KR20120125656A - 이미다조［１，２―ａ］피라진 유도체와, 신경계, 정신과 및 대사 장애 및 질환을 예방 또는 치료하기 위한 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 10 효소 (PDE1O)의 저해제이며 PDE1O 효소가 관여하는 신경계 장애, 정신과 질환 및 대사 장애의 치료 또는 예방에 유용한 신규 이미다조[1,2-a]피라진 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조방법, 신경계, 정신과 및 대사 장애 및 질환을 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

이미다조［１，２―ａ］피라진 유도체와, 신경계, 정신과 및 대사 장애 및 질환을 예방 또는 치료하기 위한 그의 용도{IMIDAZO［1,2-A]PYRAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF NEUROLOGICAL, PSYCHIATRIC AND METABOLIC DISORDERS AND DISEASES}
본 발명은 포스포디에스테라제 10 효소 (PDE1O)의 저해제이며 PDE1O 효소가 관여하는 신경계 장애, 정신과 질환 및 대사 장애의 치료 또는 예방에 유용한 신규 이미다조[1,2-a]피라진 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조방법, 신경계, 정신과 및 대사 장애 및 질환을 예방 또는 치료하기 위한 상기 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 (PDE)는 21개의 유전자에 의해 코딩되는 효소 패밀리로서 구조 및 기능적 특성에 따라 11개 상이한 패밀리로 세분화된다. 이러한 효소는 광범하게 발생하는 세포내 2차 전령물질, 3',5'-사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 3',5'-사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)를 대사적으로 불활성화한다. 상기 2개의 전령물질은 프로염증성(pro-inflammatory) 매개체 생산 및 작용, 이온 채널 기능, 근수축, 학습, 분화, 세포사멸, 리피드 생성, 글리코겐 분해 및 글루코스 생성을 비롯하여 매우 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 이들은 단백질 키나제 A (PKA) 및 단백질 키나제 G (PKG)의 활성화에 이어, 무수한 생리 반응을 조절하는 전사 인자 및 이온 채널을 포함하는 매우 다양한 기질을 인산화한다. 뉴런에서, 이것은 cAMP 및 cGMP-의존성 키나제의 활성화 및 뉴런의 분화 및 생존을 비롯하여 시냅스 전달의 급성 조절에 관여하는 단백질의 차후 인산화를 포함한다. cAMP 및 cGMP의 세포내 농도는 사이클라제에 의한 생합성 속도 및 PDE에 의한 분해 속도에 의해 엄격하게 조절된다. PDE는 3'-에스테르 결합을 촉매적으로 가수분해함으로써 cAMP 및 cGMP를 불활성화하여 비활성 5'-모노포스페이트를 형성하는 가수분해 효소이다 (반응식 A).
반응식 A
Figure pct00001
기질 특이성에 기초하여, PDE 패밀리는 다음과 같은 세 그룹으로 나뉘어 질 수 있다: i) PDE4, 7 및 8을 포함하는 cAMP-특이적 PDE; ii) cGMP-선택적 효소 PDE5 및 9; 및 iii) PDE 10 및 11을 비롯한, 이중-기질 PDE인 PDE1, 2 및 3.
또한, PDE들은 중추신경계를 비롯하여 유기체를 통해 상이하게 발현된다. 따라서, 상이한 PDE 동질효소(isozyme)는 상이한 생리학적 기능을 수행할 수 있다. PDE 패밀리 또는 동질효소를 선택적으로 저해하는 화합물은 특정한 치료적 활성, 더 적은 부작용, 또는 둘 다를 나타낼 수 있다.
포스포디에스테라제 10A (PDE10A)의 발견이 1999년에 보고되었다. 알려진 11개의 모든 PDE 패밀리 중에, PDE 10은 뇌 및 고환에서만 고발현하는 가장 제한된 분포를 갖는다.
뇌에서, PDE10A mRNA 및 단백질은 다수의 선상 중간 가시 뉴런(Medium Spiny Neuron) (MSN)에서 고발현된다. 뇌에서의 이러한 PDE10A의 독특한 분포와 함께 그의 약리학적 특성화 증가는 정신분열증과 같은 신경계 장애 및 정신과 질환을 치료하기 위한 PDE10A 저해제로서 사용 가능성이 있음을 제시한다.
기저핵에서 MSN은 피질의 글루타메이트성(glutamatergic) 및 중뇌 도파민성(dopaminergic) 입력을 수용하고 통합하는데 중요한 위치를 구성하고, 관련 및 및 비관련 인지 및 운동 패턴을 구별하여 이의 작용을 돕는 핵심적인 출력 경로를 형성한다.
MSN은 2개의 상이한 경로 사이에 고르게 분포되는 GABA성(GABAergic) 투사 신경세포이다. 선조체흑질(striatonigral) MSN은 (직접 경로내) D1 도파민 수용체 및 뉴로펩티드 다이노르핀 및 물질 P를 발현하고; 선조체담창구(striatopallidal) MSN은 (간접 경로내) D2 도파민 수용체 및 뉴로펩티드 엔케팔린을 발현한다. D1 도파민 수용체는 cAMP 생산에 긍정적으로 연루되는 반면, D2 도파민 수용체는 cAMP 생산에 부정적으로 연루된다. 이러한 경로는 세포외 도파민의 농도에 영향을 주고 운동 반응 및 행동 반응을 조정한다.
PDE10 저해제 및 정신분열증
MSN 내에서 PDE10의 우세한 국소화에 기인하여, PDE10 저해제에 대한 대부분의 연구는 정신병의 임상전 모델에 중점을 두었다.
녹아웃(knockout) 마우스에서 수행된 연구에 기초하여, 선조체 유전자 발현에 대한 PDE10 저해 효과는 D1 작용제 및 D2 작용제에 의해 유도된 효과와 비교되어 왔다.
정신분열증은 인구의 약 1%에서 발생하는 극심하고 만성적인 정신 질환이다. 임상적 증상은 비교적 이른 나이에 뚜렷해지고, 일반적으로 청소년기 또는 초기 성년기 동안에 드러난다. 정신분열증의 증상은 보통 환각, 망상 및 비체계적 사고를 포함하는, 양성으로 기술되는 것 및 사회적 위축, 애정 결핍, 언변 부족 및 기쁨 경험 불능을 포함하는, 음성으로 언급되는 것으로 나뉜다. 또한, 정신분열증 환자는 주의력 및 기억력 손상과 같은 인지 결핍을 겪는다. 질환의 원인은 아직 밝혀지지 않았으나, 일탈적인 신경전달 작용이 정신분열증 증상의 기저를 이룬다는 가설이 세워졌다. 도파민 전달의 활동항진이 정신분열증 환자에게서 관찰되는 양성 증상에 대한 원인이라 제안하는, 도파민성 가설은 가장 많이 고려되는 것중 하나이다.
현재 시중의 항정신병약 효능은 D2 도파민 수용체 저해능과 연관성이 있다. 할로페리돌과 같은 급성 및 만성 항정신병약의 투여는 선조체 유전자 발현에 특징적인 효과를 갖는다. 또한 PDE10A의 저해가 할로페리돌이 발휘하는 것과 유사하게 선조체 유전자 발현시 변경을 생성하는 것이 관찰되었다.
클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈 및 팔리페리돈과 같은 비정형 항정신병약은 급성 및 장기 D2 수용체 봉쇄와 관련된 추체외로계 부작용 및 만발성 운동장애에 더 이로운 프로파일을 나타낸다. 그러나, 예를 들어 도파민 D2 수용체 봉쇄를 뛰어 넘는 접근을 이용하여 더 적은 부작용을 갖는 신규 항정신병약을 개발할 필요가 여전히 남아 있다.
PDE10 저해제는 비정형 항정신병약의 것과 유사한 약리적 프로파일을 보유할 수 있으나, 현재 구할 수 있는 항정신병약에서 자주 관찰되는 비-표적(non-target) 관련 부작용이 결핍되어 있다. 비록 EPS-유사 부작용이 상대적으로 낮은 투여량에서 관찰되나, 그것은 상대적으로 약하다.
PDE10 저해제가 PDE10 효소를 발현하는 세포, 예를 들면 기저핵을 포함하는 뉴런 내에서 cAMP 및/또는 cGMP의 수준을 올리는데 사용될 수 있기 때문에, PDE10 저해제는 정신분열증 및 추가적으로, 본 원에 기술된 각종 병태, 예를 들면, 파킨슨씨병, 헌팅톤병, 중독 및 우울증과 같은 기저핵이 관련하는 다양한 병태를 치료하는데 유용할 수 있다. PDE10 저해제는 또한 비만, 비인슐린 의존성 당뇨, 양극성 장애, 강박 장애 및 통증과 같은 기타 병태에 유용할 수 있다.
인식 모델에서 PDE10A 저해 및 정신분열병의 음성 증상에 대한 효능이 또한 최근 생체내 연구에서 제안되었으며, 여기에서 기전은 사회적 접근/사회적 회피 시험에서 사회성 증가, 강제 수영 조사에서 만성 MK-801 치료의 역효과, 마우스에서 사회적 평판 인식 향상 및 래트에서 새로운 물체 인식기능 향상과 연루된다.
WO 2009/146358호에 시르투인-조정 화합물로서 치환된 2-페닐 및 2-피리디닐-이미다조[1,2-a]피라진-8-카복사미드 유도체가 개시되었다.
문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 486-490]에 mGluR1 길항제(Ki 407-1204 nM)로서의 [8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-일][4-(피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일]메타논; [8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-일](3-페닐피페리딘1-일)메타논; [8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-일][4-(6-메틸피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일]메타논; 8-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-페닐프로필)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복사미드가 기술되었다.
발명의 설명
본 발명자들은 PDE10 저해제인 신규 화합물을 발명하였다. 상술한 바와 같이, 이러한 작용 기전을 갖는 화합물은 신경계 장애, 정신과 질환 (및 대사 장애)의 치료에 유용할 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 장기 치료 프로파일, 낮은 EPS 부담을 제공하고 시중 정신병약에서 관찰되는 것보다 효과가 목표로 하는 것에서부터 덜 벗어남으로써 정신병 치료에 유용할 것이다. 본 발명의 화합물은 임상적으로 유용한 공지 항정신병약이 설치류에서 아포모르핀-유도 상동증 및 펜시클리딘 (PCP)-유도 과보행성(hyperlocomotion) 역전과 같은 유사한 양성 반응을 나타내는 임상전의 행동 시험 모델에서 효능을 나타내는 중추적으로 활성인 강력한 화합물이다. 또한, 대표적 화합물은 Dl 수용체 길항제인 SCH23390이 나타내는 보행성 저하(hypolocomotion) 및 설치류에서 모노아민 결여로 나타나는 행동 효과, 예컨대 레세르핀 투여 후 관찰되는 진정 및 Ro-4-1248로 유도되는 강경증을 역전시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 도파민성 (D2) 활동항진 상태를 저해하고 도파민성 (D2) 활동저하의 상태를 역전시키는 도파민 조정제로서 작용할 수 있다.
본 발명은 PDE10 저해 활성을 갖는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 (a-1), (a-2) 및 (a-3)의 래디칼로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00003
여기에서,
각 R6, R7 및 R8은 독립적으로 플루오로; C1-4알킬; C1-4알킬옥시; 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이고;
각 m1, m2 및 m3은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
p2는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
각 p1 및 p3은 독립적으로 1 및 2로부터 선택되거나; 또는
R1은 비치환된 피리디닐; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐; 및 비치환된 테트라하이드로피라닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R2는 수소; C1-4알킬; 트리플루오로메틸; C3-8사이클로알킬; C1-4알킬옥시; 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3은 수소; C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
Het는 피리디닐; 피리미디닐; 피리다지닐; 피라지닐; 피롤릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이미다졸릴; 피라졸릴; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환이고;
R4는 수소; C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; (디플루오로사이클로프로필)메틸; (사이클로프로필)디플루오로메틸; 하이드록시C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; (C3-8사이클로알킬)-C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; C1-4알킬옥시; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬옥시; (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬옥시; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; (C1-4알킬)카보닐; (C1-4알킬)카보닐C1-4알킬; (C3-8사이클로알킬)카보닐; (C3-8사이클로알킬)카보닐C1-4알킬; 비치환된 페닐; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 비치환된 벤질; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 벤질; 비치환된 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로푸라닐메틸; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로피라닐메틸; 피리디닐메틸; 퀴놀리닐메틸; (NR10R11)C1-4알킬; 및 NR10R11로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R5는 수소 또는 플루오로이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 환 질소 원자와 함께, 하기 화학식 (b-1), (b-2) 또는 (b-3)의 래디칼을 형성할 수 있으며:
Figure pct00004
여기에서, 각 R12, R13 및 R14는 독립적으로 C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시이고;
R15는 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 q1, q2 및 q3은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
s1은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
각 s2 및 s3은 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 신경계, 정신과 및 대사 장애 및 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신경계, 정신과 및 대사 장애 및 질환의 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 추가의 약제학적 제제와 배합된 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량과 밀접히 혼합시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신경계, 정신과 및 대사 장애 및 질환을 치료 및 예방하는데 동시, 별도 또는 순차적으로 사용용하기 위한 배합 제제로서의, 화학식 (I)의 화합물 및 추가의 약제학적 제제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물의 화학명은 Advanced Chemical Development, Inc.의 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 이용하여 CAS(Chemical Abstracts Service) 지침에 따른 명명 규칙에 따라 생성된 것이다. 호변이성체의 경우, 도시된 구조의 호변이성체의 명칭이 생성되었다. 그러나, 다른 기술되지 않은 호변이성체도 본 발명의 범위내에 포함된다는 것은 자명하다.
정의
본 원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말하고, 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
본 원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "C1-4알킬" 또는 "C1-6알킬"은 달리 언급이 없으면, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되고, 달리 언급이 없으면 1 내지 4개, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 포화된 직쇄 또는 분쇄형 탄화수소 래디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-펜틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필 및 3-메틸부틸을 의미한다.
본 원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "C3-8사이클로알킬"은 달리 언급이 없으면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 총칭한다.
본 원에 사용된 용어 "대상"은, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 또는 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유류(예를 들면 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은, 치료되는 질환 또는 장애의 증상을 완화 또는 역전시키는 것을 포함하여, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직계, 동물, 또는 인간에서 생물학 또는 의학적 반응을 이끌어내는 것으로 생각되는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 원에 사용된, 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.
본 원에 사용된, 용어 "치료"는 질환의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 저지하거나, 중단할 수 있는 모든 과정을 말하는 것으로, 반드시 모든 증상을 완전히 제거하는 것을 가리키는 것은 아니다.
별도의 언급이 없으면, 피리디닐, 테트라하이드로피라닐과 같은 R1, Het 및 R4에서의 헤테로사이클릭 치환체는 이용가능한 임의의 환 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 나머지 분자 부분에 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들어, Het이 피리디닐인 경우, 이는 달리 언급이 없으면 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있다. Het가 피리딘이고 R4가 수소 이외의 것이면, R4는 Het에서 바람직하게는 이미다조[1,2-a]피라진 코어에 대한 Het의 결합 위치에 대해 메타- 또는 파라-위치에 놓이게 된다
용어 Het로 망라되는 치환체는 달리 언급이 없으면, 이용가능한 임의의 환 탄소 원자 또는 경우에 따라 헤테로원자를 통해 화학식 (I)의 나머지 분자 부분에 부착될 수 있다. 본 원에 사용된 Het는 바람직하게는 환의 이용가능한 탄소 원자를 통해, 바람직하게 이미다조[1,2-a]피라진 환 시스템에 결합된 5- 또는 6- 방향족 원의 헤테로사이클릭 환이다.
본 발명은 순수한 입체이성체 또는 2 이상의 입체이성체의 혼합물로서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다.
에난티오머는 서로의 거울상 이미지가 포개지지 않는 입체이성체이다. 에난티오머 쌍의 1:1 혼합물은 라세메이트 또는 라세믹 혼합물이다. 디아스테레오이성체(또는 디아스테레오머)는 에난티오머가 아닌 입체이성체로서, 즉 거울상 이미지가 관련이 없다. 화합물이 이중결합을 가지고 있으면, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬 그룹을 가지고 있으면, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, E, Z, 시스, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 절대 배위는 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 지정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S로 명기될 수 있다. 절대 배위를 모르는 분할 화합물은 면 편광 회전 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태가 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않으며, 즉, 다른 이성체를 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더 더욱 바람직하게는 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 함유함을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 실질적으로 (S) 이성체를 포함하지 않음을 의미한다; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 실질적으로 Z 이성체를 포함하지 않음을 의미한다; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 실질적으로 트랜스 이성체를 포함하지 않음을 의미한다.
상기 또는 이후에 사용된 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 언제나 그의 부가염, 용매화물 및 입체화학적 이성체를 포함하도록 의도된다.
상기 또는 이후에 사용된 용어 "입체이성체" 또는 "입체화학적 이성체"는 동일한 의미이다.
이하, 본 발명의 화합물의 바람직한 특징에 대해 설명하도록 하겠다.
본 발명은 특히
R1이 화학식 (a-1)의 래디칼, 화학식 (a-2)의 래디칼; 화학식 (a-3)의 래디칼; 비치환된 피리디닐; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 피리디닐; 및 비치환된 테트라하이드로피라닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서,
각 R6, R7 및 R8은 독립적으로 C1-4알킬; 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R9는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
각 m1, m2 및 m3은 0, 1 및 2로부터 선택되며;
p2는 2 및 3으로부터 선택되고;
각 p1 및 p3은 1이며;
R2는 수소; 메틸; 에틸; 프로프-2-일; 트리플루오로메틸; 시아노; 메톡시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3은 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 3,3,3-트리플루오로프로필; 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
Het는 피리디닐; 피리미디닐; 1H-피롤릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 1H-이미다졸릴; 및 1H-피라졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 수소; C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; (디플루오로사이클로프로필)메틸; (사이클로프로필)디플루오로메틸; 하이드록시C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; (C3-8사이클로알킬)-C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; C1-4알킬옥시; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬옥시; (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬옥시; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; (C1-4알킬)카보닐C1-4알킬; (C3-8사이클로알킬)카보닐C1-4알킬; 비치환된 페닐; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 페닐; 비치환된 벤질; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 벤질; 비치환된 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로푸라닐메틸; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로피라닐메틸; 피리디닐메틸; 퀴놀리닐메틸; (NR10R11)C1-4알킬; 및 NR10R11로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 환 질소 원자와 함께, 화학식 (b-1), (b-2) 또는 (b-3)의 래디칼을 형성할 수 있고;
각 R12, R13 및 R14는 독립적으로 C1-4알킬 및 C1-4알킬옥시로부터 선택되며;
R15는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
각 q1, q2 및 q3은 0, 1 및 2로부터 선택되며;
s1은 2 및 3으로부터 선택되고;
각 s2 및 s3은 1이며;
R5는 상기 정의된 바와 같은
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은
R1이 화학식 (a-1)의 래디칼; 화학식 (a-2)의 래디칼; 비치환된 피리딘-3-일; 및 비치환된 피리딘-4-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서, 각 m1, m2 및 m3은 0이며;
p2는 2 및 3으로부터 선택되고;
p1 및 p3는 각각 1이며;
R4는 수소; C1-4알킬; 플루오로에틸; 플루오로프로필; 디플루오로에틸; 트리플루오로메틸; 트리플루오로에틸; (디플루오로사이클로프로필)메틸; 하이드록시C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; (C3-8사이클로알킬)-C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; C1-4알킬옥시; 트리플루오로메틸옥시; 트리플루오로에틸옥시; (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬옥시; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; (C1-4알킬)카보닐C1-4알킬; (C3-8사이클로알킬)카보닐C1-4알킬; 비치환된 페닐; 할로겐에 의해 치환된 페닐; 비치환된 벤질; 할로겐에 의해 치환된 벤질; 비치환된 테트라하이드로푸라닐; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐메틸; 테트라하이드로피라닐메틸; 피리디닐메틸; 퀴놀리닐메틸; (NR10R11)C1-4알킬; 및 NR10R11로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, 또는 질소와 함께, 화학식 (b-1), (b-2) 또는 (b-3)의 래디칼일 수 있으며.
R12는 C1-4알킬옥시이고;
s1은 2이며;
q1은 0 및 1로부터 선택되고;
각 q2 및 q3은 0이며;
각 s2 및 s3은 1이고;
R15는 수소이며;
R2, R3, Het 및 R5는 상기 정의된 바와 같은
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은
R1이 비치환된 모르폴린-4-일; 비치환된 피리딘-3-일; 비치환된 피리딘-4-일 및 비치환된 피롤리딘-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소; 메틸; 에틸; 프로프-2-일; 트리플루오로메틸; 시아노; 메톡시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3은 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 3,3,3-트리플루오로프로필; 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Het는 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 피리미딘-5-일; 1H-피롤-3-일; 1,3-옥사졸-4-일; 1,3-티아졸-5-일; 1H-이미다졸-5-일; 및 1H-피라졸-5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R4는 수소; 메틸; 에틸; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2-플루오로에틸; 3-플루오로프로필; 2,2-디플루오로에틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2,2-디플루오로사이클로프로필메틸; 2-하이드록시에틸; 사이클로프로필; 사이클로프로필메틸; 메틸옥시; 1-메틸에틸옥시; 에틸옥시메틸; 2-메틸옥시에틸; 2-에틸옥시에틸; 3-메틸옥시프로필; 1-메톡시-1-메틸에틸; 1-에톡시-1-메틸에틸; 2-메톡시-2-메틸프로필; 2-(1-메틸에톡시)에틸; 3-메톡시프로필; 2-메톡시프로필; 1-메톡시프로프-2-일; 1-메톡시부트-2-일; 2-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시부틸; 2,2,2-트리플루오로에틸옥시; 사이클로프로필메틸옥시; (2-메틸옥시에틸)옥시; 2-메톡시-2-메틸프로필옥시; 2-옥소프로필; 3-옥소부틸; 2-사이클로프로필-2-옥소에틸; 4-플루오로페닐; 2-클로로벤질; 4-클로로벤질; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 테트라하이드로푸란-2-일메틸; 테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸; 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸; 피리딘-2-일메틸; 피리딘-3-일메틸; 피리딘-4-일메틸; 퀴놀린-2-일메틸; (1-메틸에틸)아미노; 피롤리딘-1-일; 피페라진-1-일; 모르폴린-4-일; 3-메톡시-피롤리딘-1-일; 2-피롤리딘-1-일에틸; 및 2-모르폴린-4-일에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 플루오로인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은
R1이 비치환된 모르폴린-4-일 또는 비치환된 피리딘-4-일로부터 선택되고;
R2는 메틸이며;
R3은 수소이고;
Het는 피리딘-3-일; 피리미딘-5-일; 1H-피롤-3-일; 1,3-티아졸-5-일; 및 1H-피라졸-4-일로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R4는 2-메틸프로필; 사이클로프로필; 에틸옥시메틸; 2-메틸옥시에틸; 1-메톡시-1-메틸에틸; (2-메틸옥시에틸)옥시; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 및 피페라진-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R5는 수소인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명은
R1이 4-모르폴리닐 및 비치환된 피리딘-4-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2는 C1-4알킬; 트리플루오로메틸; C3-8사이클로알킬; 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3은 수소이고;
Het는 피리디닐 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R4는 C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬옥시; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 4-모르폴리닐; 및 1-피페라지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R5는 수소인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명은
R1이 모르폴린-4-일; 및 비치환된 피리딘-4-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2는 C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3은 수소이고;
Het는 피롤릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 및 피라졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R4는 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; (디플루오로사이클로프로필)메틸; C1-4알킬옥시C1-6알킬; (C1-4알킬)카보닐C1-4알킬; 비치환된 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로푸라닐메틸; 테트라하이드로피라닐메틸; 및 피리디닐메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R5는 수소인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I-a) 또는 (I-b)를 가지는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
X는 CR5 또는 N이다.
다른 특정 구체예에 있어서, 본 발명은
R1이 4-모르폴리닐 및 비치환된 피리딘-4-일로부터 선택되고;
R2는 메틸; 에틸; 트리플루오로메틸; 메톡시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3은 수소이고;
R4는 C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬옥시; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 및 4-모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
X는 CR5 또는 N이고;
R5는 수소인
화학식 (I-a)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
다른 특정 구체예에 있어서, 본 발명은
R1이 모르폴린-4-일; 및 비치환된 피리딘-4-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2는 메틸; 에틸; 시아노; 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3은 수소이고;
R4는 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; (디플루오로사이클로프로필)메틸; C1-4알킬옥시C1-6알킬; (C1-4알킬)카보닐C1-4알킬; 비치환된 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로푸라닐메틸; 테트라하이드로피라닐메틸; 및 피리디닐메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는
화학식 (I-b)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R1이 모르폴린-4-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R1이 모르폴린-4-일인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R2가 C1-4알킬; 트리플루오로메틸; C3-8사이클로알킬; C1-4알킬옥시; 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R2가 C1-4알킬인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R2가 C1-4알킬이고, R3은 수소인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R2가 메틸이고, R3은 수소인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Het가 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 및 피라졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Het가 피리디닐; 피리미디닐; 옥사졸릴; 및 티아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Het가 피리디닐; 피리미디닐; 및 티아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Het가 피리딘-3-일; 피리미딘-5-일; 및 1,3-티아졸-5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Het가 피리딘-3-일; 및 피리미딘-5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Het가 피리딘-3-일인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Het가 1,3-티아졸-5-일인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R4가 C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 4-모르폴리닐; 및 피페라진-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R4가 2-메틸프로필; 사이클로프로필; 에틸옥시메틸; 2-메틸옥시에틸; 1-메톡시-1-메틸에틸; (2-메틸옥시에틸)옥시; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 모르폴린-4-일; 및 피페라진-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R4가 C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 및 모르폴린-4-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R4가 2-메틸프로필; 사이클로프로필; 에틸옥시메틸; 2-메틸옥시에틸; 1-메톡시-1-메틸에틸; (2-메틸옥시에틸)옥시; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 및 모르폴린-4-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R4가 2-메틸옥시에틸; 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R4가 C1-4알킬; 및 C1-4알킬옥시C1-6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R4가 2-메틸프로필; 및 2-메틸옥시에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R5가 수소인 임의의 다른 구체예에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 X가 CH인 화학식 (I-a)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 X가 N인 화학식 (I-a)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 유용한 구체예의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.
특히 바람직한 화합물은 다음 그룹으로부터 선택될 수 있다:
3-[1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-(2-메틸-4-피리디닐)-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-(3-피리디닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-(1H-피롤-3-일)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤-3-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-(2-피리디닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-에틸-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[(2-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-(4-피리디닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-2-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[(2S)-2-메톡시프로필]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(1-피롤리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진-2-카보니트릴;
2-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-[[4-[2-메틸-8-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-1H-피라졸-1-일]메틸]-퀴놀린;
3-[1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[(2S)-2-메톡시프로필]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-(테트라하이드로-3-푸라닐)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
1-[4-[2-메틸-8-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-1H-피라졸-1-일]-2-프로판;
3-[1-[(4-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
4-[4-[2-메틸-8-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-1H-피라졸-1-일]-2-부타논;
2-메틸-3-[1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[1-[2-(1-메틸에톡시)에틸]-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-[[테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸]-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-피리디닐)-3-[1-[[테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸]-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[[2,2-디플루오로사이클로프로필]메틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[1-(메톡시메틸)프로필]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-[테트라하이드로-3-푸라닐]-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-[[테트라하이드로-2-푸라닐]메틸]-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[3-메톡시부틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(3-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(3-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-[2-메톡시-3-메틸부틸]-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
1-사이클로프로필-2-[4-[2-메틸-8-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-1H-피라졸-1-일]-에타논;
2-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-피리디닐)-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
4-[2-메틸-8-(4-피리디닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-1H-피라졸-1-에탄올;
2-메틸-3-[2-(2-메틸프로필)-5-티아졸릴]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메톡시-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[2-(2-메틸프로필)-4-옥사졸릴]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메톡시-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(1-피롤리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[6-(1-메틸에톡시)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[2-(1-메틸에톡시)-4-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리디닐]-이미다조[a]피라진;
3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-이미다조[1,2-a]피라진,
3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[6-(1-메틸에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-8-(4-모르폴리닐)-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-8-(4-피리디닐)-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-피리디닐)-3-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
6-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[2-(1-피롤리디닐)-4-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-6-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2,6-디메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-2-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피라진;
N-(1-메틸에틸)-4-[2-메틸-8-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-2-피리딘아민;
3-[2-(2-메톡시에틸)-4-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-(1-메틸에틸)-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메톡시-3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-(6-메틸-3-피리디닐)-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[6-[2-(1-메틸에톡시)에틸]-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-(6-사이클로프로필-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[5-(2-메톡시에틸)-2-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-[(3S)-3-메톡시-1-피롤리디닐]-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
N-(1-메틸에틸)-5-[2-메틸-8-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-2-피리딘아민;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-에톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[2-(2-메틸프로필)-4-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(1-에톡시-1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-3-[6-(2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(에톡시메틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
5-[2-메틸-8-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-2-피리딘에탄올;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[2-(4-모르폴리닐)-4-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(3-메톡시프로필)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(3-메톡시-3-메틸부틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[2-(4-모르폴리닐)-5-피리미디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(1-피롤리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(3-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
3-(2-메톡시-5-피리미디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-(6-에틸-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메톡시-3-[6-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-피리디닐]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
2-사이클로프로필-3-(6-에틸-3-피리디닐)-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[5-플루오로-6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
3-[2-(2-메톡시에틸)-5-피리미디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진; 및
3-(6-에톡시-5-플루오로-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
및 이들의 입체이성체, 산 부가염 및 용매화물.
약제로서의 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염이란 비독성적인 "약제학적으로 허용가능한 염"을 가리킨다. 그러나, 다른 염도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 화합물의 약제학적으로 허용가능한 적합한 염은 예를 들면, 화합물의 용액을 약제학적으로 허용가능한 산, 예컨대 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함할 수 있다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 적합한 염은 알칼리 금속염, 예로서 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예로서 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들면 사급 암모늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산으로는 아세트산, 2,2-디클로로액트(actic) 산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 1-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캠포산, 캠포설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히프푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산 및 운데실렌산을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기로는 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌-디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태뿐만 아니라 이들의 염도 포함한다. 그러한 용매 부가 형태의 예는 수화물, 알콜레이트 등이다.
본 출원의 관점에서, 원소는, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물에 관하여 언급되는 경우, 자연적으로 풍부하거나 동위원소 농축 형태의, 자연 발생 또는 합성적으로 생산된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 화학식 (I)의 방사표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 그룹으로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게, 방사 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각 당업자들에게 알려진 일련의 단계에 따라 제조될 수 있다. 특히, 화합물은 다음의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어, 상기 디아스테레오머 염 형태는, 예를 들면, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고 그것으로부터 에난티오머가 알칼리에 의해 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머를 분리하는 대안 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단 이때의 반응은 입체특이적으로 일어난다.
일부 대표적인 예의 제조가 이하에서 설명된다.
제조
R1, R3, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, Het는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 보론산 유도체를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서,
R1 및 R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
할로는 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
다른 한편으로, R1, R3, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, Het는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1 및 R3가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (IV)의 보로네이트 유도체를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
R1, R3, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, Het는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 무기 염, 예컨대 브롬화구리(I)의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (V)의 스타닐 유도체를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00009
상기 식에서, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
다른 한편으로, R1, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R3은 수소이고, Het는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재하, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대 트리사이클로헥실포스핀의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 할로피리딘을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 식에서,
R1, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
할로는 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
R1이
Figure pct00012
로 표시되는 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 래디칼이고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R3은 C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, 할로는 브로모를 나타내는 화학식 (II)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재하, 적합한 촉매, 예컨대 염화인듐(III)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (VIII)의 화합물과 식 R3Li 또는 R3MgBr의 유기금속 유도체(여기에서, R3은 C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이다)를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00013
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
Figure pct00014
는 상기 정의된 바와 같다.
R1이
Figure pct00015
이고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R3은 트리플루오로메틸C1-3알킬인 화학식 (II)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
Figure pct00016
는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물과 R3이 트리플루오로메틸-C1-3알킬인 식 Zn(R3)2의 유기아연 시약을 반응시켜 제조될 수 있다:
R3이 트리플루오로메틸C1-3알킬인 식 Zn(R3)2의 유기아연 시약은 적합한 클로로실란 유도체, 예컨대 클로로트리메틸실란의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 중 및 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 식 R3-LG의 화합물[여기에서, R3은 트리플루오로메틸C1-3알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도이다]과 아연 및 1,2-디브로모에탄을 동소에서 반응시켜 제조될 수 있다.
R3이 트리플루오로메틸C1-3알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도인 식 R3-LG의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
R1이
Figure pct00017
이고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R3은 트리플루오로메틸이고, 할로는 브로모를 나타내는 화학식 (II)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R2가 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (VIII)의 화합물과 메틸플루오로설포닐디플루오로아세테이트를 반응시켜 제조될 수 있다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고,
Figure pct00018
는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물은 용매없이(in neat) 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (IX)의 화합물과
Figure pct00019
는 상기 정의된 바와 같은 식
Figure pct00020
의 아민 유도체를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00021
상기 식에서, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (IX)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 DCM 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로는 -10 ℃ 내지 60 ℃에서 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 화학식 (X)의 중간체와 N-브로모-숙신이미드를 반응시켜 제조될 수 있다
Figure pct00022
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (X)의 화합물은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 EtOH, 이소프로판올 또는 1,2-디메톡시에탄 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XI)의 화합물과 화학식 (XII)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00023
Figure pct00024
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
할로는 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (XII)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 [Gaudry, M.; Marquet, A. Organic Syntheses. 1976, 55]에 기술된 방법과 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에 적합한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재하, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -10 ℃ 내지 25 ℃에서, 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 화학식 (XIII)의 화합물과 N-요오도-숙신이미드를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00025
R1이
Figure pct00026
이고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R3은 수소이고,
Figure pct00027
는 상기 정의된 바와 같고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는화학식 (II)의 화합물은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XIV)의 화합물과 식
Figure pct00028
(여기에서,
Figure pct00029
는 상기 정의된 바와 같다)의 아민 유도체를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00030
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
할로는 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (XIV)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 DCM중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로는 -10 ℃ 내지 60 ℃에서 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 화학식 (XV)의 중간체와 N-브로모- 또는 N-요오도-숙신이미드를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00031
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XV)의 화합물은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 EtOH, 이소프로판올 또는 1,2-디메톡시-에탄중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XIII)의 화합물과 R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고 할로는 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (XII)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (XII)의 화합물은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R1은 피리디닐, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 피리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R3은 수소이고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 DCM중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로는 -10 ℃ 내지 60 ℃에서 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 R1이 피리디닐, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 피리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (VI)의 화합물과 N-브로모 또는 N-요오도-숙신이미드를 반응시켜 제조될 수 있다.
R1은 피리디닐 또는 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 피리디닐이고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (VI)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XV)의 화합물과 식 R1B(OH)2의 보론산 유도체(여기에서, R1은 피리디닐 또는 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 피리디닐이다)를 반응시켜 제조될 수 있다.
R1은 테트라하이드로피라닐이고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 활성탄상 10% 팔라듐의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 25 ℃ 내지 40 ℃에서 수소와 반응시키거나, 또는 적합한 촉매, 예컨대 활성탄상 10% 팔라듐의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, EtOAc 또는 DCM 또는 이들의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로는 40 ℃ 내지 100 ℃에서 가열함으로써 암모늄 포르메이트와 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00032
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XVI)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XV)의 화합물과 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르를 반응시켜 제조될 수 있다.
3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르는 Qiu, Y. 등의 WO 2004075846 A2호에 기술된 것과 유사하게 얻을 수 있다.
R1은
Figure pct00033
이고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (VI)의 화합물은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XV)의 화합물과
Figure pct00034
의 시약(여기에서,
Figure pct00035
는 상기 정의된 바와 같다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
다른 한편으로, R1은
Figure pct00036
이고, R2는 C1-4알킬옥시이며, R3은 수소이고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물은 또한 적합한 불활성 용매, 예컨대 DCM, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -10 ℃ 내지 25 ℃에서 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 화학식 (VIa)의 화합물과 N-브로모- 또는 N-요오도-숙신이미드를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00037
상기 식에서,
Figure pct00038
는 상기 정의된 바와 같고,
Alk1은 C1-4알킬 그룹이다.
Figure pct00039
가 상기 정의된 바와 같고, Alk1은 C1-4알킬인 화학식 (VIa)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XVII)의 화합물과 식 Alk1-LG의 시약(여기에서, Alk1은 C1-4알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00040
상기 식에서,
Figure pct00041
는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Alk1-LG의 화합물(여기에서, Alk1은 C1-4알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도이다)은 상업적으로 입수할 수 있다.
Figure pct00042
는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XVII)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 이소프로판올중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XVIII)의 화합물과 브로모아세트산을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00043
상기 식에서,
Figure pct00044
는 상기 정의된 바와 같다.
Figure pct00045
는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XVIII)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XIII)의 화합물과
Figure pct00046
는 상기 정의된 바와 같은 식
Figure pct00047
의 시약을 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 상응하는 알콜의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 상응하는 알콜중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XIX)의 화합물과 식 Alk2-OH의 알콜 유도체(여기에서, Alk2는 C1-4알킬이다)를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00048
Figure pct00049
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
R4는 Alk2-옥시에틸이고,
Alk2는 C1-4알킬이다.
다른 한편으로, R1, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R4는 Alk2-옥시에틸이고, Alk2는 C1-4알킬인 화학식 (Ia)의 화합물은 적합한 산, 예컨대 황산수소칼륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 상응하는 알콜중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XIX)의 화합물과 식 Alk2-OH의 알콜 유도체(여기에서, Alk2는 C1-4알킬이다)를 반응시켜 제조될 수 있다.
식 Alk2-OH의 알콜은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 또한 Morel, P. US 2008102028A1호에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (Ib)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XIX)의 화합물과 식 R10R11NH의 시약(여기에서, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00050
상기 식에서,
R1, R3, R5, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
R4는 NR10R11에틸이고, 여기에서 R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
R1, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R4는 에틸인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 활성탄상 10% 팔라듐의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 MeOH중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 25 ℃ 내지 40 ℃에서 가열함으로써 R1, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XIX)의 화합물과 수소를 반응시켜 제조될 수 있다.
R1, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XIX)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XX)의 화합물과 화학식 (XXI)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00051
Figure pct00052
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
R1, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R4는 테트라하이드로피라닐이고, Het는 피리디닐인 화학식 (Ic)의 화합물은 또한 화학식 (XXII)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 활성탄상 10% 팔라듐의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 MeOH중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 25 ℃ 내지 40 ℃에서 가열하여 수소와 반응시키거나, 또는 적합한 촉매, 예컨대 활성탄상 10% 팔라듐의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, EtOAc 또는 DCM 또는 이들의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 40 ℃ 내지 100 ℃에서 가열하여 암모늄 포르메이트와 반응시켜 제조될 수 있다
Figure pct00053
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
R1, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XXII)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XX)의 화합물과 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르를 반응시켜 제조될 수 있다.
3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르는 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
화학식 (Id)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드의 존재하, 적합한 크라운 에테르, 예컨대 18-크라운-6의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 25 ℃ 내지 80 ℃에서 가열함으로써 화학식 (XXIII)의 화합물과 식 Alk3-LG 의 시약(여기에서, Alk3은 C1-4알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00054
Figure pct00055
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
R4는 화학식 (b-1)의 래디칼이고,
s1은 상기 정의된 바와 같으며,
Alk3은 C1-4알킬이다.
Alk3이 C1-4알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도인 식 Alk3-LG의 시약은 상업적으로 입수할 수 있다.
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R4는 NR10R11이고, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치하는 화학식 (XX)의 화합물과 식 R10R11NH의 시약(여기에서, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
다른 한편으로, R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R4는 NR10R11이고, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재하, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸의 존재하 및 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 톨루엔중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한 화학식 (XX)의 화합물과 식 R10R11NH의 시약(여기에서, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R4는 C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, Het는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예컨대 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈 (II)의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -10 ℃ 내지 15 ℃에서 R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한 화학식 (XX)의 화합물과 식 R4Mg할로의 그리냐드 시약(여기에서, R4는 C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
R4가 C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내는 식 R4Mg할로의 그리냐드 시약은 상업적으로 입수할 수 있다.
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R4는 C1-4알킬옥시C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, Het는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한 화학식 (XX)의 화합물과 식 Zn(R4)2의 유기아연 시약(여기에서, R4는 C1-4알킬옥시C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
R4가 C1-4알킬옥시C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬인 Zn(R4)2의 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 적합한 클로로실란 유도체, 예컨대 클로로트리메틸실란의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 25 ℃ 내지 100 ℃에서 가열함으로써 식 R4-할로의 화합물(여기에서, R4는 C1-4알킬옥시C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, 할로는 요오도를 나타낸다)과 아연 및 1,2-디브로모에탄을 반응시켜 또한 제조될 수 있다
R4가 C1-4알킬옥시C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, 할로는 요오도를 나타내는 식 R4-할로의 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 아세톤중에, 적합한 반응 조건하에서 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 25 ℃ 내지 40 ℃에서 식 R4-할로의 화합물(여기에서, R4는 C1-4알킬옥시C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, 할로는 클로로 또는 브로모를 나타낸다)과 요오드화나트륨을 반응시켜 또한 제조될 수 있다
R4가 C1-4알킬옥시C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, 할로는 클로로 또는 브로모를 나타내는 식 R4-할로의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
다른 한편으로, R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R4는 C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬, 페닐 또는 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐이고, Het는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재하, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 톨루엔중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한 화학식 (XX)의 화합물과 식 R4B(OH)2의 보론산 유도체(여기에서, R4는 C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 페닐 또는 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐이다)를 반응시켜 제조될 수 있다
R4가 C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 페닐 또는 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐인 식 R4B(OH)2의 보론산 유도체는 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XX)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (XXIV)의 보론산 유도체를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00056
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXIV)의 보론산 유도체는 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하, 적합한 디아민 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 Et20중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -78 ℃ 내지 25 ℃에서 화학식 (XXV)의 할로피리딘과 트리이소프로필 보레이트를 반응시켜 또한 제조될 수 있다:
Figure pct00057
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
할로는 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
R5가 상기 정의된 바와 같고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (XXV)의 할로피리딘은 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
다른 한편으로, R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R5는 플루오로인 화학식 (XX)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (Ie)의 화합물과 옥시염화인을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00058
상기 식에서,
R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
R4는 에틸옥시이고, 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치하고,
R5는 플루오로이다.
R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 보론산은 상업적으로 입수할 수 있다. 다른 한편으로, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 보론산은 또한 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -78 ℃ 내지 25 ℃에서 R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (VII)의 할로피리딘과 트리이소프로필 보레이트를 반응시켜 제조될 수 있다.
R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 보로네이트 유도체는 상업적으로 입수할 수 있다. 다른 한편으로, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 디메틸 설폭사이드중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (VII)의 할로피리딘과 비스(피나콜레이토)디보론을 반응시켜 제조될 수 있다.
R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 스타닐 유도체는 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -78 ℃ 내지 25 ℃에서 R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는화학식 (VII)의 할로피리딘과 트리부틸틴 클로라이드를 반응시켜 제조될 수 있다.
R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (VII)의 할로피리딘은 상업적으로 입수할 수 있다. 다른 한편으로, R4가 C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시 또는 C3-8사이클로알킬C1-4알킬옥시이고, R5는 상기 정의된 바와 같으며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (VII)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R5가 상기 정의된 바와 같고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내며, 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한 화학식 (XXV)의 할로피리딘과 식 Alk4-OH의 시약(여기에서, Alk4는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시-C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬C1-4알킬이다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
Alk4가 C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬C1-4알킬인 식 Alk4-OH의 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 Morel, P. US 2008102028 A1호에 기술된 것과 유사한 방법으로 또한 제조될 수 있다.
R4가 NR10R11이고, R5는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물은 또한 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R5가 상기 정의된 바와 같고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내며, 염소 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한 화학식 (XXV)의 할로 피리딘과 화학식 R10R11NH의 화합물(여기에서, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
R4가 C1-4알킬옥시C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, R5는 상기 정의된 바와 같으며, 할로는 브로모를 나타내는 화학식 (VII)의 할로피리딘은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XXVI)의 할로피리딘과 식 Zn(R4)2의 유기아연 시약(여기에서, R4는 C1-4알킬옥시-C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00059
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
하나의 브롬 원자는 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한다.
R4가 C1-4알킬옥시C1-6알킬, C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬인 식 Zn(R4)2의 시약은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R4가 C1-4알킬옥시C1-6알킬이고, R5는 상기 정의된 바와 같으며, 할로는 브로모를 나타내는 화학식 (VII)의 화합물은 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드의 존재하, 적합한 크라운 에테르, 예컨대 18-크라운-6의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0 ℃ 내지 40 ℃에서 가열함으로써 화학식 (VIIa)의 화합물과 식 Alk6-LG의 시약(여기에서, Alk6은 C1-6알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00060
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
Alk5는 C1-4알킬이다.
Alk6이 C1-6알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 메틸페닐설포닐옥시인 식 Alk6-LG의 시약은 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 (VIIb)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -78 ℃ 내지 -10 ℃에서 화학식 (VIIc)의 메틸피리딘과 DMF를 반응시킨 후, 적합한 불활성 용매, 예컨대 MeOH 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -10 ℃ 내지 40 ℃에서 나트륨보로하이드라이드와 동일계 반응으로 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00061
Figure pct00062
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
화학식 (VIIc)에서 메틸 그룹은 상기 정의된 바와 같고 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한다.
화학식 (VIId)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -78 ℃ 내지 -10 ℃에서 R5가 상기 정의된 바와 같고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내며, 메틸 그룹이 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한 화학식 (VIIc)의 메틸피리딘과 아세톤을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00063
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIIc)의 메틸피리딘은 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 (VIId)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 톨루엔중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -78 ℃ 내지 25 ℃에서 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXVI)의 화합물과 아세톤을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00064
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (VIIe)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 상응하는 알콜의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 상응하는 알콜중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XXVII)의 화합물과 식 Alk2-OH의 알콜(여기에서, Alk2는 C1-4알킬을 나타낸다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00065
Figure pct00066
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
Alk2는 C1-4알킬이다.
다른 한편으로, R5가 상기 정의된 바와 같고, Alk2는 C1-4알킬인 화학식 (VIIe)의 화합물은 또한 적합한 산, 예컨대 황산수소칼륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 상응하는 알콜중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXVII)의 화합물과 식 Alk2-OH의 알콜(여기에서, Alk2는 C1-4알킬을 나타낸다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
식 Alk2-OH의 알콜은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXVII)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R5가 상기 정의된 바와 같고, 하나의 브롬 원자가 피리디닐 질소에 대해 오르토에 위치한 화학식 (XXVI)의 화합물과 화학식 (XXI)의 비닐보론산 피나콜 에스테르를 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (XXI)의 비닐보론산 피나콜 에스테르는 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXVI)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
다른 한편으로, R5가 상기 정의된 바와 같고, Alk2는 메틸인 화학식 (VIIe)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예컨대 활성탄상 5% 로듐의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 EtOH중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 25 ℃ 내지 40 ℃에서 화학식 (XXVIII)의 화합물과 수소를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00067
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXVIII)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -78 ℃ 내지 25 ℃에서 화학식 (XXIX)의 화합물과 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드를 반응시켜 수득할 수 있다:
Figure pct00068
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXIX)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 (If)의 화합물은 적합한 산, 예컨대 황산수소나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 상응하는 알콜중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XXX)의 화합물과 식 Alk2-OH의 알콜(여기에서, Alk2는 C1-4알킬이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00069
Figure pct00070
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
R4는 Alk2-옥시에틸이며,
Het는 피리미디닐이고,
Alk2는 C1-4알킬이다.
Alk2가 C1-4알킬인 식 Alk2-OH의 알콜은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XXX)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XXXI)의 화합물과 화학식 (XXI)의 비닐보론산 피나콜 에스테르를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00071
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XXXI)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (Ig)의 화합물과 옥시염화인을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00072
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R4는 메톡시이고 피리미디닐 질소에 대해 오르토에 위치하며,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, Het는 피리미디닐인 화학식 (Ig)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 R1 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (XXXII)의 보론산 유도체를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00073
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
R4는 메톡시이다.
화학식 (Ih)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (XXXIII)의 보론산 유도체를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00074
Figure pct00075
상기 식에서,
R1, R3, R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
R4는 NR10R11이고,
R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 화합물은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R5, R10 및 R11이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXXIII)의 보론산 유도체는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 화학식 (XXXIV)의 보론산과 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 식 R10R11NH의 아민 유도체(여기에서, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다)를 반응시켜 또한 제조될 수 있다:
Figure pct00076
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
염소 원자는 임의의 피리미디닐 질소에 대해 오르토에 위치한다.
R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXXIV)의 보론산은 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하, 적합한 디아민, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 Et20중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -78 ℃ 내지 25 ℃에서 화학식 (XXXV)의 클로로피리미딘과 트리이소프로필 보레이트를 반응시켜 제조될 수 있다
Figure pct00077
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
할로는 클로로 또는 브로모이다.
R5가 상기 정의된 바와 같고, 할로는 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (XXXV)의 할로피리미딘은 상업적으로 입수할 수 있다.
R1, R3, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, Het는 피라졸릴인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 ACN중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XXXVI)의 화합물과 식 R4-LG의 시약(여기에서, R4는 피라졸의 질소 원자에 부착되고, 상기 정의된 바와 같으며, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00078
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
R4가 상기 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내는 식 R4-LG의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
R4가 상기 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예컨대 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시를 나타내는 식 R4-LG의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DCM 및 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -10 ℃ 내지 25 ℃에서 식 R4-OH의 화합물과 설포닐 클로라이드, 예를 들면 메틸설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드 또는 메틸페닐설포닐 클로라이드를 반응시켜 제조될 수 있다.
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (XXXVI)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 DCM과의 복합물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물 또는 1,2-디메톡시-에탄 및 물의 혼합물, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (XXXVII)의 보로네이트를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00079
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
다른 한편으로, R1, R3, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, Het는 피라졸릴인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 DCM과의 복합물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00080
상기 식에서,
R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXXVIII)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 ACN중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XXXIX)의 화합물과 식 R4-LG의 시약(여기에서, R4는 상기 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00081
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 R4-LG의 화합물은 상술된 바와 같이 수득될 수 있다.
R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXXVIII)의 화합물은 또한 디이소프로필 아조디카복실레이트의 존재하, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXXIX)의 화합물과 식 R4-OH의 시약(여기에서, R4는 상기 정의된 바와 같다)을 반응시켜 제조될 수 있다.
식 R4-OH의 알콜은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
화학식 (XXXVIIIa)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -10 ℃ 내지 25 ℃에서 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXXIX)의 화합물과 메틸 비닐 케톤을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00082
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
R4는 메틸카보닐에틸이다.
R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXXVIII)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 디메틸 설폭사이드중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XL)의 화합물과 비스(피나콜레이토)디보론을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00083
상기 식에서,
R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XL)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XLI)의 4-요오도-1H-피라졸과 식 R4-LG 의 시약(여기에서, R4는 상기 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00084
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XLI)의 4-요오도-1H-피라졸은 상업적으로 입수할 수 있다.
식 R4-LG의 화합물은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
화학식 (XLa)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XLI)의 4-요오도-1H-피라졸과 화학식 (XLII)의 알파 브로모케톤을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00085
Figure pct00086
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
Alk7은 C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬이다.
Alk7이 C1-4알킬 또는 C3-8사이클로알킬인 화학식 (XLII)의 알파 브로모케톤은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 [Carverley, M.J. Tetrahedron, 1987, 43(20), 4609-19]에 기술된 것과 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 (XLb)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0 ℃ 내지 40 ℃에서 화학식 (XLc)의 화합물과 식 Alk2-LG의 화합물(여기에서, Alk2는 C1-4알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00087
Figure pct00088
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같고,
Alk8 및 Alk2는 C1-4알킬이다.
Alk2가 C1-4알킬인 식 Alk2-LG의 시약은 상술된 바와 같이 제조될 수 있다.
R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XLc)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XLI)의 4-요오도-1H-피라졸과 식 LG-Alk8-OH의 시약(여기에서, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시이고, Alk8은 C1-4알킬 그룹이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
LG가 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시이고, Alk8은 C1-4알킬인 식 LG-Alk8-OH의 시약은 상업적으로 입수할 수 있다.
R1, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 시아노이며, R3은 수소이고, Het는 피라졸릴인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XLIII)의 화합물과 용매로서 옥시염화인을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00089
상기 식에서,
R1, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R3은 수소이며,
Het는 피라졸릴이다.
R1, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R3은 수소이며, Het는 피라졸릴인 화학식 (XLIII)의 화합물은 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XLIV)의 화합물과 수산화암모늄을 반응시켜 수득할 수 있다:
Figure pct00090
상기 식에서,
R1, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R3은 수소이며,
Het는 피라졸릴이다.
R1, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R3은 수소이며, Het는 피라졸릴인 화학식 (XLIV)의 화합물은 화학식 (XLV)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) DCM 부가물의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00091
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
R3은 수소이며,
할로는 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
R1이 상기 정의된 바와 같은 식
Figure pct00092
의 래디칼이고, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (XLV)의 화합물은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 ACN중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XLVI)의 화합물과 식
Figure pct00093
의 아민 유도체(여기에서,
Figure pct00094
는 상기 정의된 바와 같다)를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00095
상기 식에서,
할로는 브로모 또는 요오도를 나타내고,
R3은 수소이다.
할로가 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (XLVI)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 DCM중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로는 -10 ℃ 내지 60 ℃에서 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 화학식 (XLVII)의 화합물과 N-브로모 또는 N-요오도-숙신이미드를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00096
화학식 (XLVII)의 화합물은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매, 예컨대 EtOH, 이소프로판올 또는 1,2-디메톡시에탄중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XIII)의 화합물과 에틸 브로모피루베이트를 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R1이
Figure pct00097
이고, R3 및 R5는 수소이며, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고, R4는 상기 정의된 바와 같으며, Het는 옥사졸릴인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 DMF의 혼합물중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (XLVIII)의 화합물과 식 R4CONH2의 아미드를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00098
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
Figure pct00099
는 상기 정의된 바와 같고,
할로는 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
R1이
Figure pct00100
이고, R3 및 R5는 수소이며, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고, R4는 상기 정의된 바와 같으며, Het는 이미다졸릴인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF중에, 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고,
Figure pct00101
는 상기 정의된 바와 같으며, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (XLVIII)의 화합물과 화학식 (XLIX)의 아미딘을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00102
상기 식에서,
R4는 상기 정의된 바와 같다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고,
Figure pct00103
는 상기 정의된 바와 같으며, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (XLVIII)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재하, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 저온, 전형적으로 -78 ℃ 내지 25 ℃에서 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 화학식 (L)의 화합물과 N-브로모-숙신이미드를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00104
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
Figure pct00105
는 상기 정의된 바와 같다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고,
Figure pct00106
는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (L)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 DCM중에, 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 저온, 전형적으로 -20 ℃ 내지 25 ℃에서 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 화학식 (LI)의 화합물과 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00107
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
Figure pct00108
는 상기 정의된 바와 같다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고,
Figure pct00109
는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (LI)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 저온, 전형적으로 -20 ℃ 내지 25 ℃에서 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 화학식 (LII)의 화합물과 적합한 그리냐드 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드를 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00110
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
Figure pct00111
는 상기 정의된 바와 같다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고,
Figure pct00112
는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (LII)의 화합물은 적합한 그리냐드 시약, 예컨대 이소프로필마그네슘 브로마이드의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 및 DCM의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 저온, 전형적으로 -20 ℃ 내지 25 ℃에서 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 화학식 (LIII)의 화합물과 N,0-디메틸하이드록실아민을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00113
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며,
Figure pct00114
는 상기 정의된 바와 같다.
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니고,
Figure pct00115
는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (LIII)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 EtOH중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써
Figure pct00116
는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XVIII)의 화합물과 에틸 클로로아세토아세테이트를 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (XVIII)의 화합물은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R1, R3, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, Het는 피롤릴인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 DMF중에 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 화학식 (Ii)의 화합물과 식 R4-LG의 시약(여기에서, R4는 상기 정의된 바와 같고 피롤 질소에 결합되며, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 또는 메틸페닐설포닐옥시이다)을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00117
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니다.
화학식 R4-LG의 화합물은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R1, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아닌 화학식 (Ii)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, 할로는 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (LIV)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00118
상기 식에서,
R5는 상기 정의된 바와 같다.
R5는 상기 정의된 바와 같는 화학식 (LIV)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
R1, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R3은 수소이며, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, Het는 티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재하, 적합한 포스핀 리간드, 예컨대 tert-부틸디사이클로헥실포스핀의 존재하, 적합한 불활성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리딘중에, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 반응을 완료하기 위한 특정 시간동안 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사하에 의한 바와 같이 편리한 온도에서 가열함으로써 R1은 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R3은 수소인 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (LV)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00119
상기 식에서,
R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (LV)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
R1은 상기 정의된 바와 같고, R2는 상기 정의된 바와 같으나, 단 시아노는 아니며, R3은 수소인 화학식 (VI)의 화합물은 상술된 바와 같이 수득할 수 있다.
Figure pct00120
는 상기 정의된 바와 같은 화학식
Figure pct00121
의 화합물, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 식 R10R11NH의 시약, 화학식 (XXI)의 비닐보론산 피나콜 에스테르, 화학식 (XXXII)의 보론산, 화학식 (XIII)의 화합물 및 화학식 (XLIX)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
약리학
본 발명에 따른 화합물은 PDE10 효소 활성, 특히 PDE10A 활성을 저해하고, 이에 따라 PDE10을 발현하는 세포내의 cAMP 또는 cGMP 수준을 상승시킨다. 따라서, PDE10 효소 활성의 저해는 세포내 cAMP 또는 cGMP의 양이 결핍됨으로써 발생하는 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. PDE10 저해제는 또한 cAMP 또는 cGMP의 양을 보통 수준 이상으로 올림으로써 치료적 효과를 내는 경우 유익할 수 있다.
PDE10 저해제는 말초신경계 및 중추신경계의 장애, 심혈관계 질환, 암, 위-장관 질환, 내분비 또는 대사 질환 및 비뇨기계 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 약제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라, 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 인간을 비롯한 포유동물에서 포스포디에스테라제 10 효소의 저해로 영향을 받거나 촉진되는 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 인간을 비롯한 포유동물에서 포스포디에스테라제 10 효소의 저해로 영향을 받거나 촉진되는 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료용 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 그의 치료 또는 예방이 포스포디에스테라제 10 효소 저해로 영향을 받거나 촉진되는, 포스포디에스테라제 10 기능장애와 관련된 다양한 신경장애, 정신과 질환 및 대사장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 그의 치료 또는 예방이 포스포디에스테라제 10 효소의 저해로 영향을 받거나 촉진되는, 포스포디에스테라제 10 기능장애와 관련된 다양한 신경장애, 정신과 질환 및 대사장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 위험을 감소시키기 위한 약제를 제조하는데에 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명이, 예를 들면 포유동물 치료용 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도와 관한 것이라고 기술되었으면, 이는 예를 들어 그러한 치료가 필요한 포유동물에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 예를 들면 포유동물을 치료하는 방법으로서 특정적으로 해석되어야 하는 것으로 이해하여야 한다.
특히, 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여 PDE10 저해제로 치료될 수 있는 증상으로는 부분적으로 기저핵, 전두엽 피질 및 해마를 통해 매개되는 질환이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
이러한 증상은 정신과 질환 및 상태; 불안 장애; 운동 장애; 약물 남용; 기분장애; 신경변성 질환; 주의력 및/또는 인지 결핍을 한 증상으로 포함하는 장애 또는 상태; 통증 및 대사이상으로부터 선택되는 신경계 장애 및 정신과 질환을 포함한다.
특히, PDE10 기능장애와 관련된 정신과 질환 및 상태는 다음의 상태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 정신분열증, 예를 들면 편집증적, 비체계적, 긴장성, 미분류 또는 나머지 타입; 정신분열형장애; 망상 또는 우울증 타입과 같은 정신분열정동장애; 망상장애; 알콜, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유발되는 정신병과 같은 물질 유발성 정신 장애; 편집증 타입의 인격장애; 및 정신분열증 타입의 인격장애.
특히, 불안장애는 공황장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회공포증; 강박장애; 외상 후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안장애를 포함한다.
특히, 운동장애는 헌팅턴병 및 이상 운동증(dyskinesia); 파킨슨병; 하지 불안 증후군(restless leg syndrome) 및 본태성 진전(essential tremor)을 포함한다. 또한, 투렛 증후군(Tourette's syndrome) 및 다른 틱 장애(tic disorder)가 포함될 수 있다.
특히, 중추신경계 장애는 알콜 남용; 알콜 의존; 알콜 금단; 알콜 금단 망상; 알콜 유발성 정신 장애; 암페타민 의존; 암페타민 금단; 코카인 의존; 코카인 금단; 니코틴 의존; 니코틴 금단; 오피오이드 의존 및 오피오이드 금단의 그룹으로부터 선택되는 물질 관련 장애이다.
특히, 기분장애 및 기분 병력은 우울증, 조증 및 양극성 장애를 포함한다. 바람직하게, 기분장애는 양극성 장애(I 및 II); 순환기질성장애; 우울증; 감정부전장애; 주요우울장애 및 물질 유발성 기분장애의 그룹으로부터 선택된다.
특히, 신경변성 질환은 파킨슨병; 헌팅턴병; 예를 들면 알츠하이머병과 같은 치매; 다경색치매; AIDS 관련 치매 또는 전두엽 급성(fronto temperal) 치매를 포함한다. 신경변성 질환 또는 상태는 선상 중간 가시 뉴런의 신경 퇴행을 포함한다.
특히, 주의력 및/또는 인지 결핍을 하나의 증상으로서 포함하는 장애 또는 상태는 알츠하이머병과 같은 치매; 다경색치매; 알콜중독성 치매 또는 약물 관련 치매; 두개강내 종양 또는 뇌 외상과 관련된 치매; 헌팅턴병과 관련된 치매; 파킨슨병과 관련된 치매; AIDS 관련 치매; 치매를 포함하는 다른 질환; 건망성 장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애; 주의력 결핍/과다활동장애(ADHD); 및 연령 관련성 인지장애를 포함한다.
특히, 통증은 급성 및 만성 통증 상태, 극심한 통증, 난치성(intractable) 통증, 신경병성 통증 및 외상 후 통증을 포함한다.
특히, 대사 장애는 당뇨병, 특히 1형 또는 2형 당뇨병, 및 비만과 같은 관련 장애를 포함한다. 추가적인 관련 장애는 X 증후군, 포도당 내성 손상(impaired glucose tolerance), 공복시 포도당 이상, 임신성 당뇨병, 청소년 발병 성인형 당뇨병(MODY), 잠복성 자가면역 성인 당뇨병(LADA), 당뇨 관련 이상지질혈증, 과혈당증, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 및 인슐린 저항을 포함한다.
또한, 일부 암 세포 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 저해되고, 따라서 본 발명의 화합물은 신장 암종 및 유방암 등의 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
바람직하게, 정신과 질환은 정신분열증, 망상장애, 분열정동형장애, 정신분열형장애 및 물질 유발성 정신 장애 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 강박성인격장애 및 정신분열적, 분열형 장애 그룹으로부터 선택되는 인격장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 양극성 장에(Ⅰ＆Ⅱ), 순환기질성장애, 우울증, 감정부전장애, 주요우울장애 및 물질 유발성 기분장애 그룹으로부터 선택되는 기분장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 주의력결핍/과다활동장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 망상, 물질 유발성 지속성 망상, 치매, HIV 질환에 기인한 치매, 헌팅턴병에 기인한 치매, 파킨슨병에 기인한 치매, 알츠하이머 타입 치매, 물질 유발성 지속성 치매 및 경도인지장애의 그룹으로부터 선택되는 인지장애이다.
바람직하게, 본 발명의 화합물로 치료되는 장애는 정신분열증; 강박장애; 범불안장애; 헌팅턴병; 이상 운동증; 파키슨병; 우울증; 양극성 장애; 알츠하이머병과 같은 치매; 주의력결핍/과다활동장애; 약물 남용; 통증; 당뇨병 및 비만으로부터 선택된다.
상기 언급한 장애 중에서, 불안, 강박장애, 정신분열증, 우울증, 주의력결핍/과다활동장애, 알츠하이머병 및 당뇨병의 치료가 특히 중요하다.
바람직하게, 본 발명의 화합물로 치료되는 장애는 정신분열증, 그의 양성 및 음성 증상을 포함하는 정신분열증, 및 주의력 또는 기억력 손상과 같은 인지 결핍이다.
현재, 미국 정신의학 협회(American Psychiatric Association)에서 발행한 [the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) 4판]은 본 원에 기술된 장애의 식별을 위한 진단용 도구를 제공한다. 당업자라면 본 원에 기술된 신경질환 및 정신질환에 대한 다른 명칭, 질환 분류학 및 분류 체계가 존재하고, 의학 및 과학 진보에 따라 발전해 나갈 것임을 인식할 것이다.
따라서, 또한 본 발명은 앞서 언급된 질환 중 어느 하나의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 앞서 언급된 질환 중 어느 하나를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 중 어느 하나를 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 상태중 어느 하나의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 앞서 언급된 질환 중 어느 하나를 치료 또는 예방하기 위해, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 유용성 관점에 비추어, 앞서 언급된 질환 중 어느 하나로 고통받는 인간을 비롯한 온혈동물을 치료하는 방법, 및 인간을 비롯한 온혈동물에서 앞서 언급된 질환 중 어느 하나를 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 인간을 비롯한 온혈동물에 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여, 예를 들면 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 그의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 앞서 언급된 질환 중 어느 하나를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 원에 기술된 PDE10 저해제는 단독으로, 병용으로, 또는 정신병, 예를 들면 정신분열증 및 양극성 장애, 강박장애, 파키슨병, 인지 손상 및/또는 기억 상실의 치료에 사용되는 다른 약제와 같은 다른 약제학적 제제, 예를 들면 니코틴 α-7 길항제 및 양성 알로스테릭 조절제, PDE4 저해제, 다른 PDE10 저해제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린 M1 및 M1 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨, NMDA-R 조절제, mGluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 카나비노이드 조절제, 및 콜린에스테라제 저해제(예를 들면 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민)와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합에서, 본 발명의 화합물은, 단독의 약물보다 약물을 함께 조합하는 것이 더 안전하거나 또는 보다 효과적인 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험을 감소하는데 하나 이상의 다른 약물과의 조합시 유용할 수 있다.
당업자들은 본 발명의 PDE10 저해제의 치료적 유효량이 PDE10 효소를 저해하기에 충분한 양이고, 이 양이 특히 질환의 타입, 치료 제형내 화합물의 농도 및 환자의 상태에 따라 달리질 것임을 인식할 것이다. 보통, PDE10 효소 저해가 유익한 질환, 예컨대 본 원에 기술된 장애를 치료하기 위한 치료적 제제로서 투여되는 PDE10 저해제의 양은 담당 의사에 따라 사례별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적합한 투여량은 치료 부위에서 PDE10 저해제의 농도가 0.5 nM 내지 200 μM, 및 더욱 일반적으로는 5 nM 내지 50 μM의 범위이다.
이러한 질환을 치료하는데 있어 당업자들은 이후 제시되는 시험 결과로부터 유효한 일일 치료량을 결정할 수 있을 것이다. 유효한 일일 치료량은 체중 1 kg당 약 0.005 mg 내지 50 mg, 특히 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 50 mg, 더욱 특히 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 보다 더 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 2.50 mg, 보다 더 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 보다 더 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 1 mg 및 가장 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg이다. 치료 효과를 달성하기 위하여 요구되는 본 발명에 따른 화합물(본 원에서 활성 성분으로 언급되기도 함)의 양은 또한, 물론 사례별 기준에 따라 다양하고, 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 증상 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다. 치료 방법은 또한 1일 1 내지 4회 섭취 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 본 원에서 하기에 기술된 바와 같이, 적합한 약제는 주지되었고 용이하게 이용가능한 성분을 사용하는 공지 방법으로 제조된다.
약제학적 조성물
본 발명은 또 PDE10 효소의 저해가 유익한, 본 원에 기술된 장애와 같은 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으나, 약제학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및, 활성 성분으로서, 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 입체화학적 이성체의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성을 나타내고 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 입체화학적 이성체, 또는 임의의 하위그룹 또는 그의 조합은 투여 목적에 다양한 약제학적 형태로서 제형될 수 있다. 적절한 조성물로서는 전신적으로 약물을 투여하기 위해 보통 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제약 업계에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면, 문헌 [참조: Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 특정 화합물, 임의로 염 형태가, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구 투여, 국소 투여(예를 들면 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해), 직장 투여 또는 경피 투여, 비경구 투여 또는 흡입, 예컨대 비강내 스프레이에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 경구 투여가 바람직하고, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우에, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분, 예를 들면 계면활성제가 포함될 수도 있으나, 보통은 적어도 대부분을 멸균수로 포함할 것이다. 예를 들면, 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태의 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태의 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 소정 특성을 지니는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 이때 첨가제는 피부에 심각한 유해 효과를 끼치지 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 처리제 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 단위 복용 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에서 사용되는 단위 복용 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 복용 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사 용액 또는 주사용 현탁제 등, 티스푼형 (teaspoonful), 테이블스푼형 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 효능있는 경구 투여형 화합물이기 때문에, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물중의 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 이때 모든 비율은 조성물의 총 중량에 대한 것이다.
단일 복용형을 산출하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 양은 치료하고자 하는 질환, 포유동물종 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반 지침으로서, 본 발명의 화합물에 적합한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게는 활성 화합물을 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 500 mg 범위이다. 더욱 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 더욱 더 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 이 단위 용량은 하루에 수 회, 예를 들면 1일 2, 3, 4, 5 또는 6 회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여될 수 있으며, 70 kg 성인의 총 투약량은 0.001 내지 약 15 mg/대상 체중 kg/투여이다. 바람직한 투약량은 0.01 내지 약 1.5 mg/대상 체중 kg/투여이고, 이러한 치료법은 수 주 또는 수 개월, 및 일부의 경우는 수 년에 걸칠 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 특정적인 용량 수준은, 당업자들에게 명백한 바와 같이, 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료 대상의 연령, 체중, 전체적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시기 및 경로; 배출률; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도에 따라 변화될 것임이 이해될 것이다.
전형적인 투약량은 1 mg 내지 약 100 mg 1정(tablet), 또는 1일 1 mg 내지 약 300 mg 1회 섭취, 1일 수 회 섭취, 또는 1회-방출 캅셀 또는 정제 1일 1회 섭취일 수 있으며, 비례해서 더 많은 함량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상이한 pH 값에서 용해되는 캅셀 물질, 삼투압으로 서서히 방출되는 캅셀, 또는 기타 임의의 공지된 조절 방출 수단으로 서방성 효과를 얻을 수 있다.
당업자들에게 명백한 바와 같이, 일부의 경우에는 투약량이 상기 범위를 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의나 치료 담당의는 개별 환자 반응에 답해 치료를 언제 어떻게 개시, 중단, 조정 또는 종료할 것인지를 알 것이다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 약제로 사용하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 마찬가지로 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험을 감소시키는데 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약물를 제조하는데 상기 조성물의 용도뿐 아니라, 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험을 감소시키기 위한 약제 제조에 있어 상기 조성물의 용도도 또한 고려된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 약제학적 제제의 배합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 약제로 사용하기 위한 상기 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서 그의 치료 또는 예방이 PDE10 저해제, 특히 PDE10A 저해제의 효과로 영향을 받거나, 촉진되는 상태를 치료 또는 예방하는데 동시, 분리 또는 순차적으로 이용하기 위한 배합 제제로서, (a) 본 발명에 따른 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물, 및 (b) 추가의 약제학적 제제를 포함하는 생성물에 관한 것이다. 이러한 배합제 또는 산물의 상이한 약물들은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 배합될 수 있거나, 또는 이들은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 별도의 제제중에 각각 존재할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
실시예
화학
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다수의 방법이 하기 실시예에서 설명된다. 달리 언급이 없으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수한 것이며, 추가의 정제없이 사용되었다.
본 원에서 용어 "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하고, "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고, "Et20"는 디에틸 에테르를 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "iPrOH"는 이소프로판올을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "min."은 분을 의미하고, "h."는 시간을 의미하고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "GCMS"는 가스 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, "SFC-MS"는 초임계 유체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하고, "UPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "RP"는 역상을 의미하고, "Rt"는 체류 시간(분)을 의미하고, "[M+H]+"는 화합물의 유리 염기의 프로톤화 질량을 의미하고, "[M-H]-"는 화합물의 유리 염기의 탈프로톤화 질량을 의미하고, "m.p."는 융점을 의미하고, "i.v."는 정맥내를 의미하고, "s.c."는 피하를 의미하고, "PCP"는 펜사이클리딘을 의미하고, "PVC"는 폴리비닐 클로라이드를 의미하고, "Scop."는 스코폴아민을 의미하고, "MP-10"은 2-[4-[1-메틸-4-(4-피리딜)-1H-피라졸-3-일]페녹시메틸]퀴놀린을 의미하고, "PQ-10"은 6,7-디메톡시-4-[3(R)-(퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-1-일]퀴나졸린을 의미한다. Isolute? SCX-2는 벤젠설폰산 그룹을 함유하는 강 양이온 교환 캐트리지이다.
마이크로웨이브 보조 반응은 하기 단일-모드 반응기에서 수행하였다: Emrys™ Optimizer 마이크로웨이브 반응기(Personal Chemistry A.B., 현재는 Biotage).
박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 60 F254 플레이트(Merck) 상에서 시약 구배 용매를 사용하여 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔, 입자 크기 60 Å, 메쉬 = 230-400 (Merck)에서 표준 기술로 행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 아멘사(Armen Instrument)의 LAFLASH 시스템 또는 SPOT 상의 불규칙 실리카겔, 입자 크기 15-40 μm(정상상 일회용 플래쉬 칼럼)에서 머크사(Merck)의 연결식 캐트리지를 사용하여 수행하였다.
선광도는 나트륨 램프를 사용하여 Perkin-Elmer 341 편광계에서 측정하고, 다음과 같이 기록하였다: [α]° (λ, T ℃, c g/lOO ml, 용매).
[α]λ Τ = (100α)/(l x c): 여기에서, l은 경로길이(dm)이고, c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm)에서 샘플의 농도(g/100 ml)이다. 사용된 광 파장이 589 nm(나트륨 D 라인)인 경우는, 기호 D가 대신 사용될 수 있다. 회전 표기(+ 또는 -)는 항상 주어져야 한다. 상기 식이 사용되는 경우, 농도 및 용매는 항상 회전 다음 괄호안에 주어진다. 회전은 o로 보고되고, 농도 단위는 주어지지 않는다(g/100 ml인 것으로 가정).
A. 중간체의 제조
실시예 A1
3-모르폴린-4-일-피라진-2-일아민
Figure pct00122
모르폴린 (37 ml, 433 mmol) 및 3-클로로-피라진-2-일아민 (10.2 g, 79 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 과량의 모르폴린을 진공중에 증발시키고, 조생성물을 5% 수산화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (MgS04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 1 (12 g, 84%)을 백색 고체로 수득하였다 (m.p. 158.1-160.4 ℃).
실시예 A2
3-클로로-5-요오도-피라진-2-일아민
Figure pct00123
N-요오도숙신이미드 (2.6 g, 11.6 mmol)를 ACN (20 ml) 중의 3-클로로-피라진-2-일아민 (1 g, 7.7 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.178 ml, 2.32 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 18 시간동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 티오황산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 농축하였다. 조생성물을 오픈 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM/EtOAc 100/0 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 2 (1.8 g, 91%)를 백색 고체로 수득하였다. m.p. 158.1-160.4 ℃ (WRS- 2A).
실시예 A3
8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00124
브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈 (17.4 ml, 115.8 mmol)을 48% 하이드로브롬산 수용액 (4.45 ml, 38.6 mmol)에 RT에서 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2 시간동안 교반함 후, 이소프로판올 (220 ml) 중의 탄산수소나트륨 (74.5 g, 0.88 mol) 현탁액에 부었다. 혼합물을 30 분 더 교반한 다음, 여과하였다. 3-클로로-피라진-2-일아민 (5 g, 38.6 mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 조생성물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 현탁시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 Et20에서 침전시켜 중간체 3 (4.1 g, 70%)을 갈색 고체로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A4
8-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00125
3-클로로-피라진-2-일아민 (48.7 g, 375.8 mmol) 및 클로로아세톤 (120 ml, 1504.5 mmol)의 혼합물을 광 차단된 밀봉 튜브에서 90 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. RT로 냉각 후, Et20를 첨가하고, 형성된 고체를 여과한 뒤, 추가의 Et20로 세척하고, 포화 탄산나트륨 용액에 현탁시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 Et20에서 침전시켜 중간체 4 (43.2 g, 68%)를 백색 고체로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. m.p. 133.5-138.6 ℃ (WRS-2A).
하기 중간체들을 상응하는 전구체로부터 A4와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A5
8-클로로-2-사이클로프로필-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00126
3-클로로-피라진-2-일아민 및 2-브로모-1-사이클로프로필-에타논 ([Gaudry, M. et al. Organic Syntheses. 1976, 55]에 기술된 것과 유사하게 얻을 수 있다)으로부터 출발하였다. Et20에서 침전시켜 중간체 5를 백색 고체로 수득하였다 (85%). m.p. 63.5-66.3 ℃ (WRS-2A).
실시예 A6
8-클로로-2-이소프로필-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00127
3-클로로-피라진-2-일아민 및 2-브로모-1-이소프로필-에타논 ([Gaudry, M.; Marquet, A. Organic Syntheses. 1976, 55]에 기술된 것과 유사하게 얻을 수 있다)으로부터 출발하였다. Et20에서 침전시켜 중간체 6을 담갈색 고체로 수득하였다 (80%).
실시예 A7
8-하이드록시-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00128
3-클로로-피라진-2-일아민 (0.50 g, 3.86 mmol) 및 1-클로로-3,3,3-트리플루오로아세톤 (4 ml, 0.027 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 탄산수소나트륨 포화 용액에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 7 (0.31 g, 39%)을 담갈색 고체로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A8
8-클로로-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00129
옥시염화인 (0.60 ml, 0.004 mmol) 중의 중간체 7 (0.30 g, 1.48 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 (0.06 ml, 0.0005 mmol) 의 혼합물을 90 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 뒤, 얻은 적색 고체를 쇄빙에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 8 (0.31 g, 96%)을 적색 고체로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A9
8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00130
1,2-디메톡시에탄 중의 3-클로로-피라진-2-일아민 (2.50 g, 19.3 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트 (2.9 ml, 23.16 mmol)의 혼합물을 RT에서 2.5 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 30 분 더 교반하였다. 형성된 백색 고체를 여과한 뒤, Et20로 세척하고, EtOH에 현탁시킨 다음, RT에서 20 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 조생성물을 DCM에 침전시켜 중간체 9 (4.0 g, 92%)를 백색 고체 (.HBr)로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A10
8-클로로-6-요오도-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00131
중간체 2 (2.5 g, 9.78 mmol), 요오드화나트륨(2.93 g, 19.57 mmol) 및 클로로아세톤 (4.67 ml, 58.72 mmol)의 혼합물을 광 차단된 밀봉 튜브에서 90 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. RT로 냉각 후, Et20를 첨가하고, 형성된 고체를 탄산수소나트륨 포화 용액에 현탁시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 오픈 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 10 (0.85 g, 28%)을 백색 고체로 수득하였다 (.HI).
실시예 A11
2-메틸-8-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00132
팔라듐 (II) 아세테이트 (0.47 g, 2.09 mmol)를 1,4-디옥산 (125 ml) 및 1.5M 탄산칼륨 용액 (74.5 ml, 111.87 mmol)의 혼합물중 중간체 4 (5.0 g, 29.83 mmol), 4-피리딘보론산 (8.15 g, 59.67 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.78 g, 2.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 혼합물을 물 및 DCM에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH/DCM 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 11 (4.2 g, 53%)을 담갈색 고체로 수득하였다.
하기 중간체들을 실시예 A11과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A12
2-메틸-8-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00133
중간체 4 및 3-피리딘보론산으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH/DCM 1/99)를 실시하여 중간체 12를 담갈색 고체로 수득하였다 (63%) 수득하였다.
실시예 A13
8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-올
Figure pct00134
브로모아세트산 (5.55 g, 39.9 mmol)을 이소프로판올 (48 ml) 중의 중간체 1 (6.0 g, 33.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 16 시간동안 교반한 후, 형성된 고체를 여과하여 중간체 13 (7.7 g, 77%)을 담갈색 고체로 수득하였다 (.HBr).
실시예 A14
2-메톡시-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-올
Figure pct00135
탄산세슘을 DMF (150 ml) 중의 요오도메탄 (1.24 ml, 19.92 mmol) 및 중간체 13 (4.0 g, 13.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/헵탄 30/70). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 14 (1.38 g, 39%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A15
3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진 및 3,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진의 혼합물
Figure pct00136
N-브로모숙신이미드 (2.0 g, 11.6 mmol)를 DCM (50 ml) 중의 중간체 3 (1.78 g, 11.58 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반한 후. 추가 DCM으로 희석하고, 탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]-피라진 및 3,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진의 72/28 혼합물 (중간체 15) (5.89 g, 99%)을 백색 고체로 수득하였다.
하기 중간체들을 실시예 A15와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A16
3-브로모-8-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00137
중간체 4로부터 출발하였다. Et20에서 침전시켜 중간체 16을 백색 고체로 수득하였다 (99%).
실시예 A17
3-브로모-8-클로로-2-사이클로프로필-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00138
중간체 5로부터 출발하였다. Et20에서 침전시켜 중간체 17을 백색 고체로 수득하였다 (73%).
실시예 A18
3-브로모-8-클로로-2-이소프로필-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00139
중간체 6으로부터 출발하였다. Et20에서 침전시켜 A18을 백색 고체로 수득하였다 (99%).
실시예 A19
3-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00140
중간체 8로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/헵탄 20/80)를 실시하여 중간체 19를 백색 고체로 수득하였다 (73%).
실시예 A20
3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00141
중간체 9로부터 출발하였다. Et20에서 침전시켜 중간체 20을 백색 고체로 수득하였다 (83%).
실시예 A21
3-브로모-8-클로로-6-요오도-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00142
중간체 10으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/헵탄 (0/100 - 40/60)를 실시하여 중간체 21을 백색 고체로 수득하였다 (83%).
실시예 A22
3-브로모-2-메틸-8-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00143
중간체 11로부터 출발하였다. Et20에서 침전시켜 중간체 22를 담갈색 고체로 수득하였다 (86%).
실시예 A23
3-브로모-2-메틸-8-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00144
중간체 12로부터 출발하였다. Et20에서 침전시켜 중간체 23을 담갈색 고체로 수득하였다 (89%).
실시예 A24
3-브로모-2-메톡시-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00145
중간체 14로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/DCM 10/90)를 실시하여 중간체 24를 백색 고체로 수득하였다 (86%).
실시예 A25
3-요오도-8-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00146
N-요오도숙신이미드 (14.1 g, 62 mmol)를 0 ℃에서 DCM 및 아세트산 혼합물중의 중간체 4 (9.58 g, 57 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온한 뒤, 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 추가 DCM으로 희석한 다음, 탄산나트륨 및 티오아황산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 디이소프로필 에테르에서 침전시켜 중간체 25 (16 g, 97%)를 담갈색 고체로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A26
3-브로모-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00147
모르폴린 (2.0 ml, 23.2 mmol)을 ACN (54 ml) 중의 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진 및 3,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진 (중간체 15) (5.9 g, 11.6 mmol)의 72/28 혼합물 및 DIPEA (1.93 ml, 13.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 7 시간동안 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 DCM에 용해시키고, 탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시키고, 조생성물을 Et20에서 침전시켜 중간체 26 (2.79 g, 85%)을 백색 고체로 수득하였다.
하기 중간체들을 실시예 A26과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A27
3-브로모-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00148
중간체 16으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM/EtOAc 50/50)를 실시하여 중간체 27을 백색 고체로 수득하였다 (71%). m.p. 159.3-159.8 ℃ (WRS-2A).
실시예 A28
3-브로모-2-사이클로프로필-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00149
중간체 17로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 1/99 - 2/98)를 실시하여 중간체 28을 담갈색 고체로 수득하였다 (48%).
실시예 A29
3-브로모-2-이소프로필-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00150
중간체 18로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 1/99 - 2/98)를 실시하여 중간체 29를 담갈색 고체로 수득하였다 (51%).
실시예 A30
3-브로모-8-모르폴린-4-일-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00151
중간체 19로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/헵탄 10/90)를 실시하여 중간체 30을 백색 고체로 수득하였다 (99%).
실시예 A31
3-브로모-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00152
중간체 20으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/헵탄 50/50)를 실시하여 중간체 31을 백색 고체로 수득하였다 (99%).
실시예 A32
3-요오도-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00153
중간체 25로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/DCM 10/90)를 실시하여 중간체 32를 백색 고체로 수득하였다 (87%) 수득하였다. m.p. 135.3-136.7 ℃ (WRS-2A).
실시예 A33
2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00154
중간체 4로부터 출발하였다. 160 ℃에서 30 분간 마이크로파 조사하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 1/99)를 실시하여 중간체 33을 백색 고체로 수득하였다 (51%).
실시예 A34
3-브로모-6-요오도-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00155
중간체 21로부터 출발하였다. 160 ℃에서 30 분간 마이크로파 조사하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 1/99)를 실시하여 중간체 34를 백색 고체로 수득하였다 (83%). m.p. 181.2-182.1 ℃ (WRS-2A).
실시예 A35
3-브로모-2,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00156
THF (2.66 ml, 4.25 mmol) 중의 1.6 M 메틸리튬 용액을 -78 ℃에서 THF (35 ml) 중의 염화인듐 (III) (0.35 g, 1.59 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분동안 교반한 후, RT로 가온하였다. 얻은 트리메틸인듐 연백색 용액을 캐뉼라를 통해 THF (20 ml) 중의 중간체 34 (1.5 g, 3.55 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (0.21 g, 0.18 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 DCM에 용해시키고, 염화암모늄 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH/DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 35 (0.86 g, 78%)를 백색 고체로 수득하였다.
하기 중간체를 실시예 A35와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A36
3-브로모-6-사이클로프로필-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00157
중간체 34 및 사이클로프로필마그네슘 브로마이드로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/헵탄 0/100 - 30/70)를 실시하여 중간체 36을 백색 고체로 수득하였다 (68%).
실시예 A37
3-브로모-2-메틸-6-트리플루오로메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00158
요오드화구리(I) (0.18 g, 0.95 mmol) 및 플루오로설포닐(디플루오로)아세트산 메틸 에스테르 (0.12 ml, 0.95 mmol)를 DMF (2 ml) 중의 중간체 34 (0.20 g, 0.47 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 질소하에 90 ℃에서 16 시간동안 교반한 후, Et20로 희석하고, 수산화암모늄 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/헵탄 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 37 (0.15 g, 60%)을 담갈색 고체로 수득하였다.
실시예 A38
3-브로모-2-메틸-8-모르폴린-4-일-6-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00159
1,2-디브로모에탄 (0.04 ml, 0.51 mmol)을 DMF (3.5 ml) 중의 아연 (0.45 g, 6.82 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30 분동안 질소하에 교반하고, 클로로트리메틸실란 (0.013 ml, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 더 교반한 뒤, DMF (2 ml) 중의 3-요오도-1,1,1-트리플루오로프로판의 용액을 적가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 2.5 시간동안 교반하고, 생성된 용액을 시린지를 통해 중간체 34 (0.144 g, 0.34 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.024 g, 0.034 mmol)가 들어 있는 제2 플라스크로 질소하에 옮겼다. 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, RT로 냉각하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세척한 다음, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/헵탄 0/100 - 100/0). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 38 (0.07 g, 52%)을 담갈색 고체로 수득하였다.
실시예 A39
2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00160
EtOH (8 ml) 중의 중간체 1 (2 g, 11.1 mmol) 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (7.7 ml, 55.5 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각하고, Et20로 희석하였다. 형성된 고체를 여과하고, 진공중에서 건조시켜 중간체 39 (2.98 g, 82%)를 백색 고체로 수득하였다 (.HC1).
실시예 A40
2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-카복실산 메톡시메틸아미드
Figure pct00161
THF (15 ml) 및 DCM (8 ml)의 혼합물중의 중간체 39 (2 g, 6.89 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1. g, 10.33 mmol)의 교반 현탁액에 THF 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 2M 용액 (10.33 ml, 20.67 mmol)을 -20 ℃에서 질소하에 15 분간 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, RT로 가온하고, 16 시간 더 교반하였다. 혼합물을 -20 ℃로 냉각하고, 추가의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1 g, 10.33 mmol) 및 THF (10 ml) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 2M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 5 분동안 교반한 후, RT로 가온하고, 5 시간 더 교반하였다. 혼합물을 -10 ℃로 냉각하고, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 40 (1.43 g, 68%)을 핑크색 고체로 수득하였다.
실시예 A41
1-(2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-에타논
Figure pct00162
THF 중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (4.3 ml, 5.96 mmol)을 THF (30 ml) 중의 중간체 40 (1.4 g, 4.59 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온한 뒤, 16 시간동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 40/60). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 41 (1.1 g, 92%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A42
2-메틸-8-모르폴린-4-일-3-(1-트리메틸실라닐옥시-비닐)-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00163
트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (2.23 ml, 12.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.84 ml, 16.3 mmol)을 DCM (12 ml) 중의 중간체 41 (0.8 g, 3.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간동안 교반하고, RT로 가온한 뒤, 16 시간 더 교반하였다. 혼합물을 냉 탄산수소나트륨 포화 용액 및 DCM에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 42 (0.99 g, 97%)를 무색 오일로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A43
2-브로모-1-(2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-에타논
Figure pct00164
N-브로모숙신이미드 (0.224 g, 1.26 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.192 g, 2.29 mmol)을 THF (8 ml) 중의 중간체 42 (0.38 g, 1.14 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, Et20로 희석한 뒤, 냉 탄산수소나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 43 (0.26 g, 67%)을 담황색 고체로 수득하였다.
실시예 A44
1-브로모-3-메톡시-3-메틸-부탄
Figure pct00165
트리페닐포스핀 (12.3 g, 47.0 mmol)을 0 ℃에서 DCM (300 ml) 중의 3-메톡시-3-메틸-부탄-1-올 (4 ml, 31.3 mmol) 및 사브롬화탄소 (15.6 g, 47.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 18 시간동안 교반한 후, 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 Et20에서 연마하고, 여과한 다음, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 석유 에테르/DCM 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 44 (2.1 g, 37%)를 수득하였다.
실시예 A45
3-메톡시-3-메틸-1-요오도부탄
Figure pct00166
요오드화나트륨 (2.9 g, 19.3 mmol)을 무수 아세톤 (10 ml) 중의 중간체 44 (1.4 g, 7.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 3 시간동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공중에서 주의하여 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 45 (1.7 g, 81%)를 수득하였다.
하기 중간체를 실시예 A45와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A46
1-요오도-3-메톡시-프로판
Figure pct00167
1-브로모-3-메톡시-프로판으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM)를 실시하여 중간체 46을 무색 오일로 수득하였다 (84%)
실시예 A47
5-클로로-2-에톡시-3-플루오로-피리딘
Figure pct00168
EtOH 중의 5-클로로-2,3-디플루오로-피리딘의 용액을 80 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (MgS04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 47 (1.64 g, 99%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A48
5-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘
Figure pct00169
2-메톡시-에탄올 (3.08 ml, 39 mmol)을 DMSO (50 ml) 중의 광유중 수소화나트륨 60% 분산물 (1.46 g, 36.4 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분동안 교반한 후, 5-브로모-2-클로로-피리딘 (5 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 헵탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM/헵탄 30/70 - 70/30). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 48 (4.55 g, 75%)을 무색 오일로 수득하였다.
하기 중간체를 실시예 A48과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A49
5-브로모-2-(2-메톡시-2-메틸-프로폭시)-피리딘
Figure pct00170
2-메톡시-2-메틸-프로판올 (Morel, P. US 2008102028 A1호에 기술된 것과 유사하게 얻을 수 있다) 및 5-브로모-2-클로로-피리딘으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM/헵탄 50/50 - 70/30)를 실시하여 중간체 49를 무색 오일로 수득하였다 (75%).
실시예 A50
5-브로모-2-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘
Figure pct00171
THF (12 ml) 중의 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-프로판-2-올 (0.50 g, 2.3 mmol) ([Wang, X.; et al. Tetrahedron Lett, 2000, 4335]에 기술된 것과 유사하게 얻을 수 있다)의 용액을 THF (6 ml) 중의 광유중 60% 수소화나트륨 분산물 (0.440 mg, 11.1 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반하고, 디메틸설페이트 (0.55 ml, 9.95 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 RT에서 4 일동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM/헵탄 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 50 (0.4 g, 69%)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A51
2-(5-브로모-피리딘-2-일)-에탄올
Figure pct00172
펜탄중 n-부틸리튬 2.5M 용액 (6.97 ml, 17.44 mmol)을 THF (50 ml) 중의 DIPEA (3.29 ml, 23.25 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, -78 ℃로 냉각한 뒤, THF (50 ml) 중의 5-브로모-2-메틸피리딘 (2.0 g, 11.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 더 교반하고, DMF (8.5 g, 116.26 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간, 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 마지막으로 RT로 가온하였다. MeOH (25 ml) 및 나트륨보로하이드라이드(0.439 g, 11.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 더 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOA로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 51 (2.8 g, 87%)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A52
5-브로모-2-(2-메톡시-에틸)-피리딘
Figure pct00173
광유중 수소화나트륨 60% 분산물 (0.43 g, 11.1 mmol)을 THF (50 ml) 중의 중간체 51 (2.8 g, 10.1 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 및 RT에서 16 시간동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 52 (0.9 g, 41%)를 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A53
1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-메틸-프로판-2-올
Figure pct00174
펜탄중 n-부틸리튬 2.5M 용액(8.37 ml, 20.9 mmol)을 -78 ℃에서 THF (20 ml) 중의 DIPEA (3.45 ml, 24.4 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, -78 ℃로 냉각하고, THF (20 ml) 중의 5-브로모-2-피콜린 (3.0 g, 17.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 15 분동안 교반하고, 아세톤 (3.85 ml, 52.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 20 분동안 교반하고, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 20/80). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 53 (1.75 g, 43%)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A54
5-브로모-2-(-메톡시-2-메틸-프로필)-피리딘
Figure pct00175
광유중 수소화나트륨 60% 현탁물 (2.36 g, 58.9 mmol)을 THF (10 ml) 중의 중간체 53 (2.36 g, 58.9 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 요오도메탄 (3.67 ml, 58.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 18 시간동안 교반한 후, 추가의 광유중 수소화나트륨 60% 현탁물 (2.36 g, 58.9 mmol) 및 요오도메탄 (3.67 ml, 58.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3 시간동안 교반하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 DCM으로 희석한 뒤, 염화암모늄 포화 용액 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 54 (6.90 g, 53%)를 수득하였다.
실시예 A55
5-브로모-2-(1-메톡시-프로필)-피리딘
Figure pct00176
1,2-디브로모에탄 (0.237 ml, 2.75 mmol)을 무수 DMF (40 ml) 중의 아연 (3.6 g, 54.99 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30 분동안 질소하에 교반한 뒤, RT로 가온하였다. 클로로트리메틸실란 (0.09 ml, 0.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 15 분동안 교반하였다. THF (20 ml) 중의 중간체 46 (5.5 g, 27.5 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 45 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 과량의 아연을 1 시간동안 침강시키고, 상등액을 캐뉼라를 통해 2,5-디브로모피리딘 (2.17 g, 9.17 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.212 g, 0.18 mmol)의 혼합물로 옮겼다. 혼합물을 55 ℃에서 4 시간동안 질소하에 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 DCM 및 탄산수소나트륨 포화 용액에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 20/80). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 55 (1.4 g, 66%)를 수득하였다.
실시예 A56
5-브로모-2-에톡시메틸-피리딘
Figure pct00177
광유중 수소화나트륨 60% 현탁물 (0.073 g, 3.19 mmol)을 THF (10 ml) 중의 5-브로모-2-(하이드록시메틸)피리딘 (0.5 g, 2.66 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 요오도에탄 (0.498 g, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 18 시간동안 교반하고, Et20로 희석한 뒤, 수중 염화암모늄 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 56 (0.520 g, 90%)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A57
2-브로모-5-(2-메톡시-비닐)-피리딘
Figure pct00178
헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액 (9.94 ml, 24.8 mmol)을 0 ℃에서 THF (150 ml) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (8.51 g, 24.8 mmol)의 교반 용액에 적가한 후, 적색 혼합물에 6-브로모니코틴알데하이드 (3.3 g, 17.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16 시간동안 교반하고, Et20로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM/헵탄 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 57 (2.8 g, 73%)을 E 및 Z 이성체의 57/43 혼합물로서 수득하였다.
실시예 A58
2-브로모-5-(2-메톡시-에틸)-피리딘
Figure pct00179
EtOH (100 ml) 중의 중간체 57 (2.3 g, 10.7 mmol)의 용액을 H-큐브 반응기에서 수소화하였다 (1.5 ml/min. 긴 Rh/C 5% 캐트리지, 완전 H2 모드, 70 ℃, 3 사사이클). 용매를 진공중에 증발시키고, 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/헵탄 및 DCM 0/50/50 - 0/0/100 - 20/0/80). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 58 (0.48 g, 21%)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A59
2-에톡시-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure pct00180
팔라듐 (II) 아세테이트 (0.021 g, 0.094 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 (0.115 g, 0.28 mmol)을 1,4-디옥산 (20 ml) 중의 중간체 47 (1.64 g, 9.36 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (7.13 g, 28.08 mmol) 및 인산칼륨 (1.99 g, 9.36 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16 시간동안 질소하에 교반한 후, 85 ℃에서 4 시간 더 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 30/70). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 59 (1.8 g, 72%)를 수득하였다.
실시예 A60
2-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure pct00181
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (0.061 g, 0.083 mmol)을 1,4-디옥산 (9 ml) 및 DMF (1.2 ml)의 혼합물중 중간체 52 (0.6 g, 2.77 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (0.846 g, 3.33 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.817 g, 8.33 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 질소하에 마이크로파 조사하에서 150 ℃로 40 분동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 DCM으로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 60 (1.1 g, 64%, 43% 순도)을 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 중간체들을 실시예 A60과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A61
2-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure pct00182
중간체 54로부터 출발하고 DMSO를 용매로 사용하여 80 ℃에서 4 시간동안 수행하였다. 헵탄으로 추출하여 중간체 61을 무색 오일로 수득하였다 (17%).
실시예 A62
2-(2-메톡시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure pct00183
중간체 48로부터 출발하고 DMSO를 용매로 사용하여 80 ℃에서 4 시간동안 수행하였다. 헵탄으로 추출하여 중간체 62를 무색 오일로 수득하였다 (93%).
실시예 A63
2-(2-메톡시-2-메틸-프로폭시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure pct00184
중간체 49로부터 출발하고 DMSO를 용매로 사용하여 80 ℃에서 4 시간동안 수행하였다. 헵탄으로 추출하여 중간체 63을 무색 오일로 수득하였다 (97%).
실시예 A64
2-에톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure pct00185
중간체 55로부터 출발하고 DMSO를 용매로 사용하여 80 ℃에서 4 시간동안 수행하였다. 헵탄으로 추출하여 중간체 64를 무색 오일로 수득하였다 (84%).
실시예 A65
2-(1-메톡시프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure pct00186
중간체 55로부터 출발하였다. 헵탄으로 추출하여 중간체 65를 무색 오일로 수득하였다 (10%).
실시예 A66
5-(2-메톡시-에틸)-2-트리부틸스타닐-피리딘
Figure pct00187
헥산중 2.5M n-부틸리튬 용액 (1.1 ml, 2.72 mmol)을 THF (10 ml) 중의 중간체 58 (0.245 g, 1.13 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 트리부틸틴 클로라이드 (0.74 ml, 2.72 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 RT로 가온하고, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 Et20 및 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 66 (0.72 g, >100%)을 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A67
1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00188
2-클로로에틸 메틸 에테르 (0.050 ml, 0.63 mmol)를 DMF (27 ml) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5.0 g, 25.77 mmol) 및 탄산세슘 (12.59 g, 38.65 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 160 ℃에서 30 분동안 마이크로파 조사하에 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH/DCM 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 67 (4.6 g, 72%)을 담황색 오일로 수득하였다.
실시예 A68
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-부탄-2-온
Figure pct00189
1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.77 ml, 5.15 mmol)을 ACN (50 ml) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2 g, 10.31 mmol) 및 메틸 비닐 케톤 (1.08 g, 15.46 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 일간 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 20/80) 중간체 68 (1.8 g, 41%, 79% 순도)을 담황색 오일로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A70
3-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00190
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.5 g, 1.3 mmol)을 1,4-디옥산 (200 ml) 및 탄산수소나트륨 포화 용액 (50 ml)의 혼합물중 중간체 32 (11.5 g, 33.42 mmol) 및 2-클로로피리딘-5-보론산 (6.1 g, 38.76 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 18 시간동안 질소하에 교반한 후, 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.35 g, 0.3 mmol) 및 2-클로로피리딘-5-보론산 (0.6 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 더 교반하고, 진공중에 농축한 후, DCM, 물 및 탄산나트륨 포화 용액에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 MeOH에서 침전시켜 중간체 70 (10.3 g, 93%)을 백색 고체로 수득하였다.
하기 중간체들을 실시예 A70과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A71
3-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00191
중간체 32 및 2-클로로피리딘-4-보론산으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 80/20)를 실시하여 중간체 71을 백색 고체로 수득하였다 (83%).
실시예 A72
3-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-사이클로프로필-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00192
중간체 28 및 2-클로로피리딘-5-보론산으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc)를 실시하여 중간체 72를 백색 고체로 수득하였다 (63%).
실시예 A73
3-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00193
화합물 143 (0.1 g, 0.28 mmol) 및 옥시염화인 (0.26 ml, 2.8 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 73 (75 mg, 77%)을 담갈색 고체로 수득하였다.
실시예 A74
2-메틸-8-모르폴린-4-일-3-(6-비닐-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00194
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.623 g, 0.54 mmol)을 1,4-디옥산 (60 ml) 및 탄산나트륨 포화 용액 (30 ml)의 혼합물중 중간체 70 (8.9 g, 26.99 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (5.91 ml, 35.08 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 질소하에 교반하고, DCM으로 희석한 뒤, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 74 (7.8 g, 90%)를 백색 고체로 수득하였다.
하기 중간체들을 실시예 A74와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A75
2-메틸-8-모르폴린-4-일-3-(2-비닐-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00195
중간체 71로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/DCM 20/80 - 70/30)를 실시하여 중간체 75를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A76
2-사이클로프로필-8-모르폴린-4-일-3-(6-비닐-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00196
중간체 72로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc)를 실시하여 중간체 76을 백색 고체로 수득하였다 (60%).
실시예 A77
3-(5-플루오로-6-비닐-피리딘-3-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00197
중간체 73으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc)를 실시하여 중간체 77을 백색 고체로 수득하였다 (96%).
실시예 A78
3-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00198
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.32 g, 0.28 mmol)을 1,4-디옥산 (30 ml) 및 탄산나트륨 포화 용액 (15 ml)의 혼합물중 중간체 70 (3 g, 9.1 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란 (2.87 g, 13.65 mmol) (Qiu, Y. 등의 WO 2004075846 A2호에 기술된 것과 유사하게 얻을 수 있다)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 16 시간동안 질소하에 교반하고, DCM으로 희석한 뒤, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 78 (4.5 g, 99%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A79
3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00199
팔라듐 아세테이트 (0) (0.043 g, 0.189 mmol)를 1,4-디옥산 (48 ml) 중의 중간체 31 (0.96 g, 2.7 mmol) 및 중간체 67 (1.36 g, 5.40 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 18 시간동안 질소하에 교반하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 물 및 DCM에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 뒤, 조생성물을 RP HPLC (0.1% 암모늄 포르메이트 용액/ACN중 수산화암모늄 버퍼(pH 9) 80/20 - 0/100)를 실시하여 중간체 79 (0.31 g, 28%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A80
3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2 카복실산 아미드
Figure pct00200
중간체 79 (0.3 g, 0.75 mmol)를 수산화암모늄 용액 (5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 교반하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 -5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 80 (0.31 g, 28%)을 백색 고체로 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
3-[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00201
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.058 g, 0.050 mmol)을 1,4-디옥산 (10 ml) 및 탄산나트륨 포화 용액 (5 ml)의 혼합물중 중간체 27 (0.30 g, 1.0 mmol) 및 중간체 62 (0.42 g, 1.51 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 질소하에 마이크로파 조사하에서 140 ℃로 20 분동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 조생성물을 물 및 DCM에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH/DCM 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, Et20에서 연마하여 화합물 1 (0.16 g, 43%)을 백색 고체로 수득하였다.
하기 화합물들을 실시예 B1과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 B2
3-[6-(2-메톡시-2-메틸-프로폭시)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00202
중간체 22 및 중간체 63으로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 3/97) 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/헵탄 40/60 - 100/0)를 실시하여 화합물 2를 백색 고체로 수득하였다 (44%).
실시예 B3
3-[6-(2-메톡시-2-메틸-프로폭시)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00203
중간체 27 및 중간체 63으로부터 출발하여 140 ℃에서 20 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH/DCM 5/95) 수행후, 동결건조하여 화합물 3을 백색 고체로 수득하였다 (42%).
실시예 B4
2-메틸-8-모르폴린-4-일-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00204
중간체 27 및 시판 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리디닐]모르폴린으로부터 출발하여 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 2/98)를 실시하여 화합물 4를 담갈색 고체로 수득하였다 (89%).
실시예 B5
3-(6-에톡시메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00205
중간체 27 및 중간체 64로부터 출발하여 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 1차로 MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100) 및 RP HPLC (0.1% 암모늄 포르메이트 용액/EtOAc중 수산화암모늄 버퍼(pH 9) 80/20 - 0/100)를 실시하여 화합물 5를 백색 고체로 수득하였다 (48%).
실시예 B6
3-[6-(3-메톡시-프로필)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00206
중간체 27 및 중간체 65로부터 출발하여 150 ℃에서 20 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/헵탄 50/50 - 20/80)를 실시하여 화합물 6을 백색 고체로 수득하였다 (11%).
실시예 B7
3-[6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00207
중간체 27 및 중간체 61로부터 출발하여 140 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/DCM 50/50 - 80/20), 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 2/98)를 실시하고, 헵탄에서 침전시켜 화합물 7을 백색 고체로 수득하였다 (71%).
실시예 B8
3-[6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00208
중간체 22 및 중간체 60으로부터 출발하여 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 2/98)를 실시하고, Et20에서 침전시켜 화합물 8을 백색 고체로 수득하였다 (90%).
실시예 B9
3-[6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00209
중간체 37 및 중간체 60으로부터 출발하여 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 100/0)를 실시하고, 디이소프로필 에테르에서 연마하여 화합물 9를 백색 고체로 수득하였다 (41%).
실시예 B10
2-사이클로프로필-3-[6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00210
중간체 28 및 중간체 60으로부터 출발하여 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 4/96)를 실시하고, Et20에서 침전시켜 화합물 10을 갈색 고체로 수득하였다 (43%).
실시예 B11
3-[6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-2,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00211
중간체 35 및 중간체 60으로부터 출발하여 150 ℃에서 30 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH/DCM 4/96)를 실시하여 화합물 11을 백색 고체로 수득하였다 (82%).
실시예 B12
3-[6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-8-모르폴린-4-일-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00212
중간체 30 및 중간체 60으로부터 출발하여 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc 및 MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 3/0.3/96.7), 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 0.5/99.5)를 실시하고, 동결건조시켜 화합물 12를 백색 고체로 수득하였다 (50%).
실시예 B13
2-이소프로필-3-[6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00213
중간체 29 및 중간체 60으로부터 출발하여 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 2/98)를 실시하고, MeOH 중의 7M 암모니아 용액을 첨가하여 용출시키면서 Isolute? SCX-2 캐트리지를 통해 여과하여 화합물 13을 맑은 시럽으로 수득하였다 (52%).
실시예 B14
3-[6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00214
중간체 23 및 중간체 60으로부터 출발하여 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 1차로 MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 1/99, 이어 EtOAc/DCM 0/100 - 100/0)를 실시하고, Et20에서 침전시켜 화합물 14를 백색 고체로 수득하였다 (48%).
실시예 B15
2-메톡시-3-[6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00215
중간체 24 및 중간체 60으로부터 출발하여 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 과정을 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 2/98), 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/헵탄 30/70 - 100/0)를 실시하고, 동결건조시켜 화합물 15를 갈색 고체로 수득하였다 (50%).
실시예 B16
3-[6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00216
황산수소칼륨(12 g, 88.13 mmol)을 MeOH (120 ml) 중의 중간체 74 (6 g, 18.67 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 일간 교반한 후, 탄산나트륨 포화 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 오픈 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 1.5/98.5). 불순한 분획을 수집하여 진공중에 증발시키고, 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 2/98). 모아진 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, 헵탄에서 연마하여 화합물 16 (4.13 g, 63%)을 백색 고체로 수득하였다.
하기 생성물들을 실시예 B16과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 B17
3-[5-플루오로-6-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00217
중간체 77로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 70/30)를 실시하여 화합물 17을 백색 고체로 수득하였다 (87%).
실시예 B18
2-[5-(2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-피리딘-2-일]-에탄올
Figure pct00218
중간체 74 및 물로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 3/97) 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH/EtOAc 0/100 - 2/98)를 실시하여 화합물 18을 백색 고체로 수득하였다 (18%).
실시예 B19
3-[2-(2-메톡시-에틸)-피리딘-4-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00219
나트륨 메톡사이드 (0.22 g, 4.04 mmol)를 MeOH (8 ml) 중의 중간체 75 (0.23 g, 0.67 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 100 ℃에서 18 시간동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액 및 EtOAc/DCM 0/50/50 - 10/90/0). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 19 (2.65 g, 80%)를 백색 고체로 수득하였다.
하기 화합물들을 실시예 B19와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다
실시예 B20
3-[6-(2-에톡시-에틸)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00220
중간체 74 및 나트륨 에톡사이드로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/DCM 50/50 - 0/100), 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 2/98)를 실시하고, 헵탄에서 침전시켜 화합물 20을 백색 고체로 수득하였다 (47%).
실시예 B21
3-[6-(2-이소프로폭시-에틸)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00221
중간체 74 및 나트륨 이소프로폭사이드로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 100/0)를 실시하고, 헵탄에서 침전시켜 화합물 21을 백색 고체로 수득하였다 (25%).
실시예 B22
이소프로필-[4-(2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-피리딘-2-일]-아민
Figure pct00222
팔라듐 (II) 아세테이트 (0.009 g, 0.038 mmol) 및 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.036 g, 0.057 mmol)을 톨루엔 (4 ml) 중의 중간체 71 (0.25 g, 0.76 mmol), N,N-이소프로필아민 (0.5 ml, 5.84 mmol) 및 탄산세슘 (0.62 g, 1.91 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 16 시간동안교반하고, EtOAc로 희석한 후, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 추출하고, 유기층을 분리한 뒤, 건조시키고 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 100/0). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시키고, Et20/디이소프로필 에테르로 결정화하여 화합물 22 (0.115 g, 42%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B23
2-메틸-8-모르폴린-4-일-3-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피라진
중간체 70 (0.3 g, 0.91 mmol) 및 피페라진 (0.314 g, 3.64 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 1N 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 뒤, 조생성물을 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97) 및 RP HPLC (0.1% 암모늄 포르메이트 용액/ACN중 수산화암모늄 버퍼(pH 9) 80/20 - 0/100)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 증발시킨 다음, 조생성물을 디이소프로필 에테르에서 연마하여 화합물 23 (0.074 g, 22%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B24
(S)-3-[6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00224
중간체 70 (0.15 g, 0.45 mmol) 및 (5)-3-하이드록시피롤리딘 (0.159 g, 1.82 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 THF (3 ml)에 용해시키고, 광유중 수소화나트륨 60% 분산물 (0.020 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 5 분동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.07 g, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3 일 더 교반하고, 염화암모늄 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 2/98 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 24 (0.033 g, 19%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B25
2-메틸-8-모르폴린-4-일-3-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00225
활성탄산 10% 팔라듐 (1.69 g)을 MeOH (60 ml) 중의 중간체 78 (6 g, 15.9 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (5.01 g, 79.48 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하고, 규조토 패드를 통해 여과한 후, 여액을 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 DCM에 현탁시킨 다음, 염수로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 디이소프로필 에테르에서 연마하여 화합물 25 (2.9 g, 48%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B26
3-(6-에틸-피리딘-3-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00226
활성탄상 10% 팔라듐 (0.042 g)을 EtOH (3 ml), EtOAc (2 ml) 및 DCM (1 ml)의 혼합물중의 중간체 74 (0.25 g, 0.78 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16 시간동안 수소화하고 (대기압), 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 뒤, Et20에서 연마하여 화합물 26 (0.23 g, 91%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B27
3-(2-이소부틸-피리딘-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00227
Et20 중의 이소부틸마그네슘 브로마이드 2M 용액 (0.45 ml, 0.91 mmol)을 THF (5 ml) 중의 중간체 71 (0.15 g, 0.45 mmol) 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈 (II) (0.013 g, 0.02 mmol)의 교반 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, RT에서 2 시간 더 교반하고, DCM으로 희석한 뒤, 염화암모늄 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/헵탄 60/40). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, Et20에서 연마하여 화합물 27 (98 mg, 61%)을 회색 고체로 수득하였다.
실시예 B28
3-(6-사이클로프로필-피리딘-3-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00228
팔라듐 (II) 아세테이트 (0.036 g, 0.16 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 (0.131 g, 0.32 mmol)을 톨루엔 (5 ml) 중의 중간체 70 (0.35 g, 1.06 mmol), 사이클로프로필보론산 (0.137 g, 1.59 mmol) 및 인산칼륨 (0.451 g, 2.12 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 22 시간동안 질소하에 교반하고, DCM으로 희석한 뒤, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (MgS04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 30/70). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시키고, 조생성물을 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/헵탄 50/50 - 100/0)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, 디이소프로필 에테르에서 연마하여 화합물 28 (0.103 g, 29%)을 담갈색 고체로 수득하였다.
실시예 B29
3-[6-(3-메톡시-3-메틸-부틸)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00229
1,2-디브로모에탄 (0.016 ml, 0.18 mmol)을 무수 DMF (5 ml) 중의 아연 (0.24 g, 3.64 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30 분동안 질소하에 교반하고, RT로 냉각하였다. 클로로트리메틸실란 (0.006 ml, 0.045 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반한 뒤, DMF (3 ml) 중의 중간체 45 (0.41 g, 1.82 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 과량의 아연을 1 시간동안 침강시킨 후, 상등액을 캐뉼라를 통해 중간체 70 (0.2 g, 0.61 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.014 g, 0.012 mmol)의 혼합물로 질소하에 옮겼다. 혼합물을 55 ℃에서 5 시간동안 교반하고, 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 뒤, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 20/80). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, 조생성물을 DCM에 용해시키고, 탄산나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시키고, 조생성물을 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 20/80). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 29 (0.088 g, 37%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B30
3-[6-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00230
팔라듐 (II) 아세테이트 (0.002 g, 0.009 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (0.004 g, 0.010 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 ml) 중의 중간체 33 (0.0050 g, 0.23 mmol), 중간체 50 (0.053 mg, 0.23 mmol), 탄산칼륨 (0.048 g, 0.34 mmol) 및 피발산 (7 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 20 시간동안 질소하에 교반하고, EtOAc로 희석한 후, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM/헵탄 20/80 - 50/50). 목적 분획을 진공중에 증발시키고, 조생성물을 RP HPLC로 정제하였다 (0.1% 암모늄 포르메이트 용액/ACN중 수산화암모늄 버퍼(pH 9) 80/20 - 0/100). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 30 (0.034 g, 40%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B31
3-[5-(2-메톡시-에틸)-피리딘-2-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00231
중간체 27 (0.392 g, 1.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.038 g, 0.032 mmol) 및 브롬화구리(I) (0.010 g, 0.066 mmol)를 1,4-디옥산 (20 ml) 중의 중간체 66 (0.468 g, 1.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 질소하에 마이크로파 조사하에서 160 ℃로 20 분동안 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 40/60 - 90/10). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, 조생성물을 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 1/99). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 31 (0.044 g, 11%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B32
3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00232
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (362 mg, 0.31 mmol)을 1,4-디옥산 (30 ml) 및 탄산나트륨 포화 용액 (10 ml)의 혼합물중 중간체 27 (3.1 g, 10.4 mmol) 및 시판 2-메톡시피리미딘-5-보론산 (1.93 g, 12.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 질소하에 마이크로파 조사하에서 150 ℃로 15 분동안 교반하고, 물로 희석한 뒤, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 추출한 뒤, 건조시시키고 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 32 (2.06 g, 60%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B33
3-[2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-5-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00233
ACN (6.5 ml) 중의 화합물 32 (0.65 g, 1.99 mmol), 옥시염화인 (0.93 ml, 9.96 mmol) 및 DIPEA (2.57 ml, 14.9 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 마이크로파 조사하에 175 ℃로 15 분동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 조생성물을 DCM으로 희석한 뒤, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 100/0). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, 조생성물의 일부 (0.4 g)를 1,4-디옥산 (0.9 ml) 및 탄산나트륨 포화 용액 (0.3 ml)의 혼합물에 용해시키고, 비닐보론산 피나콜에스테르 (0.31 ml, 1.81 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.14 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 질소하에 마이크로파 조사하에서 150 ℃로 15 분동안 교반한 후, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 추출한 다음, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, 조생성물을 MeOH (5 ml)에 용해시키고, 황산수소칼륨 (0.78 g, 5.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 110 ℃에서 2.5 일동안 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시키고, 조생성물을 DCM에 용해시킨 다음, 탄산나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 90/10). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 33 (0.035 mg, 7%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B34
3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00234
팔라듐 (II) 아세테이트 (0.016 g, 0.073 mmol)를 1,4-디옥산 (10 ml) 및 1.5 M 탄산칼륨 용액 (2.6 ml, 3.9 mmol)의 혼합물중 중간체 22 (0.3 g, 1.04 mmol), 중간체 67 (0.52 g, 2.08 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.027 g, 0.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 교반하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 물 및 DCM에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 34 (0.168 g, 48%)를 백색 고체로 수득하였다.
하기 화합물들을 실시예 B34와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 B35
2-메틸-3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00235
중간체 27 및 중간체 67로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 2/98) 및 RP HPLC (0.1% 암모늄 포르메이트 용액/수산화암모늄 버퍼(pH 9) 및 ACN 80/20 - 0/100)를 실시하여 화합물 35를 백색 고체로 수득하였다 (85%).
실시예 B36
4-[4-(2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-피라졸-1-일]-부탄-2-온
Figure pct00236
중간체 27 및 중간체 68로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 1/99) 및 RP HPLC (0.1% 암모늄 포르메이트 용액/수산화암모늄 버퍼(pH 9) 및 ACN 80/20 - 0/100)를 실시하여 화합물 36을 백색 고체로 수득하였다 (58%).
실시예 B37
6-사이클로프로필-3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00237
중간체 36 및 중간체 67로부터 출발하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH중 7M 암모니아 용액/DCM 5/95)를 실시하여 화합물 37을 백색 고체로 수득하였다 (78%).
실시예 B38
3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00238
DMF (2 ml) 중의 화합물 142 (0.15 g, 0.53 mmol), 요오도에탄 (0.050 ml, 0.63 mmol) 및 탄산세슘 (257 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 마이크로파 조사하에 160 ℃로 40 분동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/헵탄 50/50 - 100/0). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 38 (0.103 g, 62%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B39
3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-6-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00239
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.005 g, 0.0045 mmol)을 1,4-디옥산 (1.5 ml) 및 탄산나트륨 포화 용액 (0.5 ml)의 혼합물중 중간체 38 (0.070 g, 0.18 mmol) 및 중간체 67 (0.054 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 질소하에 마이크로파 조사하에서 150 ℃로 15 분동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 DCM에 분배시키고, 유기층을 분리하여 염수로 추출한 뒤, 건조시키고 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/헵탄 0/100 - 100/0). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, 조생성물을 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르에서 연마하여 화합물 39 (0.029 g, 37%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B40
3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카보니트릴
Figure pct00240
옥시염화인 (0.019 ml, 0.35 mmol) 중의 중간체 80 (0.13 g, 0.35 mmol)의 용액을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 뒤, 얼음에 붓고, 탄산나트륨 포화 용액을 가하여 염기화한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH/DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 40 (0.048 g, 39%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B41
3-(2-이소부틸-옥사졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00241
이소발레르아미드 (0.082 g, 0.81 mmol)를 1,4-디옥산 (5 ml) 중의 중간체 43 (0.25 g, 0.74 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 18 시간동안 질소하에 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시키고, DMF (5 ml) 및 추가의 이소발레르아미드 (0.082 g, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 더 교반하고, 추가의 이소발레르아미드 (0.082 g, 0.81 mmol)를 첨가한 뒤, 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 더 교반하였다. 혼합물을 Et20로 희석한 뒤, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 41 (0.26 g, 67%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B42
3-(2-이소부틸-티아졸-5-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00242
팔라듐 (II) 아세테이트 (0.011 g, 0.05 mmol) 및 tert-부틸디사이클로헥실포스핀 (0.027 ml, 0.1 mmol)을 N-메틸피롤리딘 (4 ml) 중의 중간체 33 (0.3 g, 1.01 mmol), 2-이소부틸티아졸 (0.142 g, 1.01 mmol) 및 인산칼륨 (0.428 g, 2.01 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 15 분동안 질소하에 교반한 후, 125 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 Et20로 희석한 뒤, 1% 수산화칼륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 40/60). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, 조생성물을 RP HPLC로 정제하였다 (0.1% 암모늄 포르메이트 용액/ACN중 수산화암모늄 버퍼(pH 9) 80/20 - 0/100). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 42 (0.104 g, 29%)를 황색 고체로 수득하였다.
실시예 B43
2-메틸-8-모르폴린-4-일-3-(1H-피롤-3-일)-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00243
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.008 g, 0.012 mmol)을 1,4-디옥산 (2 ml) 및 탄산나트륨 1M 용액(0.72 ml, 0.72 mmol)의 혼합물중 중간체 27 (0.071 g, 0.24 mmol) 및 (트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산 (0.096 g, 0.36 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 교반하고, 형성된 고체를 여과한 다음, 여액을 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/헵탄 40/60). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 43 (0.056 g, 82%)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B44
3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤-3-일]-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00244
2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.024 ml, 0.254 mmol) 및 탄산세슘 (0.088 g, 0.271 mmol)을 DMF (3 ml) 중의 화합물 43 (0.048 g, 0.169 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 160 ℃에서 30 분동안 질소하에 마이크로파 조사하에서 교반한 후, 추가의 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.072 ml, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 160 ℃에서 30 분 더 교반한 뒤, 형성된 고체를 여과하고, 여액을 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/헵탄 40/60). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 44 (0.042 g, 73%)를 오일로 수득하였다.
실시예 B142
2-메틸-8-모르폴린-4-일-3-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00245
팔라듐 (II) 아세테이트 (0.026 g, 0.011 mmol) 및 1.5M 탄산칼륨 용액 (4.2 ml, 6.31 mmol)을 1,4-디옥산 (9 ml) 중의 중간체 27 (0.5 g, 1.68 mmol), 시판 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.99 g, 3.37 mmol) 및 트리페닐포스핀 (44 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 18 시간동안 질소하에 교반한 후, 형성된 고체를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시킨 후, 앞서 얻은 고체와 모아 화합물 142 (0.39 g, 81%)를 고체로 수득하였다.
실시예 B143
3-(6-에톡시-5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00246
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.02 g, 0.017 mmol)을 1,4-디옥산 (2 ml) 및 탄산나트륨 포화 용액 (0.5 ml)의 혼합물중 중간체 27 (0.1 g, 0.34 mmol) 및 중간체 59 (0.18 g, 0.67 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 20 분동안 질소하에 마이크로파 조사하에서 교반한 후, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 DCM으로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; EtOAc/DCM 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 화합물 143을 수득하였다 (0.102 g, 85%).
하기 화합물들을 Ex.No.로 표기된 칼럼에 나타낸 바와 같이, 상응하는 기준 화합물의 합성에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 해당 중간체로부터 제조하였다. 실험 파트 또는 제조 부분 중 어느 하나에서 전술한 것과 유사한 프로토콜로 상응하는 중간체를 제조하였다.
표 1
상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물. 화합물 24, 57, 75, 79, 101, 104 및 110에서 배열 지정은 화합물 합성에 사용된 시약으로부터 비롯되는 것이다.
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
분석 파트
LCMS
본 발명의 화합물의 LCMS-특정을 위해 다음의 방법이 이용되었다.
HP 1100-MS 장비 (TOF, SQD 또는 MSD)에 대한 일반적인 방법
HPLC 측정은 탈기장치를 구비한 (쿼터너리 또는 바이너리) 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐, 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 각 방법에 명시되어 있는 바와 같은 칼럼을 포함하는 HP 1100 (Agilent Technologies) 시스템을 사용하여 수행하였다. MS 검출기에는 전자스프레이 이온화 공급원 또는 ESCI 듀얼 이온화 공급원(대기압 화학 이온화와 연결된 전자스프레이)이 설치되어 있다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 공급원 온도는 140 ℃ 또는 100 ℃로 유지하였다. 데이터는 MassLynx-Openlynx 소프트웨어 또는 Chemsation-Agilent Data Browser 소프트웨어로 수집하였다.
Acquity-SQD 장비에 대한 일반적인 방법
UPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 측정은 샘플러 오가나이저, 탈기장치를 구비한 바이너리 펌프, 4 칼럼 오븐, 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 각 방법에 명시되어 있는 바와 같은 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC(Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. MS 검출기에는 ESCI 듀얼 이온화 공급원(대기압 화학 이온화와 연결된 전자스프레이)이 설치되어 있다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 데이터는 MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 수집하였다.
LC 방법 1, 2 및 10에 대한 MS 방법:
100 - 750 umas로 스캔하여 고분해능 질량 스펙트럼(비행시간, TOF 검출기)을 포지티브 이온화 모드 또는 포지티브/네거티브 모드로만 획득하였다. 모세관 니들 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 2.5kV이고 네가티브 이온화 모드의 경우 2.9kV였다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드 모두 20V였다. 류신-엔케팔린을 록-질량 보정(lock mass calibration)에 대해 표준 물질로 사용하였다.
LC 방법 3-9 및 11에 대한 MS 방법:
100 - 1000 umas로 스캔하여 저분해능 질량 스펙트럼(단일 쿼드러폴, SQD 검출기)을 포지티브 이온화 모드 또는 포지티브/네거티브 모드로만 획득하였다. 모세관 니들 전압은 3kV였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 20V, 25V 또는 20V/50V였다. 네가티브 이온화 모드의 경우 콘 전압은 30V였다.
방법 1
일반적인 방법외에: 역상 HPLC를 Agilent사 제품인 XDB-C18 캐트리지 (1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60 ℃에서 1 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 90% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5% B (ACN), 5% C (MeOH) - 50% B 및 50% C, 이어 100% B 및 9.0 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 2 ㎕.
방법 2
일반적인 방법외에: 역상 HPLC를 Waters사 제품인 Sunfire-C18 칼럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60 ℃에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% ACN), 5% B (ACN 또는 ACN/MeOH 1/1), 이어 100% B 및 7 또는 9 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 2 ㎕.
방법 3
일반적인 방법외에: 역상 HPLC를 Agilent사 제품인 XDB-C18 캐트리지 (1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60 ℃에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 90% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B (ACN/MeOH의 혼합물, 1/1), 이어 100% B 및 9.0 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 2 ㎕.
방법 4
일반적인 방법외에: 역상 HPLC를 Waters사 제품인 Sunfire-C18 칼럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60 ℃에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% ACN), 5% B (ACN/MeOH의 혼합물, 1/1), 이어 100% B 및 7 또는 9 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 2 ㎕.
방법 5
일반적인 방법외에: 역상 HPLC를 Waters사 제품인 XDB-C18 캐트리지 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60 ℃에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% ACN), 5% B (ACN/MeOH의 혼합물, 1/1), 이어 100% B 및 9.0 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 2 ㎕.
방법 6
일반적인 방법외에: 역상 HPLC를 Agilent사 제품인 Eclipse Plus-C18 칼럼 (3.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60 ℃에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% ACN), 5% B (ACN 또는 ACN/MeOH의 혼합물, 1/1), 이어 100% B 및 5, 7 또는 9 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 2 ㎕.
방법 7
일반적인 방법외에: 역상 UPLC를 Waters사 제품인 BEH-C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 60 ℃에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% ACN), 5% B (ACN/MeOH의 혼합물, 1/1), 20% A, 80% B, 이어 100% B 및 5, 7 또는 9 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 0.5 ㎕.
방법 8
일반적인 방법외에: 역상 UPLC를 Waters사 제품인 BEH-C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 50 ℃에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% ACN), 5% B (ACN), 40% A, 60% B, 이어 5% A, 95% B 및 5, 7 또는 9 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 0.5 ㎕.
방법 9
일반적인 방법외에: 역상 HPLC를 Agilent사 제품인 XDB-C18 캐트리지 (1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60 ℃에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 90% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B (ACN/MeOH의 혼합물, 1/1), 이어 100% B로 6.0 분, 6.5 분까지 유지 및 7.0 분에서 9.0 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 2 ㎕.
방법 10
일반적인 방법외에: 역상 HPLC를 Agilent사 제품인 XDB-C18 캐트리지 (1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60 ℃에서 1 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 90% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5% B (아세토니트릴), 5% C (메탄올), 이어 50% B, 50% C로 5.20 분, 5.6 분까지 유지 및 5.8 분에서 7.0 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 2 ㎕.
방법 11
일반적인 방법외에: 역상 HPLC를 Agilent사 제품인 Eclipse Plus-C18 칼럼 (3.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60 ℃에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 MS 검출기에 분배없이 수행하였다. 다음의 구배를 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴/메탄올의 혼합물, 1/1), 0.2 분 유지, 이어 100% B로 3.0 분, 3.15 분까지 유지 및 3.30 분에서 5.0 분까지 초기 조건으로 평형화 실행. 주입 용적: 2 ㎕.
일반적인 방법 A
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 펌프, DAD(파장 220 nm), 칼럼 히터 및 각 방법에 명시되어 있는 바와 같은 칼럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 Agilent MSD Series G1946C 및 G1956A로 분배하였다. MS 검출기는 API-ES (대기압 전자스프레이 이온화)이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 포지티브 모드의 경우 2500 V, 네가티브 모드의 경우 3000 V이었다. 단편 전압은 50V이었다. 건조 가스 온도는 350 ℃에서 10 l/분의 유속으로 유지하였다.
방법 1
일반적인 방법 A 외에: 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5㎛ 칼럼 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 물 + 0.1% TFA; 이동상 B: ACN + 0.05% TFA)을 사용하였다. 먼저, 100% A를 1 분동안 유지하였다. 이어, 40% A 및 60% B로 4 분의 구배를 적용하고, 2.5 분동안 유지하였다. 2 ㎕의 전형적인 주입 용적이 이용되었다. 오븐 온도는 50 ℃이었다. (MS 극성: 포지티브)
방법 2
일반적인 방법 A 외에: 역상 HPLC를 Ultimate XB-C18, 50x2.1 mm 5㎛ 칼럼 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 C: 10 mmol/L NH4HCO3; 이동상 D: ACN)을 사용하였다. 먼저, 100% C를 1 분동안 유지하였다. 이어, 40% C 및 60% D로 4 분의 구배를 적용하고, 2.5 분동안 유지하였다. 2 ㎕의 전형적인 주입 용적이 이용되었다. 오븐 온도는 50 ℃이었다. (MS 극성: 포지티브)
융점
수치는 피크값 또는 융점 범위이고, 이러한 분석 방법에서 보통 일어나는 실험 불확실성으로 얻어진다. 다수의 화합물에 있어, 융점은 오픈 모세관에서 Mettler FP62 또는 Mettler FP81HT-FP90 장치로 측정하였다. 융점은 10 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300 ℃이었다. 수치는 피크값이다. 융점은 디지털 디스플레이에서 읽었다.
다수의 화합물에 있어, 융점 (m.p.)은 Diamond DSC (PerkinElmer)로 측정하였다. 융점은 10 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300 ℃이었다 (DSC로 표시). 수치는 피크값이다.
다수의 화합물에 있어, 융점 (m.p.)은 WRS-2A 융점 장치 (Shanghai Precision and Scientific Intrument Co. Ltd.)로 측정하였다. 융점은 0.2-5.0 ℃/분의 선형 가열 속도로 측정하였다. 보고된 값은 융점 범위이다. 최대 온도는 300 ℃이었다 (WRS-2A로 표시).
분석 측정 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2: 체류 시간 (Rt; 분), [M+H]+ 피크 (양자화된 분자), LCMS 방법 및 m.p. (융점, ℃). (n.d.는 측정되지 않았음을 의미한다)
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
a DSC 장비
b WRS-2A 장비
Dec = 분해
SFC-MS 방법:
SFC-MS 방법에 대한 일반적인 방법
SFC 측정에서는, Berger Instruments (Newark, DE, USA) 제품인 이산화탄소(CO2) 및 모디파이어(modifier) 전달용 듀얼 펌프 제어 모듈 (FCM-1200), 온도 조절 범위가 1 내지 150 ℃인 칼럼 가열용 열 제어 모듈 (TCM2100) 및 6개의 상이한 칼럼을 위한 칼럼 선택 밸브 (Valco, VICl, Houston, TX, USA)을 구비한 분석 SFC 시스템이 사용된다. 광다이오드 어레이 검출기 (Agilent 1100, Waldbronn, Germany)에 고압 유동 셀 (최대 400 bar)을 장치하고, CTC LC Mini PAL 오토샘플러 (Leap Technologies, Carrboro, NC, USA)를 장착하였다. 직교형 Z-전기스프레이 인터페이스를 갖춘 ZQ 질량 분광계 (Waters, Milford, MA, USA)에 SFC-시스템을 연결하였다. 장비 제어, 데이터 수집 및 처리는 SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어로 구성된 통괄 플랫폼으로 행하였다.
방법 SFC: 1
일반적인 방법 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OJ-H 칼럼 (4.6 x 500 mm) 상에서 50 ℃에서 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상으로 10% MeOH/C02를 16.66 분동안 유지한 후, 20-50% MeOH/C02를 5% 비율로, 이어 3.34 분동안 50%로 유지하였다.
방법 SFC: 2
일반적인 방법 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 x 500 mm) 상에서 50 ℃에서 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상으로 25% MeOH/C02를 18.20 분동안 유지한 후, 25-50% MeOH/C02를 10% 비율로, 이어 4.0 분동안 50%로 유지하였다.
방법 SFC: 3
일반적인 방법 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 x 500 mm) 상에서 50 ℃에서 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상으로 5% iPrOH/C02를 3.0 분동안 유지한 후, 5-25% iPrOH/C02를 1% 비율로, 이어 5.0 분동안 25%로 유지하였다.
방법 SFC: 4
일반적인 방법 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 x 500 mm) 상에서 50 ℃에서 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상으로 20% EtOH/C02를 17.50 분동안 유지한 후, 20-50% EtOH/C02를 10% 비율로, 이어 4.10 분동안 50%로 유지하였다.
방법 SFC: 5
일반적인 방법 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 x 500 mm) 상에서 50 ℃에서 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상으로 15% EtOH/C02를 15.16 분동안 유지한 후, 15-50% EtOH/C02를 10% 비율로, 이어 3.34 분동안 50%로 유지하였다.
방법 SFC: 6
일반적인 방법 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 x 500 mm) 상에서 50 ℃에서 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상으로 15% EtOH/C02를 17.16 분동안 유지한 후, 15-50% EtOH/C02를 10% 비율로, 이어 1.34 분동안 50%로 유지하였다.
표 3: 분석 SFC 데이터 - Rt = 체류 시간 (분), [M+H]+ = 화합물의 양자화된 질량, 방법 = 에난티오머적으로 순수한 화합물의 (SFC)MS 분석에 이용된 방법
Figure pct00261
이성체 용출 순서: A = 일차 용출 이성체; B = 이차 용출 이성체.
핵자기 공명(NMR)
다수 화합물에 대해서, 1H NMR 스펙트럼을, 각각 400 MHz 및 500 MHz로 작동하는 표준 펄스 시퀀스의 Bruker DPX-400 또는 Bruker AV-500 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 ppm 다운필드로 보고되었으며, 여기서 TMS는 내부 표준으로 사용되었다.
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
D. 약물학적 실시예
본 발명으로 제공되는 화합물은 PDE10, 특히 PDE10A의 저해제이다. 시험관내 및 생체내 아포모르핀-유발 상동증 모델을 이용한 화학식 (I)에 따른 PDE10 저해제의 거동을 표 4에 나타내었다. 선정된 화합물의 시험관내 PDE10A에 대한 선택성, 점유도 및 래트에서 PCP-유발 과보행성(hyperlocomotion), 조건화된 회피 반응 모델, 물체 인식 테스트를 이용한 결과를 표 4a, 4b, 5 및 6에 각각 나타내었다. 마우스에서 SCH-23390 유발 운동저하(hypolocomotion) 역전에 대한 추가 데이터도 제공되었다.
시험관내 PDE10A 분석
재조합 rPDE10A 바큘로바이러스(baculovirus) 작제물을 이용하여 Sf9 세포에서 래트 재조합 PDE10A(rPDE10A2)를 발현시켰다. 감염 48시간 후 세포를 수확하고, rPDE10A 단백직을 Ni-세파로스 6FF 상에서 금속 킬레이트 크로마토그래피로 정제하였다. 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 분석시 최종 농도의 100배의 농도로 희석하였다. 화합물 희석액(0.4 ㎕)을 384 웰 플레이트내 20 ㎕의 인큐베이션 버퍼(50 mM Tris pH 7.8, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA)에 첨가하였다. 인큐베이션 버퍼중에 rPDE10A 효소 10 ㎕를 첨가하고, 기질 10 ㎕를 60 nM cAMP 및 0.008 μCi 3H-cAMP의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응액을 실온에서 60 분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 17.8 mg/ml PDE SPA(scintillation proximity assay; 섬광근접측정법) 비드로 구성된 20 ㎕의 정지 용액으로 반응을 정지시켰다. 30 분동안 비드를 침강시킨 후, Perkin Elmer Topcount 섬광계수기에서 방사능을 측정하고 그 결과를 cpm으로 나타내었다. 블랭크 값의 경우, 반응액에서 효소를 빼고 인큐베이션 버퍼로 대체하였다. 대조값은 화합물 대신 최종 농도 1%의 DMSO를 첨가하여 얻었다. 인큐베이션 버퍼, 기질 농도, 인큐베이션 시간 및 정지 용액을 적절히 변경하고 동일한 분석 원리를 적용하여 PDE 패밀리의 기타 구성원에 대한 화합물의 친화성을 측정하였다. 최소 자승법(minimum sum of squares method)에 의해 최적합 곡선을 핏팅하여 블랭크 값을 뺀 대조값의 % 대 화합물 농도를 플롯팅하고, 이 곡선으로부터 최대 저해 농도 반값(IC50)을 구하였다. 결과를 하기 표 4, 4a 및 4b에 개괄적으로 나타내었다.
PDE10 점유도(occupancy)
피하(s.c.) 또는 경구(p.o.) 투여 1 시간 후, 용량-반응 또는 단회 용량 실험을 수행하여 PDE10 점유도를 측정하였다. 수컷 Wistar 래트(200 g)에 여러 PDE10 저해제를 s.c. 또는 p.o. 투여하여 처리하였다. 희생시키기 30 분 전에 PDE10 방사성 리간드 [3H]-MP-10 (10 μCi/동물)을 정맥내(i.v.) 주사하였다. 즉시 두개골로부터 뇌를 꺼내어 급냉동시켰다. 20 ㎛ 두께의 뇌 절편을 동결-절단기(cryostat-microtome)를 사용하여 절단하고, 현미경 슬라이드에 해동-표본고정(thaw-mount)시킨 후, β-영상기에 로딩하여 선조체에서의 PDE10 점유도를 정량화하였다. 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
래트에서의 아포모르핀-유발 상동증 (APO)
시험 화합물로 1 시간 간격 예비처리 후, 아포모르핀 주사하고 첫 1 시간동안 아포모르핀(1.0mg/kg, i.v.)-유발 상동증(강박 냄새맡기, 핥기, 물어뜯기)을 5 분마다 기록하였다. 점수 체계는 다음과 같다: (3) 현저 (2) 보통 (1) 경미 및 (0) 없음. 약물로 유발된 상동증 저해 기준: 3 득점을 6회 미만으로 득점(0.16%의 위양성), ≥2 득점을 6회 미만으로 득점(0.0% 위양성), 또는 ≥1 득점을 7회 미만으로 득점(0.81% 위양성). 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
래트에서 PCP-유발 과보행성 (PCP)
장치
마이크로프로세서-기반 활동 모니터(MED Associates; 길이×폭×높이: 43.2×43.2×41.5cm)를 사용하여 수컷 Wiga 래트(체중: 175-275 g; 래트 7 마리씩 그룹지어 하룻밤 가둠)의 운동 활동[수평 활동(보행) 및 수직 활동(뒷다리 서기)]을 30 분동안 기록하였다. 시스템의 해상도는 100 msec로 세팅하였다. 전체 거리는 이동한 거리로 정의되며, 이는 인터럽트된 xy-빔(32 개의 적외선 빔(1.25 cm 간격)을 서로 수직이 되도록 바닥으로부터 2.0 cm 위에 2 중으로 수평 배열)의 수 또는 위치 변화로 측정되었다. 활동 측정기내 광 세기(바닥면 중앙에서 측정)는 110 내지 130LUX 범위이다.
래트에서 PCP-유발 과보행성
수컷 Wiga 래트(200 내지 260 g)를 시험 화합물 또는 용매(10 ml/kg, s.c.)로 사전처리하고 개별 우리에 두었다. 이후, 미리 정한 간격(60 분)에 래트에 PCP를 접종하고(1.25 mg/kg, i.v.), 운동 활동을 PCP를 접종한 직 후부터 시작해서 30 분에 걸쳐 측정하였다. 약물-유발 저해에 다음의 실무율 기준을 적용하였다: ＜11000 카운트; (102 마리의 대조군 래트에서 2.9%의 위양성). 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
조건 회피 반응 (CAR) 시험
장치
장치는 외부 박스로 둘러싸인 내부 박스로 구성되었다. 내부 박스는 투명한 합성 물질(길이×폭×높이: 30×30×30 cm)로 된 4개의 벽, 및 개방된 윗면, 및 15쌍의 철봉(2 mm 직경; 6 mm 봉간 거리)으로 만들어진 격자 바닥으로 구성되어 있다. 홀수 및 짝수 봉들은 스위치로 차단될 수 있는 교류 전류(1.0 mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor) 공급원과 연결되어 있다. 외부 박스는 동일 물질(길이×폭×높이: 40×40×36 cm)로 이루어졌고, 또한 윗면이 개방되어 있으며 모든 면의 내부 및 외부 박스 사이의 간격은 5 cm이다. 주변 환경의 자극량을 줄이기 위하여, 외부 박스의 3개 벽은 불투명하게 하였다. 앞쪽 벽은 시험중 동물들의 점검이 가능하도록 투명하게 놔두었다. 외부 및 내부 박스의 위쪽 가장자리는 래트들이 각각 앞발 및 뒷발로 점프하기 위한 대상으로 활용되었다.
회피 조건화 및 동물 선발
실험 당일 실험실에 도착한 수컷 Wiga Wistar 래트(230±30 g)를 깔개가 있는 개별 우리에 가두었다. 래트는 1 시간동안 15 분 간격으로 5회 교육을 받았는데, 이때 래트는 전기 충격을 피할 수 있도록 교육되었다: 래트를 전력이 공급되지 않는 그리드 바닥에 놓고, 래트가 박스 밖으로 점프하지 않으면, 10초 후에 30초 이하동안 전력을 공급하였다. 마지막 3회 교육 모두에서 정확한 회피 반응을 보인 래트만을 이후 실험에 사용하였으며, 최종 교육 직후 이들은 시험 화합물 또는 용액으로 처리되었다.
실험 세션
래트를 3회, 즉 시험 화합물 또는 용매를 주입하고 60, 90 및 120분 후에 시험하였다. 회피 대기시간(latency to avoidance)을 기록하였다. 각각의 래트에 대한 3회의 실험 세션에서 얻어진 중간 회피 반응을 이후의 계산에 사용하였다. 8초를 초과하는 중간 회피 대기시간을 약물로 유발되는 회피 저해에 대한 실무율 기준으로 선택하였다(용매로 사전 처리된 대조군 래트의 단 1.5%에서만 발생; n = 66). 본 시험 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
물체 인식 테스트
방법
동물
24 마리의 5 개월령 수컷 Wistar 래트(Charles River, 네덜란드)를 사용하였다(평균 체중: 260 g). 동물을 공조실에서 톱밥이 깔려있는 개별 표준 우리에 가두었다(약 20 ℃). 이들을 12/12시간 명/암 사이클(19.00시 에서 7.00시까지 빛)하에 유지하고, 먹이와 물은 자유롭게 공급하였다. 래트를 시험하는 것과 동일한 방에 가두었다. 라디오를 은은하게 틀어 방에 백그라운드 노이즈를 제공하였다. 모든 시험은 9.00시 에서 7.00시 사이에 수행하였다.
처리
시험 화합물을 세가지 상이한 용량(0.3, 1 및 3 mg/kg, p.o.)에서 스코폴라민 유도 기억 장애에 대해 시험하였다. 특정적으로 기술된 PDE10 저해제인 PQ10(1 mg/kg, p.o.)을 기준 화합물로 사용하고, 수중 98% 하이드록시에틸셀룰로즈(0.5%) 및 2% 폴리소르베이트 80에 용해시켰다. 염수중 스코폴라민 용액(0.1 mg/kg, 1 ml/kg, i.p.)을 매일 준비하였다.
시험 화합물을 산성수(pH~4)에 용해시켰다. 화합물 용액을 매일 준비하고, 0.3, 1 및 3 mg/kg, p.o.(주사 부피 2 ml/kg)의 용량으로 시험하는데, 모든 래트는 각 용량의 조건으로 한번 처리되었다. 실험자는 어떤 실험 조건이 이용되었는지를 알지 못한다. 항상 1회 시도 30 분전에 투여되었다. 스코폴라민은 실험 약물 주입 직후에 주사되었다.
물체 인식 기억
장치는 직경 83 cm의 원형 아레나로 구성되었다. 높이 40 cm 벽의 1/2은 회색 PVC로 이루어졌고, 나머지 반은 투명 PVC로 이루어졌다. 적색 형광 관에서 장치 바닥에 약 20 럭스의 연속 조명을 제공하기 때문에, 빛의 세기는 장치의 서로 다른 부분에서 동일하다. 두 물체를 회색 벽으로부터 약 10 cm 떨어진 대칭 위치에 놓았다. 각 물체는 삼중으로 이용가능하다. 4개의 상이한 물체 세트를 사용하였다.
시험 세션은 두번의 시도로 구성되었다. 각 시도의 기간은 3분이었다. 제1 시도(T1) 동안, 장치는 두개의 동일한 물체(샘플)를 포함하였다. 래트를 앞의 (투명한) 부분 중앙쪽 벽에 면한 장치에 두었다. 일차 탐색 기간 후, 래트를 그의 원래 우리로 돌려보냈다.
이어, 1 시간 지연 간격 후, 래트를 제2 시도(T2)를 위한 장치에 투입하였다. T1 및 T2 동안 각 물체를 탐색는데 소비한 시간을 퍼스널 컴퓨터로 수동 기록하였다.
탐색은 다음과 같이 정의된다: 코를 물체쪽으로 2 cm 이하의 거리를 두고 향하고/향하거나 물체에 코를 댐. 물체에 앉는 것은 탐색 행동으로 간주되지 않았다. 후각적 자취를 피하기 위해, 물체는 각 시도후 항상 철저하게 닦아냈다. 특정 위치나 물체의 선호로 편견 가능성이 존재하는 것을 감소시키기 위해 물체의 모든 조합 및 위치는 균형적인 방식으로 사용하였다.
역사적으로, Wistar 래트는 제1 시도와 제2 시도 사이에 1 시간 지연이 있을 때 물체 기억능이 우수한 것으로 입증되었다. 24 시간 지연 후, 래트는 제2 시도에서 새로운 물체와 친숙한 물체를 식별하지 못했다. 6 시간 지연을 사용해서, 식별능은 1 시간 지연 성능과 24 시간 지연 성능 사이에 있었으며, 이는 본 과제에서 지연-의존성 망각을 시사한다.
절차
첫 2주에는, 동물을 매일 다루었고, 이틀후에 절차에 적응시켰는데, 즉 매일 두번 3분씩 장치를 탐색하도록 하였다(물체없이). 이어, 래트를 시험에 적응시키고, 안정한 식별능, 즉, 1 시간 간격에 우수한 식별능을 보이고 24 시간 간격에 식별능을 보이지 않을 때까지 제1 시도 30분전에 염수 주사(1.0 ml/kg)로 i.p. 투여하였다. 스코폴라민의 최적 용량은 0.1 mg/kg으로 판명되었다. 실제 실험은 6 시험일로 이루어졌다. 1 및 6일에, 래트 절반을 PQ10/스코폴라민으로 처리하고, 나머지 반은 비히클/염수로만 처리하였다. 2-5 일에 세가지 용량의 시험 화합물(0.3, 1 및 3 mg/kg) 및 비히클로 처리된 그룹을 스코폴라민에 대해 시험하였다. 이들 그룹은 4 연속 시험일로 시험되었으며, 조건당 24 마리의 동물이 시험되었다. 각 래트는 각 조건을 한번만 받았다. 화합물 처리시간 사이에 충분한 배출기가 존재하도록 화합물/비히클은 항상 월요일, 수요일 및 금요일에 시험하였다.
통계적 분석
기본 측정은 T1 및 T2 동안 래트가 물체를 탐색하는데 소요되는 시간이다. 두개의 동일한 샘플을 탐색하는데 소요된 시간은 'a1' 및 'a2'로 표시하였다. T2에서 샘플 및 새로운 물체를 탐색하는데 소요된 시간은 각각 'a' 및 'b'로 표시하였다. 변수들은 다음과 같이 계산되었다: e1 = a1 + a2, e2 = a + b 및 d2 = (b-a)/e2; e1 및 e2는 각각 T1 및 T2 동안 양 물체를 탐색하는데 소요된 총 시간(초 단위)의 척도이다; d2는 탐색 활동 (e2)에 대해 보정된 상대적인 식별 지표이다. 따라서, 유사 간격으로 유사 처리시 실험간 d2에 차이는 없다. 실험동안 24 마리의 모든 동물에는 각 용량의 시험 화합물이 한번만 투여되었다. 처리 조건당 d2가 0이 아닌지를 평가하기 위해 1 샘플에 대한 t-검정을 실시하였다. 그러나, d2 값이 0의 값에서 변동되지 않는지를 비교하는 것이 인식을 분석하는데 최적의 방법이 아닐 수도 있다(I종 오차 증가). 따라서, 효과를 일원변량분석(one-way ANOVA)으로도 평가하였다. 조건간에 유의차가 있는 경우에는, 본페로니 보정법(Bonferroni correction)을 사용하여 사후 검증을 수행하였다.
표 6에, T1 30분전 시험 화합물로 처리한 뒤 탐색 행동 및 기억능에 대한 결과를 개략적으로 나타내었다. T1에서는 처리 조건간에 탐색 시간에 차이가 있었으나(e1: F(5,138) = 3.34, p<0.01), T2에서는 처리 조건간에 탐색 시간에 차이가 없는(e2: F(5,138) = 1.53, n.s.) 것으로 관찰되었다. 사후 검증에 의해서 T1에서의 탐색이 비히클/염수 조건에 비해 시험 화합물 0.3 mg/kg 및 3 mg/kg의 조건에서 더 높은 것으로 판명되었다.
ANOVA 분석은 조건간 식별 지수 d2 차이를 나타내었다(d2: F(5,138) = 4.67, p<0.001). 사후 검증은 비히클/스코폴라민 조건과 비교하였을 때 비히클/염수, PQ10/스코폴라민 및 시험 화합물 3 mg/kg 처리 그룹에서 훨씬 더 식별성을 나타내었다. 더욱이, 이들 조건의 식별 지수는 통계적으로 0 보다 컸으며, 이는 시험 화합물 1 mg/kg 조건의 경우도 마찬가지였다. 대표적인 화합물에 대한 시험 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
마우스에서 SCH-23390-유발 과보행성
SCH-23390(0.08 mg/kg, i.v.)-유발 과보행성을 시험 화합물 또는 용매로 0.5 시간전에 사전 처리한 수컷 NMRI 마우스에서 SCH-23390을 투여한 직후로부터 30분에 걸쳐 평가하였다. 용매-처리된 대조군 마우스에서의 평균 활동은 1540±559로 카운트되었다(평균±SD; n=103). 약물로 유발되는 SCH-23390-유발 과보행성 역전에 대한 기준은 다음과 같다: 전체 거리: >2500 카운트(대조군에서 2.9%의 위양성). 화합물 25는 ED50이 7.1 mg/kg인 것으로 관찰되었다.
표 4. 본 발명에 따른 화합물의 약리 데이터
pIC50은 mol/L로 표시되는 -logIC50에 해당한다.
ED50은 시험 동물의 50%가 효과를 나타내는 투여량(mg/체중 kg)이다.
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
<=는 동물의 60%에서, 화합물이 표시된 용량에서 활성적으로 관찰되었음을 의미한다.
n.t.는 시험되지 않았음을 의미한다.
n.d.는 역치로 설정된 2.5 또는 10 mg/kg에서 화합물이 활성을 나타내지 않았고, 더 이상 시험하지 않았음을 의미한다.
*는 화합물이 용해되지 않아 현탁물로서 경구 시험하였음을 의미한다.
표 4a. 대표적인 화합물 16, 25 및 33의 시험관내 선택성
Figure pct00272
n.t.는 시험되지 않았음을 의미한다.
표 4b. 시험된 PDE 이소폼에서 시험 화합물의 시험관내 선택성
Figure pct00273

표 5. 점유도, PCP 및 CAR 시험에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 약리 데이터
Figure pct00275
occ.는 점유도를 의미한다.
ED50은 유효 용량을 의미한다.
점유도의 경우, p.o.에 의해 투여된 (a)로 표시된 화합물을 제외하고, 모든 시험 화합물은 s.c. 투여되었다.
표 6. 단기 기억에 대한 시험 화합물의 효과
A) 제1 시도(e1) 및 제2 시도(e2)에서 탐색 시간(초) 및 B) 식별 지수(d2)의 평균값(±SEM)
Figure pct00276
*는 0과 유의차가 있음을 나타낸다(*p＜0.5; **p＜0.1; ***p＜0.001)
E. 예측 조성물 실시예
상기 실시예들에 사용된 "활성 성분 (a.i.)"은 최종 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 제형 제법예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 ㎎
인산이칼슘 20 ㎎
락토스 30 ㎎
활석 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
감자 전분 200 ㎎이 되도록 첨가
본 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의 화합물로 대체될 수 있다.
2. 현탁제
각 밀리리터가 활성 성분 1 내지 5 ㎎, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 50 ㎎, 나트륨 벤조에이트 1 ㎎, 소르비톨 500 ㎎ 및 1 ㎖가 되도록 첨가된 물을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁물을 제조한다.
3. 주사용 제제
활성 성분 1.5 중량%를 수중 10 부피% 프로필렌 글리콜에서 교반하여 비경구용 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 ㎎
스테아릴 알콜 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤륨 15 g
물 100 g이 되도록 첨가
본 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의 화합물로 대체될 수 있다.
적정한 변화는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 기술된 발명이 당업자들에 의해 다양한 방식으로 변화될 수 있음은 자명할 것이다.

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00277

    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 (a-1), (a-2) 및 (a-3)의 래디칼로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00278

    여기에서,
    각 R6, R7, R8은 독립적으로 플루오로; C1-4알킬; C1-4알킬옥시; 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R9는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    m1, m2 및 m3은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    p2는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p1 및 p3은 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되거나,
    또는 R1은 비치환된 피리디닐; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐; 및 비치환된 테트라하이드로피라닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 수소; C1-4알킬; 트리플루오로메틸; C3-8사이클로알킬; C1-4알킬옥시; 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 수소; C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; 및 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Het는 피리디닐; 피리미디닐; 피리다지닐; 피라지닐; 피롤릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이미다졸릴; 피라졸릴; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환이고;
    R4는 수소; C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; (디플루오로사이클로프로필)메틸; (사이클로프로필)디플루오로메틸; 하이드록시C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; (C3-8사이클로알킬)-C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; C1-4알킬옥시; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬옥시; (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬옥시; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; (C1-4알킬)카보닐; (C1-4알킬)카보닐C1-4알킬; (C3-8사이클로알킬)카보닐; (C3-8사이클로알킬)카보닐C1-4알킬; 비치환된 페닐; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 C1-4알킬옥로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 비치환된 벤질; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 벤질; 비치환된 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로푸라닐메틸; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로피라닐메틸; 피리디닐메틸; 퀴놀리닐메틸; (NR10R11)C1-4알킬; 및 NR10R11로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R5는 수소 또는 플루오로이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 환 질소 원자와 함께, 하기 화학식 (b-1), (b-2) 또는 (b-3)의 래디칼을 형성할 수 있으며:
    Figure pct00279

    여기에서, 각 R12, R13 및 R14는 독립적으로 C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시이고;
    R15는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    q1, q2 및 q3은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    s1은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    s2 및 s3은 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 화학식 (a-1)의 래디칼, 화학식 (a-2)의 래디칼; 화학식 (a-3)의 래디칼; 비치환된 피리디닐; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 피리디닐; 및 비치환된 테트라하이드로피라닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    각 R6, R7 및 R8은 독립적으로 C1-4알킬; 및 C1-4알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R9는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    m1, m2 및 m3은 각각 0, 1 및 2로부터 선택되며;
    p2는 2 및 3으로부터 선택되고;
    p1 및 p3은 각각 1이며;
    R2는 수소; 메틸; 에틸; 프로프-2-일; 트리플루오로메틸; 시아노; 메톡시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 3,3,3-트리플루오로프로필; 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Het는 피리디닐; 피리미디닐; 1H-피롤릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 1H-이미다졸릴; 및 1H-피라졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 수소; C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬; (디플루오로사이클로프로필)메틸; (사이클로프로필)디플루오로메틸; 하이드록시C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; C1-4알킬옥시; 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-4알킬옥시; (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬옥시; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; (C1-4알킬)카보닐C1-4알킬; (C3-8사이클로알킬)카보닐C1-4알킬; 비치환된 페닐; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 페닐; 비치환된 벤질; 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 벤질; 비치환된 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로푸라닐메틸; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로피라닐메틸; 피리디닐메틸; 퀴놀리닐메틸; (NR10R11)C1-4알킬; 및 NR10R11로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 환 질소 원자와 함께, 화학식 (b-1), (b-2) 또는 (b-3)의 래디칼을 형성할 수 있고;
    각 R12, R13 및 R14는 독립적으로 C1-4알킬 및 C1-4알킬옥시로부터 선택되며;
    R15는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    q1, q2 및 q3은 각각 0, 1 및 2로부터 선택되며;
    s1은 2 및 3으로부터 선택되고;
    s2 및 s3은 각각 1이며;
    R5는 제 1 항에 정의된 바와 같은
    화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1은 화학식 (a-1)의 래디칼; 화학식 (a-2)의 래디칼; 비치환된 피리딘-3-일; 및 비치환된 피리딘-4-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    m1, m2 및 m3은 각각 0이며;
    p2는 2 및 3으로부터 선택되고;
    p1 및 p3은 각각 1이며;
    R4는 수소; C1-4알킬; 플루오로에틸; 플루오로프로필; 디플루오로에틸; 트리플루오로메틸; 트리플루오로에틸; (디플루오로사이클로프로필)메틸; 하이드록시C1-4알킬; C3-8사이클로알킬; (C3-8사이클로알킬)-C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-6알킬; C1-4알킬옥시; 트리플루오로메틸옥시; 트리플루오로에틸옥시; (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬옥시; (C1-4알킬옥시C1-4알킬)옥시; (C1-4알킬)카보닐C1-4알킬; (C3-8사이클로알킬)카보닐C1-4알킬; 비치환된 페닐; 할로겐에 의해 치환된 페닐; 비치환된 벤질; 할로겐에 의해 치환된 벤질; 비치환된 테트라하이드로푸라닐; 비치환된 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐메틸; 테트라하이드로피라닐메틸; 피리디닐메틸; 퀴놀리닐메틸; (NR10R11)C1-4알킬; 및 NR10R11로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, 또는 질소와 함께, 화학식 (b-1), (b-2) 또는 (b-3)의 래디칼일 수 있으며;
    R12는 C1-4알킬옥시이고;
    s1은 2이며;
    q1은 0 및 1로부터 선택되고;
    q2 및 q3은 각각 0이며;
    s2 및 s3은 각각 1이고;
    R15는 수소이며;
    R2, R3, Het 및 R5는 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은
    화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1은 비치환된 모르폴린-4-일; 비치환된 피리딘-3-일; 비치환된 피리딘-4-일 및 비치환된 피롤리딘-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 수소; 메틸; 에틸; 프로프-2-일; 트리플루오로메틸; 시아노; 메톡시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R3은 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 3,3,3-트리플루오로프로필; 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Het는 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 피리미딘-5-일; 1H-피롤-3-일; 1,3-옥사졸-4-일; 1,3-티아졸-5-일; 1H-이미다졸-5-일; 및 1H-피라졸-5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R4는 수소; 메틸; 에틸; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2-플루오로에틸; 3-플루오로프로필; 2,2-디플루오로에틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 2,2-디플루오로사이클로프로필메틸; 2-하이드록시에틸; 사이클로프로필; 사이클로프로필메틸; 메틸옥시; 1-메틸에틸옥시; 에틸옥시메틸; 2-메틸옥시에틸; 2-에틸옥시에틸; 3-메틸옥시프로필; 1-메톡시-1-메틸에틸; 1-에톡시-1-메틸에틸; 2-메톡시-2-메틸프로필; 2-(1-메틸에톡시)-에틸; 3-메톡시프로필; 2-메톡시프로필; 1-메톡시프로프-2-일; 1-메톡시부트-2-일; 2-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시-3-메틸부틸; 3-메톡시부틸; 2,2,2-트리플루오로에틸옥시; 사이클로프로필메틸옥시; (2-메틸옥시에틸)옥시; 2-메톡시-2-메틸프로필옥시; 2-옥소프로필; 3-옥소부틸; 2-사이클로프로필-2-옥소에틸; 4-플루오로페닐; 2-클로로벤질; 4-클로로벤질; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 테트라하이드로푸란-2-일메틸; 테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸; 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸; 피리딘-2-일메틸; 피리딘-3-일메틸; 피리딘-4-일메틸; 퀴놀린-2-일메틸; (1-메틸에틸)아미노; 피롤리딘-1-일; 피페라진-1-일; 모르폴린-4-일; 3-메톡시-피롤리딘-1-일; 2-피롤리딘-1-일에틸; 및 2-모르폴린-4-일에틸이고;
    R5는 수소 또는 플루오로인
    화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤-3-일]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
    2-메틸-3-[2-(2-메틸프로필)-5-티아졸릴]-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-[6-(2-메톡시에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-피리디닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-[6-(2-메톡시에톡시)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-(6-사이클로프로필-3-피리디닐)-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
    2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
    2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-3-[6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리디닐]-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-[6-(에톡시메틸)-3-피리디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진; 및
    3-[2-(2-메톡시에틸)-5-피리미디닐]-2-메틸-8-(4-모르폴리닐)-이미다조[1,2-a]피라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  8. 신경계, 정신과 또는 대사 장애 및 질환을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 6 항에 따른 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 정신과 질환; 불안장애; 운동장애; 기분장애; 신경변성 질환; 주의력 및/또는 인지 결핍을 증상으로 포함하는 장애 또는 상태; 약물중독 장애; 통증 및 대사장애 그룹으로부터 선택되는 질환을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 정신과 질환이 정신분열증 및 약물에 의해 유발되는 정신병중에서 선택되고; 불안장애가 강박장애 및 범불안장애중에서 선택되며; 운동장애가 헌팅턴병, 이상 운동증(dyskinesia) 및 파킨슨병중에서 선택되고; 기분장애가 우울증 및 양극성 장애중에서 선택되며; 신경변성 질환이 알츠하이머병 치매와 같은 치매중에서 선택되고; 주의력 및/또는 인지 결핍을 하나의 증상으로서 포함하는 장애 또는 상태가 주의력 결핍/과다활동장애; 약물 남용이며; 통증은 급성 및 만성 통증 상태, 극심한 통증, 난치성 통증, 신경병성 통증 및 외상 후 통증중에서 선택되고; 대사 장애는 당뇨병 및 비만중에서 선택되는 화합물 또는 약제학적 조성물.
  11. 제 8 항 내지 10 항중 어느 한항에 예시된 상태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 추가의 약제학적 제제와 조합된 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 따른 화합물.
  12. 약제학적으로 허용가능한 담체를 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 친밀히 혼합하는 것을 포함하는, 제 6 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  13. 제 8 항 내지 10 항중 어느 한항에 예시된 상태를 치료하거나 예방하는데 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서,
    (a) 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 따른 화합물, 및
    (b) 추가의 약제학적 제제를 포함하는 생성물.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120220581A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Janssen-Cilag, S.A. IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
CN103476757A (zh) 2011-02-18 2013-12-25 阿勒根公司 作为磷酸二酯酶10(pde10a)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
US8975276B2 (en) 2011-06-29 2015-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
RU2657540C2 (ru) 2012-06-26 2018-06-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств
CA2875057C (en) * 2012-07-09 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2015-01-22 Palobiofarma S.L Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
UA111696C2 (uk) 2013-05-02 2016-05-25 Пфайзер Інк. Похідні імідазотриазину як інгібітори рde10
WO2014200885A1 (en) * 2013-06-11 2014-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv PDE10a INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF TYPE II DIABETES
US9193736B2 (en) 2013-06-11 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica, Nv PDE 10a inhibitors for the treatment of type II diabetes
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
TWI723572B (zh) 2014-07-07 2021-04-01 日商第一三共股份有限公司 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
EA037361B1 (ru) 2016-06-16 2021-03-18 Янссен Фармацевтика Нв Производные бициклического пиридина, пиразина и пиримидина в качестве ингибиторов pi3k бета
BR112019004468A2 (pt) 2016-09-02 2019-05-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc estimulantes de sgc
CN110461827A (zh) 2017-03-29 2019-11-15 詹森药业有限公司 作为PI3K-β抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物
HUE056615T2 (hu) * 2017-10-18 2022-02-28 Incyte Corp Tercier hidroxicsoportokkal szubsztituált kondenzált imidazol-származékok mint PI3K-gamma inhibitorok
WO2020051169A1 (en) * 2018-09-05 2020-03-12 Incyte Corporation Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
CN110845426A (zh) * 2019-11-29 2020-02-28 都创(上海)医药科技有限公司 一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法
CN114989177B (zh) * 2022-07-11 2023-01-24 江西瑞威尔生物科技有限公司 一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺

Family Cites Families (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242513A (en) 1979-03-05 1980-12-30 Appleton Papers Inc. Lactone compounds containing a heterocyclic radical
US4507294A (en) 1982-03-08 1985-03-26 Schering Corp. Imidazo[1,2-a]pyrazines
US4376772A (en) 1981-12-09 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Use of piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines in sedation
WO1986007059A2 (en) 1985-05-25 1986-12-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Oxodiazine compounds
AU5921890A (en) 1989-06-13 1991-01-08 Smithkline Beecham Corporation Monokine activity interference
CA2060309A1 (en) 1989-06-13 1990-12-14 Alison M. Badger Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
KR910011852A (ko) 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
CA2084290A1 (en) 1990-06-12 1991-12-13 Jerry L. Adams Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
CA2098177A1 (en) 1990-12-13 1992-06-13 Jerry L. Adams Csaids
AU9169991A (en) 1990-12-13 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
CA2281525A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1999011643A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
KR20030016222A (ko) 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
EP1149583A3 (en) 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
HUP0301801A2 (hu) 2000-07-14 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo[1,2-a]pirazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2001295992A1 (en) 2000-10-24 2002-05-06 Sankyo Company Limited Imidazopyridine derivatives
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
EP1355916B1 (en) 2001-01-22 2007-01-10 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
ATE416175T1 (de) 2001-02-20 2008-12-15 Astrazeneca Ab 2-arylaminopyrimidine zur behandlung von mit gsk3 in zusammenhang stehenden erkrankungen
EP1373240B1 (en) 2001-03-14 2005-06-15 Eli Lilly And Company Retinoid x receptor modulators
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
US20030027820A1 (en) 2001-05-30 2003-02-06 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications V
US6806268B2 (en) 2001-05-30 2004-10-19 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma V
HUP0400266A2 (hu) 2001-06-21 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Imidazo[1,2-a]piridin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk herpeszvírus-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére
US7196095B2 (en) 2001-06-25 2007-03-27 Merck & Co., Inc. (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
WO2003031446A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Smithkline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
JP2005529067A (ja) 2002-01-22 2005-09-29 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体ｃｃｒ５モジュレータによるストレス応答の治療
US7491716B2 (en) 2002-03-05 2009-02-17 Eli Lilly And Company Purine derivatives as kinase inhibitors
WO2003089434A2 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Cellular Genomics, Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES METHOD OF MAKING AND METHOD OF USE THEREOF
JP2003313126A (ja) 2002-04-23 2003-11-06 Sankyo Co Ltd イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬
JP2004002826A (ja) 2002-04-24 2004-01-08 Sankyo Co Ltd 高分子イミダゾピリジン誘導体
JP2005530788A (ja) 2002-05-13 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド フェニル置換イミダゾピリジン類およびフェニル置換ベンズイミダゾール類
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
GB0217783D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200417547A (en) 2002-07-31 2004-09-16 Smithkline Beecham Corp Compounds
DE60309342T2 (de) 2002-08-09 2007-05-16 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzimidazole und benzothiazole als inhibitoren der map-kinase
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
US7312341B2 (en) 2002-09-09 2007-12-25 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
AU2003267087A1 (en) 2002-09-13 2004-04-30 Merck & Co., Inc. Fused heterobicyclo substituted phenyl metabotropic glutamate-5 modulators
AR041291A1 (es) 2002-09-19 2005-05-11 Schering Corp Imidazopiridinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina
TW200412967A (en) 2002-09-23 2004-08-01 Schering Corp Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
PE20050081A1 (es) 2002-09-23 2005-03-01 Schering Corp Nuevas imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas
US7576085B2 (en) * 2002-09-23 2009-08-18 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003271185A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use
BR0316363A (pt) 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
CA2507026A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
US7867629B2 (en) 2003-01-10 2011-01-11 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative and organic electroluminescent element employing the same
WO2004072080A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of hsp90 complex activity
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
WO2004075846A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US7041671B2 (en) 2003-04-02 2006-05-09 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
US20060100235A1 (en) 2003-04-11 2006-05-11 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2004103991A1 (fr) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
NZ544200A (en) 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
KR100553752B1 (ko) 2003-10-13 2006-02-20 삼성에스디아이 주식회사 이미다졸 고리 함유 화합물 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자
SG132683A1 (en) * 2003-10-15 2007-06-28 Osi Pharm Inc Imidazopyrazine tyrosine kinase inhibitors
US7148353B2 (en) 2003-10-28 2006-12-12 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a] pyridine anxiolytics
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005080355A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Neurogen Corporation Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
JP2005343889A (ja) 2004-05-06 2005-12-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd イミダゾピリジン誘導体
EP1765351B9 (en) 2004-06-09 2010-03-24 Oncalis AG Protein kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
JP4972804B2 (ja) 2004-08-31 2012-07-11 Ｍｓｄ株式会社 新規置換イミダゾール誘導体
AU2005295734A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
MX2007005125A (es) 2004-10-28 2007-07-04 Irm Llc Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de hedgehog.
CA2586259A1 (en) 2004-11-08 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel fused imidazole derivative
CA2587192A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
WO2006076131A2 (en) 2004-12-17 2006-07-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20080167314A1 (en) 2004-12-28 2008-07-10 Osamu Uchikawa Condensed Imidazole Compound And Use Thereof
CA2599987A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
MX2007011600A (es) 2005-03-21 2007-12-07 Lilly Co Eli Compuestos de imidazopiridazina.
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2006100119A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Glaxo Group Limited Derivatives of imidazo (1,2-a) pyridine useful as medicaments for treating gastrointestinal diseases
WO2006107784A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0513423D0 (en) 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT1904482E (pt) 2005-07-11 2011-04-01 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
WO2007025043A2 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2620223A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Abbott Laboratories Novel imidazo based heterocycles
CN101291582A (zh) * 2005-09-02 2008-10-22 艾博特公司 以咪唑为基础的新杂环化合物
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ES2340321T3 (es) 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.
WO2007036732A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JP2009515882A (ja) 2005-11-10 2009-04-16 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼを阻害するための方法
AR056785A1 (es) 2005-11-10 2007-10-24 Schering Corp COMPUESTOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINAS, uTILES COMO INHIBIDORES, REGULADORES O MODULADORES DE PROTEINQUINASAS
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2474546A1 (en) 2006-01-23 2012-07-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
JP2009524689A (ja) 2006-01-25 2009-07-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2007103760A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
US7557104B2 (en) 2006-06-06 2009-07-07 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
ITVA20060041A1 (it) 2006-07-05 2008-01-06 Dialectica Srl Uso di composti derivati amminotiazolici, di loro composizioni farmaceutiche, nel trattamento di malattie caratterizzate dalla anormale repressione della trascrizione genica, particolarmente il morbo di huntington
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
WO2008014219A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Smithkline Beecham Corporation Thiozolidinedione derivatives as p13 kinase inhibitors
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
WO2008030795A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Boards Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for inhibition of tyrosine kinases
EP2471529A3 (en) 2006-09-05 2012-10-10 Emory University Kinase Inhibitors for Preventing or Treating Pathogen Infection and Method of Use Thereof
WO2008030579A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
EP2068869A4 (en) 2006-10-06 2011-05-25 Abbott Lab NEW IMIDAZOTHIAZOLE AND IMIDAZOXAZOLE
CA2612656A1 (en) 2006-10-30 2008-04-30 Draxis Specialty Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(i) tetrafluoroborate
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
JP2010509328A (ja) 2006-11-08 2010-03-25 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼの阻害剤としてのイミダゾピラジン
EP2094707A1 (en) 2006-11-20 2009-09-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic matrix metalloprotease inhibitors
US7622584B2 (en) 2006-11-24 2009-11-24 Samsung Mobile Display Co., Ltd. Imidazopyridine-based compound and organic light emitting diode including organic layer comprising the imidazopyridine-based compound
MX2009005603A (es) 2006-12-04 2009-06-08 Astrazeneca Ab Compuestos de urea policiclicos antibacterianos.
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
AU2008205642B2 (en) 2007-01-12 2013-06-06 Msd K.K. Spirochromanon derivatives
US20080242862A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Calderwood David J Novel imidazo based heterocycles
JP2010522765A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
JP5374492B2 (ja) 2007-04-03 2013-12-25 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
KR20090130109A (ko) 2007-04-10 2009-12-17 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 Ｐ2ｘ7 길항제로서의 헤테로아릴 아미드 유사체
WO2008133192A1 (ja) * 2007-04-19 2008-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
EP2155753A1 (en) 2007-05-09 2010-02-24 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
EP2155758B1 (en) 2007-05-10 2012-08-22 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro[3,4-d]dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
BRPI0811898A2 (pt) 2007-06-01 2019-09-24 Glaxosmithkline Llc composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um neoplasma suscetível e um câncer em um mamífero, processo para preparar um composto, e, uso de um composto.
JP2010529195A (ja) 2007-06-14 2010-08-26 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼの阻害剤としてのイミダゾピラジン
KR101030007B1 (ko) 2007-06-15 2011-04-20 삼성모바일디스플레이주식회사 헤테로방향환 함유 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한유기 발광 소자
CA2690192A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
FR2918061B1 (fr) 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2918986B1 (fr) 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE493386T1 (de) 2007-07-27 2011-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Trans-3-aza-bicyclo-ä3.1.0ü-hexan-derivate
RU2010106878A (ru) 2007-07-31 2011-09-10 Шеринг Корпорейшн (US) Комбинация антимитотического агента и ингибитора аврора киназы как средство для лечения рака
EP2187883A2 (en) 2007-08-10 2010-05-26 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
AU2008288390A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Fused imidazoles for cancer treatment
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
WO2009060197A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
WO2009061856A1 (en) 2007-11-09 2009-05-14 The Salk Instituite For Biological Studies Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101952283B (zh) 2007-12-14 2013-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物
CN101904028A (zh) 2007-12-21 2010-12-01 出光兴产株式会社 有机电致发光元件
CA2710452A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Llc Imidazo [1,2-a] pyridine compounds
EP2235019A1 (en) 2007-12-21 2010-10-06 Wyeth LLC Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver x receptors
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009097233A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
ATE555116T1 (de) 2008-02-26 2012-05-15 Merck Sharp & Dohme Ahcy-hydrolasehemmer zur behandlung von hyperhomocysteinämie
CA2716856C (en) 2008-03-20 2013-02-19 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
JP5637982B2 (ja) 2008-04-09 2014-12-10 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤
DE102008017853A1 (de) 2008-04-09 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
SI2937350T1 (en) 2008-04-23 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. 1'-SUBSTITUTED CARBON-NUCLEOUS ANALOGS FOR ANTIVIRUSAL TREATMENT
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
EP2300470A2 (en) 2008-05-19 2011-03-30 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as gaba-a receptor modulators
CA2726262A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators
AR072008A1 (es) 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
WO2010002985A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Ptc Therapeutics, Inc. Bmi-1 protein expression modulators
JP5640006B2 (ja) 2008-07-14 2014-12-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素および／またはサイクリン依存性キナーゼの縮合複素環式阻害剤
JP2011529073A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ調節因子として有用な縮合ヘテロ環化合物
JP5576370B2 (ja) 2008-08-06 2014-08-20 ファイザー・インク Ｃｈｋ−１阻害剤としての６置換２−ヘテロシクリルアミノピラジン化合物
FR2934994B1 (fr) 2008-08-12 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de 2-alkyl-6cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidaz°1,2-b! pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2010033906A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 President And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP5416944B2 (ja) 2008-10-23 2014-02-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
WO2010059838A2 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
GB0822981D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
JP5210187B2 (ja) 2009-01-22 2013-06-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
EP2210891A1 (en) 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US8367222B2 (en) 2009-02-27 2013-02-05 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescent device
US8729074B2 (en) 2009-03-20 2014-05-20 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
KR20120007496A (ko) 2009-03-24 2012-01-20 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 유기 전기발광 소자
AU2010238361B2 (en) 2009-04-16 2015-08-06 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
TW201107329A (en) 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
JP5709752B2 (ja) 2009-08-19 2015-04-30 出光興産株式会社 芳香族アミン誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
EP2502908B1 (en) 2009-11-16 2018-01-03 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Aromatic amine derivative, and organic electroluminescent element comprising same
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10

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