃至80℃之间加热)下，与式Alk3-LG(式中Alk3为C1-4烷基及LG代表离去基团，如卤代，例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲苯基磺酰氧基)的试剂反应来制备。
式Alk3-LG(其中Alk3为C1-4烷基及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代)的试剂为市售可获得的。
其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外、R4为NR10R11且R10与R11如先前所定义的式(I)化合物，可通过使其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外且其氯原子位于吡啶基氮邻位的式(XX)化合物，或者于无溶剂下或者于例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R10R11NH(其中R10与R11如先前所定义)的试剂反应来制备。
或者，其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外、R4为NR10R11且R10与R11如先前所定义的式(I)化合物，也可通过使其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外且其氯原子位于吡啶基氮邻位的式(XX)化合物，于例如乙酸钯(II)的适当催化剂的存在下、在例如外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘的适当膦配体的存在下、及在例如碳酸铯的适当碱存在下，在例如甲苯的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R10R11NH(其中R10与R11如先前所定义)的试剂反应来制备。
其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外、R4为C1-4烷基或C3-8环烷基及Het为吡啶基的式(I)化合物，也可通过使其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外、且其氯原子位于吡啶基氮邻位的式(XX)化合物，于例如[1，3-双(二苯膦基)丙烷]二氯化镍(II)的适当催化剂存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于-10℃与15℃之间)下，与式R4Mg卤代(其中R4为C1-4烷基或C3-8环烷基及卤代代表氯代、溴代或碘代)的Grignard试剂反应来制备。
式R4Mg卤代(其中R4为C1-4烷基或C3-8环烷基及卤代代表氯代、溴代或碘代)的Grignard试剂为市售可获得的。
其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外、R4为C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基及Het为吡啶基的式(I)化合物，也可通过使其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外且其氯原子位于吡啶基氮邻位的式(XX)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Zn(R4)2(式中R4为C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基)的有机锌试剂反应来制备。
式Zn(R4)2(其中R4为C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基)的试剂为市售可获得的，或者作为选择也可通过将式R4-卤代(其中R4为C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基及卤代代表碘代)的化合物，于例如氯三甲基硅烷的适当氯硅烷衍生物存在下，在例如DMF的适当惰性溶剂中及适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于25℃与100℃之间加热)下，与锌及1，2--二溴乙烷反应来制备。
式R4-卤代(其中R4为C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基及卤代代表碘代)的试剂为市售可获得的，或者作为选择也可通过将式R4-卤代(其中R4为C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基及卤代代表氯代或溴代)的化合物，于例如丙酮的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于25℃与40℃之间)下，与碘化钠反应来制备。
式R4-卤代(其中R4为C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基及卤代代表氯代或溴代)的化合物为市售可获得的。
或者，其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外、R4为C1-4烷基或C3-8环烷基、苯基或任选被卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或C1-4烷氧基取代的苯基及Het为吡啶基的式(I)化合物，也可通过使其中R1、R3与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外且其氯原子位于吡啶基氮邻位的式(XX)化合物，于例如乙酸钯(II)的适当催化剂存在下，在例如三苯膦或2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧联苯的适当膦配体存在下，在例如磷酸钾的适当碱存在下，在例如甲苯的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R4B(OH)2(其中R4为C1-4烷基、C3-8环烷基、苯基或任选被卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或C1-4烷氧基取代的苯基)的硼酸衍生物反应来制备。
式R4B(OH)2(其中R4为C1-4烷基、C3-8环烷基、苯基或任选被卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或C1-4烷氧基取代的苯基)的硼酸衍生物为市售可获得的或可通过本领域技术人员已知的程序制备。
其中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外的式(XX)化合物，可通过使其中R1与R3如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂存在下，在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷与水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XXIV)的硼酸衍生物反应来制备
Figure BDA00002111081100421
式中R5如先前所定义。
其中R5如先前所定义的式(XXIV)硼酸衍生物为市售可获得的，或者也可通过使式(XXV)的卤代吡啶
Figure BDA00002111081100422
式中R5如先前所定义及卤代代表溴代或碘代，于例如正丁基锂的适当碱存在下，在例如N，N，N’，N’-四亚甲二胺的适当二胺存在下，在例如Et2O的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于-78℃与25℃之间)下，与硼酸三异丙基酯反应来制备。
其中R5如先前所定义及卤代代表溴代或碘代的式(XXV)卤代吡啶为市售可获得的。
式(II)化合物可如前文所述制得。
或者，其中R1与R3如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及R5为氟代的式(XX)化合物，可通过使式(Ie)化合物
Figure BDA00002111081100431
式中R1与R3如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外，R4为乙氧基且位于吡啶基氮邻位及R5为氟代，于例如N，N-二异丙基乙胺的适当碱存在下，在例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与氧氯化磷反应来制备。
其中R4与R5如先前所定义的式(III)硼酸为市售可获得的。或者，其中R4与R5如先前所定义的式(III)硼酸也可通过使其中R4与R5如先前所定义及卤代代表溴代或碘代的式(VII)卤代吡啶，于例如正丁基锂的适当碱存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于-78℃与25℃之间)下，与硼酸三异丙基酯反应来制备。
其中R4与R5如先前所定义的式(IV)硼酸酯衍生物为市售可获得的。或者，其中R4与R5如先前所定义的式(IV)化合物，也可通过使其中R4与R5如先前所定义及卤代代表溴代或碘代的式(VII)卤代吡啶，于例如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的适当催化剂存在下，在例如乙酸钾的适当碱存在下，在例如DMF或二甲亚砜的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)反应来制备。
其中R4与R5如先前所定义的式(V)甲锡烷基衍生物，可通过使其中R4与R5如先前所定义及卤代代表溴代或碘代的式(VII)卤代吡啶，于例如正丁基锂的适当碱存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-78℃与25℃之间)下，与氯化三丁基锡反应来制备。
其中R4与R5如先前所定义及卤代代表溴代或碘代的式(VII)卤代吡啶为市售可获得的。或者，其中R4为C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或C3-8环烷基C1-4烷氧基、R5如先前所定义及卤代代表溴代或碘代的式(VII)化合物，可通过使其中R5如先前所定义、卤代代表溴代或碘代且其氯原子位于吡啶基氮邻位的式(XXV)卤代吡啶，于例如氢化钠的适当碱存在下，在例如DMF或DMSO的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Alk4-OH(其中Alk4为C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或C3-8环烷基C1-4烷基)的试剂反应来制备。
式Alk4-OH(其中Alk4为C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C3-8环烷基C1-4烷基)的试剂为市售可获得的，或者也可以类似Morel，P.US2008102028A1中所述的程序制备。
其中R4为NR10R11及R5如先前所定义的式(VII)化合物，也可通过使其中R5如先前所定义、卤代代表溴代或碘代且其氯原子位于吡啶基氮邻位的式(XXV)卤代吡啶，或者于无溶剂下或者于例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R10R11NH(其中R10与R11如先前所定义)的化合物反应来制备。
其中R4为C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基、R5如先前所定义及卤代代表溴代的式(VII)卤代吡啶，可通过使式(XXVI)的卤代吡啶
Figure BDA00002111081100441
式中R5如先前所定义且有一溴原子位于吡啶基氮邻位，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Zn(R4)2(中R4为C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基)的有机锌试剂反应来制备。
其中R4为C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基或C3-8环烷基的式Zn(R4)2试剂可如前文所述制得。
式(VII)化合物(R4为C1-4烷氧基C1-6烷基，R5如先前所定义及卤代代表溴代)，可通过使式(VIIa)化合物
Figure BDA00002111081100451
式中R5如先前所定义及Alk5为C1-4烷基，于例如氢化钠或叔丁醇钠的碱存在下，在例如18-冠醚-6的适当冠醚存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中及适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于0℃与40℃之间加热)下，与式Alk6-LG(其中Alk6为C1-6烷基及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基例如如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基)的试剂反应来制备。
式Alk6-LG(其中Alk6为C1-6烷基及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲苯基磺酰氧基)的试剂为市售可获得的。
式(VIIb)化合物
式中R5如先前所定义，可通过使式(VIIc)的甲基吡啶
Figure BDA00002111081100453
式中R5如先前所定义且其甲基位于吡啶基氮邻位，于例如二异丙基氨化锂的适当碱存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-78℃与-10℃之间)下，与DMF反应，随后于适当惰性溶剂例如MeOH中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-10℃与40℃之间)下，于原位与硼氢化钠反应来制备。式(VIId)化合物
Figure BDA00002111081100461
式中R5如先前所定义，可通过使其中R5如先前所定义、卤代代表溴代或碘代且其甲基位于吡啶基氮邻位的式(VIIc)甲基吡啶，于例如二异丙基氨化锂的适当碱存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-78℃与-10℃之间)下，与丙酮反应来制备。
其中R5如先前所定义的式(VIIc)甲基吡啶为市售可获得的。
式(VIId)化合物
Figure BDA00002111081100462
式中R5如先前所定义，可通过使其中R5如先前所定义的式(XXVI)化合物，于例如正丁基锂的适当碱存在下，在例如甲苯的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-78℃与25℃之间)下，与丙酮反应来制备。
式(VIIe)化合物
Figure BDA00002111081100463
式中R5如先前所定义及Alk2为C1-4烷基，可通过使式(XXVII)化合物
式中R5如先前所定义，于例如对应醇的钠或钾盐的适当碱存在下，在例如对应醇的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Alk2-OH(其中Alk2代表C1-4烷基)的醇反应来制备。
或者，其中R5如先前所定义及Alk2为C1-4烷基的式(VIIe)化合物，也可通过使其中R5如先前所定义的式(XXVII)化合物，于例如硫酸氢钾的适当酸存在下，在例如对应醇的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Alk2-OH(其中Alk2代表C1-4烷基)的醇反应来制备。
式Alk2-OH的醇可如前文所述制得。
其中R5如先前所定义的式(XXVII)化合物，可通过使其中R5如先前所定义且有一溴原子位于吡啶基氮邻位的式(XXVI)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂存在下，在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷及水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XXI)的乙烯基硼酸频哪醇酯反应来制备。
式(XXI)的乙烯基硼酸频哪醇酯可如前文所述制得。
其中R5如先前所定义的式(XXVI)化合物为市售可获得的。
或者，其中R5如先前所定义、Alk2为甲基的式(VIIe)化合物，也可通过使式(XXVIII)化合物
Figure BDA00002111081100472
式中R5如先前所定义，于例如5％披铑碳的适当催化剂存在下，在例如EtOH的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于25℃与40℃之间)下，与氢反应制得。
其中R5如先前所定义的式(XXVIII)化合物，可通过使式(XXIX)化合物
Figure BDA00002111081100481
式中R5如先前所定义，于例如正丁基锂的适当碱存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-78℃与25℃之间)下，与氯化(甲氧甲基)三苯鏻反应制得。
其中R5如先前所定义的式(XXIX)化合物为市售可获得的。
式(If)化合物
Figure BDA00002111081100482
式中R1、R3与R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外，R4为Alk2-氧乙基，Het为嘧啶基及Alk2为C1-4烷基，可通过使式(XXX)化合物
Figure BDA00002111081100483
式中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外，于例如硫酸氢钠的适当酸存在下，在例如对应醇的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式Alk2-OH(其中Alk2为C1-4烷基)的醇反应来制备。
式Alk2-OH(其中Alk2为C1-4烷基)的醇可如前文所述制得。
其中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外的式(XXX)化合物，可通过使式(XXXI)化合物
式中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂存在下，在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷及水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XXI)的乙烯基硼酸频哪醇酯反应来制备。
其中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外的式(XXXI)化合物，可通过使式(Ig)化合物
Figure BDA00002111081100492
式中R1、R3与R5如先前所定义，R4为甲氧基且位于嘧啶基氮的邻位及R2如先前所定义但氰基除外，于例如N，N-二异丙基乙胺的适当碱存在下，在例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与氧氯化磷反应来制备。
其中R1与R3如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外及Het为嘧啶基的式(Ig)化合物，可通过使其中R1与R3如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂存在下，在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷与水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XXXII)的硼酸衍生物反应来制备
式中R5如先前所定义及R4为甲氧基。
式(Ih)化合物
Figure BDA00002111081100502
式中R1、R3、R5如先前所定义，R2如先前所定义但氰基除外，R4为NR10R11且R10与R11如先前所定义，可通过使其中R1与R3如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂存在下，于例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷与水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XXXIII)的的硼酸衍生物反应来制备
Figure BDA00002111081100511
式中R5、R10与R11如先前所定义。
式(II)化合物可如前文所述制得。
其中R5、R10与R11如先前所定义的式(XXXIII)硼酸衍生物为市售可获得的或，或者作为选择，也可通过使式(XXXIV)的硼酸
Figure BDA00002111081100512
式中R5如先前所定义且其氯原子位于任何嘧啶基氮的邻位，或者于无溶剂下或者于例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R10R11NH(其中R10与R11如先前所定义)的胺衍生物反应来制备。
其中R5如先前所定义的式(XXXIV)硼酸，可通过使式(XXXV)的氯嘧啶
式中R5如先前所定义及卤代为氯代或溴代，于例如正丁基锂的适当碱存在下，于例如N，N，N’，N’-四亚甲二胺的适当二胺存在下，在例如Et2O的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-78℃与25℃之间)下，与硼酸三异丙基酯反应来制备。
其中R5如先前所定义及卤代代表氯代或溴代的式(XXXV)卤代嘧啶为市售可获得的。
其中R1、R3、R4与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及Het为吡唑基的式(I)化合物，可通过使式(XXXVI)化合物
Figure BDA00002111081100521
式中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外，于例如碳酸铯或N，N-二异丙基乙胺的适当碱存在下，在例如DMF或ACN的适当惰性溶剂中，及适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R4-LG(其中R4连接于吡唑的氮原子且如先前所定义及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基)的试剂反应来制备。
其中R4如先前所定义及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代的式R4-LG化合物为市售可获得的。
式R4-LG化合物(其中R4如先前所定义及LG代表离去基团如磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基)可通过将式R4-OH的化合物于例如吡啶或二异丙基乙胺的适当碱存在下，在例如DCM的适当惰性溶剂中及适当反应条件(例如于合宜温度，通常为范围介于-10℃至25℃之间)下，与磺酰氯例如甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、或甲基苯基磺酰氯反应来制备。
其中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外的式(XXXVI)化合物，可通过使其中R1与R3如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)、或[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的复合物的适当催化剂存在下，在例如碳酸钠或磷酸钾的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷与水或1，2-二甲氧基-乙烷与水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XXXVII)的硼酸酯反应来制备
Figure BDA00002111081100531
式中R5如先前所定义。
或者，其中R1、R3、R4与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及Het为吡唑基的式(I)化合物，可通过使其中R1与R3如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)、或[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的复合物的适当催化剂存在下，在例如碳酸钠或磷酸钾的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷或1，2-二甲氧乙烷与水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XXXVIII)化合物反应来制备
Figure BDA00002111081100532
式中R4与R5如先前所定义。
其中R4与R5如先前所定义的式(XXXVIII)化合物为市售可获得的，或者作为选择，可通过使式(XXXIX)化合物
Figure BDA00002111081100541
式中R5如先前所定义，于例如碳酸铯或N，N-二异丙基乙胺的碱存在下，在例如DMF或ACN的适当惰性溶剂中及适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R4-LG(其中R4如先前所定义及LG代表离去基团，如卤代，例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基)的试剂反应来制备。
其中R4如先前所定义的式R4-LG化合物可如前文所述制得。
其中R4与R5如先前所定义的式(XXXVIII)化合物，也可通过使其中R5如先前所定义的式(XXXIX)化合物，于偶氮二羧酸二异丙酯存在下，在例如三苯膦的适当膦配体存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中及适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R4-OH(其中R4如先前所定义)的试剂反应来制备。
式R4-OH的醇可如前文所述制得。
式(XXXVIIIa)化合物
Figure BDA00002111081100542
式中R5如先前所定义及R4为甲基羰基乙基，可通过使其中R5如先前所定义的式(XXXIX)化合物，于例如1，8-氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯的适当碱存在下，在例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-10℃至25℃之间)下，与甲基乙烯基酮反应来制备。
其中R4与R5如先前所定义的式(XXXVIII)化合物，也可通过使式(XL)化合物
Figure BDA00002111081100551
式中R4与R5如先前所定义，于例如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的适当催化剂存在下，在例如乙酸钾的适当碱存在下，在例如DMF或二甲亚砜的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与二硼酸二频哪醇酯反应来制备。
其中R4与R5如先前所定义的式(XL)化合物，可通过使式(XLI)的4-碘-1H-吡唑
Figure BDA00002111081100552
式中R5如先前所定义，于例如碳酸铯或N，N-二异丙基乙胺的适当碱存在下，在例如DMF或ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R4-LG(其中R4如先前所定义及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基)的试剂反应来制备。
其中R5如先前所定义的式(XLI)4-碘-1H-吡唑为市售可获得的。
式R4-LG的化合物可如前文所述制得。
式(XLa)化合物
Figure BDA00002111081100561
式中R5如先前所定义及Alk7为C1-4烷基或C3-8环烷基，可通过使式(XLI)的4-碘-1H-吡唑，于例如碳酸铯的适当碱存在下，在例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XLII)的α-溴酮反应来制备，
Figure BDA00002111081100562
式中Alk7为C1-4烷基或C3-8环烷基。
其中Alk7为C1-4烷基或C3-8环烷基的式(XLII)α-溴酮为市售可获得的，或者作为选择可以类似Carverley，M.J.Tetrahedron，1987，43(20)，4609-19中所述的程序制得。
式(XLb)化合物
Figure BDA00002111081100563
式中R5如先前所定义及Alk8与Alk2为C1-4烷基，可通过使式(XLc)化合物
Figure BDA00002111081100564
式中R5如先前所定义及Alk8为C1-4烷基，于例如氢化钠的适当碱存在下，在例如THF的适当惰性溶剂中及适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于0℃至40℃之间)下，与式Alk2-LG(其中Alk2为C1-4烷基及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基)的化合物反应来制备。
式Alk2-LG(其中Alk2为C1-4烷基)的试剂可如前文所述来制备。
其中R5如先前所定义的式(XLc)化合物，可通过使其中R5如先前所定义的式(XLI)4-碘-1H-吡唑，于例如碳酸铯的适当碱存在下，在例如DMF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与具有式LG-Alk8-OH(其中LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基及Alk8为C1-4烷基)的试剂反应来制备。
具有式LG-Alk8-OH(其中LG代表离去基团，如卤代，例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基及Alk8为C1-4烷基)的试剂为市售可获得的。
其中R1、R4与R5如先前所定义、R2为氰基，R3为氢及Het为吡唑基的式(I)化合物，可通过使式(XLIII)化合物
Figure BDA00002111081100571
式中R1、R4与R5如先前所定义，R3为氢及Het为吡唑基，于适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与作为溶剂的氧氯化磷反应来制备。
其中R1、R4与R5如先前所定义、R3为氢及Het为吡唑基的式(XLIII)化合物，可通过使式(XLIV)化合物
Figure BDA00002111081100581
式中R1、R4与R5如先前所定义，R3为氢及Het为吡唑基，于适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与氢氧化铵反应制得。
其中R1、R4与R5如先前所定义、R3为氢及Het为吡唑基的式(XLIV)化合物，可通过使式(XLV)化合物
Figure BDA00002111081100582
式中R1如先前所定义，R3为氢及卤代代表溴代或碘代，于例如四(三苯膦)钯(0)DCM加合物的适当催化剂存在下，在例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷与水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下反应来制备。
其中R1为如前文所限定的式
Figure BDA00002111081100583
基团及卤代代表溴代或碘代的式(XLV)化合物，可通过使式(XLVI)化合物
Figure BDA00002111081100584
式中卤代代表溴代或碘代及R3为氢，或者于无溶剂下或者于例如ACN的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(其中
Figure BDA00002111081100592
如先前所定义)的胺衍生物反应来制备。
其中卤代代表溴代或碘代的式(XLVI)化合物可通过使式(XLVII)化合物
Figure BDA00002111081100593
于例如DCM的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜温度，通常为介于-10℃与60℃之间一段时间，以确保反应完全)下，与N-溴或N-碘-琥珀酰亚胺反应来制备。
式(XLVII)化合物可通过使式(XIII)化合物，或者于无溶剂下或者于例如EtOH、异丙醇或1，2-二甲氧乙烷的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与溴丙酮酸乙酯反应来制备。
式(XIII)化合物可如前文所述制得。
其中R1为R3与R5为氢、R2如先前所定义但氰基除外、R4如先前所定义及Het为噁唑基的式(I)化合物，可通过使式(XLVIII)化合物
Figure BDA00002111081100595
式中R2如先前所定义但氰基除外，
Figure BDA00002111081100601
如先前所定义及卤代代表氯代、溴代或碘代，于例如1，4-二噁烷与DMF的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R4CONH2的酰胺反应来制备。
其中R1为
Figure BDA00002111081100602
R3与R5为氢、R2如先前所定义但氰基除外、
Figure BDA00002111081100603
如先前所定义及Het为咪唑基的式(I)化合物，可通过使其中R2如先前所定义但氰基除外、如先前所定义及卤代代表氯代、溴代或碘代的式(XLVIII)化合物，在例如DMF的适当惰性溶剂中，于例如碳酸钾的适当碱存在下，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(XLIX)的脒反应来制备
Figure BDA00002111081100605
式中R4如先前所定义。
其中R2如先前所定义但氰基除外、
Figure BDA00002111081100606
如先前所定义及卤代代表氯代、溴代或碘代的式(XLVIII)化合物，可通过使式(L)化合物
Figure BDA00002111081100607
式中R2如先前所定义但氰基除外及如先前所定义，在例如THF的适当惰性溶剂中，于例如碳酸氢钠的适当碱存在下，在适当反应条件(例如于低温，通常为介于-78℃与25℃之间一段时间以确保反应完全)下，与N-溴-琥珀酰亚胺反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外及
Figure BDA00002111081100612
如先前所定义的式(L)化合物，可通过使式(LI)化合物
式中R2如先前所定义但氰基除外及
Figure BDA00002111081100614
如先前所定义，在例如DCM的适当惰性溶剂中，于例如N，N-二异丙基乙胺的适当碱存在下，在适当反应条件(例如于低温，通常为介于-20℃与25℃之间一段时间以确保反应完全)下，与三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外及
Figure BDA00002111081100615
如先前所定义的式(LI)化合物，可通过使式(LII)化合物
Figure BDA00002111081100616
式中R2如先前所定义但氰基除外及
Figure BDA00002111081100617
如先前所定义，于例如THF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于低温，通常为介于-20℃与25℃之间一段时间以确保反应完全)下，与例如溴化甲基镁的适当格任亚试剂反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外，
Figure BDA00002111081100621
如先前所定义的式(LII)化合物，可通过使式(LIII)化合物
Figure BDA00002111081100622
式中R2如先前所定义但氰基除外及
Figure BDA00002111081100623
如先前所定义，于例如溴化异丙基镁的适当格任亚试剂存在下，在例如THF与DCM的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于低温，通常为介于-20℃与25℃之间一段时间以确保反应完全)下，与N，O-二甲羟胺反应来制备。
其中R2如先前所定义但氰基除外及
Figure BDA00002111081100624
如先前所定义的式(LIII)化合物，可通过使其中
Figure BDA00002111081100625
如先前所定义的式(XVIII)化合物，于例如EtOH的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与氯乙酰乙酸乙酯反应来制备。
式(XVIII)化合物可如前文所述制得。
其中R1、R3、R4与R5如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及Het为吡咯基的式(I)化合物，可通过使式(Ii)化合物
Figure BDA00002111081100631
式中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外，于例如碳酸铯的适当碱存在下，在例如DMF的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式R4-LG(其中R4如先前所定义且连接于吡咯氮及LG代表离去基团如卤代例如氯代、溴代或碘代、或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、或甲基苯基磺酰氧基)的试剂反应来制备。
式R4-LG的化合物可如前文所述制得。
其中R1、R3与R5如先前所定义及R2如先前所定义但氰基除外的式(Ii)化合物，可通过使其中R1与R3如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及卤代代表溴代或碘代的式(II)化合物，于例如四(三苯膦)钯(0)的适当催化剂、例如碳酸钠的适当碱存在下，在例如1，4-二噁烷与水的混合物的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(LIV)化合物反应来制备
Figure BDA00002111081100632
式中R5如先前所定义。
其中R5如先前所定义的式(LIV)化合物为市售可获得的。
式(II)化合物可如前文所述制得。
其中R1、R4与R5如先前所定义、R3为氢、R2如先前所定义但氰基除外及Het为噻唑基的式(I)化合物，可通过使其中R1如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及R3为氢的式(VI)化合物，于适当催化剂例如乙酸钯(II)存在下，于例如磷酸钾的适当碱、例如叔丁基二环己基膦的适当膦配体存在下，在例如N-甲基吡咯烷的适当惰性溶剂中，在适当反应条件(例如于合宜的温度下加热，或者通过常规加热或者微波照射一段时间以确保反应完全)下，与式(LV)化合物反应来制备，
Figure BDA00002111081100641
式中R4与R5如先前所定义。
其中R4与R5如先前所定义的式(LV)化合物为市售可获得的。
其中R1如先前所定义、R2如先前所定义但氰基除外及R3为氢的式(VI)化合物可如前文所述制得。
式
Figure BDA00002111081100642
(其中
Figure BDA00002111081100643
如先前所定义)的化合物、式R10R11NH(其中R10与R11如先前所定义)的试剂，式(XXI)的乙烯基硼酸频哪醇酯、式(XXXII)的硼酸、式(XIII)化合物、及(XLIX)化合物均为市售可获得的。
药理学
根据本发明的化合物抑制PDE10酶活性，特别是PDE10A酶活性，因而提升表达PDE10的细胞内的cAMP或cGMP量。因此，抑制PDE10酶活性可用于治疗由于细胞内cAMP或cGMP不足量所引起的疾病。PDE10抑制剂也可能有益于其中提升cAMP或cGMP量至正常值以上而产生治疗效果的情况。PDE10抑制剂可能用以治疗周围及中枢神经系统疾病、心血管疾病、癌症、肠胃疾病、内分泌或代谢疾病及泌尿道疾病。
因此，本发明涉及使用作为药物的依据本发明的化合物，以及有关使用依据本发明的化合物或依据本发明的药用组合物于制备药物的用途。本发明也涉及用于治疗或预防，特别是治疗，包括人类的哺乳动物疾病的依据本发明的化合物或依据本发明的药用组合物；所述治疗或预防通过抑制磷酸二酯酶10酶而影响或促进。本发明也涉及依据本发明的化合物或依据本发明的药用组合物在制备用于治疗或预防，特别是治疗，包括人类的哺乳动物疾病的药物中的用途；这样的治疗或预防通过抑制磷酸二酯酶10酶而影响或促进。
本发明也涉及用于治疗、预防、改善、控制哺乳动物(包括人类)与磷酸二酯酶10功能障碍相关的各种神经病、精神病与代谢性障碍或减少其风险的依据本发明的化合物或依据本发明的药用组合物；这样的治疗或预防通过抑制磷酸二酯酶10而影响或促进。
此外，本发明涉及依据本发明的化合物或依据本发明的药用组合物在制备用于治疗、预防、改善、控制哺乳动物(包括人类)与磷酸二酯酶10功能障碍相关的各种神经病及精神障碍或减少其风险的药物中的用途；这样的治疗或预防通过抑制磷酸二酯酶10酶而影响或促进。
在言及本发明涉及依据本发明的化合物或药用组合物在制备用于例如治疗哺乳动物的药物中的用途时，一般了解，这样的用途于特定权限内欲被解释为一种例如治疗哺乳动物的方法，该方法包括给药需要此类治疗的哺乳动物有效量的依据本发明的化合物或组合物。
特别地，可或者单独以PDE10抑制剂或者与其它药物组合来治疗的病征，包括但不限于被认为部分通过脑部基底神经节、前额叶皮层及海马回介导的这些疾病。
这些病征包括选自精神失常与疾病；焦虑症；运动障碍；药物滥用；情绪紊乱；神经退化性障碍；包括注意力和/或认知缺乏症状的障碍或疾病；疼痛与代谢性障碍的神经病及精神障碍。
特别地，与PDE10功能障碍相关的精神失常与疾病包括一或多种下述病症或疾病：例如妄想狂、错乱、紧张、无明显特征或其余类型的精神分裂症；精神分裂症样疾病；情感分裂性精神病(schizoaffectivedisorder)，例如妄想狂或抑郁类型；妄想症；物质诱发的精神失常，例如酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、类鸦片、或苯环己哌啶诱发的精神病；妄想型人格障碍；及精神分裂型人格障碍。
特别地，焦虑症包括惊恐症、旷野恐惧症、特殊恐惧症(specificphobia)、社交恐惧症、强迫行为疾病、创伤后紧张症、急性紧张症、及广泛性焦虑症。
特别地，运动障碍包括亨廷顿氏病及运动异常、帕金森氏病、不宁腿综合征及原发性震颤；此外，也包括图雷特氏综合征(Tourette’ssyndrome)及其它抽搐症。
特别地，中枢神经系统疾病为选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精诱发的精神失常、安非他命依赖、安非他命戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、烟碱依赖、烟碱戒断、类鸦片依赖与类鸦片戒断的物质相关性疾病。
特别地，情绪异常及情绪发作包括抑郁、狂躁及双向情感障碍。优选地，情绪异常选自双向情感障碍(I及II)、循环性精神障碍、抑郁症、心境恶劣症、严重抑郁症、物质诱发的情绪异常。
特别地，神经退化性障碍包括帕金森氏病、亨廷顿氏病、痴呆例如阿尔茨海默氏病、多发性梗塞性痴呆、AIDS相关性痴呆或额颞叶痴呆。神经退化性障碍或疾病包括纹状体中型脊柱神经元的神经退化。
特别地，包括注意力和/或认知缺乏症状的障碍或疾病包括痴呆，例如阿尔茨海默氏病、多发性梗塞性痴呆、酒精性痴呆或药物相关性痴呆、颅内肿瘤或脑创伤相关性痴呆、亨廷顿氏病相关性痴呆、帕金森氏病相关性痴呆、AIDS相关性痴呆、及其它疾病包括谵妄、失忆症、创伤后紧张症、智力迟钝(mental retardation)、学习障碍、注意力缺乏/过动症(ADHD)、及年龄相关的认知损伤。
特别地，疼痛包括急性和慢性状况、严重疼痛、难医治的疼痛、神经性疼痛、及创伤后疼痛。
特别地，代谢障碍包括糖尿病，特别是1型或2型糖尿病，及相关的障碍例如肥胖症。附加的相关障碍包括X综合征、葡萄糖耐量异常、空腹血糖异常、妊娠糖尿病、年轻人成年发病的糖尿病(MODY)、成人迟发型自体免疫糖尿病(LADA)、相关性糖尿病性血脂异常、高血糖症、高胰岛素血症、异常血脂症、高三酸甘油酯血症、及胰岛素抗性。
此外，cAMP及cGMP抑制某些癌细胞的生长，本发明化合物可用于治疗癌症，例如肾癌及乳癌。
优选地，精神失常选自：精神分裂症、妄想症、感情分裂性精神病、精神分裂症样疾病与物质诱发的精神失常。
优选地，中枢神经系统疾病为选自下述的人格障碍：强迫行为人格障碍与精神分裂样人格障碍、精神分裂型人格障碍。
优选地，中枢神经系统异常为选自下述的情绪异常：双向情感障碍(I&II)群、循环性精神障碍、抑郁症、心境恶劣症、严重抑郁症、物质诱发的情绪异常。
优选地，中枢神经系统紊乱是注意力缺乏/过动症。
优选地，中枢神经系统紊乱为选自下述的认知障碍：谵妄、物质诱发的持续性谵妄、痴呆、由于HIV症引起的痴呆、由于亨廷顿氏病引起的痴呆、由于帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏病型痴呆、物质诱发的持续性痴呆与轻度认知损伤。
优选地，利用本发明化合物治疗的病症选自精神分裂症、强迫行为障碍、广泛性焦虑症、亨廷顿氏病、运动障碍、帕金森氏病、抑郁症、双向情感障碍、痴呆例如阿尔茨海默氏病、注意力缺乏/过动症、药物滥用、疼痛、糖尿病及肥胖症。
上文述及的病症中，焦虑症、强迫行为障碍、精神分裂症、抑郁症、注意力缺乏/过动症、阿尔茨海默氏病、及糖尿病的治疗具有特别的重要性。
优选地，利用本发明化合物治疗的病症为精神分裂症(包括其正面及负面症状)、及认知缺乏例如注意力或记忆力受损。
目前，美国精神病学会的精神病诊断与统计手册第4版(DSM-IV)提供鉴定本文所述病症的诊断工具。本领域技术人员将认知，存在本文所述神经病及精神病的替代命名、疾病分类及分类系统，这些随医疗及科学发展而进展。
因此，本发明也涉及用于治疗前文述及的任何一种疾病的依据本发明的化合物。
本发明也涉及用于治疗前文述及的任何一种疾病的依据本发明的化合物。
本发明也涉及用于治疗或预防，特别是治疗，前文述及的任何一种疾病的依据本发明的化合物。
本发明也涉及依据本发明的化合物在制备用于治疗或预防前文述及的任何一种疾病状态的药物中的用途。
本发明也涉及依据本发明的化合物在制备用于治疗前文述及的任何一种疾病状态的药物中的用途。
本发明化合物可给予哺乳动物，优选为人类，以供治疗或预防前文述及的任何一种疾病。
鉴于依据本发明的化合物的效用，提供治疗罹患前文述及的任何一种疾病的温血动物(包括人类)的方法，及预防温血动物(包括人类)罹患前文述及的任何一种疾病的方法。
所述方法包括给予，也即全身性或局部给予，优选为经口给予温血动物(包括人类)治疗有效量的根据本发明的化合物。
因此，本发明也涉及预防和/或治疗前文述及的任何一种疾病的方法，该方法包括给予有其需要的患者，给药治疗有效量的依据本发明的化合物。
本文所述的PDE10抑制剂可单独、组合或联合其它药物，例如用于治疗精神病例如精神分裂症与双向情感障碍、强迫行为障碍、帕金森氏病、认知障碍和/或记忆力丧失的下述其它药物使用：例如尼古丁α-7激动剂及正向变构调节剂、PDE4抑制剂、其它PDE10抑制剂、钙通道阻滞剂、毒蕈碱M1及M2调节剂、腺苷酸受体调节剂、安帕金、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、五羟色胺调节剂、大麻碱调节剂、及胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利伐斯的明与加兰他敏)。在这样的组合中，本发明化合物可利用与一或多种其它药物组合以治疗、预防、控制、改善式(I)化合物或其它药物可能具有效用的疾病或病症或减少其风险，其中药物在一起的组合比单独使用溶液中药物更具效力。
本领域技术人员将认知，本发明的PDE10抑制剂的治疗有效量是足以抑制PDE10酶的量，此量尤其取决于疾病类型、治疗制剂中的化合物浓度、及患者状况而不同。通常，作为治疗剂给药，以治疗其中抑制PDE10酶为有益的疾病(例如本文中叙述的障碍)的PDE10抑制剂的量将由主治医师根据个案的不同予以确定。
一般而言，适当剂量为于治疗部位产生0.5nM至200μM，更通常为5nM至50μM范围内的PDE10抑制剂浓度的剂量。
熟习治疗此类疾病的技术人员可从后文提出的测试结果决定治疗有效的日剂量。治疗有效日剂量应为约0.005mg/kg至50mg/kg，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选为约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选为约0.01mg/kg至约10mg/kg，更优选为约0.01mg/kg至约2.50mg/kg，甚至更优选为约0.01mg/kg至约1mg/kg，更优选为约0.05mg/kg至约1mg/kg体重及最优选为约0.1mg/kg至约0.5mg/kg体重。达成治疗效果所需的依据本发明化合物(于此也称为活性成分)的量当然将随个案与个案的不同而异，随特定化合物、给药路径、接受者的年龄与状况、及所治疗的特定障碍或疾病而不同。治疗方法也可包括按照每天服药一至四次之间的治疗方案给予活性成分的给药。在这些治疗方法中，依据本发明的化合物于被认可使用之前，优选被配制。如下文所述，使用熟知且现成可用的成分，通过已知程序，制备适当的药物制剂。
药用组合物
本发明也提供用于预防或治疗其中抑制PDE10酶为有益的疾病(例如本文中叙述的障碍)的组合物。活性成分虽可单独给药，但优选作为药用组合物呈现。因此，本发明也涉及药用组合物，其含有药学上可接受的载体或稀释剂及作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物，特别是根据式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其立体化学异构形式。载体或稀释剂必须为“可接受的”，其意义是指可与组合物的其它成分适配且对其接受者无害。
依据本发明的化合物，特别是依据式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其立体化学异构形式、或其任何亚组或组合，可调配为供给药目的的各种医药形式。适当的组合物为通常用于全身性给药的所有组合物。
本发明的药用组合物可通过制药领域中熟知的任何方法制备，例如，使用例如Gennaro等.Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，参见特别是第8部分：药物制剂及其制备(Pharmaceutical preparations and their Manufacture))中叙述的方法。为制备本发明的药用组合物，将治疗有效量的作为活性成分的特定化合物(任选呈盐形式)与药学上可接受的载体或稀释剂密切掺合，该载体或稀释剂可根据为给药所需的制剂形式而采用宽泛围变化的形式。这些药用组合物符合所需地呈适用于，特别是，供经口、局部(例如通过鼻用喷雾剂、眼滴剂或通过霜剂、凝胶、洗发精等)、经直肠或经皮给药、非经肠道注射或经吸入给药(例如鼻用喷雾剂)的单位剂型。例如，于制备呈口服剂型的组合物时，任何常用医药介质均可使用，例如于口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液及溶液的情形下的水、二醇、油、醇等；或于粉剂、丸剂、胶囊及片剂情形下的固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于容易给药，因此优选口服给药；片剂及胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，于此情形下，使用固体药用载体。对于非经肠组合物，载体将通常包括至少大部分的无菌水，虽然也可包含其它成分，例如帮助溶解的表面活性剂。注射用溶液，例如可使用包括生理盐液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物的载体而制备。也可制备注射用悬浮液，于此情形下，可使用适当的液体载体、助悬剂等。本发明药用组合物也包括打算于临使用前才转换为液体形式制剂的固体形式制剂。适用于经皮给药的组合物，其载体任选包含渗透增进剂和/或适当的湿润剂，任选以微小比例与任何性质的适当添加剂组合，所述添加剂不会对皮肤引发明显有害的作用。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可有助于所需组合物的制备。这些组合物可以多种方式给药，例如作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)处理、或作为软膏剂。
由于容易给药及剂量的均一性，将前述药用组合物配制为单位剂型是特别有利的。本文所用的单位剂型指作为单位剂量的物理分立单位，各单位含有经计算在与所需药用载体组合下，可产生所需治疗效果的预定量活性成分。这样的单位剂型的实例为片剂(包含刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉包、糯米纸囊剂(wafers)、栓剂、注射溶液或悬浮液等、茶匙量、汤匙量，及其分离的多个剂量。
由于根据本发明的化合物为具有效力的可口服给药的化合物，因此含有用于口服给药的所述化合物的药用组合物是特别有利的。
为了提升药用组合物中的式(I)化合物的溶解性和/或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺基丁基-β-环糊精可能是有利的。共溶剂例如醇也可增进药用组合物中的式(I)化合物的溶解性和/或稳定性。
本领域技术人员熟知，给药的精确剂量与频率取决于所用具体的式(I)化合物、所治疗的特定病症、所治疗病症的严重性、该特定患者的年龄、体重、性别、疾病的程度与一般身体状况以及患者可能服用的其它药物。此外，明显易知地，所述有效日剂量根据所治疗受试者的反应和/或根据开具本发明化合物的医师的评估而可增加或减少。
视给药方式而定，药用组合物将含有0.05至99重量％，优选为0.1至70重量％，更优选为0.1至50重量％的活性成分，及1至99.95重量％，优选为30至99.9重量％，更优选为50至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量计。
可与载体物质组合以产生单一剂型的式(I)化合物的量将取决于所治疗的疾病、哺乳动物种类、及特定给药方式而不同。然而，作为一般指导原则，本发明化合物的适当单位剂量可，例如优选地含有介于0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量在1mg至约500mg之间；更优选的单位剂量介于1mg至约300mg之间；甚至更优选的单位剂量在1mg至约100mg之间。这样的单位剂量可一天给药超过一次，例如一天2、3、4、5或6次，但优选为每天1或2次，因此，对于70kg成人的总剂量为，每kg患者体重每次给药范围0.001至约15mg。优选剂量为每kg患者体重每次给药0.01至约1.5mg，这样的疗法可延续数周或数月，及于一些情形下延续数年。然而，一般将了解，且如本领域技术人员所熟知的，任何具体患者的特定剂量水平将取决于包括所用特定化合物的活性；接受治疗患者的年龄、体重、健康概况、性别与饮食；给药次数与路径；排泄率；先前给药的其它药物；及进行治疗的特定疾病的严重性。
典型剂量可为一个1mg至约100mg的片剂或一天一次或一天多次给予1mg至约300mg，或一个定时缓释胶囊或片剂，一天服用一次，且含有成比例的较高含量的活性成分。定时缓释作用可利用于不同pH值溶解的胶囊物质、利用通过渗透压缓缓释放的胶囊、或利用控制释放的任何其它已知方式获得。
在某些情形下，可能需要使用这些范围以外的剂量，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。此外，值得注意的是，临床医师或治疗医生应了解如何及何时结合个体患者的反应开始、中断、调整、或终止治疗。
如先前已述的，本发明也涉及含有用作药物或用于治疗、预防、控制、改善式(I)化合物或其它药物也可能具有效用的疾病或病症或减少其风险的根据本发明化合物及一或多种其它药物的药用组合物。也涵盖这样的组合物在制备药物中的用途，以及这样的组合物在制备用于治疗、预防、控制、改善式(I)化合物或其它药物可能具有效用的疾病或症状或减少其风险的药物中的用途。本发明也涉及根据本发明的化合物与另外的药物的组合。本发明也涉及用作药物的这样的组合物。本发明也涉及一种产品，其含有(a)依据本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、及(b)另外的药物作为组合制剂，供同时、分开或相继用于治疗或预防哺乳动物(包括人类)的疾病，其治疗或预防受PDE10抑制剂(特别是PDE10A抑制剂)作用的影响或促进。这样的组合或产品的不同药物可与药学上可接受的载体或稀释剂一起结合于单一制剂中，或它们各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于分开的制剂中。
下述实施例意在说明但不限制本发明的范围。
实施例
化学
下述实施例说明制备本发明化合物的数种方法。除非另行指明，否则所有起始物质均得自商业供货商且未进一步纯化即使用。
在此，术语“ACN”意指乙腈；“DCM”意指二氯甲烷；“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”意指二甲亚砜；“DIPEA”意指N，N-二异丙基乙胺；“Et2O”意指乙醚；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“EtOH”意指乙醇；“iPrOH”意指异丙醇；“THF”意指四氢呋喃；“min.”意指分钟；“h.”意指小时；“LCMS”意指液相层析法/质谱法；“MeOH”意指甲醇；“GCMS”意指气相层析法/质谱法；“HPLC”意指高效液相层析法；“SFC”意指超临界流体层析法；“SFC-MS”意指超临界流体层析法/质谱法；“UPLC”意指超高效液相层析法；“RT”意指室温；“Rp意指反相；“Rt”意指保留时间(分钟)；“[M+H]+”意指化合物游离碱的质子化质量；“[M-H]-”意指化合物游离碱的去质子化质量；“m.p.”意指熔点；“i.v.”意指静脉内；“sc”意指皮下；“PCP”意指苯环己哌啶；“PVC”意指聚氯乙烯；“Scop.”意指东莨菪碱；“MP-10”意指2-[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧甲基]喹啉；“PQ-10”意指6，7-二甲氧基-4-[3(R)-(喹噁啉-2-基氧基)吡咯烷-1-基]喹唑啉。
Figure BDA00002111081100741
SCX-2是含苯磺酸基团的强阳离子交换柱。
微波辅助反应在单一模式反应器中进行：EmrysTM OptimizerMicrowave reactor(Personal Chemistry A.B.，currently Biotage)。
薄层层析法(TLC)在使用试剂级溶剂的硅胶60 F254板(Merck)上进行。开放柱层析法于标准技术下，在硅胶(粒径60埃，网目＝230-400(Merck)上进行。快速柱层析使用得自Merck的现成连接柱，于不规则硅胶(粒径15-40微米(正相一次性快速柱))上，以得自Armen Instrument的SPOT或LAFLASH系统进行。
旋光度于Perkin-Elmer 341旋光计上以钠灯进行测定，及记录如下：[α]°(λ，T℃，c g/100ml，溶剂)。
[α]λ T＝(100α)/(lx c)：其中l为路径长度(dm)及c为试样浓度(g/100ml)，于温度T(℃)及波长λ(nm)；如果所用光波长为589nm(钠D线)，则可换用符号D；旋光度符号(+或-)应当一直保留；使用此等式时，于括号内，旋光度后总须提供浓度及溶剂；旋光度以度数记录，不必示出浓度单位(其假定为g/100ml)。
A.中间体的制备
实施例A1
3-吗啉-4-基-吡嗪-2-基胺
Figure BDA00002111081100742
于120℃搅拌吗啉(37ml，433mmol)与3-氯-吡嗪-2-基胺(10.2g，79mmol)的混合物16小时。真空蒸发过量吗啉，粗产物以5％氢氧化铵溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂，得到呈白色固体的中间体1(12g，84％)。m.p.158.1-160.4℃。
实施例A2
3-氯-5-碘-吡嗪-2-基胺
添加N-碘琥珀酰亚胺(2.6g，11.6mmol)至3-氯-吡嗪-2-基胺(1g，7.7mmol)与三氟乙酸(0.178ml，2.32mmol)的ACN(20ml)的搅拌悬浮液中。于室温搅拌此混合物18小时；然后过滤分离。滤液用EtOAc稀释，以硫代硫酸钠的饱和溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩溶剂。粗产物经开放柱层析法纯化(硅石；DCM的EtOAc溶液100/0至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，得到中间体2(1.8g，91％)，呈白色固体。m.p.158.1-160.4℃(WRS-2A)。
实施例A3
8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪
于室温，逐滴添加溴乙醛缩二乙醇(17.4ml，115.8mmol)至氢溴酸的48％水溶液(4.45ml，38.6mmol)中。将混合物于回流温度搅拌2小时，然后倾入至碳酸氢钠(74.5g，0.88mol)的异丙醇(220ml)悬浮液中。进一步搅拌此混合物30分钟，然后过滤分离。添加3-氯-吡嗪-2-基胺(5g，38.6mmol)于滤液中，此混合物于85℃搅拌4小时。真空蒸发溶剂，使粗产物悬浮于碳酸氢钠饱和溶液中，以DCM萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，真空蒸发溶剂。此粗产物从Et2O中沉淀，得到呈褐色固体的中间体3(4.1g，70％)，不需进一步纯化直接于下一步骤中使用。
实施例A4
8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100761
在避光的密封管中，于90℃搅拌3-氯-吡嗪-2-基胺(48.7g，375.8mmol)与氯丙酮(120ml，1504.5mmol)的混合物16小时。冷却至室温后，添加Et2O，过滤分离形成的固体，进一步以Et2O洗涤，使其悬浮于碳酸钠饱和溶液中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。此粗产物从Et2O中沉淀，得到呈白色固体的中间体4(43.2g，68％)，不需进一步纯化直接于下一步骤中使用。m.p.133.5-138.6℃(WRS-2A)。
下述中间体根据类似A4的规程，由对应的前体制备。
实施例A5
8-氯-2-环丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100762
由3-氯-吡嗪-2-基胺与2-溴-1-环丙基-乙酮(以类似Gaudry，M.et al.Organic Syntheses.1976，55中所述制得)；从Et2O中沉淀，得到呈白色固体的中间体5(85％)。m.p.63.5-66.3℃(WRS-2A)。
实施例A6
8-氯-2-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100763
由3-氯-吡嗪-2-基胺与2-溴-1-异丙基-乙酮(以类似Gaudry，M.；Marquet，A.Organic Syntheses.1976，55中所述程序制得)；从Et2O中沉淀，得到呈淡褐色固体的中间体6(80％)。
实施例A7
8-羟基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100771
于100℃搅拌3-氯-吡嗪-2-基胺(0.50g，3.86mmol)与1-氯-3，3，3-三氟丙酮(4ml，0.027mmol)的混合物16小时。使此混合物分配于DCM与碳酸氢钠饱和溶液之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂，得到呈淡褐色固体的中间体7(0.31g，39％)，不需进一步纯化直接于下一步骤中使用。
实施例A8
8-氯-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100772
于90℃搅拌中间体7(0.30g，1.48mmol)与N，N-二甲基苯胺(0.06ml，0.0005mmol)于氧氯化磷(0.60ml，0.004mmol)中的混合物5小时。令混合物冷却至室温，然后将所得红色固体倾于碎冰上，以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂，得到呈红色固体的中间体8(0.31g，96％)，不需进一步纯化直接于下一步骤中使用。
实施例A9
8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA00002111081100773
于室温搅拌3-氯-吡嗪-2-基胺(2.50g，19.3mmol)与溴丙酮酸乙酯(2.9ml，23.16mmol)于1，2-二甲氧乙烷中的混合物2.5小时；然后冷却反应混合物至0℃，进一步搅拌30分钟。过滤分离形成的白色固体，以Et2O洗涤，悬浮于EtOH中，进一步于室温搅拌20小时。真空蒸发溶剂，此粗产物从DCM中沉淀，得到呈白色固体(.HBr)的中间体9(4.0g，92％)，不需进一步纯化直接于下一步骤中使用。
实施例A10
8-氯-6-碘-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100781
在避光的密封管中，于90℃搅拌中间体2(2.5g，9.78mmol)、碘化钠(2.93g，19.57mmol)与氯丙酮(4.67ml，58.72mmol)的混合物24小时。冷却至室温后，添加Et2O，使形成的固体悬浮于碳酸氢钠饱和溶液中，以DCM萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经开放柱层析法纯化(硅石；DCM)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体(.HI)的中间体10(0.85g，28％)。
实施例A11
2-甲基-8-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100782
添加乙酸钯(II)(0.47g，2.09mmol)至中间体4(5.0g，29.83mmol)、4-吡啶硼酸(8.15g，59.67mmol)与三苯膦(0.78g，2.98mmol)于1，4-二噁烷(125ml)与1.5M碳酸钾(74.5ml，111.87mmol)溶液的混合物的搅拌溶液中。将此混合物于80℃搅拌16小时，然后真空蒸发溶剂。使此混合物分配于水与DCM之间，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物利用快速柱层析纯化(硅石；MeOH的DCM溶液5/95)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈淡褐色固体的中间体11(4.2g，53％)。
下述中间体根据类似实施例A11的规程制备。
实施例A12
2-甲基-8-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100791
由中间体4与3-吡啶硼酸制备；快速柱层析(硅石；MeOH的DCM溶液1/99)得到呈淡褐色固体的中间体12(63％)。
实施例A13
8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-醇
添加溴乙酸(5.55g，39.9mmol)至中间体1(6.0g，33.3mmol)的异丙醇(48ml)的搅拌溶液中。将此混合物于90℃搅拌16小时，过滤分离形成的固体，得到呈淡褐色固体(.HBr)的中间体13(7.7g，77％)。
实施例A14
2-甲氧基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100793
添加碳酸铯至碘甲烷(1.24ml，19.92mmol)与中间体13(4.0g，13.28mmol)的DMF(150ml)的搅拌溶液中。将此混合物于室温搅拌1小时，然后真空蒸发溶剂。粗产物利用快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液30/70)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的中间体14(1.38g，39％)。
实施例A15
3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪与3，8-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪的混合物
Figure BDA00002111081100801
添加N-溴琥珀酰亚胺(2.0g，11.6mmol)至中间体3(1.78g，11.58mmol)的DCM(50ml)的搅拌溶液中。将此混合物于室温搅拌2小时，然后进一步用DCM稀释及以碳酸钠饱和溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂，得到3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]-吡嗪与3，8-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪(中间体15)(5.89g，99％)的72/28混合物，呈白色固体。
下述中间体根据类似实施例A15的规程制备。
实施例A16
3-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100802
由中间体4制备；从Et2O中沉淀，得到呈白色固体的中间体16(99％)。
实施例A17
3-溴-8-氯-2-环丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100803
由中间体5制备；从Et2O中沉淀，得到呈白色固体的中间体17(73％)。
实施例A18
3-溴-8-氯-2-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100811
由中间体6；从Et2O中沉淀，得到呈白色固体的A18(99％)。
实施例A19
3-溴-8-氯-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100812
由中间体8制备；快速柱层析(硅石；EtOAc的庚烷溶液20/80)得到呈白色固体的中间体19(73％)。
实施例A20
3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA00002111081100813
由中间体9制备；从Et2O中沉淀，得到呈白色固体的中间体20(83％)。
实施例A21
3-溴-8-氯-6-碘-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100814
由中间体10制备；快速柱层析(硅石；EtOAc的庚烷溶液(0/100至40/60)得到呈白色固体的中间体21(83％)。
实施例A22
3-溴-2-甲基-8-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100821
由中间体11制备；从Et2O中沉淀，得到呈淡褐色固体的中间体22(86％)。
实施例A23
3-溴-2-甲基-8-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100822
由中间体12制备；从Et2O中沉淀，得到呈淡褐色固体的中间体23(89％)。
实施例A24
3-溴-2-甲氧基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100823
由中间体14制备；快速柱层析(硅石；EtOAc的DCM溶液10/90)得到呈白色固体的中间体24(86％)。
实施例A25
3-碘-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100824
于0℃，添加N-碘琥珀酰亚胺(14.1g，62mmol)至中间体4(9.58g，57mmol)于DCM与乙酸的混合物中的搅拌溶液中。使混合物回升至室温，然后搅拌16小时。以DCM进一步稀释混合物，以碳酸钠饱和溶液及硫代亚硫酸钠洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物从二异丙醚中沉淀，得到呈淡褐色固体的中间体25(16g，97％)，不需进一步纯化直接于下一步骤中使用。
实施例A26
3-溴-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100831
添加吗啉(2.0ml，23.2mmol)至3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪与3，8-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪(中间体15)(5.9g，11.6mmol)72/28混合物与DIPEA(1.93ml，13.9mmol)的ACN(54ml)的搅拌溶液中。将此混合物于搅拌80℃7小时，然后真空蒸发溶剂。使粗产物溶于DCM中，以碳酸钠饱和溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液10/90)。收集所需部分，真空蒸发，粗产物从Et2O中沉淀，得到呈白色固体的中间体26(2.79g，85％)。
下述中间体根据类似实施例A26的规程制备。
实施例A27
3-溴-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100832
由中间体16制备；快速柱层析(硅石；DCM的EtOAc溶液50/50)得到呈白色固体的中间体27(71％)。m.p.159.3-159.8℃(WRS-2A)。
实施例A28
3-溴-2-环丙基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100841
由中间体17制备；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液1/99至2/98)得到呈淡褐色固体的中间体28(48％)。
实施例A29
3-溴-2-异丙基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100842
由中间体18制备；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液1/99至2/98)得到呈淡褐色固体的中间体29(51％)。
实施例A30
3-溴-8-吗啉-4-基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100843
由中间体19；快速柱层析(硅石；EtOAc的庚烷溶液10/90)得到呈白色固体的中间体30(99％)。
实施例A31
3-溴-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA00002111081100851
由中间体20制备；快速柱层析(硅石；EtOAc的庚烷溶液50/50)得到呈白色固体的中间体31(99％)。
实施例A32
3-碘-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100852
由中间体25制备；快速柱层析(硅石；EtOAc的DCM溶液10/90)得到呈白色固体的中间体32(87％)。m.p.135.3-136.7℃(WRS-2A)。
实施例A33
2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100853
由中间体4制备。160℃，30分钟，微波照射；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至1/99)得到呈白色固体的中间体33(51％)。
实施例A34
3-溴-6-碘-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100861
由中间体21制备；160℃，30分钟，微波照射；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至1/99)得到中间体34，呈白色固体的(83％)。m.p.181.2-182.1℃(WRS-2A)。
实施例A35
3-溴-2，6-二甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
于-78℃，逐滴添加1.6M甲基锂的THF溶液(2.66ml，4.25mmol)至氯化铟(III)(0.35g，1.59mmol)的THF(35ml)溶液中。将此混合物于-78℃搅拌30分钟，然后使其回升至室温。以导管将所得三甲基铟灰白溶液移至中间体34(1.5g，3.55mmol)与四(三苯膦)钯(0)(0.21g，0.18mmol)的THF(20ml)的搅拌溶液中。于80℃搅拌此混合物16小时，然后真空蒸发溶剂。使粗产物溶于DCM中，以氯化铵饱和溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；MeOH的DCM溶液0/100至2/98)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的中间体35(0.86g，78％)。
下述中间体根据类似实施例A35的规程制备。
实施例A36
3-溴-6-环丙基-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100871
由中间体34与溴化环丙基镁制备；快速柱层析(硅石；EtOAc的庚烷溶液0/100至30/70)得到呈白色固体的中间体36(68％)。
实施例A37
3-溴-2-甲基-6-三氟甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100872
添加碘化铜(I)(0.18g，0.95mmol)与氟磺酰基(二氟)乙酸甲酯(0.12ml，0.95mmol)至中间体34(0.20g，0.47mmol)的DMF(2ml)的搅拌溶液中。氮气下，在密闭管中，于90℃搅拌此混合物16小时，然后以Et2O稀释，以饱和氢氧化铵溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物利用快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液0/100至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈淡褐色固体的中间体37(0.15g，60％)。
实施例A38
3-溴-2-甲基-8-吗啉-4-基-6-(3，3，3-三氟-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100873
添加1，2-二溴乙烷(0.04ml，0.51mmol)至锌(0.45g，6.82mmol)的DMF(3.5ml)的搅拌悬浮液中。氮气下，于90℃搅拌此混合物30分钟，然后添加氯三甲基硅烷(0.013ml，0.102mmol)。进一步于室温搅拌此混合物30分钟，然后逐滴添加3-碘-1，1，1-三氟丙烷的DMF(2ml)溶液。将此混合物于45℃搅拌2.5小时，氮气下，以注射器将所得溶液移入装填有中间体34(0.144g，0.34mmol)与二氯双(三苯膦)钯(II)(0.024g，0.034mmol)的第二烧瓶中。于40℃搅拌此混合物1小时，然后使其冷却至室温。添加氯化铵饱和溶液，以EtOAc萃取此混合物。分离有机层，以氯化铵饱和溶液及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液0/100至100/0)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈淡褐色固体的中间体38(0.07g，52％)。
实施例A39
2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
Figure BDA00002111081100881
于90℃搅拌中间体1(2g，11.1mmol)与2-氯乙酰乙酸乙酯(7.7ml，55.5mmol)的EtOH(8ml)混合物18小时。冷却此混合物至室温，以Et2O稀释。过滤分离形成的固体，真空干燥，得到呈白色固体(.HCl)的中间体39(2.98g，82％)。
实施例A40
2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure BDA00002111081100882
氮气下，于-20℃，以15分钟添加2M氯化异丙基镁的THF溶液(10.33ml，20.67mmol)至中间体39(2g，6.89mmol)与N，O-二甲羟胺盐酸盐(1.g，10.33mmol)在THF(15ml)与DCM(8ml)的混合物中的搅拌悬浮液中。将此混合物于-5℃搅拌1小时，然后使其回升至室温，进一步搅拌16小时。冷却混合物至-20℃，进一步添加N，O-二甲羟胺盐酸盐(1g，10.33mmol)与2M氯化异丙基镁的THF(10ml)溶液。将此混合物于-20℃搅拌5分钟，使其回升至室温，然后进一步搅拌5小时。冷却混合物至-10℃，添加氯化铵饱和溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈粉红色固体的中间体40(1.43g，68％)。
实施例A41
1-(2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酮
Figure BDA00002111081100891
氮气下，于-78℃，添加1.4M溴化甲基镁的THF溶液(4.3ml，5.96mmol)至中间体40(1.4g，4.59mmol)的THF(30ml)的搅拌溶液中。使混合物回升至室温，然后搅拌16小时。添加氯化铵饱和溶液，以EtOAc萃取此混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至40/60)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的中间体41(1.1g，92％)。
实施例A42
2-甲基-8-吗啉-4-基-3-(1-三甲基硅烷氧基-乙烯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081100892
添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(2.23ml，12.3mmol)与N，N-二异丙基-乙胺(2.84ml，16.3mmol)至中间体41(0.8g，3.1mmol)的DCM(12ml)的搅拌溶液中。将此混合物于0℃搅拌1.5小时，使其回升至室温，然后进一步搅拌16小时。使混合物分配于冰冷的碳酸氢钠饱和溶液与DCM之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂，得到呈无色油的中间体42(0.99g，97％)，不需进一步纯化直接于下一步骤中使用。
实施例A43
2-溴-1-(2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酮
Figure BDA00002111081100901
添加N-溴琥珀酰亚胺(0.224g，1.26mmol)与碳酸氢钠(0.192g，2.29mmol)至中间体42(0.38g，1.14mmol)的THF(8ml)的搅拌溶液中。将此混合物于-78℃搅拌1小时，然后以Et2O稀释及以冰冷的碳酸氢钠饱和溶液萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至10/90)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈淡黄色固体的中间体43(0.26g，67％)。
实施例A44
1-溴-3-甲氧基-3-甲基-丁烷
Figure BDA00002111081100902
于0℃，添加三苯膦(12.3g，47.0mmol)至3-甲氧基-3-甲基-丁-1-醇(4ml，31.3mmol)与四溴化碳(15.6g，47.0mmol)的DCM(300ml)的搅拌溶液中。将此混合物于室温搅拌18小时，然后添加硫代硫酸钠溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物以Et2O研磨，过滤分离，经快速柱层析纯化(硅石；石油醚的DCM溶液0/100至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，得到中间体44(2.1g，37％)。
实施例A45
3-甲氧基-3-甲基-1-碘丁烷
Figure BDA00002111081100911
添加碘化钠(2.9g，19.3mmol)至中间体44(1.4g，7.7mmol)的无水丙酮(10ml)的搅拌溶液中。将混合物于回流温度搅拌3小时；然后过滤分离。小心地真空蒸发滤液；粗产物经快速柱层析纯化(硅石；DCM)。收集所需部分，真空蒸发，得到中间体45(1.7g，81％)。
下述中间体根据类似实施例A45的规程制备。
实施例A46
1-碘-3-甲氧基-丙烷
由1-溴-3-甲氧基-丙烷制备；快速柱层析(硅石；DCM)得到呈无色油的中间体46(84％)。
实施例A47
5-氯-2-乙氧基-3-氟-吡啶
Figure BDA00002111081100913
于80℃搅拌5-氯-2，3-二氟-吡啶的EtOH溶液16小时。将混合物倾入碳酸氢钠饱和溶液上，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂，得到呈白色固体的中间体47(1.64g，99％)。
实施例A48
5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
Figure BDA00002111081100914
逐滴添加2-甲氧基-乙醇(3.08ml，39mmol)至60％氢化钠于矿油中的分散体(1.46g，36.4mmol)的DMSO(50ml)的搅拌悬浮液中。于室温搅拌此混合物30分钟，然后添加5-溴-2-氯-吡啶(5g，26mmol)。将此混合物于60℃搅拌1小时，然后以庚烷稀释，用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；DCM的庚烷溶液30/70至70/30)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈无色油的中间体48(4.55g，75％)。
下述中间体根据类似实施例A48的规程制备。
实施例A49
5-溴-2-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)-吡啶
Figure BDA00002111081100921
由2-甲氧基-2-甲基-丙醇(以类似Morel，P.US 2008102028 A1中所述程序制得)与5-溴-2-氯-吡啶制备；快速柱层析(硅石；DCM的庚烷溶液50/50至70/30)得到呈无色油的中间体49(75％)。
实施例A50
5-溴-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶
Figure BDA00002111081100922
逐滴添加2-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-2-醇(0.50g，2.3mmol)(以类似Wang，X.；et al.Tetrahedron Lett，2000，4335中所述程序制得)的THF(12ml)溶液至60％氢化钠于矿油中的分散体(0.440mg，11.1mmol)的THF(6ml)的搅拌悬浮液中。将此混合物于0℃搅拌20分钟，然后逐滴添加硫酸二甲酯(0.55ml，9.95mmol)。于室温搅拌此混合物4天，然后用DCM稀释，用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；DCM的庚烷溶液0/100至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈无色油的中间体50(0.4g，69％)。
实施例A51
2-(5-溴-吡啶-2-基)-乙醇
Figure BDA00002111081100931
逐滴添加2.5M正丁基锂的戊烷溶液(6.97ml，17.44mmol)至DIPEA(3.29ml，23.25mmol)的THF(50ml)溶液中。将此混合物于0℃搅拌30分钟，冷却至-78℃，然后添加5-溴-2-甲基吡啶(2.0g，11.63mmol)的THF(50ml)溶液。进一步于-78℃搅拌此混合物2小时，然后逐滴添加DMF(8.5g，116.26mmol)。将此混合物于-78℃搅拌2小时，于0℃搅拌30分钟，最后使其回升至室温。添加MeOH(25ml)与硼氢化钠(0.439g，11.6mmol)，进一步于室温搅拌此混合物30分钟。添加氯化铵饱和溶液，分离有机层。水层以EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤，真空蒸发溶剂，得到呈无色油的中间体51(2.8g，87％)。
实施例A52
5-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-吡啶
Figure BDA00002111081100932
分批加入60％氢化钠于矿油中的分散体(0.43g，11.1mmol)至中间体51(2.8g，10.1mmol)的THF(50ml)的搅拌溶液中。将此混合物于0℃搅拌30分钟及于室温搅拌16小时。添加氯化铵饱和溶液，分离有机层。水层以DCM萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤，真空蒸发溶剂，得到呈无色油的52(0.9g，41％)。
实施例A53
1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-丙-2-醇
Figure BDA00002111081100933
于-78℃，逐滴添加2.5M正丁基锂的戊烷溶液(8.37ml，20.9mmol)至DIPEA(3.45ml，24.4mmol)的THF(20ml)的搅拌溶液中。将此混合物于0℃搅拌30分钟，冷却至-78℃，然后逐滴添加至5-溴-2-甲基吡啶(3.0g，17.4mmol)的THF(20ml)溶液中。于-78℃搅拌此混合物15分钟，然后逐滴添加丙酮(3.85ml，52.3mmol)。将此混合物于-78℃搅拌20分钟，然后添加氯化铵饱和溶液。分离有机层，水层以DCM萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至20/80)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈无色油的中间体53(1.75g，43％)。
实施例A54
5-溴-2-(-甲氧基-2-甲基-丙基)-吡啶
Figure BDA00002111081100941
分批加入60％氢化钠于矿油中的悬浮液(2.36g，58.9mmol)至中间体53(2.36g，58.9mmol)的THF(10ml)的搅拌溶液中。将此混合物于0℃搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(3.67ml，58.9mmol)。于室温搅拌此混合物18小时，然后进一步添加60％氢化钠于矿油中的悬浮液(2.36g，58.9mmol)与碘甲烷(3.67ml，58.9mmol)。于室温搅拌此混合物3小时，然后真空蒸发溶剂。粗产物用DCM稀释，以氯化铵饱和溶液及碳酸氢钠饱和溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至10/90)。收集所需部分，真空蒸发，得到中间体54(6.90g，53％)。
实施例A55
5-溴-2-(1-甲氧基-丙基)-吡啶
Figure BDA00002111081100942
氮气下，添加1，2-二溴乙烷(0.237ml，2.75mmol)至锌(3.6g，54.99mmol)的无水DMF(40ml)的搅拌悬浮液中。将此混合物于90℃搅拌30分钟，然后使其回升至室温。添加氯三甲基硅烷(0.09ml，0.69mmol)，于室温搅拌此混合物15分钟。逐滴添加中间体46(5.5g，27.5mmol)的THF(20ml)溶液，将此混合物于45℃搅拌2.5小时。使过量锌沉淀1小时；通过导管将上澄液移至2，5-二溴吡啶(2.17g，9.17mmol)与四(三苯膦)钯(0)(0.212g，0.18mmol)的混合物中。氮气下，于55℃搅拌此混合物4小时，然后真空蒸发溶剂。使粗产物分配于DCM与碳酸氢钠饱和溶液之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至20/80)。收集所需部分，真空蒸发，得到中间体55(1.4g，66％)。
实施例A56
5-溴-2-乙氧基甲基-吡啶
Figure BDA00002111081100951
添加60％氢化钠于矿油中的悬浮液(0.073g，3.19mmol)至5-溴-2-(羟基甲基)吡啶(0.5g，2.66mmol)的THF(10ml)的搅拌溶液中。将此混合物于0℃搅拌30分钟，然后添加碘乙烷(0.498g，3.19mmol)；于60℃搅拌此混合物18小时，然后以Et2O稀释及以氯化铵于水中的饱和溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂，得到呈无色油的中间体56(0.520g，90％)。
实施例A57
2-溴-5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶
Figure BDA00002111081100952
于0℃，逐滴添加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.94ml，24.8mmol)至氯化(甲氧甲基)三苯鏻(8.51g，24.8mmol)的THF(150ml)的搅拌溶液中，然后缓慢加入6-溴烟碱醛(bromonicotinaldehyde)(3.3g，17.7mmol)至该红色混合物中。于室温搅拌此混合物16小时，然后以Et2O稀释，用水洗涤。水层以DCM萃取，干燥(Na2SO4)有机层，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；DCM的庚烷溶液0/100至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈E与Z异构体的57/43混合物的中间体57(2.8g，73％)。
实施例A58
2-溴-5-(2-甲氧基-乙基)-吡啶
Figure BDA00002111081100961
于H-立方体反应器中，使中间体57(2.3g，10.7mmol)的EtOH(100ml)溶液中进行氢化反应(1.5ml/分钟，长Rh/C 5％柱，完全H2方式，70℃，3周期)。真空蒸发溶剂，粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液及DCM 0/50/50至0/0/100至20/0/80)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈无色油的中间体58(0.48g，21％)。
实施例A59
2-乙氧基-3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
Figure BDA00002111081100962
添加乙酸钯(II)(0.021g，0.094mmol)与2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1f-联苯(0.115g，0.28mmol)至中间体47(1.64g，9.36mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(7.13g，28.08mmol)与磷酸钾(1.99g，9.36mmol)的1，4-二噁烷(20ml)的搅拌溶液中。氮气下，于室温搅拌此混合物16小时，然后进一步于85℃搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，滤液用EtOAc稀释，用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至30/70)。收集所需部分，真空蒸发，得到中间体59(1.8g，72％)。
实施例A60
2-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
Figure BDA00002111081100971
添加[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.061g，0.083mmol)至中间体52(0.6g，2.77mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.846g，3.33mmol)与乙酸钾(0.817g，8.33mmol)的1，4-二噁烷(9ml)与DMF(1.2ml)混合物中的搅拌悬浮液中。氮气下及微波照射下，在密闭管中，于150℃搅拌此混合物40分钟。通过硅藻土垫过滤该混合物，滤液用DCM稀释，用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂，得到中间体60(1.1g，64％，纯度43％)，不需进一步纯化直接于下一步骤中使用。
下述中间体根据类似实施例A60的规程制备。
实施例A61
2-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
Figure BDA00002111081100972
由中间体54制备，以DMSO为溶剂，于80℃4小时。以庚烷萃取，得到呈无色油的中间体61(17％)。
实施例A62
2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
Figure BDA00002111081100973
由中间体48制备，以DMSO为溶剂，于80℃4小时。以庚烷萃取，得到呈无色油的中间体62(93％)。
实施例A63
2-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
由中间体49制备，以DMSO为溶剂，于80℃4小时。以庚烷萃取，得到呈无色油的中间体63(97％)。
实施例A64
2-乙氧基甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
Figure BDA00002111081100982
由中间体55制备，以DMSO为溶剂，于80℃4小时。以庚烷萃取，得到呈无色油的中间体64(84％)。
实施例A65
2-(1-甲氧基-丙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
Figure BDA00002111081100983
由中间体5制备5；以庚烷萃取，得到呈无色油的中间体65(10％)。
实施例A66
5-(2-甲氧基-乙基)-2-三丁基锡烷基-吡啶
逐滴添加2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.1ml，2.72mmol)至中间体58(0.245g，1.13mmol)的THF(10ml)溶液中。将此混合物于-78℃搅拌1小时，然后缓慢加入氯化三丁基锡(0.74ml，2.72mmol)。以1小时使混合物回升至室温，然后添加氯化铵饱和溶液。以Et2O及EtOAc萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，真空蒸发溶剂，得到中间体66(0.72g，＞100％)，不需任何进一步纯化直接于下一步骤中使用。
实施例A67
1-(2-甲氧基-乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吡唑
Figure BDA00002111081100992
添加2-氯乙基甲醚(0.050ml，0.63mmol)至4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.0g，25.77mmol)与碳酸铯(12.59g，38.65mmol)的DMF(27ml)的搅拌溶液中。微波照射下，于160℃搅拌此混合物30分钟，然后真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；MeOH的DCM溶液2/98)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈淡黄色油的中间体67(4.6g，72％)。
实施例A68
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丁-2-酮
Figure BDA00002111081101001
添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.77ml，5.15mmol)至4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2g，10.31mmol)与甲基乙烯基酮(1.08g，15.46mmol)的ACN(50ml)的搅拌溶液中。将此混合物于室温搅拌2天，然后真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至20/80)，得到呈淡黄色油的中间体68(1.8g，41％，纯度79％)，不需任何进一步纯化直接于下一步骤中使用。
实施例A70
3-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101002
添加四(三苯膦)钯(0)(1.5g，1.3mmol)至中间体32(11.5g，33.42mmol)与2-氯吡啶-5-硼酸(6.1g，38.76mmol)的1，4-二噁烷(200ml)与碳酸氢钠饱和溶液(50ml)混合物中的搅拌溶液中。氮气下，于100℃搅拌此混合物18小时，然后进一步添加四(三苯膦)钯(0)(0.35g，0.3mmol)与2-氯吡啶-5-硼酸(0.6g，2.8mmol)。将此混合物于100℃进一步搅拌5小时，然后真空浓缩，使其分配于DCM、水与碳酸钠饱和溶液之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物从MeOH中沉淀，得到呈白色固体的中间体70(10.3g，93％)。
下述中间体根据类似实施例A70的规程制备。
实施例A71
3-(2-氯-吡啶-4-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101011
由中间体32与2-氯吡啶-4-硼酸制备；快速柱层析(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至80/20)得到呈白色固体的中间体71(83％)。
实施例A72
3-(6-氯-吡啶-3-基)-2-环丙基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
由中间体28与2-氯吡啶-5-硼酸制备；快速柱层析(硅石；EtOAc)得到呈白色固体的中间体72(63％)。
实施例A73
3-(6-氯-5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101013
于100℃搅拌化合物143(0.1g，0.28mmol)与氧氯化磷(0.26ml，2.8mmol)的混合物16小时。真空蒸发此混合物，粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈淡褐色固体的中间体73(75mg，77％)。
实施例A74
2-甲基-8-吗啉-4-基-3-(6-乙烯基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101014
添加四(三苯膦)钯(0)(0.623g，0.54mmol)至中间体70(8.9g，26.99mmol)与4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(5.91ml，35.08mmol)的1，4-二噁烷(60ml)与碳酸钠饱和溶液(30ml)混合物中的搅拌溶液中。氮气下，于100℃搅拌此混合物1小时，然后用DCM稀释，用水萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至2/98)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的中间体74(7.8g，90％)。
下述中间体根据类似实施例A74的规程制备。
实施例A75
2-甲基-8-吗啉-4-基-3-(2-乙烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101021
由中间体71制备；快速柱层析(硅石；EtOAc的DCM溶液20/80至70/30)得到呈白色固体的中间体75。
实施例A76
2-环丙基-8-吗啉-4-基-3-(6-乙烯基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101022
由中间体72制备；快速柱层析(硅石；EtOAc)得到呈白色固体的中间体76(60％)。
实施例A77
3-(5-氟-6-乙烯基-吡啶-3-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101023
由中间体73；快速柱层析(硅石；EtOAc)得到呈白色固体的中间体77(96％)。
实施例A78
3-[6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101031
添加四(三苯膦)钯(0)(0.32g，0.28mmol)至中间体70(3g，9.1mmol)与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(2.87g，13.65mmol)(以类似Qiu，Y.et al.WO 2004075846A2中所述程序制得)的1，4-二噁烷(30ml)与碳酸钠饱和溶液(15ml)混合物中的搅拌溶液中。将此混合物在氮气下、90℃搅拌16小时，然后用DCM稀释，以水与盐水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液2/98)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的中间体78(4.5g，99％)。
实施例A79
3-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA00002111081101032
添加乙酸钯(0)(0.043g，0.189mmol)至中间体31(0.96g，2.7mmol)与中间体67(1.36g，5.40mmol)的1，4-二噁烷(48ml)的搅拌溶液中。氮气下，于80℃搅拌此混合物18小时，然后真空蒸发溶剂。使粗产物分配于水与DCM之间，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；MeOH的DCM溶液0/100至10/90)。收集所需部分，真空蒸发，粗产物利用RP HPLC纯化(0.1％甲酸铵/氢氧化铵缓冲剂pH 9的ACN溶液80/20至0/100)，得到呈白色固体的中间体79(0.31g，28％)。
实施例A80
3-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺
使中间体79(0.3g，0.75mmol)溶于氢氧化铵溶液(5ml)中。将此混合物于80℃搅拌16小时，然后真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至5/95)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的中间体80(0.31g，28％)。
B.最终化合物的制备
实施例B1
3-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
添加四(三苯膦)钯(0)(0.058g，0.050mmol)至中间体27(0.30g，1.0mmol)与中间体62(0.42g，1.51mmol)的1，4-二噁烷(10ml)与碳酸钠饱和溶液(5ml)混合物中的搅拌溶液中。氮气下及微波照射下，在密闭管中，于140℃搅拌此混合物20分钟。真空蒸发溶剂，使粗产物分配于水与DCM之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；MeOH的DCM溶液5/95)。收集所需部分，真空蒸发，以Et2O研磨，得到呈白色固体的化合物1(0.16g，43％)。
下述化合物根据类似实施例B1的规程制备。
实施例B2
3-[6-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
由中间体22与中间体63制备；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液3/97)及快速柱层析(硅石；EtOAc的庚烷溶液40/60至100/0)得到呈白色固体的化合物2(44％)。
实施例B3
3-[6-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
由中间体27与中间体63制备；微波照射下，于140℃20分钟；快速柱层析(硅石；MeOH的DCM溶液5/95)及冷冻干燥得到呈白色固体的化合物3(42％)。
实施例B4
2-甲基-8-吗啉-4-基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101053
由中间体27与市售可得的4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]吗啉制备；微波照射下，于150℃15分钟；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液2/98)得到呈淡褐色固体的化合物4(89％)。
实施例B5
3-(6-乙氧基甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101061
由中间体27与中间体64制备；微波照射下，于150℃15分钟；快速柱层析(硅石；首先7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100)及RPHPLC(0.1％甲酸铵/氢氧化铵缓冲剂pH 9的EtOAc溶液80/20至0/100)得到呈白色固体的化合物5(48％)。
实施例B6
3-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101062
由中间体27与中间体65制备；微波照射下，于150℃20分钟；快速柱层析(硅石；EtOAc的庚烷溶液50/50至20/80)得到呈白色固体的化合物6(11％)。
实施例B7
3-[6-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101063
由中间体27与中间体61制备；微波照射下，于140℃15分钟；快速柱层析(硅石；EtOAc的DCM溶液50/50至80/20)，快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至2/98)；从庚烷中沉淀，得到呈白色固体的化合物7(71％)。
实施例B8
3-[6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101071
由中间体22与中间体60制备；微波照射下，于150℃15分钟；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至2/98)；从Et2O中沉淀，得到呈白色固体的化合物8(90％)。
实施例B9
3-[6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101072
由中间体37与中间体60制备；微波照射下，于150℃15分钟；快速柱层析(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至100/0)以二异丙醚研磨，得到呈白色固体的化合物9(41％)。
实施例B10
2-环丙基-3-[6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101073
由中间体28与中间体60制备；微波照射下，于150℃15分钟；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液4/96)；从Et2O中沉淀，得到呈褐色固体的化合物10(43％)。
实施例B11
3-[6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101081
由中间体35与中间体60制备；微波照射下，于150℃30分钟；快速柱层析(硅石；MeOH的DCM溶液4/96)得到呈白色固体的化合物11(82％)。
实施例B12
3-[6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-8-吗啉-4-基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101082
由中间体30与中间体60制备；微波照射下，于150℃15分钟；快速柱层析(硅石；EtOAc及7M氨于MeOH中的DCM溶液3/0.3/96.7)、快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至0.5/99.5)及冷冻干燥，得到呈白色固体的化合物12(50％)。
实施例B13
2-异丙基-3-[6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101083
由中间体29与中间体60制备；微波照射下，于150℃15分钟；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液2/98)及通过
Figure BDA00002111081101084
SCX-2柱过滤，通过加入7M氨的MeOH溶液洗脱，得到呈透明糖浆状化合物13(52％)。
实施例B14
3-[6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101091
由中间体23与中间体60制备；微波照射下，于150℃15分钟；快速柱层析(硅石；首先7M氨于MeOH中的DCM溶液1/99，接着EtOAc的DCM溶液0/100至100/0)及从Et2O中沉淀，得到呈白色固体的化合物14(48％)。
实施例B15
2-甲氧基-3-[6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101092
由中间体24与中间体60制备；微波照射下，于150℃15分钟；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液2/98)、快速柱层析(硅石；EtOAc的庚烷溶液30/70至100/0)及冷冻干燥，得到呈褐色固体的化合物15(50％)。
实施例B16
3-[6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
添加硫酸氢钾(12g，88.13mmol)至中间体74(6g，18.67mmol)的MeOH(120ml)的搅拌溶液中。将此混合物于80℃搅拌3天，然后倾入至碳酸钠饱和溶液中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经开放柱层析法纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至1.5/98.5)。收集不纯的部分，真空蒸发，粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至2/98)。收集合并的所需部分，真空蒸发，以庚烷研磨，得到呈白色固体的化合物16(4.13g，63％)。
下述产物根据类似实施例B16的规程制备。
实施例B17
3-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101101
由中间体77；快速柱层析(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至70/30)得到呈白色固体的化合物17(87％)。
实施例B18
2-[5-(2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-吡啶-2-基]-乙醇
Figure BDA00002111081101102
由中间体74与水制备；快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液3/97)及快速柱层析(硅石；MeOH的EtOAc溶液0/100至2/98)得到呈白色固体的化合物18(18％)。
实施例B19
3-[2-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-4-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101111
添加甲醇钠(0.22g，4.04mmol)至中间体75(0.23g，0.67mmol)的MeOH(8ml)的搅拌溶液中。在密闭管中，于100℃搅拌此混合物18小时，然后倾入至碳酸氢钠饱和溶液中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨的MeOH溶液及EtOAc的DCM溶液0/50/50至10/90/0)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物19(2.65g，80％)。
下述化合物根据类似实施例B19的规程制备。
实施例B20
3-[6-(2-乙氧基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101112
由中间体74与乙醇钠；快速柱层析(硅石；EtOAc的DCM溶液50/50至0/100)、快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液2/98)；从庚烷中沉淀，得到呈白色固体的化合物20(47％)。
实施例B21
3-[6-(2-异丙氧基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101113
由中间体74与异丙醇钠制备；快速柱层析(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至100/0)；从庚烷中沉淀，得到呈白色固体的化合物21(25％)。
实施例B22
异丙基-[4-(2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-吡啶-2-基卜胺
Figure BDA00002111081101121
添加乙酸钯(II)(0.009g，0.038mmol)与外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(0.036g，0.057mmol)至中间体71(0.25g，0.76mmol)、N，N-异丙胺(0.5ml，5.84mmol)与碳酸铯(0.62g，1.91mmol)的甲苯(4ml)的搅拌溶液中。将此混合物于50℃搅拌16小时，然后用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤。滤液以水及盐水萃取，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至100/0)。收集所需部分，真空蒸发，从Et2O/二异丙醚中结晶，得到呈白色固体的化合物22(0.115g，42％)。
实施例B23
2-甲基-8-吗啉-4-基-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101122
于120℃，搅拌中间体70(0.3g，0.91mmol)与哌嗪(0.314g，3.64mmol)的混合物24小时。此混合物用EtOAc稀释，以水及1N氢氧化钠溶液萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至10/90)。收集所需部分，真空蒸发，粗产物再以快速柱层析(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至3/97)和RP HPLC(0.1％甲酸铵/氢氧化铵缓冲剂pH 9的ACN溶液80/20至0/100)纯化。收集所需部分，蒸发，粗产物以二异丙醚研磨，得到呈白色固体的化合物23(0.074g，22％)。
实施例B24
(S)-3-[6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
于120℃，搅拌中间体70(0.15g，0.45mmol)与(S)-3-羟基吡咯烷(0.159g，1.82mmol)的混合物3小时，然后用EtOAc稀释此混合物及用水萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。使粗产物溶于THF(3ml)中，添加60％氢化钠于矿油中的分散体(0.020g，0.5mmol)。于室温搅拌此混合物5分钟，然后添加碘甲烷(0.07g，0.49mmol)。进一步于室温搅拌此混合物3天，然后以氯化铵饱和溶液萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液2/98-10/90)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物24(0.033g，19％)。
实施例B25
2-甲基-8-吗啉-4-基-3-[6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101132
添加10％披钯碳(1.69g)至中间体78(6g，15.9mmol)与甲酸铵(5.01g，79.48mmol)的MeOH(60ml)悬浮液中。将此混合物于80℃搅拌2小时，然后通过硅藻土垫过滤，真空蒸发滤液。使粗产物悬浮于DCM中，用盐水萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物以二异丙醚研磨，得到呈白色固体的化合物25(2.9g，48％)。
实施例B26
3-(6-乙基-吡啶-3-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101141
添加10％披钯碳(0.042g)至中间体74(0.25g，0.78mmol)的EtOH(3ml)、EtOAc(2ml)与DCM(1ml)混合物中的悬浮液中。于室温使此混合物氢化(常压)16小时，然后通过硅藻土垫过滤。真空蒸发滤液，粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液2/98)。收集所需部分，真空蒸发，以Et2O研磨，得到呈白色固体的化合物26(0.23g，91％)。
实施例B27
3-(2-异丁基-吡啶-4-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101142
缓慢加入2M溴化异丁基镁的Et2O溶液(0.45ml，0.91mmol)至中间体71(0.15g，0.45mmol)与[1，3-双(二苯膦基)丙烷]二氯化镍(II)(0.013g，0.02mmol)的THF(5ml)的搅拌混合物中。于0℃搅拌此混合物1小时，于室温进一步搅拌2小时，然后用DCM稀释，以氯化铵饱和溶液萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液60/40)。收集所需部分，真空蒸发，以Et2O研磨，得到呈灰色固体的化合物27(98mg，61％)。
实施例B28
3-(6-环丙基-吡啶-3-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
添加乙酸钯(II)(0.036g，0.16mmol)与2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(0.131g，0.32mmol)至中间体70(0.35g，1.06mmol)、环丙基硼酸(0.137g，1.59mmol)与磷酸钾(0.451g，2.12mmol)的甲苯(5ml)的搅拌混合物中。氮气下，于80℃搅拌此混合物22小时，然后用DCM稀释，用水萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液30/70)。收集所需部分，真空蒸发，粗产物再以快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液50/50至100/0)。收集所需部分，真空蒸发，以二异丙醚研磨，得到呈淡褐色固体的化合物28(0.103g，29％)。
实施例B29
3-[6-(3-甲氧基-3-甲基-丁基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101151
添加1，2-二溴乙烷(0.016ml，0.18mmol)至锌(0.24g，3.64mmol)的无水DMF(5ml)的搅拌悬浮液中。氮气下，于90℃搅拌此混合物30分钟，然后使令其冷却至室温。添加氯三甲基硅烷(0.006ml，0.045mmol)，搅拌此混合物15分钟，然后逐滴添加中间体45(0.41g，1.82mmol)的DMF(3ml)溶液。于50℃搅拌此混合物1.5小时，使过量锌沉淀1小时；氮气下，通过导管将上澄液移至中间体70(0.2g，0.61mmol)与四(三苯膦)钯(0)(0.014g，0.012mmol)的混合物中。将此混合物于55℃搅拌5小时，然后添加水与DCM。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至20/80)。收集所需部分，真空蒸发，使粗产物溶于DCM中，用碳酸钠饱和溶液萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂，粗产物再以快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至20/80)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物29(0.088g，37％)。
实施例B30
3-[6-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101161
添加乙酸钯(II)(0.002g，0.009mmol)与2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯(0.004g，0.010mmol)至中间体33(0.0050g，0.23mmol)、中间体50(0.053mg，0.23mmol)、碳酸钾(0.048g，0.34mmol)与三甲基乙酸(pivalic acid)(7mg，0.69mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1.5ml)的搅拌溶液中。氮气下，于100℃搅拌此混合物20小时，然后用EtOAc稀释及用水萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；DCM的庚烷溶液20/80至50/50)。真空蒸发所需部分，粗产物经RP HPLC纯化(0.1％甲酸铵/氢氧化铵缓冲剂pH 9的ACN溶液80/20至0/100)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物30(0.034g，40％)。
实施例B31
3-[5-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
添加中间体27(0.392g，1.32mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.038g，0.032mmol)与溴化铜(I)(0.010g，0.066mmol)至中间体66(0.468g，1.1mmol)的1，4-二噁烷(20ml)的搅拌溶液中。氮气下及微波照射下，在密闭管中，于160℃搅拌此混合物20分钟，然后真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液40/60至90/10)。收集所需部分，真空蒸发，粗产物再以快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至1/99)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物31(0.044g，11％)。
实施例B32
3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101171
添加四(三苯膦)钯(0)(362mg，0.31mmol)至中间体27(3.1g，10.4mmol)与市售可获得的2-甲氧嘧啶-5-硼酸(1.93g，12.5mmol)的1，4-二噁烷(30ml)与碳酸钠饱和溶液(10ml)混合物中的搅拌溶液中。氮气下及微波照射下，在密闭管中，于150℃搅拌此混合物15分钟，然后用水稀释和用DCM萃取。分离有机层，用盐水萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至2/98)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物32(2.06g，60％)。
实施例B33
3-[2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
微波照射下，在密闭管中，于175℃搅拌化合物32(0.65g，1.99mmol)、氧氯化磷(0.93ml，9.96mmol)与DIPEA(2.57ml，14.9mmol)在ACN(6.5ml)中的混合物15分钟。真空蒸发溶剂，粗产物用DCM稀释，用碳酸氢钠饱和溶液萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至100/0)。收集所需部分，真空蒸发，使一部分粗产物(0.4g)溶于1，4-二噁烷(0.9ml)与碳酸钠饱和溶液(0.3ml)的混合物中，添加乙烯基硼酸频哪醇酯(0.31ml，1.81mmol)与四(三苯膦)钯(0)(0.14g，0.12mmol)。氮气下及微波照射下，在密闭管中，于150℃搅拌此混合物15分钟，然后用水稀释和用DCM萃取。分离有机层，用盐水萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液0/100至3/97)。收集所需部分，真空蒸发，使粗产物溶于MeOH(5ml)中，添加硫酸氢钾(0.78g，5.71mmol)。在密闭管中，于110℃搅拌此混合物2.5天，然后真空蒸发溶剂，用DCM使粗产物溶解，用碳酸钠饱和溶液萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液90/10)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物33(0.035mg，7％)。
实施例B34
3-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101181
添加乙酸钯(II)(0.016g，0.073mmol)至中间体22(0.3g，1.04mmol)、中间体67(0.52g，2.08mmol)与三苯膦(0.027g，0.1mmol)在1，4-二噁烷(10ml)与1.5M碳酸钾溶液(2.6ml，3.9mmol)混合物中的搅拌溶液中。于80℃搅拌此混合物16小时，然后真空蒸发溶剂。使粗产物分配于水与DCM之间，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；7M氨于MeOH中的DCM溶液10/90)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物34(0.168g，48％)。
下述化合物根据类似实施例B34的规程制备。
实施例B35
2-甲基-3-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101191
由中间体27与中间体67制备；快速柱层析(7M氨于MeOH中的DCM溶液2/98)及RP HPLC(0.1％甲酸铵/氢氧化铵缓冲剂pH 9的ACN溶液80/20至0/100)得到呈白色固体的化合物35(85％)。
实施例B36
4-[4-(2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-吡唑-1-基]-丁-2-酮
Figure BDA00002111081101192
由中间体27与中间体68制备；快速柱层析(7M氨于MeOH中的DCM溶液1/99)及RP HPLC(0.1％甲酸铵/氢氧化铵缓冲剂pH 9的ACN溶液80/20至0/100)得到呈白色固体的化合物36(58％)。
实施例B37
6-环丙基-3-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101193
由中间体36与中间体67制备；快速柱层析(7M氨于MeOH中的DCM溶液5/95)得到呈白色固体的化合物37(78％)。
实施例B38
3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101201
微波照射下，在密闭管中，于160℃搅拌化合物142(0.15g，0.53mmol)、碘乙烷(0.050ml，0.63mmol)与碳酸铯(257mg，0.79mmol)在DMF(2ml)中的混合物40分钟。真空蒸发溶剂，粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液50/50至100/0)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物38(0.103g，62％)。
实施例B39
3-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-6-(3，3，3-三氟-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101202
添加四(三苯膦)钯(0)(0.005g，0.0045mmol)至中间体38(0.070g，0.18mmol)与中间体67(0.054mg，0.21mmol)在1，4-二噁烷(1.5ml)与碳酸钠饱和溶液(0.5ml)的混合物中的搅拌溶液中。氮气下及微波照射下，在密闭管中，于150℃搅拌此混合物15分钟。使此混合物分配于水与DCM之间，分离有机层，用盐水萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液0/100至100/0)。收集所需部分，真空蒸发，粗产物再以快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，残留物用二异丙醚研磨，得到呈白色固体的化合物39(0.029g，37％)。
实施例B40
3-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲腈
Figure BDA00002111081101211
于80℃搅拌中间体80(0.13g，0.35mmol)的氧氯化磷(0.019ml，0.35mmol)溶液1小时。使此混合物冷却至室温，然后倾入至冰中，通过加入碳酸钠饱和溶液碱化，以DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；MeOH的DCM溶液0/100至2/98)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物40(0.048g，39％)。
实施例B41
3-(2-异丁基-噁唑-4-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101212
添加异戊酰胺(0.082g，0.81mmol)至中间体43(0.25g，0.74mmol)的1，4-二噁烷(5ml)的搅拌溶液中。氮气下，于90℃搅拌此混合物18小时，然后真空蒸发溶剂，添加DMF(5ml)，进一步添加异戊酰胺(0.082g，0.81mmol)。于90℃再搅拌此混合物24小时，进一步添加异戊酰胺(0.082g，0.81mmol)，于90℃再搅拌此混合物24小时。以Et2O稀释混合物，用水萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物41(0.26g，67％)。
实施例B42
3-(2-异丁基-噻唑-5-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101221
添加乙酸钯(II)(0.011g，0.05mmol)与叔丁基二环己基膦(0.027ml，0.1mmol)至中间体33(0.3g，1.01mmol)、2-异丁基噻唑(0.142g，1.01mmol)与磷酸钾(0.428g，2.01mmol)的N-甲基吡咯烷(4ml)的搅拌溶液中。氮气下，于室温搅拌此混合物15分钟，然后于125℃搅拌18小时。以Et2O稀释混合物，以1％氢氧化钾溶液萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至40/60)。收集所需部分，真空蒸发，粗产物经RP HPLC纯化(0.1％甲酸铵/氢氧化铵缓冲剂pH 9的ACN溶液80/20至0/100)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈黄色固体的化合物42(0.104g，29％)。
实施例B43
2-甲基-8-吗啉-4-基-3-(1H-吡咯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101222
添加二氯双(三苯膦)钯(II)(0.008g，0.012mmol)至中间体27(0.071g，0.24mmol)与(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸(0.096g，0.36mmol)在1，4-二噁烷(2ml)与1M碳酸钠溶液(0.72ml，0.72mmol)中的混合物中的搅拌溶液中。将此混合物于100℃搅拌16小时，接着过滤分离形成的固体，蒸发滤液。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液40/60)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈白色固体的化合物43(0.056g，82％)。
实施例B44
3-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
添加2-溴乙基甲醚(0.024ml，0.254mmol)与碳酸铯(0.088g，0.271mmol)至化合物43(0.048g，0.169mmol)的DMF(3ml)的搅拌溶液中。氮气下及微波照射下，于160℃搅拌此混合物30分钟，然后进一步添加2-溴乙基甲醚(0.072ml，0.762mmol)。微波照射下，于160℃再搅拌此混合物30分钟，然后过滤分离形成的固体，真空蒸发滤液。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的庚烷溶液40/60)。收集所需部分，真空蒸发，得到呈油状物的化合物44(0.042g，73％)。
实施例B142
2-甲基-8-吗啉-4-基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101232
添加乙酸钯(II)(0.026g，0.011mmol)与1.5M碳酸钾溶液(4.2ml，6.31mmol)至中间体27(0.5g，1.68mmol)、市售可得的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.99g，3.37mmol)与三苯膦(44mg，0.17mmol)的1，4-二噁烷(9ml)的搅拌溶液中。氮气下，于80℃搅拌此混合物18小时，过滤分离形成的固体，蒸发滤液。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc)。收集所需部分，真空蒸发，与先前获得的固体合并，得到呈固体的化合物142(0.39g，81％)。
实施例B143
3-(6-乙氧基-5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA00002111081101233
添加四(三苯膦)钯(0)(0.02g，0.017mmol)至中间体27(0.1g，0.34mmol)与中间体59(0.18g，0.67mmol)的1，4-二噁烷(2ml)与碳酸钠饱和溶液(0.5ml)的混合物中的搅拌溶液中。氮气下及微波照射下，于150℃搅拌此混合物20分钟，然后通过硅藻土垫过滤。滤液用DCM稀释，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化(硅石；EtOAc的DCM溶液0/100至50/50)。收集所需部分，真空蒸发，得到化合物143(0.102g，85％)。
下述化合物根据类似合成对应的参照化合物所用的规程，由对应的中间体制备。这些对应中间体通过类似先前于实验部分或制备章节中叙述的规程制备。
表1.根据上述方法制备的根据式(I)的化合物。化合物24、57、75、79、101、104与110构型的指定源自化合物合成中所用的试剂。
Figure BDA00002111081101252
Figure BDA00002111081101261
Figure BDA00002111081101271
Figure BDA00002111081101281
Figure BDA00002111081101291
Figure BDA00002111081101301
Figure BDA00002111081101311
Figure BDA00002111081101321
Figure BDA00002111081101331
Figure BDA00002111081101341
Figure BDA00002111081101351
C.分析部分
LCMS
本发明化合物的LCMS鉴定使用下述方法。
用于HP 1l00-MS仪器(TOF、SQD或MSD)的通用程序
HPLC测定使用包括带有脱气器的泵(四元泵或二元泵)、自动取样器、柱恒温器、二极管阵列检测器(DAD)及各个方法中指定的柱的HP 1100(Agilent Technologie)系统进行。MS检测器配置有电喷雾电离源或ESCI双电离源(结合常压化学电离的电喷雾)；使用氮气作为喷雾气体；源温度维持于或者140℃或者100℃。数据采集使用MassLynx-Openlynx软件或Chemsation-Agilent Data Browser软件进行。
用于Acquity-SQD仪器的通用程序
UPLC(超高效液相层析法)测定使用包括样品管理模块、带有脱气器的二元泵、四柱恒温器、二极管阵列检测器(DAD)及各个方法中指定的柱的Acquity UPLC(Waters)系统进行。MS检测器配置有ESCI双电离源(结合常压化学电离的电喷雾)；使用氮气作为喷雾气体；源温度维持于140℃。数据采集使用MassLynx-Openlynx软件进行。
LC方法1、2及10的MS程序：高分辨率质谱(飞行时间(Time ofFlight)，TOF检测器)仅以正电离模式或以正/负电离模式，进行100至750umas的扫瞄获得；正电离模式的毛细管针电压为2.5kV，负电离模式为2.9kV；正负电离模式锥体电压均为20V；使用Leucine-Enkephaline作为封锁质量(lock mass)校正的标准物质。
LC方法3-9及11的MS程序：低分辨率质谱(单四极，SQD检测器)仅以正电离模式或以正/负电离模式，进行100至1000umas的扫瞄获得；毛细管针电压为3kV；正电离模式锥电压为20V、25V或20V/50V；负电离模式锥体电压为30V。
方法1
除通用程序外：反相HPLC于得自Agilent的XDB-C18柱(1.8微米，2.1x 30mm)上进行，流速1ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：90％A(0.5g/l乙酸铵溶液)、5％B(ACN)、5％C(MeOH)至50％B与50％C，然后至100％B及平衡至初始条件运行至多9.0分钟；注入量2微升。
方法2
除通用程序外：反相HPLC于得自Waters的Sunfire-C18柱(2.5微米，2.1x 30mm)上进行，流速1.0ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％ACN)、5％B(ACN或ACN/MeOH 1/1)，至100％B及平衡至初始条件运行至多7或9分钟；注入量2微升。
方法3
除通用程序外：反相HPLC于得自Agilent的XDB-C18柱(1.8微米，2.1x 30mm)上进行，流速0.8ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：90％A(0.5g/l乙酸铵溶液)、10％B(ACN/MeOH的混合物，1/1)，至100％B及平衡至初始条件运行至多9.0分钟；注入量2微升。
方法4
除通用程序外：反相HPLC于得自Waters的Sunfire-C18柱(2.5微米，2.1x 30mm)上进行，流速1.0ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：95％A(0.5g/ll乙酸铵溶液+5％ACN)、5％B(ACN/MeOH的混合物，1/1)，至100％B及平衡至初始条件运行至多7或9分钟；注入量2微升。
方法5
除通用程序外：反相HPLC于得自Waters的XBridge-C18柱(2.5微米，2.1x 30mm)上进行，流速1.0ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：95％A(0.5g/ll乙酸铵溶液+5％ACN)、5％B(ACN/MeOH的混合物，1/1)，至100％B及平衡至初始条件运行至多9.0分钟；注入量2微升。
方法6
除通用程序外：反相HPLC于得自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5微米，2.1x 30mm)上进行，流速1.0ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％ACN)、5％B(ACN或ACN/MeOH的混合物，1/1)，至100％B及平衡至初始条件运行至多5、7或9分钟；注入量2微升。
方法7
除通用程序外：反相HPLC于得自Waters的BEH-C18柱(1.7微米，2.1x 50mm)上进行，流速0.8ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：95％A(0.5g/ll乙酸铵溶液+5％ACN)、5％B(ACN/MeOH的混合物，1/1)，至20％A、80％B，然后至100％B及平衡至初始条件运行至多5、7或9分钟；注入量0.5微升。
方法8
除通用程序外：反相HPLC于得自Waters的BEH-C18柱(1.7微米，2.1x 50mm)，流速1.0ml/分钟，于50℃；所用梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％ACN)、5％B(ACN)，至40％A、60％B，然后至5％A、95％B及平衡至初始条件运行至多5、7或9分钟；注入量0.5微升。
方法9
除通用程序外：反相HPLC于得自Agilent的XDB-C18柱(1.8微米，2.1x 30mm)上进行，流速0.8ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：90％A(0.5g/l乙酸铵溶液)、10％B(ACN/MeOH的混合物，1/1)，至100％B运行至多6.0分钟，维持至6.5分钟，于7.0分钟至9.0分钟平衡至初始条件；注入量2微升。
方法10
除通用程序外：反相HPLC于得自Agilent的XDB-C18柱(1.8微米，2.1x 30mm)上进行，流速1ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：90％A(0.5g/l乙酸铵溶液)、5％B(乙腈)、5％C(甲醇)，至50％B、50％C，维持至5.6分钟，于5.8分钟至7.0分钟平衡至初始条件运行至多5.20分钟；注入量2微升。
方法11
除通用程序外：反相HPLC于未分流至MS检测器下，于得自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5微米，2.1x 30mm)上进行，流速1.0ml/分钟，于60℃；所用梯度条件为：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈/甲醇的混合物，1/1)，维持0.2分钟，3.0分钟内直至100％B，维持直至3.15分钟，于3.30分钟至5.0分钟平衡至初始条件；注入量2微升。
通用程序A
HPLC测定使用包括泵、二极管阵列检测器(DAD)(使用波长220nm)、柱加热器及下文各个方法中指定的柱的Agilent 1100组件(module)进行；由柱分流至Agilent MSD系列G1946C及G1956A。MS检测器配置有API-ES(常压电喷雾电离)。质谱通过100至1000的扫瞄获得；正电离模式的毛细管针电压为2500V，而负电离模式为3000V；分区电压(Fragmentation voltage)为50V；干燥气体温度维持于350℃，流速为10l/分钟。
方法1
除通用程序A外：反相HPLC于YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0mm5微米柱上进行，流速0.8ml/分钟；使用两个流动相(流动相A：具有0.1％TFA的水；流动相B：具有0.05％TFA的ACN)；最初，100％A持续1分钟；然后于4分钟内施加梯度40％A与60％B，维持2.5分钟；使用一般注入量2微升；恒温器温度为50℃(MS极性：正极)。
方法2
除通用程序A外：反相HPLC于Ultimate XB-C18，50x2.1mm5微米柱上进行，流速0.8ml/分钟；使用两个流动相(流动相C：10mmol/lNH4HCO3；流动相D：ACN)；最初，100％C持续1分钟；然后于4分钟内施加梯度40％C与60％D，维持2.5分钟；使用一般注入量2微升；恒温器温度为50℃(MS极性：正极)。
熔点
所得数值为峰值或熔化范围，具有通常与此分析方法相关的实验不确定度。
对于某些化合物，于Mettler FP62或Mettler FP81HT-FP90装置上，在敞开毛细管中测定熔点，以10℃/分钟的温度梯度进行熔点测定；最高温度为300℃；自数字显示器读取熔点。
对于某些化合物，使用Diamond DSC(PerkinElmer)测定熔点，以10℃/分钟的温度梯度测定熔点；最高温度为300℃(以DSC表示)；
数值为峰值。
对于某些化合物，使用WRS-2A熔点装置(Shanghai Precision andScientific Instrument Co.Ltd.)测定熔点，以0.2-5.0℃/分钟的线性升温速率测定熔点；报道的数值为熔化范围；最高温度为300℃(以WRS-2A表示)。
分析测定结果示于表2。
表2：保留时间(Rt)(分钟)、[M+H]+峰值(质子化分子)、LCMS方法及m.p.(以℃表示的熔点)；(n.d.意指未测定)
Figure BDA00002111081101411
Figure BDA00002111081101421
Figure BDA00002111081101431
aDSC仪器
bWRS-2A仪器
Dec意指分解
SFC-MS方法：
SFC-MS方法的通用程序
SFC测定使用得自Berger Instruments(Newark，DE，USA)的包括传送二氧化碳(CO2)与改性剂用的双泵控制组件(FCM-1200)、加热柱用而将温度控制于1-150℃范围内的温控组件(TCM2100)及对六个不同柱的柱选择阀(Valco，VICI，Houston，TX，USA)的Analytical SFC系统进行。光电二极管阵列检测器(Agilent 1100，Waldbronn，Germany)装备有高压流通池(高达400巴)及安装有CTC LC Mini PAL自动取样器(Leap Technologies，Carrboro，NC，USA)。具有直交的Z-电喷雾接口装置的ZQ质谱仪(Waters，Milford，MA，USA)与SFC-系统相连接。仪器调控、数据收集及处理使用由SFC ProNTo软件与Masslynx软件组成的整合平台(integrated platform)进行。
SFC方法：1
除通用程序外：SFC中的手性分离于50℃在CHIRALCEL OJ-H柱(4.6x 500mm)上进行，流速3.0ml/分钟；流动相为持续16.66分钟的10％MeOH/CO2，接着为20-50％MeOH/CO2，增加率5％，于50％持续3.34分钟。
SFC方法：2
除通用程序外：SFC中的手性分离于50℃在CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上进行，流速3.0ml/分钟；流动相为持续18.20分钟的25％MeOH/CO2，接着为25-50％MeOH/CO2，增加率10％，于50％持续4.0分钟。
SFC方法：3
除通用程序外：SFC中的手性分离于50℃在CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上进行，流速3.0ml/分钟；流动相为持续3.0分钟的5％iPrOH/CO2，接着为5-25％iPrOH/CO2，增加率1％，于25％持续5.0分钟。
SFC方法：4
除通用程序外：SFC中的手性分离于50℃在CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上进行，流速3.0ml/分钟；流动相为持续17.50分钟的20％EtOH/CO2，接着为20-50％EtOH/CO2，增加率10％，于50％持续4.10分钟。
SFC方法：5
除通用程序外：SFC中的手性分离于50℃在CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上进行，流速3.0ml/分钟；流动相为持续15.16分钟的15％EtOH/CO2，接着为15-50％EtOH/CO2，增加率10％，于50％持续3.34分钟。
SFC方法：6
除通用程序外：SFC中的手性分离于50℃在CHIRALPAK AD-H柱(4.6x 500mm)上进行，流速3.0ml/分钟；流动相为持续17.16分钟的15％EtOH/CO2，接着为15-50％EtOH/CO2，增加率10％，于50％持续1.34分钟。
表3：分析SFC数据-Rt意指保留时间(分钟)，[M+H]+意指化合物的质子化质量，方法指对映异构体纯化合物的(SFC)MS分析所用方法。
Figure BDA00002111081101451
Figure BDA00002111081101461
异构体洗脱顺序：A意指第一洗脱异构体；B意指第二洗脱异构体。
核磁共振(NMR)
对于某些化合物，1H NMR光谱在分别于400MHz及500MHz操作的具有标准脉冲系列的Bruker DPX-400或Bruker AV-500光谱仪上记录。化学位移(δ)以用作内标准的四甲基硅烷(TMS)往低场位移的百万分之几的值报道。
Co.No.1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(s，3H)，3.32(s，3H)，3.67-3.73(m，2H)，3.75(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.17(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.40-4.53(m，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝4.6Hz，1H)，7.55(d，J＝4.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.30(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.2：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(s，6H)，2.50(s，3H)，3.20(s，3H)，4.27(s，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.05(d，J＝4.3Hz，1H)，8.37(d，J＝4.3Hz，1H)，8.42(d，J＝2.3Hz，1H)，8.68-8.73(m，2H)，8.78-8.84(m，2H).
Co.No.3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(s，6H)，2.34(s，3H)，3.18(s，3H)，3.69-3.81(m，4H)，4.12-4.21(m，4H)，4.24(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝4.6Hz，1H)，7.55(d，J＝4.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.30(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，3H)，3.50-3.61(m，4H)，3.68-3.81(m，8H)，4.10-4.23(m，4H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝4.6Hz，1H)，7.53(d，J＝4.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H).Co.No.5：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝6.9Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.63(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.18(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.64(s，2H)，7.37(d，J＝4.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝4.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，8.68(d，J＝1.7Hz，1H).
Co.No.6：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.03-2.14(m，2H)，2.44(s，3H)，2.91-3.01(m，2H)，3.38(s，3H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84-3.94(m，4H)，4.22-4.33(m，4H)，7.34(d，J＝4.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝4.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H).
Co.No.7：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(s，6H)，2.44(s，3H)，3.07(s，2H)，3.34(s，3H)，3.84-3.94(m，4H)，4.22-4.33(m，4H)，7.34(d，J＝4.4Hz，1H)，7.40(d，J＝4.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.8：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.53(s，3H)，3.10(t，J＝6.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.79(t，J＝6.6Hz，2H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，8.06(d，J＝4.6Hz，1H)，8.44(d，J＝4.6Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，8.76(d，J＝2.1Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H).
Co.No.9：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.43(s，3H)，3.17(t，J＝6.5Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.82-3.93(m，6H)，4.30-4.46(m，4H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.10：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-0.97(m，4H)，1.90-2.01(m，1H)，3.07(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.70-3.75(m，4H)，3.77(t，J＝6.7Hz，2H)，4.07-4.18(m，4H)，7.34(d，J＝4.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝4.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，8.69(d，J＝1.6Hz，1H).
Co.No.11：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.21-2.26(m，3H)，2.41(s，3H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.80-3.95(m，6H)，4.20-4.35(m，4H)，7.18-7.23(m，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，8.59-8.64(m，1H).
Co.No.12：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.17(t，J＝6.5Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.81-3.93(m，6H)，4.27-4.39(m，4H)，7.24(d，J＝4.6Hz，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.43(d，J＝4.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，8.63(d，J＝2.1Hz，1H).
Co.No.13：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(d，J＝6.7Hz，6H)，2.95-3.05(m，1H)，3.07(t，J＝6.6Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.74-3.80(m，6H)，4.16-4.23(m，4H)，7.33(d，J＝4.6Hz，1H)，7.49(d，J＝4.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.14：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.52(s，3H)，3.09(t，J＝6.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.79(t，J＝6.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，8.02(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，8.03(d，J＝4.4Hz，1H)，8.38(d，J＝4.6Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，9.04(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，9.85(d，J＝2.1Hz，1H).
Co.No.15：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.73(t，J＝6.5Hz，2H)，3.74-3.78(m，4H)，4.00(s，3H)，4.07-4.12(m，4H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝4.6Hz，1H)，7.85(d，J＝4.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H).
Co.No.16：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.44(s，3H)，3.16(t，2H)，3.40(s，3H)，3.86(t，2H)，3.89(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.27(br.t，J＝4.9Hz，4H)，7.34(d，1H)，7.39(d，J＝4.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，8.63(d，J＝1.7Hz，1H).
Co.No.17：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.45(s，3H)，3.22(td，J＝6.6，2.2Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，3.89(t，J＝4.9Hz，4H)，4.25-4.29(m，4H)，7.37(d，J＝4.6Hz，1H)，7.41(d，J＝4.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.8，1.7Hz，1H)，8.46(br.t，J＝1.3，1.3Hz，1H).
Co.No.18：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.44(s，3H)，3.13(t，J＝5.4Hz，2H)，3.83-3.98(m，5H)，4.11(t，J＝5.4Hz，2H)，4.25-4.30(m，4H)，7.33-7.38(m，3H)，7.70(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，8.59(d，J＝2.1Hz，1H).
Co.No.19：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.49(s，3H)，3.14(t，J＝6.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.83(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87-3.91(m，4H)，4.24-4.29(m，4H)，7.22(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.31(br.s，1H)，7.37(d，J＝4.6Hz，1H)，7.54(d，J＝4.6Hz，1H)，8.69(d，J＝5.1Hz，1H).
Co.No.20：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.16(t，J＝6.7Hz，2H)，3.56(q，J＝6.9Hz，2H)，3.85-3.92(m，6H)，4.24-4.30(m，4H)，7.34(d，J＝4.4Hz，1H)，7.38(d，J＝4.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H).
Co.No.21：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17(d，J＝6.2Hz，6H)，2.43(s，3H)，3.14(t，J＝6.7Hz，2H)，3.63(spt，J＝6.1Hz，1H)，3.87(t，J＝6.9Hz，2H)，3.87-3.92(m，4H)，4.23-4.31(m，4H)，7.34(d，J＝4.6Hz，1H)，7.37(d，J＝4.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.22：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28(d，J＝6.5Hz，6H)，2.47(s，3H)，3.89(m，J＝9.7Hz，4H)，3.88-3.98(m，1H)，4.22-4.30(m，4H)，4.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.36(br.s，1H)，6.61(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，7.35(d，J＝4.6Hz，1H)，7.54(d，J＝4.6Hz，1H)，8.21(d，J＝5.1Hz，1H).
Co.No.23：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)，2.81(br.t，J＝5.1Hz，4H)，3.32(br.s.，1H)，3.51(dd，J＝5.3，4.9Hz，4H)，3.74(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.16(dd，J＝4.9，4.4Hz，4H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝4.6Hz，1H)，7.52(d，J＝4.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.24：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.10-2.19(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，2.40(s，3H)，3.40(s，3H)，3.61(dd，J＝8.8，5.3Hz，2H)，3.65(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)，3.70(br.d，J＝11.6Hz，1H)，3.86-3.92(m，4H)，4.12-4.16(m，1H)，4.22-4.29(m，4H)，6.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝4.6Hz，1H)，7.34(d，J＝4.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.25：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.76-1.91(m，4H)，2.37(s，3H)，2.98-3.11(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，3.76(br.t，J＝4.6Hz，4H)，3.93-4.05(m，2H)，4.17(dd，J＝4.9，4.3Hz，4H)，7.35(d，J＝4.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝4.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，8.67(d，J＝1.7Hz，1H).
Co.No.26：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(t，J＝7.7Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，3.73-3.78(m，4H)，4.14-4.20(m，4H)，7.35(d，J＝4.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.9，2.5Hz，1H)，8.63(d，J＝1.7Hz，1H).
Co.No.27：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(d，J＝6.6Hz，6H)，2.05-2.18(m，1H)，2.42(s，3H)，2.70(d，J＝7.2Hz，2H)，3.74-3.78(m，4H)，4.15-4.20(m，4H)，7.37-7.40(m，2H)，7.41(d，J＝4.6Hz，1H)，7.74(d，J＝4.6Hz，1H)，8.66(d，J＝5.8Hz，1H).
Co.No.28：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.19(m，4H)，2.05-2.19(m，1H)，2.42(s，3H)，3.89(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.27(br.t，J＝4.6Hz，4H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝4.6Hz，1H)，7.35(d，J＝4.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，8.51(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.29：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(s，6H)，1.95-2.01(m，2H)，2.43(s，3H)，2.89-2.96(m，2H)，3.26(s，3H)，3.86-3.91(m，4H)，4.25-4.30(m，4H)，7.31-7.39(m，3H)，7.66(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H).
Co.No.30：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(s，6H)，2.39(s，3H)，3.15(s，3H)，3.76(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.18(dd，J＝4.9，4.3Hz，4H)，7.37(d，J＝4.6Hz，1H)，7.65(d，J＝4.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，8.70(d，J＝1.7Hz，1H).
Co.No.31：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.60(s，3H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.68(t，J＝6.5Hz，2H)，3.87-3.93(m，4H)，4.20-4.25(m，4H)，7.40(d，J＝4.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝4.6Hz，1H)，8.63(d，J＝1.7Hz，1H).
Co.No.32：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(s，3H)，3.73-3.77(m，4H)，4.01(s，3H)，4.15-4.19(m，4H)，7.35(d，J＝4.6Hz，1H)，7.64(d，J＝4.6Hz，1H)，8.79(s，2H).
Co.No.33：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)，3.22(t，J＝6.5Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.76(br.t，J＝4.9Hz，4H)，3.89(t，J＝6.5Hz，2H)，4.17(br.t，J＝4.9Hz，4H)，7.38(d，J＝4.3Hz，1H)，7.71(d，J＝4.6Hz，1H)，8.95(s，2H).
Co.No.34：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.56(s，3H)，3.29(s，3H)，3.80(t，J＝5.3Hz，2H)，4.41(t，J＝5.3Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.09(d，J＝4.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.46(d，J＝4.6Hz，1H)，8.68-8.72(m，2H)，8.79-8.83(m，2H).
Co.No.35：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(s，3H)，3.27(s，3H)，3.75(dd，J＝5.2，4.6Hz，4H)，3.77(d，J＝5.2Hz，2H)，4.15(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.37(t，J＝5.5Hz，2H)，7.38(d，J＝4.6Hz，1H)，7.68(d，J＝4.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.17(s，1H).
Co.No.36：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.15(s，3H)，2.37(s，3H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72-3.76(m，4H)，4.12-4.17(m，4H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，7.37(d，J＝4.6Hz，1H)，7.67(d，J＝4.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.17(s，1H).
Co.No.37：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.79(m，2H)，0.82-0.88(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，2.35(s，3H)，3.27(s，3H)，3.69-3.74(m，4H)，3.77(t，J＝5.4Hz，2H)，4.07-4.13(m，4H)，4.37(t，J＝5.4Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.82(s，1H)，8.17(s，1H).
Co.No.38：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.72-3.76(m，4H)，4.12-4.18(m，4H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，7.36(d，J＝4.6Hz，1H)，7.69(d，J＝4.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.19(s，1H).
Co.No.39：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.37(s，3H)，2.57-2.71(m，2H)，2.73-2.80(m，2H)，3.27(s，3H)，3.72-3.79(m，6H)，4.14-4.21(m，4H)，4.37(t，J＝5.3Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.83(s，1H)，8.16(s，1H).
Co.No.40：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.26(s，3H)，3.72-3.80(m，6H)，4.13-4.19(m，4H)，4.41(t，J＝5.3Hz，2H)，7.54(d，J＝4.6Hz，1H)，7.83(d，J＝4.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.44(s，1H).
Co.No.41：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(d，J＝6.7Hz，6H)，2.24(dquin，J＝13.6，6.8，6.8，6.8，6.8Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.75(d，J＝7.2Hz，2H)，3.86-3.91(m，4H)，4.19-4.24(m，4H)，7.40(d，J＝4.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.30(d，J＝4.4Hz，1H).
Co.No.42：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06(d，J＝6.5Hz，6H)，2.19(spt，J＝6.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.95(d，J＝7.2Hz，2H)，3.88(br.t，J＝4.9Hz，4H)，4.26(br.t，J＝4.9Hz，4H)，7.39(d，1H)，7.48(d，J＝4.4Hz，1H)，7.71(s，1H).
Co.No.43：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)，3.71-3.77(m，4H)，4.12-4.17(m，4H)，6.33(br.q，J＝2.3，2.3，2.3Hz，1H)，6.98(q，J＝2.6Hz，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.32(d，J＝4.6Hz，1H)，7.71(d，J＝4.6Hz，1H)，11.30(br.s.，1H).
Co.No.44：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)，3.27(s，3H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，3.74(br.t，J＝4.6Hz，4H)，4.04-4.25(m，6H)，6.30(dd，J＝2.6，1.7Hz，1H)，6.99(t，J＝2.3Hz，1H)，7.16(t，J＝1.7Hz，1H)，7.34(d，J＝4.6Hz，1H)，7.74(d，J＝4.6Hz，1H).
D.药理实施例
本发明提供的化合物为PDE10(特别是PDE10A)的抑制剂。根据式(I)的PDE10抑制剂的体外及于活体内使用阿朴吗啡诱发的刻板症(stereotypy)模式中的作用方式示于表4；利用PCP诱发过度活动的对PDE10A的体外选择性、占据率、及结果，选定化合物于大鼠中的条件性回避反应模式，及物体识别试验(object recognition tests)，分别示于表4a、4b、5和6；也提供小鼠中逆转SCH-23390诱发的活动过少的附加数据。
PDE10A的活体外试验
利用重组rPDE10A杆状病毒构件，使大鼠重组PDE10A(rPDE10A2)在Sf9细胞中表达。感染48小时后收获细胞，利用于Ni-琼脂糖凝胶6FF上的金属螯合层析法纯化rPDE10A蛋白。于100％DMSO中，使测试化合物溶解并稀释至试验中最终浓度的100倍浓度。添加化合物稀释液(0.4微升)至384孔板中的20微升培养缓冲液(50mM Tris pH 7.8、8.3mM mgCl2、1.7mM EGTA)中。添加10微升于培养缓冲液中的rPDE10A酶，通过添加10微升底物至最终浓度为60nM cAMP及0.008μCi 3H-cAMP启动反应。于室温培养反应60分钟。培养后，以20微升由17.8mg/mlPDE SPA(亲近闪烁试验)珠粒组成的终止溶液终止反应。于30分钟期间珠粒沈降后，以PerkinElmer Topcount闪烁计数器测定放射活性，结果以cpm表示。以不用酶而以培养缓冲液取代的反应作为空白值；添加最终浓度1％DMSO代替化合物，获得对照值。相同的试验原理应用于化合物对PDE家族其它成员的亲和力测定，使用适当修饰的培养缓冲液、底物浓度、培养时间及终止溶液。以对照值减去空白值的百分比对化合物浓度作图，利用最小平方和方法拟合出最合适曲线，由此曲线导出半数最大抑制浓度(IC50)值。结果概述示于下表4、4a与4b。
PDE10占据率(Occupancy)
进行剂量反应或单一剂量实验，以测定皮下(s.c)或经口(p.o.)给药1小时后的PDE10占据率。利用皮下或经口给药各种PDE10抑制剂处理Wistar雄性大鼠(200g)。在处死动物前30分钟，进行PDE10放射性配体[3H]-MP-10(10μCi/动物)静脉注射(i.v.)；立即从头颅取出脑，并迅速冷冻；使用冷冻切片机切成20微米厚的脑切片，解冻固定于显微镜载玻片上，装载于β-成像仪中，以定量纹状体中的PDE10占据率；此试验结果示于下表5。
于大鼠中由阿朴吗啡诱发的刻板症(APO)
以待测化合物进行前处理，间隔1小时后，注射阿朴吗啡(1.0mg/kg，静脉注射)，其后第一个小时期间，每隔5分钟针对阿朴吗啡诱发的刻板症(禁不住地嗅、舔、咀嚼)进行评分。评分系统为：(3)显著、(2)中度、(1)轻微、及(0)无。药物诱发的抑制刻板症的标准：3次少于6分(0.16％假阳性)、≥2次少于6分(0.0％假阳性)、或≥1次少于7分(0.81％假阳性)。此试验结果示于下文表5。
于大鼠中由PCP诱发的过度活动(PCP)
装置
于30分钟期间，使用基于微处理机的活性监测器(MEDAssociates，长x宽x高：43.2x 43.2x 41.5cm)记录Wiga雄性大鼠(体重：175-275g，每7只大鼠分为一组，饲养过夜)的运动活性[水平活动(移动)及垂直活动(竖立)]。系统分辨率设定于100毫秒；总距离限定为移动距离，系利用被中断的xy-光束[位于离地面2.0cm的水平面上彼此垂直的二股32红外线光束(间隔1.25cm)数组]的次数或位置的变化而测定。活性计量器内的光线强度(于地面中心测量)介于110与130LUX之间。
于大鼠中由PCP诱发的过度活动
以待测化合物或溶剂(10ml/kg，皮下注射)预处理Wiga雄性大鼠(200至260g)，将其安置于各个笼舍中；然后于预定的时间间隔(60分钟)，以PCP(1.25mg/kg，静脉注射)攻击大鼠，并于PCP攻击后立即开始测定运动活性，为期30分钟。药物诱发抑制所采用的全有或全无标准如下：＜11000计数(于102只对照组大鼠中2.9％假阳性)。此试验结果示于下表5。
条件性回避反应(CAR)试验
装置
该装置系由一外箱包围一内箱构成。内箱由四面透明的合成物料内壁(长x宽x高：30x 30x 30cm)、开顶、及15对铁棒制成的栅格地板(直径2mm、棒间距离6mm)组成；奇数及偶数棒与可用开关中断的交流电源连接(1.0mA；Coulbourn仪器固态震摇器/分配器(Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor))。外箱由相同物料(长x宽x高：40x 40x 36cm)组成，也配有开顶，各侧面的内及外箱之间的间距5cm。为了减少环境刺激量，外箱的三面壁制成不透明的；前壁保持透明，容许试验期间对动物进行必要的观察。外箱及内箱上缘分别作为大鼠以前爪及后爪跳跃的目标。
动物的回避条件处理及选择
从实验当天抵达实验室起，Wiga雄性大鼠(230±30g)即被饲养于供给垫料的各个笼舍中。于1小时期间，令大鼠接受5次训练期(每次间隔15分钟时间)，使其适应回避电击：将大鼠放置于未通电的栅格地板，其后使栅格通电10秒，若大鼠未从箱子跳出，则通电时间不超过30秒。只有于最后所有3次训练均显现正确回避反应的大鼠，材被纳入供进一步实验用，而于最后一次训练后立即接受待测化合物或溶剂。
实验期
使大鼠进行3次测试，也即于注射待测化合物或溶剂60、90、及120分钟后；记录回避潜伏值；以各大鼠于三次实验期所得到的回避反应中值供进一步计算用。选定回避潜伏中值＞8秒作为药物诱发抑制回避的全有或全无标准(仅发生于1.5％的溶剂预处理对照组大鼠；n＝66)。此试验结果示于下表5。
物体识别试验
方法
动物
使用24只5月龄Wistar雄性大鼠(Charles River，The Netherlands)(平均体重：260g)。将动物分别饲养在置于空调房(约20℃)的铺锯木屑垫料的标准笼舍中，使它们维持于12/12-小时光/暗循环中(从19.00至7.00开灯)，并自由摄取食物及水；大鼠关养在进行试验的同一房间。轻柔地播放收音机，以提供房内背景噪音。所有试验均于9.00至17.00之间进行。
处理
以三种不同剂量(0.3、1、及3mg/kg，经口给药)测试待测化合物对抗东莨菪碱诱发的记忆力缺损。使用已详述的PDE10抑制剂，PQ10(1mg/kg，经口给药)作为参考化合物，使其溶于98％羟乙基纤维素(0.5％)水溶液及2％聚山梨醇酯80中。每天制备东莨菪碱的生理盐水溶液(0.1mg/kg，1ml/kg，腹膜内注射)。
使待测化合物溶于酸性水(pH～4)中；每天制备化合物溶液，及以0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg的剂量(注射量2ml/kg)进行测试，所有大鼠以各剂量条件处理一次。实验者不知道测试哪一个实验条件。总是于试验1之前30分钟给药，给与实验药物后立即注射东莨菪碱。
物体识别记忆
装置由直径83cm的圆形活动场所构成。40cm高的围墙的一半由灰色PVC制成，另一半为透明PVC。装置的不同部位光线强度均相同，因为红色荧光管于装置地板上提供约20lux的稳定照明。将二个物体置于距灰色墙约10cm的对称位置上。每一物体提供一式三份。
使用四套不同物体。
测试期由两次试验构成；各试验的持续时间为3分钟。于第一次试验(T1)期间，装置含有两个完全相同的物体(试样)。将大鼠放在装置中面对围墙前(透明)段中央。经第一个探索期后，将大鼠放回其家笼。接着，经1小时的延缓间隔后，将大鼠放入装置中进行第二次试验(T2)。用个人计算机以手工记录T1及T2期间探索各物体所花费的时间。
探索的限定如下：于距离不超过2cm处，鼻子指向物体和/或以鼻子碰触物体；坐在物体上不视为探索行为。为了避免存在嗅觉线索，总是于各次试验后彻底清洗物件。以均衡方式使用物体的所有组合及位置，以减少因偏好特定地点或物体的潜在偏向。
根据以往经验，在第一次试验与第二次试验间插入1小时延缓期，Wistar大鼠显现良好的物体记忆表现。经24小时延缓后，大鼠在第二次试验时无法区分新的与熟悉的物体。使用6小时延缓，则识别表现介于1小时及24小时的延缓表现之间，暗示在这种任务中存在与延缓相关的遗忘。
程序
于最初两周，每天抚摸动物及于两天内适应程序，也即容许动物探索装置(无任何物体)，每天两次，为时3分钟。然后通过于第一次试验前30分钟的生理盐水注射(1.0ml/kg)使大鼠适应测试及腹膜内给药程序，直到它们显现稳定的识别表现，也即于1小时间隔有良好区分而于24小时间隔不能区分。东莨菪碱的最适剂量确定为0.1mg/kg。实际实验由6个测试日组成。于第1及第6天，半数大鼠以PQ10/东莨菪碱处理，其它大鼠则仅接受溶媒/生理盐水进行处理。于第2至5天，进行三种剂量(0.3、1、及3mg/kg)待测化合物及接受其溶媒组别对抗东莨菪碱的试验。每天，于6只大鼠中测试所有三种剂量及载体。以4个连续测试日测试这些组别，因此每一条件产生24只待测动物。每一大鼠接受每一条件一次；总是于星期一、星期三、及星期五进行化合物/溶媒的测试，以于化合物测试期之间有足够洗涤期。
统计分析
基本测量为大鼠于T1及T2期间探索物体所花费的时间。探索二个相同试样花费的时间以‘a1’及‘a2’表示。于T2探索试样及新物体所花费的时间分别以‘a’和‘b’表示。计算下列变量：e1＝a1+a2，e2＝a+b，及d2＝(b-a)/e2；e1与e2分别为于T1及T2期间二个物体以秒计的总探索时间的量度；d2为探索活性(e2)校正后的识别的相对量度。因此，以相同间隔相同处理的实验间d2指数应无差异。实验期间，全部24只动物接受待测化合物的各剂量一次。进行单一试样t-统计学统计，以评估每一处理条件是否d2不同于零。然而，d2值与无变异零值的比较，可能不是分析识别的最适当方法(增加产生第1型误差的机会)。因此也用单因素方差分析(ANOVA)评估其影响。假如于各条件之间有显著性差异，则进行Bonferroni校正的事后分析。
在表6中，于T1前30分钟给出待测化合物处理对探索行为及记忆表现结果的综述。于各处理条件之间，发现T1(e1：F(5,138)＝3.34，p＜0.01)的探索时间存在差异，但在T2(e2：F(5,138)＝1.53，n.s)中则无差异。事后分析显示，于T1中，相较于溶媒/生理盐水条件，待测化合物0.3mg/kg及3mg/kg条件下的探索时间较高。
方差分析显示于各条件之间，识别指数d2的差异(d2：F(5,138)＝4.67，p＜0.001)。事后分析显现，相较于溶媒/东莨菪碱条件，溶媒/生理盐水、PQ10/东莨菪碱及待测化合物3mg/kg处理组的识别明显更好。此外，这些条件的识别指数于统计学上高于零，其也为待测化合物1mg/kg条件时的情形。代表性化合物的这种试验的结果示于下表6。
于小鼠中由SCH-23390诱发的活动过少
对0.5小时前以待测化合物或溶剂预处理的NMRI雄性小鼠，于SCH-23390攻击后，立即开始进行为期30分钟的由SCH-23390(0.08mg/kg、静脉内)诱发的活动过少的评估。溶剂处理对照组小鼠的平均活动为1540±559计数(平均数±SD；n＝103)。SCH-23390诱发活动过少的药物诱发逆转的标准为：总距离：＞2500计数(于对照组中2.9％假阳性)。
就化合物25而言，得到7.1mg/kg的ED50。
表4.根据本发明化合物的药理数据
pIC50相当于以mol/l表示的-log IC50。
ED50为50％测试动物显现效力的剂量(mg/kg体重)。
Figure BDA00002111081101591
Figure BDA00002111081101601
Figure BDA00002111081101611
Figure BDA00002111081101621
＜＝意指于60％动物中，发现该化合物于所示剂量水平具有活性；n.t.
意指未测试；n.d.意指发现该化合物于被视为阀值的2.5或10mg/kg浓度下不具活性，且未进一步测试；*意指该化合物不可溶，因而作为悬浮液经口服测试。
表4a.代表性化合物16、25与33的体外选择性
Figure BDA00002111081101622
n.t.意指未测试。
表4b.于所测试PDE同功型中待测化合物的体外选择性
Figure BDA00002111081101623
表5.根据本发明化合物于占据率、PCP及CAR等试验中的药理学数据
Occ.意指占据率；ED50意指有效剂量；于占据率试验中，所有化合物均为皮下注射给药，而用(a)表示的经口服给药的化合物除外。
表6.待测化合物对短期记忆的影响
A)在第一(e1)及第二(e2)试验中的探索时间(秒)、及B)分辨指数(d2)的平均值(±SEM)。
Figure BDA00002111081101641
*表示与零有显著差异(*p＜0.5；**p＜0.1；***p＜0.001)
E.预计的组合物实施例
于这些实施例中所用“活性成分”涉及式(I)最终化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物及其立体化学异构形式。
本发明的制剂的典型实施例如下：
1.片剂
Figure BDA00002111081101642
于此实施例中，活性成分可以相同的量的根据本发明的任何化合物替代，特别是相同的量的的任何例示性化合物。
2.悬浮剂
制备供经口给药用的水性悬浮剂，以使每1ml含有1至5mg的一种活性化合物、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇及加水至1ml。
3.注射剂
于10％体积丙二醇水溶液中搅拌1.5％重量的本发明活性成分，以制备非经肠组合物。
4.软膏剂
Figure BDA00002111081101651
于此实施例中，活性成分可以相同的量根据本发明的任何化合物替代，特别是相同的量任何例示性化合物。
适当的变化不被视为偏离本发明的范围；经如此叙述的本发明可由本领域技术人员以许多方式改变，这是显而易见的。

Claims (13)

1. 一种式(I)化合物，
Figure 2011800128404100001DEST_PATH_IMAGE001
或其立体异构形式，式中
R1选自式(a-1)、(a-2)与(a-3)的基团；
；
式中
各R6、R7、与R8独立地选自氟代；C1-4烷基；C1-4烷氧基；以及被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
各m1、m2、与m3独立地选自0、1、2、3和4；
p2选自1、2、3和4；
各p1与p3独立地选自1和2；
或R1选自未取代的吡啶基；被1或2个选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基与C1-4烷氧基的取代基取代的吡啶基；与未取代的四氢吡喃基；
R2选自氢；C1-4烷基；三氟甲基；C3-8环烷基；C1-4烷氧基；与氰基；
R3选自氢；C1-4烷基；C3-8环烷基；以及被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；
Het是5或6员杂环，其选自吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；吡咯基；噁唑基；噻唑基；咪唑基；吡唑基；异噻唑基；异噁唑基；噁二唑基与三唑基；
R4选自氢；C1-4烷基；被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；(二氟环丙基)甲基；(环丙基)二氟甲基；羟基C1-4烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)-C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-6烷基；C1-4烷氧基；被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷氧基；(C3-8环烷基)C1-4烷氧基；(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基；(C1-4烷基)-羰基；(C1-4烷基)羰基C1-4烷基；(C3-8环烷基)羰基；(C3-8环烷基)-羰基C1-4烷基；未取代的苯基；被1或2个选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基与C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；未取代的苄基；被1或2个选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基与C1-4烷氧基的取代基取代的苄基；未取代的四氢呋喃基；四氢呋喃基甲基；未取代的四氢吡喃基；四氢吡喃基甲基；吡啶基甲基；喹啉基甲基；(NR10R11)C1-4烷基；与NR10R11；
R5为氢或氟代；
R10与R11独立地选自氢与C1-4烷基，或可与环氮原子结合在一起，形成具有式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团
；
式中各R12、R13与R14独立地为C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R15为氢或C1-4烷基；
各q1、q2与q3独立地选自0、1、2、3和4；
s1选自1、2、3和4；
各s2与s3独立地选自1和2；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2. 根据权利要求1的化合物，或其立体异构形式，其中
R1选自式(a-1)的基团；式(a-2)的基团；式(a-3)的基团；未取代的吡啶基；被卤素、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代的吡啶基；与未取代的四氢吡喃基；
其中
各R6、R7与R8独立地选自C1-4烷基；与C1-4烷氧基；
R9选自氢与C1-4烷基；
各m1、m2与m3选自0、1和2；
p2选自2和3；
各p1与p3为1；
R2选自氢；甲基；乙基；丙-2-基；三氟甲基；氰基；甲氧基与环丙基；
R3选自氢；甲基；三氟甲基；3,3,3-三氟丙基；与环丙基；及
Het选自吡啶基；嘧啶基；1H-吡咯基；噁唑基；噻唑基；1H-咪唑基；与1H-吡唑基；
R4选自氢；C1-4烷基；被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；(二氟环丙基)甲基；(环丙基)二氟甲基；羟基C1-4烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)-C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-6烷基；C1-4烷氧基；被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷氧基；(C3-8环烷基)C1-4烷氧基；(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基；(C1-4烷基)-羰基C1-4烷基；(C3-8环烷基)羰基C1-4烷基；未取代的苯基；被卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或C1-4烷氧基取代的苯基；未取代的苄基；被卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或C1-4烷氧基取代的苄基；未取代的四氢呋喃基；四氢呋喃基甲基；未取代的四氢吡喃基；四氢吡喃基甲基；吡啶基甲基、喹啉基甲基、(NR10R11)C1-4烷基；与NR10R11；
其中R10与R11独立地选自氢与C1-4烷基，或可与环氮原子结合在一起，形成式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团；其中
各R12、R13与R14独立地选自C1-4烷基与C1-4烷氧基；
R15选自氢与C1-4烷基；
各q1、q2与q3选自0、1和2；
s1选自2和3；
各s2与s3为1；
及R5如权利要求1中所限定；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3. 根据权利要求1或2的化合物，或其立体异构形式，其中
R1选自式(a-1)的基团；式(a-2)的基团；未取代的吡啶-3-基；与未取代的吡啶-4-基；
其中各m1、m2与m3为0；p2选自2和3；及各p1与p3为1；
R4选自氢；C1-4烷基；氟乙基；氟丙基；二氟乙基；三氟甲基；三氟乙基；(二氟环丙基)甲基；羟基C1-4烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)-C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-6烷基；C1-4烷氧基；三氟甲氧基；三氟乙氧基；(C3-8环烷基)C1-4烷氧基；(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基；(C1-4烷基)羰基C1-4烷基；(C3-8环烷基)羰基C1-4烷基；未取代的苯基；被卤素取代的苯基；未取代的苄基；被卤素取代的苄基；未取代的四氢呋喃基；未取代的四氢吡喃基；四氢呋喃基甲基；四氢吡喃基甲基；吡啶基甲基；喹啉基甲基；(NR10R11)C1-4烷基；与NR10R11；
其中R10与R11独立地为氢或C1-4烷基，或可与氮结合在一起为式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基团，其中
R12为C1-4烷氧基；
s1为2；
q1选自0与1；
各q2与q3为0；
各s2与s3为1；及
R15为氢；
及R2、R3、Het与R5如权利要求1或2中所限定；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4. 根据权利要求1或2的化合物，或其立体异构形式，其中
R1选自未取代的吗啉-4-基；未取代的吡啶-3-基；未取代的吡啶-4-基；与未取代的吡咯烷-1-基；
R2选自氢；甲基；乙基；丙-2-基；三氟甲基；氰基；甲氧基；与环丙基；
R3选自氢；甲基；三氟甲基；3,3,3-三氟丙基；与环丙基；及
Het选自吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；嘧啶-5-基；1H-吡咯-3-基；1,3-噁唑-4-基；1,3-噻唑-5-基；1H-咪唑-5-基；与1H-吡唑-5-基；
R4选自氢；甲基；乙基；丙-2-基；2-甲基丙基；2-氟乙基；3-氟丙基；2,2-二氟乙基；2,2,2-三氟乙基；2,2-二氟环丙基甲基；2-羟乙基；环丙基；环丙基甲基；甲氧基；1-甲基乙氧基；乙氧基甲基；2-甲氧基乙基；2-乙氧基乙基；3-甲氧基丙基；1-甲氧基-1-甲基乙基；1-乙氧基-1-甲基乙基；2-甲氧基-2-甲基丙基；2-(1-甲基乙氧基)乙基；3-甲氧基丙基；2-甲氧基丙基；1-甲氧基丙-2-基；1-甲氧基丁-2-基；2-甲氧基-3-甲基丁基；3-甲氧基-3-甲基丁基；3-甲氧基丁基；2,2,2-三氟乙氧基；环丙基甲氧基；(2-甲氧基乙基)氧基；2-甲氧基-2-甲基丙氧基；2-氧代丙基；3-氧代丁基；2-环丙基-2-氧代乙基；4-氟苯基；2-氯苄基；4-氯苄基；四氢呋喃-3-基；四氢-2H-吡喃-4-基；四氢呋喃-2-基甲基；四氢-2H-吡喃-2-基甲基；四氢-2H-吡喃-4-基甲基；吡啶-2-基甲基；吡啶-3-基甲基；吡啶-4-基甲基；喹啉-2-基甲基；(1-甲基乙基)氨基；吡咯烷-1-基；哌嗪-1-基；吗啉-4-基；3-甲氧基-吡咯烷-1-基；2-吡咯烷-1-基乙基；与2-吗啉-4-基乙基；
R5为氢或氟代；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5. 根据权利要求1的式(I)化合物，其选自：
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[2-(2-甲基丙基)-5-噻唑基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧乙氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(6-环丙基-3-吡啶基)-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(乙氧基甲基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；与
3-[2-(2-甲氧基乙基)-5-嘧啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6. 一种药用组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项的化合物及药学上可接受的载体或赋形剂。
7. 根据权利要求1至5中任一项的化合物，其作为药物使用。
8. 根据权利要求1至5中任一项的化合物或根据权利要求6的药用组合物，其用于治疗或预防神经病、精神病和代谢性障碍及疾病。
9. 根据权利要求8的化合物或药用组合物，其用于治疗或预防选自精神失常；焦虑症；运动障碍；情绪异常；神经退化性障碍；包括注意力和/或认知不足症状的障碍或疾病；药物成瘾；疼痛与代谢性障碍的疾病。
10. 根据权利要求9的化合物或药用组合物，其中精神失常选自精神分裂症与药物诱发的精神病；焦虑症选自强迫行为障碍与广泛性焦虑症；运动障碍选自亨廷顿氏病、运动异常与帕金森氏病；情绪异常选自抑郁与双向情感障碍；神经退化性障碍选自痴呆，例如阿滋海默氏痴呆；包括注意力和/或认知不足症状的障碍或疾病为注意力缺乏/过动症；药物滥用；疼痛选自急性与慢性疼痛状况、严重疼痛、难医治疼痛、神经性疼痛及创伤后疼痛；代谢性障碍选自糖尿病与肥胖症。
11. 根据权利要求1至5中任一项的化合物，其与用于治疗或预防如权利要求8至10中任一项所述的疾病的另外的药物组合。
12. 一种用于制备如权利要求6限定的药用组合物的方法，其特征为使药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至5中任一项限定的化合物密切掺合。
13. 一种作为组合制剂的产品，其包含
(a) 如权利要求1至5中任一项限定的化合物；与
(b) 另外的药物，
以供同时、分开、或依序用于治疗或预防如权利要求8至10中任一项所述的疾病。
CN201180012840.4A 2010-03-09 2011-03-08 咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物及其预防或治疗神经病、精神病和代谢性障碍和疾病的用途 Expired - Fee Related CN102791713B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10155981 2010-03-09
EP10155981.3 2010-03-09
PCT/EP2011/053445 WO2011110545A1 (en) 2010-03-09 2011-03-08 Imidazo [1, 2 -a] pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102791713A true CN102791713A (zh) 2012-11-21
CN102791713B CN102791713B (zh) 2016-02-03

Family

ID=42536437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180012840.4A Expired - Fee Related CN102791713B (zh) 2010-03-09 2011-03-08 咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物及其预防或治疗神经病、精神病和代谢性障碍和疾病的用途

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8859543B2 (zh)
EP (1) EP2545055B1 (zh)
JP (1) JP5746719B2 (zh)
KR (1) KR101332585B1 (zh)
CN (1) CN102791713B (zh)
AR (1) AR080754A1 (zh)
AU (1) AU2011226174B2 (zh)
BR (1) BR112012022650B1 (zh)
CA (1) CA2790571C (zh)
CL (1) CL2012002487A1 (zh)
CO (1) CO6602133A2 (zh)
EA (1) EA022012B1 (zh)
ES (1) ES2646827T3 (zh)
HK (1) HK1176057A1 (zh)
MX (1) MX2012010391A (zh)
MY (1) MY160305A (zh)
NZ (1) NZ601931A (zh)
SG (1) SG183524A1 (zh)
TW (1) TWI504601B (zh)
UA (1) UA107952C2 (zh)
WO (1) WO2011110545A1 (zh)
ZA (1) ZA201206715B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105164134B (zh) * 2013-05-02 2017-09-22 辉瑞大药厂 作为pde10抑制剂的咪唑并‑三嗪衍生物
CN109311875A (zh) * 2016-06-16 2019-02-05 詹森药业有限公司 作为PI3Kβ抑制剂的二环吡啶、二环吡嗪、和二环嘧啶衍生物
CN110845426A (zh) * 2019-11-29 2020-02-28 都创(上海)医药科技有限公司 一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法
CN113677683A (zh) * 2018-09-05 2021-11-19 因赛特公司 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制剂的结晶形式

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120220581A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Janssen-Cilag, S.A. IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
JP2014510055A (ja) 2011-02-18 2014-04-24 アラーガン インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１０（ｐｄｅ１０ａ）阻害剤としての置換６，７−ジアルコキシ−３−イソキノリノール誘導体
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
CA2838645C (en) 2011-06-27 2020-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
US8975276B2 (en) 2011-06-29 2015-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
US9669035B2 (en) 2012-06-26 2017-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders
ES2607184T3 (es) * 2012-07-09 2017-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2015-01-22 Palobiofarma S.L Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
WO2014200882A1 (en) * 2013-06-11 2014-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv PDE10a INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF TYPE II DIABETES
WO2014200885A1 (en) * 2013-06-11 2014-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv PDE10a INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF TYPE II DIABETES
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
TWI690525B (zh) 2014-07-07 2020-04-11 日商第一三共股份有限公司 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
LT3507291T (lt) 2016-09-02 2021-09-10 Cyclerion Therapeutics, Inc. Kondensuoti bicikliniai sgc stimuliatoriai
CN110461827A (zh) 2017-03-29 2019-11-15 詹森药业有限公司 作为PI3K-β抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
CN114989177B (zh) * 2022-07-11 2023-01-24 江西瑞威尔生物科技有限公司 一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1668619A (zh) * 2002-04-19 2005-09-14 细胞基因组公司 咪唑并[1,2－а]吡嗪－8－基胺,其制备方法及使用方法
CN1898240A (zh) * 2003-10-15 2007-01-17 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
CN101291582A (zh) * 2005-09-02 2008-10-22 艾博特公司 以咪唑为基础的新杂环化合物
CN101331135A (zh) * 2005-11-10 2008-12-24 先灵公司 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型咪唑并吡嗪
CN101516883A (zh) * 2006-06-06 2009-08-26 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
WO2009146358A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators

Family Cites Families (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242513A (en) 1979-03-05 1980-12-30 Appleton Papers Inc. Lactone compounds containing a heterocyclic radical
US4507294A (en) 1982-03-08 1985-03-26 Schering Corp. Imidazo[1,2-a]pyrazines
US4376772A (en) 1981-12-09 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Use of piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines in sedation
WO1986007059A2 (en) 1985-05-25 1986-12-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Oxodiazine compounds
WO1990015534A1 (en) 1989-06-13 1990-12-27 Smithkline Beecham Corporation Monokine activity interference
CA2060309A1 (en) 1989-06-13 1990-12-14 Alison M. Badger Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
KR910011852A (ko) 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
AU8205991A (en) 1990-06-12 1992-01-07 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
EP0563286A4 (en) 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
KR930703321A (ko) 1990-12-13 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 신규한 사이토킨 억제성 소염 의약
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
AU5348396A (en) 1995-05-01 1996-11-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivati ves and their use as bone resorption inhibitors
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
DE69807085D1 (de) 1997-09-02 2002-09-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co Heterocyclyl-substituierte annellierte pyridine und pyrimidine als antagonisten des corticotropin freisetzenden hormons (crh), verwendbar für die behandlung von cns und stress
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
EP1293213A1 (en) 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
EP1149583A3 (en) 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
JP2004532792A (ja) 2000-07-14 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー 神経障害を治療するためのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
WO2002034748A1 (en) 2000-10-24 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Imidazopyridine derivatives
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
CZ20032005A3 (en) 2001-01-22 2004-04-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
US7078410B2 (en) 2001-02-20 2006-07-18 Astrazeneca Ab 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of GSK3-related disorders
DE60204674T2 (de) 2001-03-14 2006-05-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis Retinoid x rezeptormodulatoren
WO2002088107A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
JP2004536807A (ja) 2001-05-30 2004-12-09 アルテオン インコーポレイテッド 緑内障ｖの治療方法
WO2002096363A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
ES2271273T3 (es) 2001-06-21 2007-04-16 Smithkline Beecham Corporation Derivados imidazo-1,2-aipiridina para la profilaxis y tratamiento de las infecciones del virus del herpres.
WO2003000682A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US7244740B2 (en) 2001-10-05 2007-07-17 Smithkline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
JP2005529067A (ja) 2002-01-22 2005-09-29 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体ｃｃｒ５モジュレータによるストレス応答の治療
CA2477967C (en) 2002-03-05 2010-08-10 Eli Lilly And Company Purine derivatives as kinase inhibitors
JP2003313126A (ja) 2002-04-23 2003-11-06 Sankyo Co Ltd イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬
JP2004002826A (ja) 2002-04-24 2004-01-08 Sankyo Co Ltd 高分子イミダゾピリジン誘導体
WO2003097062A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
US20040014957A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Anne Eldrup Oligonucleotides having modified nucleoside units
EP1539748A1 (en) 2002-07-31 2005-06-15 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
GB0217783D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004014900A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
AU2003270489A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
WO2004024074A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Fused heterobicyclo substituted phenyl metabotropic glutamate-5 modulators
WO2004026867A2 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1542693A1 (en) 2002-09-23 2005-06-22 Shering Corporation Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
PE20050081A1 (es) 2002-09-23 2005-03-01 Schering Corp Nuevas imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas
AU2003271185A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
EP1564213A4 (en) 2002-11-22 2009-05-27 Takeda Pharmaceutical IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
KR101064077B1 (ko) 2003-01-10 2011-09-08 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 질소-함유 헤테로환 유도체 및 이를 이용한 유기 전기발광소자
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
WO2004075846A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US7041671B2 (en) 2003-04-02 2006-05-09 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses
US20060100235A1 (en) 2003-04-11 2006-05-11 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2004103991A1 (fr) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
RS20060018A (en) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
KR100553752B1 (ko) 2003-10-13 2006-02-20 삼성에스디아이 주식회사 이미다졸 고리 함유 화합물 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자
CA2544213A1 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005080355A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Neurogen Corporation Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
JP2005343889A (ja) 2004-05-06 2005-12-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd イミダゾピリジン誘導体
DE602005013085D1 (de) 2004-06-09 2009-04-16 Oncalis Ag Proteinkinaseinhibitoren
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CN101048406B (zh) 2004-08-31 2010-12-22 万有制药株式会社 新型取代的咪唑衍生物
AU2005295734A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
US20090209573A1 (en) 2004-10-28 2009-08-20 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
US8030327B2 (en) 2004-11-08 2011-10-04 Mds K.K. Fused imidazole derivative
SG159549A1 (en) 2004-11-10 2010-03-30 Cgi Pharmaceuticals Inc Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
WO2006076131A2 (en) 2004-12-17 2006-07-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JPWO2006070943A1 (ja) 2004-12-28 2008-06-12 武田薬品工業株式会社 縮合イミダゾール化合物およびその用途
US7998974B2 (en) 2005-03-03 2011-08-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
CN101142217B (zh) 2005-03-21 2010-12-08 伊莱利利公司 咪唑并哒嗪化合物
US20080255358A1 (en) 2005-03-24 2008-10-16 Mark James Bamford Derivatives of Imidazo [1,2-A] Pyridine Useful as Medicaments For Treating Gastrointestinal Diseases
WO2006107784A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0513423D0 (en) 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20080023732A (ko) 2005-07-11 2008-03-14 노파르티스 아게 인돌릴말레이미드 유도체
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
AR056191A1 (es) 2005-08-23 2007-09-26 Idenix Phatmaceuticals Inc Anillo de nucleosidos de siete miembros como inhibidores de la replica viral, metodos para su sintesis, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de infecciones con virus de la familia flaviviridae
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2620223A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Abbott Laboratories Novel imidazo based heterocycles
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
KR101121292B1 (ko) 2005-09-27 2012-04-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘
JP2009512636A (ja) 2005-09-30 2009-03-26 アストラゼネカ アクチボラグ 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
EP1945216A1 (en) 2005-11-10 2008-07-23 Schering Corporation Methods for inhibiting protein kinases
AU2006315718B2 (en) 2005-11-10 2012-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP1989205B1 (en) 2006-01-23 2012-06-13 Vertex Pharmceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
WO2007087548A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2009528388A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
ITVA20060041A1 (it) 2006-07-05 2008-01-06 Dialectica Srl Uso di composti derivati amminotiazolici, di loro composizioni farmaceutiche, nel trattamento di malattie caratterizzate dalla anormale repressione della trascrizione genica, particolarmente il morbo di huntington
WO2008011560A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
JP2009544723A (ja) 2006-07-24 2009-12-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのチオゾリジンジオン誘導体
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
EP2364702A3 (en) 2006-09-05 2012-01-25 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
US20100144743A1 (en) 2006-09-05 2010-06-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for inhibition of tyrosine kinases
CN101594909A (zh) 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
EP2068869A4 (en) 2006-10-06 2011-05-25 Abbott Lab NEW IMIDAZOTHIAZOLE AND IMIDAZOXAZOLE
WO2008053285A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Draximage Limited Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(i) tetrafluoroborate
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
PE20080931A1 (es) 2006-11-08 2008-07-19 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa
CA2670042A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic matrix metalloprotease inhibitors
US7622584B2 (en) 2006-11-24 2009-11-24 Samsung Mobile Display Co., Ltd. Imidazopyridine-based compound and organic light emitting diode including organic layer comprising the imidazopyridine-based compound
ES2363178T3 (es) 2006-12-04 2011-07-26 Astrazeneca Ab Compuestos de urea policíclicos antibacterianos.
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
US8138197B2 (en) 2007-01-12 2012-03-20 Msd K.K. Spirochromanon derivatives
US20080242862A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Calderwood David J Novel imidazo based heterocycles
CN101679422A (zh) 2007-03-28 2010-03-24 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
KR20090130109A (ko) 2007-04-10 2009-12-17 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 Ｐ2ｘ7 길항제로서의 헤테로아릴 아미드 유사체
WO2008133192A1 (ja) 2007-04-19 2008-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
MX2009012066A (es) 2007-05-09 2009-11-19 Novartis Ag Imidazopirinas sustituidas como inhibidoras de cinasa de lipido p13k.
DK2155758T3 (da) 2007-05-10 2012-11-05 Biocryst Pharm Inc Tetrahydrofuro[3,4-d]dioxolanforbindelser til anvendelse i behandlingen af virusinfektioner og cancer
WO2008150799A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Imidazopyridine kinase inhibitors
CA2690557A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
KR101030007B1 (ko) 2007-06-15 2011-04-20 삼성모바일디스플레이주식회사 헤테로방향환 함유 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한유기 발광 소자
CA2690192A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
EP2170337A4 (en) 2007-06-28 2013-12-18 Abbvie Inc NEW TRIAZOLOPYRIDAZINE
FR2918061B1 (fr) 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2918986B1 (fr) 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2010534646A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド トランス−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
BRPI0814874A2 (pt) 2007-07-31 2019-09-24 Schering Corp combinação de agente antimitótico e inibidor da aurora quinase como tratamento anticâncer.
EP2187883A2 (en) 2007-08-10 2010-05-26 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
CL2008002397A1 (es) 2007-08-14 2009-09-25 Bayer Schering Pharma Ag Compuestos derivados de imidazoles biciclicos fusionados; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar neoplasia benigna o maligna.
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
US20110046127A1 (en) 2007-11-08 2011-02-24 Paolo Pevarello Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
US20100292232A1 (en) 2007-11-09 2010-11-18 Daniel Elleder Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
JP2011507900A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ワイス・エルエルシー イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
KR101428840B1 (ko) 2007-12-21 2014-08-08 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 유기 전계 발광 소자
BRPI0822240A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-30 Wyeth Llc Composto imidazo [1,2-b] piridazina como moduladores de receptores x hepáticos
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009097233A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
US8329697B2 (en) 2008-02-26 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidizo[1,2-A]pyrazines useful as AHCY hydrolase inhibitors
WO2009117157A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
DE102008017853A1 (de) 2008-04-09 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
NZ588400A (en) 2008-04-23 2012-08-31 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
AU2009249186B2 (en) 2008-05-19 2014-05-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo [1, 2-a] pyridine compounds as GABA-A receptor modulators
AR072008A1 (es) 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
ES2605815T3 (es) 2008-07-01 2017-03-16 Ptc Therapeutics, Inc. Moduladores de la expresión de la proteína Bmi-1
EP2303881A2 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
US8476430B2 (en) 2008-07-24 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
FR2934994B1 (fr) 2008-08-12 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de 2-alkyl-6cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidaz°1,2-b! pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US20120021519A1 (en) 2008-09-19 2012-01-26 Presidents And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP5416944B2 (ja) 2008-10-23 2014-02-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
WO2010059838A2 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
GB0822981D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
JP5210187B2 (ja) 2009-01-22 2013-06-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
EP2210891A1 (en) 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US8367222B2 (en) 2009-02-27 2013-02-05 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescent device
EP2408773A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Amgen, Inc Inhibitors of pi3 kinase
JP5528427B2 (ja) 2009-03-24 2014-06-25 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
SG175195A1 (en) 2009-04-16 2011-11-28 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
TW201107329A (en) 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
KR101551526B1 (ko) 2009-08-19 2015-09-08 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 방향족 아민 유도체 및 그것을 이용한 유기 전기발광 소자
TW201129546A (en) 2009-11-16 2011-09-01 Idemitsu Kosan Co Aromatic amine derivative, and organic electroluminescent element comprising same
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1668619A (zh) * 2002-04-19 2005-09-14 细胞基因组公司 咪唑并[1,2－а]吡嗪－8－基胺,其制备方法及使用方法
CN1898240A (zh) * 2003-10-15 2007-01-17 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
CN101291582A (zh) * 2005-09-02 2008-10-22 艾博特公司 以咪唑为基础的新杂环化合物
CN101331135A (zh) * 2005-11-10 2008-12-24 先灵公司 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型咪唑并吡嗪
CN101516883A (zh) * 2006-06-06 2009-08-26 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物
WO2009146358A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAFYDD R. OWEN，等: "Structure–activity relationships of novel non-competitive mGluR1 antagonists: A potential treatment for chronic pain", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105164134B (zh) * 2013-05-02 2017-09-22 辉瑞大药厂 作为pde10抑制剂的咪唑并‑三嗪衍生物
CN109311875A (zh) * 2016-06-16 2019-02-05 詹森药业有限公司 作为PI3Kβ抑制剂的二环吡啶、二环吡嗪、和二环嘧啶衍生物
CN113677683A (zh) * 2018-09-05 2021-11-19 因赛特公司 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制剂的结晶形式
CN110845426A (zh) * 2019-11-29 2020-02-28 都创(上海)医药科技有限公司 一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA201290878A1 (ru) 2013-03-29
CN102791713B (zh) 2016-02-03
JP2013521320A (ja) 2013-06-10
EA022012B1 (ru) 2015-10-30
UA107952C2 (uk) 2015-03-10
TWI504601B (zh) 2015-10-21
HK1176057A1 (zh) 2013-07-19
CO6602133A2 (es) 2013-01-18
AR080754A1 (es) 2012-05-09
KR101332585B1 (ko) 2013-11-25
AU2011226174A1 (en) 2012-09-13
MY160305A (en) 2017-02-28
BR112012022650A8 (pt) 2017-11-14
CA2790571C (en) 2018-04-24
TW201200519A (en) 2012-01-01
SG183524A1 (en) 2012-09-27
WO2011110545A1 (en) 2011-09-15
JP5746719B2 (ja) 2015-07-08
ZA201206715B (en) 2015-04-29
ES2646827T3 (es) 2017-12-18
US8859543B2 (en) 2014-10-14
BR112012022650B1 (pt) 2021-09-21
KR20120125656A (ko) 2012-11-16
AU2011226174B2 (en) 2015-01-22
EP2545055B1 (en) 2017-08-09
EP2545055A1 (en) 2013-01-16
BR112012022650A2 (pt) 2016-10-25
MX2012010391A (es) 2012-10-10
CA2790571A1 (en) 2011-09-15
CL2012002487A1 (es) 2012-11-30
NZ601931A (en) 2014-01-31
US20120329792A1 (en) 2012-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102791713B (zh) 咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物及其预防或治疗神经病、精神病和代谢性障碍和疾病的用途
AU2010246114B2 (en) Vinyl indazolyl compounds
CN105085474B (zh) 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
KR101774035B1 (ko) 이미다조［１，２―ｂ］피리다진 유도체 및 ＰＤＥ１０ 저해제로서의 그의 용도
TWI627173B (zh) 作為ＮＩＫ抑制劑的新穎３－（１Ｈ－吡唑－４－基）－１Ｈ－吡咯并［２，３－ｃ］吡啶衍生物
CN107438607A (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环
CN105209464A (zh) P2x7调节剂
CN105209460A (zh) 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
CN106795165B (zh) 咪唑并哒嗪化合物
CN105073116A (zh) 治疗非小细胞肺癌的egfr t790m 抑制剂与egfr 抑制剂的组合
JP6039095B2 (ja) 新規なトリアゾロピラジン誘導体及びその用途
TW201912645A (zh) 吡咯並三嗪類衍生物、其製備方法及其用途
TW201200515A (en) Heteroaromatic phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
CN110256436B (zh) 作为Trk激酶抑制剂的嘌呤类化合物
JP2024023699A (ja) 環式化合物およびその使用方法
CN105164134A (zh) 作为pde10抑制剂的咪唑并-三嗪衍生物
TW202300150A (zh) 環狀化合物及其使用方法
US20230085912A1 (en) 5-membered heteroaryl-containing aminopyridine compounds as egfr inhibitors
WO2013154303A1 (ko) 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 및 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1176057

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1176057

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160203