EA022012B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ, ПСИХИАТРИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ, ПСИХИАТРИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ Download PDF

Info

Publication number
EA022012B1
EA022012B1 EA201290878A EA201290878A EA022012B1 EA 022012 B1 EA022012 B1 EA 022012B1 EA 201290878 A EA201290878 A EA 201290878A EA 201290878 A EA201290878 A EA 201290878A EA 022012 B1 EA022012 B1 EA 022012B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
methyl
imidazo
pyrazine
Prior art date
Application number
EA201290878A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290878A1 (ru
Inventor
Хосе Мануэль Бартоломе-Небреда
Сусана Конде-Сейде
Грегор Джеймс Макдональд
Хоакин Пастор-Фернандес
Михиль Люк Мария Ван Гол
Мария Лус Мартин-Мартин
Грета Констанция Петер Ванхоф
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201290878A1 publication Critical patent/EA201290878A1/ru
Publication of EA022012B1 publication Critical patent/EA022012B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-а]пиразина формулы (I), которые являются ингибиторами фермента фосфодиэстераза 10 (PDE10) и применимы для лечения или профилактики неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, в которые вовлечен фермент PDE10. Кроме того, изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие указанные соединения, на способы получения указанных соединений и композиций, на применение таких соединений или фармацевтических композиций для профилактики или лечения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств и заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-а]пиразина, которые являются ингибиторами фермента фосфодиэстераза 10 (РИЕ10) и применимы для лечения или профилактики неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, в которые вовлечен фермент ΡΌΕ10. Кроме того, настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения этих соединений и композиций, на применение этих соединений или фармацевтических композиций для профилактики или лечения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств и заболеваний.
Предпосылки изобретения
Фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) представляют собой семейство ферментов, кодируемых 21 геном, которое подразделяется на 11 отдельных семейств в соответствии со структурными и функциональными свойствами. Эти ферменты метаболически инактивируют широко распространенные вторичные внутриклеточные мессенджеры, а именно 3',5'-циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и 3',5'-циклический гуанозинмонофосфат (сОМР). Два указанных мессенджера регулируют широкий круг биологических процессов, включая выработку и действие провоспалительных медиаторов, действие ионных каналов, сокращение мышц, обучение, дифференцировку, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. Это достигается за счет активации протеинкиназы А (РКА) и протеинкиназы О (РКО), которые, в свою очередь, фосфорилируют широкий круг субстратов, включая факторы транскрипции и ионные каналы, которые регулируют огромное количество физиологических реакций. В нейронах эти процессы включают активацию сАМР и сОМР-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, вовлеченных в кратковременное регулирование передачи сигналов по синапсам, а также в дифференцировку и выживание нейронов. Внутриклеточные концентрации сАМР и сОМР строго регулируются скоростью их биосинтеза циклазами и скоростью разрушения под действием РЭЕ. РЭЕ представляют собой гидролазы, которые инактивируют сАМР и сОМР за счет каталитического гидролиза З'-сложноэфирной связи с образованием неактивного 5'-монофосфата (схема А).
Схема А
сАМР X = ΝΗ2. Υ = Н 5'-АМР/СМР
СОМР X = ОН, Υ = ΝΗ;
Исходя из специфичности к субстратам, семейство РЭЕ можно разделить на три группы: ί) сАМР-специфичные РЭЕ, которые включают РЭЕ 4, 7 и 8; ϊϊ) сОМР-селективные ферменты РЭЕ 5, 6 и 9;
ίίί) РЭЕ, взаимодействующие с субстратами обоих типов: РЭЕ 1, 2 и 3, а также РИЕ10 и 11.
Кроме того, по всему организму, в том числе центральной нервной системе, экспрессируются разные РЭЕ. Поэтому различные изоферменты РЭЕ могут выполнять различные физиологические функции. Соединения, которые селективно ингибируют отдельные семейства или изоферменты, могут демонстрировать определенную терапевтическую активность, меньшие побочные эффекты или оба указанных свойства.
Информация об обнаружении фосфодиэстеразы 10А (РИЕ10А) была опубликована в 1999 году. Из всех 11 известных семейств РЭЕ РИЕ10 отличается наиболее ограниченным распространением, причем его высокая экспрессия имеет место только в мозге и яичках.
В мозге наблюдается высокая экспрессия мРНК РЭЕ10А и высокое содержание соответствующего белка в большинстве срединных шипиковых нейронов (М8Ы) стриатума. Это специфическое распределение РИЕ10А в мозге, наряду с повышенной фармакологической характеризацией, указывает на потенциальную применимость ингибиторов РИЕ10А для лечения неврологических и психиатрических расстройств типа шизофрении.
В базальных ядрах М8Ы представляют собой основное место рецепции и интеграции поступающих глутаматэргических сигналов коры и дофаминэргических сигналов среднего мозга и формирования ключевых исходящих сигнальных путей, которые помогают различать и выполнять подходящие и неподходящие когнитивные и двигательные модели.
М8Ы представляют собой ОАВА-эргические проекционные нейроны, равномерно распределенные между двумя различными путями передачи сигнала. Стриатонигральные М8Ы (в прямом пути передачи) экспрессируют дофаминовые рецепторы Ό1, а также нейропептиды динорфин и субстанцию Р; стриатопаллидумальные М8Ы (в непрямом пути передачи сигнала) экспрессируют дофаминовые рецепторы Э2 и нейропептид энкефалин. Дофаминовые рецепторы Ό! позитивно влияют на выработку сАМР, тогда как
- 1 022012 дофаминовые рецепторы Ό2 негативно влияют на выработку сАМР. Эти сигнальные пути влияют на концентрацию внеклеточного дофамина и модулируют двигательные и поведенческие реакции.
Ингибиторы ΡΌΕ10 и шизофрения.
Вследствие преобладающей локализации ΡΌΕ10 в ΜδΝ большинство исследований ингибиторов ΡΌΕ было сконцентрировано на доклинических моделях психозов.
Основываясь на исследованиях, выполненных на нокаутированных мышах, сравнивали влияние ингибирования ΡΌΕ10 на экспрессию генов в стриатуме с эффектами, индуцированными агонистом Ό1 и антагонистом И2.
Шизофрения является тяжелым и хроническим психическим заболеванием, которое поражает примерно 1% населения. Клинические симптомы проявляются в относительно раннем возрасте, возникая, как правило, в юности или в начале взрослого периода. Симптомы шизофрении обычно подразделяют на симптомы, именуемые позитивными, которые включают галлюцинации, бредовые идеи и спутанность мышления, и симптомы, именуемые негативными, которые включают социальную самоизоляцию, пониженную эмоциональность, бедность речи и неспособность испытывать удовольствие. Кроме того, пациенты с шизофренией страдают от когнитивных нарушений, например от нарушения внимания и памяти. Этиология данного заболевания до сих пор остается неизвестной, однако было высказано предположение, что в основе симптомов шизофрении лежит нарушение акта передачи нервных импульсов. Одной из наиболее часто рассматриваемых является дофаминэргическая гипотеза, которая предполагает, что за положительные симптомы, наблюдаемые у пациентов с шизофренией, отвечает гиперактивность дофаминовой трансмиссии.
Эффективность антипсихотических средств, имеющихся в настоящее время на рынке, коррелирует с их способностью блокировать дофаминовые рецепторы И2. Однократное или регулярное введение антипсихотических средств, например галоперидола, оказывает характерное влияние на экспрессию генов в стриатуме. Кроме этого наблюдали, что ингибирование ΡΌΕ10Α вызывает изменения в экспрессии генов стриатума, подобное тому, которое вызывает галоперидол.
Атипические антипсихотики, например клозапин, оланзапин, рисперидон и палиперидон, демонстрируют более благоприятный профиль экстрапирамидальных побочных эффектов (ΕΡδ) и поздней дискинезии, связанной с кратковременной и долговременной блокадой рецептора И2. Однако по-прежнему сохраняется потребность в разработке новых антипсихотических средств с расширенным терапевтическим профилем и уменьшенными побочными эффектами, например, за счет подходов, отличных от блокады дофаминового рецептора И2.
Ингибиторы ΡΌΕ10 могут обладать фармакологическим профилем, подобным профилю атипических антипсихотиков, но при отсутствии связанных с ними нецелевых побочных эффектов, которые часто наблюдаются у доступных в настоящее время антипсихотиков. Хотя ΕΡδ-подобные побочные эффекты наблюдаются при относительно низких дозировках, эти эффекты являются относительно умеренными.
Поскольку ингибиторы ΡΌΕ10 могут применяться для повышения уровней сАМР и/или εΟΜΡ в клетках, которые экспрессируют фермент ΡΌΕ10, например в нейронах, которые входят в базальные ганглии, ингибиторы ΡΌΕ10 могут найти применение при лечении шизофрении и, кроме того, ряда состояний, упомянутых в настоящем описании, например болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, зависимостей и депрессии. Ингибиторы ΡΌΕ10 также могут найти применение при лечении других состояний, например ожирения, не инсулин-зависимого диабета, биполярного расстройства, обсессивнокомпульсивного расстройства и боли.
Кроме того, было высказано предположение об эффективности ингибирования ΡΌΕ10Α в моделях познавательного процесса и против негативных симптомов шизофрении, в результате современных исследований ίη νίνο, в которых этот механизм был связан с повышением социальности в тестах на социальное сближение/социальное избегание, обратный эффекту продолжительного введения ΜΚ-801 в тесте на вынужденное плавание, улучшению распознавания социальных запахов у мышей и улучшению распознавания новых объектов у крыс.
Уровень техники
В заявке \УО 2009/146358 раскрыты производные 2-фенил и 2-пиридинилимидазо[1,2-а]пиразин-8карбоксамида в качестве сиртуин-модулирующих соединений.
В работе Βίοοτ§. Меб. СЬет. Ьей. 17 (2007), 486-490 раскрыты [8-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-2-ил] [4-(пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1 ил]метанон;
[8-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-2-ил] (3 -фенилпиперидин-1 -ил)метанон;
[8-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин-2-ил] [4-(6-метилпиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1ил]метанон;
8-(4-метилпиперазин-1-ил)-№(2-фенилпропил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид в качестве антагонистов тО1иК1 (Κι в диапазоне 407-1204 нМ).
- 2 022012
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения, которые являются ингибиторами ΡΌΕ10. Как уже было указано выше, соединения, имеющие этот тип действия, вероятно применимы в лечении неврологических, психиатрических (и метаболических) расстройств. В частности, соединения по настоящему изобретению, по-видимому, применимы в антипсихотической терапии, обеспечивая расширенный терапевтический профиль, низкую склонность к ΕΡδ и меньшие нецелевые эффекты по сравнению с наблюдаемыми у современных антипсихотиков. Соединения по настоящему изобретению представляют собой активные в отношении ЦНС сильнодействующие соединения, которые проявляют эффективность в доклинических поведенческих моделях, в которых аналогичные положительные реакции демонстрируют известные клинически применимые антипсихотики, как, например, в ликвидации апоморфин-индуцированного стереотипного поведения (стереотипии) и фенциклидин (РСР)-индуцированной гиперлокомоции у грызунов. Кроме того, типовые соединения обращают эффекты гиперлокомоции, вызванные 8СН23390 - антагонистом рецептора Ό1, и поведенческие эффекты, вызванные истощением моноаминов у грызунов, например седативный эффект, наблюдаемый после введения резерпина, а также седативный эффект и каталепсию, вызванные Ко-4-1248. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут действовать в качестве дофамин-модулирующих агентов, ингибируя состояния дофаминэргической (Э2) гиперактивности и обращая состояния дофаминэргической (Ό1) гипоактивности.
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении ΡΌΕ10, где указанные соединения имеют формулу (I)
а также их стереоизомерным формам, где К1 выбран из группы, состоящей из радикалов формул (а-1), (а-2) и (а-3):
где каждый из К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из фтора; С1-4алкила; С1-4алкилокси и С1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора;
К9 означает водород или С1-4алкил;
каждый из Ш1, т2 и т3 независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; р2 выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый из ρι и р3 независимо выбран из 1 и 2; или
К1 выбран из группы, состоящей из незамещенного пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, трифторметила и С1-4алкилокси; и незамещенного тетрагидропиранила;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; трифторметила; С3-8циклоалкила; С1-4алкилокси и циано;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; С3-8циклоалкила и С1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора;
Не! представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила; пиримидинила; пиридазинила; пиразинила; пирролила; оксазолила; тиазолила; имидазолила; пиразолила; изотиазолила; изоксазолила; оксадиазолила и триазолила;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; С1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора; (дифторциклопропил)метила; (циклопропил)дифторметила; гидрокси-С1-4алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-4алкила; С1-4алкилокси-С1-6алкила; С1-4алкилокси;
С1-4алкилоксигруппы, замещенной 1, 2 или 3 атомами фтора; (С3-8циклоалкил)С1-4алкилокси; (С1-4алкилокси-С1-4алкил)окси; (С1-4алкил)карбонила; (С1-4алкил)карбонил-С1-4алкила;
(С3-8циклоалкил)карбонила; (С3-8циклоалкил)карбонил-С1-4алкила; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, трифтор- 3 022012 метила, трифторметокси, циано и С1-4алкилокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, трифторметила, трифторметокси, циано и С1-4алкилокси; незамещенного тетрагидрофуранила; тетрагидрофуранилметила; незамещенного тетрагидропиранила; тетрагидропиранилметила; пиридинилметила; хинолинилметила; (МК10К11)С1-4алкила и ΝΚ1θΚπ;
К5 представляет собой водород или фтор;
К10 и К11 независимо выбраны из водорода и С1-4алкила или взятые вместе с кольцевым атомом азота могут образовывать радикал формулы (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-3):
где каждый из К12, К13 и К14 независимо представляют собой С1-4алкил или С1-4алкилокси;
К15 представляет собой водород или С1-4алкил; каждый из ц1, с|2 и с|3 независимо выбран из θ, 1, 2, 3 и 4;
81 выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый из 52 и 83 независимо выбран из 1 и 2; а также их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Помимо этого, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства и к соединению формулы (I) для применения в лечении или профилактике неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в комбинации с дополнительным фармацевтическим агентом для лечения или профилактики неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний.
Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, отличающейся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешан с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I).
Помимо этого, настоящее изобретение относится к продукту, включающему соединение формулы (I) и дополнительный фармацевтический агент, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или профилактике неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний.
Подробное описание изобретения
Химические наименования соединений по настоящему изобретению были образованы в соответствии с правилами номенклатуры, согласованными СЬетюа1 ЛЬ81гас18 8егуюе (СЛ8), с использованием программы Лбуаисеб СЬетюа1 Эеуе1ортеп1. Игс. (ЛСЭ, версия продукта 1θ.θ1; сборка 15494, 1 декабря 2θθ6). В случае наличия таутомерных форм, образовывалось наименование изображенной таутомерной формы химической структуры. Однако должно быть ясно, что другая, не изображенная, таутомерная форма также входит в объем настоящего изобретения.
Определения.
Термин галоген, применяемый в настоящем описании самостоятельно или в качестве части наименования другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду, где фтор или хлор являются предпочтительными.
Термин С1-4алкил или С1-6алкил, используемый в настоящем описании самостоятельно или в качестве части наименования другой группы, если не указано иное, относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводородному радикалу, включающему, если не указано иное, от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода, который присоединен к остальной части молекулы простой связью, например метилу, этилу, пропилу, бутилу, 1-пентилу, 1-метилэтилу, 1,1-диметилэтилу, 2-метилпропилу и
3-метилбутилу.
Термин С3-8циклоалкил, используемый в настоящем описании самостоятельно или в качестве части наименования другой группы, если не указано иное, служит для обобщенного обозначения циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила.
Термин субъект в настоящем описании относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, который является или являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
- 4 022012
Термин терапевтически эффективное количество в настоящем описании означает такое количество действующего соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей, организме животного или человека, которая предполагалась исследователем, ветеринарным врачом, врачом или другим клиницистом и которая включает облегчение или ликвидацию симптомов подвергаемого лечению заболевания или расстройства.
Имеется в виду, что в настоящем описании термин композиция охватывает продукты, включающие указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любые продукты, которые непосредственно или косвенно образуются из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.
Имеется в виду, что термин лечение в настоящем описании относится ко всем действиям, которые могут замедлять, прекращать, задерживать или останавливать прогрессирование заболевания, но необязательно указывает на полное устранение всех симптомов.
Если не указано иное, гетероциклические заместители в К1, Не! и К4, например пиридинил, тетрагидропиранил, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой подходящий кольцевой атом углерода. Так, например, если Не! представляет собой пиридинил, он может быть пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, если не указано иное. Если Не! является пиридином и К4 отличается от водорода, то К4 предпочтительно размещен в мета- или пара-положении Не! по отношению к точке присоединения Не! к имидазо[1,2-а]пиразиновому ядру.
Заместители, охватываемые термином Не!, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой подходящий кольцевой атом углерода или подходящий гетероатом, если не указано иное. Не! в настоящем изобретении предпочтительно означает 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, предпочтительно связанное с циклической системой имидазо[1,2-а]пиразина через подходящий кольцевой атом углерода.
Настоящее изобретение охватывает все возможные стереоизомеры соединений формулы (I) по настоящему изобретению либо в форме чистых стереоизомеров, либо в форме смеси двух или нескольких стереоизомеров.
Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовместимые зеркальные изображения друг друга. Смесь пары энантиомеров в соотношении 1: 1 именуется рацематом или рацемической смесью.
Диастереоизомеры (или диастереомеры) представляют собой пространственные изомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. не являются зеркальными изображениями друг друга. Если соединение включает двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение включает циклоалкильную группу с двумя заместителями, эти заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение охватывает энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, Е, Ζ, цис- и транс-изомеры соединений, а также их смеси. Абсолютную конфигурацию указывают в соответствии с системой правил Канна-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме обозначают как К или 8. Разделенные на оптические изомеры соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризованного света.
Если приведено указание на конкретную стереоизомерную форму, это означает, что указанная форма практически свободна, т.е. смешана менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5%, в частности, менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Так, если указано, что соединение формулы (I) является, например, (К)-изомером, это означает, что данное соединение в основном свободно от (8)-изомера; если указано, что соединение формулы (I) является, например, Е-изомером, это означает, что данное соединение практически свободно от Ζ-изомера; если указано, что соединение формулы (I) является, например, цис-изомером, это означает, что это соединение практически свободно от трансизомера.
При использовании термина соединение формулы (I), в любом месте выше или ниже по тексту, имеется в виду, что этот термин также охватывает аддитивные соли, сольваты и стереохимически изомерные формы упомянутого соединения.
Термины стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы, применяемые выше или ниже по тексту, являются взаимозаменяемыми.
Ниже по тексту изложены предпочтительные особенности соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из группы, состоящей из радикала формулы (а-1); радикала формулы (а-2); радикала формулы (а-3); незамещенного пиридинила; пиридинила, замещенного галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилокси и незамещенного тетрагидропиранила;
каждый из К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из Ц-4алкила и С1-4алкилокси;
К9 выбран из водорода и С!-4алкила;
каждый из ть т2 и т3 независимо выбран из 0, 1 и 2;
- 5 022012 р2 выбран из 2 и 3; каждый из ρι и р3 равен 1;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; этила; проп-2-ила; трифторметила; циано; метокси и циклопропила;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; трифторметила; 3,3,3-трифторпропила и циклопропила; и
Не! выбран из группы, состоящей из пиридинила; пиримидинила; 1Н-пирролила; оксазолила; тиазолила; 1Н-имидазолила и 1Н-пиразолила;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; С1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора; (дифторциклопропил)метила; (циклопропил)дифторметила; гидрокси-С1-4алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-4алкила; С1-4алкилокси-С1-6алкила; С1-4алкилокси;
С1-4алкилоксигруппы, замещенной 1, 2 или 3 атомами фтора; (С3-8циклоалкил)С1-4алкилокси; (С1 -4алкилокси-С1 -4алкил)окси; (С -4алкил)карбонил-С -4алкила; (С3-8циклоалкил)карбонил-С1 -4алкила; незамещенного фенила; фенила, замещенного галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом, трифторметокси, циано или С1-4алкилокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом, трифторметокси, циано или С1-4алкилокси; незамещенного тетрагидрофуранила; тетрагидрофуранилметила; незамещенного тетрагидропиранила; тетрагидропиранилметила; пиридинилметила; хинолинилметила; (ИК10К11)С1-4алкила и ΝΚ10Κ11;
К10 и К11 независимо выбраны из водорода и С1-4алкила или взятые вместе с кольцевым атомом азота могут образовывать радикал формулы (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-3);
каждый из К12, К13 и К14 независимо выбран из С1-4алкила или С1-4алкилокси;
К15 выбран из водорода и С1-4алкила; каждый из Ц1, ср и ср выбран из 0, 1 и 2; к1 выбран из 2 и 3;
каждый из к2 и к3 равен 1;
К5 соответствует данному выше определению, а также их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
К1 выбран из группы, состоящей из радикала формулы (а-1), радикала формулы (а-2); незамещенного пиридин-3-ила и незамещенного пиридин-4-ила;
каждый из т1, т2 и т3 равен 0; р2 выбран из 2 и 3; каждый из ρ1 и р3 равен 1;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; фторэтила; фторпропила; дифторэтила; трифторметила; трифторэтила; (дифторциклопропил) метила; гидрокси-С1-4алкила; С3-8циклоалкила; (С3-8циклоалкил)С1-4алкила; С1-4алкилокси-С1-6алкила; С1-4алкилокси; трифторметилокси; трифторэтилокси; (С3-8циклоалкил)С1-4алкилокси; (С1-4алкилокси-С1-4алкил)окси; (С1-4алкил) карбонилС1-4алкила; (С3-8циклоалкил)карбонил-С1-4алкила; незамещенного фенила; фенила, замещенного галогеном; незамещенного бензила; бензила, замещенного галогеном; незамещенного тетрагидрофуранила; незамещенного тетрагидропиранила; тетрагидрофуранилметила; тетрагидропиранилметила; пиридинилметила; хинолинилметила; (NК10К11)С1-4алкила и ΝΕ10^1;
К10 и К11 независимо представляют собой водород или С1-4алкил или взятые вместе с атомом азота могут являться радикалом формулы (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-3);
К12 означает С1-4алкилокси; к1 равен 2; ср выбран из 0 и 1; каждый из ср и ср равен 0; каждый из к2 и к3 равен 1;
К15 является водородом; и
К2, К3, Не! и К5 соответствует данному выше определению;
а также к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерной форме, где
К1 выбран из группы, состоящей из незамещенного морфолин-4-ила; незамещенного пиридин-3ила; незамещенного пиридин-4-ила и незамещенного пирролидин-1-ила;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; этила; проп-2-ила; трифторметила; циано; метокси и циклопропила;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; трифторметила; 3,3,3-трифторпропила и циклопропила; и
Не! выбран из группы, состоящей из пиридин-2-ила; пиридин-3-ила; пиридин-4-ила; пиримидин-5ила; 1Н-пиррол-3-ила; 1,3-оксазол-4-ила; 1,3-тиазол-5-ила; 1Н-имидазол-5-ила и 1Н-пиразол-5-ила;
- 6 022012
К4 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; этила; проп-2-ила; 2-метилпропила;
2-фторэтила; 3-фторпропила; 2,2-дифторэтила; 2,2,2-трифторэтила; 2,2-дифторциклопропилметила; 2-гидроксиэтила; циклопропила; циклопропилметила; метилокси; 1-метилэтилокси; этилоксиметила; 2-метилоксиэтила; 2-этилоксиэтила; 3-метилоксипропила; 1-метокси-1-метилэтила;
1- этокси-1-метилэтила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-(1-метилэтокси)этила; 3-метоксипропила;
2- метоксипропила; 1-метоксипроп-2-ила; 1-метоксибут-2-ила; 2-метокси-3-метилбутила;
3- метокси-3-метилбутила; 3-метоксибутила; 2,2,2-трифторэтилокси; циклопропилметилокси; (2-метилоксиэтил)окси; 2-метокси-2-метилпропилокси; 2-оксопропила; 3-оксобутила; 2-циклопропил-2оксоэтила; 4-фторфенила; 2-хлорбензила; 4-хлорбензила; тетрагидрофуран-3-ила; тетрагидро-2Н-пиран4- ила; тетрагидрофуран-2-илметила; тетрагидро-2Н-пиран-2-илметила; тетрагидро-2Н-пиран-4илметила; пиридин-2-илметила; пиридин-3-илметила; пиридин-4-илметила; хинолин-2-илметила; (1-метилэтил)амино; пирролидин-1-ила; пиперазин-1-ила; морфолин-4-ила; 3-метоксипирролидин-1-ила; 2-пирролидин-1-илэтила и 2-морфолин-4-илэтила;
К5 представляет собой водород или фтор, или к фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерной форме, где
К1 выбран из незамещенного морфолин-4-ила или незамещенного пиридин-4-ила;
К2 означает метил;
К3 означает водород;
Не! выбран из группы, состоящей из пиридин-3-ила; пиримидин-5-ила; 1Н-пиррол-3-ила; 1,3-тиазол-5-ила и 1Н-пиразол-4-ила;
К4 выбран из группы, состоящей из 2-метилпропила; циклопропила; этилоксиметила; 2-метилоксиэтила; 1-метокси-1-метилэтила; (2-метилоксиэтил)окси; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила и пиперазин-1-ила;
К5 означает водород, или к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений.
В отдельном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерной форме, где
К1 выбран из группы, состоящей из 4-морфолинила и незамещенного пиридин-4-ила;
К2 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; трифторметила; С3-8циклоалкила и С1-4алкилокси;
К3 означает водород;
Не! выбран из группы, состоящей из пиридинила и пиримидинила;
К4 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; С3-8циклоалкила; С1-4алкилокси-С1-балкила; (С3-8циклоалкил)С1-4алкилокси; (С1-4алкилокси-С1-4алкил)окси; незамещенного тетрагидропиранила;
4-морфолинила и 1-пиперазинила;
К5 означает водород, или к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений.
В отдельном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
К1 выбран из группы, состоящей из морфолин-4-ила и незамещенного пиридин-4-ила;
К2 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; С3-8циклоалкила и циано;
К3 означает водород;
Не! выбран из группы, состоящей из пирролила; оксазолила; тиазолила и пиразолила;
К4 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; С1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора; (дифторциклопропил)метила; С1-4алкилокси-С1-балкила; (С1-4алкил)карбонил-С1-4алкила; незамещенного тетрагидрофуранила; тетрагидрофуранилметила; тетрагидропиранилметила и пиридинилметила;
К5 означает водород, или к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), имеющим формулу (Ι-а) или (!-Ь):
- 7 022012 где К1, К2, К3 и К4 соответствуют данным выше определениям и X означает СК5 или N.
В другом отдельном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (1-а), где
К1 выбран из 4-морфолинила и незамещенного пиридин-4-ила;
К2 выбран из группы, состоящей из метила; этила; трифторметила; метокси и циклопропила;
К3 означает водород;
К4 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; С3-8циклоалкила; С1-4алкилокси-С1-6алкила; (С3-8циклоалкил)С1-4алкилокси; (С1-4алкилокси-С1-4алкил)окси; незамещенного тетрагидропиранила и
4- морфолинила;
X означает СК5 или Ν;
К5 означает водород, или к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений.
В еще одном отдельном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (Ι-Ь), где
К1 выбран из группы, состоящей из морфолин-4-ила и незамещенного пиридин-4-ила;
К2 выбран из группы, состоящей из метила; этила; циано и циклопропила;
К3 означает водород;
К4 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; С1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора; (дифторциклопропил)метила; С1-4алкилокси-С1-6алкила; (С1-4алкил)карбонил-С1-4алкила; незамещенного тетрагидрофуранила; тетрагидрофуранилметила; тетрагидропиранилметила и пиридинилметила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К1 выбран из морфолин-4-ила и пиридин-4-ила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К1 представляет собой морфолин-4-ил.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К2 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; трифторметила; С3-8циклоалкила; С1-4алкилокси и циано.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К2 представляет собой С1-4алкил.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К2 представляет собой С1-4алкил и К3 является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К2 представляет собой метил и К3 является водородом.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Не! означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила; пиримидинила; пирролила; оксазолила; тиазолила и пиразолила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Не! означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила; пиримидинила; оксазолила и тиазолила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Не! выбран из группы, состоящей из пиридинила; пиримидинила и тиазолила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Не! выбран из группы, состоящей из пиридин-3-ила; пиримидин-5ила и 1,3-тиазол-5-ила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Не! выбран из группы, состоящей из пиридин-3-ила и пиримидин5- ила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Не! представляет собой пиридин-3-ил.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Не! представляет собой 1,3-тиазол-5-ил.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантах осуществления, в которых К4 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; С3-8циклоалкила; С1-4алкилокси-С1-6алкила; (С1-4алкилокси-С1-4алкил)окси; незамещенного тетрагидропиранила; 4-морфолинила и пиперазин-1-ила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К4 выбран из группы, состоящей из 2-метилпропила; циклопропила; этилоксиметила; 2-метилоксиэтила; 1-метокси-1-метилэтила; (2-метилоксиэтил)окси; тетрагидро-2Нпиран-4-ила; морфолин-4-ила и пиперазин-1-ила.
- 8 022012
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К4 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; С3-8циклоалкила; С1_4алкилокси-С1_6алкила; (С1_4алкилокси-С1_4алкил)окси; незамещенного тетрагидропиранила и морфолин-4-ила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К4 выбран из группы, состоящей из 2-метилпропила; циклопропила; этилоксиметила; 2-метилоксиэтила; 1-метокси-1-метилэтила; (2-метилоксиэтил)окси; тетрагидро-2Нпиран-4-ила и морфолин-4-ила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К4 выбран из группы, состоящей из 2-метилоксиэтила и тетрагидро2Н-пиран-4-ила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К4 выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и С1 -4алкилокси-С1 -6алкила.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К4 выбран из группы, состоящей из 2-метилпропила и 2-метилоксиэтила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых К5 означает водород.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (Ι-а), в которых X означает СН.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (Ι-а), в которых X означает N.
Считается, что все возможные комбинации показанных выше представляющих интерес вариантов осуществления входят в объем настоящего изобретения.
Особенно предпочтительные соединения могут быть выбраны из группы, включающей следующие соединения:
3-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил1-2-метил-З-(4морфолинил)-имидазо[1, 2-а]пиразин;
3-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил1-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-З-(2-метил-4-пиридинил)-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-[(15)-2-метокси-1-метилэтил]-1Н-пиразол-4-ил]-2метил-8-(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(3-пиридинилметил)-1Нпиразол-4-ил]-имидазо[1, 2-а]пиразин;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-(1Н-пиррол-3-ил)-имидазо[1,2а]пиразин;
2- метил-З-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1, 2-а]пиразин;
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиррол-3-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(2-пиридинилметил)-1Нпиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- этил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-[(2-хлорФенил)метил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
- 9 022012
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(4-пиридинилметил)-1Нпиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)-2(трифторметил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-[(25)-2-метоксипропил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4 морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(1пирролидинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбонитрил;
2-циклопропил-3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- [[4-[2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин-3ил]-1Н-пиразол-1-ил]метил]хинолин;
3- [1-(2-этоксизтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-[(25)-2-метоксипропил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4 пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-(3-метоксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-З-[1-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-(3-метоксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(тетрагидро-3-фуранил)-1Нпиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил]-2метил-8-(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-[(1К)-2-метокси-1-метилэтил]-1Н-пиразол-4-ил]-2метил-8-(4-пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-[(1К)-2-метокси-1-метилэтил]-1Н-пиразол-4-ил]-2метил-8-(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
- 10 022012
1- [4-[2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил] 1Н-пиразол-1-ил]-2-пропанон;
3-[1-[(4-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-[(15)-2-метокси-1-метилэтил]-1Н-пиразол-4-ил]-2метил-8-(4-пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
4- [4-[2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил] 1Н-пиразол-1-ил]-2-бутанон;
2- метил-З-[1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4 пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-[(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8 (4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-З-[1-[2-(1-метилэтокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-8(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-[[тетрагидро-2Н-пиран-2ил]метил]-1Н-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-пиридинил)-3-[1-[[тетрагидро-2Н-пиран-2ил]метил]-1Н-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-[[2,2-дифторциклопропил]метил]-1Н-пиразол-4-ил]-2метил-8-(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1- [ 1-(метоксиметил)пропил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-[тетрагидро-3-фуранил]-1Нпиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-[[тетрагидро-2фуранил]метил]-1Н-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-[3-метоксибутил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-(3-фторпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
- 11 022012
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Нпиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-б-(4-морфолинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-[(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(3пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[1-[2-метокси-З-метилбутил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-З-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
1- циклопропил-2-[4-[2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил]-1Н-пиразол-1-ил]этанон;
2- циклопропил-3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-пиридинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)- 1Нпиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8 (4-пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
4- [2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-ΙΗпиразол-! -этанол ;
2-метил-З-[2-(2-метилпропил)-5-тиазолил]-8-(4-морфолинил) имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метокси-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-З-[2-(2-метилпропил)-4-оксазолил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-З-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метокси-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(1пирролидинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил) имидазо[1,2-а]пиразин;
- 12 022012
2-метил-З-[6-(1-метилэтокси)-3-пиридинил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил] имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-З-[2-(1-метилэтокси)-4-пиридинил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-циклопропил-3-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4· ил]-8-(4-пиридинил)-имидазо[1, 2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(2,2, 2-трифторэтокси)-3пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4морфолинил)-6-(3,3,3-трифторпропил)-имидазо[1,2—а]пиразин;
3-[6-(2-метокси-2-метилпропокси)-3-пиридинил]-2-метил-8(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[6-(циклопропилметокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[6-(2-метокси-2-метилпропокси)-3-пиридинил]-2-метил-8(4-пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-З-[6-(1-метилэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
2-циклопропил-З-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4· ил]-8-(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-циклопропил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)1Н-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- циклопропил-8-(4-пиридинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н· пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-8-(4-пиридинил)-3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)-3пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
6-циклопропил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2метил-8-(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-З-[2-(1-метилэтил)-1Н-имидазол-5-ил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
- 13 022012
3— [6— (4-фторфенил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[2-(1-пирролидинил)-4пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [6-(2-метоксиэтил]-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)- 6-(трифторметил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2,б-диметил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)-2(трифторметил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
Ы-(1-метилэтил)-4-[2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил]-2-пиридинамин;
3-[2-(2-метоксиэтил)-4-пиридипил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-(1-метилэтил)-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[б-(1-пирролидинил)-3пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метокси-З-[б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [б-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-З-(б-метил-3-пиридинил)-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-З-[б-[2-(1-метилэтокси)этил]-3-пиридинил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- (б-диклопропил-3-пиридинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[5-(2-метоксиэтил)-2-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[б-[(33)-3-метокси-1-пирролидинил]-3-пиридинил]-2-метил 8-(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
Ы—(1-метилэтил)-5-[2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил]-2-пиридинамин;
- 14 022012
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[б-(1-пиперазинил)-3пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)3-пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [б-(2-этоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил) имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[б-(1-метокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-З-[2-(2-метилпропил)-4-пиридинил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [б-(1-этокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-З-[б-(2-метилпропил)-3-пиридинил]-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [б-(этоксиметил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[б-[2-(1-пирролидинил)этил]-3пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
5-[2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-2пиридинэтанол;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил] имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [6-(3-метоксипропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[б-(З-метокси-З-метилбутил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-циклопропил-З-[б-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-8- (4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропокси)-3пиридинил]-8-(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[2-(4-морфолинил)-5пиримидинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(1пирролидинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(3-пиридинил) имидазо[1,2-а]пиразин;
- 15 022012
2- циклопропил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(4-морфолинил)-3пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- (2-метокси-5-пиримидинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
3-(6-этил-3-пиридинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
2-циклопропил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-3-пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]8-(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
2-метокси-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-8(4-морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2-циклопропил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(1-пиперазинил)-3пиридинил]-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- циклопропил-З-(б-этил-3-пиридинил)-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
3- [5-фтор-б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
3-[2-(2-метоксиэтил)-5-пиримидинил]-2-метил-8-(4морфолинил)-имидазо[1,2-а]пиразин;
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-(1Н-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2а]пиразин и
3- (б-этокси-5-фтор-З-пиридинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразин;
а также стереоизомерные формы, кислотно-аддитивные соли и сольваты перечисленных соединений.
Соли соединений по настоящему изобретению, предназначенные для применения в медицине, относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако другие соли могут найти применение при получении соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые можно получить, например, смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например хлористо-водородной, серной, фумаровой, малеиновой, янтарной, уксусной, бензойной, лимонной, винной, угольной или фосфорной кислот.
Напротив, указанные солевые формы можно превратить в соединения в форме свободного основания обработкой подходящим основанием.
Кроме того, если соединения по настоящему изобретению содержат кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. Типовые примеры кислот, которые могут применяться при получении фармацевтически приемлемых солей, включают, не ограничиваясь этим, уксусную, 2,2-дихлоруксусную, ацилированные аминокислоты, адипиновую, альгиновую, аскорбиновую, Ь-аспарагиновую, бензолсульфоновую, бензойную, 4-ацетамидобензойную, (+)-камфорную, камфорсульфоновую, каприновую, капроновую, каприловую, коричную, лимонную, цикламовую, этан-1,2-дисульфоновую, этансульфоновую,
2-гидрокси-этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, галактаровую, гентизиновую, глюкогептоновую, Ό-глюконовую, Ό-глюкуроновую, Ь-глутаминовую, бета-оксоглутаровую, гликолевую, гиппуровую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, (+)-Ь-молочную, (±)-ОЬ-молочную, лактобионовую, малеиновую, (-)-Ь-яблочную, малоновую, (±)-ОЬ-миндальную, метансульфоновую, нафталин-2сульфоновую, нафталин-1,5-дисульфоновую, 1-гидрокси-2-нафтойную, никотиновую, азотную, олеиновую, оротовую, щавелевую, пальмитиновую, памовую, фосфорную, Ь-пироглутаминовую, салициловую, 4-аминосалициловую, себациновую, стеариновую, янтарную, серную, дубильную, (+)-Ь-винную, родани- 1б 022012 сто-водородную, п-толуолсульфоновую, трифторметилсульфоновую и ундециленовую кислоты. Типовые примеры оснований, которые могут применяться при получении фармацевтически приемлемых солей, включают, не ограничиваясь этим: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, диметилэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Напротив, указанные солевые формы можно превратить в соединения в форме свободных кислот путем обработки подходящей кислотой.
Термин сольват относится к формам соединений, включающим присоединенный растворитель, а также к их солям, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм, включающих присоединенный растворитель, являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
В рамках настоящего изобретения химический элемент, упоминаемый, в частности, в связи с соединением формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетически, либо в природных количествах, либо в изотопно-обогащенной форме. Соединения формулы (I) с радиоактивными метками могут включать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3Н,
122! 123! 125! 131! 75βΓ 76^ 11С, 18Р, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из 3Н, С и Р.
Соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены в результате выполнения последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области. В частности, эти соединения можно получать согласно показанным ниже методикам синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с помощью известных в технике методик разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Затем указанные диастереомерные солевые формы разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и высвобождают из них энантиомеры действием щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы можно также получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифично.
Ниже показаны способы получения некоторых типовых соединений.
Способы получения.
Соединение формулы (I), в котором К1, К3, К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и Не! означает пиридинил, можно получать взаимодействием соединения формулы (II)
где К1 и К3 соответствуют данным ранее определениям;
К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; Ьа1о означает бром или йод, производным бороновой кислоты формулы (III)
где К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-Стрифенилфосфи^палладия^), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
В качестве альтернативы соединения формулы (I), в которых К1, К3, К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и Не! означает пиридинил, можно также получать взаимодействием соединения формулы (II), где К1 и К3 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано;
- 17 022012 и Ьа1о означает бром или йод, с производным бороната формулы (IV)
где К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Кроме того, соединение формулы (I), в котором К1, К3, К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и Не! означает пиридинил, можно получать взаимодействием соединения формулы (II), где К1 и К3 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и Ьа1о означает бром или йод, со станнильным производным формулы (V)
где К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящей неорганической соли, например бромида меди®, в подходящем инертном растворителе, например 1,4-диоксане, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
В качестве альтернативы соединение формулы (I), в котором К1, К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; К3 означает водород и Не! означает пиридинил, можно получать взаимодействием соединения формулы (VI)
где К1 соответствует данному ранее определению; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с галогенпиридином формулы (VII)
где К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям и На1о означает бром или йод, в присутствии подходящего катализатора, например ацетата палладия(П), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, например трициклогексилфосфина, в присутствии подходящего основания, например фосфата калия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (II), в котором
К1 означает радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3), представленный в описании как К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано;
К3 означает С1-4алкил или С3-8циклоалкил;
Ьа1о означает бром, можно получать взаимодействием соединения формулы (VIII)
о.
- 18 022012
Να) где к соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и соответствует данному выше определению, с металлоорганическим производным формулы К3Ы или К3М§Вг.
где К3 означает С1-4алкил или С3-8циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(11), в присутствии подходящего катализатора, например хлорида индия(111), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия или фосфата калия, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Уа)
Соединение формулы (II), в котором К1 означает '—У; к2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; К3 означает трифторметил-С1-3алкил, можно получать взаимодействием соединения формулы (VIII), где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и
ЕТ) соответствует данному выше определению, с цинкорганическим реагентом формулы Ζη(Κ3)2, где К3 означает трифторметил-С1-3алкил, в присутствии подходящего катализатора, например бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорида, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Цинкорганический реагент формулы Ζη(Ρ3)2. где К3 означает трифторметил-С1-3алкил, можно получать ίη κίΐιι взаимодействием соединения формулы К3-ЬО, где К3 означает трифторметил-С1-3алкил и ЬО является уходящей группой, например галогеном, т.е. хлором, бромом или йодом, с цинком и 1,2-дибромэтаном в присутствии подходящего хлорсиланового производного, например хлортриметилсилана, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, и в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединения формулы К3-ЬО, где К3 означает трифторметил-С1-3алкил и ЬО является уходящей группой, например галогеном, т.е. хлором, бромом или йодом, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы (II), в котором К1 означает У-9; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; К3 означает трифторметил и Ьа1о означает бром, можно получать взаимодействием соединения формулы (VIII), где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с метилфторсульфонилдифторацетатом, в присутствии подходящего катализатора, например йодида медиД), в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (VIII), в котором К2 соответствует данному ранее определению, за исключеν7) „ нием циано; и соответствует данному ранее определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (IX)
где К соответствует данному ранее определению, за исключением циано, н-Ха) , л ίν л ι N АI с производным амина формулы ^, где соответствует данному ранее определению, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например АС^ в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединения формулы (IX), в которых К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием интермедиата формулы (X)
- 19 022012
где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с Ν-бромсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например ЭСМ, в подходящих условиях, например при соответствующей температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 60°С, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (X), в котором К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XI)
с соединением формулы (XII) о
(XII) где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано;
Ьа1о означает хлор или бром, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например Е1ОН, изопропаноле или 1,2-диметоксиэтане, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (XII), в котором К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и На1о означает хлор или бром, можно приобрести в готовом виде или получить по методикам, аналогичным описанным в работе Оаибгу, М., Мащие!, А., Огдатс 8уп1Нс5С5, 1976, 55.
Соединение формулы (XI) можно получить взаимодействием соединения формулы (XIII)
с Ν-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например АС^ в присутствии подходящей кислоты, например трифторуксусной кислоты, в подходящих условиях, например при температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 25°С, в течение периода времени, гарантирующего завершение реакции.
Соединение формулы (II), в котором К1 представляет собой να);
К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; К3 означает водород; Э соответствует данному выше определению и Ьа1о означает бром или йод, можно получать взаимодействием соединения формулы (XIV)
где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано;
Ьа1о означает бром или йод, с производным амина формулы н Ν·3), где Ύ соответствует данному ранее определению, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например АС^ в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (XIV), где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и На1о означает бром или йод, можно получать взаимодействием интермедиата формулы (XV)
- 20 022012
С1
(XV) где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с Ν-бром- или Ν-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например ЭСМ, в подходящих условиях, например при температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 60°С, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (XV), в котором К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XIII) с соединением формулы (XII), где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и Ьа1о означает хлор или бром, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например Е!ОН, изопропаноле или 1,2-диметоксиэтане, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (XII) можно получать, как описано выше по тексту.
Соединение формулы (II), в котором К1 представляет собой пиридинил, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилокси, или тетрагидропиранил; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; К3 означает водород и Ьа1о означает бром или йод, можно получать взаимодействием соединения формулы (VI), в котором К1 представляет собой пиридинил, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилокси, или тетрагидропиранил; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с Ν-бром- или Ν-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например ЭСМ, в подходящих условиях, например при температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 60°С, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (VI), в котором К1 представляет собой пиридинил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилокси; и К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XV), где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с производным бороновой кислоты формулы К1В(ОН)2, где К1 представляет собой пиридинил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилокси, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (VI), в котором К1 означает тетрагидропиранил и К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XVI)
где К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с водородом в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН или Е!ОН, в подходящих условиях, например при температуре, как правило, находящейся в пределах от 25 до 40°С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН, Е!ОН, Е!ОАс или Όί',Μ или их смесях, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 40 до 100°С.
Соединение формулы (XVI), в котором К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XV), где К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, с пинаколовым эфиром 3,6-дигидро-2Нпиран-4-бороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, на- 21 022012 пример при нагревании до необходимой температуры, либо стандартным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты можно получить по методикам, аналогичным описанным в заявке Οίιι. Υ. с1 а1., \УО 2004/075846 А2.
Соединение формулы (VI), в котором К1 представляет собой XX и К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XV), где К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, с реагентом формулы н XX; XX соответствует данному ранее определению, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например АСЫ, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо стандартным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
В качестве альтернативы соединение формулы (II), в котором К1 представляет собой XX; К2 означает С1-4алкилокси; К3 является водородом и На1о означает бром или йод, можно также получать взаимодействием соединения формулы (VI;·!)
XX соответствует данному ранее определению и А1к' представляет собой С1-4алкильную групгде пу, с Ν-бром или Ν-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например ΌΟΜ, в подходящих условиях, например при соответствующей температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 25°С, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
να) 1
Соединение формулы (νΐα), в котором соответствует данному ранее определению и А1к означает С1-4алкил, можно получать взаимодействием соединения формулы (XVII)
XX соответствует данному ранее определению, с реагентом формулы А1к1 -ЬО, где А1к1 означагде ет С1-4алкил и ЬО является уходящей группой, например галогеном, т.е. хлором, бромом или йодом, в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо под действием микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы А1к1-ЬО, в котором А1к1 означает С1-4алкил и ЬО является уходящей группой, например галогеном, т.е. хлором, бромом или йодом, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы (XVII), в котором XX соответствует данному ранее определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (XVIII)
где соответствует данному ранее определению, с бромуксусной кислотой в подходящем инертном растворителе, например изопропаноле, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (XVIII), где XX соответствует данному ранее определению, можно приобретать в готовом виде либо получать взаимодействием соединения формулы (XIII) с реагентом формулы
- 22 022012 Н 40, где 40 соответствует данному ранее определению, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например ЛС^ в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо стандартным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (1а)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; К4 означает А1к2-оксиэтил и А1к2 представляет собой С1-4алкил, может быть получено взаимодействием соединения формулы (XIX)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям;
К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, со спиртом формулы А1к2-ОН, где А1к2 означает С1-4алкил, в присутствии подходящего основания, например натриевой или калиевой соли соответствующего спирта, в подходящем инертном растворителе, например соответствующем спирте, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
В качестве альтернативы соединение формулы (1а), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; К4 означает А1к2-оксиэтил и А1к2 представляет собой С1-4алкил, может быть получено взаимодействием соединения формулы (XIX), где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям и К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, с производным спирта формулы А1к2-ОН, где А1к2 означает С1-4алкил, в присутствии подходящей кислоты, например гидросульфата калия, в подходящем инертном растворителе, например соответствующем спирте, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Спирт формулы А1к2-ОН можно приобрести в готовом виде или, в качестве альтернативы, его можно получить по методике, аналогичной описанной в заявке Моге1, Р. И8 2008102028 А1.
Соединение формулы (!Ь)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям;
К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано;
К4 означает Ν^0^1 и К10 и К11 соответствуют данным ранее определениям, можно получать взаимодействием соединения формулы (XIX), где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям и К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, с реагентом формулы Νβ’^’Η, где К10 и К11 соответствуют данным ранее определениям, в присутствии подходящего основания, например трет-бутоксида натрия, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
- 23 022012
Соединение формулы (I), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; и К4 представляет собой этил, можно получать взаимодействием соединения формулы (XIX), где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям и К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, с водородом в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 25 до 40°С.
Соединение формулы (XIX), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям и К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XX)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям;
К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, с соединением формулы (XXI)
(XXI) в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы ^с), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; К4 означает тетрагидропиранил и Нс1 означает пиридинил, также можно получать взаимодействием соединения формулы (XXII)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям;
К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, с водородом в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, как правило, находящейся в пределах от 25 до 40°С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН, ΕΐΘΗ, Е1ОЛс или ΌΟΜ или в их смесях, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 40 до 100°С.
Соединение формулы (XXII), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям и К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XX), где К1, К2, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям, с пинаколовым эфиром 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
- 24 022012
Пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты можно получить, как описано выше по тексту.
Соединение формулы (И)
где К1, К3, К5 соответствуют данным ранее определениям;
К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; К4 означает радикал формулы (Ь-1);
81 соответствует данному ранее определению;
А1к3 означает С1-4алкил, можно получать взаимодействием соединения формулы (XXIII)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям;
К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано;
81 соответствует данному ранее определению, с реагентом формулы А1к3-ЬС, где А1к3 означает С1-4алкил и ЬО представляет собой уходящую группу, например галоген, т.е. хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии подходящего основания, например трет-бутоксида натрия, в присутствии подходящего краун-эфира, например 18-краун-6, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 25 до 80°С.
Реагент формулы А1к3-ЬО, где А1к3 представляет собой С1-4алкил и ЬО представляет собой уходящую группу, например галоген, т.е. хлор, бром или йод, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы (I), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; К4 означает ЫК^К11 и К10 и К11 соответствуют данным ранее определениям, можно получать взаимодействием соединения формулы (XX), где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с реагентом формулы К10К11ЫН, где К10 и К11 соответствуют данным ранее определениям, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например АСЫ, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
В качестве альтернативы соединение формулы (I), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; К4 означает ХК.10КП и К10 и К11 соответствуют данным ранее определениям, можно также получать взаимодействием соединения формулы (XX), где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с реагентом формулы К10К11ЫН, где К10 и К11 соответствуют данным ранее определениям, в присутствии подходящего катализатора, например ацетата палладия(П), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, например рацемического 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, и в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия, в подходящем инертном растворителе, например толуоле, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (I), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; К4 означает С1-4алкил или С3-8циклоалкил и Не! представляет собой пиридинил, можно также получать взаимодействием соедине- 25 022012 ния формулы (XX), где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с реактивом Гриньяра формулы К4МдНа1о, где К4 означает С1-4алкил или С3-8циклоалкил и галоген представляет собой хлор, бром или йод, в присутствии подходящего катализатора, например [1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан]дихлорникеля(П), в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 15°С.
Реактивы Гриньяра формулы К4МдНа1о, где К4 означает С1-4алкил или С3-8циклоалкил, и галоген представляет собой хлор, бром или йод, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы (I), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил, С1-4алкил или С3-8циклоалкил и Не! означает пиридинил, можно также получать взаимодействием соединения формулы (XX), где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с цинкорганическим реагентом формулы 2и(К4)2, где К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил, С1-4алкил или С3-8циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуре, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Реагент формулы 2и(К4)2, где К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил, С1-4алкил или С3-8циклоалкил, можно приобрести в готовом виде или, в качестве альтернативы, можно получить взаимодействием соединения формулы К4-Ьа1о, где К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил, С1-4алкил или С3-8циклоалкил и Ьа1о означает йод, с цинком и 1,2-дибромэтаном в присутствии подходящего производного хлорсилана, например хлортриметилсилана, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, и в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 25 до 100°С.
Реагенты формулы К4-Ьа1о, где К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил, С1-4алкил или С3-8циклоалкил и На1о означает йод, можно приобрести в готовом виде или, в качестве альтернативы, можно также получить взаимодействием соединения формулы К4-Ьа1о, где К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил, С1-4алкил или С3-8циклоалкил и Ьа1о означает хлор или бром, с йодидом натрия в подходящем инертном растворителе, например ацетоне, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от 25 до 40°С.
Соединения формулы К4-Ьа1о, где К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил, С1-4алкил или С3-8циклоалкил и На1о означает хлор или бром, можно приобрести в готовом виде.
В качестве альтернативы соединение формулы (I), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; К4 означает С1-4алкил или С3-8циклоалкил, фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом, трифторметокси, циано или С1-4алкилокси; и Не! означает пиридинил, можно также получать взаимодействием соединения формулы (XX), где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с производным бороновой кислоты формулы К4В(ОН)2, где К4 означает С1-4алкил, С3-8циклоалкил, фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом, трифторметокси, циано или С1-4алкилокси, в присутствии подходящего катализатора, например ацетата палладия(П), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, например трифенилфосфина или 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила, в присутствии подходящего основания, например фосфата калия, в подходящем инертном растворителе, например толуоле, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Производное бороновой кислоты формулы К4В(ОН)2, где К4 означает С1-4алкил, С3-8циклоалкил, фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом, трифторметокси, циано или С1-4алкилокси, можно приобретать в готовом виде или получать по методикам, известным специалистам в данной области техники.
Соединение формулы (XX), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям и К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (II), где К1 и К3 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; и На1о означает бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы (XXIV)
- 26 022012
где К5 соответствует данному ранее определению, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(θ), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Производное бороновой кислоты формулы (XXIV), где К5 соответствует данному ранее определению, можно приобретать в готовом виде или, в качестве альтернативы, можно получать взаимодействием галогенпиридина формулы (XXV)
(XXV) где К5 соответствует данному ранее определению и На1о означает бром или йод, с триизопропилборатом, в присутствии подходящего основания, например н-бутиллития, в присутствии подходящего диамина, например Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилендиамина, в подходящем инертном растворителе, например Εΐ2Ο, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до 25°С.
Галогенпиридин формулы (XXV), где К5 соответствует данному ранее определению и Ьа1о означает бром или йод, можно приобретать в готовом виде.
Соединение формулы (II) можно получать описанными выше путями.
В качестве альтернативы соединение формулы (XX), в котором К1 и К3 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; и К5 означает фтор, можно получать взаимодействием соединения формулы (Ш)
где К1 и К3 соответствуют данным ранее определениям;
К2 соответствует данному выше определению, за исключением циано;
К4 означает этокси и находится в орто-положении к пиридинильному атому азота;
К5 означает фтор, с оксихлоридом фосфора в присутствии подходящего основания, например Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в подходящем инертном растворителе, например АС^ в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Бороновую кислоту формулы (III), в которой К4 и К5 соответствуют данным выше определениям, можно приобрести в готовом виде. В качестве альтернативы бороновую кислоту формулы (III), в которой К4 и К5 соответствуют данным выше определениям, можно получить взаимодействием галогенпиридина формулы (VII), где К4 и К5 соответствуют данным выше определениям и На1о означает бром или йод, с триизопропилборатом, в присутствии подходящего основания, например н-бутиллития, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от -78 до 25°С.
Производное бороната формулы (IV), в котором К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, можно приобрести в готовом виде. В качестве альтернативы соединение формулы (IV), в котором К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, можно также получать взаимодействием галогенпиридина формулы (VII), в котором К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям и Ьа1о представляет собой бром или йод, с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии подходящего катализатора, например [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), в присутствии подходящего основания, например ацетата калия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА или диметилсульфокси- 27 022012 де, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Станнильное производное формулы (V), в котором К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, можно получать взаимодействием галогенпиридина формулы (VII), в котором К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям и На1о означает бром или йод, с хлоридом трибутилолова, в присутствии подходящего катализатора, например н-бутиллития, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до 25°С.
Галогенпиридин формулы (VII), в котором К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям и На1о означает бром или йод, можно приобрести в готовом виде. В качестве альтернативы соединение формулы (VII), где К4 представляет собой С1-4алкилокси, С1-4алкилокси-С1-6алкилокси или С3-8циклоалкил-С1-4алкилокси; К5 соответствует данному ранее определению и На1о означает бром или йод, можно получать взаимодействием галогенпиридина формулы (XXV), где К5 соответствует данному ранее определению, На1о означает бром или йод и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинила, с реагентом формулы А1к4-ОН, где А1к4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил или С3-8циклоалкил-С1-4алкил, в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА или ДМСО, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Реагент формулы А1к4-ОН, в котором А1к4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-4алкил или С3-8циклоалкил-С1-4алкил, можно приобретать в готовом виде или, в качестве альтернативы, получать по методике, аналогичной описанной в заявке Моге1, Р. И8 2008102028 А1.
Соединение формулы (VII), в котором К4 означает ΝΡ10ΡΗ и К5 соответствует данному выше определению, можно также получать взаимодействием галогенпиридина формулы (XXV), где К5 соответствует данному ранее определению, Ьа1о означает бром или йод и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинила, с соединением формулы Ε.’^’ΝΗ, где К10 и К11 соответствуют данным ранее определениям, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, например АС^ в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Галогенпиридин формулы (VII), в котором К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил, С!-4алкил или С3-8циклоалкил; К5 соответствует данному ранее определению и Ьа1о представляет собой бром, можно получать взаимодействием галогенпиридина формулы (XXVI)
где К5 соответствует данному ранее определению и один из атомов брома находится в ортоположении по отношению к атому азота пиридинила, с цинкорганическим реагентом формулы Ζη(Ρ'1)2, где К4 означает С1-.1алкилокси-С1-6алкил, С1-4алкил или С3-8циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Реагент формулы Ζη^4®, где К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил, С1-4алкил или С3-8циклоалкил, можно получать, как описано выше.
Соединение формулы (VII), в котором К4 означает С1-4алкилокси-С1-6алкил; К5 соответствует данному ранее определению и Ьа1о представляет собой бром, можно получать взаимодействием соединения формулы (^Та)
Вг
(УИа) где К5 соответствует данному ранее определению;
А1к5 означает С1-4алкил, с реагентом формулы А1к6-ЬО, где А1к6 означает С1-6алкил и ЬО означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, например гидрида натрия или трет-бутоксида натрия, в присутствии подходящего краун-эфира, например 18-краун-6, в
- 28 022012 подходящем инертном растворителе, например ТГФ, и в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 0 до 40°С.
Реагенты формулы А1к6-ЬС, где А1к6 означает С1-6алкил и ЬО означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилокси группу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, можно приобретать в готовом виде.
Соединение формулы (У11Ь)
в котором К соответствует данному ранее определению, можно получить взаимодействием метилпиридина формулы (У11с)
где К5 соответствует данному ранее определению и метильная группа находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильной группы, с ДМФА в присутствии подходящего основания, например диизопропиламида лития, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при необходимой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до -10°С, с последующей реакцией ίη 8Йи с боргидридом натрия в подходящем инертном растворителе, например МеОН, в подходящих условиях, например при необходимой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -10 до 40°С.
Соединение формулы (У1И)
где К соответствует данному ранее определению, можно получать взаимодействием метилпиридина формулы (У11с), где К5 соответствует данному ранее определению, На1о означает бром или йод и метильная группа находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильной группы, с ацетоном в присутствии подходящего основания, например диизопропиламида лития, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до -10°С.
Метилпиридин формулы (У11с), где К5 соответствует данному ранее определению, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы (У1И)
Вг. Ме &
(У1М) в котором К5 соответствует данному выше определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (XXVI), где К5 соответствует данному выше определению, с ацетоном в присутствии подходящего основания, например н-бутиллития, в подходящем инертном растворителе, например толуоле, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до 25°С.
Соединение формулы (У11е)
в котором К5 соответствует данному выше определению; А1к2 означает С1-4алкил, можно получать взаимодействием соединения формулы (ХХУ11)
- 29 022012
Вг
(XXVII) где К5 соответствует данному выше определению, со спиртом формулы А1к2-ОН, где А1к2 представляет собой С1-4алкил, в присутствии подходящего основания, например калиевой или натриевой соли соответствующего спирта, в подходящем инертном растворителе, например соответствующем спирте, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
В качестве альтернативы соединение формулы (УПе), в котором К5 соответствует данному выше определению и А1к2 означает С1-4алкил, можно также получать взаимодействием соединения формулы (XXVII), где К5 соответствует данному выше определению, со спиртом формулы А1к2-ОН, где А1к2 означает С1-4алкил, в присутствии подходящей кислоты, например гидросульфата калия, в подходящем инертном растворителе, например соответствующем спирте, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Спирт формулы А1к2-ОН можно получать, как описано выше.
Соединение формулы (XVII), в котором К5 соответствует данному выше определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (XXVI), в котором К5 соответствует данному выше определению и один из атомов брома находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинила, с пинаколовым эфиром винилбороновой кислоты формулы (XXI) в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Пинаколовый эфир винилбороновой кислоты формулы (XXI) можно получать, как описано выше.
Соединение формулы (XXVI), в котором К5 соответствует данному выше определению, может быть приобретено в готовом виде.
В качестве альтернативы соединение формулы (УПе), в котором К5 соответствует данному ранее определению и А1к2 означает метил, можно также получать взаимодействием соединения формулы (XXVIII)
Вг
(ХХУШ)
Ме где К5 соответствует данному выше определению, с водородом в присутствии подходящего катализатора, например 5% родия на угле, в подходящем инертном растворителе, например Е!ОН, в подходящих условиях, например при необходимой температуре, которая, как правило, находится в пределах от 25 до 40°С.
Соединение формулы (XXVIII), в котором К5 соответствует данному выше определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (XXIX)
где К5 соответствует данному выше определению, с (метоксиметил)трифенилфосфония хлоридом, в присутствии подходящего основания, например нбутиллития, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при необходимой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до 25°С.
Соединение формулы (XXIX), в котором К5 соответствует данному выше определению, можно приобрести в готовом виде.
- 30 022012
Соединение формулы (Н)
в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным выше определениям;
К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; К4 означает А1к2-оксиэтил;
Не! представляет собой пиримидинил;
А1к2 является С1-4алкилом, можно получать взаимодействием соединения формулы (XXX)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным выше определениям;
К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, со спиртом формулы А1к2-ОН, где А1к2 является С1-4алкилом, в присутствии подходящей кислоты, например гидросульфата натрия, в подходящем инертном растворителе, например соответствующем спирте, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Спирт формулы А1к2-ОН, где А1к2 означает С1-4алкил, можно получать, как указано выше. Соединение формулы (XXX), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным выше определениям и К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XXXI)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным выше определениям;
К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с пинаколовым эфиром винилбороновой кислоты формулы (XXI) в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (XXXI), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным выше определениям и К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (1д)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным выше определениям;
К4 означает метоксигруппу, которая находится в орто-положении по отношению к азоту пиримидинила;
- 31 022012
К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с оксихлоридом фосфора в присутствии подходящего основания, например Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в подходящем инертном растворителе, например АС^ в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы Од), в котором К1 и К3 соответствуют данным выше определениям; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и Не! означает пиримидинил, можно получать взаимодействием соединения формулы (II), где К1 и К3 соответствуют данным выше определениям; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и На1о означает бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы (XXXII)
В(ОН)2 (XXXII) где К5 соответствует данному выше определению;
К4 означает метокси, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо стандартным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (!Н)
в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным выше определениям;
К2 соответствует данному ранее определению за исключением циано;
К4 означает МК^К11 и К10 и К11 соответствуют данным выше определениям, можно получать взаимодействием соединения формулы (II), где К1 и К3 соответствуют данным выше определениям; К2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и На1о означает бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы (XXXIII)
В(ОН)2 (ХХХПГ) где К5, К10 и К11 соответствуют данным выше определениям, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединения формулы (II) можно получать описанными выше способами.
Производное бороновой кислоты формулы (XXXIII), в котором К5, К10 и К11 соответствуют данным выше определениям, можно приобретать в готовом виде или, в качестве альтернативы, получать взаимодействием бороновой кислоты формулы (XXXIV)
где К5 соответствует данным ранее определениям и атом хлора находится в орто-положении по отношению к любому атому азота пиримидинила, с производным амина формулы К10К11NΗ, где К10 и К11 соответствуют данным выше определениям, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например АС^ в подходящих условиях,
- 32 022012 например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Бороновую кислоту формулы (XXXIV), в которой К5 соответствует данному выше определению, можно получать взаимодействием хлорпиримидина формулы (XXXV)
(XXXV) где К5 соответствует данному выше определению и Ьа1о означает хлор или бром, с триизопропилборатом, в присутствии подходящего основания, например н-бутиллития, в присутствии подходящего диамина, например Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилендиамина, в подходящем инертном растворителе, например Εΐ2Ο, в подходящих условиях, например при необходимой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до 25°С.
Галогенпиримидин формулы (XXXV), в котором К5 соответствует данному выше определению и Ьа1о означает хлор или бром, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы (Ι), в котором К1, Кз, К4 и К5 соответствуют данным выше определениям; К2 соответствует приведенному ранее определению, за исключением циано; и Не! означает пиразол, можно получать взаимодействием соединения формулы (XXXVI)
Ν—ΝΗ (XXXVI) где К1, К3 и К5 соответствуют данным выше определениям;
К2 соответствует приведенному ранее определению, за исключением циано, с реагентом формулы К4-ЬС, где К4, присоединенный к атому азота пиразола, соответствует данному выше определению и ЬО представляет собой уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия или Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА или АС^ и в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы К4-ЬО, в котором К4 соответствует данным выше определениям и ЬО означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы К4-ЬО, в котором К4 соответствует данным выше определениям и ЬО означает уходящую группу, например сульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, можно получать взаимодействием соединения формулы К4-ОН с сульфонилхлоридом, например метилсульфонилхлоридом, трифторметилсульфонилхлоридом или метилфенилсульфонилхлоридом, в присутствии подходящего основания, например пиридина или диизопропилэтиламина, в подходящем инертном растворителе, например ЭСМ. в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -10 до 25°С.
Соединение формулы (XXXVI), в котором К1, К3 и К5 соответствуют приведенным ранее определениям и К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, можно получить взаимодействием соединения формулы (II), где К1 и К3 соответствуют приведенным ранее определениям; К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; и Ьа1о представляет собой бром или йод, с боронатом формулы (XXXVII)
N
(XXXVII) где К5 соответствует приведенному выше определению, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) или комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с ЭСМ, в присутствии подходящего
- 33 022012 основания, например карбоната натрия или фосфата калия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды или 1,2-диметоксиэтана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
В качестве альтернативы соединение формулы (I), в котором К1, К3, К4 и К5 соответствуют данным выше определениям; К2 соответствует приведенному ранее определению, за исключением циано; и Не! означает пиразол, можно получать взаимодействием соединения формулы (II), где К1 и К3 соответствуют приведенным выше определениям; К2 соответствует приведенному ранее определению, за исключением циано; и На1о означает бром или йод, с соединением формулы (XXXVIII)
(ΧΧΧνίΠ) где К4 и К5 соответствуют данным выше определениям, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) или комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с ЭСМ. в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия или фосфата калия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана или 1,2-диметоксиэтана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (XXXVIII), в котором К4 и К5 соответствуют данным выше определениям, можно приобретать в готовом виде или, в качестве альтернативы, получать взаимодействием соединения формулы (XXXIX)
(XXXIX) где К5 соответствует данному ранее определению, с реагентом формулы К4-ЬС, где К4 соответствует данному выше определению и ЬС означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, например карбоната цезия или Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА или ΑΟΝ, и в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы К4-ЬС, где К4 соответствует данному выше определению, можно получать описанными выше способами.
Соединение формулы (XXXVIII), в котором К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, можно также получать взаимодействием соединения формулы (XXXIX), где К5 соответствуют данному ранее определению, с реагентом формулы К4-ОН, где К4 соответствуют данному ранее определению, в присутствии диизопропилазодикарбоксилата, в присутствии подходящего фосфинового лиганда, например трифенилфосфина, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, и в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Спирт формулы К4-ОН можно получать, как описано выше.
Соединение формулы (XXXVIIIа)
- 34 022012 в котором К5 соответствует приведенному выше определению и К4 означает метилкарбонилэтил, можно получать взаимодействием соединения формулы (XXXIX), где К5 соответствуют данному ранее определению, с метилвинилкетоном в присутствии подходящего основания, например 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, в подходящем инертном растворителе, например АСЫ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -10 до 25°С.
Соединение формулы (XXXVIII), в котором К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, можно также получать взаимодействием соединения формулы
где К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии подходящего катализатора, например [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), в присутствии подходящего основания, например ацетата калия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА или диметилсульфоксиде, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы ^Ь), в котором К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям, можно получать взаимодействием 4-йод-1Н-пиразола формулы (X^I)
где К5 соответствует приведенному ранее определению, с реагентом формулы К4-ЬС, где К4 соответствует данному выше определению и ЬО означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия или Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА или АСЫ, и в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
4-Йод-1Н-пиразол формулы (X^I), в котором К5 соответствует данному выше определению, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы К4-ЬО можно получать описанными выше способами.
Соединение формулы (X^а)
в котором К5 соответствует приведенному выше определению и А1к7 означает С3-4алкил или С3-8циклоалкил, можно получать взаимодействием 4-йод-1Н-пиразола формулы (X^I) с альфа-бромкетоном формулы ^П)
Ч1к7 (ХЬП) где А1к7 означает С1-4алкил или С3-8циклоалкил, в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия, в подходящем инертном растворителе, например АСЫ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая достигается либо обычным нагреванием, либо действием микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
альфа-Бромкетон формулы (X^II), в котором А1к7 представляет собой С1-4алкильную или С3-8циклоалкильную группу, можно либо приобретать в готовом виде, либо в качестве альтернативы получать способом, аналогичным описанному в работе Сатуейеу, М.к ТеКаНейгоп. 1987, 43(20), 4609-19.
- 35 022012
Соединение формулы (X^Ь)
в котором К5 соответствует приведенному выше определению и А1к8 и А1к2 представляют собой
С1-4алкил, можно получать взаимодействием соединения формулы
(ХЬс) где К5 соответствует приведенному выше определению и А1к8 представляет собой С1-4алкил, с соединением формулы А1к2-ЬО, где А1к2 представляет собой С1-4алкил и ЬО означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, и в подходящих условиях, например при требуемой для протекания реакции температуре, которая, как правило, находится в пределах от 0 до 40°С.
Реагент формулы А1к2-ЬО, где А1к2 представляет собой С1-4алкил, можно получать описанным выше способом.
Соединение формулы в котором К5 соответствует данному выше определению, можно получать взаимодействием 4-йод-1Н-пиразола формулы (X^I), где К5 соответствует данному выше определению, с реагентом формулы ЬО-А1к8-ОН, где ЬО означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси; и А1к8 представляет собой С1-4алкильную группу, в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Реагент формулы ЬО-А1к8-ОН, где ЬО означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, и А1к8 представляет собой С1-4алкил, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы (I), в котором К1, К4 и К5 соответствуют приведенным выше определениям; К2 означает циано; К3 представляет собой водород и Не! является пиразолилом, можно получать взаимодействием соединения формулы (X^III)
где К1, К4 и К5 соответствуют приведенным выше определениям;
К3 означает водород;
Не! является пиразолилом, с оксихлоридом фосфора, который, кроме того, играет роль растворителя, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединения формулы (X^III). в которых К1, К4 и К5 соответствуют приведенным выше определениям; К3 представляет собой водород и Не! является пиразолилом, можно получить взаимодействием соединения формулы (X^IV)
- 36 022012
где К1, К4 и К5 соответствуют приведенным выше определениям;
К3 представляет собой водород и Не! является пиразолилом, с гидроксидом аммония в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (ХЫУ), в котором К1, К4 и К5 соответствуют приведенным выше определениям; К3 представляет собой водород и Не! является пиразолилом, можно получать взаимодействием соединения формулы (ХЬУ)
где К1 соответствуют приведенному выше определению;
К3 представляет собой водород;
Ьа1о является бромом или йодом, в присутствии подходящего катализатора, например аддукта тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) с ИСМ, в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (ΧΕν), где К1 означает радикал формулы 9), который определен выше по тексту; и Ьа1о означает бром или йод, можно получать взаимодействием соединения формулы (ΧΕνΣ)
где Ьа1о означает бром или йод и К означает водород, η-να) ν7) л с производным амина формулы где соответствует приведенному выше определению, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например АС^ в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (ΧΡ-ν!), в котором Ьа1о означает бром или йод, можно получать взаимодействием соединения формулы (ХРАП) (ХЬУ11) с Ν-бром- или Ν-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например ИСМ, в подходящих условиях, например при необходимой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -10 до 60°С, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (ХРАП) можно получать взаимодействием соединения формулы (XIII) с этилбромпируватом либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например Ε!ΟΗ, изопропаноле или 1,2-диметоксиэтане, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (XIII) можно получать описанным ранее способом.
Соединение формулы (I), в котором К1 означает 9), К3 и К5 представляют собой атомы водорода;
- 37 022012
К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; К4 соответствует приведенному выше определению и Не! означает оксазолил, можно получать взаимодействием соединения формулы (X^УIII)
где К соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; να) '-ζ соответствует приведенному выше определению;
Ьа1о означает хлор, бром или йод, с амидом формулы К4СОЫН2 в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединения формулы (I), в которых К1 означает *θ; К3 и К5 представляют собой атомы водорода;
να) •-—Г ι
К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; К4 соответствует приведенному выше определению и Не! означает имидазолил, можно получать взаимодействием соединения формулы ^УШ), где К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, Ν3> соответствует приведенному выше определению и Ьа1о означает хлор, бром или йод, с амидином формулы ^ГС)
где К4 соответствует приведенному выше определению, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы ^БУШ), в котором К2 соответствует приведенному выше определению, за να) исключением циано соответствует приведенному выше определению и Ьа1о означает хлор, бром или йод, можно получать взаимодействием соединения формулы (Ь)
где К соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; να) ·-> соответствует приведенному выше определению, с Ν-бромсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в присутствии подходящего основания, например гидрокарбоната натрия, в подходящих условиях, например при пониженной температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до 25°С, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (Ь), в котором К2 соответствует приведенному выше определению, за исклюνα) „ чением циано; и соответствует приведенному выше определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (Ы)
- 38 022012
где К соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; να) '-х соответствует приведенному выше определению, с триметилсилил трифторметансульфонатом в подходящем инертном растворителе, например ЬСМ, в присутствии подходящего основания, например Ν,Ν-диизопропилэтиламина, в подходящих условиях, например при пониженной температуре, как правило, находящейся в пределах от -20 до 25°С, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (Ы), в котором К2 соответствует приведенному выше определению, за исνα) „ ключением циано; и ' соответствует приведенному выше определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (ЬП)
где К соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; να) '-х соответствует приведенному выше определению, с соответствующим реактивом Гриньяра, например метилмагнийбромидом, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при пониженной температуре, как правило, находящейся в пределах от -20 до 25°С, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (ЬП), в котором К2 соответствует приведенному выше определению, за исνα) „ ключением циано; и ' соответствует приведенному выше определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (ЬШ)
где К соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; να) '-х соответствует приведенному выше определению, с Ν,Ο-диметилгидроксиламином в присутствии подходящего реактива Гриньяра, например изопропилмагнийбромида, в подходящем инертном растворителе, например смеси ТГФ и ЬСМ, в подходящих условиях, например при пониженной температуре, как правило, находящейся в пределах от -20 до 25°С, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (ЬШ), в котором К2 соответствует приведенному выше определению, за исνα) „ ключением циано; и ' соответствует приведенному выше определению, можно получать взаимодейстν7) вием соединения формулы (XVIII), где •'Э соответствует приведенному выше определению, с этилхлорацетоацетатом в подходящем инертном растворителе, например Е!ОН, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
- 39 022012
Соединение формулы (XVIII) можно получать описанным выше способом.
Соединение формулы (I), в котором К1, К3, К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; и Не! представляет собой пирролил, можно получать взаимодействием соединения формулы (К)
где К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям;
К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, с реагентом формулы К4-ЬО, где К4 соответствует приведенному выше определению и присоединен по атому азота пиррола и ЬО означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы К4-ЬО можно получать описанными ранее способами.
Соединение формулы (И), в котором К1, К3 и К5 соответствуют данным ранее определениям и К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (II), где К1 и К3 соответствуют данным ранее определениям; К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; и На1о означает бром или йод, с соединением формулы (Ον)
(ЫУ) где К5 соответствует данному ранее определению, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.
Соединение формулы (БШ), в котором К5 соответствует данным ранее определениям, можно приобрести в готовом виде.
Соединение формулы (II) можно получать, как описано выше.
Соединение формулы (I), в котором К1, К4 и К5 соответствуют данным ранее определениям; К3 означает водород; К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; и Не! означает тиазолил, можно получать взаимодействием соединения формулы (VI), где К1 соответствует данному ранее определению; К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; и К3 означает водород, с соединением формулы (Εν) (ЬУ) где К4 и К5 соответствуют данным выше определениям, в присутствии подходящего катализатора, например ацетата палладия(П), в присутствии подходящего основания, например фосфата калия, и подходящего фосфинового лиганда, например третбутилдициклогексилфосфина, в подходящем инертном растворителе, например Ν-метилпирролидине, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который необходим для завершения реакции.
- 40 022012
Соединение формулы (БУ), в котором К4 и К5 соответствуют данным выше определениям, можно приобрести в готовом виде.
Соединения формулы (VI), в которых К1 соответствует данному выше определению; К2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано; и К3 означает водород, можно получать описанным выше способом.
Соединения формулы Н ΝΧ\ где соответствует данному выше определению, реагенты формулы К10КпМН, где к10 и К11 соответствуют данному выше определению, пинаколовые эфиры винилбороновой кислоты формулы (XXI), бороновые кислоты формулы (XXXII), соединения формулы (XIII) и соединения формулы (УРЛУ) можно приобрести в готовом виде.
Фармакология.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность фермента ΡΌΕ1θ, в частности активность фермента ΡΌΕ1θΑ, и, следовательно, повышают уровни сАМР или сОМР в клетках, которые экспрессируют ΡΌΕ1θ. Соответственно, ингибирование активности фермента ΡΌΕ1θ может найти применение при лечении заболеваний, вызванных недостаточным количеством сΑМΡ или ^ΜΡ в клетках. Ингибиторы ΡΌΕ1θ могут также приносить пользу в случаях, когда повышение количества сΑΜΡ или ^ΜΡ выше нормальных уровней приводит к терапевтическому эффекту. Ингибиторы ΡΌΕ1θ могут применяться для лечения расстройств периферической и центральной нервной системы, сердечнососудистых расстройств, рака, желудочно-кишечных заболеваний, эндокринных или метаболических заболеваний, а также урологических заболеваний.
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для производства лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в лечении или профилактике, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или профилактика которого подвергается влиянию или облегчается с помощью ингибирования фермента фосфодиэстераза 1θ. Настоящее изобретение относится также к применению соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или профилактика которого подвергается влиянию или облегчается с помощью ингибирования фермента фосфодиэстераза 1θ.
Настоящее изобретение относится также к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в лечении, профилактике, облегчении, регулировании или ослаблении риска различных неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, связанных с нарушением функции фосфодиэстеразы 1θ у млекопитающих, включая человека, лечение или профилактика которых подвергается влиянию или облегчается с помощью ингибирования фосфодиэстеразы 1θ.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения, профилактики, облегчения, регулирования или уменьшения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с нарушением функции фосфодиэстеразы 1θ у млекопитающих, включая человека, лечение или профилактика которых подвергается влиянию или облегчается с помощью ингибирования фосфодиэстеразы 1θ.
Если указано, что настоящее изобретение относится к применению соединения или композиции по настоящему изобретению для производства лекарственного средства, например, для лечения млекопитающего, имеется в виду, что такое применение в некоторых юрисдикциях следует интерпретировать как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему при необходимости, например лечения, эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению.
В частности, заболевания, которые могут подвергаться лечению с применением ингибиторов ΡΌΕ1θ либо индивидуально, либо в комбинации с другими лекарствами, включают, не ограничиваясь этим, такие заболевания, которые, как считается, частично опосредуются базальными ганглиями, префронтальной корой и гиппокампом.
Эти заболевания включают неврологические и психиатрические расстройства, выбранные из психотических расстройств и состояний; тревожных расстройств; двигательных расстройств; злоупотребления химическими веществами; аффективных расстройств; нейродегенеративных расстройств; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома нарушение внимания и/или познавательной способности; боли и метаболических расстройств.
Психотические расстройства и состояния, связанные с дисфункцией ΡΌΕ1θ, включают, в частности, одно или несколько из перечисленных ниже состояний или заболеваний: шизофрению, например параноидного, дезорганизованного, кататонического, недифференцированного или остаточного типа; шизоф- 41 022012 рениформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например маниакального или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, вызванное химическими веществами, например психоз, вызванный спиртом, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими наркотическими веществами, опиоидами или фенциклидином; расстройства личности параноидного типа и расстройства личности шизоидного типа.
Тревожные расстройства включают, в частности, паническое расстройство; агорафобию; специфические фобии; социальную фобию; обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; острое стрессовое расстройство; а также генерализованное тревожное расстройство.
Двигательные расстройства включают, в частности, болезнь Хантингтона и дискинезию; болезнь Паркинсона; синдром беспокойных ног и эссенциальный тремор. Кроме того, в число этих расстройств могут быть включены синдром Туретта и тиковые расстройства.
Расстройство центральной нервной системы, в частности, представляет собой расстройство, связанное с химическими веществами, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем; алкогольной зависимости; алкогольной абстиненции; бреда, вызванного алкогольной абстиненцией; психотического расстройства, вызванного алкоголем; амфетаминовой зависимости; амфетаминовой абстиненции; кокаиновой зависимости; кокаиновой абстиненции; никотиновой зависимости; никотиновой абстиненции; опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции.
Аффективные расстройства и аффективные эпизоды включают, в частности, депрессию, маниакальные состояния и биполярные расстройства. Предпочтительно аффективные расстройства выбраны из группы биполярных расстройств (I и II); циклотимического расстройства; депрессии; дистимического расстройства; большого депрессивного расстройства и аффективных расстройств, вызванных химическими веществами.
Нейродегенеративные расстройства включают, в частности, болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; деменцию, например болезнь Альцгеймера; мультиинфарктную деменцию; деменцию, связанную со СПИДом, или фронто-темпоральную деменцию. Нейродегенеративные расстройства или состояния включают нейродегенерацию срединных шипиковых нейронов стриатума.
Расстройства или состояния, включающие в качестве симптома нарушение внимания и/или познавательной способности, включают, в частности, деменцию, например болезнь Альцгеймера; мультиинфарктную деменцию; алкогольную деменцию или деменцию, связанную с химическими веществами; деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга; деменцию, связанную с болезнью Хантингтона; деменцию, связанную с болезнью Паркинсона; деменцию, связанную со СПИДом; другие заболевания, включая бредовые состояния; амнестическое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; задержку умственного развития; нарушение способности к обучению; синдром дефицита внимания и гиперактивности (АЭНЭ) и возрастное нарушение когнитивных способностей.
Боль включает, в частности, острые и хронические болевые состояния, сильную боль, неустранимую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль.
Метаболические расстройства включают, в частности, диабет, в том числе 1 или 2 типа, и связанные с ним расстройства, например ожирение. Другие родственные расстройства включают синдром X, ухудшенную переносимость глюкозы, нарушение уровней глюкозы натощак, гестационный диабет, диабет зрелого типа у молодых (ΜΟΌΥ), латентный аутоиммунный диабет взрослых (ЬАЭА), диабетическую дислипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию и невосприимчивость к инсулину.
Кроме того, поскольку рост некоторых раковых клеток подавляется действием сАМР и сСМР, соединения по настоящему изобретению могут найти применение при лечении раковых заболеваний, например почечной карциномы и рака груди.
Психотическое расстройство предпочтительно выбрано из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофрениформного расстройства и психотического расстройства, вызванного химическими веществами.
Расстройство центральной нервной системы предпочтительно является личностным расстройством, выбранным из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного личностного расстройства и расстройства личности при шизофрении.
Расстройство центральной нервной системы предпочтительно является аффективным расстройством, выбранным из группы биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и аффективного расстройства, вызванного химическими веществами.
Расстройство центральной нервной системы предпочтительно является синдромом гиперактивности и дефицита внимания.
Расстройство центральной нервной системы предпочтительно является когнитивным расстройством, выбранным из группы, включающей бредовые состояния, устойчивые бредовые состояния, вызванные химическими веществами, деменцию, деменцию, вызванную ВИЧ, деменцию, вызванную болезнью Хантингтона, деменцию, вызванную болезнью Паркинсона, деменцию типа Альцгеймера, устойчивую деменцию, вызванную химическими веществами, и незначительное ухудшение когнитивных спо- 42 022012 собностей.
Заболевания, подвергаемые лечению соединениями по настоящему изобретению, предпочтительно выбраны из шизофрении; обсессивно-компульсивного расстройства; генерализованного тревожного расстройства; болезни Хантингтона; дискинезии; болезни Паркинсона; депрессии; биполярных расстройств; деменции, например болезни Альцгеймера; синдрома дефицита внимания и гиперактивности; пристрастия к химическим веществам; боли; диабета и ожирения.
Из числа перечисленных выше расстройств особую важность имеет лечение тревожности, обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении, депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, болезни Альцгеймера и диабета.
Предпочтительно расстройствами, подвергаемыми лечению соединениями по настоящему изобретению, являются шизофрения, в том числе ее позитивные и негативные симптомы, и когнитивные нарушения, например нарушения внимания и памяти.
В настоящее время диагностические средства для идентификации расстройств, описанных в настоящем документе, представлены в 4-м изд. Όί;·ι§ηο5ΐΚ & §!а!18Йса1 Мапиа1 оГ Меп!а1 Оюогбею (ЭЗМАУ) (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств) Американской Психиатрической Ассоциации. Специалист в данной области примет во внимание, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных в настоящем документе, и что эти системы будут развиваться по мере прогресса науки и медицины.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к соединению по настоящему изобретению для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для лечения или профилактики, в частности, лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше.
Помимо этого, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики любого из болезненных состояний, упомянутых выше.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых выше.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или профилактики любого из заболеваний, упомянутых выше.
С учетом сферы применения соединений по настоящему изобретению разработан способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих одним из заболеваний, упомянутых выше, и способ профилактики любого из заболеваний, упомянутых выше по тексту, у теплокровных животных, включая людей.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению теплокровным животным, включая людей.
Следовательно, настоящее изобретение относится также к способу профилактики и/или лечения любого из упомянутых выше заболеваний, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту при наличии такой необходимости.
Ингибиторы РЭЕК), описанные в настоящем изобретении, можно применять по отдельности, в комбинации друг с другом или в комбинациях с другими фармацевтическими агентами, например другими агентами, применяемыми в лечении психозов, например шизофрении и биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, болезни Паркинсона, когнитивных нарушений и/или потери памяти, например агонистами никотиновых рецепторов α-7 и положительными аллостерическими модуляторами, ингибиторами РЭЕ4, другими ингибиторами РЭЕ10, блокаторами кальциевых каналов, модуляторами мускариновых рецепторов М1 и М2, модуляторами аденозиновых рецепторов, ампакинами, модуляторами ХМЭА-Р, модуляторами тО1иК, модуляторами дофамина, модуляторами серотонина, модуляторами каннабиноидов и ингибиторами холинэстеразы (например, донепезилом, ривастигмином и галантамином). В указанных комбинациях соединения по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами в лечении, профилактике, регулировании, облегчении или уменьшении риска заболеваний или состояний, при которых может быть полезно применение соединений формулы (I) или других лекарственных средств, если комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем любое из средств само по себе.
Специалист в данной области техники поймет, что терапевтически эффективное количество ингибиторов РЭЕ10 по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для ингибирования фермента РЭЕК), и что это количество меняется, в том числе в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество
- 43 022012 ингибитора, которое следует вводить в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых полезно ингибирование фермента ΡΌΕ10, например, перечисленных в настоящем описании расстройств, должно определяться конкретно в каждом случае лечащим врачом.
Как правило, подходящей является доза, которая обеспечивает концентрацию ингибитора ΡΌΕ10 в месте его действия в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и чаще от 5 нМ до 50 мкМ.
Специалист в области лечения подобных заболеваний мог бы определить терапевтически эффективное дневное количество из результатов тестов, приведенных ниже. Терапевтически эффективное дневное количество могло бы составлять от примерно 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 15 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 2,50 мг/кг, еще более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 0,5 мг/кг массы тела. Количество соединения по настоящему изобретению, также именуемого в настоящем описании действующим ингредиентом, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, безусловно, будет меняться в зависимости от конкретного случая, от конкретного соединения, пути его введения, возраста и состояния реципиента, а также от конкретного расстройства и заболевания, подвергаемого лечению. Способ лечения может также включать введение действующего ингредиента по схеме, предусматривающей от одного до четырех приемов в течение дня. В этих способах лечения соединения по настоящему изобретению перед приемом предпочтительно включают в состав лекарственных композиций. Как описано ниже, подходящие фармацевтические композиции получают по известным методикам с применением хорошо известных и легкодоступных ингредиентов.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение также относится к композициям для профилактики или лечения заболеваний, при которых полезно ингибирование фермента ΡΌΕ10, например расстройств, описанных в настоящем документе. Хотя существует возможность введения действующего ингредиента в чистом виде, предпочтительно применять его в составе фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, в частности, соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы, в качестве действующего ингредиента. Указанный носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и отсутствия вредного воздействия на реципиента композиции.
Соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и их стереохимически изомерные формы, или любая подгруппа или комбинация этих соединений могут быть включены в состав различных фармацевтических форм с целью введения реципиенту. В качестве подходящих композиций можно упомянуть все композиции, которые традиционно применяются для системного введения лекарственных средств.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены любым из способов, хорошо известных в фармацевтике, например с применением способов, описанных в книге Сеииаго е! а1., КепипЦоп® РЬаттасеийса1 Биепсек (18'1' ей., Маек РиЬЬкЫид Сотрапу, 1990, в особенности см. часть 8: РЬагтасеиЕса1 ртератайопк апй 1Не1г МапиТасШге). Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество того или иного соединения, необязательно в форме соли, в качестве действующего ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем этот носитель или разбавитель может иметь широкий спектр форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Желательно получать эти композиции в виде дозированных лекарственных форм, подходящих, в частности, для перорального, местного (например, в форме назального спрея, глазных капель, или крема, геля, шампуня и т.п.), ректального или чрескожного введения, введения с помощью парентеральной инъекции или с помощью ингаляции, например назального спрея. Например, в случае получения композиций в виде пероральной дозированной формы можно применять любую из обычных фармацевтических сред, например воду, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, например суспензий, сиропов, эликсиров, эмульсий и растворов; или твердые носители, как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие средства, дезинтегрирующие средства и т.п. в случае изготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте предпочтительным является пероральное введение, причем таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными дозированными формами, и для их получения применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель, как правило, будет включать стерильную воду, по крайней мере, в качестве основного компонента, хотя могут применяться и другие ингредиенты, например ПАВ, способствующие растворению. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, и в этом случае могут применяться подходящие жидкие
- 44 022012 носители, суспендирующие агенты и т.п. Кроме того, в объем изобретения включены твердые препараты, которые предназначены для того, чтобы непосредственно перед применением переводить их в жидкую форму. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, улучшающий проникание, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы, взятыми в незначительном количестве, где указанные добавки не приводят к значительному неблагоприятному воздействию на кожу. Указанные добавки могут облегчать поступление препарата в кожу и/или могут содействовать получению желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться разными путями, например в форме трансдермального пластыря, точечной обработки или мази.
Особенно предпочтительно получать из упомянутых фармацевтических композиций дозированные лекарственные формы, для легкости введения и однородности получаемых доз. Термин дозированная лекарственная форма в настоящем описании относится к физически дискретным единицам, которые подходят в качестве разовых доз, где каждая единица содержит заранее определенное количество действующего ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, упаковки с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., чайные ложки, столовые ложки и упаковки, содержащие большое количество отдельных разовых доз.
Поскольку соединения по настоящему изобретению являются эффективными соединениями, подходящими для перорального введения, фармацевтические композиции, включающие указанные соединения и предназначенные для перорального введения, являются особенно предпочтительными.
Для улучшения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может оказаться полезным применение α-, β - или γ-циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-вциклодекстрина или сульфонил-в-циклодекстрина. Кроме того, сорастворители, например спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного подвергаемого лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, масштабов расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также других лекарственных средств, которые может получать пациент, как хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное дневное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет включать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% действующего ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, где все процентные доли приведены по отношению к общей массе композиции.
Количество соединения формулы (I), которое может быть смешано с носителем для получения единицы дозированной формы, будет меняться в зависимости от подвергаемого лечению заболевания, вида млекопитающих и конкретного способа введения. Однако в качестве общего ориентира, подходящие для соединений по настоящему изобретению дозированные формы могут предпочтительно содержать, например, от 0,1 до примерно 1000 мг действующего соединения. Предпочтительная разовая доза составляет от 1 до примерно 500 мг. Более предпочтительная разовая доза составляет от 1 до примерно 300 мг. Еще более предпочтительная разовая доза составляет от 1 до примерно 100 мг. Такие разовые дозы можно вводить более одного раза в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день с тем, чтобы общая доза для взрослого человека массой 70 кг находилась в пределах от 0,001 до примерно 15 мг/кг массы субъекта за прием. Предпочтительная доза составляет от 0,01 до примерно 1,5 мг/кг массы тела субъекта за прием, причем такое лечение можно продолжать в течение нескольких недель или месяцев и в некоторых случаях лет. Однако следует понимать, что конкретный уровень дозировок для любого отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания подвергаемого лечению пациента; время и путь введения; скорость выведения; другие лекарственные средства, которые вводились ранее; и тяжесть конкретного подвергаемого лечению заболевания, как хорошо понятно специалисту в данной области.
Типовая дозировка может составлять одну таблетку от 1 до примерно 100 мг или от 1 до примерно 300 мг, один раз в день или несколько раз в день или одну капсулу или таблетку с замедленным высвобождением, содержащую пропорционально увеличенное количество действующего ингредиента, один раз в день. Эффект замедленного высвобождения может быть достигнут за счет материалов капсулы, которые растворяются при различных значениях рН, за счет капсул, которые характеризуются медлен- 45 022012 ным высвобождением под действием осмотического давления, или за счет других известных средств регулируемого высвобождения.
Специалисту в данной области очевидно, что в некоторых случаях может возникнуть необходимость применения дозировок, выходящих за пределы указанных диапазонов. Далее, отмечается, что клиницист или лечащий врач должен знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или прекращать лечение в связи с реакцией индивидуального пациента.
Как уже упоминалось, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей соединения по настоящему изобретению, а также одно или несколько других лекарственных веществ, для применения в качестве медикамента, предназначенного для лечения, профилактики, регулирования, облегчения или снижения риска заболеваний или состояний, при которых могут оказаться полезными соединения формулы (I), а также упомянутые другие соединения. Также в объем настоящего изобретения входит применение такой композиции для производства лекарственного средства, а также применение такой композиции для производства лекарственного средства, применяемого в лечении, профилактике, регулировании, облегчении или уменьшении риска заболеваний или состояний, при которых могут оказаться полезными соединения формулы (I) или также упомянутые другие соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и дополнительного фармацевтического агента. Далее, настоящее изобретение относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Помимо этого, настоящее изобретение относится к продукту, включающему (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и (Ь) дополнительный фармацевтический агент, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или профилактике состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или профилактика которого подвергаются влиянию или облегчаются под действием ингибиторов РЭЕ10, в частности ингибиторов РЭЕ10А. Различные лекарственные средства этой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате, совместно с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждый из них может входить в состав отдельного препарата, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры
Химические синтезы.
В приведенных ниже примерах показано несколько способов синтеза соединений по настоящему изобретению. Если не указано иное, все исходные вещества получали у коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки.
В настоящем описании приняты следующие сокращения:
АСN - ацетонитрил,
ЭСМ - дихлорметан,
ΌΜΡ (ДМФА) - Ν,Ν-диметилформамид,
ЭМ8О (ДМСО) - диметилсульфоксид,
ЭРЕА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
Е!2О - диэтиловый эфир,
Е!ОАс - этилацетат,
Е!ОН - этанол,
1РгОН - изопропанол,
ТНР (ТГФ) - тетрагидрофуран, мин - минуты, ч - часы,
ЬСМ8 (ЖХМС) - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия,
МеОН - метанол,
ОСМ8 (ГХМС) - газовая хроматография/масс-спектрометрия,
НРЬС (ВЭЖХ) - высокоэффективная жидкостная хроматография,
8РС - сверхкритическая флюидная хроматография,
8РС-М8 - сверхкритическая флюидная хроматография/масс-спектрометрия,
ИРЬС - сверхпроизводительная жидкостная хроматография,
КТ (к.т.) - комнатная температура,
КР - обращенная фаза,
К! - время удерживания (в мин), [М+Н]+ - масса протонированного свободного основания соединения, [М-Н]- - масса депротонированного свободного основания соединения, т.р. (т.пл.) - температура плавления, ί.ν. - внутривенно,
8.с. - подкожно,
- 46 022012
РСР - фенциклидин,
ΡVС - поливинилхлорид,
8сор. - скополамин,
МР-10 - 2-[4-[1 -метил-4-(4-пиридил)-1Н-пиразол-3 -ил] феноксиметил]хинолин,
РЦ-10 - 6,7-диметокси-4-[3(К)-хиноксалин-2-илокси)пирролидин-1-ил]хиназолин.
ЦоЫе® δСX-2 является сильным катионообменным картриджем, содержащим группы бензолсульфоновой кислоты.
Реакции, осуществляемые при действии микроволнового излучения, проводили в однорежимном микроволновом реакторе: Ешгук™ ОрРпи/ег писго\уауе геас!ог (Рег8опа1 СНеш181гу А.В. в настоящее время Вю!аде).
Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинах с силикагелем 60 Р254 (Мегск), используя растворители категории химически чистый. Хроматографию в открытых колонках проводили на силикагеле с размером частиц 60 А, меш=230-400 (Мегск) по стандартной методике. Колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием готовых к подключению картриджей фирмы Мегск, на силикагеле нерегулярной структуры с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки с нормальной фазой) на системах 8РОТ или ЬАРЪАЗН фирмы Агшеп ШйгитепК
Оптическое вращение измеряли на поляриметре Регкш-Е1шег 341 с натриевой лампой, причем результаты приведены в формате: [α]° (λ, Т°С, с г/100 мл, растворитель).
[а]хТ=(100а)/(1хс), где 1 означает длину пути луча света в дм и с означает концентрацию образца в г/100 мл при температуре Т(°С) и длине волны λ (в нм). Если длина волны используемого света составляет 589 нм (Ό линия натрия), вместо указания длины волны может быть использован символ Ό. Во всех случаях должен быть указан знак вращения (+ или -). При использовании приведенного уравнения концентрация и растворитель всегда указаны в скобках после угла вращения. Угол вращения приведен в градусах, и единицы концентрации не приводятся (предполагается, что концентрация приведена в г/100 мл).
А. Получение интермедиатов.
Пример А1.
-Морфолин-4-илпиразин-2 -иламин
Смесь морфолина (37 мл, 433 ммоль) и 3-хлорпиразин-2-иламина (10,2 г, 79 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Избыток морфолина выпаривали в вакууме и неочищенный продукт промывали 5% раствором гидроксида аммония. Органический слой отделяли, высушивали (М§8О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме, получая интермедиат 1 (12 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 158,1-160,4°С.
Пример А2.
-Хлор-5 -йодпиразин-2 -иламин
С1
Ν-Йодсукцинимид (2,6 г, 11,6 ммоль) при перемешивании добавляли к суспензии 3-хлорпиразин-2иламина (1 г, 7,7 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,178 мл, 2,32 ммоль) в АСЫ (20 мл). Эту смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и затем очищали фильтрованием. Фильтрат разбавляли Е!ОАс и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа2ЗО4), фильтровали и отгоняли растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на открытой колонке (оксид кремния; ЭСМ в Е!ОАс 100/0 до 50/50). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 2 (1,8 г, 91%) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 158,1-160,4°С (^К8-2А).
Пример А3.
-Хлоримидазо [1,2-а] пиразин
С1
Диэтилацеталь бромацетальдегида (17,4 мл, 115,8 ммоль) при к.т. по каплям добавляли к 48% водному раствору бромисто-водородной кислоты (4,45 мл, 38,6 ммоль). Смесь перемешивали при температуре кипения в течение 2 ч и затем выливали на суспензию гидрокарбоната натрия (74,5 г, 0,88 моль) в изопропаноле (220 мл). Смесь перемешивали в течение еще 30 мин и затем фильтровали. Добавляли к фильтрату 3-хлорпиразин-2-иламин (5 г, 38,6 ммоль) и перемешивали смесь при 85°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, неочищенный продукт суспендировали в насыщенном растворе гидро- 47 022012 карбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Органический слой высушивали ®а28О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт осаждали из Е!2О, получая интермедиат 3 (4,1 г, 70%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А4.
8-Хлор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин
С1
Смесь 3-хлорпиразин-2-иламина (48,7 г, 375,8 ммоль) и хлорацетона (120 мл, 1504,5 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке, защищенной от света. После охлаждения до к.т. добавляли Е!2О, образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали дополнительным количеством Е!2О, суспендировали в насыщенном растворе карбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали ®а28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт осаждали из Е!2О, получая интермедиат 4 (43,2 г, 68%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки, т.пл. 133,5-138,6°С (№К8-2А).
Показанные ниже интермедиаты получали из соответствующих предшественников по методикам, аналогичным методике А4.
Пример А5.
8-Хлор-2 -циклопропилимидазо [1,2-а] пиразин
С1
Получали из 3-хлорпиразин-2-иламина и 2-бром-1-циклопропилэтанона (полученного по методике, аналогичной описанной в Оаибгу, М. е! а1., Огдашс 8уи!Ье5е5, 1976, 55). Осаждение из Е!2О позволяло получить интермедиат 5 в виде твердого белого вещества (85%), т.пл. 63,5-66,3°С (^К8-2А).
Пример А6.
8-Хлор-2 -изопропилимидазо [1,2-а] пиразин
Получали из 3-хлорпиразин-2-иламина и 2-бром-1-изопропилэтанона (полученного по методике, аналогичной описанной в Оаибгу, М., Мащие!, А. Огдашс 8уи!Ье5е5 1976, 55). Осаждение из Е!2О позволило получить интермедиат 6 в виде бледно-коричневого твердого вещества (80%).
Пример А7.
8-Г идрокси-2-трифторметилимидазо [ 1,2-а]пиразин
ОН
Смесь 3-хлорпиразин-2-иламина (0,50 г, 3,86 ммоль) и 1-хлор-3,3,3-трифторацетона (4 мл, 0,027 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между ЭСМ и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали ®а28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме, получая интермедиат 7 (0,31 г, 39%) в виде бледно-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А8.
8-Хлор-2-трифторметилимидазо [ 1,2-а]пиразин
С1
Смесь интермедиата 7 (0,30 г, 1,48 ммоль) и Ν,Ν-диметиланилина (0,06 мл, 0,0005 ммоль) в оксихлориде фосфора (0,60 мл, 0,004 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Смеси давали остыть до к.т. и затем полученное красное твердое вещество выливали на колотый лед и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали ®а28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме, получая интермедиат 8 (0,31 г, 96%) в виде красного твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
- 48 022012
Пример А9.
Этиловый эфир 8-хлоримидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты
Смесь 3-хлорпиразин-2-иламина (2,50 г, 19,3 ммоль) и этилбромпирувата (2,9 мл, 23,16 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение еще 30 мин. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали Е!2О, суспендировали в Е!ОН и перемешивали при к.т. в течение еще 20 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт осаждали из ЭСМ, получая интермедиат 9 (4,0 г, 92%) в виде белого твердого вещества (-НВг), которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример А10.
-Хлор-6 -йод-2 -метилимидазо [1,2-а] пиразин
Смесь интермедиата 2 (2,5 г, 9,78 ммоль), йодида натрия (2,93 г, 19,57 ммоль) и хлорацетона (4,67 мл, 58,72 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 24 ч в плотно закрытой пробирке, защищенной от света. После охлаждения до к.т. добавляли Е!2О, образовавшееся твердое вещество суспендировали в насыщенном растворе гидрокарбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Органический слой высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на открытой колонке (оксид кремния; ЭСМ). Собирали желаемые фракции и упаривали в вакууме, получая интермедиат 10 (0,85 г, 28%) в виде твердого вещества белого цвета (-Н^.
Пример А11.
2-Метил-8-пиридин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Ацетат палладия(П) (0,47 г, 2,09 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору интермедиата 4 (5,0 г, 29,83 ммоль), 4-пиридинбороновой кислоты (8,15 г, 59,67 ммоль) и трифенилфосфина (0,78 г, 2,98 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (125 мл) и 1,5 М раствора карбоната калия (74,5 мл, 111,87 ммоль). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, после чего выпаривали растворители в вакууме. Смесь распределяли между водой и ЭСМ, органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; МеОН в ЭСМ 5/95). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая интермедиат 11 (4,2 г, 53%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Следующий интермедиат получали по методике, аналогичной методике примера А11.
Пример А12.
2-Метил-8-пиридин-3 -илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 4 и 3-пиридинбороновой кислоты. Колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; МеОН в ЭСМ 1/99) получали интермедиат 12 в виде бледно-коричневого твердого вещества (63%).
Пример А13.
8-Морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин-2-ол
Бромуксусную кислоту (5,55 г, 39,9 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору интермедиата 1 (6,0 г, 33,3 ммоль) в изопропаноле (48 мл). Эту смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч и образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, получая интермедиат 13 (7,7 г, 77%) в виде бледнокоричневого твердого вещества (-НВг).
- 49 022012
Пример А14.
2-Метокси-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Карбонат цезия при перемешивании добавляли к раствору йодметана (1,24 мл, 19,92 ммоль) и интермедиата 13 (4,0 г, 13,28 ммоль) в ДМФА (150 мл). Эту смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и после этого выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 30/70). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 14 (1,38 г, 39%) в виде белого твердого вещества.
Пример А15.
Смесь 3-бром-8-хлоримидазо[1,2-а]пиразина и 3,8-дибромимидазо[1,2-а]пиразина
Ν-Бромсукцинимид (2,0 г, 11,6 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору интермедиата 3 (1,78 г, 11,58 ммоль) в ЭСМ (50 мл). Эту смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем разбавляли дополнительным количеством ЭСМ и промывали насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме, получая смесь 72/28 3-бром-8-хлоримидазо[1,2-а]пиразина и 3,8-дибромимидазо[1,2-а]пиразина (интермедиат 15) (5,89 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
Следующие интермедиаты получали по методике, аналогичной методике примера А15.
Пример А16.
-Бром-8-хлор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 4. Осаждение из ЕьО позволяло получить интермедиат 16 в виде белого твердого вещества (99%).
Пример А17.
-Бром-8-хлор-2-циклопропилимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 5. Осаждение из ЕьО позволяло получить интермедиат 17 в виде белого твердого вещества (73%).
Пример А18.
-Бром-8-хлор-2-изопропилимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 6. Осаждение из ЕьО позволяло получить интермедиат А18 в виде белого твердого вещества (99%).
Пример А19.
-Бром-8-хлор-2-трифторметилимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 8. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 20/80) позволяла получить интермедиат 19 в виде твердого белого вещества (73%).
- 50 022012
Пример А20.
Этиловый эфир 3-бром-8-хлоримидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты
Получали из интермедиата 9. Осаждение из Ε!2Ο позволяло получить интермедиат 20 в виде белого твердого вещества (83%).
Пример А21.
-Бром-8-хлор-6-йод-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 10. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ΕΐΟΑα в гептане 0/100-40/60) позволяла получить интермедиат 21 в виде твердого белого вещества (83%).
Пример А22.
-Бром-2-метил-8-пиридин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 11. Осаждение из Ε!2Ο позволяло получить интермедиат 22 в виде светло-коричневого твердого вещества (86%).
Пример А23.
-Бром-2-метил-8-пиридин-3 -илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 12. Осаждение из Ε!2Ο позволяло получить интермедиат 23 в виде светло-коричневого твердого вещества ( 89%).
Пример А24.
-Бром-2-метокси-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 14. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ΕΐΟΑα в ЭСМ 10/90) позволяла получить интермедиат 24 в виде твердого белого вещества (86%).
Пример А25.
-Йод-8-хлор-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин
Ν-Йодсукцинимид (14,1 г, 62 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору интермедиата 4 (9,58 г, 57 ммоль) в смеси ЭСМ и уксусной кислоты при 0°С. Этой смеси давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли дополнительным количеством ЭСМ и промывали насыщенным раствором карбоната натрия и тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт осаждали из диизопропилового эфира, получая интермедиат 25 (16 г, 97%) в виде бледно-коричневого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 51 022012
Пример А26.
-Бром-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Морфолин (2,0 мл, 23,2 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору смеси 72/28 3-бром-8хлоримидазо[1,2-а]пиразина и 3,8-дибромимидазо[1,2-а]пиразина (интермедиат 15) (5,9 г, 11,6 ммоль) и ОРЕЛ (1,93 мл, 13,9 ммоль) в АСЫ (54 мл). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение 7 ч и затем выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ЭСМ и промывали насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 10/90). Желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и неочищенный продукт осаждали из Е!2О, получая интермедиат 26 (2,79 г, 85%) в виде твердого белого вещества.
Следующие интермедиаты получали по методике, аналогичной методике примера А26.
Пример А27.
-Бром-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 16. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЭСМ в Е!ОАс 50/50) позволяла получить интермедиат 27 в виде твердого вещества белого цвета (71%), т.пл. 159,3159,8°С (№К8-2А).
Пример А28.
-Бром-2-циклопропил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 17. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 1/99-2/98) позволяла получить интермедиат 28 в виде бледно-коричневого твердого вещества (48%).
Пример А29.
-Бром-2-изопропил-8 -морфолин-4 -илимидазо [1,2-а] пиразин
Получали из интермедиата 18. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 1/99-2/98) позволяла получить интермедиат 29 в виде бледно-коричневого твердого вещества (51%).
Пример А30.
-Бром-8-морфолин-4-ил-2-трифторметилимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 19. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; Е!ОАс в гептане 10/90) позволяла получить интермедиат 30 в виде белого твердого вещества (99%).
- 52 022012
Пример А31.
Этиловый эфир 3-бром-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты
Вг
Получали из интермедиата 20. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 50/50) позволяла получить интермедиат 31 в виде белого твердого вещества (99%).
Пример А32.
-Йод-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
I
Получали из интермедиата 25. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 10/90) позволяла получить интермедиат 32 в виде твердого вещества белого цвета (87%), т.пл. 135,3-136,7°С (№К8-2А).
Пример А33.
2-Метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 4. 160°С, 30 мин, действие микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-1/99) позволяла получить интермедиат 33 в виде белого твердого вещества (51%).
Пример А34.
3-Бром-6-йод-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин
Вг
Получали из интермедиата 21. 160°С, 30 мин, действие микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-1/99) позволяла получить интермедиат 34 в виде белого твердого вещества (83%), т.пл. 181,2-182,1°С (^К§-2А).
Пример А35.
-Бром-2,6-диметил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Вг
По каплям при -78°С добавляли 1,6 М раствор метиллития в ТГФ (2,66 мл, 4,25 ммоль) к раствору хлорида индия(Ш) (0,35 г, 1,59 ммоль) в ТГФ (35 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем оставляли нагреваться до к.т. Полученный бледно-желтый раствор триметилиндия с помощью трубки при перемешивании добавляли к раствору интермедиата 34 (1,5 г, 3,55 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,21 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч и затем выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ЭСМ и промывали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; МеОН в ЭСМ 0/100-2/98). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 35 (0,86 г, 78%) в виде твердого белого вещества.
- 53 022012
Следующий интермедиат получали по методике, аналогичной методике примера А35. Пример А36.
-Бром-6-циклопропил-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 34 и циклопропилмагнийбромида. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 0/100-30/70) позволяла получить интермедиат 36 в виде твердого вещества белого цвета (68%).
Пример А37.
-Бром-2-метил-6-трифторметил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Вг
Йодид медиД) (0,18 г, 0,95 ммоль) и метиловый эфир фторсульфонил(дифтор)уксусной кислоты (0,12 мл, 0,95 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору интермедиата 34 (0,20 г, 0,47 ммоль) в ДМФА (2 мл). Эту смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч в плотно закрытой пробирке в атмосфере азота, затем разбавляли ЕьО и промывали насыщенным раствором гидроксида аммония. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 0/10050/50). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 37 (0,15 г, 60%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Пример А38.
-Бром-2-метил-8-морфолин-4-ил-6-(3,3,3-трифторпропил)имидазо [ 1,2-а]пиразин
Вг
1,2-Дибромэтан (0,04 мл, 0,51 ммоль) добавляли при перемешивании к суспензии цинка (0,45 г, 6,82 ммоль) в ДМФА (3,5 мл). Эту смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин в атмосфере азота и затем добавляли хлортриметилсилан (0,013 мл, 0,102 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение еще 30 мин и затем по каплям добавляли раствор 3-йод-1,1,1-трифторпропана в ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при 45°С в течение 2,5 ч и полученный раствор с помощью шприца переносили в другую колбу, куда были помещены интермедиат 34 (0,144 г, 0,34 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,024 г, 0,034 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч и затем давали остыть до к.т. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 38 (0,07 г, 52%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Пример А39.
Этиловый эфир 2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-карбоновой кислоты
Смесь интермедиата 1 (2 г, 11,1 ммоль) и этил 2-хлорацетоацетата (7,7 мл, 55,5 ммоль) в ЕЮН (8 мл) перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли Е!2О. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме, получая интермедиат 39
- 54 022012
(2,98 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета (-НС1).
Пример А40.
Метоксиметиламид 2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -карбоновой кислоты ό Ν—(\ />
М раствор изопропилмагнийхлоида в ТГФ (10,33 мл, 20,б7 ммоль)в течение 15 мин при перемешивании при -20°С в атмосфере азота добавляли к суспензии интермедиата 39 (2 г, б,89 ммоль) и гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина (1 г, 10,33 ммоль) в смеси ТГФ (15 мл) и ЭСМ (8 мл). Эту смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до к.т. и перемешивали в течение еще 1б ч. Смесь охлаждали до -20°С и добавляли дополнительную порцию гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина (1 г, 10,33 ммоль) и 2М раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (10 мл). Эту смесь перемешивали при -20°С в течение 5 мин, давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение еще 5 ч. Полученную смесь охлаждали до -10°С и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 40 (1,43 г, б8%) в виде твердого вещества розового цвета.
Пример А41.
-(2-Метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил)этанон
При -78°С в атмосфере азота при перемешивании добавляли 1,4 М раствор метилмагнийбромида в ТГФ (4,3 мл, 5,9б ммоль) к раствору интермедиата 40 (1,4 г, 4,59 ммоль) в ТГФ (30 мл). Смеси давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение 1б ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь Е!ОАс. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-40/б0). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 41 (1,1 г, 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример А42.
2-Метил-8-морфолин-4-ил-3 -(1 -триметилсиланилоксивинил)имидазо [ 1,2-а]пиразин
При перемешивании добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (2,23 мл, 12,3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,84 мл, 1б,3 ммоль) к раствору интермедиата 41 (0,8 г, 3,1 ммоль) в ЭСМ (12 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, давали нагреться до к.т. и затем перемешивали в течение еще 1б ч. Полученную смесь распределяли между холодным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме, получая интермедиат 42 (0,99 г, 97%) в виде бесцветного масла, которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример А43.
2-Бром-1-(2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил)этанон
К раствору интермедиата 42 (0,38 г, 1,14 ммоль) в ТГФ (8 мл) при перемешивании добавляли Ν-бромсукцинимид (0,224 г, 1,2б ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,192 г, 2,29 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем разбавляли Е!2О и экстрагировали холодным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-10/90). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 43 (0,2б г, б7%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
- 55 022012
Пример А44.
1-Бром-3-метокси-3-метилбутан
При 0°С и при перемешивании добавляли трифенилфосфин (12,3 г, 47,0 ммоль) к раствору
3-метокси-3-метилбутан-1-ола (4 мл, 31,3 ммоль) и тетрабромида углерода (15,6 г, 47,0 ммоль) в ЭСМ (300 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и затем добавляли раствор тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт растирали с ЕьО, выделяли фильтрованием и очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; петролейный эфир в ЭСМ 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 44 (2,1 г, 37%).
Пример А45.
-Метокси-3 -метил-1 -йодбутан
К раствору интермедиата 44 (1,4 г, 7,7 ммоль) в сухом ацетоне (10 мл) при перемешивании добавляли йодид натрия (2,9 г, 19,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре кипения в течение 3 ч и затем фильтровали. Фильтрат осторожно упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЭСМ). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 45 (1,7 г, 81%).
Следующий интермедиат получали по методике, аналогичной методике примера А45.
Пример А46.
-Йод-3 -метоксипропан
Получали из 1-бром-3-метоксипропана. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЭСМ) позволяла получить интермедиат 46 в виде бесцветного масла (84%).
Пример А47.
-Хлор-2 -этокси-3 -фторпиридин
Раствор 5-хлор-2,3-дифторпиридина в Е(ОН перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь выливали на насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали (М§8О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме, получая интермедиат 47 (1,64 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример А48.
5-Бром-2-(2-метоксиэтокси)пиридин
К суспензии 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (1,46 г, 36,4 ммоль) в ДМСО (50 мл) при перемешивании по каплям добавляли 2-метоксиэтанол (3,08 мл, 39 ммоль). Эту смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и затем добавляли 5-бром-2-хлорпиридин (5 г, 26 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, затем разбавляли гептаном и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЭСМ в гептане 30/70-70/30). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 48 (4,55 г, 75%) в виде бесцветного масла.
Следующий интермедиат получали по методике, аналогичной методике примера А48.
Пример А49.
5-Бром-2-(2-метокси-2-метилпропокси)пиридин
Получали из 2-метокси-2-метилпропанола (синтезированного по методике, аналогичной описанной в Моге1, Р. И82008102028 А1) и 5-бром-2-хлорпиридина. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЭСМ в гептане 50/50-70/30) позволяла получить интермедиат 49 в виде бесцветного масла (75%).
- 56 022012
Пример А50.
-Бром-2-( 1 -метокси-1 -метилэтил)пиридин
Раствор 2-(5-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ола (0,50 г, 2,3 ммоль) (полученный по методике, аналогичной описанной в ХУапд, X. е! а1. Те!гаЬебгоп Ьей, 2000, 4335) в ТГФ (12 мл) по каплям при перемешивании добавляли к суспензии 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (0,440 мг, 11,1 ммоль) в ТГФ (6 мл). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем по каплям добавляли диметилсульфат (0,55 мл, 9,95 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 дней, затем разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЭСМ в гептане 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 50 (0,4 г, 69%) в виде бесцветного масла.
Пример А51.
2-(5-Бромпиридин-2-ил)этанол
К раствору ΩΡΕΑ (3,29 мл, 23,25 ммоль) в ТГФ (50 мл) по каплям добавляли 2,5 М раствор нбутиллития в пентане (6,97 мл, 17,44 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, охлаждали до -78°С и затем добавляли раствор 5-бром-2-метилпиридина (2,0 г, 11,63 ммоль) в ТГФ (50 мл). Эту смесь перемешивали при -78°С в течение еще 2 ч и затем по каплям добавляли ДМФА (8,5 г, 116,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, при 0°С в течение 30 мин и затем давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли МеОН (25 мл) и боргидрид натрия (0,439 г, 11,6 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение еще 30 мин. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали ΕιΟΑο и объединенные органические экстракты высушивали (Nа2δΟ4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме, получая интермедиат 51 (2,8 г, 87%) в виде бесцветного масла.
Пример А52.
5-Бром-2-(2-метоксиэтил)пиридин
К раствору интермедиата 51 (2,8 г, 10,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) при перемешивании порциями добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,43 г, 11,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при к.т. в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали ЭСМ, и объединенные органические экстракты высушивали (№2δΟ4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме, получая интермедиат 52 (0,9 г, 41%) в виде бесцветного масла.
Пример А53.
1-(5 -Бромпиридин-2-ил)-2 -метилпропан-2 -ол
К раствору ΩΡΕΑ (3,45 мл, 24,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С при перемешивании по каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в пентане (8,37 мл, 20,9 ммоль). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, охлаждали до -78°С и затем по каплям добавляли раствор 5-бром-2-пиколина (3,0 г, 17,4 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и затем по каплям добавляли ацетон (3,85 мл, 52,3 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты высушивали (№2δΟ4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ΕιΟΑο в ЭСМ 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 53 (1,75 г, 43%) в виде бесцветного масла.
Пример 54.
5-Бром-2-(метокси-2-метилпропил)пиридин
- 57 022012
К раствору интермедиата 53 (2,36 г, 58,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) при перемешивании порциями добавляли 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (2,36 г, 58,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем добавляли йодметан (3,67 мл, 58,9 ммоль). Эту смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и затем добавляли дополнительную порцию 60% суспензии гидрида натрия в минеральном масле (2,36 г, 58,9 ммоль) и йодметан (3,67 мл, 58,9 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч и затем выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 0/100-10/90). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 54 (6,90 г, 53%).
Пример А55.
5-Бром-2-(1-метоксипропил)пиридин
К суспензии цинка (3,6 г, 54,99 ммоль) в сухом ДМФА (40 мл) при перемешивании добавляли 1,2-дибромэтан (0,237 мл, 2,75 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин в атмосфере азота и затем давали нагреться до к.т. Добавляли хлортриметилсилан (0,09 мл, 0,69 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 15 мин. По каплям добавляли раствор интермедиата 46 (5,5 г, 27,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) и перемешивали смесь при 45°С в течение 2,5 ч. Избытку цинка давали осесть в течение 1 ч и надосадочную жидкость с помощью трубки добавляли к смеси 2,5-дибромпиридина (2,17 г, 9,17 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,212 г, 0,18 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 4 ч в атмосфере азота и затем выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между ИСМ и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в ИСМ 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 55 (1,4 г, 66%).
Пример А56.
5-Бром-2-этоксиметилпиридин
К раствору 5-бром-2-(гидроксиметил)пиридина (0,5 г, 2,66 ммоль) в ТГФ (10 мл) при перемешивании добавляли 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (0,073 г, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем добавляли йодэтан (0,498 г, 3,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч, затем разбавляли ЕьО и промывали насыщенным раствором хлорида аммония в воде. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме, получая интермедиат 56 (0,520 г, 90%) в виде бесцветного масла.
Пример А57.
2-Бром-5-(2-метоксивинил)пиридин
К раствору (метоксиметил)трифенилфосфоний хлорида (8,51 г, 24,8 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С при перемешивании по каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (9,94 мл, 24,8 ммоль) и затем к полученной красной смеси медленно добавляли 6-бромникотиновый альдегид (3,3 г, 17,7 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, затем разбавляли ЕьО и промывали водой. Водный слой экстрагировали ИСМ и органический слой высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ИСМ в гептане 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 57 (2,8 г, 73%) в виде смеси 57/43 Е- и Ζ-изомеров.
Пример А58.
2-Бром-5-(2-метоксиэтил)пиридин
Раствор интермедиата 57 (2,3 г, 10,7 ммоль) в ЕЮН (100 мл) гидрировали в реакторе Н-сиЬе (1,5 мл/мин, длинный картридж КЬ/С 5%, режим Еи11 Н2, 70°С, 3 цикла). Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в гептане и ИСМ 0/50/50-0/0/100-20/0/80). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 58 (0,48 г, 21%) в виде бесцветного масла.
- 58 022012
Пример А59.
2-Этокси-3 -фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин
К раствору интермедиата 47 (1,64 г, 9,36 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолана (7,13 г, 28,θ8 ммоль) и фосфата калия (1,99 г, 9,36 ммоль) в 1,4-диоксане (2θ мл) при перемешивании добавляли ацетат палладия(П) (θ,θ21 г, θ,θ94 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметокси-1,1'-бифенил (θ,115 г, θ,28 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч в атмосфере азота и затем при 85°С в течение еще 4 ч. Полученную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, фильтрат разбавляли ΕΐΟΑс и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали (На28О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; ΕΐΟΑс в ЭСМ θ/1θθ-3θ/7θ). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 59 (1,8 г, 72%).
Пример Α6θ.
2-(2-Метоксиэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин
К суспензии интермедиата 52 (θ,6 г, 2,77 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолана (θ,846 г, 3,33 ммоль) и ацетата калия (θ,817 г, 8,33 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (9 мл) и ДМФА (1,2 мл) при перемешивании добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (θ,θ61 г, θ,θ83 ммоль). Смесь перемешивали при 150°С в течение 4θ мин в плотно закрытой пробирке в атмосфере азота и при действии микроволнового излучения. Полученную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, фильтрат разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме, получая интермедиат 6θ (1,1 г, 64%, чистота 43%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Следующие интермедиаты получали по методике, аналогичной методике примера Α6θ.
Пример А61.
2-(2-Метокси-2-метилпропил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин
Получали из интермедиата 54, в ДМСО в качестве растворителя, при 80°С в течение 4 ч. Экстракция гептаном позволяла получить интермедиат 61 в виде бесцветного масла (17%).
Пример А62.
2-(2-Метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин
Получали из интермедиата 48, в ДМСО в качестве растворителя, при 80°С в течение 4 ч. Экстракция гептаном позволяла получить интермедиат 62 в виде бесцветного масла (93%).
Пример А63.
2-(2-Метокси-2-метилпропокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин
Получали из интермедиата 49, в ДМСО в качестве растворителя, при 80°С в течение 4 ч. Экстракция гептаном позволяла получить интермедиат 63 в виде бесцветного масла (97%).
- 59 022012
Пример А64.
2-Этоксиметил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин
Получали из интермедиата 55, в ДМСО в качестве растворителя, при 80°С в течение 4 ч. Экстракция гептаном позволяла получить интермедиат 64 в виде бесцветного масла (84%).
Пример А65.
2-(1-Метоксипропил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин
Получали из интермедиата 55. Экстракция гептаном позволяла получить интермедиат 65 в виде бесцветного масла (10%).
Пример А66.
5-(2 -Метокс иэтил) -2 -трибутилстаннанилпиридин
К раствору интермедиата 58 (0,245 г, 1,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (1,1 мл, 2,72 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем медленно добавляли хлорид трибутилолова (0,74 мл, 2,72 ммоль). Смеси давали нагреться до к.т. в течение 1 ч и затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали Е!2О и Е!ОАс. Объединенные органические слои высушивали (Ца28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме, получая интермедиат 66 (0,72 г, >100%), который использовали в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Пример А67.
1-(2-Метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (5,0 г, 25,77 ммоль) и карбоната цезия (12,59 г, 38,65 ммоль) в ДМФА (27 мл) при перемешивании добавляли
2-хлорэтилметиловый эфир (0,050 мл, 0,63 ммоль). Смесь перемешивали при 160°С в течение 30 мин под действием микроволнового излучения и затем выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; МеОН в ЭСМ 2/98). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 67 (4,6 г, 72%) в виде бледно-желтого масла.
Пример А68.
4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]бутан-2-он
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2 г, 10,31 ммоль) и метилвинилкетона (1,08 г, 15,46 ммоль) в АСN (50 мл) при перемешивании добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,77 мл, 5,15 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 дней и затем выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-20/80), получая интермедиат 68 (1,8 г, 41%, чистота 79%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали в следующей стадии без какой-либо допол- 60 022012 нительной очистки.
Пример А70.
-(6-Хлорпиридин-3 -ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 32 (11,5 г, 33,42 ммоль) и 2-хлорпиридин-5-бороновой кислоты (6,1 г, 38,76 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (200 мл) и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (50 мл) при перемешивании добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (1,5 г, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч в атмосфере азота и затем добавляли дополнительные порции тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,35 г, 0,3 ммоль) и 2-хлорпиридин-5-бороновой кислоты (0,6 г, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение еще 5 ч, затем концентрировали в вакууме и распределяли между ЭСМ. водой и насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали ®а28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт осаждали из МеОН, получая интермедиат 70 (10,3 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
Следующие интермедиаты получали по методике, аналогичной методике примера А70.
Пример А71.
-(2-Хлорпиридин-4-ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 32 и 2-хлорпиридин-4-бороновой кислоты. Колоночная флэшхроматография (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-80/20) позволяла получить интермедиат 71 в виде белого твердого вещества (83%).
Пример А72.
-(6-Хлорпиридин-3 -ил)-2-циклопропил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 28 и 2-хлорпиридин-5-бороновой кислоты. Колоночная флэшхроматография (оксид кремния; Е!ОАс) позволяла получить интермедиат 72 в виде белого твердого вещества (63%).
Пример А73.
-(6-Хлор-5-фторпиридин-3 -ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Смесь соединения 143 (0,1 г, 0,28 ммоль) и оксихлорида фосфора (0,26 мл, 2,8 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь упаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 73 (75 мг, 77%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Пример А74.
2-Метил-8-морфолин-4-ил-3 -(6-винилпиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 70 (8,9 г, 26,99 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (5,91 мл, 35,08 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (60 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (30 мл) при перемешивании добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,623 г, 0,54 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч в атмосфере азота и затем разбавляли ЭСМ и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали ®а28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-2/98). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая интермедиат 74 (7,8 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Следующие интермедиаты получали по методике, аналогичной методике примера А74.
- 61 022012
Пример А75.
-Метил-8-морфолин-4 -ил-3-(2 -винилпиридин-4 -ил)имидазо [1,2-а] пиразин
Получали из интермедиата 71. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 20/80-70/30) позволяла получить интермедиат 75 в виде твердого белого вещества.
Пример А76.
2-Циклопропил-8-морфолин-4-ил-3 -(6-винилпиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 72. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; Е!ОАс) позволяла получить интермедиат 76 в виде твердого белого вещества (60%).
Пример А77.
-(5-Фтор-6-винилпиридин-3 -ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 73. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; Е(ОАс) позволяла получить интермедиат 77 в виде твердого белого вещества (96%).
Пример А78.
3-[6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
тетракис-(Трифенилфосфин)палладий(0) (0,32 г, 0,28 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору интермедиата 70 (3 г, 9,1 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро2Н-пирана (2,87 г, 13,65 ммоль) (полученного по методике, аналогичной описанной Ош, Υ. е! а1. \УО 2004/075846 А2) в смеси 1,4-диоксана (30 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (15 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч в атмосфере азота, затем разбавляли ЭСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 2/98). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 78 (4,5 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
Пример А79.
Этиловый эфир 3-[1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-морфолин-4-илимидазо[ 1,2-а]пиразин-2карбоновой кислоты
Ацетат палладия(0) (0,043 г, 0,189 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору интермедиата 31 (0,96 г, 2,7 ммоль) и интермедиата 67 (1,36 г, 5,40 ммоль) в 1,4-диоксане (48 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере азота и затем выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между водой и ЭСМ, органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; МеОН в ЭСМ 0/100-10/90). Желаемые фракции собирали, выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали КР НРЬС (ВЭЖХ на обращенной фазе) (0,1% раствор формиата аммония/гидроксида аммония буфер рН 9 в АСN 80/20-0/100), получая интермедиат 79 (0,31 г, 28%) в виде белого твердого вещества.
Пример А80.
Амид 3-[1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил] -8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты
- 62 022012
Интермедиат 79 (0,3 г, 0,75 ммоль) растворяли в растворе гидроксида аммония (5 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч и затем выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ИСМ 0/100-5/95). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая интермедиат 80 (0,31 г, 28%) в виде белого твердого вещества.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1.
3-[6-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 27 (0,30 г, 1,0 ммоль) и интермедиата 62 (0,42 г, 1,51 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (5 мл) при перемешивании добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,058 г, 0,050 ммоль). Смесь перемешивали при 140°С в течение 20 мин в плотно закрытой пробирке в атмосфере азота при действии микроволнового излучения. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт распределяли между водой и ИСМ. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; МеОН в ИСМ 5/95). Желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и растирали с Е!2О, получая соединение 1 (0,16 г, 43%) в виде белого твердого вещества.
Следующие соединения получали по методике, аналогичной методике примера В1.
Пример В2.
3-[6-(2-Метокси-2-метилпропокси)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-пиридин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
о—
Получали из интермедиата 22 и интермедиата 63. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ИСМ 3/97) и колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 40/60-100/0) позволяла получить соединение 2 в виде белого твердого вещества (44%).
Пример В3.
3-[6-(2-Метокси-2-метилпропокси)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
О
О—
Получали из интермедиата 27 и интермедиата 63 при 140°С в течение 20 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; МеОН в ИСМ 5/95) и лиофильная сушка позволяла получить соединение 3 в виде белого твердого вещества (42%).
Пример В4.
2-Метил-8-морфолин-4-ил-3 -(6-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 27 и коммерчески доступного 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]морфолина при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ИСМ 2/98) позволяла получить соединение 4 в виде бледно-коричневого твердого вещества (89%).
Пример В5.
3-(6-Этоксиметилпиридин-3-ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 27 и интермедиата 64 при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ИСМ 0/100) и КР НРЬС (0,1% раствор буфера формиат аммония/гидроксид аммония рН 9 в ЕЮАс 80/20-0/100) позволяла получить соединение 5 в виде белого твердого вещества (48%).
- 63 022012
Пример В6.
3-[6-(3 -Метоксипропил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 27 и интермедиата 65 при 150°С в течение 20 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 50/50-20/80) позволяла получить соединение 6 в виде белого твердого вещества (11%).
Пример В7.
3-[6-(2-Метокси-2-метилпропил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 27 и интермедиата 61 при 140°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 50/50-80/20), колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-2/98) и осаждение из гептана позволяли получить соединение 7 в виде белого твердого вещества (71%).
Пример В8.
3-[6-(2-Метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-пиридин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 22 и интермедиата 60 при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-2/98) и осаждение из Е!2О позволяли получить соединение 8 в виде белого твердого вещества (90%).
Пример В9.
3-[6-(2-Метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-ил-6-трифторметилимидазо [1,2а]пиразин
Получали из интермедиата 37 и интермедиата 60 при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 0/100-100/0) и растирание с диизопропиловым эфиром позволяли получить соединение 9 в виде белого твердого вещества (41%).
Пример В10.
2-Циклопропил-3 -[6-(2-метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 28 и интермедиата 60 при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 4/96) и осаждение из Е!2О позволяли получить соединение 10 в виде коричневого твердого вещества (43%).
Пример В11.
3-[6-(2-Метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -2,6-диметил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 35 и интермедиата 60 при 150°С в течение 30 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; МеОН в ЭСМ 4/96) позволяла
- 64 022012 получить соединение 11 в виде белого твердого вещества (82%).
Пример В12.
3-[6-(2-Метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -8-морфолин-4-ил-2-трифторметилимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 30 и интермедиата 60 при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; Е!ОАс и 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 3/0,3/96,7), колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-0,5/99,5) и лиофильная сушка позволяли получить соединение 12 в виде белого твердого вещества (50%).
Пример В13.
2-Изопропил-3-[6-(2-метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 29 и интермедиата 60 при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 2/98), фильтрование через картридж коЫе® 8СX-2 и дополнительное элюирование 7 М раствором аммиака в МеОН позволяли получить соединение 13 в виде прозрачного сиропа (52%).
Пример В14.
3-[6-(2-Метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-пиридин-3 -илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 23 и интермедиата 60 при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; вначале 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 1/99, затем Е!ОАс в ЭСМ 0/100-100/0) и осаждение из Е!2О позволяли получить соединение 14 в виде белого твердого вещества (48%).
Пример В15.
2-Метокси-3-[6-(2-метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин о
Получали из интермедиата 24 и интермедиата 60 при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 2/98), колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; Е!ОАс в гептане 30/70-100/0) и лиофильная сушка позволяли получить соединение 15 в виде коричневого твердого вещества (50%).
Пример В16.
3-[6-(2-Метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 74 (6 г, 18,67 ммоль) в МеОН (120 мл) при перемешивании добавляли гидросульфат калия (12 г, 88,13 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 дней и затем выливали на насыщенный раствор карбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на открытой колонке (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-1,5/98,5). Загрязненные фракции собирали и упаривали в вакууме и загрязненный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-2/98). Объединенные желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и растирали с гептаном, получая соединение 16 (4,13 г, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
Следующие продукты получали по методике, аналогичной методике примера В16.
- 65 022012
Пример В17.
3-[5-Фтор-6-(2-метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 77. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 0/100-70/30) позволяла получить соединение 17 в виде белого твердого вещества (87%).
Пример В18.
2-[5-(2-Метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]этанол
Получали из интермедиата 74 и воды. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 3/97) и колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; МеОН в ЕЮАс 0/100-2/98) позволяли получить соединение 18 в виде белого твердого вещества (18%).
Пример В19.
3-[2-(2-Метоксиэтил)пиридин-4-ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 75 (0,23 г, 0,67 ммоль) в МеОН (8 мл) при перемешивании добавляли метоксид натрия (0,22 г, 4,04 ммоль). Эту смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч в плотно закрытой пробирке и затем выливали на насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН и ЕЮАс в ЭСМ 0/50/50-10/90/0). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 19 (2,65 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
Следующие соединения получали по методике, аналогичной методике примера В19.
Пример В20.
3-[6-(2-Этоксиэтил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 74 и этоксида натрия. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 50/50 - 0/100), колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 2/98) и осаждение из гептана позволяли получить соединение 20 в виде твердого белого вещества (47%).
Пример В21.
3-[6-(2-Изопропоксиэтил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 7 4 и изопропоксида натрия. Колоночная флэш-хроматография (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 0/100-100/0) и осаждение из гептана позволяли получить соединение 21 в виде твердого белого вещества (25%).
Пример В22.
Изопропил-[4-(2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиридин-2-ил]амин
К раствору интермедиата 71 (0,25 г, 0,76 моль), Ν,Ν-изопропиламина (0,5 мл, 5,84 ммоль) и карбоната цезия (0,62 г, 1,91 ммоль) в толуоле (4 мл) при перемешивании добавляли ацетат палладия(П)
- 66 022012 (0,009 г, 0,038 ммоль) и рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,036 г, 0,057 ммоль). Эту смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч, затем разбавляли Е!ОАс и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат экстрагировали водой и насыщенным раствором соли, органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и кристаллизовали из смеси Е!2О/диизопропиловый эфир, получая соединение 22 (0,115 г, 42%) в виде твердого белого вещества.
Пример В23.
2-Метил-8-морфолин-4-ил-3 -(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин
Смесь интермедиата 70 (0,3 г, 0,91 ммоль) и пиперазина (0,314 г, 3,64 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли Е!ОАс и экстрагировали водой и 1н. раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-10/90). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме и загрязненный продукт вновь очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-3/97) и КР НРЬС (0,1% раствор буфера формиат аммония/гидроксид аммония рН 9 в АСЫ 80/20-0/100). Желаемые фракции собирали, упаривали и загрязненный продукт растирали с диизопропиловым эфиром, получая соединение 23 (0,074 г, 22%) в виде белого твердого вещества.
Пример В24.
(8)-3-[6-(3 -Метоксипирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2а]пиразин
Смесь интермедиата 70 (0,15 г, 0,45 ммоль) и (8)-3-гидроксипирролидина (0,159 г, 1,82 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 3 ч и затем полученную смесь разбавляли Е!ОАс и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа2ЗО4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,020 г, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин и затем добавляли йодметан (0,07 г, 0,49 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение еще 3 дней и затем экстрагировали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа2ЗО4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 2/98-10/90). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 24 (0,033 г, 19%) в виде твердого белого вещества.
Пример В25.
2-Метил-8-морфолин-4-ил-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-а]пиразин
К суспензии интермедиата 78 (6 г, 15,9 ммоль) и формиата аммония (5,01 г, 79,48 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляли 10% палладий на угле (1,69 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем фильтровали через слой диатомовой земли и упаривали фильтрат в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в ЭСМ и экстрагировали насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа2ЗО4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт растирали с диизопропиловым эфиром, получая соединение 25 (2,9 г, 48%) в виде твердого белого вещества.
Пример В26.
-(6-Этилпиридин-3 -ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К суспензии интермедиата 74 (0,25 г, 0,78 ммоль) в смеси Е!ОН (3 мл), Е!ОАс (2 мл) и ЭСМ (1 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,042 г). Полученную смесь гидрировали (при атмосферном давлении) при к.т. в течение 16 ч и затем фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат упаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 2/98). Желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и растирали с Е!2О, по- 67 022012 лучая соединение 26 (0,23 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
Пример В27.
-(2-Изобутилпиридин-4-ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К суспензии интермедиата 71 (0,15 г, 0,45 ммоль) и [1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан]дихлорникеля(П) (0,013 г, 0,02 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно при перемешивании добавляли 2М раствор изобутилмагнийбромида в Е!2О (0,45 мл, 0,91 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при к.т. в течение еще 2 ч, затем разбавляли ЭСМ и экстрагировали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 60/40). Желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и растирали с ЕьО, получая соединение 27 (98 мг, 61%) в виде твердого вещества серого цвета.
Пример В28.
-(6-Циклопропилпиридин-3 -ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К смеси интермедиата 70 (0,35 г, 1,06 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,137 г, 1,59 ммоль) и фосфата калия (0,451 г, 2,12 ммоль) в толуоле (5 мл) при перемешивании добавляли ацетат палладия(П) (0,036 г, 0,16 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (0,131 г, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 22 ч в атмосфере азота, затем разбавляли ЭСМ и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали (Мд§О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 30/70). Желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и полученный продукт вновь очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 50/50100/0). Желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и растирали с диизопропиловым эфиром, получая соединение 28 (0,103 г, 29%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Пример В29.
- [6-(3 -Метокси-3 -метилбутил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К суспензии цинка (0,24 г, 3,64 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) при перемешивании добавляли 1,2-дибромэтан (0,016 мл, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин в атмосфере азота и затем давали остыть до к.т. Добавляли хлортриметилсилан (0,006 мл, 0,045 ммоль), смесь перемешивали в течение 15 мин и затем по каплям добавляли раствор интермедиата 45 (0,41 г, 1,82 ммоль) в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Избытку цинка давали осесть в течение 1 ч и по трубке в атмосфере азота добавляли надосадочную жидкость к смеси интермедиата 70 (0,2 г, 0,61 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,014 г, 0,012 ммоль). Смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч и затем добавляли воду и ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, полученный загрязненный продукт растворяли в ЭСМ и экстрагировали насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали, выпаривали растворители в вакууме и загрязненный продукт вновь очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 0/100-20/80). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 29 (0,088 г, 37%) в виде твердого белого вещества.
Пример В30.
3-[6-(1 -Метокси-1 -метилэтил)пиридин-3 -ил] -2 -метил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-а] пиразин
К раствору интермедиата 33 (0,0050 г, 0,23 ммоль), интермедиата 50 (0,053 мг, 0,23 ммоль), карбоната калия (0,048 г, 0,34 ммоль) и пивалиновой кислоты (7 мг, 0,69 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,5 мл) при перемешивании добавляли ацетат палладия(П) (0,002 г, 0,009 ммоль) и
- 68 022012
2-дициклогексилфосфино-2'-^Ц-диметиламино)бифенил (0,004 г, 0,010 ммоль). Эту смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч в атмосфере азота, затем разбавляли ЕЮАс и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Полученный загрязненный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЭСМ в гептане 20/80-50/50). Желаемые фракции упаривали в вакууме и полученный продукт очищали КР НРЬС (0,1% раствор буфера формиат аммония/гидроксид аммония рН 9 в АСN 80/20-0/100). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 30 (0,034 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
Пример В31.
3-[5-(2-Метоксиэтил)пиридин-2-ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 66 (0,468 г, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при перемешивании добавляли интермедиат 27 (0,392 г, 1,32 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,038 г, 0,032 ммоль) и бромид медиД) (0,010 г, 0,066 ммоль). Эту смесь перемешивали при 160°С в течение 20 мин в плотно закрытой пробирке в атмосфере азота и при действии микроволнового излучения, после чего выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 40/60-90/10). Желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и загрязненный продукт повторно очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-1/99). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 31 (0,044 г, 11%) в виде белого твердого вещества.
Пример В32.
3-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 27 (3,1 г, 10,4 ммоль) и коммерчески доступной 2-метоксипиримидин-5бороновой кислоты (1,93 г, 12,5 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (30 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (10 мл) при перемешивании добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (362 мг, 0,31 ммоль). Эту смесь перемешивали при 150°С в течение 15 мин в плотно закрытой пробирке в атмосфере азота при действии микроволнового излучения, затем разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, экстрагировали насыщенным раствором соли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-2/98). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 32 (2,06 г, 60%) в виде твердого белого вещества.
Пример В33.
3-[2-(2-Метоксиэтил)пиримидин-5-ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Смесь соединения 32 (0,65 г, 1,99 ммоль), оксихлорида фосфора (0,93 мл, 9,96 ммоль) и ЭРЕА (2,57 мл, 14,9 ммоль) в АСN (6,5 мл) перемешивали при 175°С в течение 15 мин в плотно закрытой пробирке при действии микроволнового излучения. Растворитель выпаривали в вакууме, неочищенный продукт разбавляли ЭСМ и экстрагировали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Полученный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме и часть полученного продукта (0,4 г) растворяли в смеси 1,4-диоксана (0,9 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (0,3 мл) и добавляли пинаколовый эфир винилбороновой кислоты (0,31 мл, 1,81 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,14 г, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при 150°С в течение 15 мин в плотно закрытой пробирке в атмосфере азота при действии микроволнового излучения, затем разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, экстрагировали насыщенным раствором соли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 0/100-3/97). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, неочищенный продукт растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли гидросульфат калия (0,78 г, 5,71 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 2,5 дней в плотно закрытой пробирке, затем выпаривали растворитель в вакууме, неочищенный продукт растворяли в ЭСМ и экстра- 69 022012 гировали насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 90/10). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 33 (0,035 мг, 7%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример В34.
3-[1 -(2-Метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 22 (0,3 г, 1,04 ммоль), интермедиата 67 (0,52 г, 2,0 8 ммоль) и трифенилфосфина (0,027 г, 0,1 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и 1,5 М раствора карбоната калия (2,6 мл, 3,9 ммоль) при перемешивании добавляли ацетат палладия(П) (0,016 г, 0,073 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч и затем растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между водой и ЭСМ и органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; 7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 10/90). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая соединение 34 (0,168 г, 48%) в виде твердого белого вещества.
Следующие соединения получали по методике, аналогичной методике примера В34.
Пример В35.
2-Метил-3-[1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил] -8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Получали из интермедиата 27 и интермедиата 67. Колоночная флэш-хроматография (7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 2/98) и КР НРЬС (0,1% раствор буфера формиат аммония/гидроксид аммония рН 9 и АСN 80/20-0/100) позволяли получить соединение 35 в виде белого твердого вещества (85%).
Пример В36.
4-[4-(2-Метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиразол-1-ил]бутан-2-он
Получали из интермедиата 27 и интермедиата 68. Колоночная флэш-хроматография (7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 1/99) и КР НРЬС (0,1% раствор буфера формиат аммония/гидроксид аммония рН 9 и АСN 80/20-0/100) позволяли получить соединение 36 в виде белого твердого вещества (58%).
Пример В37.
6-Циклопропил-3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2а]пиразин
Получали из интермедиата 36 и интермедиата 67. Колоночная флэш-хроматография (7 М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ 5/95) позволяла получить соединение 37 в виде белого твердого вещества (78%).
Пример В38.
3-(1 -Этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
Смесь соединения 142 (0,15 г, 0,53 ммоль), йодэтана (0,050 мл, 0,63 ммоль) и карбоната цезия (257 мг, 0,79 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 160°С в течение 40 мин в плотно закрытой пробирке при действии микроволнового излучения. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в гептане 50/50-100/0). Же- 70 022012 лаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 38 (0,103 г, б2%) в виде белого твердого вещества.
Пример В39.
3-[1-(2-Метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-морфолин-4-ил-б-(3,3,3-
К раствору интермедиата 38 (0,070 г, 0,18 ммоль) и интермедиата б7 (0,054 мг, 0,21 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (1,5 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (0,5 мл) при перемешивании добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,005 г, 0,0045 ммоль). Смесь перемешивали при 150°С в течение 15 мин в плотно закрытой пробирке в атмосфере азота при действии микроволнового излучения. Полученную смесь распределяли между водой и ЭСМ, органический слой отделяли, экстрагировали насыщенным раствором соли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в гептане 0/100-100/0). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме и полученный загрязненный продукт повторно очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, остаток растирали с диизопропиловым эфиром, получая соединение 39 (0,029 г, 37%) в виде твердого белого вещества.
Пример В40.
3-[1 -(2-Метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил] -8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин-2-карбонитрил
Раствор интермедиата 80 (0,13 г, 0,35 ммоль) в оксихлориде фосфора (0,019 мл, 0,35 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смеси давали остыть до к.т. и затем выливали на лед, подщелачивали добавлением насыщенного раствора карбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; МеОН в ЭСМ 0/100-2/98). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 40 (0,048 г, 39%) в виде белого твердого вещества.
Пример В41.
-(2-Изобутилоксазол-4-ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 43 (0,25 г, 0,74 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при перемешивании добавляли изовалерамид (0,082 г, 0,81 ммоль). Эту смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч в атмосфере азота и затем выпаривали растворитель в вакууме и добавляли ДМФА (5 мл) и дополнительную порцию изовалерамида (0,082 г, 0,81 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение еще 24 ч, добавляли еще одну порцию изовалерамида (0,082 г, 0,81 ммоль) и перемешивали смесь при 90°С в течение еще 24 ч. Смесь разбавляли Е!2О и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали (№28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая соединение 41 (0,2б г, б7%) в виде белого твердого вещества.
Пример В42.
-(2-Изобутилтиазол-5-ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 33 (0,3 г, 1,01 ммоль), 2-изобутилтиазола (0,142 г, 1,01 ммоль) и фосфата калия (0,428 г, 2,01 ммоль) в Ν-метилпирролидине (4 мл) при перемешивании добавляли ацетат палладия(П) (0,011 г, 0,05 ммоль) и трет-бутилдициклогексилфосфин (0,027 мл, 0,1 ммоль). Смесь перемеши- 71 022012 вали при к.т. в течение 15 мин в атмосфере азота и затем при 125°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЕьО и экстрагировали 1% раствором гидроксида калия. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в ЭСМ 0/100-40/60). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме и полученный загрязненный продукт очищали КР НРЬС (0,1% раствор буфера формиат аммония/гидроксид аммония рН 9 в АСЫ 80/20-0/100). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 42 (0,104 г, 29%) в виде желтого твердого вещества.
Пример В43.
2-Метил-8-морфолин-4-ил-3 -(1Н-пиррол-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 27 (0,071 г, 0,24 ммоль) и (триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислоты (0,096 г, 0,36 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (2 мл) и 1 М раствора карбоната натрия (0,72 мл, 0,72 ммоль) при перемешивании добавляли дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(П) (0,008 г, 0,012 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч, затем отделяли образовавшееся твердое вещество фильтрованием и фильтрат выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 40/60). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 43 (0,056 г, 82%) в виде твердого белого вещества.
Пример В44.
3-[1 -(2-Метоксиэтил)-1Н-пиррол-3 -ил] -2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору соединения 43 (0,048 г, 0,169 ммоль) в ДМФА (3 мл) при перемешивании добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (0,024 мл, 0,254 ммоль) и карбонат цезия (0,088 г, 0,271 ммоль). Смесь перемешивали при 160°С в течение 30 мин в атмосфере азота при действии микроволнового излучения и затем добавляли дополнительную порцию 2-бромэтилметилового эфира (0,072 мл, 0,762 ммоль). Смесь перемешивали при 160°С в течение еще 30 мин при действии микроволнового излучения и затем образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; ЕЮАс в гептане 40/60). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 44 (0,042 г, 73%) в виде масла.
Пример В142.
2-Метил-8-морфолин-4-ил-3 -(1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 27 (0,5 г, 1,68 ммоль), коммерчески доступного трет-бутилового эфира
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (0,99 г, 3,37 ммоль) и трифенилфосфина (44 мг, 0,17 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) при перемешивании добавляли ацетат палладия(П) (0,026 г, 0,011 ммоль) и 1,5 М раствор карбоната калия (4,2 мл, 6,31 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере азота, образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (оксид кремния; ЕЮАс). Желаемые фракции собирали, упаривали в вакууме и объединяли с ранее полученным твердым веществом, получая соединение 142 (0,39 г, 81%) в виде твердого вещества.
Пример В143.
3-(6-Этокси-5-фторпиридин-3-ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин
К раствору интермедиата 27 (0,1 г, 0,34 ммоль) и интермедиата 59 (0,18 г, 0,67 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (2 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (0,5 мл) при перемешивании добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,02 г, 0,017 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 150°С в течение 20 мин в атмосфере азота при действии микроволнового излучения и затем фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой отде- 72 022012 ляли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и выпаривали растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (оксид кремния; Е!ОАс в ЭСМ 0/100-50/50). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме, получая соединение 143 (0,102 г, 85%).
Приведенные в таблице соединения получали из соответствующих интермедиатов по методикам, аналогичным использованным для синтеза соответствующих справочных соединений, которые указаны в столбце, озаглавленном справочный пример №. Соответствующие интермедиаты получали по методикам, аналогичным описанным ранее, либо в разделе Примеры, либо в разделе Способы получения.
Таблица 1
Соединения формулы (I), полученные по описанным выше методикам.
Отнесение конфигурации соединений 24, 57, 75, 79, 101, 104 и 110 осуществлено исходя из реагентов, примененных в синтезе этих соединений к'
Соед, № Справ, пр. N° К1 к1 К1 И --Не! к6
1 В1 о.. -СН3 -н
2 В2 О- -СНз -н -си^
3 ВЗ о® о.. -СНз -н
4 В4 О·. -СНз -н -0-0
5 В5 Π-Ν·, -СНз -н -си^
6 В6 -СНз -н
7 В7 о.. -СНз -н
8 В8 о.. -СНз -н Ζ й—Ν /—О -СИ
9 В9 о -СНз —СРз
10 В10 -< -н -си°
11 В11 -СНз -СНз / л—N /—О -СИ
- 73 022012
12 В12 кА ~СРз -н / с— N /—О -СИ
13 В13 о.. ··< -н / -СИ
14 В14 о.. -СНз -н / я—Ν /—О -СИ
15 В15 А к'14·. -ОСНз -н / я-Ν /-0 -СИ
16 В16 О- -СНз -н / я-Ν /~О -СИ
17 В17 А к-·. -СНз -н / я—Ν /—О -си Р
18 В18 ?Ί к-Ν.. -СНз -Н л-Ν /—ОН -СИ
19 В19 “А к··. -СНз ~н -Ά
20 В20 ОХ кА -СНз —н /Γ“Ν /—0 -СИ
21 В21 кА -СНз -н А я— N /—О -СИ
22 В22 О к-Ν.. -СНз -н ΗΝ—< -СИ
23 В23 О к-Ν.. -СНз -н 0-0
24 В24 О к-”-. -СНз -н -00<
Оптическое вращение : +8.9° (589 нм , 20 °С, 0.51 масс./объем %. ДМФА)
- 74 022012
25 В25 Υ·. -СН3 -н -оо
26 В26 О- -сн3 —н -<и
27 В27 °Υ кА - СНз -н -А
28 В28 Ο, —СНз -н -о-<
29 В29 π Υ. - СН3 -н ~<γ· ν=Ν
30 ВЗО <ί γ.. -СН, -н ~<К
31 В31 ?Ί -СНз -н /
32 В32 Π Υ·. -СНз -н ~<ν \=βν
33 ВЗЗ ο.. -СНз -н / я- N /—0
34 В34 ο.. -СНз —н νΝ
35 В35 π Υ·. -СНз -н Ζ-^ζ0'- ..ζγ Хда-Ν
36 В36 кА -СНз -н Λ -<¥
37 В37 Ο'Υ ο. -СНз ζ- Ζ^Ζ0'- „/'ί
38 В38 γ. -СНз ~н .-/V \&Ν
39 В39 <Ί Υ-. -СНз -Υ \βΝ
- 75 022012
40 В40 -сы -н л х-^0-/Ί? νΝ
41 В41 ο'-'Ί О, -сн3 -н
42 В42 <А. —СНз -н -СО
43 В43 О - СНз -н ~О
44 В44 О-. -СНз -н О—о-
45 В34 о.. < -н 'У \ρΝ
46 В34 °'ΛΊ О, ”< -н Л г ν-\4ρ Р
47 В34 °'ΛΊ О, -СНз -н Р \з*М
Оптическое вращение:-10.6° (589 нм , 20 0*64 масс./объем %, СНзОН)
48 В34 ·< -н -сгэс
49 В34 о.. -СНз ~н Ρ
50 В34 о.. ~н ~<О'
51 В34 о.. -н χ'-χ0'- \»Ν
52 В34 о·-! о. -СН3 -н Ρ
53 В34 <4% < -н λ- Χ'-Χ0'- -/’ί \ίίΝ
- 76 022012
54 В34 кА -СНз -Н -сА
Оптическое вращение: +3.0° (589 нм , 20 °С, 0.591 макс (объем %,ДМФА)
55 взо о·'·'·'·) кА -СНз -Н
56 В34 кА -СН3 -Н г
57 В34 о-'А кА -СНз -н л М-Ν ? о—
Оптическое вращение: нет данных
58 В34 о-'Ч кА -СНз -н АО
Оптическое вращение: +3.0° (589 нм. 20 °С, 0.68 мам /объем % СНчОН)
59 В34 и м. -СНз -н ..гтУ \ί®Ν θ'.
Оптическое вращение: -2.9° (589 нм» 20 °С, 0.534 масс./объем %. ДМФА)
60 В7 ке-Ν.. < -н -ср^
61 В38 кА -СНз -н
Оптическое вращение: нет данных
62 В34 О к>».. -СНз ~н \^Ν
63 В4 и.. < -н -оо
64 В34 о -СНз -н Р \*Ν
Оптическое вращение: +11.1° (589 нм, 20 °С, 0.59 массюбьем %.СН3ОН)
- 77 022012
65 В34 - СНз -Н -ΡΓΌ
66 В26 о.. -н ~<У
67 В34 о.. -СНз -н л Р Ν-Ν / _ '-С р
68 В34 а. -СН3 -Н
69 В34 о. —СНз -н -сгг
70 В34 а. -СНз -н его
Оптическое вращение: -2.4° (589 нм. 20 °С. 0.68 масс./объем %,СНтОН)
71 В38 -СНз -н
Оптическое вращение: -31.6° (589 нм, 20 °С, 0.52масс./объем %,СН3ОН)
72 В38 η -СНз -н
73 В34 <·«·. -СНз -н
74 В34 -СНз -н л Ν-Ν А-
Оптическое вращение: +6.6° (578 нм, 20 °С, 0.51 масс./объем %,СНзОН)
75 В34 <χΝ·- -СНз ~н Л М-Ν с \£- 4 о—
Оптическое вращение: нет данных
76 В34 Р <-Ν·. -СНз -н -<ГО
- 78 022012
77 В34 а. -СН3 -н ~СГО
78 В38 о.. -СНз —н -сгг
79 В34 о.. -СНз -н Л ν-\5 о—
Оптическое вращение: +6.6° (589 нм. 20 °С, 0.545 масс./объем %, ДМФА)
80 В34 о.. -СИ, -н -сгО
Оптическое вращение: -4.3° (589 нм, 20 °С, О.58масс./объем «А.СНзОН)
81 В34 0 -СНз -н Л Ν-Ν Л
82 В38 0.. -СНз ~н Л Ν-Ν
83 В25 0·. -<1 -н чк>
84 В38 кА -СНз -н /-•Р'' 05.Ν
Оптическое вращение: нет данных
85 В32 0 0-, -СНз -н -о-о
86 В34 -СНз ~н \*Ν
87 В23 О 0-, -< —н —\_7~Νν_,ΝΗ
88 В38 °0 -СНз -н Ο-ο
Оптическое вращение:.16.8° (589 нм, 20 ’С, 0.59масс./объем %.СН3ОН)
- 79 022012
89 В34 о-4 —СНз -Н -сто
90 В38 П V·. - СНз -Н -сгх
Оптическое вращение:+33.7° (589 нм. 20 °С, 0.54массУобъем % СНзОН)
91 В23 о.. -СН} -Н
92 В34 о.. -СНз -н -<го
Оптическое вращение: +7.2° (589 нм, 20 °С, 0.54масс./объем %,СН3ОН)
93 В34 и -СНз -н ζ^ζ0^ ~<2
94 В34 -СИ, -Н --<20
95 В1 <ζΝ·. - ОСНз -н --<0
96 В34 О'-Ί М- -СНз -н \^Ν
97 В34 о-4 и-. -СНз -н -<0
98 В34 -СНз -н ~<0
99 В23 о <,Ν._ -СНз -н ό*·0
100 В34 а. - СН2СН3 ~н
101 В34 о.. -СНз -н Λ
Оптическое вращение; нет данных
- 80 022012
102 В34 о.. —СНз -Н λί*Ν
103 В22 а. —СНз -Н
104 В34 о.. -СНз -Н Λ ‘К-
Оптическое вращение: нет данных
105 В1 *·—Ν·. -< -н ~θ4
106 В27 О- -сн, -н бу
107 В27 -СНз -н СИ
108 В1 V·- --<] -Н
109 В38 О- -СНз _н
Оптическое вращение:+15,8° (589 нм, 20 °С, 0.57 масс,/объем %, СНзОН)
ПО В34 Αν·. -СНз -н Л Н-М о Чо-
Оптическое вращение: нет данных
111 В34 о -СН3 -н л Ν-Ν
Оптическое вращение: нет данных
112 В34 Гч V-, -СНз -н <гсо
113 В1 И -СНз —н ά А
- 81 022012
114 В41 α. --СНз -Н ^ΝΗ
115 Β1 ο.. —СНз -Н -<К>
116 Β34 Ο «СНэ -Н О -/-θ'
117 Β34 Ο « СНз -Н ../Ό' \ϊίΝ θ
118 Β34 кА —СРз -Н ../'Μ \ρρΝ
11» Β34 ο-> кА -н -Н ../Ό? \β»Ν
120 Β1 кА -СЩ -Н -ο-
121 Β34 кА -СНз -Н -·<πχ
122 Β1 к-Ν., -СНз -Н -σ4 Ρ
123 Β23 α. -СНз -н ΌΌ
124 Β1 к * -СНз -н / я—N /—0
125 Β1 о.. -СНз —Н -О-у
126 Β34 о.. -СНз -н \^Ν
127 Β34 о.. -СНз ~Н -ΖΌ°Υ \>Ν
128 Β34 о.. -СНз -н \^Ν
- 82 022012
129 В1 о.. -СН3 -н Р
130 В34 О 1 —СНз -н —XX
131 В34 9 -ОСНз -н —XX ΧίίΝ
132 В1 О.. -СНз -н
133 ВЗО а. -СНз -н ά
134 В1 а. -СНз -н
135 В34 0-, -СНз -н \ί=Ν
136 В1 о/ О- -Н -н Ζ л—Ν /—Ό
137 В34 о.. -ОСНз -н \ί*Ν
138 В34 о.. -СНз —н λ-ΟΗ -ΖΎ
139 В28 <Ί к/. -СНз -н -ΟΟ-
140 В19 Π к/. -СНз —н
141 В34 о -Н -н \»Ν
142 В142 О к/.. -СНз -н -<Γ
143 В143 о/ кА -СНз -н •·<κ Ρ
С. Аналитический раздел.
ЖХМС.
Для определения ЖХМС-характеристик соединений по настоящему изобретению применялись следующие методики.
Общая методика для приборов НР 1100-М8 (ТОР, /Э или М8Э).
ВЭЖХ осуществляли с использованием системы НР 1100 (АдЛеп! ТесЬпо1од1е8), включающей насос (четверной или двойной) с дегазатором, устройство для автоматической подачи образцов, термостат для колонки, детектор на диодной матрице (ΌΛΌ) и колонку, указанную в соответствующей методике. МС детектор был скомпонован с источником, генерирующим ионы либо за счет ионизации электрораспылением, либо двойной ионизации Е8С! (комбинированная ионизация электрораспылением и химическая ионизация при атмосферном давлении). В качестве газа-носителя использовали азот. Температуру источника поддерживали на уровне либо 140, либо 100°С. Сбор данных осуществляли либо с помощью программы Ма88Ьупх-Ореи1упх, либо с помощью программы СНешкаЛоп-АдЛеп! Эа1а Вготеег.
Общая методика для прибора АсдиЛу-ЗЦО.
ИРЬС (Сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли с использованием системы АсдиЛу ИРЬС (\Уа1ег5), включающей устройство для сортировки и подачи образцов, двойной насос с дегазатором, термостат для четырех колонок, детектор на диодной матрице (ОАЭ) и колонку, указанную в соответствующей методике. МС детектор был скомпонован источником, генерирующим ионы за счет двойной ионизации Е8С! (комбинированная ионизация электрораспылением и химическая ионизация при атмосферном давлении). В качестве газа-носителя использовали азот. Температуру источника поддерживали на уровне 140°С. Сбор данных осуществляли с помощью программы Μа88^уиx-Οреи1уиx.
Методика МС для методик ЖХ 1, 2 и 10.
Масс-спектры высокого разрешения (времяпролетный ТОР детектор) регистрировали только в ре- 83 022012 жиме положительной ионизации или в режимах положительной/отрицательной ионизации, осуществляя сканирование от 100 до 750 ед. массы. Напряжение на конце капилляра составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации. Лейцин-энкефалин являлся стандартным веществом, применявшимся для фиксации калибровки по молекулярным массам.
Методика МС для методик ЖХ 3-9 и 11.
Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный 5>ΟΌ детектор) регистрировали только в режиме положительной ионизации или в режимах положительной/отрицательной ионизации, осуществляя сканирование от 100 до 1000 ед. массы. Напряжение на конце капилляра составляло 3 кВ. Напряжение на конусе для режима положительной ионизации составляло 20, 25 или 20 В/50 В. Для режима отрицательной ионизации напряжение на конусе составляло 30 В.
Методика 1.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на картридже ХЭВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) фирмы Адйеи! при скорости потока 1 мл/мин при б0°С. При элюировании применялся градиент: 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 5% В (АСЦ), 5% С (МеОН), затем 50% В и 50% С, затем до 100% В и постепенный возврат к исходным условиям до завершения 9 мин эксперимента. Объем впрыска 2 мкл.
Методика 2.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на колонке 8иийге-С18 (2,5 мкм, 2,1x30 мм) фирмы ^а!ег§ при скорости потока 1,0 мл/мин при б0°С. При элюировании применялся градиент: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% АСХ), 5% В (АСN или АС№МеОН 1/1), до 100% В и постепенный возврат к исходным условиям до завершения 7 или 9 мин эксперимента. Объем впрыска 2 мкл.
Методика 3.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на картридже ХЭВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) фирмы Адйеп! при скорости потока 0,8 мл/мин при б0°С. При элюировании применялся градиент: 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь АС№МеОН, 1/1), до 100% В и постепенный возврат к исходным условиям до завершения 9,0 мин эксперимента. Объем впрыска 2 мкл.
Методика 4.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на колонке 8ипйге-С18 (2,5 мкм, 2,1x30 мм) фирмы ^а!ег§ при скорости потока 1,0 мл/мин при б0°С. При элюировании применялся градиент: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% АС^), 5% В (смесь АС№МеОН 1/1), до 100% В и постепенный возврат к исходным условиям до завершения 7 или 9 мин эксперимента. Объем впрыска 2 мкл.
Методика 5.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на колонке ХВгМдеС18 (2,5 мкм, 2,1x30 мм) фирмы ^а!ег§ при скорости потока 1,0 мл/мин при б0°С. При элюировании применялся градиент: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% АС^), 5% В (смесь АСN/МеОН 1/1), до 100% В и постепенный возврат к исходным условиям до завершения 9,0 мин эксперимента. Объем впрыска 2 мкл.
Методика б.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на колонке ЕсЕрке Р1и8С18 (3,5 мкм, 2,1x30 мм) фирмы АдПеп! при скорости потока 1,0 мл/мин при б0°С. При элюировании применялся градиент: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ΆΟΝ), 5% В (АСN или смесь АСНМеОН, 1/1), до 100% В и постепенный возврат к исходным условиям до завершения 5, 7 или 9 мин эксперимента. Объем впрыска 2 мкл.
Методика 7.
В дополнение к общей методике: ИРЬС на обращенной фазе осуществляли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) фирмы ^а!ег§ при скорости потока 0,8 мл/мин при б0°С. При элюировании применялся градиент: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% АС^), 5% В (смесь АС№МеОН, 1/1), до 20% А, 80% В, затем до 100% В и постепенный возврат к исходным условиям до завершения 5, 7 или 9 мин эксперимента. Объем впрыска 0,5 мкл.
Методика 8.
В дополнение к общей методике: ИРЬС на обращенной фазе осуществляли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) фирмы ^а!ег§ при скорости потока 1,0 мл/мин при 50°С. При элюировании применялся градиент: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% АС^), 5% В (АС^), до 40% А, б0% В, затем до 5% А, 95% В и постепенный возврат к исходным условиям до завершения 5, 7 или 9 мин эксперимента. Объем впрыска 0,5 мкл.
Методика 9.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на картридже ХЭВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) фирмы Адйеп! при скорости потока 0,8 мл/мин при б0°С. При элюировании приме- 84 022012 нялся градиент: 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь АСЫ/МеОН, 1/1), до 100% В в течение 6 мин, сохранение этого режима до 6,5 мин и постепенный возврат к исходным условиям в 7 до 9 мин. Объем впрыска 2 мкл.
Методика 10.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на картридже X^Β-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) фирмы АдНет при скорости потока 1 мл/мин при 60°С. При элюировании применялся градиент: 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 5% В (ацетонитрил), 5% С (метанол), до 50% В, 50% С в течение 5,2 мин, сохранение этого режима до 5,6 мин и постепенный возврат к исходным условиям 5,8-7,0 мин. Объем впрыска 2 мкл.
Методика 11.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на колонке ЕсНрке Р1и8-С18 (3,5 мкм, 2,1x30 мм) фирмы АдИей: при скорости потока 1,0 мл/мин при 60°С без отвода на МС детектор. При элюировании применялся градиент: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрила), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), выдерживали 0,2 мин, до 100% В в течение 3 мин, выдерживали до 3,15 мин и постепенный возврат к исходной смеси в 3,30 мин до 5,0 мин. Объем впрыска 2 мкл.
Общая методика А.
ВЭЖХ осуществляли с использованием модуля АдИеШ 1100, включавшего насос, детектор на диодной матрице (ПАЭ) (использовалась длина волны 220 нм), подогреватель колонки и колонку, указанную ниже в соответствующей методике. Выходящий из колонки поток разделяли, подавая на АдНеШ М5>Э §епе8 О1946С и О1956А. МС детектор был скомпонован источником, генерирующим ионы путем АРКЕ!? (ионизации электрораспылением при атмосферном давлении). Масс-спектры регистрировали, осуществляя сканирование от 100 до 1000 ед. массы. Напряжение на конце капилляра составляло 2500 В для режима положительной ионизации и 3000 В для режима отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру осушающего газа поддерживали на уровне 350°С при скорости потока 10 л/мин.
Методика 1.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на колонке УМС-Раск ОЭ^-АО, 50x2,0 мм, 5 мкм при скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: АСЫ с 0,05% ТРА). В течение 1 мин элюировали 100% А. Затем применяли градиент до 40% А и 60% В в течение 4 мин и удерживали это соотношение в течение 2,5 мин. Как правило, использовали объемы впрыска 2 мкл. Температура термостата составляла 50°С (полярность МС: положительная).
Методика 2.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли на колонке иШта1е XΒ-С18, 50x2,1 мм, 5 мкм при скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза С: раствор ЫН4НСО3 10 ммоль/л; подвижная фаза Ό: АСЫ). В начале элюировали 100% С течение 1 мин. Затем применяли градиент до 40% С и 60% Ό в течение 4 мин и удерживали это соотношение в течение 2,5 мин. Как правило использовали объемы впрыска 2 мкл. Температура термостата составляла 50°С (полярность МС: положительная).
Температуры плавления.
Приведенные значения являются пиковыми значениями или диапазонами плавления, и эти значения определены с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данной аналитической методикой. Для ряда соединений температуры плавления определяли в открытых капиллярных трубках, либо на приборе МеЙег РР62, либо на приборе МеЙег РР81НТ-РР90. Температуры плавления измеряли при температурном градиенте 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Данные о температуре плавления считывали с цифрового дисплея.
Для ряда соединений температуры плавления (т.пл.) определяли с помощью прибора Όί;·ιιηοηύ ΌδΡ (Регкш Е1тег). Температуры плавления измеряли при температурном градиенте 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С (по данным ЭЗС). Приведенные значения являются пиковыми значениями.
Для ряда соединений температуры плавления (т.пл.) определяли с помощью прибора для измерения температур плавления №К§-2А (§ЬаидЬа1 Ргеакюи апб ЗаепППс ВЫгитеШ Со. ИГ). Температуры плавления измеряли при линейной скорости повышения температуры 0,2-5,0°С/мин. Приведенные значения являются диапазонами температур плавления. Максимальная температура составляла 300°С (определена с помощью №К§-2А).
Результаты аналитических измерений показаны в табл. 2.
- 85 022012
Соед. № Т.ПЛ 1м+нГ к* методика ЖХМС
1 нет данных 370 2.34 8
2 125.1 390 3.23 6
3 нет данных 398 2.92 8
4 172.1 381 2.95 2
5 >300 бес 354 2.23 8
6 нет данных 368 2.20 8
7 133.2 382 2.40 8
8 279.0 346 2,44 2
9 118.4 422 3.24 8
10 103.9 380 2.67 8
11 112.2 368 2.39 8
12 нет данных 408 2.80 8
Таблица 2
Время удерживания (К!) в мин, пики [М+Н]+ (протонированных молекул), методика ЖХМС и т.пл. (температуры плавления в °С) (п.й означает нет данных)
Соед. № т.пл [м+нГ К методика ЖХМС
13 нет данных 382 2.90 8
14 >300 бес 346 1.68 8
15 >300 бес 370 2.34 8
16 >300 бес 354 1.94 8
17 >300 бес 372 2.29 8
18 нет данных 340 1.36 8
19 нет данных 354 1.92 8
20 87.6 368 2.27 8
21 нет данных 382 2.62 8
22 174.2 353 2.56 8
23 нет данных 380 1.19 8
24 нет данных 395 2.44 8
58 нет данных 383 3.41 7
59 нет данных 385 3.24 7
60 нет данных 408 4.03 8
61 нет данных 371 2.62 7
62 128ь 339 3.47 1
63 185.8 407 3.08 8
64 нет данных 375 3.18 7
65 нет данных 376 2.83 1
66 нет данных 350 3.84 2
67 нет данных 359 2.75 6
68 122.8- 128.3* 357 4.55 2а
69 нет данных 333 2.78 7
70 нет данных 383 3.41 7
71 нет данных 369 2.38 7
72 нет данных 371 2.65 7
73 нет данных 383 3.68 1
74 нет данных 371 3.43 5
75 нет данных 357 3.15 1
76 нет данных 376 2.99 1
77 нет данных 376 2.80 1
78 132.4 363 1.95 8
79 нет данных 349 3.28 9
80 нет данных 375 3.13 7
81 103.0- 108.6” 327 3.92 1а
82 нет данных 355 2.80 1
83 137.1 406 2.92 8
84 нет данных 371 2.62 7
85 нет данных 382 2.20 8
86 нет данных 345 3.23 4
87 >300 Оес. 406 1.79 8
88 нет данных 355 2.75 5
89 149.3- 383 4,55 2а
144.4“
117 нет данных 341 2.83 9
118 нет данных 397 3.65 1
119 нет данных 325 3.25 1
120 87.3 310 1.88 8
121 119.6123.4’ 409 4.90 1а
122 нет данных 394 3.38 8
123 132.2 365 2.88 8
124 111.0 338 2.35 8
125 57.8 354 3.85 2
126 нет данных 390 2.94 3
127 107.5- 110.7’ 371 4.33 1а
128 нет данных 349 2.98 1
129 нет данных 386 3.54 6
130 нет данных 327 2.53 8
131 нет данных 343 3.06 7
132 нет данных 362 2.73 6
133 нет данных 310 3.11 1
134 нет данных 366 3.34 8
135 нет данных 335 2,42 4
136 нет данных 340 1.71 8
137 нет данных 359 2.73 2
138 нет данных 321 1.28 8
139 293.6 390 3.43 8
140 >300 Осс. 393 1.17 8
141 нет данных 329 2.62 1
142 нет данных 285 2.15 10
143 нет данных 358 2.96 11
Ь Прибор АК8-2А.
Бес. означает с разложением.
Методики §РС-М§ (сверхкритической флюидной хроматографии-масс-спектрометрии).
Общая методика §РС-М§.
Эксперименты по §РС хроматографии осуществляли с использованием аналитической системы §РС фирмы Вегдег ПъРитеШб (ке^агк, БЕ, и§А), включающей управляющий модуль с двумя насосами (РСМ-1200) для подачи диоксида углерода (СО2) и модификатора, модуль управления температурой для нагревания колонки (ТСМ2100), который управлял температурой в диапазоне 1-150°С, и систему клапанов для выбора колонки ^а1со, \;'[С1 Нои§!оп, 'ТС, и§А) для шести различных колонок. Детектор на фотодиодной матрице (АдПеп! 1100, Аа1йЬгопп, Сегтапу) был снабжен проточной ячейкой для работы под высоким давлением (до 400 бар) и скомпонован с устройством для автоматической подачи образцов СТС ЬС М1т РАЬ (Ьеар ТесЬио1од1е5, СаггЬого, N0, и§А). К системе §РС был подключен масс-спектрометр Ζ0 (Аа!ег8, МПГогй, МА, и§А) с ортогональным интерфейсом 2-е1ес1го5ргау. Управление прибором, сбор и обработка данных осуществлялись с помощью интегрированной платформы, состоящей из программы §РС РгокТо и программы Марких.
Методика §РС: 1.
В дополнение к общей методике: хиральное разделение с помощью §РС проводили на колонке СШКАЬСЕЬ О1-Н (4,6x500 мм) при 50°С и скорости потока 3,0 мл/мин. В качестве подвижной фазы использовали 10% МеОН/СО2, выдерживали 16,66 мин, затем 20-50% МеОН/СО2 при скорости 5% и выдерживали 3,34 мин при 50%.
Методика §РС: 2.
В дополнение к общей методике: хиральное разделение с помощью §РС проводили на колонке СШКАЬРАК АЭ-Н (4,6x500 мм) при 50°С и скорости потока 3,0 мл/мин. В качестве подвижной фазы использовали 25% МеОН/СО2, выдерживали 18,20 мин, затем 25-50% МеОН/СО2 при скорости 10% и выдерживали 4,0 мин при 50%.
- 88 022012
Методика 8РС: 3.
В дополнение к общей методике: хиральное разделение с помощью 8РС проводили на колонке СНIКА^РЛК АЭ-Н (4,6x500 мм) при 50°С и скорости потока 3,0 мл/мин. В качестве подвижной фазы использовали 5% 1РгОН/СО2, выдерживали 3,0 мин, затем 5-25% 1РгОН/СО2 при скорости 1% и выдерживали 5 мин при 25%.
Методика 8РС: 4.
В дополнение к общей методике: хиральное разделение с помощью 8РС проводили на колонке СШКАВРАК АЭ-Н (4,6x500 мм) при 50°С и скорости потока 3,0 мл/мин. В качестве подвижной фазы использовали 20% Е!ОН/СО2, выдерживали 17,50 мин, затем 20-50% Е!ОН/СО2 при скорости 10% и выдерживали 4,10 мин при 50%.
Методика 8РС: 5.
В дополнение к общей методике: хиральное разделение с помощью 8РС проводили на колонке СШКАВРАК АЭ-Н (4,6x500 мм) при 50°С и скорости потока 3,0 мл/мин. В качестве подвижной фазы использовали 15% Е!ОН/СО2, выдерживали 15,16 мин, затем 15-50% Е!ОН/СО2 при скорости 10% и выдерживали 3,34 мин при 50%.
Методика 8РС: 6.
В дополнение к общей методике: хиральное разделение с помощью 8РС проводили на колонке СШКАВРАК АЭ-Н (4,6x500 мм) при 50°С и скорости потока 3,0 мл/мин. В качестве подвижной фазы использовали 15% Е!ОН/СО2, выдерживали 17,16 мин, затем 15-50% Е!ОН/СО2 при скорости 10% и выдерживали 1,34 мин при 50%.
Таблица 3
Аналитические данные 8РС
Соед.№ к« (М+Н]+ Площадь УФ (%) Методика Очередность элюирования изомера
70 11.97 383 94.6 1 А
58 13.13 383 99.0 1 В
92 13.26 375 100 2 А
80 16.72 375 100 2 В
47 64 17.10 375 100 3 А
17.36 375 96.24 3 В
111 5.88 371 100 2 А
74 7.35 371 100 2 В
88 9.58 355 98.90 2 А
109 13.41 355 100 2 В
71 11.14 369 100 4 А
90 12.30 369 98.81 4 В
61 11.04 371 98.53 5 А
84 12.75 371 97.35 5 В
59 7.68 385 97.17 6 А
54 9.76 385 99.23 6 В
К4 означает время удерживания (в минутах), [М+Н]+ означает массу протонированного соединения, методика относится к номеру методики, использованной для (ЗРС)МЗ анализа энантиомерно чистых соединений.
Очередность элюирования изомера: А означает первый элюированный изомер; В означает второй элюированный изомер.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Для ряда соединений 'Н ЯМР спектры регистрировали либо на спектрометре Вгикег ^РX-400. либо на спектрометре Вгикег ЛV-500 при стандартных последовательностях импульсов, работающих на частотах 400 и 500 МГц соответственно. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.) в слабое поле относительно тетраметилсилана (ТМС), который использовался в качестве внутреннего стандарта.
- 89 022012
Соед. № 1: ΣΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ м.д. 2,34 (с, ЗН) ,
3,32 (с, ЗН) , 3, 67-3,73 (м, 2Н) , 3,75 (уш. т, Л=4,9 Гц, 4Н) ,
4,17 (уш. т, σ=4,9 Гц, 4Н), 4, 40-4, 53 (м, 2Н) , 7,04 (д, 0=8,6
Гц, 1Н) , 7,34 (д, σ=4,6 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 0=4,6 Гц, 1Н) , 7,88 (ДД, 0—8,7, 2,4 Гц, 1Н) , 8,30 (д, 0=2,3 Гц, 1Н) .
Соед. № 2: ΣΗ ЯМР (500 МГц, ДМСО-ск) δ м.д, 1,25 (с, 6Н) , 2,50 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН) , 4,27 (с, 2Н) , 7,10 (д, Л= 8,7 Гц,
1Н), 8,00 (дд, 0=8, 5, 2,5 Гц, 1Н) , 8,05 (д, 0=4, 3 1 Гц, 1Н), 8,37
(Д, 0-4,3 Гц, 1Н) , 8,42 (д, 0=2,3 Гц, 1Н) , 8, 68 -8,73 (м, 2Н) ,
8,78-8,84 (м, 2Н) .
Соед . № 3: ΧΗ ЯМР (400 МГц, дмсо-а6) δ м.д. 1,24 (с, 6Н) ,
2,34 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН) , 3, 69- -3,81 (м, 4Н) , 4, 12-4,21 (м,
4Н) , 4,24 (с, 2Н) , 7,05 (д, 0=8, 6 ГЦ, 1Н), 7,34 (Д, 0=4,6 гц,
1Н), 7,55 (д, 0=4,6 : Гц, 1Н) , 7, 87 (ДД, 0= 8, 4 , 2,2 : гц, 1н), 8, 30
(д, 0= 2,: 3 Гц, 1Н) .
Соед . № 4: ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 2,33 (с, ЗН) ,
3,50-3,61 (Μ, 4Н) , 3,68-3,81 (м, 8Н), 4,10- -4,23 (м, 4Н) , 7, 02
(Д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 7,33 (д, 0=4,6 Гц, 1Н) , 7, 53 (Д, 0=4,6 гц,
1Н), 7,70 (дд, 0=8, 8, 2,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, 0=2, 1 Гц, 1Н) .
Соед . № 5: ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-<46) δ м.д. 1,23 (т, 0 = 6, 9
Гц, ЗН), 2,38 (о, ЗН), 3,63 (кв, σ=7,ι гц, 2Н) , . 3,76 (уш . т,
Л=4,9 Гц, 4Н), 4,18 (уш. т, 0=4, 9 ГЦ, 4Н), 4, 64 (с, 2Η), 7, 37
(Д, 0=4,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, σ=8,ι Гц, 1Н), 7, 64 (д, σ=4,6 Гц,
1Н), 8,00 (дд, 0=8, 1, 2, 3 Гц, 1Н) , 8,68 (д, 0=1,7 Гц, 1Н).
Соед . № 6: ΞΗ ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 2,03-2,14 (м,
2Н) , 2,44 (с, ЗН), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,49 (т,
0=6,4 Гц, 2Н), 3,84-3,94 (м, 4Н), 4,22-4,33 (м, 4Н) , 7,34 (д,
σ=4,6 гц, 1Н) , 7, 34 (д, 0=7, 9 Гц, 1Н), 7,38 (Д, σ=4,4 Гц, 1Н),
7,67 (дд, 0=7, 9, 2, 3 Гц, 1Н), 8, 61 (Д, 0=2,1 Гц, 1Н) .
Соед . № 7: ΧΗ ЯМР (4 00 МГц, С1)С1з) $ м.д. 1,26 (с, бн) ,
2,44 (с, ЗН), 3,07 (с, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,84· -3, 94 (м, 4Н) ,
4,22-4,33 (м, 4Н) , 7,34 (д, 0=4,4 ГЦ, 1Н) , (Д, 0=4,6 Гц, 1Н),
7,42 (д, 0=8, 1 Гц, 1Н) , 7,67 (дд, 0=7,9, 2, 3 Гц, 1Н), 8,61 (д,
0=2,3 Гц, 1Н) ,
Соед . № 8: Н ямр (400 мгц, дмсо-аэ δ м. д. 2,53 (с, ЗН),
3,10 (т, 0=6, 6 Гц, 2Н) , 3,29 (с, ЗН) , 3,79 (т, 0=6,6 Гц, 2Н) ,
- 90 022012
7,56 (д, σ=7, 9 Гц, 1Н) , 8,03 (дд, 0=8 , 1, 2,3 Гц , 1Н), 8,06 (Д,
0=4, 6 Гц, 1Н), 8,44 (д, 0=4, 6 Гц, 1Н), 8,70 (дд, 0=4,6, 1,6 Гц,
2Н) , 8,76 (д, σ=2,ι гц, 1Н) , 8,82 (дд, 0=4,4, 1, 6 Гц, 2Н).
Соед . № 9: ’ Н ЯМР (400 МГц, . сос 1а) δ м.д. 2,43 (с, ЗН) ,
3,17 (т, 0=6,5 Гц, 2Н) , 3,41 (с, ЗН) , 3,82-3,93 (м, 6Н) , 4 ,30-
4,46 (м, 4Н), 7,43 (д, 0=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 0=8,1, 2,3 Гц,
1Н) , 7,71 (с, 1Н) , 8, 61 (Д, 0: =2,3 Гц, 1Н) .
Соед. № 10: ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йб) δ м.д. 0,86-0,97 (м,
4Н) , 1, 90-2, 01 (м, 1Н) , 3,07 (т, 0=6, 6 Гц, 2Н), 3,27 (с, ЗН) ,
3,70-3,75 (м, 4Н), 3,77 (т, 0=6,7 Гц, 2Н) , 4,07-4,18 (м, 4Н) ,
7, 34 (д, 0=4, 6 Гц, 1Н) , 7, 52 (д, 0=7, 9 Гц, 1Н), 7,59 (д, 0=4, 6
Гц, 1Н), 7,94 (дд, 0=8, 1 , 2, 3 Гц, 1Н) , 8, 69 (д, 0=1,6 Гц, 1Н) .
Соед, . № 11: Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 2,21-2,26 (м,
ЗН) , 2, 41 (с, ЗН) , 3,15 (т, 0=6,5 Гц, 2Н), 3,41 (с, ЗН) , 3, 80-
3, 95 (м, 6Н), 4, 20-4,35 (м, 4Н) , 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,39 (д,
0=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (дд, Д=8,0, 2,2 Гц, 1Н), 8, 59-8, 64 (м, 1Н) . Соед. № 12: Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 3,17 (т, 0=6,5
Гц, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 3,81-3,93 (м, 6Н) , 4,27-4,39 (м, 4Н) ,
7,24 (Д, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7, 43 (д, 0=4, б Гц,
1Н) , 7,70 (дд, 0=8, 0, 2,2 Гц, 1Н), 8,63 (д, . 0=2, 1 Гц, 1Н) .
Соед. № 13: ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО- а6) δ м.д. 1,24 (д, я =6, 7
Гц, 6Н) , 2,95-3,05 (м, 1Н) , 3, 07 (т, Я=6, 6 ГЦ, 2Н) , 3,28 (с,
ЗН) , 3,74-3,80 (м, 6Н), 4,16-4,23 (м. 4Н) , 7, 33 (д, 0=4, б Гц,
1Н), 7,49 (д, 0=4,6 ; Гц, 1Н), 7,51 (д, 0=8, 1 Гц, 1Н) , 7,86 (дд,
0=7, 9, 2,3 Гц, 1Н), 8,58 (д, 0=2,3 Гц, 1Н) .
Соед. № 14: ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО -а6) δ м.д. 2,52 (с, ЗН),
3, 09 (т, д=б,6 гц, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 3, 79 (т, 0=6, 6 Гц, 2Н) ,
7, 56 (Д, 0=8,1 Гц, 1Н), 7,63 (дд, б=8, 1, 4,9 Гц, 1Н), 8,02 (дд,
Я=5,8, 2,3 Гц, 1Н) , 8,03 (д, 0=4,4 Гц, 1Н) , 8,38 (д, 0=4,6 Гц, 1Н) , 8,74 (дд, 0=4,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,76 (д, б=2,3 Гц, 1Н), 9,04 (ДТ, 0=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 9,85 (д, 0=2,1 Гц, 1Н),
Соед. № 15: Τΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-сБ) δ м.д. 3,02 (т, 0=6,6
Гц, 2Н) , 3, 26 (с, ЗН), 3,73 (о, 0=6, 5 Гц, 2Н) , 3,74-3,78 (м,
4Н) , 4, 00 (с, ЗН), 4,07-4,12 (м, 4Н), 7,45 (д, 0=8,3 Гц, 1Н) ,
7,46 (д, 0=4, 6 Гц, 1Н), 7, 85 (Д, Я=4,6 Гц, 1Н), 7,92 (дд,
0=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,70 (д, Д=2,1 Гц, 1Н)
- 91 022012
Соед . № 16: ГН ЯМР (500 МГц, СОС1Э) δ м.д. 2,44 (с, ЗН),
3,16 (т, 2Н) , 3, 40 (С, ЗН), 3,86 (т, 2Н) , 3, 89 (УШ. т, Д=4,9
ГЦ, 4Н), 4,27 ' (УШ. т, Д=4, 9 Гц, 4Н), 7, 34 (д. 1Н) , 7,39 (д,
Д=4, б Гц, 1Н) , , 7,40 (д, Д=8, 1 Гц, 1Н), 7, 68 (ДД, Д=8, 1 , 2,3 Гц,
1Н), 8,63 (д, Д=1,7 Гц, 1Н) .
Соед . № 17: ΗΙ ЯМР (500 МГц, СГС1з) δ М.Д. 2,45 (с, ЗН),
3,22 (тд, Д=6 ,6, 2,; г гц, 2Н) , 3,41 (с, ЗН) , 3,88 (т, Д=6, б Гц,
2Н), 3,89 (т, Д=4,9 ГЦ, 4Н) , 4,25-4,29 (м, 4Н), 7, 37 (Д, Д=4,6
Гц, 1Н) , 7, 41 (Д, Д: = 4,6 Гц, 1 -Н) , 7,43 (дд, Д=9, 8 , 1,7 Гц, 1Н) ,
8, 46 (уш. т, Д=1, 3, 1,3 Гц, 1Н).
Соед. № 18: 7Н ЯМР (400 МГц, СРС1з) δ м.д. 2,44 (с, ЗН)
3, 13 (т, Д=5, 4 Гц, 2Н), 3,83-3,98 (м, 5Н) , 4,11 (т, Д=5,4 Гц
2Н) , 4,25-4,30 (м, 4Н), 7,33-7,38 (м, ЗН), 7,70 (дд, Д=7,9, 2,
Гц, 1Н), 8,59 (д, Д=2,1 Гц, 1Н).
Соед . № 19: Ч ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 2,49 (с, ЗН),
3, 14 (т, Д=б, 4 Гц, 2Н), 3,38 (с, ЗН) , 3,83 (т. Д=6, 4 Гц, 2Н),
3, 87 -3,91 (м, 4Н) , 4,24-4,29 (м, 4Н) , 7,22 (дд, Д=5,2, 1,5 Гц,
1Н), 7,31 (уш. с, 1Н), 7,37 (д, Д=4,6 Гц, 1Н) , 7,54 (д, Д=4,6
Гц, 1Н) , 8,69 (д, Д=5, 1 Гц, 1Н).
Соед . № 20: Ч ЯМР (400 МГц, СРС13) δ м.д. 1,22 (т, Д=7,1
Гц, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 3,16 (т, Д=б, 7 Гц, 2Н) , 3 56 (кв, Д=6, 9
Гц, 2Н) , 3, 85-3, 92 (м, 6Н) , 4,24-4, 30 (м, 4Н) , 7,34 (д, Д-4,4
Гц, 1Н), 7,38 (д, Д-4, 6- Гц, 1Н), 7,41 (д, Д=8, 1 Гц, 1Н), 7,68
(дд, Д=7, 9, 2,3 Гц, 1Н), 8,61 (д, Д=2,1 Гц, 1Н).
Соед . № 21: Ч ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 1,17 (д, Д=6, 2
Гц, 6Н) , 2,43 (с, ЗН) , 3,14 (т, Д=б, 7 Гц, 2Н) , 3,63 (септ,
Д=6, 1 Гц, 1Н), 3,87 (т, Д=6, 9 Гц, 2Н), 3,87-3,92 (м, 4Н) , 4,23-
4,31 (м, 4Н), 7,34 (д, Д=4,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, Д=4, 6 Гц, 1Н),
7, 42 (д. Д=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (дд, Д=8,0, 2,2 Гц, 1Н), 8,61 (д,
Д=2, 3 Гц, 1Н) ,
Соед . № 22: Ч ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1,28 (д, Д= 6, 5
Гц, 6Н) , 2,47 (с, ЗН) , 3,89 (м, Д=9,1 Гц, 4Н) , 3,88-3,98 (м,
1Н), 4,22-4, 30 (м, 4Н) , 4,53 (д, Д=7,9 Гц, 1Н) , 6,36 (уш. с, 1Н), 6,61 (дд, Д=5, 3, 1,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, Д-4,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, Д=4,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, Д=5,1 Гц, 1Н).
Соед. № 23: Е- ЯМР (400 МГц, ДМС0-06) δ м.д. 2,32 (с, ЗН),
2,81 (УШ. т, 4=5,1 Гц, 4Н), 3,32 (уш. с, 1Н), 3,51 (дд, σ=5,3,
4,9 ГЦ, 4Н), 3,74 (уш. г, 4= 4,9 Гц, 4Н) , 4,16 (дд, 4=4,9, 4,4
Гц, 4Н) , 6,96 (Д, 4=8, 8 Гц, 1Н) , 7,32 (д, 4=4,6 Гц, 1Н), 7,52
(д, 4=4,6 Гц, 1Н), 7, 64 (дд. 4=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 8,20 (Д, 4=2,3
Гц, 1Н) .
Соед. № 24 : РН ЯМР (50С ) МГц, СОС1з) δ м.д. 2,10-2,19 (м,
1Н) , 2,20-2,28 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН) , 3,40 (с, ЗН) , 3,61 (дд,
4=8, 8, 5,3 Гц, 2Н) , 3, 65 (дд, 4=11,6, 4,8 Гц, 1Н) , 3, 70 (уш. д,
4=11 , 6 Гц, 1Н) , з, 86-3,92 (м, 4Н), 4,12-4,16 (м, 1Н), 4,22-4,29
(м, 4Н), 6,51 (д, 4=8,7 Гц, 1Н) , 7,30 (д, Л=4,6 Гц, 1Н), 7,34
(д. 4=4,3 Гц, 1Н), 7, 47 (дд, 4=8,7, 2,3 Гц, 1Н) , 8,20 (Д, 4=2,3
Гц, 1Н) ,
Соед. № 25: ’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ м.д. 1,76-1,91 (м,
4Н) , 2,37 (с, ЗН), 2,98-3,11 (м, 1Н) , 3, 43-3, 55 (м, 2Н), 3,76 (уш. т, 4=4,6 Гц, 4Н), 3,93-4, 05 (м, 2Н) , 4,17 (дд, 4=4,9, 4,3
Гц, 4Н), 7,35 (д, σ=4,6 Гц, 1Н) , 7,52 (д, 4=8,1 Гц, 1Н) , 7,62
(Д, Ί=4,6 Гц, 1Н) , 7, 93 (дд, σ=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,67 (д, σ=ι,7
гц, 1Н) .
Соед. № 26: 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,30 (т, σ=7,7
Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН) , 2, 85 (кв, 4=7,5 Гц, 2Н), 3,73 -3, 78 (м,
4Н) , 4,14-4,20 (м, 4Н) , 7, 35 (д, 4=4, 6 Гц, 1Н) , 7, 48 (д. σ=8, ι
Гц, 1Н), 7,60 (д, 4=4, 6 Гц, 1Н), 7,89 (дд, σ=7,9, 2,5 Гц ,, ΙΗ),
8, 63 (Д, 4=1,7 Гц, 1Н) .
Соед. № 27: 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,93 (д, 4=6, 6
Гц, 6Н) , 2,05-2,18 (м, 1Н) , 2,42 (с, ЗН) , 2,70 (д, 4=7,2 Гц, 2Н), 3,74-3,78 (м, 4Н) , 4,15-4,20 (м, 4Н) , 7,37-7,40 (м, 2Н),
7,41 (Д, σ=4,6 Гц, ΙΗ), 7,74 (д, 4=4,6 Гц, 1Н), 8, 66 (д, 4=5, 8
Гц, ΙΗ) .
Соед. № 28: ΞΗ ЯМР (400 МГц, , СОС1Й δ м.д. 1,00-1,19 (м,
4Η) , 2,05-2,19 (ω, ΙΗ), 2,42 (с, ЗН), 3,89 (УШ. . т, 4=4,9 Гц,
4Η) , 4,27 (уш. Τ, 4= 4,6 Гц, 4Н) , 7,31 (д, , 1=8, 3 Гц, 1Н) , 7, 32
(д. 4=4, 6 Гц, ΙΗ) , 7, 35 (Д, 4; = 4, 4 Гц, 1Н), 7 ,59 I дд, 4=8,1, 2, 1
Гц, ΙΗ), 8,51 (д, 4=2,3 Гц, ΙΗ) .
Соед. № 29: :Η ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1,26 (с, 6Н) ,
1,95 -2,01 (Μ, 2Η), 2,43 (с, ЗН), 2,89-2,96 (м, 2Н), 3,26 (С,
ЗН) , 3,86-3,91 (μ, 4Η), 4,25- -4,30 (м, 4Н) , 7,31 -7,39 (м, ЗН) ,
- 93 022012
7,66 (дд, Соед 2,39 (с, 7=8,1, 1, . № 30: Ч ЗН), 3,15 8 Гц, ЯМР (с, 1Н) , 8, 60 (д, 7=2,3 Гц, 1Н) . 6Н) , 4,18
(500 МГц, ДМСО-Йб) δ м.д. 1,54 ЗН) , 3,76 (уш. т, 7=4,9 Гц, (с, 4Н) ,
(ДД, 7=4, 9, 4,3 Гц, 4Н) , 7, 37 (д, Л=4, 6 Гц, 1Н) , 7, 65 (д, 7 =4, 6
Гц, 1Н), 7,72 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 8,00 (дд, σ=8,1, 2,3 Гц, 1Н) ,
8,70 (д, σ=ι,7 гц, 1Н) .
Соед . № 31: Ή ЯМР (500 МГц, СРС13) δ м.д. 2,60 (с, ЗН) ,
2,95 (т, 7=6,5 Гц, 2Н) , 3,39 (с, ЗН) , 3, 68 (т, Ί= 6, 5 Гц, 2Н) ,
3,87-3,93 (м, 4Н) , 4,20- -4,25 (м, 4Н) , 7,40 (д, 7=4,6 Гц, 1Н) ,
3,47 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 7=8,1, 2,0 Гц, 1Н) , 8,45 (д,
7=4, 6 Гц, 1Н) , 8,63 (д. 7=1, 7 Гц, 1Н) .
Соед . № 32: ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-Ме) δ м.д. 2,34 (с, ЗН) ,
3,73-3,77 (м, 4Н) , 4, 01 (с, ЗН), 4,15-4,19 (м, 4Н), 7,35 (Д/
7=4,6 Гц, 1Н) , 7,64 (д. 7=4,6 Гц, 1Н), 8,79 (с, 2Н).
Соед . № 33: ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,38 (с, ЗН) ,
3,22 (т, 7=6,5 Гц, 2Н) , 3,28 (с, ЗН), 3,76 (уш, т, . 7=4, 9 Гц,
4Н), 3,89 (т, 7=6,; ; гц, 2Н), 4,17 (уш. т, 7=4,9 Гц, 4Н) , 7, 38
(д, 7=4,3 Гц, 1Н), 7,71 (Д, 7=4,6 Гц, 1Н), 8,95 (с, 2Н) .
Соед . № 34: Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,56 (с, ЗН) ,
3,29 (с, ЗН), 3,80 (т, 7=5,3 Гц, 2Н), 4,41 (т, 7=5,3 Гц, 2Н) ,
7,96 (с, 1Н), 8,09 (д, Д=4,6 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н) , 8, 46 (д,
7=4,6 Гц, 1Н), 8,68 -8,72 (м, 2Н), 8,79-8,83 (м, 2Н).
Соед . № 35: Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аЭ δ м.д. 2,39 (с, ЗН) ,
3,27 (с, ЗН) , 3,75 (дд, 7=5,2, 4,6 Гц, 4Н) , 3,77 (д, Л=5,2 Гц,
2Н), 4,15 (уш. т, 7=4,9 Гц, 4Н) , 4,37 (т, 7-5,5 Гц, 2Н) , 7,38 (д, 7=4,6 Гц, 1Н), 7,68 (Д, 7=4,6 Гц, 1Н), 7,82 (С, 1Н) , 8,17 (с, 1Н) .
Соед. № 36: :Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,15 (с, ЗН) ,
2, 37 (с, ЗН), 3,11 (т, 7=6, 8 Гц, 2Н) , 3,72-3,76 (ы, 4Н), 4 ,12-
4, 17 (м, 4Н), 4,39 (т, 7=6, 8 Гц, 2Н), 7,37 (д, 7=4,6 Гц, 1Н),
7, 67 (Д, 7=4, 6 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н).
Соед. № 37: ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,72-0,79 (М,
2Н) , 0,82-0,88 (м, 2Н) , , 1, 90 -1,99 (м, 1Н) , 2,35 (с, ЗН), 3, 27
(с, ЗН), 3,69-3,74 (м, 4Н) , 3,77 (т, Я=5, 4 Гц, 2Н), 4,07- 4,13
(м, 4Н), 4,37 (т, 7=5, 4 Гц, 2Н) , , 7,60 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н) ,
8, 17 (с, 1Н) .
- 94 022012
Соед . № 38: \Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Х) δ м.д. 1,45 (т, Л=7,2
Гц, ЗН) , 2, 38 (с, ЗН) , 3,72-3, 76 (м, 4Н) , 4,12-4,18 (м. 4Н) ,
4,24 (кв, 0=7,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, Я=4,6 Гц, 1Н) , 7,69 (д, 0=4,3
Гц, ΙΗ), 7,79 (с, ΙΗ), 8,19 (с, ΙΗ).
Соед . № 39: ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Х) δ м.д. 2,37 (с, ЗН)
2, 57 -2,71 (м, 2Н), 2,73 -2, 80 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,72- 3,7
(м, 6Н) , 4,14-4,21 (м, 4Н) , 4,37 (т, σ=5,3 ГЦ, 2Н), 7, 66 (с
1Н ) , 7,83 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н) .
Соед . № 40: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Х) δ м.д. 3,26 (с, ЗН)
3, 72 -3, 80 (м, 6Н), 4,13· -4,19 (м, 4Н), 4,41 (т, 0=5,3 Гц, 2Н)
7, 54 (Д, 0=4,6: Гц, 1Н), 7, 83 (Д, 0=4,6: ГЦ, 1Н) , 8,02 (с, 1Н)
8, 44 (с. 1Н) .
Соед . № 41: % ЯМР (400 МГц, СЦС1з) δ ь- 1.д. 1,04 (Д, 0 =б,
Гц, 6Н), 2,24 (дквин, 0=13,6, 6,8, 6,8, 6,8, 6,8 Гц, 1Н) , 2,51 (с, ЗН) , 2,75 (д, 1=7,2 Гц, 2Н) , 3,86-3,91 (м, 4Н) , 4,19-4,24 (Μ, 4Н) , 7,40 (д, 0=4,6 Гц, 1Н) , 7,76 (с, 1Н), 8,30 (д, 0=4,4
Гц, 1Н) .
Соед. № 42: % ЯМР (400 МГц, ССС13) δ м.д. 1,06 (д, Я=б,5
Гц, 6Н) , 2,19 (септет, 1=6,7 Гц, 1Н) , 2,46 (с, ЗН) , 2,95 (д, 0=7,2 Гц, 2Н) , 3,88 (уш. т, 0=4,9 Гц, 4Н) , 4,26 (уш. т, 0=4,9
7,74 (д, 0=4,6 Гц, 1Н).
Ό. Фармакологические примеры.
Соединения, разработанные в настоящем изобретении, являются ингибиторами Р(ОЕ10, в частности РЭЕ10А. Характеристики ингибиторов РЭЕ10 формулы (I) ίη νίΙΐΌ и данные, полученные при использовании модели индуцированной апоморфином стереотипии (стереотипного поведения) ίη νί\Ό, показаны в табл. 4.
Селективность ίη νίΐΐΌ в отношении РЭЕ10А, степень связывания и результаты по РСР-индуцированной гиперлокомоции, моделям обусловленной реакции избегания и тестам по узнаванию объектов крысами, для избранных соединений, показаны в табл. 4а, 4Ь, 5 и 6 соответственно. Приведены дополнительные данные по подавлению гиперлокомоции у мышей, индуцированной 8СН-23390.
Исследования связывания с РЭЕ10А ίη νίΙΐΌ.
Рекомбинантный крысиный РЭЕ10А (гРЭЕ10А2) экспрессировали в клетках 8Г9, используя рекомбинантный бакуловирусный конструкт гРЭЕ10А. Клетки собирали через 48 ч после заражения вирусом и белок ГРЭЕ10А очищали металлхелатной хроматографией на Νί-сефарозе 6РР. Тестируемые соединения растворяли и разбавляли в 100% ДМСО до концентрации, в 100 раз превосходящей конечную концентрацию, используемую в анализе. Разбавленные растворы соединений (0,4 мкл) добавляли в 384луночные планшеты к 20 мкл инкубационного буфера (50 мМ Тгй рН 7,8, 8,3 мМ МдС12, 1,7 мМ ЕОТА). Добавляли 10 мкл фермента ГРЭЕ10А в инкубационном буфере и начинали реакцию добавлением 10 мкл субстрата до конечной концентрации сАМР 60 нМ и активности 3Н-сАМР 0,008 мкКюри. Реакционные смеси инкубировали в течение 60 мин при к.т. После инкубирования реакцию прерывали с помощью 20 мкл стоп-раствора, состоящего из 17,8 мг/мл РОЕ 8РА-гранул (8РА сцинтилляционный анализ пространственной близости). После осаждения гранул в течение 30 мин измеряли радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика Регкш Е1тег Торсона! и выражали результаты в срт (отсчетах в минуту). С целью получения значений для холостой пробы в реакционную смесь не добавляли фермент,
- 95 022012 заменяя его инкубационным буфером. Контрольные значения получали в результате добавления 1% ДМСО вместо соединения. Аналогичную по существу методику анализа применяли для измерения сродства соединений к другим членам семейства ΡΌΕ с необходимыми изменениями в составе инкубационного буфера, концентрации субстрата, времени инкубирования и стоп-раствора. Наилучшую подгонку кривых осуществляли методом наименьшей суммы квадратов на графике зависимости % от значений для контроля за вычетом значений для холостого опыта от концентрации соединения и получали из этих кривых значения половины концентрации, обеспечивающей максимальное ингибирование (IС50). Обзор полученных результатов показан в табл. 4, 4а и 4Ь.
Степень связывания ΡΌΕ10.
Для измерения степени связывания ΡΌΕ10 через 1 ч после подкожного (з.с.) или перорального (р.о.) введения осуществляли эксперименты по схемам доза-реакция или одиночная доза. Самцам крыс ХУтаг (200 г) осуществляли 5.с. или р.о. введение различных ингибиторов ΡΌΕ10. За 30 мин до умерщвления крыс им внутривенно (ί.ν.) вводили радиолиганд ΡΌΕ10 [3Н]-МР-10 (10 мкКюри/животное). После умерщвления мозг немедленно извлекали из черепа и быстро замораживали. Из срезов мозга толщиной 20 мкм, полученных с использованием криостат-микротома, после оттаивания изготавливали препараты на предметных стеклах микроскопа и помещали их в устройство для визуализации β-излучения с целью количественной оценки степени связывания ΡΌΕ10 в стриатуме. Результаты этого теста показаны в табл. 5.
Апоморфин-индуцированная стереотипия у крыс (АРО).
Апоморфин-индуцированную (1,0 мг/кг ί.ν.) стереотипию (компульсивное обнюхивание, облизывание, жевание) оценивали каждые 5 мин в течение первого часа после инъекции апоморфина, которую осуществляли через 1 ч после введения тестируемых соединений. Использовали следующую систему баллов: (3) явно выраженная, (2) умеренная, (1) незначительная и (0) отсутствует. Критерии подавления стереотипии под действием тестируемых соединений: менее 6 результатов, равных 3 (0,16% ложноположительных), менее 6 результатов >2 (0,0% ложноположительных) или менее 7 результатов >1 (0,81% ложноположительных). Результаты этого теста показаны в табл. 5.
РСР-индуцированная гиперлокомоция у крыс (РСР).
Аппаратура.
В течение 30-мин периода регистрировали двигательную активность [горизонтальную активность (локомоцию) и вертикальную активность (вставание на задние лапы)] самцов крыс ХУфа (масса тела: 175-275 г; размещали на ночь в группах по 7 крыс), используя мониторы активности на базе микропроцессоров (МБО А55ос1а!е5; длинахширинахвысота: 43,2x43,2x41,5 см). Разрешение системы устанавливали на 100 мс. Суммарное расстояние определяли как пройденное расстояние, которое измеряли по числу или положению пересеченных животным лучей ху (размещенных в 2 ряда по 32 инфракрасных луча (1,25 см друг от друга) перпендикулярно друг другу в горизонтальной плоскости на расстоянии 2,0 см выше уровня пола). Интенсивность излучения в устройстве для определения активности (измеренная в центре на уровне пола) находилась в пределах от 110 до 130 люкс.
РСР-индуцированная гиперлокомоция у крыс.
Самцам крыс ХУща (массой 200-260 г) вводили тестируемые соединения или растворитель (10 мл/кг, 5.с.) и помещали в индивидуальные клетки. После этого через заранее определенный интервал времени (60 мин) крысам осуществляли провоцирующую инъекцию РСР (1,25 мг/кг, ί.ν.) и измеряли двигательную активность в течение 30 мин, начиная сразу же после введения РСР. Для подавления гиперлокомоции под действием тестируемых соединений был принят следующий критерий все или ничего: <11000 отсчетов (2,9% ложноположительных у 102 контрольных крыс). Результаты этого теста показаны в таблице 5 ниже по тексту.
Тест на реакцию обусловленного избегания (САК).
Аппаратура.
Устройство для проведения теста состояло из внутреннего отсека, окруженного внешним отсеком. Внутренний отсек был образован четырьмя стенками из прозрачного синтетического материала (длинахширинахвысота: 30x30x30 см) имел открытый верх и сетчатый пол, состоящий из 15 пар стальных прутьев (диаметром 2 мм, расстояние между прутьями 6 мм). Нечетные и четные прутья были присоединены к источнику переменного тока (1,0 мА; Сои1Ьоиги !п51гитеп15 5>оПк §1а!е ЗНоскег/ОтпЬиЮг), который можно было отключать переключателем. Внешний отсек был изготовлен из того же материала (длинахширинахвысота: 40x40x36 см), также с открытым верхом, причем расстояние между стенками внутреннего и внешнего отсеков по всем сторонам составляло 5 см. Для уменьшения количества воздействий от окружающей среды три стенки внешнего отсека были сделаны непрозрачными. Переднюю стенку оставили прозрачной для осуществления необходимого наблюдения за животным во время теста. Верхние края внешнего и внутреннего отсеков служили целями для крыс, на которые они должны были прыгать передними и задними лапами соответственно.
- 96 022012
Обусловленное избегание и подбор животных.
С момента поступления в лабораторию в день эксперимента самцов крыс ХУща \У151аг (230±30 г) помещали в индивидуальные клетки, в которых имелся подстилочный материал. Крысам устраивали 5 сеансов тренировки с 15-минутными интервалами в течение 1-часового периода, во время которых крыс обучали избегать электрического удара: крыс помещали на решетчатый пол при выключенном электричестве и, если крыса не выпрыгивала из отсека, через 10 с подавали на решетку электричество не более чем на 30 с. В дальнейших экспериментах использовали только тех крыс, которые продемонстрировали правильную реакцию избегания во всех трех последних сеансах тренировки и этим животным вводили тестируемое соединение или растворитель непосредственно после завершающего сеанса тренировки.
Экспериментальные сессии.
Крыс тестировали 3 раза, а именно через 60, 90 и 120 мин после инъекции тестируемого соединения или растворителя. Регистрировали время до наступления реакции избегания. Для дальнейших расчетов использовали среднее время до наступления реакции избегания, полученное за три экспериментальных сессии для каждой из крыс. Средняя задержка реакции избегания >8 с была выбрана в качестве критерия все или ничего для подавления реакции избегания, вызванного препаратами (наблюдалось только у 1,5% контрольных крыс, которым вводили растворитель; η=66). Результаты этого теста показаны в табл. 5.
Тест на узнавание объектов.
Методики.
Животные.
В экспериментах участвовали 24 особи 5-месячных самцов крыс ХУМаг (СЬаг1е8 Куег, ТНе №Шег1ап08) (средняя масса тела: 260 г). Животных поселяли в индивидуальные стандартные клетки с подстилкой из древесных опилок в комнате с кондиционированным воздухом (примерно 20°С). Животных содержали в условиях 12/12 ч цикла свет/темнота (свет был включен с 19.00 до 7.00 ч), и они имели свободный доступ к пище и воде. Крыс содержали в той же комнате, в которой проходило тестирование. Шумовой фон в комнате создавало включенное на небольшой громкости радио. Все тесты проводили с 9.00 до 17.00 ч.
Введение соединений.
Тестируемые соединения испытывали в трех различных дозировках (0,3, 1 и 3 мг/кг р.о.) для борьбы с дефицитом памяти, вызванным скополамином. В качестве эталонного соединения использовали РО10 (1 мг/кг р.о.) - описанный ранее специфический ингибитор РЭЕ10. который растворяли в смеси 98% раствора гидроксиэтилцеллюлозы (0,5%) в воде и 2% полисорбата 80. Раствор скополамина в солевом растворе (0,1, 1 мл/кг, ί.ρ.) готовили ежедневно.
Тестируемые соединения растворяли в подкисленной воде (рН~4). Раствор соединений готовили ежедневно и тестировали в дозировках 0,3, 1, 3 мг/кг р.о. (инъекция осуществлялась в объеме 2 мл/кг) и всем крысам по одному разу вводили каждую из указанных доз. Экспериментатор не имел сведений о том, какая доза введена испытуемым животным. Введение во всех случаях осуществляли за 30 мин до первого испытания. Скополамин вводили сразу же после исследуемого препарата.
Запоминание узнавания объекта.
Устройство для проведения теста состояло из круговой площадки диаметром 83 см. Половина стенки высотой 40 см была изготовлена из серого РУС, а другая половина из прозрачного РУС. Интенсивность света в разных частях устройства была одинаковой, поскольку красные флуоресцентные трубки обеспечивали постоянную освещенность, которая составляла примерно 20 люкс на полу устройства. Два объекта помещали в симметричные положения на расстоянии примерно 10 см от серой стенки. Каждый объект присутствовал в трех экземплярах. Использовали четыре различных набора объектов.
Сеанс тестирования состоял из двух испытаний. Продолжительность каждого испытания составляла 3 мин. Во время первого испытания (Т1) в аппарат помещали два идентичных объекта (образца). Крыс помещали в устройство мордой к стенке в середине переднего (прозрачного) сегмента. После первого периода обследования объектов крыс помещали обратно в клетки.
Затем после 1 ч перерыва крыс помещали в устройство для второго испытания. Промежутки времени, которые крыса тратила на обследование каждого объекта во время испытаний Т1 и Т2, регистрировали вручную с помощью персонального компьютера.
Обследование объекта крысой определяли по следующему признаку: животное направляло нос на объект, причем дистанция до объекта не превышала 2 см и/или касалось объекта носом. Сидение на объекте не считалось исследовательским поведением. Для исключения наличия обонятельных сигналов объекты всегда тщательно мыли после каждого испытания. Для уменьшения потенциальных ошибок эксперимента, вызванных предпочтением к конкретным расположениям или объектам, использовали всевозможные комбинации и размещения объектов в сбалансированном режиме.
Исторически, крысы ХУМаг демонстрируют хорошую способность к запоминанию объектов, если продолжительность перерыва между первым и вторым испытанием составляет 1 ч. После 24-часового перерыва крысы не делают различий между новыми и знакомыми объектами во втором испытании. В
- 97 022012 случае 6-часового перерыва способность различать объекты является промежуточной между способностью при 1- и 24-часовом перерыве, что позволяет сделать предположение о зависимости забывания объектов от продолжительности перерыва в этом эксперименте.
Методика эксперимента.
В течение первых двух недель животных ежедневно брали в руки и в течение двух дней приучали к обстановке проведения эксперимента, т.е. им давали обследовать экспериментальную установку (без каких-либо объектов) дважды в течение 3 мин каждый день. Затем крыс приучали к тестированию и процедуре ί.ρ. введения препаратов путем инъекции солевого раствора (1,θ мл/кг) за 3θ мин до первого испытания, до тех пор, пока они не демонстрировали устойчивую способность различать объекты, т.е. хорошо различать объекты после 1-часового перерыва и отсутствие этой способности после 24-часового перерыва. Было установлено, что оптимальной дозой скополамина является θ,1 мг/кг. Реальный эксперимент состоял из 6 дней тестирования. В 1- и 6-й дни половине крыс вводили Ρ^1θ/скополамин, тогда как другим вводили только носитель/солевой раствор. В дни 2-5 исследовали реакцию животных, получавших три дозы тестируемых соединений (θ,3, 1 и 3 мг/кг) и носитель, на действие скополамина. Каждый день все три дозировки и носитель тестировали на шести крысах. Эти группы тестировали в течение 4 последовательных дней, в результате в условиях эксперимента было обследовано 24 особи. Каждая из крыс получала каждую дозу один раз. Соединения/носитель всегда тестировали в понедельник, среду и пятницу, чтобы иметь достаточное время для выведения соединения между экспериментальными сессиями.
Статистический анализ.
В качестве исходных данных использовали время, затраченное крысами при обследовании объектов во время испытаний Т1 и Т2. Время, затраченное при обследовании двух идентичных образцов, обозначено а1 и а2. Время, затраченное при испытании Т2 на обследование образца и нового объекта, обозначено а и Ь соответственно. Вычисляли значения следующих величин: е1=а1+а2, е2=а+Ь и 62=(Ь-а)/е2; е1 и е2 характеризуют общее время обследования обоих объектов в секундах (с) во время испытаний Т1 и Т2 соответственно; 62 характеризует относительную способность различать объекты, скорректированную на активность обследования (е2). Таким образом, значения переменной 62 не должны различаться в экспериментах с одинаковой дозировкой при одинаковом перерыве между Т1 и Т2. Все 24 особи получали каждую из доз тестируемого соединения один раз в течение эксперимента. Осуществляли одновыборочный ΐ-статистический анализ для оценки того, отличается ли 62 для данной дозы от нуля. Однако сравнение величины 62 с нулем без определения дисперсии может быть не самым удобным путем анализа узнавания (повышение вероятности появления ошибки I типа). Поэтому результаты оценивали также с помощью однофакторного анализа ΑNΟVΑ. В случае статистически значимых различий между дозировками, проводили апостериорный анализ с поправками Бонферрони.
В табл. 6 приведен обзор результатов по влиянию тестируемых соединений на исследовательское поведение и способность запоминания при введении соединений за 3θ мин до Т1. Были обнаружены различия во временах обследования при различных дозировках соединений при испытании Т1 (е1:Р(5,138)=3,34, р<0,01) но не при испытании Т2 (е2:Р(5,138)=1,53, и.8.). Апостериорный анализ показал, что исследовательские способности при испытании Т1 выше при дозировках тестируемых соединений θ,3 и 3 мг/кг по сравнению с введением носителя/солевого раствора.
Анализ ΑNΟVΑ продемонстрировал разницу коэффициентов 62, характеризующих способность находить различия, для различных условий введения (62:Р(5,138)=4,67, р<0,001). Апостериорный анализ выявил значительно лучшую способность находить различия у групп, получавших носитель/солевой раствор, Ρ^1θ/скополамин и тестируемые соединения в дозировке 3 мг/кг, при сравнении с группой, получавшей носитель/скополамин. Кроме того, показатели способности к нахождению различий для указанных условий статистически превышали ноль, что было справедливо также для введения тестируемого соединения в дозировке 1 мг/кг. Результаты этого теста для типовых соединений по настоящему изобретению показаны ниже по тексту в табл. 6.
Гиполокомоция у мышей, вызванная 8СН-23390.
Оценивали гиполокомоцию у самцов мышей ММЫ, вызванную 8СН-23390 (θ,θ8 мг/кг ί.ν.), через 3θ мин после введения 8СН-23390, за θ,5 ч до которого вводили тестируемое соединение или растворитель. Средняя активность у контрольных мышей, получавших растворитель, составляла 154θ±559 отсчетов (среднее значение ± станд.откл., η=1θ3). Критерий купирования гиполокомоции, вызванной 8СН-23390, под действием препаратов: общее расстояние >25θθ отсчетов (2,9% ложноположительных отсчетов у контрольных животных).
Для соединения 25 было получено значение ΕΌ5θ, равное 7,1 мг/кг.
- 98 022012
Таблица 4
Фармакологические данные соединений по настоящему изобретению
Соед № ΡβΕΙΟΛΙ Р'С» АРО ЕО„ (МГ/КГ)
48 7.48 3.1
49 7.33 5
5« 7 32 5
30 6.97 1.2
79 6.97 5
80 6.95 пХ
81 6.95 пЛ
82 6.94 3.1
83 6.94 η.ά.
84 6.93 η.ά.
85 6.92 ПХ
86 6.91 пл.
87 6.9 η.ά.
88 6.88 ηΧ
20 6.87 1.2
89 6.87 <=10
90 6.87 η.ά.
91 6.87 η.ά.
92 6.87 ηχ
93 6.87 ηΧ
36 6.86 3.1
94 6.86 η.ά.
4 6.85 3.1
7 6.85 1.2
35 6.85 5
95 6.85 η.ά.
96 6.85 5
97 6.84 2.0
98 6.84 η.Ι.
33 6.83 0.8
99 6.82 η.ά.
42 6.81 5
100 6.81 5
19 6.79 η,ά.
101 6.79 3.1
102 6.78 _1
- 99 022012
- 100 022012
Соед, № РОЕ10А2 р1Сзе АРО ЕИзд (мг/кг)
120 6.46 ПЛ
12 6.43 <‘=2.5
23 6.43 п.4.
121 6.43 п.4.
122 6.42 п.4.
123 6.4 п.4.
124 6.39 п.4.
125 6.35 ПЛ.
3 6.34 5
14 6.34 η.ΐ.
28 6.34 1.2*
126 6.34 ПЛ
127 6.34 пл.
128 6,33 пл.
32 6.32 пл.
37 6.31 пЛ
129 6.3 пЛ.
130 6.3 п.1
11 6.29 пЛ.
131 6.27 ПЛ.
132 6.27 пЛ.
133 6.26 пЛ.
44 6.25 пЛ.
134 6.25 <=10
135 6.25 пЛ.
136 6.24 п.1.
13 6.21 п.Х
137 6.2 ПЛ.
9 6.17 пЛ.
2 6.15 ПЛ.
138 6.14 п.1
139 6.11 ПЛ.
43 6.06 пл.
142 пЛ пЛ.
143 п.1. пЛ.
ρΚ.'50ι означает величину -1од ΣΟ50, выраженную в моль/л;
ЕБ5о означает дозу (мг/кг массы тела), при которой 50% исследованных животных продемонстрировали результат;
<= означает, что у 60% исследованных животных была обнаружена активность соединения в указанной дозировке; η.ΐ. означает не тестировалось;
п.с1. означает, что соединение не показало активности в дозировках 2,5 или 10 мг/кг, взятых в качестве пороговых значений, и не подвергалось дальнейшему тестированию;
*означает, что соединение нерастворимо и его тестировали перорально в виде суспензии.
- 101 022012
Таблица 4а
Селективность ίη νίΐΓΟ соединений 16, 25 и 33
Селективность ίη νίίτο протестированных соединений в отношении ряда исследованных изоформ РОЕ
Таблица 4Ь
Изофрма ΡϋΕ Селективность
РЭЕ2А 210 крат, кроме соединения 119 (селективность >3,02 крат)
ΡϋΕ4ϋ 210 крат, кроме соединений 10, 15, 45, 46, 48, 50, 51, 53, 63, 65, 66, 87, 94, 112, 124 и 130 (селективность <10 крат)
ΡΌΕ5Α 210 крат, кроме соединений 10, 19, 43, 45, 46, 50, 51, 66, 87, 94, 95, 112 и 121 (селективность <10 крат)
ΡϋΕ6АВ >10 крат для всех протестированных соединений
РЭЕ7А >10-100 крат
ΡϋΕ8Α1 >10 крат
ΡϋΕ9 >10-100 крат, кроме соединения 78 (селективность <10 крат)
τΡϋΕΙΟΑ 1С50 0,020-0,955 мкМ
ГОЕ НА 210 крат, кроме соединений 22, 27, 38, 42, 45, 46, 49, 50, 51, 56, 66, 67, 69, 79, 82, 88, 96, 97, 101, 102, 104, 113, 121, 128, 133 и 138 (селективность <10 крат)
- 102 022012
Таблица 5
Фармакологические данные для соединений по настоящему изобретению: степень связывания, тесты РСР и САК
Соед № Степень связывания (мг/кг) Степень связывания (%) при 10 мг/кг РСР (мг/кг) САК ЕОзд (мг/кг)
50 72 нт нт
51 61 нт нт
52 5.5 <10 нт
53 НТ НТ <40 нт
57 8.0 НТ 5.0
67 55 нт НТ
69 - 67 2.0 нт
70 нт НТ 3.2 нт
72 6.4 2.0 нт
78 76 НТ нт
97 5.6 5.4 12.3
107 62 НТ НТ
113 11 нт нт
118 0 нт нт
130 10 нт нт
135 >10 29% осс.1 - нт нт
Осс означает степень связывания;
ЕБ5о означает эффективную дозу.
В тесте на степень связывания все соединения вводили к.с., за исключением соединений, отмеченАх ных ( ), которые вводились р.о.
Таблица 6
Влияние тестируемых соединений на кратковременную память Средние значения (±8ЕМ) А) время обследования (с) в первом (е1) и втором (е2) испытании и В) показатель способности к нахождению различий (Л2)
Солевой раствор Скополамин (0,1 мг/кг) Скополамин (0,1 мг/кг) Скополамин (0,1 мг/кг) Скополамин (0,1 мг/кг) Скополамин (0,1 мг/кг)
Носитель Носитель соед. 16 (0,3 мг/кг) соед. 16 (1 мг/кг) соед.16 (3 мг/кг) РОЮ (1 мг/кг)
А) е1 18,51 (±1,15) 23,39 (±1,45) 26,16 (±1,40) 23,47 (±1.74) 24,70 (±1,48) 22,32 (±1,25)
е2 21,55 (±1,60) 24,94 (±1,24) 23,35 (±1,63) 25,63 (±1.54) 26,20 (±1,72) 22,63 (±1,01)
В) 02 0,29 (±0,05)*** 0,04 (±0,06) 0,03 (±0,05) 0,23 (±0,04)*** 0,25 (±0,05)*** 0,27 (±0,04)***
* Указывает на значимое отличие от нуля (*р<0,5; **р<0,1; ***р<0,001).
Е. Примеры возможных композиций.
В приведенных ниже примерах термин действующий ингредиент относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереоизомерным формам.
Ниже приведены типовые примеры составов по настоящему изобретению.
- 103 022012
1. Таблетки.
В этом примере действующий ингредиент можно заменить тем же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого из соединений, приведенных в примерах.
2. Суспензия.
Водную суспензию для перорального введения готовят с таким расчетом, чтобы каждый миллилитр суспензии содержал от 1 до 5 мг одного из действующих соединений, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Состав для инъекций.
Композицию для парентерального ведения готовят путем смешивания 1,5 мас.% действующего ингредиента по настоящему изобретению с водой, содержащей 10 об.% пропиленгликоля.
4. Мазь.
В этом примере действующий ингредиент можно заменить тем же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого из соединений, приведенных в примерах.
Обоснованные отступления от содержания настоящего документа не должны рассматриваться как выход за пределы объема изобретения. Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что данное изобретение можно подвергать многочисленным изменениям.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, где К1 выбран из группы, состоящей из радикалов формул (а-1), (а-2) и (а-3):
    где каждый из К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, Сщалкила, Сщалкилокси и С3-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора;
    К9 представляет собой водород или С3-4алкил;
    каждый из ть т2 и т3 независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
    р2 выбран из 1, 2, 3 и 4;
    каждый из р1 и р3 независимо выбран из 1 и 2; или
    К1 выбран из группы, состоящей из незамещенного пиридинила, пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Сщалкила, трифторметила и С1-4алкилокси, и незамещенного тетрагидропиранила;
    К2 выбран из группы, состоящей из водорода, Сщалкила, трифторметила, С3-8циклоалкила, С1-4алкилокси и циано;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-8циклоалкила и С1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора;
    Не1 представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила;
    К4 выбран из группы, состоящей из водорода, С3-4алкила, Сщалкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора, (дифторциклопропил)метила, (циклопропил)дифторметила, гидрокси-С1-4алкила, С3-8циклоалкила, (С3-8циклоалкил)С1-4алкила, С1-4алкилокси-С1-6алкила, С3-4алкилокси,
    С1-4алкилоксигруппы, замещенной 1, 2 или 3 атомами фтора, (С3-8циклоалкил)С1-4алкилокси, (С1-4алкилокси-С1-4алкил)окси, (С1-4алкил)карбонила, (С1-4алкил)карбонил-С1-4алкила, (С3-8циклоалкил)карбонила, (С3-8циклоалкил)карбонил-С1-4алкила, незамещенного фенила, фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, трифторметила, трифторметокси, циано и С1-4алкилокси, незамещенного бензила, бензила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, трифторметила, трифторметокси, циано и С1-4алкилокси, незамещенного тетрагидрофуранила, тетрагидрофуранилметила, незамещенного тетрагидропиранила, тетрагидропиранилметила, пиридинилметила, хинолинилметила, (ЫК10Кп)С1-4алкила и ЫК10КП;
    К5 представляет собой водород или фтор;
    К10 и К11 независимо выбраны из водорода и С1-4алкила или взятые вместе с кольцевым атомом азота могут образовывать радикал формулы (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-3):
    где каждый из К12, К13 и К14 независимо представляет собой С3-4алкил или Сщалкилокси;
    - 105 022012
    К15 представляет собой водород или С1-4алкил; каждый из Ц1, ср и ср независимо выбран из θ, 1, 2, 3 и 4;
    8ι выбран из 1, 2, 3 и 4;
    каждый из 82 и 83 независимо выбран из 1 и 2, или его фармацевтически приемлемая соль и сольват.
  2. 2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где
    К1 выбран иа группы, состоящей из радикала формулы (а-1), радикала формулы (а-2), радикала формулы (а-3), незамещенного пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, С,-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилокси, и незамещенного тетрагидропиранила;
    каждый из К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из С,-4алкила и С,-4алкилокси;
    К9 выбран из водорода и Ср4алкила; каждый из Ш1, т2 и т3 выбран из θ, 1 и 2; р2 выбран из 2 и 3;
    каждый из ρ1 и р3 равен 1;
    К2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, проп-2-ила, трифторметила, циано, метокси и циклопропила;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, трифторметила, 3,3,3-трифторпропила и циклопропила;
    Не! выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, 1Н-пирролила, оксазолила, тиазолила, 1Н-имидазолила и 1Н-пиразолила;
    К4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора, (дифторциклопропил)метила, (циклопропил)дифторметила, гидрокси-С1-4алкила, С3-8циклоалкила, (С3-8циклоалкил)С1-4алкила, С1-4алкилокси-С1-6алкила, С1-4алкилокси,
    С1-4алкилоксигруппы, замещенной 1, 2 или 3 атомами фтора, (С3-8циклоалкил)С1-4алкилокси, (С1-4алкилокси-С1-4алкил)окси, (С1-4алкил)карбонил-С1-4алкила, (С3-8циклоалкил)карбонил-С1-4алкила, незамещенного фенила, фенила, замещенного галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом, трифторметокси, циано или С1-4алкилокси, незамещенного бензила, бензила, замещенного галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом, трифторметокси, циано или С1-4алкилокси, незамещенного тетрагидрофуранила, тетрагидрофуранилметила, незамещенного тетрагидропиранила, тетрагидропиранилметила, пиридинилметила, хинолинилметила, (ИК^К^С^алкила и ΝΚ1θΚ11, где к10 и К11 независимо выбраны из водорода и С1-4алкила или взятые вместе с кольцевым атомом азота могут образовывать радикал формулы (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-3);
    каждый из К12, К13 и К14 независимо выбран из С1-4алкила или С1-4алкилокси;
    К15 выбран из водорода и С1-4алкила; каждый из Ц1, ср и ср выбран из θ, 1 и 2;
    8ι выбран из 2 и 3;
    каждый из 82 и 83 равен 1;
    К5 соответствует определению, данному в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  3. 3. Соединение по п. 1 или 2 или его стереоизомерная форма, где
    К1 выбран из группы, состоящей из радикала формулы (а-1), радикала формулы (а-2), незамещенного пиридин-3-ила и незамещенного пиридин-4-ила;
    каждый из т1, т2 и т3 равен θ;
    р2 выбран из 2 и 3 и каждый из р1 и р3 равен 1;
    К4 выбран из группы, состоящей из водорода, Ср4алкила, фторэтила, фторпропила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, (дифторциклопропил)метила, гидрокси-С1-4алкила, С3-8циклоалкила, (С3-8циклоалкил)С1-4алкила, С1-4алкилокси-С1-6алкила, С1-4алкилокси, трифторметилокси, трифторэтилокси, (С3-8циклоалкил)С1-4алкилокси, (С1-4алкилокси-С1-4алкил)окси, (С1-4алкил)карбонил-С1-4алкила, (С3-8циклоалкил)карбонил-С1-4алкила, незамещенного фенила, фенила, замещенного галогеном, незамещенного бензила, бензила, замещенного галогеном, незамещенного тетрагидрофуранила, незамещенного тетрагидропиранила, тетрагидрофуранилметила, тетрагидропиранилметила, пиридинилметила, хинолинилметила, (ИК^К^С^алкила и ΝΚ1θΚ11, где к10 и К11 независимо представляют собой водород или С1-4алкил или взятые вместе с атомом азота могут представлять собой радикал формулы (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-3);
    К12 означает С1-4алкилокси;
    8ι равен 2;
    ср выбран из θ и 1;
    каждый из ср и ср равен θ;
    каждый из 82 и 83 равен 1;
    К15 является водородом;
    К2, К3, Не! и К5 имеют значения, определенные в п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
    - 106 022012
  4. 4. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где
    К1 выбран из группы, состоящей из незамещенного морфолин-4-ила, незамещенного пиридин-3ила, незамещенного пиридин-4-ила и незамещенного пирролидин-1-ила;
    К2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, проп-2-ила, трифторметила, циано, метокси и циклопропила;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, трифторметила, 3,3,3-трифторпропила и циклопропила;
    Не! выбран из группы, состоящей из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-5ила, 1Н-пиррол-3-ила, 1,3-оксазол-4-ила, 1,3-тиазол-5-ила, 1Н-имидазол-5-ила и 1Н-пиразол-5-ила;
    К4 представляет собой водород, метил, этил, проп-2-ил, 2-метилпропил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторциклопропилметил, 2-гидроксиэтил, циклопропил, циклопропилметил, метилокси, 1-метилэтилокси, этилоксиметил, 2-метилоксиэтил, 2-этилоксиэтил, 3-метилоксипропил, 1-метокси-1-метилэтил, 1-этокси-1-метилэтил, 2-метокси-2-метилпропил, 2-(1-метилэтокси)этил, 3-метоксипропил, 2-метоксипропил, 1-метоксипроп-2-ил, 1-метоксибут-2-ил, 2-метокси-3-метилбутил, 3-метокси-3-метилбутил, 3-метоксибутил, 2,2,2-трифторэтилокси, циклопропилметилокси, (2-метилоксиэтил)окси, 2-метокси-2-метилпропилокси, 2-оксопропил, 3-оксобутил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил, тетрагидро2Н-пиран-4-илметил, пиридин-2-илметил, пиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, хинолин-2-илметил, (1-метилэтил)амино, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, 3-метоксипирролидин-1-ил, 2-пирролидин-1-илэтил и 2-морфолин-4-илэтил;
    К5 представляет собой водород или фтор, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    3-[1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил] -2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-а]пиразина;
    3-[1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиррол-3 -ил] -2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-а]пиразина;
    3-[6-(2-метоксиэтил)-3 -пиридинил] -2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-а]пиразина;
    2- метил-3-[2-(2-метилпропил)-5 -тиазолил] -8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-а]пиразина;
    3- [6-(2-метоксиэтил)-3 -пиридинил] -2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо [ 1,2-а]пиразина;
    3-[6-(2-метоксиэтокси)-3 -пиридинил] -2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-а]пиразина;
    3 -(6-циклопропил-3 -пиридинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-а]пиразина;
    2-метил-8-(4-морфолинил)-3 -[6-(1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] имидазо [ 1,2-а]пиразина;
    2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиразина;
    3- [6-(1 -метокси-1-метилэтил)-3 -пиридинил] -2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-а]пиразина;
    3-[6-(этоксиметил)-3 -пиридинил] -2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-а]пиразина и
    3-[2-(2-метоксиэтил)-5-пиримидинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-а]пиразина, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиразин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора фермента фосфодиэстераза 10 (ΡΌΕ10).
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для лечения или профилактики неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний.
  10. 10. Применение фармацевтической композиции по п.7 для лечения или профилактики неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний.
  11. 11. Применение по п.9 для лечения или профилактики расстройства, выбранного из группы психотических расстройств, тревожных расстройств, нарушений двигательной способности, аффективных расстройств, нейродегенеративных расстройств, расстройств или состояний, включающих в качестве симптома нарушение внимания и/или познавательной способности, расстройств, вызванных пристрастием к химическим веществам, боли и метаболических расстройств.
  12. 12. Применение по п.10 для лечения или профилактики расстройства, выбранного из группы психотических расстройств, тревожных расстройств, нарушений двигательной способности, аффективных расстройств, нейродегенеративных расстройств, расстройств или состояний, включающих в качестве симптома нарушение внимания и/или познавательной способности, расстройств, вызванных пристрастием к химическим веществам, боли и метаболических расстройств.
  13. 13. Применение по п.11, где психотическое расстройство выбрано из шизофрении и психоза, вызванного химическим веществом, тревожное расстройство выбрано из обсессивно-компульсивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства, нарушение двигательной способности выбрано из болезни Хантингтона, дискинезии и болезни Паркинсона, аффективное расстройство выбрано из депрессии и биполярных расстройств, нейродегенеративное расстройство выбрано из деменции, деменции,
    - 107 022012 вызванной болезнью Альцгеймера, расстройство или состояние, включающее в качестве симптома нарушение внимания и/или познавательной способности, представляет собой синдром гиперактивности и дефицита внимания, пагубное пристрастие к химическим веществам, боль выбрана из острых и хронических болевых состояний, сильной боли, неустранимой боли, невропатической боли и посттравматической боли, метаболическое расстройство выбрано из диабета и ожирения.
  14. 14. Применение по п.12, где психотическое расстройство выбрано из шизофрении и психоза, вызванного химическим веществом, тревожное расстройство выбрано из обсессивно-компульсивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства, нарушение двигательной способности выбрано из болезни Хантингтона, дискинезии и болезни Паркинсона, аффективное расстройство выбрано из депрессии и биполярных расстройств, нейродегенеративное расстройство выбрано из деменции, деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, расстройство или состояние, включающее в качестве симптома нарушение внимания и/или познавательной способности, представляет собой синдром гиперактивности и дефицита внимания, пагубное пристрастие к химическим веществам, боль выбрана из острых и хронических болевых состояний, сильной боли, неустранимой боли, невропатической боли и посттравматической боли, метаболическое расстройство выбрано из диабета и ожирения.
  15. 15. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-6.
EA201290878A 2010-03-09 2011-03-08 ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ, ПСИХИАТРИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ EA022012B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10155981 2010-03-09
PCT/EP2011/053445 WO2011110545A1 (en) 2010-03-09 2011-03-08 Imidazo [1, 2 -a] pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290878A1 EA201290878A1 (ru) 2013-03-29
EA022012B1 true EA022012B1 (ru) 2015-10-30

Family

ID=42536437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290878A EA022012B1 (ru) 2010-03-09 2011-03-08 ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ, ПСИХИАТРИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8859543B2 (ru)
EP (1) EP2545055B1 (ru)
JP (1) JP5746719B2 (ru)
KR (1) KR101332585B1 (ru)
CN (1) CN102791713B (ru)
AR (1) AR080754A1 (ru)
AU (1) AU2011226174B2 (ru)
BR (1) BR112012022650B1 (ru)
CA (1) CA2790571C (ru)
CL (1) CL2012002487A1 (ru)
CO (1) CO6602133A2 (ru)
EA (1) EA022012B1 (ru)
ES (1) ES2646827T3 (ru)
HK (1) HK1176057A1 (ru)
MX (1) MX2012010391A (ru)
MY (1) MY160305A (ru)
NZ (1) NZ601931A (ru)
SG (1) SG183524A1 (ru)
TW (1) TWI504601B (ru)
UA (1) UA107952C2 (ru)
WO (1) WO2011110545A1 (ru)
ZA (1) ZA201206715B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012004990A (es) 2009-10-30 2012-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Deribados de imidazo [1,2-b] pirimideazina y su uso como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10.
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
US8772316B2 (en) 2011-02-18 2014-07-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE10A)
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
BR112013033375B1 (pt) 2011-06-27 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário
US8975276B2 (en) 2011-06-29 2015-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
CN104411312B (zh) * 2012-06-26 2018-03-06 詹森药业有限公司 包括pde2抑制剂例如1‑芳基‑4‑甲基‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]‑喹喔啉化合物和pde10抑制剂的用于在治疗神经病学障碍或代谢障碍中使用的组合
MX362197B (es) * 2012-07-09 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo[1,2-a]pirazina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10; y el uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos.
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2015-01-22 Palobiofarma S.L Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
CA2910759C (en) * 2013-05-02 2018-01-16 Pfizer Inc. Imidazo-triazine derivatives as pde10 inhibitors
US9193736B2 (en) 2013-06-11 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica, Nv PDE 10a inhibitors for the treatment of type II diabetes
US9249163B2 (en) 2013-06-11 2016-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv. PDE10a inhibitors for the treatment of type II diabetes
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
TWI723572B (zh) 2014-07-07 2021-04-01 日商第一三共股份有限公司 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
MX2018015707A (es) * 2016-06-16 2019-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados biciclicos de piridina, pirazina y pirimidina como inhibidores de pi3k beta.
CR20190101A (es) 2016-09-02 2019-07-04 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de sgc
US11130751B2 (en) 2017-03-29 2021-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as PI3K-beta inhibitors
LT3697789T (lt) 2017-10-18 2021-12-10 Incyte Corporation Kondensuoti imidazolo dariniai, pakeisti tretinėmis hidroksigrupėmis, kaip pi3k-gama inhibitoriai
MA53561A (fr) * 2018-09-05 2022-05-11 Incyte Corp Formes cristallines d'un inhibiteur de phosphoinositide 3-kinase (pi3k)
CN110845426A (zh) * 2019-11-29 2020-02-28 都创(上海)医药科技有限公司 一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法
CN114989177B (zh) * 2022-07-11 2023-01-24 江西瑞威尔生物科技有限公司 一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009146358A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators

Family Cites Families (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242513A (en) 1979-03-05 1980-12-30 Appleton Papers Inc. Lactone compounds containing a heterocyclic radical
US4507294A (en) 1982-03-08 1985-03-26 Schering Corp. Imidazo[1,2-a]pyrazines
US4376772A (en) 1981-12-09 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Use of piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines in sedation
WO1986007059A2 (en) 1985-05-25 1986-12-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Oxodiazine compounds
AU6355190A (en) 1989-06-13 1991-01-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
KR920702606A (ko) 1989-06-13 1992-10-06 스튜어트 알. 슈터 모노킨(Monokine)의 활성저해
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
KR910011852A (ko) 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
WO1991019497A1 (en) 1990-06-12 1991-12-26 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
WO1992010190A1 (en) 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
EP0563286A4 (en) 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
WO1996034866A1 (en) 1995-05-01 1996-11-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
EP1012151B1 (en) 1997-09-02 2002-08-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
CA2398956A1 (en) 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
EP1149583A3 (en) 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
HUP0301801A2 (hu) 2000-07-14 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo[1,2-a]pirazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2001295992A1 (en) 2000-10-24 2002-05-06 Sankyo Company Limited Imidazopyridine derivatives
US20040058938A1 (en) 2000-12-13 2004-03-25 Oliver Cullmann Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
ES2316546T3 (es) 2001-02-20 2009-04-16 Astrazeneca Ab 2-arilamino-pirimidinas para el tratamiento de trastornos asociados a gsk3.
MXPA03007779A (es) 2001-03-14 2004-11-12 Lilly Co Eli Moduladores de los receptores de retinoides x.
DE60227794D1 (de) 2001-04-26 2008-09-04 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
WO2002096318A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma v
WO2002096363A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
HUP0400266A2 (hu) 2001-06-21 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Imidazo[1,2-a]piridin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk herpeszvírus-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére
CA2450555A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
JP2005508955A (ja) 2001-10-05 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ヘルペスウイルス感染の治療で使用されるためのイミダゾ−ピリジン誘導体
AU2003207646C1 (en) 2002-01-22 2008-09-18 Vanderbilt University Treating stress response with chemokine receptor CCR5 modulators
ES2276048T3 (es) 2002-03-05 2007-06-16 Eli Lilly And Company Derivados de purina como inhibidores de cinasa.
IL164703A0 (en) * 2002-04-19 2005-12-18 Cellular Genomics Inc ImidazoÄ1,2-AÜpyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
JP2003313126A (ja) 2002-04-23 2003-11-06 Sankyo Co Ltd イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬
JP2004002826A (ja) 2002-04-24 2004-01-08 Sankyo Co Ltd 高分子イミダゾピリジン誘導体
CA2484631A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
US20040014957A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Anne Eldrup Oligonucleotides having modified nucleoside units
JP2005539000A (ja) 2002-07-31 2005-12-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｌｋ５阻害剤としての２−フェニルピリジン−４−イル誘導体
GB0217783D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1554272B1 (en) 2002-08-09 2006-10-25 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
AU2003270489A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
EP1539749A4 (en) 2002-09-13 2007-06-13 Merck & Co Inc BY CONDENSED HETEROBICYCLOGRUPPEN SUBSTITUTED PHENYL COMPOUNDS AS METOBOTROPE GLUTAMATE-5 MODULATORS
ES2293068T3 (es) 2002-09-19 2008-03-16 Schering Corporation Imidazopiridinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
CN1694706A (zh) 2002-09-23 2005-11-09 先灵公司 用作依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的新的咪唑并吡嗪
US7576085B2 (en) 2002-09-23 2009-08-18 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1543008B1 (en) 2002-09-23 2007-11-07 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003271185A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
US20070004736A1 (en) 2002-11-22 2007-01-04 Keiji Kubo Imidazole derivative, process for producing the same, and use
WO2004063159A1 (ja) 2003-01-10 2004-07-29 Idemitsu Kosan Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7329668B2 (en) 2003-02-25 2008-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US7041671B2 (en) 2003-04-02 2006-05-09 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses
US20060100235A1 (en) 2003-04-11 2006-05-11 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2004103991A1 (fr) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
EP2287166A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
KR100553752B1 (ko) 2003-10-13 2006-02-20 삼성에스디아이 주식회사 이미다졸 고리 함유 화합물 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자
CN1898240B (zh) * 2003-10-15 2011-08-03 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
JP2007509960A (ja) 2003-10-28 2007-04-19 セプラコア インコーポレーテッド イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン抗不安薬
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
US20090023737A1 (en) 2004-02-12 2009-01-22 Neurogen Corporation Imidazo-Pyridazines, Triazolo-Pyridazines and Related Benzodiazepine Receptor Ligands
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
JP2005343889A (ja) 2004-05-06 2005-12-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd イミダゾピリジン誘導体
DE602005013085D1 (de) 2004-06-09 2009-04-16 Oncalis Ag Proteinkinaseinhibitoren
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7718801B2 (en) 2004-08-31 2010-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazole derivative
AU2005295734A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
RU2007119637A (ru) 2004-10-28 2008-12-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве модуляторов hedgehog-пути
CN101098870B (zh) 2004-11-08 2010-11-03 万有制药株式会社 新型稠环咪唑衍生物
MX2007005643A (es) 2004-11-10 2008-03-13 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas.
EP1838312A4 (en) 2004-12-17 2010-01-20 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
WO2006070943A1 (ja) 2004-12-28 2006-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
AU2006218403A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
ATE424402T1 (de) 2005-03-21 2009-03-15 Lilly Co Eli Imidazopyridinverbindungen
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US20080255358A1 (en) 2005-03-24 2008-10-16 Mark James Bamford Derivatives of Imidazo [1,2-A] Pyridine Useful as Medicaments For Treating Gastrointestinal Diseases
US7557103B2 (en) 2005-04-05 2009-07-07 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0513423D0 (en) 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2611607A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
US20070185063A1 (en) 2005-08-23 2007-08-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
CN101291582A (zh) * 2005-09-02 2008-10-22 艾博特公司 以咪唑为基础的新杂环化合物
TW200800213A (en) 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ATE463495T1 (de) 2005-09-27 2010-04-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2- antagonisten
UY29826A1 (es) 2005-09-30 2007-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina, sales farmaceuticamente aceptables, esteres de los mismos hidrolisables in vivo, procesos de preparacion y aplicaciones
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
US20070105864A1 (en) 2005-11-10 2007-05-10 Schering Corporation Methods for inhibiting protein kinases
EP1945644A2 (en) 2005-11-10 2008-07-23 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5498703B2 (ja) 2006-01-23 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチオフェン−カルボキサミド
JP2009524689A (ja) 2006-01-25 2009-07-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
EP1993539A4 (en) 2006-03-02 2010-05-19 Glaxosmithkline Llc THIAZOLONE AS A PI3 KINASE INHIBITOR
TW200808802A (en) * 2006-06-06 2008-02-16 Schering Corp Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
ITVA20060041A1 (it) 2006-07-05 2008-01-06 Dialectica Srl Uso di composti derivati amminotiazolici, di loro composizioni farmaceutiche, nel trattamento di malattie caratterizzate dalla anormale repressione della trascrizione genica, particolarmente il morbo di huntington
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
JP2009544723A (ja) 2006-07-24 2009-12-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのチオゾリジンジオン誘導体
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
US20100144743A1 (en) 2006-09-05 2010-06-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for inhibition of tyrosine kinases
US8268809B2 (en) 2006-09-05 2012-09-18 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
US20110021513A1 (en) 2006-09-07 2011-01-27 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
JP2010505855A (ja) 2006-10-06 2010-02-25 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール類
WO2008053285A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Draximage Limited Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(i) tetrafluoroborate
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
MX2009005011A (es) 2006-11-08 2009-05-20 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa.
AU2007321922A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic matrix metalloprotease inhibitors
US7622584B2 (en) 2006-11-24 2009-11-24 Samsung Mobile Display Co., Ltd. Imidazopyridine-based compound and organic light emitting diode including organic layer comprising the imidazopyridine-based compound
RU2469034C2 (ru) 2006-12-04 2012-12-10 Астразенека Аб Химические соединения
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
JP5271917B2 (ja) 2007-01-12 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション スピロクロマノン誘導体
US20080242862A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Calderwood David J Novel imidazo based heterocycles
WO2008121687A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
PT2137184E (pt) 2007-04-03 2013-08-01 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2-a]piridina como inibidores do receptor de tirosina quinase
BRPI0809567A2 (pt) 2007-04-10 2014-09-23 Lundbeck & Co As H Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto
WO2008133192A1 (ja) * 2007-04-19 2008-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
AU2008250328A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors
DK2155758T3 (da) 2007-05-10 2012-11-05 Biocryst Pharm Inc Tetrahydrofuro[3,4-d]dioxolanforbindelser til anvendelse i behandlingen af virusinfektioner og cancer
CN101932580B (zh) 2007-06-01 2013-05-22 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 咪唑并吡啶激酶抑制剂
AR066958A1 (es) 2007-06-14 2009-09-23 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa
KR101030007B1 (ko) 2007-06-15 2011-04-20 삼성모바일디스플레이주식회사 헤테로방향환 함유 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한유기 발광 소자
WO2009002534A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
FR2918061B1 (fr) 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
FR2918986B1 (fr) 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200904799A (en) 2007-07-27 2009-02-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Trans-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
BRPI0814874A2 (pt) 2007-07-31 2019-09-24 Schering Corp combinação de agente antimitótico e inibidor da aurora quinase como tratamento anticâncer.
AU2008287421A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
KR20100049589A (ko) 2007-08-14 2010-05-12 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 암 치료를 위한 융합된 이미다졸
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
US20110046127A1 (en) 2007-11-08 2011-02-24 Paolo Pevarello Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
EP2217069A4 (en) 2007-11-09 2012-03-14 Salk Inst For Biological Studi INHIBITORS OF NON-NUCLEOSIDE INHIBITORS OF THE REVERSE TRANSCRIPTASE
WO2009077334A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
EP2231660A1 (en) 2007-12-21 2010-09-29 Wyeth LLC Imidazo [1,2-a] pyridine compounds
CA2710458A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Llc Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver x receptors
WO2009081857A1 (ja) 2007-12-21 2009-07-02 Idemitsu Kosan Co., Ltd. 有機エレクトロルミネッセンス素子
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2710929A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
US8329697B2 (en) 2008-02-26 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidizo[1,2-A]pyrazines useful as AHCY hydrolase inhibitors
MX2010010151A (es) 2008-03-20 2010-10-25 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso.
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
DE102008017853A1 (de) 2008-04-09 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
WO2009132135A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
JP5774982B2 (ja) 2008-05-19 2015-09-09 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
AR072008A1 (es) 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
EP2306836B1 (en) 2008-07-01 2016-09-07 PTC Therapeutics, Inc. Bmi-1 protein expression modulators
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
JP5576370B2 (ja) 2008-08-06 2014-08-20 ファイザー・インク Ｃｈｋ−１阻害剤としての６置換２−ヘテロシクリルアミノピラジン化合物
FR2934994B1 (fr) 2008-08-12 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de 2-alkyl-6cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidaz°1,2-b! pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US20120021519A1 (en) 2008-09-19 2012-01-26 Presidents And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP5416944B2 (ja) 2008-10-23 2014-02-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
WO2010059838A2 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
GB0822981D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
JP5210187B2 (ja) 2009-01-22 2013-06-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
EP2210891A1 (en) 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US8367222B2 (en) 2009-02-27 2013-02-05 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescent device
WO2010108074A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
US8604466B2 (en) 2009-03-24 2013-12-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescent element
EP2419429B1 (en) 2009-04-16 2014-03-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines as inhibitors of protein kinases
TW201107329A (en) 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
WO2011021520A1 (ja) 2009-08-19 2011-02-24 出光興産株式会社 芳香族アミン誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
CN102596907B (zh) 2009-11-16 2014-12-17 出光兴产株式会社 芳香族胺衍生物和使用其的有机电致发光元件
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009146358A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OWEN ET AL.: "Structure-activity relationships of novel non-competitive mGluR1 antagonists: A potential treatment for chronic pain", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB LNKD-, DOI:10.1016/J.BMCL.2006.10.015, vol. 17, no. 2, 11 January 2007 (2007-01-11), pages 486-490, XP005827259, ISSN: 0960-894X, page 486, column 1, line 20, page 486, column 2, line 23 - line 28 page 487; table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012010391A (es) 2012-10-10
EA201290878A1 (ru) 2013-03-29
CL2012002487A1 (es) 2012-11-30
CN102791713A (zh) 2012-11-21
CA2790571A1 (en) 2011-09-15
BR112012022650A2 (pt) 2016-10-25
EP2545055A1 (en) 2013-01-16
AU2011226174B2 (en) 2015-01-22
BR112012022650B1 (pt) 2021-09-21
NZ601931A (en) 2014-01-31
CN102791713B (zh) 2016-02-03
BR112012022650A8 (pt) 2017-11-14
ZA201206715B (en) 2015-04-29
KR101332585B1 (ko) 2013-11-25
HK1176057A1 (zh) 2013-07-19
JP5746719B2 (ja) 2015-07-08
TW201200519A (en) 2012-01-01
EP2545055B1 (en) 2017-08-09
TWI504601B (zh) 2015-10-21
SG183524A1 (en) 2012-09-27
US8859543B2 (en) 2014-10-14
JP2013521320A (ja) 2013-06-10
WO2011110545A1 (en) 2011-09-15
KR20120125656A (ko) 2012-11-16
ES2646827T3 (es) 2017-12-18
AU2011226174A1 (en) 2012-09-13
CA2790571C (en) 2018-04-24
UA107952C2 (ru) 2015-03-10
CO6602133A2 (es) 2013-01-18
AR080754A1 (es) 2012-05-09
US20120329792A1 (en) 2012-12-27
MY160305A (en) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022012B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ, ПСИХИАТРИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ
JP5641664B2 (ja) イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびＰＤＥ１０阻害剤としてのそれらの使用
US8946205B2 (en) 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
TW201200515A (en) Heteroaromatic phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
RU2667058C2 (ru) Ингибиторы фермента фосфодиэстеразы 10
Dayal et al. 3 H-pyrazolo [4, 3-f] quinoline-based kinase inhibitors inhibit the proliferation of acute myeloid leukemia cells in vivo
Bartolomé-Nebreda et al. Identification of a novel orally bioavailable phosphodiesterase 10A (PDE10A) inhibitor with efficacy in animal models of schizophrenia.
US20190177327A1 (en) Substituted methyl pyrazolopyrimidinone and methyl imidazopyrazinone compounds as pde1 inhibitors
TW202140483A (zh) 經取代吡唑并嘧啶及其用途
EA027936B1 (ru) Производные имидазотриазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 (pde10)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM