CN101291582A - 以咪唑为基础的新杂环化合物 - Google Patents
以咪唑为基础的新杂环化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及新的式(I)咪唑并吡嗪以及咪唑并嘧啶化合物，其中各变量如说明书中定义。式(I)化合物可用作激酶抑制剂，因此将能用于治疗某些病症与疾患，尤其是炎症性病症与疾患以及增生性病症与疾患，例如癌症。
Description
相关申请
本申请为部分继续申请，要求享有2005年9月2日提交的申请号为60/714,016的美国临时专利申请以及2006年8月14日提交的申请号为60/837,560的美国临时专利申请的优先权。
发明背景
发生在特定氨基酸残基上的蛋白质磷酸化作用对于包括细胞周期进行与分裂、信号转导以及细胞凋亡在内的多种细胞过程的调控是重要的。磷酸化通常是末端磷酸基从ATP转移到蛋白质底物上的反应。磷酸基转移到靶底物中的特定结构是酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基。由于这些氨基酸残基是磷酰基转移的靶结构，因而这些蛋白激酶通常被称作酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶。发生在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化反应以及反磷酸化反应与多种细胞过程有关，这些过程是多种胞内信号的应答、细胞功能的调控以及细胞过程的激活或失活的基础。蛋白激酶的级联反应常常参与胞内信号的转导，而且是实现细胞过程必不可少的。由于他们普遍存在于这些过程中，因此这些蛋白激酶可以以完整的质膜部分或以胞质酶的形式获得或者集中在核内，他们通常作为酶复合体的组分。在很多情形下，这些蛋白激酶是确定细胞内何时何地发生细胞过程的酶与结构蛋白复合体的基本成分。在知道了蛋白激酶功能的重要性与多样性的情形下，对于磷酸化反应的改变与多种疾病如癌症、糖尿病、炎症以及高血压有关也就不足为奇。
因此需要发现能特异性抑制异常或不适当的细胞增殖、信号传导、分化、蛋白质生成或代谢过程中涉及的蛋白激酶的有效小分子。具体地讲，是需要发现能特异性抑制激酶功能的方法与化合物，这些激酶与免疫调控或增殖性疾病有关。
本发明提供能抑制一种或多种S/T激酶或受体或非受体酪氨酸激酶的新化合物。本发明的化合物能够影响细胞因子抑制活性。
对于其中一种或多种细胞因子的生成或活性产生过度或失控情形的疾病，使用细胞因子介导疾病和细胞因子的抑制、阻止和拮抗作用表达。这些细胞因子的实例包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。仍然需要能用于治疗细胞因子介导疾病并且因此能抑制、阻止或拮抗细胞因子(例如TNF、IL-1、IL-6和IL-8)的生成或活性的化合物。
已有报道指出，在多种炎性和自身免疫疾病中，p38 MAP激酶(p38，也称作CSBP或SAPK)信号通路是造成前炎性细胞因子(例如TNF，IL-1，IL-6，IL-8)表达增高的原因(参见J.C.Lee，Nature Reviews Drug Discovery2003，2，717-726和其中所引用的文献)。已经证明多种细胞应激物因子例如渗透压休克、紫外线、游离基、细菌毒素、病毒、各种细胞因子、各种趋化因子可以激活这一通路，由此介导若干细胞因子(包括但不限于TNF、IL-1、IL-6和IL-8)的表达。在骨髓血统的细胞如巨噬细胞和单核细胞中，IL-1和TNFα被转录用于应答p38的激活。这些及其它细胞因子的后续翻译与分泌在邻近组织以及白细胞的浸润全过程中引起局部或全身性的炎症反应。虽然这种反应是对细胞应激因子的正常生理反应部分，但急性或慢性细胞应激因子会导致前炎性细胞因子的过度或失控表达。其结果会再导致组织损伤，通常会引起疼痛和衰竭。(参见G.Panayi，N Engl J.Med 2001，344(12)，907；J.Smolen Natrue Reviews DrugDiscovery 2003，2，473以及其中所引用的文献)。四种已知的p38 MAP激酶的同工型(p38α，β，γ，δ)各自表现出不同的表达水平、组织分布和调控情况，从而也支持它们与多种疾病的病因学有关的论点。
多种实体肿瘤块的大小通过包括内皮细胞在内的恶性细胞和基质细胞的增殖而增大。为了能使肿瘤的直径长到大于2-3mm，就必需生成脉管系统，即一种被称为血管生成的过程。已经证明选择性的p38抑制剂能抑制血管生成(参见J.R.Jackson，J.Pharmacol Exp.Therpaeutics，1998，284，687)。由于血管生成是实体肿瘤块增大的关键组元，研发用于抑制该过程的新的p38激酶抑制剂代表有希望的抗肿瘤治疗方法。本发明的化合物也可以用于抑制易感肿瘤的生长(参见R.M.Schultz，Potentialof p38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer(潜在的癌症治疗物p38 MAP激酶抑制剂)，In:E.Jucker(编者)，Progress in Drug Research2003，60，59-92。本申请中使用的术语“易感肿瘤”包括人类癌症如恶性黑瘤，结肠直肠癌，围癌，乳腺癌和非小细胞肺癌。
此外，p38激酶抑制剂在治疗某些病毒性病症如流感(J Immunology，2000，164，3222)、鼻病毒(J.Immunology，2000，165，5211)和HIV(Proc.Nat.Acad.Scl，1998，95，7422)的方面是有效的。
总而言之，有多种p38激酶抑制剂正在用于各种疾病治疗的活性研究中(Boehm，Adams Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10(1)，25-37)。但对该领域的治疗而言，仍然需要能抑制细胞因子的化合物，亦即能够抑制p38激酶的化合物。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物，实施方案IA，
其药学上可接受的盐，其代谢物，其异构体或前药，其中
Z为任选取代的芳基或杂芳基；
X和Y各自独立地为N，CR4或N-氧化物，条件是X和Y不能同时是CR4或者X和Y不能同时是N-氧化物；
A为N，CR4或N-氧化物；
R1和R10各自独立地为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基，或者
R1和R10各自独立地选自任选取代的以下基团：芳氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、芳基、-CO2(C1-C6)烷基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、S(O)(n)烷基、-NHCOR5、-NHSO2R5、-N((C1-C4)烷基)COR5、-N((C1-C4)烷基)SO2R5、NR5R6、O(C1-C6)烷基-R7和(C1-C6)烷基R7；
Q是N(R2)，O，S或价键；
L是价键，(C1-C6)烷基，C(O)，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-，SO或SO2；
R3选自H，-C(O)NR5R6、-NR2C(O)R5，-NR2C(O)2R5，C(O)OR2，
R3选自任选取代的以下基团：芳基、杂环基、杂环基烷基芳基、1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷和氮杂二环[2.2.2]辛烷；或者
R3选自任选取代的以下基团：(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基；
其中所述(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OR2、OR2或N(R2)2取代；
R2每次出现时独立为H或(C1-C4)烷基；
R4为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基；或者
R4选自任选取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、杂环基、芳基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-S(O)(n)烷基、-NR2COR5、-NR2SO2R5、-NR5R6、-CO2(C1-C6)烷基、-N((C1-C4)烷基)CO-R5、或-N((C1-C4)烷基)SO2-R5；
R5和R6各自独立地为H，或者独立地选自任选取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)羟基烷基、(C2-C6)氨基烷基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；或者
R5和R6与他们连接的N原子一起形成任选取代的杂芳基或杂环基环；
R7为CF3，NR5R6，OH，(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
m为0，1或2；
n为0，1，2；以及
p为1，2，3或4。
式(I)化合物的优选实施方案(称为实施方案IB)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中Z为任选取代的芳基。
上述任一项实施方案的优选实施方案(称为实施方案IC)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，
R1为H，Cl，甲氧基，甲基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2，OCH2CF3，OCH2-环丙基，CH2-环丙基，NHCH3，N(CH3)2，NH2，OCH2CH2OCH3，OCH2CH(CH3)2或环丙基；
R10为H；
X为N或N-氧化物；
Y为CR4；
Z为任选取代的萘基或任选取代的苯基，其中一个或多个取代基选自F、Cl、CF3和CH3；
A为N；
Q为N(R2)；
L为价键，CH(CH3)，(C1-C4)烷基或C(O)；
R3选自任选取代的以下基团：(C2-C5)烷基，环丙基，环戊基和环己基，其中所述烷基、环丙基、环戊基和环己基任选被一个或多个的烷基、OR2或N(R2)2取代；或者
R3选自NHC(O)R5或任选取代的以下基团：氮杂庚环基、苯基、哌啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、噻吩基、C(O)OR2、四氢吡喃基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷、氮杂二环[2.2.2]辛烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、
其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2、NR2、S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH、甲基、氧代和COOH；
R2为H，甲基或叔丁基；
R4为H，甲基，乙基，OCH3或Cl；以及
R5为甲基或OC(CH3)3。
上述任一项实施方案的优选实施方案(称为实施方案ID)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2，OCH2CF3，OCH2-环丙基，CH2-环丙基，NHCH3，N(CH3)2，NH2，OCH2CH2OCH3或OCH2CH(CH3)2；
X为N；
Z为未取代的萘基或任选被一个或多个F、Cl、CF3或甲基取代的苯基；
L为价键，CH(CH3)或CH2；
R3选自任选取代的以下基团：环丙基、环戊基、环己基和(C3-C5)烷基，其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2和N(R2)2；或者
R3选自任选取代的以下基团：苯基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻吩基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、
其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2、S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH、甲基和COOH；
R2为H或叔丁基；以及
R4为H，甲基，或乙基。
上述任一项实施方案的优选实施方案(称为实施方案IE)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，乙基，OCH(CH3)2或CH2-环丙基；
Y为CH；
Z为任选被一个或多个F、Cl、CF3或甲基取代的苯基；
其中取代基可以位于间位、对位或二取代的邻位、对位；
R3选自未取代的环丙基、未取代的苯基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的噻吩基、
被一个或多个烷基、烷基-OR2或OR2取代的(C3-C5)烷基以及被S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH或COOH取代的哌啶基；和
R2为H或叔丁基。
上述任一项实施方案的优选实施方案(称为实施方案IF)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，OCH(CH3)2或-CH2-环丙基；
Q为N(H)；
L为价键或CH(CH3)；以及
R3选自未取代的环丙基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的苯基、
和哌啶基，其中哌啶基被S(O)2-CH3或C(O)CH3取代。
上述任一项实施方案的优选实施方案(称为实施方案IG)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中的化合物为以下化合物：
本发明进一步涉及式(I)化合物
其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中
Z为任选取代的芳基或杂芳基；
X和Y各自独立地为N，CR4或N-氧化物，条件是X和Y不能同时是CR4或者X和Y不能同时是N-氧化物；
A为N，CR4或N-氧化物；
R1和R10各自独立地为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基，或者
R1和R10各自独立地选自任选取代的以下基团：芳氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、芳基、-CO2(C1-C6)烷基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、S(O)(n)烷基、-NHCOR5、-NHSO2R5、-N((C1-C4)烷基)COR5、-N((C1-C4)烷基)SO2R5、NR5R6、O(C1-C6)烷基-R7和(C1-C6)烷基R7；
Q是N(R2)，O，S或价键；
L是价键，(C1-C6)烷基，C(O)，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-，SO或SO2；
R3选自H，-C(O)NR5R6、-NR2C(O)R5，-NR2C(O)2R5
R3选自任选取代的以下基团：芳基、杂环基、杂环基烷基芳基、1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷，氮杂二环[2.2.2]辛烷，(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基；
其中所述(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OR2、OR2或N(R2)2取代；
R2每次出现时独立为H或(C1-C4)烷基；
R4为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基；或者
R4选自任选取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、杂环基、芳基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-S(O)(n)烷基、-NR2COR5、-NR2SO2R5、-NR5R6、-CO2(C1-C6)烷基、-N((C1-C4)烷基)CO-R5、或-N((C1-C4)烷基)SO2-R5；
R5和R6各自独立地为H，或者独立地选自任选取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)羟基烷基、(C2-C6)氨基烷基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；或者
R5和R6与它们连接的N原子一起形成任选取代的杂芳基或杂环基环；
R7为CF3，NR5R6，OH，(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
m为0，1或2；
n为0，1，2；以及
p为1，2，3或4。
式(I)化合物的优选实施方案(称为实施方案1)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中Z为任选取代的芳基。
式(I)化合物的优选实施方案(称为实施方案2)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中R1为H，甲氧基，甲基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2，OCH2CF3，OCH2-环丙基，CH2-环丙基，NHCH3，N(CH3)2，NH2，OCH2CH2OCH3，OCH2CH(CH3)2或环丙基；R10为H；X为N或N-氧化物；Y为CR4；Z为任选取代的萘基或任选取代的苯基，其中一个或多个取代基选自F、Cl、CF3和CH3；A为N；Q为N(R2)；L为价键，CH(CH3)，(C1-C4)烷基或C(O)；R3选自任选取代的以下基团：(C2-C5)烷基、环丙基、环戊基和环己基，其中所述烷基、环丙基、环戊基和环己基任选被一个或多个的烷基、OR2或N(R2)2取代；或者R3选自NHC(O)R5或任选取代的以下基团：氮杂庚环基、苯基、哌啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、噻吩基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷、氮杂二环[2.2.2]辛烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、
其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2、NR2、S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH、甲基、氧代和COOH；R2为H，甲基或叔丁基；R4为H，乙基，OCH3或Cl；以及R5为甲基或OC(CH3)3。
式(I)化合物的优选实施方案(称为实施方案3)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中R1为H，甲氧基，甲基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2，OCH2CF3，OCH2-环丙基，CH2-环丙基，NHCH3，N(CH3)2，NH2，OCH2CH2OCH3或OCH2CH(CH3)2；X为N；Z为未取代的萘基或任选被一个或多个F、Cl、CF3或甲基取代的苯基；L为价键，CH(CH3)或CH2；R3选自任选取代的以下基团：环丙基、环戊基、环己基和(C3-C5)烷基，其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2和N(R2)2；或者R3选自任选取代的以下基团：苯基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻吩基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷和氮杂二环[3.2.1]辛烷或
其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2、S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH、COOH和甲基；
R2为H或叔丁基；以及R4为H或乙基。
式(I)化合物的优选实施方案(称为实施方案4)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中R1为H，甲氧基，甲基，乙基，OCH(CH3)2或CH2-环丙基；Y为CH；Z为任选被一个或多个F、Cl、CF3或甲基取代的苯基；其中取代基可以位于间位、对位或二取代的邻位、对位；R3选自未取代的环丙基、被一个或多个烷基、烷基-OR2或OR2取代的(C3-C5)烷基、未取代的苯基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的噻吩基以及被S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH或COOH取代的哌啶基；和R2为H或叔丁基。
式(I)化合物的优选实施方案(称为实施方案5)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，
R1为H，甲氧基，甲基，OCH(CH3)2或-CH2-环丙基，Q为N(H)；
L为价键或CH(CH3)；以及R3选自未取代的环丙基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的苯基、
和哌啶基，其中该哌啶基被S(O)2-CH3或C(O)CH3取代。
式(I)化合物的优选实施方案(称为实施方案6)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中该化合物为以下化合物：
本发明进一步涉及式(I)化合物(称为实施方案A)
其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中
Z为任选取代的芳基或杂芳基；
X和Y各自独立地为N，CR4或N-氧化物，条件是X和Y不能同时是CR4或者X和Y不能同时是N-氧化物；
A为N或CR4；
R4为H，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，硝基，氨基，芳氧基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，杂环基，芳基，-CONR5R6，-SO2NR5R6，-S(O)(n)烷基，-NR2COR5，-NR2SO2R5，或-NR5R6；
R1和R10各自独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基，氨基，芳氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，杂环基，芳基，-CO2(C1-C6)烷基，-CONR5R6，-SO2NR5R6，S(O)(n)烷基，-NHCOR5，-NHSO2R5，-N((C1-C4)烷基)COR5，-N((C1-C4)烷基)SO2R5，或NR5R6；
R5和R6各自独立地为H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)羟基烷基，(C2-C6)氨基烷基，(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基；
或者R5和R6与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基环；
Q是N(R2)O，S或价键；
R2为H或(C1-C4)烷基；
L是价键，(C1-C4)烷基，C(O)，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-或SO2；
R3为H，任选被一个或多个OR2或N(R2)2取代的(C1-C6)烷基，任选被一个或多个OR2或N(R2)2取代的(C3-C8)环烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂环基；和
N为0，1，2。
实施方案A的优选实施方案(称为实施方案B)，其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，
其中Z选自任选取代的以下基团：苯基、萘基、氮杂吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻吩基，苯并噁二唑基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，异二氢氮杂茚基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2，3-d]嘧啶基，吡唑并[3，4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，三唑基，噻唑基，四氢吲哚基，四唑基，噻二唑基，噻吩基，硫吗啉基，噻吩基，三唑基和托烷基。
在实施方案C的优选实施方案(称作实施方案D)中，Z为任选取代的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基。
在实施方案D的优选实施方案(称作实施方案E)中，Z为任选被一个或多个各自独立选自F、Cl、甲基、CF3和OCF3的取代基取代的苯基或萘基。
在实施方案E的优选实施方案(称作实施方案F)中，Z为任选取代的苯基，其可在间位或对位位置上被F、Cl、甲基、CF3和OCF3取代。
上述任一项实施方案的优选实施方案，其中R1为H或卤素。
上述任一项实施方案的优选实施方案，其中R10为H，卤素或-NR5R6。
上述任一项实施方案的优选实施方案，其中R10为H。
上述任一项实施方案的优选实施方案，其中A为N。
上述任一项实施方案的优选实施方案，其中R2为H。
上述任一项实施方案的优选实施方案，其中L为价键或CO。
上述任一项实施方案的优选实施方案，其中R3为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C(H)(CH3)苯基，-C(H)(CH2CH3)苯基，哌啶基，或N-酰基哌啶基。
本发明的其它实施方案公开在本说明书中。
发明详述
蛋白激酶是一大类超过500种的各种不同酶，包括致癌基因、生长因子受体、信号转导中间物、细胞凋亡相关激酶和依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶。它们负责将磷酸基转移到特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基上，并且依据它们的底物特异性而被广义地分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶(S/T激酶)是蛋白质激酶中一个大的亚家族，其特异性地将磷酸基转移到特定丝氨酸或苏氨酸残基的端羟基部分(Hanks等，(1988)Science，241：42-52)。大量的S/T激酶家族成员参与炎症的信号传导、肿瘤生长或细胞转化。例如，促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是S/T激酶，其在Toll样受体(TLRs)(如TLR4)、生长/存活受体(例如EGF)和死亡受体(如TNF受体)的信号级联放大过程中作为中间物。已有人指出MAPKs如胞外信号调节激酶(ERK1-2)、p38α、c-JunN端激酶(JNK)或MAPKAP-K2(MK2)的活化可以在细胞如单核细胞/巨噬细胞中传导信号，结果导致在细胞外产生前炎性细胞因子如TNF。
已有报道指出，在多种炎性和自身免疫疾病中，p38 MAP激酶(p38，也称作CSBP或SAPK)信号通路是造成前炎性细胞因子(例如TNF，IL-1，IL-6，IL-8)表达增高的原因(参见J.C.Lee，Nature Reviews Drug Discovery2003，2，717-726及其中引用的文献)。已经证明多种细胞应激物因子例如渗透压休克、紫外线、游离基、细菌毒素、病毒、各种细胞因子、各种趋化因子可以激活这一通路，且因而能介导多种细胞因子的表达，包括但不限于TNF、IL-1、IL-6和IL-8。在骨髓血统的细胞如巨噬细胞和单核细胞中，IL-1和TNFα被转录用于应答p38的激活。这些及其它细胞因子的后续翻译与分泌在邻近组织中以及通过白细胞的浸润作用引起局部或全身性的炎症反应。虽然这种反应是对细胞应激因子的正常生理反应部分，但急性或慢性细胞应激因子会引起前炎性细胞因子的过度或失控表达。其结果导致组织损伤，通常会引起疼痛和衰竭。(参见G.Panayi，N Engl J.Med 2001，344(12)，907；J.Smolen Natrue Reviews DrugDiscovery 2003，2，473以及其中所引用的文献)。四种已知的p38 MAP激酶的同工型(p38α，β，γ，δ)分别表现出不同的表达水平、组织分布和调控情况，此点支持它们与多种疾病的病因学有关的论点。
总而言之，有多种p38激酶抑制剂正在用于各种疾病治疗的活性研究中(Boehm，Adams Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10(1)，25-37)。但对该领域的治疗而言，仍然需要能抑制细胞因子的化合物，亦即能够抑制p38激酶的化合物。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是催化细胞蛋白中特定酪氨酸残基磷酸化的酶.这些底物蛋白(通常是酶自身)的这种翻译后修饰充当调节细胞增殖、激活或分化的分子开关(有关综述参见Schlessinger和Ulrich，1992，Neuron 9：383-391)。已经在多种疾病包括良性和恶性增殖性疾病以及由免疫系统的不当激活引起的疾病(例如自身免疫病)、同种移植物排斥和移植物抗宿主病中，观察到PTK活性异常或过高。另外，内皮细胞特异性受体PTKs(例如KDR和Tie-2)介导血管生成过程，并因此参与支持癌症和涉及不当血管形成的其它疾病(例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性所致的脉络膜新血管形成、牛皮癣、关节炎、早产儿视网膜病和婴儿血管瘤)的发展。
酪氨酸激酶可以是受体型(具有胞外、垮膜和胞内的结构域)或非受体型(全部在细胞内)。
受体酪氨酸激酶(PTKs)包括具有多样生物活性的垮膜受体大家族。目前，已经鉴定出至少19种不同的RTK亚家族。受体酪氨酸激酶(PTK)家族包括对于多种细胞类型的生长和分化呈关键性的受体(Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.57：433-478；Ullrich和Schlessinger，Cell61：243-254，1990)。RTKs的内在功能在配体结合时被激活，导致受体和多种细胞底物的磷酸化，随后产生多种细胞反应(Ullrich&Schlessinger，1990，Cell 61：203-212)。因此，受体酪氨酸激酶介导的信号转导由与特定生长因子(配体)的胞外相互作用启动，随后通常是受体二聚化、刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性和受体的转磷酸化。从而产生胞内信号转导分子的结合部位，导致与多种能促进适当细胞反应(例如细胞分裂、分化、代谢效应、和胞外微环境的变化，参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 9：1-20)的胞质信号分子形成复合物。
非受体酪氨酸激酶代表缺乏胞外和垮膜序列的细胞酶的集合。已经鉴定出超过24种非受体酪氨酸激酶个体，包括11个亚家族(Src，Frk，Csk，Abl，Zap70，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack和LIMK)。非受体酪氨酸激酶的Src亚家族由最多数量的PTKs组成，包括Src，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk。Src亚家族酶已经与致癌及免疫反应有关。有关非受体酪氨酸激酶的更详细论述参见Bohlen 1993，Oncogene 8：2025-2031，该文献在此引入用作参考。
已经发现多种激酶(无论是受体或非受体酪氨酸激酶还是S/T激酶)参与涉及多种疾病的细胞信号通路，包括免疫调控、炎症或增殖性疾病如癌症。
本发明的一个相关方面提供一种在罹患p38活性受损之病症的人体中抑制p38的方法，其包括对该人体给药式(I)化合物，以便在人体中抑制p38活性，实现治疗效果。
已知多种自身免疫病和与慢性炎症相关的疾病、以及急性反应与p38MAP激酶的活化和炎性细胞因子的过度表达或失调有关。本发明化合物可用于治疗炎性病症，包括(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、败血症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎性肠病、Crohn病、狼疮、多发性硬化、少年慢性关节炎、Lyme关节炎、反应性关节炎、败血性关节炎、脊椎关节病和全身红斑狼疮。
本发明的化合物也适用于治疗心血管疾病，如急性心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、病毒性心肌炎、心脏同种移植排斥以及与败血病有关的心机能失调。此外，本发明化合物还可以用于治疗中枢神经系统疾病如细菌性脑膜炎、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病。
本发明化合物也适用于治疗人类的眼病，癌症，实体瘤，肉瘤，纤维肉瘤，黑素瘤，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，神经胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，恶性畸胎瘤，癌症如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌与造血性恶性病(白血病和淋巴瘤)，卡波济氏肉瘤，Hodgkin病，淋巴瘤，脊髓瘤，白血病，恶性腹水，造血性癌症Crow-Fukase(POEMS)综合症，糖尿病性病症如胰岛素依赖性糖尿病性青光眼，糖尿病性视网膜病或微血管病变，镰状细胞性贫血，慢性炎症，滑膜炎，肾小球肾炎，移植排斥，Lyme病，冯-希伯-林德病(von Hippel Lindau病)，Paget病，纤维变性，结节病，硬化，甲状腺炎，高粘滞性综合症，Osler-Weber-Rendu病，慢性阻塞性肺病，哮喘或烧伤后水肿，创伤，辐射，中风，低氧症，局部缺血，卵巢过度刺激综合症，子痫前期，月经过多，子宫内膜炎，肺高血压，婴儿血管瘤，或由单纯性疱疹、带状疱疹、人免疫缺陷病毒、副豆病毒、原虫或弓形体虫引起的感染，眼睛或斑水肿，眼睛新血管病，巩膜炎，角膜放射状切除术，葡萄膜炎，玻璃体炎，近视，眼凹，慢性视网膜剥离，激光治疗后并发症，结膜炎，Stagardt病，Eales病，视网膜病，黄斑变性，再狭窄，局部缺血/再灌注损伤，血管阻塞，颈动脉阻塞性病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，胰岛素依赖性糖尿病，变应性疾病，皮炎硬皮病，移植物抗宿主病，器官移植排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)，与器官移植有关的急性或慢性免疫病，肉样瘤病，播散性血管内凝血，川崎病，肾病综合症，慢性疲劳综合症，格内氏肉芽肿病，Henoch-Schoenlein紫斑症，肾脏微血管炎，慢性活性肝炎，败血性休克，中毒性休克综合症，败血病综合症，恶病质，传染性疾病，寄生虫病，获得性免疫缺陷综合症，急性横贯性脊髓炎，Huntington舞蹈症，中风，原发性胆汁性肝硬变，溶血性贫血，恶性肿瘤，Addison病，散发性病，I型多腺缺乏症与II型多腺缺乏症，Schmidt综合症，成人(急性)呼吸窘迫综合症，脱发，局部性脱发，血清阴性关节病，关节病，Reiter病，牛皮癣性关节病，溃疡性结肠炎关节病，肠病性滑膜炎，与衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌有关的关节病，粥样硬化病/动脉硬化，特应性变态反应，自体大疱病，寻常性天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，线性IgA病，自身免疫溶血性贫血，Coombs阳性溶血性贫血，获得性恶性贫血，青少年恶性贫血，肌痛性脑炎/Royal Free病，慢性粘膜皮层念珠菌病，巨细胞动脉炎，原发性硬化肝炎，隐原性自身免疫肝炎，获得性免疫缺陷病综合症，获得性免疫缺陷相关疾病，乙型肝炎，丙型肝炎，普通可变性免疫缺陷(普通可变性血中丙种球蛋白缺少症)，扩张性心肌病，女性不孕，卵巢衰竭，卵巢早期衰竭，纤维变性肺病，慢性创伤愈合，隐原性纤维化肺泡炎，炎症后间质性肺病，间质性肺炎，与缔结组织病相关的间质性肺病，混合性缔结组织病相关性肺病，与全身性硬化有关的间质性肺病，与类风湿性关节炎有关的间质性肺病，与全身性红斑狼疮相关的肺病，与皮肤肌炎/多肌炎有关的肺病，Sjogren病相关性肺病，与僵直性脊椎炎相关的肺病，脉管扩散性肺病，与含铁血黄素沉着病相关的肺病，药物诱发的间质性肺病，放射性纤维化，闭塞性毛细支气管炎，慢性嗜酸性肺炎，淋巴细胞浸润性肺病，感染性间质性肺病，痛风性关节炎，自身免疫关节炎，1型自身免疫性关节炎(传统自身免疫或类狼疮性肝炎)，2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗体肝炎)，自身免疫介导的低血糖症，伴有黑棘皮症的B型胰岛素抗性，甲状旁腺机能减退，与器官移植相关的急性免疫病，与器官移植相关的慢性免疫病，骨关节病，原发性硬化胆管炎，1型牛皮癣，2型牛皮癣，自发性白血球减少症，自身免疫性中性白血球减少症，NOS肾病，肾小球肾炎，Lyme病，盘状红斑狼疮，自发性或NOS男性不育症，精子自身免疫症，多发性硬化(所有亚型)，交感神经性眼炎，继发于缔结组织病的肺高血压，急性或慢性疼痛(不同类型的疼痛)，Goodpasture综合症，肺部发病性结节性多动脉炎，急性风湿热，类风湿脊椎炎，Still病，全身性硬化，Sjogren综合症，Takayasu病/动脉炎，自身免疫性血小板减少症，自发性血小板减少症，自身免疫性甲状腺疾病，甲状腺机能亢进，甲状腺肿性自身免疫甲状腺机能减退(Hashimoto病)，萎缩性自身免疫性甲状腺机能减退，原发性粘液水肿，晶状体源性葡萄膜炎，原发性脉管炎，白斑症，急性肝病，慢性肝病，酒精性肝硬变，酒精诱发的肝损伤，胆汁阻滞(choleosatatis)，特异性肝病，药物诱发的肝炎，非酒精性脂肪肝炎，过敏与哮喘，B类链球菌(GBS)感染，精神病(例如抑郁症和精神分裂症)，Th2型和Th1型介导的疾病，以及涉及不当血管化的疾病，例如糖尿病性视网膜病，早熟性视网膜病，年龄相关性黄斑变性所致的脉络膜新血管增生化，和幼儿血管瘤。另外，这类化合物可以用于治疗诸如腹水、积液和渗出液的病变，包括例如斑状水肿、脑水肿、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、增生性疾病如再狭窄、纤维变性疾病如肝硬化和动脉粥样硬化、肾小球膜细胞增生病变如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合症和肾小球病变、心肌血管生成、冠状动脉与大脑侧突、局部缺血性四肢血管生成、局部缺血/再灌注损伤、与胃溃疡螺旋杆菌相关的疾病、病毒诱发的血管生成病、子痫前期、月经过多、猫爪热、潮红、新血管性青光眼和视网膜病，如与糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病或年龄相关性黄斑变性有关的那些疾病。此外，这些化合物还可以作为活性剂用于抗过度增生性疾病如甲状腺增生(尤其是Grave病)和囊肿(如以多囊性卵巢综合症(Stein-Leventhal综合症)为特征的卵巢基质过度血管化和多囊性肾病，因为对于生长和/或新陈代谢而言这些疾病需要血管细胞发生增生。
本发明的式(I)化合物可以单独使用或与其它另一种治疗剂联合使用来治疗这些疾病。应当理解，本发明化合物可以单独使用或与其它物质如治疗剂联合使用，这些其它物质可由本领域技术人员依据预定目的加以选择。例如，这些其它物质也可以是本领域已知适于治疗本发明化合物可治疗的疾病或病症的治疗剂。这些其它物质也可以是可赋予该治疗组合物有利性质的物质，例如能影响组合物粘度的物质。
进一步应当理解的是，包括在本发明范围内的联用药物是那些适用于其预定目的的联用药物。下文给出的物质仅供说明，而非用来加以限制。构成本发明一部分的联用药物可以是本发明化合物与至少一种选自以下的其它药剂的组合。如果这种组合能使所形成的组合物实现其预定功能，则这种联用药物也可以包括多于一种的其它药剂，例如两种或三种其它药剂。
优选的联用药物是非甾体抗炎药(也称作NSAIDS)，其包括如布洛芬的药物。其它优选的联用药物是包括强的松龙在内的皮质甾类；通过与本发明的p38抑制剂联合使用减少治疗患者需要的类固醇剂量，能够降低甚至消除众所周知的类固醇副作用。可以与本发明式(I)化合物联合使用的类风湿性关节炎治疗剂的非限制性实例包括下列：细胞因子抑制性消炎药(CSAIDs)；其它人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF和PDGF。本发明的S/T激酶抑制剂可以与细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或它们的配体包括CD154(gp39或CD40L)的抗体联合使用。
优选的治疗剂联用药物可在自身免疫和后续的炎症级联反应中的不同时刻进行干扰；优选的实例包括TNF拮抗剂，如嵌合性人源化或人类TNF抗体，D2E7(HUMIRATN)，(PCT公开WO 97/29131)，CA2(REMICADETM)，CDP 571与可溶性p55或p75 TNF受体，其衍生物，(p75TNFR1G(ENBRELTM)或p55TNFR1gG(Lenercept)，以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂，同样，IL-1抑制剂(白介素-1转化酶抑制剂，IL-1RA等)基于同样原因也是有效的。其它优选的联用药物包括白介素11。其它优选的联用药物是自身免疫反应的其它重要成员，其作用与IL-18功能平行、相关或一致；尤为优选IL-12拮抗剂，包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。已知IL-12和IL-18具有重叠但又不同的功能，因此这二者的拮抗剂联合使用应是最有效的。再一种优选的联用药物是非耗尽性抗CD4抑制剂。另一类的优选组合包括共同刺激途径CD80(B7:1)或CD86(B7.2)，包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体。
式(I)化合物还可以与以下药剂联合使用，例如甲氨蝶呤，6-MP，硫唑嘌呤硫氮磺胺吡啶，美沙拉嗪，奥沙拉嗪氯喹/羟基氯喹，青霉胺，硫代苹果酸金钠(肌内和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙素，皮质类固醇(口服、吸入与局部注射)，β-2肾上腺素受体激动剂(舒喘宁、叔丁喘宁、salmeteral)、黄嘌呤类(茶碱、胺茶碱)，色甘酸盐，里多酸，酮替芬，异丙托品和氧托胺，环孢素，FK506、瑞泊霉素(rapamycin)，霉芬酸莫非替(mycophenolate mofetil)，利氟酰胺(leflunomide)，NSAIDs，例如布洛芬，皮质类固醇例如泊尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补体抑制剂，肾上腺素剂，干扰前炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号的药剂(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如：可溶性p55或p75 TNF受体与衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept))，sIL-1RI，sIL-1RH，sIL-6R)，抗炎性细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)，赛克比(celecoxib)，叶酸，硫酸羟基氯喹，rofecoxib，抑制登普(etanercept)，抑氟麦(infliximab)，萘普生，瓦克比(valdecoxib)，柳氮磺胺吡啶，甲强龙，美洛昔康，醋酸甲强龙，硫代苹果酸金钠，阿斯匹林，丙炎松，萘磺酸丙氧芬/apap，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯芬酸钠，恶丙嗪，盐酸羟考酮，氢可酮二酒石酸盐/apap，双氯芬酸钠/米索前列醇，芬太尼，安克拉(anakinra)，盐酸曲马多，salsalate，舒林酸(舒林酸)，氰钴胺/吡多酸，对乙酰氨基酚，亚忍卓酸钠(alendronate sodium)，泼尼松龙，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，葡糖胺，硫酸/软骨素(sulf/chondroitin)，盐酸阿米替林，磺胺嘧啶，羟氢可的酮，HCl/对乙酰氨基酚，欧乐定(olopatadine)HCl米索前列醇，萘普生钠，奥镁拉唑，环磷酰胺，利物麦(rituximab)，IL-1，TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18 BP，抗-IL-12，抗-IL-15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，Roflumilast，IC-485，CDC-801，和美索普(Mesopram)。优选的联用药物包括甲氨蝶呤或利氟酰胺(leflunomide)，对于中度或严重的类风湿性关节炎病例，则包括环孢菌素和上面所述的抗-TNF抗体。
可以与本发明式(I)化合物联用的炎症性肠病治疗剂非限制性实例包括以下：丁地去炎松；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素，柳氮磺胺吡啶；氨基水杨酸盐，6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝哒唑，脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪，奥沙拉嗪，巴沙拉嗪(balsalazide)；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，这些因子例如TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF；细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或它们的配体；甲氨蝶呤；FK506，瑞泊霉素(rapamycin)，霉芬酸莫非替(mycophenolate mofetil)，利氟酰胺(leflunomide)，NSAIDs，例如布洛芬；皮质类固醇例如泊尼松，磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓剂；补体抑制剂；肾上腺素剂；干扰前炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号的药剂(例如IRAK、NIK、IKK、或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺胺吡啶；6-巯基嘌呤；血管紧张肽转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如：可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RH，sIL-6R)和抗炎性细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)。可以与式(I)化合物联用的Crohn病治疗剂的优选实例包括下列：抗-TNF抗体，D2E7(PCT公开WO97/29131；HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig构建物，(p75TNFRIgG(ENBRELTM和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可以以下药剂联用：皮质类固醇，例如丁地去炎松和地塞米松；柳氮磺胺吡啶；5-氨基水杨酸；奥沙拉秦；和能干扰前炎性细胞因子如IL-1的合成或作用的药剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪(mesalamine)；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；抑氟麦(infliximab)；琥钠甲强龙；二苯氧酸(diphenoxylate)atrop硫酸盐；盐酸乐普酰胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；氢可酮二酒石酸盐/apap；盐酸四环素；醋酸肤轻松；甲硝哒唑，硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑隆；盐酸羟氢可待酮/乙酰胺酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲基异噁唑/甲氧苄胺嘧啶；赛克比；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；多种维生素；布沙拉赛(balsalazide)二钠盐；磷酸可待因/apap；盐酸克菲林(colesverlam HCl)；氰钴胺；叶酸；左氟沙星；甲强龙；纳利速(natalizumab)和γ-干扰素。
可以与本发明式(I)化合物联用的多发性硬化治疗剂的非限制性实例包括以下：丁地去炎松；表皮生长因子；皮质类固醇；强的松龙，甲强龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替才尼定；干扰素-β1a(AVONEX
；Biogen)；干扰素-β1b(BETASERON
；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，聚乙二醇化干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；COPAXONE
；Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；钙结合蛋白；其它人类细胞因子或生长因子及它们的受体的抗体或拮抗剂，这些因子例如TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF。式(I)化合物可与细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或它们的配体联合使用。式(I)化合物也可以与下列药剂联用，例如甲氨蝶呤，环孢素，FK506，瑞泊霉素(rapamycin)，霉芬酸莫非替(mycophenolatemofetil)，利氟酰胺(leflunomide)，NSAIDs，例如布洛芬，皮质类固醇例如泊尼松，磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓剂；补体抑制剂；肾上腺素剂；干扰前炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号的药剂(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如：可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RH，sIL-6R)和抗炎性细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)。
可以与式(I)化合物联用的多发性硬化治疗剂的优选实例包括下列：干扰素，例如IFNβ和IFNβ1b；克朴松(copaxone)，皮质类固醇，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)抑制剂，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1，IL-1抑制剂，TNF抑制剂，和CD40配体和CD80的抗体。
式(I)化合物还可以与以下药剂联用，比如安速美(alemtuzumab)，道本诺(dronabinol)，得克美(daclizumab)，米托蒽醌，赛利丹(xaliproden)盐酸盐，发普啶(fampridine)，格地马(glatiramer)乙酸盐，纳利速(natalizumab)，辛必德(sinnabidol)，α-免疫因子，NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗剂，BBR-2778，卡贵灵(calagualine)，CPI-1189，LEM(脂质体封装的米托蒽醌)，THC.CBD(类大麻醇激动剂)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗-IL-6受体抗体，尼洛非(neurovax)，普吩酮(pirfenidone allotrap)1258(RDP-1258)，sTNF-Rl，塔拉本(talampanel)，teriflunomide，TGF-β2，地莫太(tiplimotide)，VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035，VLA4 Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与本发明式(I)化合物联用的心绞痛治疗剂的非限制性实例包括以下：阿斯匹林，硝化甘油，单硝酸异山梨醇酯，美托洛尔琥珀酸盐，阿替洛尔，美托洛尔酒石酸盐，氨氯地平苯磺酸盐，地尔硫卓盐酸盐，二硝酸异山梨醇酯，氯吡格雷硫酸氢盐，硝苯地平，阿伐他汀钙，氯化钾，利尿磺胺，辛伐他汀，维拉帕米盐酸盐，地高辛，心得安盐酸盐，卡维地洛，赖诺普利，螺甾内酯，双氢氯噻嗪，依那普利马来酸盐，纳多洛尔，雷米普利，依诺肝素钠，肝素钠，缬沙坦，梭达罗盐酸盐，非诺贝特，抑心安(ezetimibe)，布美他尼，洛沙坦钾，赖诺普利/双氢氯噻嗪，非洛地平，卡托普利和比索洛尔富马酸盐。
可以与式(I)化合物联用的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性实例包括以下：布洛芬，双氯芬酸，迷索前列醇，萘普生，美洛昔康，吲哚美辛，双氯芬酸，西利考昔，罗非考昔，柳氮磺胺嘧啶(柳氮磺吡啶)，甲氨蝶呤，咪唑硫嘌呤，米诺环素(minocyclin)，泼尼松，依那西普和英夫利昔单抗。
可以与式(I)化合物联用的哮喘治疗剂的非限制性实例包括以下：舒喘宁，沙美特罗/氟替卡松，蒙克斯特(montelukast)钠，丙酸氟替卡松，布地缩松，泼尼松，沙美特罗-辛弗松，左旋舒喘宁盐酸盐，舒喘宁硫酸盐/异丙托品，强的松龙磷酸钠酯，曲安西龙丙酮化合物，二丙酸氯地米松，异丙托品溴化物，阿奇霉素，乙酸吡布特罗，泼尼松龙，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，克拉霉素，扎鲁司特，佛摩特罗富马酸盐，流感病毒疫苗，阿莫西林三水合物，氟尼缩松，过敏症注射液，色甘酸钠，非索非那定盐酸盐，氟尼缩松/薄荷醇，阿莫西林/克拉维酸盐，左氟沙星，吸入器促进设备，愈创木酚甘油醚，地塞米松磷酸钠，莫西沙星盐酸盐，强力霉素hyclate，愈创木酚甘油醚/右旋甲氧吩，p-麻黄素/cod/克吩尼(chlorphenir)，格氟辛(gatifloxacin)，西替利嗪盐酸盐，莫大美松(莫米他松)糠酸盐，沙美特罗辛弗松，苯佐那酯，头孢菌素，pe/氢可酮/克吩尼，西替利嗪盐酸盐/速非得(pseudoephed)，苯肾上腺素/cod/普鲁米近，可待因/普鲁米近，头孢丙烯，地塞米松，愈创木酚甘油醚/伪假麻黄碱，扑尔敏/氢可酮，尼可米(nedocromil)钠，叔丁喘宁硫酸盐，肾上腺素，甲基强的松龙和间羟异丙肾上腺硫酸盐。
可以与式(I)化合物联用的COPD治疗剂的非限制性实例包括以下：舒喘宁硫酸盐/异丙托品，异丙托品溴，沙美特罗/氟替卡松，舒喘宁，沙美特罗-辛弗松，氟替卡松丙酸盐，泼尼松，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，蒙克斯特(montelukast)钠，布地缩松，佛摩特罗富马酸盐，曲安西龙丙酮化合物，左氟沙星，愈创木酚甘油醚，阿奇霉素，二丙酸氯地米松，左旋舒喘宁(levalbuterol)盐酸盐，氟尼缩松，头孢三嗪钠，阿莫西林三水合物，格氟辛(gatifloxacin)，扎鲁司特，阿莫西林/克拉维酸盐，氟尼缩松/薄荷醇，扑尔敏/氢可酮，间羟异丙肾上腺硫酸盐，甲基强的松龙，莫米他松糠酸盐，p-麻黄素/cod/氯芬(chlorphenir)，吡布特罗乙酸酯，对-麻黄素/氯雷他定，叔丁喘宁硫酸盐，奇特平(tiotropium)溴化物，(R，R)-佛摩特罗，TgAAT，西洛米拉斯特(cilomilast)和罗氟米拉斯特(roflumilast)。
可以与式(I)化合物联用的HCV治疗剂的非限制性实例包括以下：干扰素-α-2a，干扰素-α-2b，干扰素-αconl，干扰素-α-nl，聚乙二醇化干扰素-α-2a，聚乙二醇化干扰素-α-2b，利巴韦林，聚乙二醇化α-2b+利巴韦林，乌索脱氧胆酸，甘草酸，塞莫辛(thymalfasin)，莫塞胺(Maxamine)，VX-497以及通过干涉以下靶体用于治疗HCV的任何化合物：HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解螺旋酶和HCV IRES(内部核糖体进入位点)。
可以与式(I)化合物联用的特发性肺纤维化治疗剂的非限制性实例包括以下：泼尼松，咪唑硫嘌呤，舒喘宁，秋水仙碱，舒喘宁硫酸盐，地高辛，γ干扰素，甲基强的松龙草地汁，氯羟去甲安定，利尿磺胺，赖诺普利，硝化甘油，螺甾内酯，环磷酰胺，异丙托品溴化物，放线菌素D，阿替普酶，氟替卡松丙酸酯，左氟沙星，间羟异丙肾上腺硫酸盐，硫酸吗啡，氧可酮盐酸盐，氯化钾，曲安西龙丙酮化合物，无水塔克罗姆(tacrolimus)，钙，干扰素-α，甲氨蝶呤，霉芬酸莫非替(mycophenolatemofetil)和干扰素-γ。
可以与式(I)化合物联用的心肌梗塞治疗剂的非限制性实例包括以下：阿斯匹林，硝化甘油，美托洛尔酒石酸盐，依诺肝素钠，肝素钠，氯吡格雷硫酸氢盐，卡维地洛，阿替洛尔，硫酸吗啡，美托洛尔琥珀酸盐，华法林钠，赖诺普利，单硝酸异山梨醇，地高辛，利尿磺胺，辛伐他汀，雷米普利，地利普(tenecteplase)，依那普利马来酸盐，特斯迈(torsemide)，利菲斯(retavase)，洛沙坦钾，喹那普利盐酸盐/mag carb，布美他尼，阿替普酶，恩普烈(enalaprilat)，胺碘达隆盐酸盐，替罗非班盐酸盐-水合物，地尔硫卓盐酸盐，卡托普利，伊贝沙坦，缬沙坦，心得安盐酸盐，福辛普利钠，盐酸利多卡因，依非巴特，头孢唑啉钠，硫酸阿托品，氨基己酸，螺甾内酯，干扰素，梭达罗盐酸盐，氯化钾，多库酯钠，多巴酚丁胺盐酸盐，阿普唑仑，普伐他汀钠，阿伐他汀钙，咪达唑仑盐酸盐，利多尔，二硝酸异山梨醇酯，肾上腺素，多巴胺盐酸盐，必瓦路啶(bivalirudin)，罗苏伐他汀，抑心安/辛伐他汀，艾瓦美(avasimibe)和卡布利(cariporide)。
可以与式(I)化合物联用的牛皮癣治疗剂的非限制性实例包括以下：卡泊群(calcipotriene)，丙酸氯氟美松，曲安西龙丙酮化合物，丙酸赫贝索(halobetasol)，他扎诺天(tazarotene)，甲氨蝶呤，氟轻松醋酸酯，倍他米松二丙酸增强剂，肤轻松，阿维A，焦油洗发香波，倍他米松戊酸盐，莫米他松糠酸盐，酮康唑，帕莫辛(prarnoxine)/肤轻松，氢化可的松戊酸盐，氟氢缩松，脲，倍他米松，丙酸氯氟美松/emoll，氟替卡松丙酸酯，阿奇霉素，氢化可的松，保湿剂，叶酸，地奈德，皮克姆斯(pimecrolimus)，煤焦油，二氟拉松双乙酸盐，叶酸依那西普，乳酸，甲氧呋豆素，hc/bismuth subgal/znox/resor，醋酸甲基强的松龙，泼尼松，遮光剂，哈西缩松，水杨酸，蒽三醇，特戊酸氯氟他隆(clocortolone)，煤馏出物，煤焦油/水杨酸，煤焦油/水杨酸/硫，去羟米松，地西泮，润肤剂，醋酸氟轻松/润肤剂，矿物油/蓖麻油/na乳酸，矿物油/花生油，石油/十四烷酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸，肥皂/三溴水杨酰苯胺，硫柳汞/硼酸，西利考昔，英夫利昔单抗，环孢菌素，阿菲色(alefacept)，抑利麻(efalizumab)，他克莫司，必美克利斯(pimecrolimus)，PUVA，UVB，和柳氮磺吡啶。
可以与式(I)化合物联用的牛皮癣关节炎治疗剂的非限制性实例包括以下：甲氨蝶呤，依那西普，罗非考昔，西利考昔，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲基强的松龙，吲哚美辛，羟氯奎硫酸盐，泼尼松，舒林酸，倍他米松二丙酸增强剂，英夫利昔单抗，甲氨蝶呤，叶酸，曲安西龙丙酮化合物，双氯芬酸，二甲亚砜，吡罗昔康，双氯灭痛，酮洛芬，美洛昔康，甲基强的松龙，萘丁美酮，甲苯酰吡啶乙酸钠，卡泊群，环孢菌素，双氯灭痛/迷索前列醇，氟轻松醋酸酯，葡糖胺硫酸盐，硫代苹果酸金钠，重酒石酸二氢可待因酮/apap，布洛芬，利卓忍酸(risedronate)钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔，alefacept和efalizumab。
可以与式(I)化合物联用的术后再狭窄治疗剂的非限制性实例包括以下：希乐利姆斯(sirolimus)，紫杉醇，艾弗利斯(everolimus)，塔克罗姆(tacrolimus)，ABT-578和对乙酰氨基酚。
可以与式(I)化合物联用的坐骨神经痛治疗剂的非限制性实例包括以下：重酒石酸二氢可待因酮/apap，罗非考昔，环苯扎林盐酸盐，甲强龙，萘普生，布洛芬，氧可酮盐酸盐/对乙酰氨基酚，西利考昔，伐地考昔，醋酸甲基强的松龙，泼尼松，磷酸可待因/apap，反胺苯环醇盐酸盐/对乙酰氨基酚，美他沙酮，美洛昔康，美索巴莫，盐酸利多卡因，双氯灭痛，加巴喷丁，地塞米松，肌安宁，酮洛酸，吲哚美辛，对乙酰氨基酚，地西泮，萘丁美酮，氧可酮盐酸盐，盐酸咪塞二唑，双氯灭痛/迷索前列醇，达尔丰萘磺酸盐/apap，asa/oxycod/氧可酮ter，布洛芬/氢可酮咬齿型，反胺苯环醇盐酸盐，衣托度酸，达尔丰盐酸盐，阿米替林盐酸盐，肌安宁/可待因磷酸酶/asa，硫酸吗啡，多维生素，萘普生钠，邻甲基苯海拉明柠檬酸盐和羟基安定。
可以与式(I)化合物联用的SLE(狼疮)治疗剂的优选实例包括以下：NSAIDS，例如，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛；COX2抑制剂，例如，西利考昔，罗非考昔，伐地考昔；抗疟疾剂，例如，羟氯奎；甾族化合物，例如，泼尼松，泼尼松龙，布地缩松，地塞米松；细胞毒素，例如，咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，霉酚酸莫非替克，甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或者嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept
。式(I)化合物还可以与以下药剂联用，比如柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉嗪，Imuran(R)和干涉促炎细胞因子比如IL-1的合成、产生或者作用的药剂，例如，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂，比如IL-1β转化酶抑制剂和IL-lra。式(I)化合物还可以与T细胞信号抑制剂一起使用，例如酪氨酸激酶抑制剂；或者靶向T细胞活化分子的分子，例如CTLA-4-IgG或者抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体。式(I)化合物可以与IL-11或者抗-细胞因子抗体联用，例如fonotolizumab(抗-IFNg抗体)，或者抗-受体受体抗体，例如，抗-IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体。式(I)化合物还可以与消耗或者灭活B细胞的试剂LJP 394(abetimus)一起使用，例如Rituximab(抗-CD20抗体，lymphostat-B(抗-BlyS抗体)，TNF拮抗剂，例如，抗-TNF抗体，D2E7(PCT公开WO 97/29131；HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig构建体(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))。
在本发明中，以下定义是适用的：
“治疗有效量”是指式(I)化合物或两种或更多种这类化合物的组合可完全或部分抑制疾病发展或至少部分缓解疾病的一种或多种症状的量。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗有效量取决于患者的体型与性别、所治疗的病症、病症的严重程度以及所需的结果。对于特定患者，治疗有效量可以按照本领域技术人员已知的方法确定。
“生理上可接受的盐”是指能保留游离碱的生物效力与性质的盐，它们是通过与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、和磷酸)或有机酸反应得到，有机酸例如有磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(-)氨基酸或其混合物)等。这些盐可以采用本领域技术人员公知的方法制备。
某些式I化合物具有酸性取代基，因此可以与药学上可接受的碱形成盐的形式。本发明包括这类盐。这类盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以采用本领域技术人员已知的方法制备。
某些式I化合物及其盐可能存在一种以上的晶型，本发明包括各种晶型及其混合物。
某些式I化合物及其盐也可以溶剂化物的形式存在，例如水合物，本发明包括每种溶剂化物及其混合物。
某些式I化合物可能包含一个或多个手性中心，并且以不同的光活性形式存在。当式I化合物包含一个手性中心时，这类化合物存在两种对映体形式，本发明包括这两种对映体以及这些对映体的混合物，譬如外消旋混合物。这些对映体可以采用本领域技术人员已知的方法拆分，例如：形成可使用结晶法分离的非对映异构性盐；形成可使用结晶法、气-液或液相色谱法分离的非对映体衍生物或配合物；使一种对映体与对映体专一性试剂进行选择性反应，例如酶促酯化反应；或手性环境中的气-液或液相色谱法，例如在手性载体(例如具有键合手性配体的硅胶)上或在手性溶剂存在下进行。应当理解的是，当需要的对映体通过上述分离方法之一被转化成另一种化学实体时，需要另一个步骤来释放所需的对映体。或者，专一性对映体可采用使用光活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法合成，或通过不对称转化法将一种对映体转化为另一种对映体。
当式I化合物包含多于一个的手性中心时，其可以非对映体的形式存在。非对映体化合物可以采用本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱法或结晶法，并且单一的对映体可按照上文所述方法分离。本发明包括式I化合物的每种非对映体及其混合物。
某些式I化合物可以不同的互变异构体形式或以不同的几何异构体形式存在，本发明包括式I化合物的每种互变异构体和/或几何异构体。
某些式I化合物存在不同的可被分离的稳定构型。由围绕不对称单键的限制性旋转(例如因空间位阻或环张力)所造成的扭转不对称性使得不同的构象异构体的分离成为可能。本发明包括式I化合物的每种构象异构体及其混合物。
某些式I化合物可以两性离子形式存在，本发明包括式I化合物的每一种两性离子形式与其混合物。
本文使用的术语“前药”是指在体内通过一些生理化学过程转化为母体药物的化合物(例如当药物遇到生理pH时，即转化成所需药物形式)。前药通常是有用的，这是因为在一些情形下它们比母药更易于给药。例如，它们可以具有口服给药的生物可利用性，而母药却没有这种性质。前药也可能在药物组合物中具有比母药更好的溶解性。前药的非限制性实例是以酯(“前药”)形式给药的本发明化合物，这种形式可促进透过细胞膜的传输(此时水溶性是不利的)，但一旦进入细胞内即可代谢性水解成羧酸，此时水溶性是有利的。
前药具有许多有用的性质。例如，前药的水溶性可能高于最终药物，从而有利于药物的静脉内给药。与最终药物相比，前药也可能具有更高水平的口服生物利用率。给药后，前药经酶促或化学裂解在血液或组织中释放出最终药物。
典型的前药在裂解时释放出相应的游离酸，并且本发明化合物的这类形成可水解酯的残基包括(但不限于)羧酸取代基(例如-(CH2)C(O)H或包含羧酸的部分)，其中游离氢被下列基团置换：(C1-C4)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，(C4-C9)l-(烷酰氧基)乙基，具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基，具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆酰内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代(C2-C3)烷基。
其它典型前药释放出式I醇，其中羟基取代基的游离氢(例如R1包含羟基)被以下基团置换：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中所述α-氨基酰基部分独立地是蛋白质中发现的任何天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过解离糖类半缩醛的羟基产生)。
本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”包括非芳香性环系(包括但不限于单环、双环和三环)，其可以是完全饱和的或可包含一个或多个不饱和单元(为避免疑虑，不饱和程度不应产生芳香环系)且具有3-12个原子，这些原子中包含至少一个杂原子，如氮、氧或硫。作为举例(其不得解释为对本发明范围的限制)，下面给出了杂环实例：吖庚因基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、奎宁环基、硫吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
本文中使用的术语“杂芳基”包括芳香环系(其包括但不限于单环状、双环状和三环状环)并且具有3-12个原子，这些原子中包括至少一个杂原子，如氮、氧或硫。以下实例仅供说明，不得解释为对本发明范围的限制：氮杂吲哚，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁二唑基，呋喃，咪唑，咪唑并吡啶，吲哚，二氢吲哚基，吲唑，异二氢氮杂茚基，异噁唑类，异噻唑类，噁二唑类，噁唑类，嘌呤，吡喃类，吡嗪类，吡唑类，吡啶类，嘧啶类类，吡咯类，吡咯并[2，3-d]嘧啶，吡唑并[3，4-d]嘧啶)，喹啉类，喹唑啉类，三唑类，噻唑类，噻吩基，四氢吲哚，四唑类，噻二唑类，噻吩基，硫吗啉类，三唑类或托烷基。
当使用术语“取代(的)杂环”(或杂环基)或“取代(的)杂芳基”时，意指这种杂环基被一个或多个取代基取代，这些取代基可以由本领域技术人员确定并且结果生成能作为激酶抑制剂的分子。作为举例(其不得解释为对本发明范围的限制)，用于本发明杂环的优选取代基各自独立地选自任选取代的以下基团：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-腈、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、甲腈、羰基烷氧基、甲酰氨基、CF3、CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-C(CH3)3、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、环烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、卤素、杂环基、杂环烷基、杂环氧基、羟基、羟基烷基、硝基、OCF3、氧代、苯基、-SO2CH3、-SO2CR3、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、杂环烷氧基、杂环基-S(O)p，环烷基-S(O)p、烷基-S-、杂环基-S-、杂环烷基、环烷基烷基、杂环硫基、环烷硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-杂环基-OR、Rc和-CH2ORc；
其中R3为C1-C4烷基，C3-C6环烷基或苯基；
其中p为0，1或2；
其中Rc每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，-(C1-C6)-NRdRe，-E-(CH2)t-NRdRe，-E-(CH2)t-O-烷基，-E-(CH2)t-S-烷基，或-E-(CH2)t-OH；
其中t为大约1至大约6的整数；
Z105每次出现时独立地为共价键、烷基、链烯基或炔基；和
Z200每次出现使独立地选自任选取代的以下基团：烷基、链烯基、炔基、苯基、烷基-苯基、链烯基-苯基或炔基-苯基；
E为直接键，O，S，S(O)，S(O)2，或NRf，其中Rf为H或烷基且Rd和Re独立地为H，烷基，烷酰基或SO2-烷基；或者Rd、Re与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元杂环。
本文中使用的术语“杂环烷基”是指经具有1至约8个碳原子的脂族基与化合物连接的杂环基。例如，优选的杂环烷基是吗啉代甲基。
本文中使用的“脂族”或“脂族基”或符号如“(C0-C8)”包括直链或支链烃，它们是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单位，因此包括烷基、链烯基、炔基和包含单键、双键和三键混合的烃类。当基团是C0时，意指该部分基团不存在，换句话讲就成为价键。本文使用的术语“烷基”是指C1-C8且包括完全饱和的直链或支链烃。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及它们的异构体。本文使用的“链烯基”和“炔基”是指C2-C8且包括含有一个或多个不饱和单位(对于链烯基为一个或多个双键，而对于炔基则为一个或多个三键)的直链或支链烃。
本文中使用的芳香基(或芳基)包括芳香性碳环环系(例如苯基和环戊二烯基)和稠合的多环芳香环系(例如萘基、联苯基和1，2，3，4-四氢萘基)。
本文中使用的环烷基是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和键但总数不会形成芳香基的C3-C12单环或多环(例如双环、三环等)烃。环烷基的优选实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
本文中使用的酰氨基是指-NHC(＝O)-。
本文中使用的酰氧基是指-OC(O)R。
本文中使用的许多基团部分或取代基都以“取代的”或“任选取代的”表示。当这些基团部分被这些术语之一修饰时，除另有说明外，它表示该基团部分的任何可取代部分(这对本领域技术人员而言是已知的)可被取代，其包括一个或多个取代基，若存在一个以上的取代基，则各取代基独立选择。这些取代方式是本领域公知的和/或在本说明书中有教导。举例来讲(其不得解释为对本发明范围的限制)，一些取代基基团的实例为：链烯基，烷氧基(其本身可被取代，如-O-C1-C6烷基-OR，-O-C1-C6烷基-N(R)2和OCF3)，烷氧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基哌啶基-烷氧基，烷基(其本身也可以被取代，例如-C1-C6烷基-OR，-C1-C6烷基-N(R)2和-CF3)，烷基氨基，烷基羰基，烷基酯，烷基腈，烷基磺酰基，氨基，氨基烷氧基，CF3，COH，COOH，CN，环烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷氧基，二烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基烷氧基，二烷基氨基磺酰基，酯(-C(O)-OR，其中R是诸如烷基、杂环烷基(其可被取代)、杂环基等类的基团，并且可被取代)，卤素或卤代基(F，Cl，Br，I)，羟基，吗啉代烷氧基、吗啉代烷基，硝基，氧代，OCF3，任选取代的苯基，S(O)2CH3，S(O)2CF3，和磺酰基，N-烷基氨基或，N，N-二烷基氨基(其中烷基也可以被取代)。
本文中使用的术语“N-氧化物”是指N+O-。
本发明的一种或多种化合物可以以其本身的形式或以与生物学上合适的载体或赋形剂混合形成的药物组合物形式给药于人类患者，其剂量应可治疗或缓解本文所述的疾病或病症。这些化合物的混合物也可以以单一混合物形式或以适当的配制后的药物组合物形式给药于患者。治疗有效量是指所述一种或多种化合物足以产生预防或缓解本文所述疾病或病症的量。用于配制和给药本发明化合物的技术参见本领域技术人员公知的参考文献，譬如“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”MackPublishing Co.，Easton，PA，最新版本。
合适的给药途径例如包括可以包括口服、滴眼、直肠、经粘膜、局部或肠内给药；胃肠外给药，包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻腔或眼内注射。
或者，可以局部给药本发明化合物替代全身给药，例如，将化合物直接注射到水肿部位，通常以贮库制剂或缓释制剂的形式进行。
此外，还可以通过靶向药物给药系统来给药，例如采用内皮细胞特异性抗体包封的脂质体给药。
本发明的药物组合物可以用本领域公知的方法制备，例如采用常规的混合、溶解、制粒、制备糖衣锭、研磨、乳化、包封、包埋或冷冻干燥方法。
因此，本发明使用的药物组合物可以按照常规方法，使用一种或多种生理上可接受的载体配制，所述载体包括有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂的赋形剂和辅料。合适的制剂取决于选择的给药途径。
对于注射给药，本发明的药剂可以在水溶液中配制，优选在生理上相容的缓冲液如汉氏溶液、格林氏溶液或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于要渗透屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域公知的。
对于口服给药，通过将活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体混合，可以很容易地配制本发明化合物。这类载体能够使本发明化合物配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等，供受治疗患者口服给药。通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，视需要加入适当辅料后加工这些颗粒混合物，得到片剂或糖锭芯，从而可以获得口服用的药物制剂。具体讲，合适的赋形剂是填料如糖类，包括乳糖、蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，譬如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐(如藻酸钠)。
糖锭芯可包覆适当的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其中任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波尔(carbopol)胶、聚乙二醇和/或二氧化肽、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭包衣中加入染料或颜料，以供识别或判断活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软式密封胶囊。由明胶制成的推合式胶囊可包含活性成分以及与之混合的填料如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物是溶解或悬浮在适当液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂均应呈适合这类给药的剂型。
对于口含给药，所述组合物可以是用常规方法制成的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，借助使用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲院、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体，可以从加压罐或喷雾器中以气雾剂喷雾形式很方便地给药本发明所使用的化合物。就加压气雾剂而言，剂量单位可以通过安装一个用于传递计量量的阀门来确定。可以配制含有本发明化合物和适当粉末基质如乳糖或淀粉的粉末化合物供吸入器或吹入器中使用的(例如由明胶制成的)胶囊或药筒。
本发明化合物可配制成适合通过注射(例如推注或连续注射)胃肠外给药的制剂。注射制剂可以以单位剂型例如在安培或多剂量容器的形式提供，并且加有防腐剂。本发明组合物的呈现形式可以是诸如在油状或水中赋形剂中的悬浮剂、溶剂或乳剂形式，并且可包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的配方组分。
胃肠外给药用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油(譬如芝麻油)或合成脂肪酸酯(譬如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加所述悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。悬浮液视需要还含有适当的稳定剂或能提高化合物以允许制备高浓度溶液的物质。
另一方面，活性成份也可以是粉末形式，临用前使用合适赋形剂如无菌无热原水配制。
本发明化合物也可以配制成直肠用组合物如栓剂或保留灌肠剂，其中例如含有常规栓剂基质(譬如可可脂或其它甘油酯)。
除上述制剂外，本发明化合物还可以配制成贮库型制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如通过皮下或肌内植入或通过肌内注射)方式给药。因此，例如本发明化合物可以用合适的聚合物或疏水性材料(例如配制成在可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐。
用于本发明疏水性化合物的的药物载体的实例是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的助溶剂系统。该共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300，用无水乙醇补足体积制成的乳液。VPD共溶剂系统(VPD:5W)由5％葡萄糖水溶液稀释1∶1稀释VPD构成。该共溶剂系统能够很好地溶解疏水性化合物，并且其自身在全身性给药时产生低毒性。当然，共溶剂系统的组成比例在不破坏其溶解性和毒性特性的情形下可以进行很大改变。此外，所述共溶剂的组分可以变化：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂替代聚山梨酯80；聚乙二醇的级分大小(fraction size)可以变化：用其它生物相容性聚合物替代聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷酮；并且可以用其它的糖类或多糖替代葡萄糖。
另一方面，也可以使用疏水性药物化合物的其它给药系统。脂质体和乳液是众所周知的用于疏水性药物的传递赋形剂或载体的实例。还可以使用某些有机溶剂如二甲亚砜，但通常的代价是毒性较高。另外，包埋化合物可以使用缓释系统给药，例如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。已经确定了各种缓释物质，并且它们也是本领域技术人员公知的。缓释胶囊依其化学性质而定，可以释放化合物长达数周甚至到100天以上。依据治疗剂的化学性质与生物稳定性，可以使用稳定蛋白质的其它策略。
药物组合物也可包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。
许多本发明化合物可以以带有药学上相容的抗衡离子的盐的形式提供。药学上相容的盐可以与多种酸反应形成，这些酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水性或其它质子性溶剂中的溶解性往往高于相应的游离碱形式。
适合本发明使用的药物组合物包括这些组合物，其中含有能实现其预定目的的有效量的活性成分。更准确地讲，治疗有效量是指能有效地预防所治疗个体现有症状的发展或缓解现有症状的量。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内。
对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以根据细胞测定初步估算。例如，可以在细胞模型或动物模型中配制一种剂量，以达到包括在细胞测定中测定的IC50(即达到对给定蛋白激酶活性最大抑制的一半时的受试化合物的浓度)的循环浓度范围。在某些情况下，在3-5％血清白蛋白存在下测定IC50是适当的，因此这种测定接近血浆蛋白对化合物的结合作用。这种信息可以用来更准确测定在人体中有用的剂量。此外，全身给药最优选的化合物可在达到安全的血浆浓度水平下有效抑制完整细胞中的蛋白激酶信号。
治疗有效剂量是指能缓解患者症状的化合物的量。这些化合物的毒性和治疗效力可以采用标准药物学方法在细胞培养基或试验动物中测定，例如测定最高耐受剂量(MTD)和ED50(50％最大反应的有效剂量)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数，它可以表示为MTD与ED50之比。优选显示高治疗指数的化合物。得自这些细胞培养基测定和动物研究的数据可以用于确定人类用的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，且毒性低或无毒。根据所使用的剂型和应用的给药途径，所述剂量可以在该范围内变化。确切的制剂、给药途径和剂量可以由各医师根据患者的病症加以选择。(参见Fingl等，1975，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，Ch.1 p1)。在危象的治疗中，可能需要急性推注或输注接近MTD的给药，以获得快速反应。
剂量和给药间隔可以分别进行调整，以获得足以维持激酶调节效应的活性实体的血浆水平或最低有效浓度(MEC)。MEC对于每种化合物而言将是不同的，但可以根据体外数据估算；例如使用本文所述的测定方法达到抑制50-90％蛋白酶激酶所必需的浓度。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而，可使用HPLC测定法或生物测定法确定血浆浓度。
剂量间隔也可以利用MEC值确定。化合物应当采用这样的给药方案给药，即在所述时间的10-90％，优选30-90％，最优选50-90％范围内维持血浆水平高于MEC，直至症状达到期望的缓解。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。
当然，所给予的组合物的量取决于受治疗者、受治疗者的体重、疾患的严重程度、给药方式和主治医师的判断。
如果需要，本发明的组合物可以存在于包装或分配装置中，所述包装或装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。例如，这种包装可包括金属或塑料箔，如泡罩。所述包装或分配装置可以配有给药说明。也可以制备包含配制再相容药物载体中的本发明化合物的组合物，置于适当容器内，然后贴上有关治疗适应症的标签。
在一些配方中，使用极小颗粒形式的本发明化合物(例如通过流能磨获得的)可能1是有利的。
下面的描述举例说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。在这种描述中，术语“活性化合物”是指任何本发明化合物，但特别是指前述实施例之一的终产物。
a)胶囊剂
在胶囊剂的制备中，可以将10份重量的活性化合物与240份重量的乳糖打散并掺混。然后将混合物填充到硬明胶胶囊内，每粒胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂
片剂可以由例如下列组分制备。
重量份
活性化合物 10
乳糖 190
玉米淀粉 22
聚乙烯基吡咯烷酮 10
硬脂酸镁 3
将活性化合物、乳糖和部分淀粉打散、掺混，用聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液制粒所得混合物。将得到的干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。混合物然后在压片机中压片，得到每片含有单位剂量或部分单位剂量活性化合物的片剂。
c)肠溶片剂
片剂可以按照上面(b)中描述的方法制备。随后使用20％邻苯二甲酸乙酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液按照常规方法对片剂进行肠溶包衣。
d)栓剂
在栓剂的制备中，例如可以将100份重量的活性化合物掺入到1300份重量的甘油三酯栓剂基质中，使混合物形成栓剂，每粒含有治疗有效量的活性化合物。
在本发明的组合物中，如果需要，可以将活性化合物与其它相容的药理活性成分联用。例如，可以联合给药本发明化合物与治疗本文所述疾病或病症已知的另一种治疗剂。例如，与一种或多种其它药剂联用，这些药剂是能抑制或预防VEGF的产生或血管生成、减弱对VEGF或血管生成蛋白细胞内应答、阻滞胞内信号传导、抑制血管通透性过高、减轻炎症、或抑制或预防水肿形成或新血管生成作用的药剂。本发明化合物可以在给予所述药物之前、之后或同时给药，任何一种给药过程都是合适的。其它的药剂包括但不限于抗水肿类固醇、NSAIDs、ras抑制剂、抗TNF剂、抗IL1剂、抗组胺剂、PAF-拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合成酶抑制剂、Akt/PTB抑制剂、IGF-1R抑制剂、PKC抑制剂、PI3激酶抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明化合物与其它药剂之间的作用不是加合作用便是增效作用。因此，给药抑制血管生成、血管通透性过高和/或抑制水肿形成的物质的这种组合，与给药任一单独的药物相比，可以较大程度地缓解过度增生疾病、血管生成、血管通透性过高或水肿的有害作用。在恶性疾病的治疗方面，与抗增生或细胞毒性化疗法或放射疗法联用也包括在本发明范围之内。
本发明也包括式I化合物作为药物的应用。
本发明的再一方面提供了式I化合物或其盐在制备用于治疗哺乳动物尤其是人的以下病症的药物中的应用：血管通透性过高、血管生成依赖性疾病、增生性疾病和/或免疫系统疾病。
本发明还提供治疗血管通透性过高、不当新血管生成、增生性疾病和/或免疫系统疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物尤其是人类给药治疗有效量的式I化合物。
酶测定法
式I化合物抑制一种或多种本文所述或现有技术中描述的蛋白激酶的体外效力，可以采用下文详细描述的方法测定。
式(I)化合物的效力可以根据试验化合物相对于对照组抑制外源性底物(例如合成肽(Z.Songyang等，Nature，373：536-539))的磷酸化的量来测定。
p38激酶测定法
材料：活性p38α酶可购自Upstate Biotechnology Inc.(UBI)。抗磷酸-MBP特异性抗体可购自UBI且标记的Europium(Eu)-穴状配体来自Cis-Bio International。SAXL(链接抗生物链菌素的XL)可得自Prozyme。生物素-MBP-肽(Biot-Ahx-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-OH)可由New England Peptide生产。HTRF读数器RUBYstar可从BMG Labtech获得。
激酶测定采用均相时间分辨荧光(HTRF)方法进行(Mabile，1991；Mathis，1993)。测定混合物包含在缓冲液中的7.8nM p38α，0.5μM生物素-MBP-肽，0.1mM ATP和化合物(加至最终5％DMSO)，其中所述缓冲液含有20mM MOPS，pH 7.2，10mM MgCl2，5mM EGTA，5mM β-磷酸甘油，1mM Na3VO4，0.01％曲通-X-100，1mM DTT。反应在室温下于96半孔黑色板(Corning)中进行。在指定的时间点，加入EDTA(至最终0.1M)来中止反应。产物通过加入相关试剂(加入到最终11ng抗磷酸-MBP-Eu抗体和0.34μg SAXL)进行检测。将板在黑暗处4℃温育过夜，利用HTRF读数器RUB Ystar读数。利用不同抑制剂浓度下620mm和665nm之间的信号比例来计算IC50。
参考文献：
(1)M.Mabile，G.Mathis，E.J.P.，Jolu，D.Pouyat，C.Dumont，专利WO92：13264，1991
(2)G.Mathis，Clin.Chem.39(1993)1953-1959
方法
激酶测定法：激酶测定采用均相时间分辨荧光(HTRF)方法进行(Mabile，1991；Mathis，1993)。IKKα和IKKβ(内部自我制备)测定包含在IKK缓冲液(20mM MPOS pH7，10mM MgCl2，5mM EGTA，5mM β-磷酸甘油，1mM Na3VO4，0.01％曲通-X-100，1mM DTT，5％DMSO)中的6.7nM IKKα或1.7nM IKKβ，0.5μM生物素-IκBα-肽(CellSignaling)，0.01mM ATP和化合物。p38α和CDK2(UBI)测定包含在IKK缓冲液中的7.8nM p38α或2.7nM CDK2/细胞周期蛋白A，以及0.5μM生物素-MBP-肽、0.1mM ATP和化合物。p38β测定包含在IKK缓冲液中的0.3nM p38β，和0.1μM生物素-MBP-蛋白质(UBI)，0.1mM ATP和化合物。JNK1、JNK2和JNK3测定包含在IKK缓冲液中的11.1nMJNK1，7.6nM JNK2，或2.4nM JNK3，1μM生物素-ATF2-肽(CellSingaling)，0.01mM ATP和化合物。KDR(自行配制)测定包含在缓冲液中的4.0nM KDR、2μM生物素-FGFR-肽，0.1mM ATP和化合物，其中所述缓冲液包含50mM HEPES，pHy.1，10mM MgCl2，2mM MnCl2，2.5DTT，0.01％BSA，0.1mM Na3VO4，和5％的DMSO。JAK1(自行配制)测定包含在缓冲液中的3.6nM JAK1，2μM生物素-FGFR-肽，0.001mMATP和化合物，其中所述缓冲液包含50mM MOPSO，pH 6.5，10mMMgCl2，2mM MnCl2，2.5mM DTT，0.01％BSA，0.1mM Na3VO4和5％DMSO。所有测定在RT下进行60分钟，然后通过加入EDTA终止。产物通过加入含有铕标记磷酸特异性抗体和SAXL的显影试剂进行检测。将板在黑暗处4℃温育过夜，利用HTRF读数器RUB Ystar(BMG)读数。
参考文献：
(3)M.Mabile，G.Mathis，E.J.R.，Jolu，D.Pouyat，C.Dumont，专利WO93/13264，1991
(4)G.Mathis，Clin.Chem.39(1993)1953-1959
细胞测定法
将获自ATCC(TIB-202)的THP-1细胞进行血清饥饿，以2×105/孔的密度接种在100μL低血清RPMI培养基(0.5％FBS)中。向孔中加入50μl适当连续稀释浓度的化合物液样。制备化合物母液和在100％DMSO中的稀释液，使得DMSO在RPMI培养基中的终浓度为0.5％。在37℃的培养箱中将细胞与化合物或对照物预培养1小时。
采用LPS处理法刺激细胞因子释放和诱导P-Hsp27。取LPS(Sigman，L-4516)在无dIH2O的内毒素中再组成到浓度1mg/ml，在RPMI培养基中稀释，以致向每孔中加入50μL/孔达到终浓度1μg/ml(阴性对照孔除外)。在37℃孵育含有细胞、化合物和LPS的板45分钟。当解冻新THP-1细胞时该时间点需要再校正。
对于P-Hsp27(磷酸化Hsp27蛋白)的分析，将板在真空下过滤以除去培养基和化合物。利用真空过滤法用缓冲液(UBI，Assay Buffer#1，43-010)洗涤细胞两遍。然后，向每孔中加入100μl细胞裂解缓冲液(Biorad，171-304011)，将板加盖，于4℃振摇20分钟，使细胞裂解。将裂解液直接转移到平底96孔板用于分析，或者冻存于-20℃备分析用。裂解液用测定缓冲液#1稀释1∶2，采用Luminex方法，在Bio-Plex仪器上，按照生产商的说明进行分析(UBI，Phospho-HSP27 Beadmates kit，46-607)。
对于细胞因子释放的分析，培养板在用PLS培养后以1000rpm离心5分钟，取100μl上清液培养基直接转移到第2个96孔板中。将含有细胞的测试板再送回到培养箱O/N中，于次日测定毒性(参见下文)。上清液储藏于-20℃备分析用。按照生产商的说明，以标准ELISA方式分析上清液培养基样板(R&D，huTNFαELISA测定试剂盒)。毒性分析在用化合物培养过夜后进行。向细胞中加入50μl 2.5mg/ml MTT的溶液(Sigma，M 2129)。板于37℃培养3小时，然后加入50μl 20％的SDS来稳定甲谮。板再于37℃培养3小时，在分光光度计上测定OD570。
材料：
血液提供者为内部自愿者。用于抽血的试管为3.2％Monoject，Mansfield，MA，目录编号340486的Buffered Sodium Citrate。稀释板和测定板购自Corning，COSTAR目录编号分别为3365和3599。二甲亚砜(DMSO)购自Sigma，St.Louis，MO，目录编号D2650。RPMI培养基1640和HEPES缓冲液(1M)购自Invitrogen GIBCO Cell Culture Systems，Carlsbad，CA，目录编号11875和15630。得自大肠杆菌(EscherichiaColi)0127:B8的脂多糖(LPS)购自Sigma，目录编号L4516。肿瘤坏死因子α(TNF-α/TNFSF1A)ELISA试剂盒购自R&D Systems，Inc.，Minneapolis，MN，目录编号PRTA00C。
方法：
抽取健康自愿者的血液放入含柠檬酸钠的管中，在1小时内进行测定。药物在二甲亚砜(DMSO)中制备，在稀释板中用DMSO进行连续稀释(1∶3)，对于每种测试化合物得到8个稀释值。进一步在RPMI培养基1640，20mM HEPES中稀释药物(1∶100)。在96孔测定板的孔中，加入100μL/孔稀释药物或对照物(含1％DMSO的RPMI培养基中，20mMHEPES)和80μL血液，在37℃培养箱中预培养30分钟。然后于37℃加入得自大肠杆菌0127:B8的脂多糖(LPS，50ng/ml)来刺激肿瘤坏死因子α(TNF-α)，历时3.5小时。以193g(1000rpm，Beckman/Coulter Allegra6KR离心机)离心测定板10分钟。收集不含细胞的上清液(75μL/孔)，按照生产商的说明，使用市售ELISA试剂盒测定TNF-α。根据所测得的药物孔TNF-α相对于不含药物对照孔的减少百分率，测定药物体外抑制TNF-α的效力。结果以IC50值表示。
参考文献：Current Protogols in Immunology(2005)7.18B-7.18B12。
LPS体内诱导TNF产生
材料：
得自大肠杆菌，血清型0111:B4的脂多糖(LPS)(Sigma，目录编号L-4310，批号095K4056)
磷酸缓冲盐溶液pH 7.2(Gibco)
PEG 200(Sigma，目录编号P3015)
甲基纤维素(Sigma，目录编号M7027)
雄性Lewis鼠，200-300g(Charles River Laboratories)
大鼠肿瘤坏死因子α(TNFα)ELISA试剂盒(R&D Systems，目录编号RTA00)
方法：
将试验化合物在赋形剂(5％PEG200，在0.5％甲基纤维素中)中配制成所需给药浓度(1，3，10，30，100mg/kg)。在LPS激发之前1-2小时，先经腹膜内(i.p.)或口服(p.o.)方式对Lewis大鼠预给药试验化合物，剂量0.002ml/克体重。阴性对照组包括仅接受赋形剂(5％PEG200，在0.5％甲基纤维素中)处理的大鼠。将LPS溶于磷酸缓冲盐溶液，超声处理，以0.001ml/mg体重剂量经静脉内(i.v.)对大鼠注射(1mg/kg)。在LPS激发后1小时，自大鼠心脏抽血，利用ELISA试剂盒分析血清TNFα水平。同样也测定血清中化合物的浓度。
以赋形剂处理组中TNFα平均浓度作为最大(100％)响应值。化合物处理组中的平均TNFα水平用％最大响应值表示。进一步使用对数换算数据的四参数拟合曲线(Graphpad Prism 4软件)分析不同剂量或血清中化合物浓度下的％最大TNFα响应值，求出ED50和EC50。
相关参考文献：
Azab A等，(1998).Life Sci.63：323-327。
Martinez EF等，(2004)Biochem.Pharma.68：1321-1329。
所有参考文献(包括期刊文章、专利和公开的专利申请)的教导内容在此都完整地引入作为参考。
本发明的化合物可以采用流程1中给出的合成流程制备。起始原料为市售品，或者可采用本文所述方法或有机化学领域技术人员公知的方法制备。所述流程中使用的各变量的定义如说明书或权利要求书中所述。通常方法标注在括号内。
流程1举例说明制备本发明咪唑并吡嗪(X＝N，Y＝CR4)或咪唑并嘧啶(X＝CR4，Y＝N)化合物的方法。在流程1，步骤i中，适当取代的α-溴酮1与任选取代的2-氨基杂环2反应。这些类型的环化反应是文献中公认的(例如，参见Spitzer等，J Med Chem 1988，31，1590-1595)。这种反应典型的是在有机溶剂(如EtOH或DMF)中于回流温度或低于回流温度下(如80℃)进行。产物3通常是通过浓缩从反应混合物中以固体形式析出，然后使用适当有机溶剂(如DCM、EtOH或EtOAc)提取处理产生粗品，或者通过在有机溶剂(如DCM、EtOH或EtOAc)中结晶或研制或通过快速硅胶色谱纯化。化合物3本身即可使用或者先采用本领域技术人员已知的方法进行官能团处理(例如，参见Larock，R.C.ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparation，第2版，1999，Wiley-VCH出版社，New York)。例如，如果R1＝CO2Me，需要进行一步或两步的脱羧步骤(例如使用1M HCl或者先使用LiOH·H2O，接着再用1M HCl处理)，才能得到R1＝H。如步骤ii(流程1)所示，化合物3与取代吡啶或嘧啶如杂环4偶联生成化合物5的反应通常采用钯介导的芳基化反应使用催化剂/配体系统如Pd(OAc)2/PPh3或PdCl2(PPh3)2来完成(例如，参见Pivsa-Art等，Bull Chem Soc Japan，1998，71，467-473)。该反应典型的是在溶剂如DMF或NMP中于高温(例如80-100℃)下使用碱(如Cs2CO3或KOAc)来进行。步骤iii(流程1)所示的氧化通常是通过在室温下用5在有机溶剂(如DCM)中的溶液和氧化剂(如Oxone
或m-CBPA的水溶液)处理实现，从而生成6(例如，参见Kennedy，R.J.和Stock A.M.J Org Chem，1960，25，1901-1906或Zanatta等，Synthesis 2003，(6)，894-898)。如步骤iv(流程1，通常方法A)所示，用亲核试剂置换6的砜离去基团，得到7，该反应可以采用本领域技术人员已知的多种方法完成。例如，对于使用胺亲核试剂，可以在高温下，在有或无位阻有机碱(如TEA)存在下，在有机溶剂(如二噁烷、甲苯、或DMSO)中使化合物6与氨或需要的伯胺或仲胺反应(参见例如Clark等，J Med Chem，2004，47，2724-2727)。随后采用常规技术(如结晶法、快速柱色谱法、或反相液相色谱法)分离并且纯化化合物7。如果需要，化合物7的进一步功能化反应可以使用本领域技术人员已知的反应来进行(参见例如上面的Larock，R.C.)。例如，酰胺、脲、或磺酰胺的形成可以通过使包含伯胺或仲胺的化合物7反应来实现。同样，化合物7脱保护生成未保护化合物的反应可以采用下述文献中描述的条件进行：Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，1999，Wiley-Interscience，New York。例如，可以从保护的胺中脱除保护基如叔丁氧羰基，生成未保护的胺，这些脱保护化合物7随后可进一步如上面所述进行反应。
流程1：
缩写
ACN 乙腈
Boc 叔丁氧羰基
bp 沸点
DCM 二氯甲烷
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
FCC 快速柱色谱
HPLC 高压液相色谱
IPA 异丙醇
KOAc 乙酸钾
LDA 二异丙基氨化锂
LiHMDS 六甲基二硅烷基氨化锂
m-CPBA 间氯过苯甲酸
MeMgBr 甲基溴化镁
MeOH 甲醇
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
RP-HPLC 反相高压液相色谱
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
通用方法与实施例
下面流程2-17描述了通用的合成流程，这些流程用于构建本申请中公开的大多数化合物。
流程2.亲核试剂置换砜(通用方法A)
流程3.亲核试剂置砜和/或亚砜(通用方法A.2)
流程4.形成取代的咪唑并吡嗪的环化法(通用方法B)
流程5.取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯的水解法(通用方法C)
流程6.取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸的脱羧法(通用方法D)
流程7.取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯的直接脱羧法(通用方法E)
流程8.钯介导的芳基化法(通用方法F)
流程9.硫化物生成砜和/或亚砜的氧化法(通用方法G)
流程10.Boc保护胺的酸裂解法(通用方法H)
流程11.胺生成磺酰胺的方法(通用方法I)
流程12.胺生成羟基乙酰基的方法(通用方法J)
流程13.芳基或杂芳基氯形成芳基或杂芳基烷基衍生物的转化法(通用方法K)
流程14.采用醇盐置换芳基或杂芳基氯(通用方法L)
流程15.取代苯乙酮的溴化法(通用方法M)
流程16.应用酸的甲基保护的醇的脱保护法(通用方法N)
流程17.采用胺置换芳基或杂芳基氯的方法(通用方法O)
通用方法列表
通用方法A 采用亲核试剂置换砜
通用方法A.2 采用亲核试剂置换砜和/或亚砜
通用方法B 环化生成取代的咪唑并吡嗪
通用方法C 水解取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯
通用方法D 取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸的脱羧
通用方法E 取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯的直接脱羧
通用方法F 钯介导的芳基化
通用方法G 氧化硫化物生成砜和/或亚砜
通用方法H 酸裂解Boc保护的胺
通用方法I 由胺生成磺酰胺
通用方法J 由胺生成羟基乙酰基
通用方法K 转化芳基或杂芳基氯生成芳基或杂芳基烷基衍生物
通用方法L 用醇盐置换芳基或杂芳基氯
通用方法M 取代苯乙酮的溴化
通用方法N 应用酸脱保护甲基保护的醇
通用方法O 采用胺置换芳基或杂芳基氯
下列实施例依据其制备使用的最终通用方法顺序编号。合成任何新中间体的途径均详细说明于其名称后面括号中依序列出的同样方法(以字母表示)。该方案的工作实施例在下文中使用实施例#F.1.1作为非限制性的举例说明。实施例#F.1.1是以2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲硫基)嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪为原料使用以下合成流程所示的通用方法F制备：
实施例#F.1.1即2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲硫基)嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪的前体采用下述反应顺序制备：使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯和2-溴-1-(2，4-二氟苯基)-乙酮的通用方法B，使用1M HCl的通用方法E，即可以用以下合成流程表示：
各通用方法中使用的通用合成方法遵守且包括使用指定通用方法合成的化合物说明。下文中指出的任何具体条件和试剂都不得认作是对本发明范围的限制，而只是用于说明目的。所有起始原料均购自Sigma-Aldrich，但化学名称后另有注明的除外。分析数据包括在通用方法说明或实施例列表中。除另有说明外，所有1H NMR数据都是在VarianMercury Plus 400MHz仪器上收集；化学位移以百万分之一(ppm)表示。高压液相色谱(HPLC)分析数据使用表1括号中小写字母所示方法参比HPLC条件列表。
表1.LC/MS和HPLC方法
| 方法 | 条件 |
| d | RP-HPLC：40分钟内，20％-60％ACN/0.05M乙酸铵水溶液，缓冲到pH 4.5，8.1mL/min；UVλ＝254nm；Hypersil HS-100，C18，10μm，250×50mm柱 |
| e | RP-HPLC：40分钟内，10％-40％ACN/0.05M乙酸铵水溶液，缓冲到pH 4.5，21mL/min；；UVλ＝254nm；Hypersil HS-100，C18，10μm，250×50mm柱 |
| f | LC/MS：3.7分钟内，5％-95％ACN/0.01M乙酸铵水溶液，保持95％CAN/0.01M乙酸铵水溶液1分钟，1.3mL/min；WatersAtlantis dC18.5μm，50×4.6mm柱。检测方法为二极管阵列(DAD)和蒸发性光散射(ELSD)检测法以及正/负电喷雾离子化法. |
| g | LC/MS：3.7分钟内，5％-95％ACN/0.01M乙酸铵水溶液，保持95％CAN/0.01M乙酸铵水溶液1分钟，1.3mL/min；Zorbax XDBC18.5μm，50×4.6mm柱。检测方法为二极管阵列(DAD)和蒸发性光散射(ELSD)检测法以及正/负电喷雾离子化法. |
| h | LC/MS：3.0分钟内，5％-95％ACN/5mM乙酸铵水溶液，0.7分钟内95％-100％ACN/5mM乙酸铵水溶液；0.1分钟内95％-5％CAN/5mM乙酸铵水溶液；5％CAN/5mM水溶液乙酸铵0.2分钟，2.0ml/min；UVλ＝254nm；Pecosphere，C18，3μm，33×4.6mm柱；ESI+ve/-ve. |
| i | RP-HPLC：30分钟内，30％-60％ACN/0.05M乙酸铵水溶液，缓冲到pH 4.5，81mL/min；；UVλ＝254nm；Hypersil HS-100，C18，10μm，250×50mm柱 |
制备例#1：2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯
在大约80℃加热2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(30.0g，138mmol)与3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(21.2g，138mmol)在DMF(200mL)中的混合物大约16小时。冷却混合物到室温，用饱和的NaHCO3水溶液中和。混合物用DCM稀释。分层，水层用DMC洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，通过硅胶填料使用EtOAc作洗脱剂进行洗脱。减压浓缩合并的有机层，得30f黑色油体。将该物料用DCM稀释，滤除不溶物，得2.0g标题化合物。以类似方式得到第二批产物1.8g。残留滤液经硅胶快速色谱纯化，使用EtOAc作为洗脱剂，另外得到3.1g标题化合物(6.9g，15％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.7min；MS m/z：272.3(M+H)+。
制备例#2：2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
用1.0M HCl水溶液(200mL)处理2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯(制备例#1，6.30g，23.2mmol)在DCM(66mL)中的混合物。在与空气相通的情形下于大约105℃加热混合物约16小时。使溶液冷却，用饱和的NaHCO3水溶液与DCM处理。超声处理混合物以溶解所有固体，然后分层。水层用EtOAc洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(4.60g，93％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.6min；MS m/z：214.3(M+H)+。
制备例#3：2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将由2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#2，0.964g，4.52mmol)、4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(Frontier，2.28g，9.04mmol)、Cs2CO3(2.21g，6.78mmol)、三苯膦(0.474g，1.84mmol)、乙酸钯(0.203g，0.904mmol)和DMF(10.5mL)组成的混合物在大约80℃加热约13小时。冷却混合物到室温，加水稀释，用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将得到的物料用EtOAc研制，过滤得到标题化合物(0.640g，41％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.0min；MS m/z：338.4(M+H)+。
制备例#4：2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲磺酰基-嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪
向2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2a]吡嗪(制备例#3，0.340g，1.01mmol)在甲醇(15mL)和DCM(15mL)中的溶液内加入在水(8mL)中的Oxone
(1.8g，3.0mmol)，形成悬浮液。大约18小时后，混合物用水和EtOAc稀释。分层，水层用EtOAc洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到0.350g黄色固体，为砜与亚砜的混合物。大部分该固体(0.300g)以其粗制形式进行反应，但取一部分(0.050g)进行纯化，使用RP-HPLC(表1，方法c)，经冻干后得到标题化合物。LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.6min；MS m/z：370.4(M+H)+。
制备例#5：3-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
向2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]哌嗪(制备例#2，0.176g，0.783mmol)的DCM(3mL)溶液中逐滴加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.153g，0.862mmol)。大约20分钟后，减压浓缩混合物，进而使用EtOAc作为洗脱剂通过硅胶快速色谱进行纯化，得到标题化合物(0.130g，54％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝2.0min；MS m/z：294.2(M+H)+。
制备例#6：3-甲氧基-2，2-二甲基丙胺HCl
在大约0℃和大约45分钟内，向四氢硼酸钠(7.4g，200mmol)在EtOH(100mL)中的混合物内加入在EtOH(100mL)中的氰基二甲基乙酸乙酯(TCI，10.0g，70.8mmol)。在大约30分钟内使混合物回升到室温。约60小时后，真空除去溶剂。所得物料用饱和氯化铵水溶液(150mL)处理，继用DCM(3×30mL)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到3-羟基-2，2-二甲基丙腈粗品(8.61g)。在大约0℃下，将3-羟基-2，2-二甲基丙腈粗品(1.0g，10mmol)在DCM(40mL)中的混合物依次用四氟硼酸(1.4g，10mmol)和2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的庚烷溶液(5.0mL，10mmol)处理，历时约10分钟。在大约20分钟后，将混合物再用2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的庚烷溶液(2mL，4.0mmol)处理，随后以约20分钟的间隔顺序加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷庚烷溶液(1.3mL，2.6mmol)和2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的庚烷溶液(1.3mL，2.6mmol)。在大约0℃下搅拌混合物约50分钟，然后缓慢倒入水中。分层，水层用DCM提取。水洗合并的有机层，硫酸钠干燥，浓缩得到3-甲氧基-2，2-二甲基丙腈粗品，为黄色油体(1.2g)。在帕尔振荡器中加入粗品3-甲氧基-2，2-二甲基丙腈(1.0g，8.8mmol)、33％氢氧化铵水溶液(75mL)、MeOH(10mL)和8.0M阮氏镍水溶液(1mL，8.0mmol)。向这些物料中通入氢气，在室温下振荡。约16小时后，混合物通过Celite
过滤，继用5M氢氧化钠水溶液(2mL)、二碳酸二叔丁酯(2.3g，11mmol)和EtOAc(75mL)处理。约5小时后，分层，将水层用DCM洗涤。合并的有机层用水洗涤，然后硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物使用EtOAc/庚烷(1∶4)经FCC纯化。真空浓缩包含产物的馏分(产物使用茚三酮染色在TLC上显现)，得到(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-氨基甲酸叔丁酯，进而在室温下用1.25M HCl的甲醇溶液(1mL)处理。约2小时后，真空浓缩混合物，得到甲氧基-2，2-二甲基丙胺HCl：(0.090g)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.85-3.75(2H)，3.26(3H)，3.13(2H)，2.65-2.70(2H)，0.91(6H)；TLC(丙酮/MeOH95∶5)Rf＝0.2。
制备例#7：2-(4-氟苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪
在MeOH(12mL)中化合6-溴2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(依照通用方法B由5-溴-2-氨基吡嗪与2-溴-4’-氟苯乙酮制备，1.05g，3.59mmol)与10％氢氧化钠(6mL)。反应在微波炉中于150瓦加热到约100℃保持30分钟。冷却反应，加水(50mL)稀释，过滤，干燥得到2-(4-氟苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.513g，59％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.74min；MS m/z：244.2(M+H)+。
制备例#8：2-(4-氟苯基)-8-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡嗪
向8-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#6，步骤A，3.96g，16mmol)在二噁烷(80mL)中的混合物内加入水(15.4mL)、碳酸钠(EMScience，5.08g，48mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(Strem，0.46g，1.6mmol)和三(二亚苄基丙酮合)二钯(0)(0.73g，0.8mmol)。反应物用氮气脱气，然后加入乙烯基硼酸频哪醇酯(5.44mL，32mmol)。混合物加热到约95℃保持约16小时。冷却反应，加入EtOAc(250mL)，然后加水洗涤混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物经FCC纯化(33％-50％EtOAc/庚烷)。残留物用庚烷研制，过滤得到标题化合物，为棕色固体(2.46g，62％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.74min；MS m/z：240.3(M+H)+。
制备例#9：{2-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-氟苯基)-8-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#8，1.8g，7.5mmol)溶解在二噁烷(75mL)与浓氢氧化铵(75mL)的混合液中，在约90℃下加热约16小时。浓缩溶液，用EtOAc提取。EtOAc层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残留物溶解在EtOH(10mL)和二碳酸二叔丁酯(1.7g，7.8mmol)中。搅拌反应约2小时。浓缩反应物，残留物经FCC纯化(50％-100％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物，为褐色固体(0.788g，29％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.52min；MS m/z：357.0(M+H)+。
制备例#10：8-环丙基甲基-2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
5分钟内，向保持在约-30℃到-40℃下的溴化(环丙基甲基)三苯基鏻(Alfa Aesar，10.2g，25.7mmol)的无水DME(60mL)悬浮液中加入2.5M的正丁基锂己烷溶液(10.2mL，25.7mmol)。在约-30℃到-40℃之间搅拌约45分钟后，加入8-氯-2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#13，步骤A，5.74g，23.2mmol)。温热混合物到室温，然后在约85℃下搅拌约3.5小时，此时加入Na2CO3(1.364g，12.9mmol)的水(50mL)溶液，继续加热过夜。冷却至室温后，将混合物分配在1N HCl和CHCl3之间，有机相再用1N HCl提取五次。合并的水相用NaOH调成碱性，用Et2O提取。经硫酸钠干燥和浓缩之后，粗产物使用庚烷/EtOAc(梯度10-100％EtOAc)经硅胶快速色谱纯化。浓缩后，残留物再溶于DCM和再浓缩三次，得到0.728g(22％)标题化合物，为橙色固体：LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.08min；MS m/z：286.1(M+H)+。
通用方法A：用亲核试剂置换砜
将2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲磺酰基-嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#4，1当量)、亲核试剂(2当量)、DIEA(2当量)与DMSO(0.7M浓度)的混合物在约80℃下加热约15小时。混合物用水和有机溶剂(例如，EtOAc或DCM)稀释。分层，水层用有机溶剂(譬如EtOAc、DCM或依序使用二者)提取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。产物经结晶法或使用EtOAc或DCM/MeOH/NH4OH(例如，990∶9∶1)为洗脱剂的硅胶快速色谱法纯化，得到目标化合物。
通用方法A的举例说明
实施例#A.1：4-4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲磺酰基-嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#4，0.300g，0.73mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.293g，1.46mmol)、DIEA(255μL，1.46mmol)与DMSO(10mL)的混合物在约80℃下加热约15小时。混合物用水和EtOAc稀释。分层，水层顺序使用EtOAc和DCM提取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩，得到0.490g粗产物。粗产物经使用EtOAc为洗脱剂的硅胶快速色谱法纯化，得到目标化合物，为褐色粉末(0.168g，47％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.2min；MS m/z：488.3(M-H)-。
表A.1采用通用方法A，由2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲磺酰基-嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#4)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.2 | 1.9(b) | 347.5 |
| (S)-α-甲基-苄胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-((S)-1-苯基乙基)-胺 | A.3 | 2.3(b) | 411.6 |
| 环戊胺 | 环戊基-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.4 | 2.4(b) | 375.2 |
| 环己胺 | 环己基-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.5 | 2.5(b) | 389.2 |
| 1-吡啶-2-基甲胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基甲胺 | A.6 | 1.8(b) | 398.3 |
| (R)-α-甲基-苄胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-((R)-1-苯基乙基)-胺 | A.7 | 2.5(b) | 411.1 |
| 环己基-甲胺 | 环己基-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-甲胺 | A.8 | 2.9(b) | 403.2 |
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙基甲胺 | 环丙基甲基-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.9 | 2.2(b) | 361.1 |
| 甲胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-甲胺 | A.10 | 2.9(b) | 321.1 |
| 二甲胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-二甲基胺 | A.11 | 3.5(b) | 335.1 |
| 氨基奎宁环二盐酸盐 | (1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.12 | 2.2(b) | 416.7 |
| N，N，2，2-四甲基-丙烷-1，3-二胺 | N’-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-2，2，N，N-四甲基丙烷-1，3-二胺 | A.13 | 2.3(b) | 420.2 |
| (3R)-奎宁环-3-胺二盐酸盐 | (S)-1-氮杂-二环[2.2.2]-辛-3-基-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.14 | 2.2(b) | 416.5 |
| 8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基胺二盐酸盐 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)胺 | A.15 | 1.1(b) | 430.7 |
| N-(2-氨基乙基)吗啉 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺 | A.16 | 2.0(b) | 365.1 |
| 2-甲氧基乙胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-甲氧基乙基)-胺 | A.17 | 2.0(b) | 393.2 |
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙烷-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙烷-1-醇 | A.18 | 2.0(b) | 393.2 |
| (S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐 | (R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.19 | 1.9(b) | 416.3 |
| 四氢糠胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(四氢呋喃-2-基甲基)-胺 | A.20 | 2.6(b) | 391.2 |
| 2-氨基-3-甲基-丁-1-醇 | 2-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇 | A.21 | 1.9(b) | 393.3 |
| 1-甲基哌啶-4-基胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(1-甲基哌啶-4-基)-胺 | A.22 | 1.4(b) | 404.7 |
| 噻吩-2-甲胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-基甲胺 | A.23 | 2.3(b) | 403.1 |
| 1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基胺 | (1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-8-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.24 | 2.1(b) | 447.2 |
| 2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-胺 | A.25 | 1.6(b) | 446.3 |
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)胺 | A.26 | 1.6(b) | 460.3 |
| 四氢-噻喃-4-基胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(四氢噻喃-4-基)胺 | A.27 | 2.2(b) | 407.2 |
| 4-氨基四氢吡喃 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(四氢吡喃-4-基)胺 | A.28 | 1.8(b) | 391.2 |
| N’1’，N’1’-二甲基-乙烷-1，2-二胺 | N’-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺 | A.29 | 1.57(g) | 378.26 |
| 2-甲基丙烷-1，2-二胺 | N’1’-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-2-甲基丙烷-1，2-二胺 | A.30 | 1.59(g) | 378.26 |
| 2-吡咯烷-1-基乙胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡咯烷-1-基乙基)-胺盐酸盐 | A.31 | 1.61(g) | 404.28 |
| 3-吡咯烷-1-基丙胺(Ryan) | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(3-吡咯烷-1-基丙基)-胺 | A.32 | 1.64(g) | 418.29 |
| (1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(Acros) | (1-乙基吡咯烷-2-基甲基)-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.33 | 1.67(g) | 418.29 |
| 1-苄基吡咯烷-3-基胺[ASDI] | (1-苄基吡咯烷-3-基)-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.34 | 1.98(g) | 466.34 |
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| N’1’，N’1’-二甲基丙烷-1，3-二胺 | N’-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐 | A.35 | 1.59(g) | 392.28 |
| 1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮 | 1-(3-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-丙基)-吡咯烷-2-酮 | A.35 | 2.10(g) | 432.32 |
| 3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Astatech) | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 | A.37 | 2.92(g) | 476.34 |
| N-(2-氨基乙基)乙酰胺 | N-(2-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-乙酰胺 | A.38 | 1.88(g) | 392.26 |
| 吡啶-3-基甲胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-3-基甲胺 | A.39 | 2.06(g) | 398.24 |
| (3-氨基-2，2-二甲基丙基)-氨基甲酸叔丁酯[ASDI] | (3-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙基)-氨基甲酸叔丁酯 | A.40 | 2.41(b) | 492.1 |
通用方法A.2：用亲核试剂置换砜和/或亚砜
将由取代的2-(芳基)-3-[2-(甲磺酰基-嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪或2-(2-芳基)-3-[2-(甲亚磺酰基-嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪(1当量)、亲核试剂(1-20当量，优选5当量)、存在或不存在另外的碱如TEA或DIEA(1-3当量)，与适当的有机溶剂(例如ACN或DMSO)组成的混合物在约22-100℃(优选60-80℃)下加热约1-48小时。如果反应没有完全耗尽起始原料砜或亚砜(利用LC/MS、HPLC或TLC检测)，则再加入亲核试剂。如果产物在反应过程中或冷却时发生沉淀，则直接过滤并且鉴定，或者如果需要，进一步如下所述进行纯化。或者，混合物视需要减压浓缩，用水和有机溶剂(例如EtOAc或DCM)加以稀释或分配。分层，水层再用有机溶剂(例如EtOAc、DCM或顺序使用二者)提取。合并的有机层任选用盐水洗涤，硫酸钠或硫酸镁干燥，然后在减压浓缩之前进行滗析或过滤。粗产物采用色谱法纯化，用适当溶剂研制，或用一种或多种溶剂结晶，得到目标化合物。
通用方法A.2的举例说明
实施例#A.2.1：环丙基-4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基胺
向2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1：3.66g，9.55mmol)的ACN(70mL)混合液中加入环丙胺(3.31mL，47.7mmol)。加热混合物到约80℃。约16小时后，混合物再用环丙胺(3.0mL，43mmol)处理，在约80℃下再加热4小时。冷却混合物到室温，过滤。所得固体用CAN洗涤，干燥得到标题化合物，为白色固体(2.85g，83％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.0min；MS m/z：361.2(M+H)+.
表A.2采用通用方法A.2，由3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.34)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯 | 4-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 | A.2.2 | 2.39(f) | 472.2 |
| 1-甲磺酰基哌啶-4-基胺 | (1-甲磺酰基哌啶-4-基)-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.2.3 | 1.87(f) | 450.2 |
| 1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮 | 1-{4-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}乙酮 | A.2.4 | 1.73(f) | 414.2 |
| 环戊胺 | 环戊基-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.2.5 | 2.27(f) | 357.2 |
| 环丙胺 | 环丙基-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.2.6 | 1.83(f) | 329.2 |
| (S)-1-苯基-乙胺 | ((S)-1-苯基-乙基)-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.2.7 | 2.31(f) | 393.2 |
| 环己胺 | 环己基-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.2.8 | 2.58(f) | 371.2 |
表A.3采用通用方法A.2，由3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.35)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 1-甲磺酰基哌啶-4-基胺 | (1-甲磺酰基哌啶-4-基)-[4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.3.1 | 2.10(f) | 500.2 |
| 4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯 | 4-[4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 | A.3.2 | 2.65(f) | 522.2 |
| 1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮 | 1-{4-[4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}乙酮 | A.3.4 | 1.98(f) | 464.3 |
| 环戊胺 | 环戊基-[4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.3.5 | 2.62(b) | 407.2 |
| 环丙胺 | 环丙基-[4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.3.6 | 2.20(b) | 379.3 |
| 环己胺 | 环己基-[4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.3.7 | 2.85(b) | 421.3 |
表A.4采用通用方法A.2，由3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.36)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环戊胺 | 环戊基-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.4.1 | 2.57(b) | 425.3 |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.4.2 | 2.12(b) | 397.2 |
| 环己胺 | 环己基-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.4.3 | 2.67(b) | 439.2 |
| (S)-1-苯基-乙胺 | ((S)-1-苯基-乙基)-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.4.4 | 2.52(b) | 461.2 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙烷-1-醇[Lancaster] | 2，2-二甲基-3-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙-1-醇 | A.4.5 | 2.19(f) | 443.17 |
| 四氢吡喃-4-基胺(Oakwood) | (四氢-吡喃-4-基)-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.4.6 | 2.82(f) | 441.18 |
| 1-甲磺酰基哌啶-4-基胺 | (1-甲磺酰基哌啶-4-基)-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.4.7 | 2.78(f) | 518.18 |
表A.5采用通用方法A.2，由3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.21)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-[4-(2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.5.1 | 2.21(f) | 343.2 |
| 环戊胺 | 环丙基-[4-(2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.5.2 | 2.60(f) | 371.2 |
| 环己胺 | 环己基-[4-(2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.5.3 | 2.76(f) | 385.2 |
| (S)-1-苯基-乙胺 | ((S)-1-苯基-乙基)-[4-(2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.5.4 | 2.64(f) | 407.2 |
| 1-甲磺酰基哌啶-4-基胺 | (1-甲磺酰基哌啶-4-基)-[4-(2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 | A.5.5 | 1.99(f) | 464.2 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙烷-1-醇[TCI-US] | 2，2-二甲基-3-[4-(2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-1-醇 | A.5.6 | 2.08(f) | 389.2 |
表A.6采用通用方法A.2，由2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.22)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.6.1 | 2.15(f) | 365.1 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙烷-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基-丙-1-醇 | A.6.2 | 2.04(f) | 411.2 |
| 1-甲磺酰基哌啶-4-基胺 | {4-[2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-胺 | A.6.3 | 1.97(f) | 486.2 |
表A.7采用通用方法A.2，由2-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.1)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | {4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-环丙胺 | A.7.1 | 2.3(b) | 363.1 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙烷-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基-丙-1-醇 | A.7.2 | 2.1(b) | 409.2 |
| 1-甲磺酰基哌啶-4-基胺盐酸盐(AtlanticSciTech) | {4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-胺 | A.7.3 | 2.1(b) | 484.1 |
表A.8采用通用方法A.2，由2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.4)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙烷-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基-丙-1-醇 | A.8.1 | 2.0(b) | 411.1 |
| 环丙基 | 环丙基-{4-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.8.2 | 2.1(b) | 365.1 |
表A.9采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-氨基-2-甲基-1-丙醇 | 2-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-丙-1-醇 | A.9.1 | 1.9(b) | 393.3 |
| 4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯 | 4-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯 | A.9.2 | 2.3(b) | 504.4 |
| 1-吡啶-2-基甲胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基甲基-胺 | A.9.3 | 1.9(b) | 412.2 |
| 2，2，N’1’，N’1’-四甲基丙烷-1，3-二胺 | N’-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-2，2，N，N-四甲基-1-丙烷-1，3-二胺 | A.9.4 | 1.6(b) | 434.3 |
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基胺二盐酸盐(Oakwood) | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)胺 | A.9.5 | 1.5(b) | 444.3 |
| 2-甲氧基乙胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-甲氧基乙基)-胺 | A.9.6 | 2.1(b) | 379.3 |
| 3-甲氧基丙胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基丙基)-胺 | A.9.7 | 2.1(b) | 393.3 |
| 3-氨基-1-丙醇 | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙-1-醇 | A.9.8 | 1.8(b) | 379.3 |
| 2，2-二甲基丙胺 | (2，2-二甲基丙基)-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.9.9 | 2.6(b) | 391.4 |
| 1-氨基甲基环己醇盐酸盐 | 1-({4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}甲基)-环己醇 | A.9.10 | 2.1(b) | 433.4 |
| 2-甲氧基-1-甲氧基甲基乙胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基乙基)-胺 | A.9.11 | 2.0(b) | 423.4 |
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 1-氨基-2-甲基丙-2-醇[Tyger] | 1-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇 | A.9.12 | 1.8(b) | 393.3 |
| 4-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯[Magical] | 4-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯 | A.9.13 | 2.5(b) | 518.5 |
| 4-氨基四氢吡喃 | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺 | A.9.14 | 1.9(b) | 405.3 |
| (1-氨基甲基环丙基)-甲醇(J MedChem 1972，15(10)1003-1006) | [1-({4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-甲基)环丙基]-甲醇 | A.9.15 | 1.8(b) | 405.3 |
| 3-氨基丙酰胺 | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}丙酰胺 | A.9.16 | 1.50(a) | 392.2 |
| 3-甲氧基-2，2-二甲基丙胺(制备例#6) | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)胺 | A.9.18 | 2.4(b) | 421.2 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯[Rarechem] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙酸乙酯 | A.9.19 | 2.3(b) | 449.2 |
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| (S)-3-氨基-丙烷-1，2-二醇 | (S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙-1，2-二醇 | A.9.20 | 1.76(b) | 395.2 |
表A.10采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.6)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.10.1 | 2.1(b) | 377.3 |
| (3-氨基-2，2-二甲基丙基)-氨基甲酸叔丁酯 | (3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯 | A.10.2 | 2.5(b) | 522.4 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.10.3 | 2.02(b) | 423.3 |
| (1-氨基甲基环丙基)-甲醇(J Med Chem1972，15(10)，1003-1006) | [1-({4-[2-(4-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-甲基)环丙基]甲醇 | A.10.4 | 1.9(b) | 421.2 |
表A.11采用通用方法A.2，由2-(3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.7)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.11.1 | 2.52(g) | 361.3 |
表A.12采用通用方法A.2，由2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.8)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(3，5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.12.1 | 2.69(b) | 379.3 |
表A.13采用通用方法A.2，由2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.9)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.13.1 | 3.04(g) | 429.3 |
表A.14采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.10)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.14.1 | 3.14(g) | 445.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.14.2 | 3.05(g) | 491.3 |
表A.15采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-8-异丁氧基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.11)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丁氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.15.1 | 3.43(g) | 419.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丁氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.15.2 | 3.30(g) | 465.4 |
表A.16采用通用方法A.2，由8-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.12)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[8-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.16.1 | 3.46(g) | 417.3 |
表A.17采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.13)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.17.1 | 2.64(g) | 421.3 |
表A.18采用通用方法A.2，由8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.14)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.18.1 | 2.79(g) | 437.2 |
表A.19采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.15)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.19.1 | 3.01(g) | 451.2 |
表A.20采用通用方法A.2，由3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.16)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[8-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.20.1 | 2.38(a) | 411.2 |
表A.21采用通用方法A.2，由3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.17)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[8-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.21.1 | 2.33(a) | 411.3 |
表A.22采用通用方法A.2，由2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.19)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[8-甲基-2-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.22.1 | 2.11(a) | 379.3 |
表A.23采用通用方法A.2，由2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.18)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[8-甲基-2-(3，4-二氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.23.1 | 2.39(a) | 379.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.23.1 | 2.22(a) | 425.3 |
表A.24采用通用方法A.2，由[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]甲胺(实施例#G.1.20)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | [3-(2-环丙基氨基嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-甲胺 | A.24.1 | 2.18(a) | 376.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.24.2 | 2.19(a) | 422.3 |
表A.25采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-8-异丙基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.23)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.25.1 | 2.33(f) | 389.2 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.25.2 | 3.09(b) | 435.2 |
| (R)-3-氨基丙烷-1，2-二醇 | (R)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙-1，2-二醇 | A.25.3 | 2.17(b) | 423.2 |
| (S)-3-氨基丙烷-1，2-二醇 | (S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，2-二醇 | A.25.4 | 2.17(b) | 423.2 |
| 2，2-二甲基丙胺 | (2，2-二甲基丙基)-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.25.5 | 3.97(b) | 419.3 |
| 四氢吡喃-4-基胺 | {4-[2-(4-氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺 | A.25.6 | 3.05(b) | 433.3 |
表A.26采用通用方法A.2，由8-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.24)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[8-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.26.1 | 2.17(f) | 375.2 |
| 1-氨基-2-甲基丙-2-醇[Tyger] | 1-{4-[8-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇 | A.26.2 | 2.16(a) | 407.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[8-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.26.3 | 2.73(g) | 421.2 |
表A.27采用通用方法A.2，由2-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例G.1.25)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | {4-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-环丙胺 | A.27.1 | 2.8(b) | 377.8 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.27.2 | 2.7(b) | 423.9 |
| 四甲基丙烷-1，3-二胺 | N’-{4-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-2，2，N，N-四甲基丙烷-1，3-二胺 | A.27.3 | 19(b) | 451.0 |
表A.28采用通用方法A.2，由2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例G.1.26)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.28.1 | 2.8(b) | 415.2 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.28.2 | 2.7(b) | 461.3 |
| 四甲基丙烷-1，3-二胺 | N’-{4-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-2，2，N，N-四甲基丙烷-1，3-二胺 | A.28.3 | 2.0(b) | 488.3 |
表A.29采用通用方法A.2，由2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例G.1.27)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | {4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-环丙胺 | A.29.1 | 2.3(b) | 381.8 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氯-2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.29.2 | 2.5(b) | 427.9 |
表A.30采用通用方法A.2，由2-(3-氯苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.37)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[Lancaster] | 3-{4-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.30.1 | 2.79(f) | 409.17 |
| 1-甲磺酰基哌啶-4-基胺 | {4-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-胺 | A.30.2 | 2.68(f) | 484.15 |
| 四氢吡喃-4-基胺(Oakwood) | {4-[2-(3-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-(四氢吡喃-4-基)胺 | A.30.3 | 2.44(f) | 407.15 |
表A.31采用通用方法A.2，由2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.42)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | {4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-环丙胺 | A.31.1 | 2.66(f) | 381.10 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[Lancaster] | 3-{4-[2-(3-氯-4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.31.2 | 2.57(g) | 427.11 |
表A.32采用通用方法A.2，由6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.38)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | {4-[6-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-环丙胺 | A.32.1 | 3.18(f) | 381.12 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[Lancaster] | 3-{4-[6-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.32.2 | 2.77(g) | 427.18 |
表A.33采用通用方法A.2，由6-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.39)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | {4-[6-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-环丙胺 | A.33.1 | 2.83(g) | 375.29 |
表A.34采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.40)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 | A.34.1 | 2.68(g) | 377.23 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[Lancaster] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.34.2 | 2.58(g) | 423.30 |
表A.35采用通用方法A.2，由2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.43)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| (1-氨基甲基环丙基)-甲醇(J MedChem 1972，15(10)1003-1006) | [1-((4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-甲基)-环丙基]-甲醇 | A.35.1 | 2.17(g) | 423.19 |
| 1-氨基甲基环丙醇 | 1-({4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-甲基)-环丙醇 | A.35.2 | 1.73(b) | 409.2 |
| 1-氨基-2-甲基丙-2-醇[Tyger] | 1-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基环丙烷-2-醇 | A.35.3 | 1.73(b) | 411.2 |
表A.36采用通用方法A.2，由2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.44)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.36.1 | 2.50(g) | 441.1 |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}胺 | A.36.2 | 2.60(g) | 395.1 |
表A.37采用通用方法A.2，由6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.45)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[6-氯-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.37.1 | 2.98(g) | 441.1 |
| 环丙胺 | {4-[6-氯-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-环丙胺 | A.37.2 | 3.14(g) | 395.1 |
表A.38采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.46)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.38.1 | 2.55(g) | 421.2 |
| (1-氨基甲基环丙基)-甲醇 | [1-({4-[2-(4-氟苯基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-甲基)-环丙基]-甲醇 | A38.2 | 2.30(g) | 419.2 |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}胺 | A.38.3 | 2.63(g) | 375.2 |
表A.39采用通用方法A.2，由2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.47)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.39.1 | 2.49(g) | 439.2 |
| 1-氨基-2-甲基丙-2-醇 | 1-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丙-2-醇 | A39.2 | 2.22(g) | 425.2 |
表A.40采用通用方法A.2，由3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.48)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 2，2-二甲基-3-{4-[8-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙-1-醇 | A.40.1 | 2.3(g) | 473.2 |
表A.41采用通用方法A.2，由2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.51)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 1-氨基-2-甲基-丙-2-醇 | 1-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇 | A41.1 | 2.0(b) | 455.2 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.41.2 | 2.2(b) | 469.3 |
表A.42采用通用方法A.2，由2-(3-氯苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.53)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | {4-[2-(3-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-环丙胺 | A.42.1 | 2.35(a) | 377.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(3-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.42.2 | 2.14(a) | 423.3 |
表A.43采用通用方法A.2，由环丙基-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]胺(实施例#G.1.54)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[8-环丙基氨基-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.43.1 | 2.16(a) | 448.4 |
表A.44采用通用方法A.2，由2-(3-氯苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.56)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | {4-[2-(3-氯苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-环丙胺 | A.44.1 | 2.86(g) | 393.1 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(3-氯苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.44.2 | 2.76(g) | 439.2 |
表A.45采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-8-异丁基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.58)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 1-氨基-2-甲基丙-2-醇[Tyger] | 1-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丁基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇 | A.45.1 | 2.47(a) | 435.4 |
| 3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丁基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.45.2 | 3.20(g) | 449.3 |
表A.46采用通用方法A.2，由2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.57)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 1-氨基-2-甲基丙-2-醇[Tyger] | 1-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇 | A.46.1 | 2.53(a) | 439.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.46.2 | 3.01(g) | 453.3 |
表A.47采用通用方法A.2，由{2-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例#G.1.55)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | (2-{2-(4-氟苯基)-3-[2-(3-羟基-2，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯 | A.47.1 | 2.77(g) | 536.3 |
表A.48采用通用方法A.2，由8-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#18)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.48.1 | 2.73(g) | 427.1 |
表A.49采用通用方法A.2，由8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#8，步骤D)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| (1-氨基甲基环丙基)甲醇(J Med Chem1972，15(10)，1003-1006) | [1-({4-[8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}甲基)环丙基]甲醇 | A.49.1 | 2.75(g) | 445.2 |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}胺 | A.49.2 | 3.13(g) | 401.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.49.3 | 3.01(g) | 447.2 |
| (1-氨基甲基环丙基)甲醇(J Med Chem1972，15(10)，1003-1006 | [1-({4-[8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}甲基)环丙基]甲醇 | A49.4 | 2.75(g) | 445.2 |
表A.50采用通用方法A.2，由8-环丙基甲基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.159)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[8-环丙基甲基-2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.50.1 | 2.93(g) | 465.3 |
表A.51采用通用方法A.2，由[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]二甲胺(实施例#G.1.29)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | [3-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]二甲胺 | A.51.1 | 2.44(b) | 390.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[8-二甲氨基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.51.2 | 2.31(b) | 436.4 |
表A.52采用通用方法A.2，由2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基胺(实施例#G.1.28)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 3-(2-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基胺 | A.51.2 | 2.26(g) | 362.2 |
表A.53采用通用方法A.2，由8-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪和8-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.30和G.1.31)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[8-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基}胺 | A.53.1 | 3.12(g) | 387.3 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[8-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.53.2 | 3.01(b) | 433.4 |
表A.54采用通用方法A.2，由2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪和2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#G.1.32和G.1.33)制备的实例
| 亲核试剂 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 环丙胺 | 环丙基-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基}胺 | A.54.1 | 2.72(g) | 395.2 |
| 3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇[TCI-US] | 3-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇 | A.54.2 | 2.63(g) | 441.3 |
通用方法B：环化形成取代的咪唑并吡嗪
在溶剂如ACN中混合适当取代的吡唑(1-3当量)与取代的2-溴-1-乙酮(1当量)。混合物在约60-100℃下加热约12-96小时。冷却反应，真空除去溶剂。加入合适的溶剂，譬如MeOH，所得固体物用合适的溶剂如MeOH洗涤，真空过滤收集。浓缩母液至干，得到粗品取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪衍生物。或者，将浓缩后的反应混合物分配到水与适当溶剂如DCM或EtOAc之间。分层，水层再用有机溶剂(如EtOAc、DCM或顺序使用二者)提取。合并的有机层任选用盐水洗涤，经硫酸钠或硫酸镁干燥，然后滗析或过滤，再减压浓缩。粗产物可以直接用于下一步骤，或者经色谱法、用适当溶剂研制、或自一种或多种溶剂中结晶进行纯化，得到目标化合物。
通用方法B的举例说明
在约80℃下加热2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(30.0g，138mmol)与3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(21.2g，138mmol)在ACN(300mL)中的混合物。大约72小时后将混合物从热源中移出，减压浓缩。将粗产物分配到饱和的NaHCO3水溶液(450mL)与DCM(350mL)之间。分层，水层再用DCM(2×250mL)洗涤。合并的有机层用水(3×350mL)和盐水(200mL)洗涤，然后硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后得到粗制的标题化合物(38.7g，45.5％)，其未经进一步纯化即用于后续反应。LC/MS(表1，方法h)Rf＝2.26min；MS m/z：272.2(M+H)+。
通用方法C：水解取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯
将取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯溶于合适的溶剂如二噁烷中，然后加入水。加入氢氧化锂水合物(5-20当量，优选10当量)，在约40-60℃下加热反应约1-24小时。过滤反应物，用适当溶剂洗涤，例如先用乙醚或乙酸乙酯洗涤后用水洗涤。所得固体可直接用于下一步骤，或者经色谱法、用适当溶剂研制、或自一种或多种溶剂中结晶进行纯化，从而得到目标化合物。
通用方法C的举例说明
制备例#C.1：2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸
将粗品2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯(35.7g，65.8mmol)溶于1，4-二噁烷(200mL)，然后加入水(20.2mL)和氢氧化锂一水合物(27.6g，658mmol)。加热到约50℃过夜。冷却反应混合物到室温，过滤，收集固体，用乙醚(4×70mL)洗涤。将所得褐色固体悬浮在水(200mL)中，用冰HOAc(100mL)调节pH到～5。过滤收集固体物，用水(4×75mL)和乙醚(2×80mL)洗涤，得到湿的粗产物标题化合物(26.4g，156％)，其未经进一步纯化即用于下步反应。LC/MS(表1，方法h)Rf＝1.21min；MS m/z：258.2(M+H)+。
通用方法D：取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸的脱羧
在约50-110℃下，在酸性溶液如1M HCl中搅拌咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸。约1-6小时后，冷却溶液到室温，用碱如固体NaHCO3或Na2CO3中和，用有机溶剂如EtOAc或DCM提取。合并的有机层任选用盐水洗涤，经硫酸钠或硫酸镁干燥后滗析或过滤，之后减压浓缩。粗产物经色谱法、用适当溶剂研制、和/或自一种或多种溶剂中结晶的方式进行纯化，得到目标化合物。
通用方法D的举例说明
制备例#D.1：2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
在约100℃下加热2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸(制备例#C.1，18.8g，66.1mmol)与1M氯化氢水溶液(500mL)的混合物。冷却反应混合物至室温，小心、分批加入固体Na2CO3(50.0g)，将pH提高到约8-9。收集所产生的棕色固体，用水(4×80mL)洗涤。滤液中的产物用EtOAc(3×200mL)提取。另外，将该固体溶于EtOAc(1L)，滤除不溶物。合并的有机提取物用水(3×200mL)和盐水(150mL)洗涤，然后以硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到棕色固体。将该固体物与Et2O(8×150mL)仪器搅拌，每次都滤去不溶物，直至不溶物中无产物剩余为止。蒸发Et2O，得到棕色固体物，将其溶于EtOAc(25mL)，使用EtOAc为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，得到橙/棕色固体(5.12g，34.8％)：LC/MS(表1，方法g)Rf＝2.10min；MS m/z：214.1(M+H)+。
通用方法E：取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯的直接脱羧
在约50-110℃，在含有或不含有机助溶剂(例如DCM/MeOH)的酸性溶液(例如1N HCl)中搅拌取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯。约1-24小时后，滤去溶液到室温，用碱如固体碳酸氢钠中和。如果中和过程中有产物析出，则直接过滤并且表征，或者如果必要的话，如下文所述进一步纯化。或者，混合物视需要减压浓缩，用水和有机溶剂(例如EtOAc或DCM)稀释或进行分配。分层，水层再用有机溶剂(例如EtOAc、DCM或顺序使用二者)提取。合并的有机层任选用盐水洗涤，经硫酸钠或硫酸镁干燥后滗析或过滤，之后减压浓缩。粗产物经色谱法、用适当溶剂研制、和/或自一种或多种溶剂中结晶的方式进行纯化，得到目标化合物。
通用方法E的举例说明
制备例#E.1：2-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-羧酸甲酯(依照通用方法B，使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯和2-溴-1-(2，4-二氟苯基)-乙酮制备；5.0g，17mmol)溶于DCM(30mL)与MeOH(30mL)中，用1.0M HCl水溶液(160mL)处理。混合物在约105℃下加热约13小时，使之滤去到视为，用NaHCO3中和。过滤固体物，干燥过夜后得到标题化合物(2.76g，70％)：LC/MS(表1，方法b)Rf＝1.9min；MS m/z：232.0(M+H)+。
通用方法F：钯介导的芳基化反应
在约70-110℃下加热由咪唑并[1，2-a]吡嗪或咪唑并[1，2-c]嘧啶(1当量)与芳基卤(1-4当量)、碱如Cs2CO3、CsOAc或KOAc(1-3当量)、合适的催化剂/配体组合如乙酸钯(0.05-0.2当量)和三苯膦(0.1-0.4当量)，以及合适的溶剂如DMF组成的混合物。视需要，也可以在约70-110℃下在溶剂中加热催化剂/配体组合约20-60分钟，然后加入剩余的反应组分。约2-96小时后，冷却混合物到视为，加水稀释，以有机溶剂如EtOAc提取。合并的有机层任选用盐水洗涤，经硫酸钠或硫酸镁干燥后滗析或过滤，尔后减压浓缩。粗产物采用色谱法、用适当溶剂研制、或自一种或多种溶剂中结晶的方式进行纯化，得到目标化合物。
通用方法F的举例说明
实施例#F.1A：2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
在烧瓶内加入2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#K.1；4.8g，21.0mmol)、4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(Frontier，9.4g，31.7mmol)、Cs2CO3(10.3g，31.7mmol)、PPh3(2.2g，8.4mmol)和DMF(50mL)。混合物在真空下脱气，并且再充人N2。向混合物中加入Pd(OAc)2(0.95g，4.2mmol)，在约100℃下加热约16小时。冷却混合物到室温，加水(200mL)稀释，继用DCM(3×200mL)提取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经快速柱色谱(0-5％MeOH:DCM)纯化，继而在EtOAc中研制，得到标题化合物(4.30g，58％收率)：经硫酸钠或硫酸镁干燥后滗析或过滤，之后减压浓缩。粗产物经色谱法、用适当溶剂研制、和/或自一种或多种溶剂中结晶的方式进行纯化，得到目标化合物。LC/MS(表1，方法b)Rf＝2.2min；MS m/z：352.3(M+H)+。
表F.1采用通用方法F，由4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(Frontier)制备的实例
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯和2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用1MHCl依照方法E制备_ | 2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.1 | 2.2(b) | 356.0 |
| 2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯和2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮依照方法B，以及使用1M HCl依照方法E制备) | 2-(4-氯苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.2 | 2.4(b) | 354.1 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(4-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#10.1) | 2-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.3 | 2.3(b) | 368.2 |
| 2-(3-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用3MMeMgBr的Et2O溶液依照方法E制备) | 2-(3-氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.4 | 2.82(g) | 352.2 |
| 2-(3，5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(3，5-二氟苯基)乙酮依照B，以及使用3MMeMgBr的Et2O溶液依照方法E制备) | 2-(3，5-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.5 | 2.97(g) | 370.2 |
| 2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙酮依照方法B，以及使用3M MeMgBr的Et2O溶液依照方法E制备) | 2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.6 | 3.31(g) | 420.2 |
| 2-(4-氟苯基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用2，2，2-三氟乙醇和钠依照方法L制备) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.7 | 3.40(g) | 436.1 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(4-氟苯基)-8-异丁氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用异丁醇和钠依照方法L制备) | 2-(4-氟苯基)-8-异丁氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.8 | 3.72(g) | 410.3 |
| 8-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用环丙基甲醇和钠依照方法L制备) | 8-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.9 | 3.53(g) | 408.2 |
| 2-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用2-甲氧基乙醇和钠依照方法L制备) | 2-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.10 | 2.95(g) | 412.2 |
| 8-乙氧基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用乙醇和钠依照方法L制备) | 8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.11 | 3.22(g) | 382.2 |
| 2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用异丙醇和钠依照方法L制备) | 2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.12 | 3.45(g) | 396.2 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 8-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(3-三氟甲基苯基)乙酮依照方法B，以及使用3M MeMgBr的Et2O溶液依照方法K制备) | 8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.13 | 2.54(a) | 402.3 |
| 8-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)乙酮依照方法B，以及使用3M MeMgBr的Et2O溶液依照方法K制备) | 8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.14 | 2.54(a) | 402.3 |
| 2-(3，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(3，4-二氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用3M MeMgBr的Et2O溶液依照方法K制备) | 2-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.15 | 2.37(a) | 370.2 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用3M MeMgBr的Et2O溶液依照方法K制备) | 2-(4，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.16 | 2.12(a) | 370.2 |
| 2-(3-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和制备例#M.1依照方法B，以及使用3M MeMgBr的Et2O溶液依照方法K制备) | 2-(3-氯苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.17 | 2.65(a) | 368.3 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| [2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]甲胺(制备例#O.1) | [2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]甲胺 | F.1.18 | 2.48(a) | 367.3 |
| 2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用1-间甲苯基乙酮依照方法M，接着使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯按照方法B，使用LiOH依照方法、使用1M HCl依照方法D制备) | 3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.19 | 2.19(a) | 334.2 |
| 2-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用2-溴-1-(3，4-二氟苯基)乙酮3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯依照方法B、使用LiOH依照方法C、使用1M HCl依照方法D制备) | 2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.20 | 2.18(a) | 356.2 |
| 2-(4-氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用2M异丙基氯化镁的THF溶液依照方法K制备) | 2-(4-氟苯基)-8-异丙基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.21 | 2.46(f) | 380.1 |
| 8-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用乙基氯化镁的THF溶液依照方法K制备) | 8-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.22 | 2.41(a) | 366.3 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯和2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮[Maybridge]依照方法B，以及使用1M HCl依照方法E制备) | 2-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.23 | 2.5(b) | 368.8 |
| 2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯和2-溴-1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酮[ApolloScientific]依照方法B，以及使用1M HCl依照方法E制备) | 2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.24 | 2.3(b) | 406.4 |
| 2-(4-氯-2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用1-(4-氯-2-氟苯基)-乙酮[WO2004073606A2]依照方法M，接着使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯依照方法B，以及使用1MHCl依照方法E制备) | 2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.25 | 2.4(b) | 372.8 |
| [2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]二甲胺(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用2M二甲胺的THF溶液依照方法O制备) | [2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.26 | 2.61(b) | 381.3 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 8-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用0.5M环丙基溴化镁的THF溶液依照方法K制备) | 8-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.27 | 3.47(g) | 378.2 |
| 2-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(3，4-二氟苯基)乙酮依照方法B，以及使用甲醇钠和甲醇依照方法L制备) | 2-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.28 | 3.01(a) | 386.2 |
| 2-(3-氯苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和制备例#M.1依照方法B，以及使用甲醇钠和甲醇依照方法L制备) | 2-(3-氯苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.29 | 3.20(a) | 384.2 |
| 2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用2-溴-1-苯基乙酮和3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯依照方法B，使用LiOH依照方法C以及使用1MHCl依照方法D制备) | 3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.30 | 1.93(b) | 320.2 |
| 2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用2-溴-1-萘-2-基乙酮[AlfaAesar]和3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯依照方法B，使用LiOH依照方法C以及使用1M HCl依照方法D制备) | 3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.31 | 2.36(b) | 370.2 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用2-溴-1-(3-三氟甲基苯基)乙酮(Maybridge)和3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯依照方法B，使用LiOH依照方法C以及使用1M HCl依照方法D制备) | 3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.32 | 2.96(b) | 388.06 |
| 2-(3-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用1-(3-氯苯基)乙酮依照方法M，接着使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯依照方法B，使用LiOH依照方法C以及使用1MHCl依照方法D制备) | 2-(3-氯苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.33 | 2.33(b) | 354.2 |
| 6-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用5-氯吡嗪-2-基胺[WO04/056369]和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B制备) | 6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.34 | 3.16(g) | 372.18 |
| 2-(4-氟苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#7) | 2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.35 | 2.40(b) | 368.2 |
| 2-(3-氯-4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮[Alfa Aesar]依照方法M，接着使用3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯依照方法B，使用LiOH依照方法C以及使用1MHCl依照方法D制备) | 2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.36 | 2.50(b) | 372.2 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮和3-氯吡嗪-2-基胺依照方法B，使用3M MeMgBr的乙醚溶液依照方法K制备) | 2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.37 | 2.30(b) | 370.3 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)-乙酮依照方法B，以及使用甲醇和甲醇依照方法L制备) | 2-(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.38 | 2.91(g) | 386.1 |
| 6-氯-2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3，5-二氯吡嗪-2-基胺[WO95/26957]和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B，使用3.0M MeMgBr的乙醚溶液依照方法K制备) | 6-氯-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.39 | 2.6(b) | 402.0 |
| 2-(4-氟苯基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3，5-二甲基吡嗪-2-基胺[Ryan ScientificInc.]和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B制备) | 2-(4-氟苯基)-6，8-二甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.40 | 2.97(g) | 366.1 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3，5-二甲基吡嗪-2-基胺[RyanScientific Inc]和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B制备) | 2-(2，4-二氟苯基)-6，8-二甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.41 | 2.92(g) | 384.1 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用2-溴-2’，4’-二氟苯乙酮和3-氯吡嗪-2-基胺依照方法B、以及使用异丙醇钠的异丙醇溶液依照方法L制备) | 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.42 | 2.5(b) | 414.2 |
| 8-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基溴和3-氯吡嗪-2-基胺依照方法B，使用3M MeMgBr的乙醚溶液依照方法K制备) | 8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.43 | 2.6(b) | 418.1 |
| 环丙基-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]胺(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮和依照方法B，以及使用环丙胺依照方法O制备) | 环丙基-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]胺 | F.1.44 | 2.61(a) | 393.3 |
| {2-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯(制备例#9) | {2-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 | F.1.45 | 3.11(b) | 481.2 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-(2，4-二氟苯基)乙酮和依照方法B、以及使用2M异丙基氯化镁的THF溶液依照方法K制备) | 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.46 | 3.45(b) | 398.2 |
| 咪唑并[1，2-a]吡嗪 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 8-环丙基甲基-2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#10) | 8-环丙基甲基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.47 | 3.36(g) | 410.2 |
| 2-(4-氟苯基)-8-异丁基咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮依照方法B、以及使用2M异丁基溴化镁的乙醚溶液依照方法K制备) | 2-(4-氟苯基)-8-异丁基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | F.1.48 | 3.65(g) | 394.2 |
通用方法G：将硫化物氧化成砜和/或亚砜
向硫化物(1当量)在适当溶剂如MeOH∶DCM(1∶1)中的溶液内加入在水中的氧化剂(2-5当量)如Oxone
(2-5当量)(室温下进行)，或加入在DCM中的m-CPBA(在约0-25℃下进行)。约2-24小时后，混合物加水和有机溶剂如DMC或EtOAc稀释。分层，水层再用有机溶剂洗涤。合并的有机层任选用盐水加以洗涤，以硫酸钠或硫酸镁干燥，滗烯或过滤后减压浓缩。粗产物直接用于下一步骤，或优选通过研制、结晶或硅胶时刻层析加以纯化，从而得到标题化合物。
通用方法G的举例说明
实施例#G.1：2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪
室温下，向2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1A；8.58g，24.4mmol)在MeOH(200mL)和DCM(200mL)中的溶液内加入在水(100mL)中的Oxone
(30.0g，48.8mmol)，形成悬浮液。搅拌约20小时后分层。水层用DCM(3×30ml)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色固体，再使用EtOAc作为洗脱剂经FCC进行纯化。合并含产物馏分，减压浓缩得到白色固体(6.5g)，再在IPA(700mL)中重结晶，过滤得到标题化合物(3.6g)。另外在滤液中也观测到产物。(3.6g，38％收率)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.7min；MS m/z：384.1(M+H)+.
表G.1采用通用方法G由硫化物制备的实例
| 硫化物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(4-氯苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.2) | 2-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.1 | 1.9(b) | 386.1 |
| 2-(4-氯苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.2) | 2-(4-氯苯基)-3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.2 | 1.7(b) | 370.1 |
| {4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基}(四氢噻喃-4-基)胺(实施例#A.27) | 4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基-(1-氧代六氢-1λ’4’-噻喃-4-基)-胺 | G.1.3 | 1.5(b) | 423.1 |
| 硫化物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.1) | 2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.4 | 1.7(b) | 388.1 |
| 2-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.3) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.5 | 1.6(b) | 384.2 |
| 2-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.3) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.6 | 1.9(b) | 400.2 |
| 2-(3-氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.4) | 2-(3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.7 | 2.16(g) | 384.2 |
| 2-(3，5-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.5) | 2-(3，5-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.8 | 2.31(g) | 402.2 |
| 2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.6) | 2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.9 | 2.61(g) | 452.2 |
| 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.7) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.10 | 2.75(g) | 468.1 |
| 硫化物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(4-氟苯基)-8-异丁氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.8) | 2-(4-氟苯基)-8-异丁氧基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.11 | 2.96(g) | 427.3 |
| 环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.9) | 8-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.12 | 2.69(g) | 440.1 |
| 2-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.10) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.13 | 2.32(g) | 444.2 |
| 8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.11) | 8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.14 | 2.49(g) | 414.2 |
| 2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.12) | 2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.15 | 2.70(g) | 428.2 |
| 8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.13) | 3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.16 | 1.87(a) | 434.2 |
| 8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(4-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.14) | 3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.17 | 1.98(a) | 434.2 |
| 硫化物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.15) | 2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.18 | 1.73(a) | 402.2 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.16) | 2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.19 | 1.73(a) | 402.2 |
| 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]甲基胺(实施例#F.1.18) | [2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]甲胺 | G.1.20 | 1.82(a) | 499.3 |
| 3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.19) | 3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-间甲苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.21 | 1.57(a) | 366.2 |
| 2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.20) | 2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.22 | 1.60(a) | 388.1 |
| 2-(4-氟苯基)-8-异丙基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.21) | 2-(4-氟苯基)-8-异丙基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.23 | 2.05(f) | 412.1 |
| 8-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.22) | 8-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.24 | 1.25(a) | 398.2 |
| 硫化物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.23) | 2-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.25 | 1.8(b) | 400.8 |
| 2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.24) | 2-(4-氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.26 | 2.0(b) | 438.4 |
| 2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.25) | 2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.27 | 1.9(b) | 404.8 |
| 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基胺(实施例#O.1.1) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基胺 | G.1.28 | 1.55(a) | 385.2 |
| [2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]二甲胺(实施例#F.1.26) | [2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]二甲胺 | G.1.29 | 2.11(b) | 413.3 |
| 8-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.27) | 8-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.30 | 2.67(a) | 410.2 |
| 8-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.27) | 8-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.31 | 2.28(g) | 394.2 |
| 硫化物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.28) | 2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.32 | 2.37(g) | 418.2 |
| 2-(3，4-二氟苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.28) | 2-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.33 | 2.02(g) | 402.2 |
| 3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.30) | 3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.34 | 1.31(b) | 352.1 |
| 3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.31) | 3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.35 | 1.71(b) | 402.1 |
| 3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.32) | 3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.36 | 2.38(g) | 420.08 |
| 2-(3-氯苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.33) | 2-(3-氯苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.37 | 1.68(b) | 386.1 |
| 6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.34) | 6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.38 | 2.47(g) | 404.13 |
| 硫化物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 6-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#12) | 6-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.39 | 1.82(b) | 398.2 |
| 2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.35) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.40 | 2.32(g) | 400.23 |
| 2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.35) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.41 | 1.99(g) | 384.3 |
| 2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.36) | 2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.42 | 1.75(b) | 404.2 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.37) | 2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.43 | 1.86(b) | 402.2 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.38) | 2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.44 | 2.28(g) | 418.0 |
| 6-氯-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.39) | 6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.45 | 3.42(g) | 386.1 |
| 硫化物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(4-氟苯基)-6，8-二甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.40) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.46 | 2.26(g) | 398.1 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-6，8-二甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.41) | 2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.47 | 2.26(g) | 416.1 |
| 8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.43) | 3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.48 | 2.0(b) | 450.1 |
| 8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.43) | 3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.49 | 1.9(b) | 434.1 |
| 2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1A) | 2-(4-氟苯基)3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.50 | 1.6(b) | 368.2 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.42) | 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.51 | 2.0(b) | 446.1 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.42) | 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲亚磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.52 | 1.8(b) | 430.2 |
| 硫化物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 2-(3-氯苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.17) | 2-(3-氯苯基)3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.53 | 1.90(a) | 400.2 |
| 环丙基-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]胺(实施例#F.1.44) | 环丙基-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]胺 | G.1.54 | 2.04(a) | 425.2 |
| {2-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例#F.1.45) | {2-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 | G.1.55 | 2.52(g) | 513.9 |
| 2-(3-氯苯基)-8-甲氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.29) | 2-(3-氯苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.56 | 2.45(g) | 416.1 |
| 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.46) | 2-(2，4-二氟苯基)-8-异丙基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.57 | 2.73(g) | 430.2 |
| 2-(4-氟苯基)-8-异丁基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.48) | 2-(4-氟苯基)-8-异丁基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.58 | 2.85(g) | 426.2 |
| 8-环丙基甲基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.47) | 8-环丙基甲基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 | G.1.59 | 2.67(g) | 442.2 |
通用方法H：酸裂解Boc-保护的胺
在约0-25℃下，向Boc-保护的胺在合适溶剂如DCM或MeOH中的溶液内加入合适的酸如TFA或1.25M HCl的MeOH溶液(5-100当量)。约1-16小时后，减压浓缩混合物，加水稀释，用碱水溶液如1N NaOH中和，在该中和之前或之后加入合适的有机溶剂如EtOAc或DCM。分层，水层用合适的溶剂(例如EtOAc、DCM或顺序使用二者)洗涤。合并的有机层可任选用盐水加以洗涤，以硫酸钠或硫酸镁干燥，滗析或过滤后减压浓缩。粗产物直接表征，或者通过色谱法、用适当溶剂研制或自一种或多种溶剂中结晶进行纯化，得到目标化合物。
通用方法H的举例说明
实施例#H.1：4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基哌啶-4-基胺
在约0℃下，向4-4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例#A.1，0.148g，0.302mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入TFA(0.75mL)。约3小时后，减压浓缩混合物，加EtOAc、1N NaOH和水稀释。分层，水层用EtOAc和DCM洗涤。合并的有机层以硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物(0.070g，59％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.4min；MS m/z：390.5(M+H)+。
表H.1采用通用方法H由Boc保护的胺制备的实例
| 被护物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 4-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，使用TFA，(实施例#A.9.2) | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基胺 | H.1.1 | 1.4(b) | 404.3 |
| (3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯，使用TFA，(实施例#A.10.2) | N’1’-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺 | H.1.2 | 1.6(b) | 422.4 |
| 4-[4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，使用HCl的甲醇溶液，(实施例#A.3.2) | [4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基胺 | H.1.3 | 1.61(f) | 422.3 |
| 4-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，使用HCl的甲醇溶液，(实施例#A.2.2) | [4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基胺 | H.1.4 | 1.39(f) | 372.2 |
| (3-{4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯，使用HCl的甲醇溶液，(实施例#A.40) | N’1’-{4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺 | H.1.5 | 1.66(g) | 392.3 |
| 被护物 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 3-{4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，使用在甲醇中的HCl，(实施例#A.37) | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基胺 | H.1.6 | 1.63(g) | 376.3 |
| 4-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，使用TFA，(实施例#A.9.13) | {4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基]全氢氮杂吖庚因-4-基胺 | H.1.7 | 1.4(b) | 418.3 |
| (2-{2-(4-氟苯基)-3-[2-(3-羟基-2，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯，使用HCl的甲醇溶液，(实施例#A.47.1) | 3-{4-[8-(2-氨基乙基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基}-2，2-二甲基丙烷-1-醇盐酸盐 | H.1.8 | 1.73(g) | 436.27 |
通用方法I：由胺形成磺酰胺
室温下，向在适当溶剂如DCM中的胺与合适碱(例如DIEA)混合物内加入磺酰氯。约1-10天后，混合物用碱性溶液如饱和碳酸氢钠水溶液处理，分层。合并的有机层可任选用盐水加以洗涤，以硫酸钠或硫酸镁干燥，滗析或过滤后减压浓缩。粗产物直接表征，或者通过色谱法、用适当溶剂研制或自一种或多种溶剂中结晶进行纯化，得到目标化合物。
通用方法I的举例说明
实施例#I.1：4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-胺
于室温，向4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基哌啶-4-基胺(实施例#H.1；0.200g，0.514mmol)和DIEA(0.18mL，1.0mmol)以及DCM(3mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.062g，0.539mmol)。约6天后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并分层。合并的有机层以硫酸镁干燥并且减压浓缩。粗产物用EtOAc研制，过滤，干燥后得到标题化合物(0.090g，37％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.7min；MS m/z：468.6(M+H)+。
表I.1采用通用方法I由苯磺酰氯制备的实例
| 胺 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基胺(实施例#D.1) | N-{4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基]苯磺酰胺 | I.1.1 | 1.8(b) | 447.6 |
通用方法J：由胺形成羟基乙酰基
将胺在合适溶剂如THF中的溶液冷却到约0℃，然后加入碱如TEA，接着再加入乙酸氯羰基甲基酯(1-2当量，优选1.1当量)。约2-36小时后，使混合物升温到室温，然后过滤，用适宜溶剂如MeOH洗涤。滤液在室温下用合适的碱(0.9-2.0当量)处理来水解酯，如氢氧化钠水溶液。如果反应没有耗尽所有的中间体酯(采用LC/MS、HPLC或TLC监视)再加入碱。约2-36小时后，用合适的酸如1N HCl水溶液酸化混合物至约pH 5。将混合物用合适的有机溶剂如DCM、和水处理，然后分层。水层用适当的溶剂如DCM洗涤。合并的有机层可任选用盐水加以洗涤，以硫酸钠或硫酸镁干燥，滗析或过滤后减压浓缩。粗产物直接表征，或者通过色谱法、用适当溶剂研制或自一种或多种溶剂中结晶进行纯化，得到目标化合物。
通用方法J的举例说明
实施例#J.1：1-(4-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-哌啶-1-基)-2-羟基乙酮
将4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基哌啶-4-基胺(实施例#H.1.1；0.2g，0.5mmol)的THF(1.1mL，1.4mmol)的溶液冷却至约0℃。加入TEA(0.13mL，0.94mmol)，继而加入乙酸氯羰基甲基酯(0.077g，0.56mmol)。约16小时后，混合物回升到室温，过滤并用MeOH洗涤。滤液在室温下用2.50M氢氧化钠水溶液(0.20mL)处理。约16小时后，混合物再用2.50M氢氧化钠水溶液(0.16mL)处理。约6小时后，混合物用1N HCl酸化至pH 5。混合物用DCM和水处理，分层。水层用DCM(3×20mL)洗涤。合并的有机层以硫酸镁干燥并且浓缩。将粗产物溶于DCM/MeOH，使用DCM/2.5％NH4OH的MeOH溶液(95∶5)经FCC纯化，干燥后得到白色固体标题化合物(0.115g，50％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.6min；MS m/z：462.3(M+H)+。
表J.1采用通用方法J由胺制备的实例
| 胺 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| [4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基胺(实施例#H.1.3) | 2-羟基-1-{4-[4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基氨基]乙酮 | J.1.1 | 1.8(b) | 478.3 |
通用方法K：芳基或杂芳基氯转化成芳基或杂芳基烷基衍生物
Ar-Cl+RMgBr.或RMgCl→Ar-R
在约-10至0℃下，将在适当溶剂如Et2O或THF中的烷基格利雅试剂(例如MeMgBr或异丙基氯化镁)(1-5当量)逐滴加入到由取代的芳基氯(1当量)、乙酰基丙酮合铁(0.03-0.10当量，优选0.05当量)以及合适溶剂(例如THF和NMP[10∶1])组成的混合物之中。使混合物在1小时内回升到室温。如果反应未完全耗尽芳基氯起始物(采用LC/MS、HPLC或TLC监测)，则在冷却到约0℃后再加入烷基格利雅试剂(1-5当量)，再次使混合物在1小时内回升到室温。在室温下约0.5-24小时后，加水中止混合物反应，用EtOAc提取。合并的有机层可任选用盐水加以洗涤，以硫酸钠或硫酸镁干燥，滗析或过滤后减压浓缩。粗产物本身即可使用，或者通过色谱法、用适当溶剂研制或自一种或多种溶剂中结晶进行纯化来得到目标化合物。
通用方法K的举例说明
制备例#K.1：2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪
在约0℃下，向由8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮按通用方法B制备；10.0g，40.6mmol)、乙酰基丙酮合铁(0.71g，2.0mmol)、THF(240mL)和NMP(23mL)组成的混合物中逐滴加入3M MeMgBr的乙醚溶液(16.1mL，48.3mmol)。在约1小时内使混合物升温到室温。约1小时后，冷却反应到约0℃，再用3MMeMgBr的乙醚溶液(4mL，12mmol)处理。在约1小时内使混合物升温到室温。再经约1小时后，加水中止混合物反应，用EtOAc提取。合并有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物经硅胶FCC纯化(使用EtOAc作为洗脱剂)，得到预期产物，为灰白色固体(9.6g，100％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.8min；MS m/z：228.2(M+H)+。
通用方法L：用醇盐置换芳基或杂芳基氯
按下所述制备醇钠(2-20当量)的醇溶液：向相应的醇中加入市售醇钠，或者在约0-25℃下向醇中缓慢加入金属钠，任选在约回流温度下加热至钠耗尽。在室温下，向所得醇钠的醇溶液中加入适当取代的芳基氯(1当量)。混合物在约50-80℃下加热约1-6小时，然后冷却到室温。反应混合物可经过滤分离出粗产物，其可直接用于下一步骤或者经色谱法、用适当溶剂研制或自一种或多种溶剂中结晶的方式进行纯化，得到标题化合物。或者，将反应混合物分配到水和适当的有机溶剂(例如EtOAc)之间。分层，有机层任选用盐水洗涤，以硫酸钠或硫酸镁干燥，滗析或过滤后减压浓缩。粗产物经色谱法、用适当溶剂研制或自一种或多种溶剂中结晶进行纯化，得到目标化合物。
通用方法L的举例说明
制备例#L.1.：2-(4-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪
在室温下搅拌MeOH(18mL)与钠(1g，48mmol)的混合物，直至钠耗尽为止，然后加入8-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮按通用方法B制备；1.0g，4mmol)。混合物在约50℃加热约1小时。冷却混合物到室温，过滤。分离出的米色固体粗产物直接使用(0.98g，100％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.8min；MS m/z：244.1(M+H)+。
通用方法M：取代苯乙酮的溴化
在约20-25℃下，于10-30分钟内，向搅拌着的苯乙酮(1当量)在适当溶剂(例如DCM)中的溶液内逐滴加入溴(1当量)在适当溶剂(如DCM)中的溶液。加毕后，室温搅拌所得溶液约15分钟。向反应溶液中加入冰冷水，搅拌约5-10分钟。分离有机层，用冰冷水洗涤。有机层以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将油状残留物在适当溶剂(例如石油醚[bp30-60℃])中于约34-45℃下搅拌约5-10分钟。向反应混合物内加入磁力搅拌棒，快速搅拌反应，将内温降低到约-10至-5℃保持约5-10分钟。所得固体在约0-5℃下用适当溶剂(例如石油醚[bp30-60℃])洗涤。粗产物直接使用，或者经色谱法、用适当溶剂研制或自一种或多种溶剂中结晶进行纯化，从而得到目标化合物。
通用方法M的举例说明
制备例#M.1：2-溴-1-(3-氯苯基)-乙酮
在约20-25℃下，于约15分钟内，向搅拌着的3-氯苯乙酮(18.2g，0.118mol)的DCM(150mL，2.3mol)溶液内逐滴加入溴(6.00mL，0.116mol)的DCM(20mL)溶液。加毕后，室温搅拌所得浅黄色溶液约15分钟。向反应溶液中加入冰冷水(100mL)，搅拌约5分钟。分离有机层，用冰冷水(2×150mL)洗涤。有机层以硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，得到浅黄色油体(31.01g)。将油状残留物与石油醚[bp 30-60℃](500mL)在约40℃下搅拌约5分钟，差不多所有的油体都溶解。向混合物内加入磁力搅拌棒，快速搅拌，同时使内温降低到约-10至-5℃。在约-5℃保持约5分钟后，收集灰白色固体。将该结晶固体用冰冷石油醚[bp30-60℃](2×40mL)洗涤，减压干燥得到灰白色粉末状固体(23.8g，82.2％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(1H)，δ7.86(1H)，δ7.59(1H)，δ7.45(1H)，δ4.42(2H)；TLC(EtOAc/庚烷1∶1)Rf 0.59。
通用方法N：采用酸脱保护甲基保护的醇
在约22-50℃下，用酸(例如4M溴化氢的乙酸溶液或6M HCl水溶液)(30-50当量)处理取代的8-甲氧基咪唑并吡嗪(1当量)约1-4小时。如果产物在反应过程中或冷却时析出，则可直接过滤并进行表征，或者如果需要的话进一步如下所述进行纯化。或者，混合物任选进行减压浓缩，用碱(如饱和的碳酸氢钠水溶液)中和，然后用水和有机溶剂(例如DCM/MeOH，优选95∶5)稀释或进行分配。分层，水层再用有机溶剂(如DCM/MeOH，优选95∶5)提取。合并的有机层任选用盐水洗涤，以硫酸钠或硫酸镁干燥，滗析或过滤后减压浓缩。粗产物经用适当溶剂(例如MeOH或Et2O)研制或结晶进行纯化，得到目标化合物。
通用方法N的举例说明
实施例#N.1：3-(2-环丙基氨基嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮
室温下，用4M溴化氢的乙酸溶液(3mL，12mmol)处理环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基}-胺(实施例#A.10.1，0.156g，0.414mmol)。约45分钟后，混合物用乙醚处理，过滤，连续用乙醚、饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚洗涤。固体物在烘箱中干燥约16小时，得到白色固体产物(0.115g，77％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.7min；MS m/z：361.4(M-H)-。
表N.1采用通用方法N由3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基-丙-1-醇(实施例#A.10.3)制备的实例
| 酸 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 在乙酸中的4M溴化氢 | 乙酸3-4-[2-(4-氟苯基)-8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基-2，2-二甲基丙酯 | N.1.1 | 2.28(g) | 451.2 |
| 6M HCl水溶液[VWR] | 2-(4-氟苯基)-3-[2-(3-羟基-2，2-二甲基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮 | N.1.2 | 1.65(b) | 409.2 |
通用方法O：用胺置换芳基或杂芳基氯
在密封管内，在有或无的适当溶剂或溶剂混合物(例如EtOH，CAN，四氢呋喃，1，4-二噁烷和/或水，优选EtOH或1，4-二噁烷)的存在下，于约60-120℃下加热适当取代的芳基(1当量)与胺(1-170当量)约1-24小时，然后冷却到室温。过滤反应混合物以分离粗产物，其可直接用于下一步骤或者经色谱法、用适当溶剂研制或自一种或多种溶剂中结晶的方式进行纯化，得到标题化合物。或者，将反应混合物分配到水和适当的有机溶剂(例如EtOAc)之间。分层，有机层任选用盐水洗涤，以硫酸钠或硫酸镁干燥，滗析或过滤后减压浓缩。粗产物经色谱法、用适当溶剂研制或自一种或多种溶剂中结晶进行纯化，得到目标化合物。
通用方法O的举例说明
制备例#O.1：[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]甲胺
在密封管内放入8M甲胺的乙醇溶液(10mL，80mmol)和8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)-乙酮按通用方法B制备；2.30g，9.3mmol)。混合物在约100℃加热约1小时。冷却混合物到室温，将反应混合物分配到水和二氯甲烷之间。分层，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。产物经使用EtOAc/庚烷(1∶1)的硅胶色谱法纯化，得到米色固体标题化合物(2.05g，91％)：LC/MS(表1，方法a)Rt＝1.70min；MS m/z：243.3(M+H)+。
表O.1采用通用方法O由芳基氯制备的实例
| 芳基氯 | 产物 | 实施例# | Rt min(方法) | m/z ESI+(M+H)+ |
| 8-氯2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#7) | 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基胺- | 0.1.1 | 2.54(b) | 353.2 |
实施例#B.1：2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]吡嗪
在加有3-溴-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#5，0.090g，0.31mmol)、4-吡啶硼酸(0.045g，0.37mmol)、Pd(PPh3)4(0.018g，0.015mmol)和Cs2CO3(0.250g，0.77mmol)的25mL圆底烧瓶内顺序加入DME(10mL)和水(1mL)。反应在室温下搅拌约3小时，之后浸入约90℃的油浴中。约16小时后，真空浓缩反应，然后经RP-HPLC(表1，方法d)纯化。合并纯净馏分，浓缩，冻干约12小时，得到白色固体标题化合物(0.025g，23％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.54min；MS m/z：291.2(M+H)+。
实施例#C.1：2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
在室温下搅拌由2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲磺酰基嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#4，0.020g，0.054mmol)和7M氨的甲醇溶液(0.20mL)组成的混合物约15小时。混合物用DMF稀释，经RP-HPLC(表1，方法c)纯化得到标题化合物(0.005g，30％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.8min；MS m/z：322.4(M+H)+。
实施例#D.1：4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基胺
将2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲磺酰基嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#4，0.050g，0.14mmol)与0.5M氨的二噁烷溶液(2.0mL)的混合物在约80℃下搅拌约16小时。混合物用DCM和水稀释。分层，水层用DCM洗涤。合并的有机层以硫酸镁干燥，过滤、减压浓缩。所得白色固体经RP-HPLC(表1，方法c)纯化得到标题化合物(0.005g，10％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.6min；MS m/z：307.5(M+H)+。
实施例#E.1：4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基哌啶-4-基胺
在约0℃下，向4-4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例#A.1，0.148g，0.302mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入TFA(0.75mL)。约3小时后，减压浓缩混合物，继而加EtOAc、1N NaOH和水稀释。分层，水层用EtOAc和DCM洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后得到标题化合物(0.070g，59％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.4min；MS m/z：390.5(M+H)+。
实施例#F.1：1-(4-4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基哌啶-1-基)-乙酮
于室温，向4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基哌啶-4-基胺(实施例#H.1，0.040g，0.10mmol)的1，4-二噁烷(3.0mL)溶液中加入乙酸酐(10.0μL，0.10mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.0025g，0.020mmol)和三乙胺(29μL，0.205mmol)。2小时后减压浓缩所得溶液。粗产物使用DCM/2.5％NH4OH的MeOH溶液(95∶5)通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物(0.006g，30％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.6min；MS m/z：432.6(M+H)+。
实施例#1：4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-醇
将2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#4，0.050g，0.14mmol)、3-氨基奎宁环二盐酸盐(0.054g，0.27mmol)、DIEA(0.047mL，0.27 mmol)和DMSO(1mL)形成的溶液在约80℃下摇动约24小时。再向混合物中加入DIEA(0.100mL)。真空浓缩混合物以除去DMSO。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和EtOAc(50mL)处理。分层，水层顺序用EtOAc(3×50mL)和DCM(50mL)洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥并且浓缩。混合物在EtOAc中研制，过滤得到标题化合物(0.007g，20％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.3min；MS m/z：308.2(M+H)+。
实施例#2：N-4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基-苯甲酰胺
将4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基胺(实施例#D.1，0.100g，0.326mmol)与苯甲酸酐(2.2g，9.7mmol)的混合物在约100℃加热约5天。冷却混合物，在DCM(10mL)中稀释，用浓HCl(20mL，37％水溶液)处理，之后加热到约100℃。约4小时后，冷却混合物到室温，过滤，用氢氧化钠水溶液(8N)中止反应。混合物用EtOAc处理，分层。水层用EtOAc(3×100mL)洗涤，将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤、浓缩，干燥后得到白色固体标题化合物(0.005g，4％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.1min；MS m/z：411.2(M+H)+。
实施例#3：1-4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基-3-苯基脲
在冰冷却下，向4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基胺(实施例#D.1，0.200g，0.653mmol)与异氰酸苯酯(0.31g，2.6mmol)的在THF(5mL)中的混合物内加入1.0M LiHMDS的THF溶液(2.6mL，2.6mmol)。约10分钟后使混合物升温到室温。再保持约16小时之后，在室温下将混合物用异氰酸苯酯(0.16g，1.3mmol)和1.0M LiHMDS的THF溶液(1.3mL，1.3mmol)处理。约3小时后，混合物加水中止反应，真空浓缩。产物用DCM(50mL)处理，分层。水层用DCM(3×40mL)洗涤，将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤、浓缩。所得物质依次经RP-HPLC(方法c)、在热CAN中重结晶进行纯化，从而得到标题化合物(0.019g，7％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.2min；MS m/z：426.1(M+H)+。
实施例#4：2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪7-氧化物
向2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#3，3.0g，8.9mmol)在MeOH(130mL)和DCM(60mL)中的溶液内加入在水(60mL)中的Oxone(16g，27.0mmol)，形成悬浮液。约18小时后，真空除去有机溶剂，混合物加水稀释。将产品分配到水层和EtOAc之间。合并EtOAc提取物，用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。产物使用DCM/CAN(1∶1)作为洗脱剂经FCC纯化，浓缩后得到标题化合物(0.20g，6％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.5min；MS m/z：386.1(M+H)+。
实施例#5：环丙基-{6-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-1-氧化嘧啶-2-基}胺
将环丙基-4-[2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基胺(实施例#A.2，0.075g，0.22mmol)在DCM(1.0mL)中的混合物冷却到约0℃，用m-CPBA(0.053g，0.24mmol)处理。使反应缓慢升温到室温。约18小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，混合物用DCM(3×10mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，滗析并浓缩。粗产物使用DCM/MeOH/NH4OH(逐步梯度，990∶9∶1至980∶18∶2)经硅胶色谱纯化，得到0.042g(54％)标题化合物，为黄色固体：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.66min；MS m/z：363.2(M+H)+。
实施例#6：3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
步骤A：8-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
在单口圆底烧瓶内顺序加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(125g，564mmol)和3-氯吡嗪-2-胺(128.9g，965.2mmol)和ACN(750mL)。混合物在回流状态下搅拌约24小时。冷却混合物到约45℃，然后真空除去溶剂，得到棕色固体。将该棕色固体悬浮在水(500mL)中，在搅拌下用2.5N NaOH(500mL)碱化。混合物然后搅拌约30分钟，再用5N HCl(300mL)酸化，继用DCM(5×1000mL)提取。过滤合并的有机层除去不溶物，用水(750mL)洗涤，继而再用2.5N HCl(4×750mL)、2.5N NaOH(500mL)和水(2×500mL)洗涤。以硫酸镁干燥，过滤。滤液通过Florisil垫(直径3英寸×深3英寸)洗脱，重复用DCM洗涤，直至TLC不再检测到产物为止。真空除去有机溶剂，得到黄色固体，接着在约80℃下悬浮在2-丙醇(500mL)中，15分钟后冷却到约30℃。过滤固体，用石油醚[bp 30-60℃](2×100mL)和庚烷(2×100mL)洗涤以除去杂质，于45℃真空干燥，得到标题化合物(78.2g，55.4％)：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.48min；MS m/z：248.2(M+H)+。
步骤B：2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪
在约0℃下，向由8-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(10.0g，40.6mmol)、乙酰基丙酮合铁(0.71g，2.0mmol)、THF(240mL)和NMP(23mL)组成的混合物中逐滴加入3M MeMgBr的乙醚溶液(16.1mL，48.3mmol)。在约1小时内升温到室温。约1小时后，冷却反应到约0℃，再用3M MeMgBr的乙醚溶液(4mL，12mmol)处理。在约1小时内使混合物升温到室温。再经约1小时后，混合物加水中止反应，用EtOAc提取。合并有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物使用EtOAc为洗脱剂经硅胶FCC纯化，得到预期产物，为灰白色固体(9.6g，100％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.8min；MS m/z：228.2(M+H)+。
步骤C：2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
在烧瓶内加入2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(4.8g，21.0mmol)、4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(Frontier，9.4g，31.7mmol)、Cs2CO3(10.3g，31.7mmol)、PPh3(2.2g，8.4mmol)和DMF(50mL)。混合物在真空下脱气，再回充氮气。在混合物中加入Pd(OAc)2(0.95g，4.2mmol)，在约100℃下加热约16小时。冷却混合物到室温，加水(200mL)稀释，继用DCM(3×200mL)提取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。顺序经快速柱层析(0-5％MeOH∶DCM)纯化和在EtOAc中研制，得到标题化合物(4.30g，58％收率)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.2min；MS m/z：352.3(M+H)+。
步骤D：2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪
室温下，向含有2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2.5g，7.1mmol)的DCM(5mL)与MeOH(500mL)的溶液的圆底烧瓶中加入Oxone
(13.2g，21.3mmol)的水(50mL)悬浮液。在该温度下搅拌反应约1.5小时，此时加入水(1L)，搅拌所得溶液约30分钟，此时有沉淀形成。过滤沉淀物，经硅胶层析(100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.25g，48％收率)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.7min；MS m/z：384.1(M+H)+。
步骤E：3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
向2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.5g，391mmol)的ACN(30mL)混合物中加入3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(Lancaster，2.0g，20mmol)。加热反应混合物到约80℃。约1.5小时后，冷却反应到室温，减压浓缩。所得粗产物使用DCM/MeOH/NH4OH(阶式梯度，990∶9∶1，然后980∶18∶2)经硅胶色谱纯化，浓缩后得到油状体。将该油体溶于最少量的DCM中，加庚烷至白色沉淀形成为止。减压浓缩该悬浮液。将所得固体用庚烷研制，过滤得到标题化合物(1.36g，86％)：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.41min；MS m/z：407.2(M+H)+。
实施例#7：8-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
在约15分钟内，向已加热到约150℃的3-氯吡嗪-2-基胺(1.3g，10mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中逐滴加入2-溴-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)乙酮(按照WO2003000683制备；0.34g，1mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液。在约150℃搅拌约30分钟后，冷却混合物到室温，用DCM稀释，再用1N HCl提取三次以及用2N NaOH提取六次。有机层以硫酸钠干燥，浓缩。粗产物使用庚烷/EtOAc(阶式梯度，5∶1，3∶1)经硅胶层析纯化，得到0.019g(5％)标题化合物：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.28min；MS m/z：372.2(M+H)+。
实施例#8：3-{4-[8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
步骤A：8-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
在单口圆底烧瓶内顺序加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(125g，564mmol)和3-氯吡嗪-2-胺(128.9g，965.2mmol)和ACN(750mL)。混合物在回流状态下搅拌约24小时。冷却混合物到约45℃，然后真空除去溶剂，得到棕色固体。将该棕色固体悬浮在水(500mL)中，搅拌下用2.5N NaOH(500mL)碱化。混合物然后搅拌约30分钟，再用5N HCl(300mL)酸化，继用DCM(5×1000mL)提取。过滤合并的有机层除去不溶物，用水(750mL)洗涤，继而再用2.5N HCl(4×750mL)、2.5N NaOH(500mL)和水(2×500mL)洗涤。以硫酸镁干燥，过滤。滤液通过Florisil
垫(直径3英寸×深3英寸)洗脱，重复用DCM洗涤，直至TLC不再检测到产物为止。真空除去有机溶剂，得到黄色固体，再于约80℃悬浮在2-丙醇(500mL)中，15分钟后冷却到约30℃。过滤固体，用石油醚[bp 30-60℃](2×100mL)和庚烷(2×100mL)洗涤以除去杂质，于45℃真空干燥，得到标题化合物(78.2g，55.4％)：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.48min；MS m/z：248.2(M+H)+。
步骤B：8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
在10℃分钟内，向保持在约-30℃至-40℃之间的(环丙基甲基)三苯基溴化鏻(Alfa Aesar，20.3g，51mmol)的无水DME(100mL)悬浮液中加入2.5M正丁锂的己烷溶液(20.4mL，51mmol)。在约-30℃至-40℃之间搅拌约1小时后，加入8-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(5.74g，23.2mmol)。温热混合物到室温，然后在约85℃搅拌约2小时，此时加入碳酸钠(2.70g，25.5mmol)的水(50mL)溶液，继续加热约15小时。冷却到室温后，将混合物分配到0.5N HCl和CHCl3之间，水相再用CHCl3洗涤两次。合并的有机相用0.5N HCl提取六次。合并的水相使用NaOH调节呈碱性，继用乙醚提取。经硫酸钠干燥和浓缩后，粗产物使用庚烷/EtOAc(梯度30-100％EtOAc)进行硅胶层析纯化，得到3.77g(61％)橙色固体状标题化合物：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.78min；MS m/z：268.2(M+H)+。
步骤C：8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
在烧瓶内加入8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(5.84g，21.8mmol)、4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(Frontier，8.27g，32.8mmol)、Cs2CO3(10.7g，32.8mmol)、PPh3(2.29g，8.73mmol)和DMF(50mL)。向混合物中通氩气约5分钟进行脱气处理，然后加入Pd(OAc)2(0.981g，4.37mmol)，在约100℃下加热约18小时。冷却反应到室温，真空除去溶剂，将残留物吸收到DCM和水中。经Celite垫过滤后，分离有机层，水层用DCM提取约五次，每次提取步骤中都通过Celite过滤以打破乳化状态。合并的有机相用硫酸钠干燥且进行浓缩。粗产物使用庚烷/EtOAc(梯度20-80％EtOAc)通过硅胶层析纯化。浓缩后，将残留物进行再溶于DCM中和再浓缩过程两次，得到5.16g(60％)标题化合物，为呈绿色的固体：LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.43min；MS m/z：392.2(M+H)+。
步骤D：8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
向8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(5.16g，13.2mmol)在DCM(50mL)与MeOH(50mL)中的溶液内加入Oxone
(16.2g，26.4mmol)的水(50mL)溶液。快速搅拌约4小时后，混合物用饱和碳酸钠溶液中和，继用DCM提取。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩。粗产物使用庚烷/EtOAc(梯度50-100％EtOAc)通过硅胶层析纯化。浓缩后，将残留物进行再溶于DCM和再浓缩过程三次，得到4.77g(85％)标题化合物，为淡黄色固体：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.68min；MS m/z：424.1(M+H)+。
步骤E：3-{4-[8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
将8-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(3.00g，7.08mmol)和3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(TCI-US，3.65g，35.4mmol)在ACN(100mL)中的溶液于约85℃加热约2天。冷却到室温后，有沉淀形成，滤出，用CAN洗涤，真空干燥并使用庚烷/EtOAc(梯度50-100％EtOAc，然后无梯度100％EtOAc)通过硅胶层析进行纯化。浓缩后，残留物进行再溶于DCM和再浓缩过程三次，得到无色泡沫体，在真空烘箱中于约55℃和约31托压力下干燥约16小时，得到无色固体标题化合物：LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.01min；MS m/z：447.2(M+H)+。
实施例#9：3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪7-氧化物
将3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.32，1.1g，2.84mmol)溶解在DCM(42ml)和MeOH(42.0ml)中。将Oxone(5.2g，8.46mmol)溶于水(25ml)并加入到反应内。快速搅拌反应约15小时。加入水和DCM，分层。水相用DCM(2x)提取。合并的提取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物依序使用EtOAc和5％MeOH/DCM经硅胶层析，浓缩及用乙醚研制后得到标题化合物(0.125g，10％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.46min；MS m/z：436.1(M+H)+。
实施例#10：环丙基-{4-[7-氧基-2-(3-三氟甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基}胺
在ACN(2mL)中搅拌3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪7-氧化物(实施例#9，0.10g，0.23mmol)。加入环丙胺(0.10mL，1.4mmol)，在密封管中于约80℃下加热混合物过夜。冷却反应且过滤。固体物用ACN和乙醚洗涤。再将该固体物在EtOH中加热，过滤，干燥后得到标题化合物(0.075g，79％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.76min；MS m/z：413.19(M+H)+。
实施例#11：环丙基-{4-[2-(4氟苯基)-7-氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基}胺
在ACN(2mL)中搅拌环丙基-{4-[2-(4-氟苯基)-7-氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺(实施例#4，0.10g，0.26mmol)。加入环丙胺(0.10mL)，在密封管中于约80℃下加热混合物过夜。冷却反应且过滤。固体物用ACN和乙醚洗涤。再将该固体物在EtOH中加热，过滤，干燥后得到标题化合物(0.082g，87％)：LC/MS(表1，方法g)Rt＝1.96min；MSm/z：363.28(M+H)+。
实施例#12：6-乙基-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
在水(0.645mL)和二噁烷(3.35mL)中混合6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1.34，0.25g，0.27mmol)、三(二亚苄基丙酮合)二钯(0)(0.0306g，0.034mmol)、碳酸钠(0.213g，2.0mmol)和三-叔丁基膦四氟硼酸盐(Strem，0.0194g，0.07mmol)。反应物用氮气脱气，加入乙烯基硼酸频哪醇酯(0.227mL，1.34mmol)，在约95℃下加热反应过夜。将反应物倒在硅胶垫上，用EtOAc洗脱。EtOAc溶液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。加入乙醇(7.5mL)、EtOAc(7.5mL)和10％钯-碳(0.050g)。用氢气冲洗反应物并于氢气球下搅拌约4小时。过滤反应并浓缩。残留物使用1∶1 EtOAc/庚烷经FCC纯化，然后再用庚烷研制，干燥后得到标题化合物(0.16g，65％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.52min；MSm/z：366.3(M+H)+。
实施例#13：3-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
步骤A：8-氯-2-(2，4-二氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
在回流状态下搅拌2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(107.31g，442.89mmol)和3-氯吡嗪-2-胺(98.00g，756.5mmol)在ACN(800mL)中的混合物约20小时。冷却反应混合物至约25℃，然后收集产生的固体物。真空除去滤液溶剂，得到棕色固体。进行该过滤可以避免因除去ACN而引起的暴沸。然后将合并的固体悬浮在水(750mL)中，搅拌下用2N NaOH(750mL)碱化。约30分钟后，将产物分配到DCM(9×1000mL)中，滤除不可溶物以促进提取过程。合并有机提取物，与2.5N HCl(4×750mL)一同搅拌。有机层最后用2.0N NaOH(500mL)和水(2×500mL)洗涤，硫酸镁干燥，通过Florisil
垫(直径3英寸×深3英寸)过滤以除去原始物质。将Florisil
垫重复用溶剂洗涤，直至TLC检测不到产物为止。真空除去有机溶剂，得到黄色固体，将该固体于约80℃在IPA(200mL)中悬浮约15分钟，然后冷却到约20℃。收集固体物，依次用冰冷的IPA(2×40mL)、石油醚[bp 30-60℃](3×80mL)洗涤除去杂质。将固体物在约70℃下真空干燥过夜，得到标题化合物，为黄色粉末状固体(69.75g，57％)：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.70min；MS m/z：266.1(M+H)+。
步骤B：2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪
在配有机械搅拌器的3口反应烧瓶内加入8-氯-2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(40.00g，150.6mmol)、乙酰基丙酮合铁(2.66g，7.53mmol)、四氢呋喃(970mL)和N-甲基吡咯烷酮(86mL)。在烧瓶内充入氮气，冷却到约-5℃-0℃(丙酮/干冰冷却浴)，然后在约20分钟内逐滴加入3MMeMgBr的乙醚溶液(150mL)。加毕后，在该温度下搅拌约15分钟，然后移去冷却浴。在约1小时内使反应混合物升温到室温，然后搅拌过夜。浓缩反应，将残留物与水(100mL)和EtOAc(1000mL)一同搅拌约15分钟。将混合物通过Celite
垫过滤以除去盐。刮擦Celite
垫并与EtOAc(3×250mL)一起搅拌。分离碱性水相，用EtOAc(3×250mL)提取。合并有机层，用水(3×350mL)洗涤，以硫酸镁干燥，再通过Florisil
垫过滤除去原始物质。除去溶剂得到黄色固体，进而用沸腾着的MeOH(125mL)处理，冷却到约15℃，在搅拌下用石油醚[bp 30-60℃](3×50mL)洗涤，于70℃下真空干燥，得到标题化合物，为浅黄色粉末状固体(23.25g，64％)：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.42min；MS m/z：246.1(M+H)+。
步骤C：2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
将三苯膦(4.28g，16.3mmol)、乙酸钯(1.83g，8.16mmol)与DMF(90.0mL)的混合物在约100℃加热约20分钟，然后加入2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(10.0g，40.8mmol)、4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(12.3g，48.9mmol)和碳酸铯(15.6g，81.6mmol)。在约100℃下加热反应约17小时，然后将混合物用水(500mL)和EtOAc(500mL)稀释。搅拌约20分钟后通过Celite
垫(直径10cm×高4cm)过滤除去不溶物。将Celite垫用EtOAc(2×150mL)洗涤。洗涤。分离水层，用EtOAc(2×250mL)洗涤。合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，以硫酸镁干燥，通过Florisil
垫(直径10cm×高4.5cm)过滤，减压浓缩。将所得固体与乙醚(300mL)一起搅拌，过滤，再用乙醚(150mL)洗涤，得到的固体进一步用MeOH(50ml)研制，过滤，再用MeOH(50mL)洗涤，在约55-65℃下真空干燥，得到7.87g粗产物。该产物进一步使用DCM∶EtOAc(4∶1-7∶3-3∶2)阶式梯度经硅胶层析纯化，得到5.26g(26％)2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪/2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪的～3∶1混合物，其未经进一步纯化即可用于下一步骤。回收未反应的起始物质并且于上述反应条件下再进行反应，可以得到更多的产物：LC/MS(表1，方法b)Rt＝2.14min；MS m/z：370.1(M+H)+。
步骤D：2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪
向2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(5.26g，～75％纯度，10.7mmol)在DCM(90mL)与MeOH(90mL)中的溶液内加入Oxone
(13.1g，21.4mmol)的水(45mL)溶液。16小时后，将有机层用盐水(100mL)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。粗产物使用DCM∶EtOAc阶式梯度(3∶1-3∶2-1∶1)通过硅胶层析纯化。将富含产物的馏分用热ACN结晶。过滤产生的固体，再用CAN洗涤，在真空烘箱中于约70℃下干燥约2小时，得到1.19g(28％)标题化合物。通过进一步纯化柱馏分和滤液，可以得到更多的产物：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.77min；MS m/z：402.1(M+H)+。
步骤E：3-{4-[2-(2，4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
向2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.4g，3.5mmol)在ACN(30mL)中的混合物内加入3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(Lancaster，0.79g，7.7mmol)。加热混合物到约80℃。约16小时后，混合物再用3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇(Lancaste，0.20g，1.9mmol)处理，然后在约80℃下进一步加热约4小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱。蒸发溶液，用乙醚研制，然后过滤。将固体物溶于热甲醇(～10mL)。冷却溶液，然后蒸发溶剂。将所得固体在100℃下真空干燥，得到标题化合物白色固体(0.88g，59％)：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.38min；MS m/z：425.2(M+H)+，mp 173.8-174.5℃。
实施例#14：3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
步骤A：8-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
在单口圆底烧瓶内顺序加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(125g，564mmol)和3-氯吡嗪-2-胺(128.9g，965.2mmol)和ACN(750mL)。混合物在回流状态下搅拌约24小时。冷却混合物到约45℃，然后真空除去溶剂，得到棕色固体。将该棕色固体悬浮在水(500mL)中，搅拌下用2.5N NaOH(500mL)碱化。混合物然后搅拌约30分钟，再用5N HCl(300mL)酸化，继用DCM(5×1000mL)提取。过滤合并的有机层除去不溶物，用水(750mL)洗涤，继而再用2.5N HCl(4×750mL)、2.5N NaOH(500mL)和水(2×500mL)洗涤。以硫酸镁干燥，过滤。滤液通过Florisil
垫(直径3英寸×深3英寸)洗脱，重复用DCM洗涤，直至TLC检测不到产物为止。真空除去有机溶剂，得到黄色固体，再于约80℃在2-丙醇(500mL)中悬浮15分钟，然后冷却到约30℃。过滤固体，用石油醚[bp 30-60℃](2×100mL)和庚烷(2×100mL)洗涤以除去杂质，于45℃真空干燥，得到标题化合物(78.2g，55.4％)：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.48min；MS m/z：248.2(M+H)+。
步骤B：2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪
加热回流无水IPA(25mL)与钠(0.4g 17.4mmol)的混合物，直至钠被耗尽为止。冷却反应混合物到室温，加入8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(使用3-氯吡嗪-2-基胺和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮按通用方法B制备；2.0g，8mmol)。加热回流反应混合物约2小时，冷却到室温，分配到EtOAc与水之间。分层，有机相用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将所得固体用庚烷研制，得到1.52g(70％)标题化合物：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.78min；MS m/z：272.2(M+H)+。
步骤C：2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
将Pd(OAc)2(0.233g，1mmol)加到含2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.43g，5.2mmol)、4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(Frontier，1.96g，7.8mmol)、碳酸铯(2.57g，7.8mmol)和PPh3(0.54g，2mmol)以及DMF(6mL)的脱气混合物中。在约100℃下加热所得反应混合物约4小时，冷却到室温，分配到EtOAc与盐水之间。分层，以硫酸镁干燥，过滤且蒸发。粗产物使用庚烷/EtOAc(梯度，100％/0％-50％/50％)经硅胶层析纯化，得到1.05g(51％)标题化合物：LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.45min；MS m/z：396.2(M+H)+。
步骤D：2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
向2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.02g，25.7mmol)在41mL DCM/MeOH(1∶1)中的溶液内加入Oxone
(3.17g，5.15mmol)的水(9mL)溶液。所得反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和碳酸钠水溶液中和，继用DCM提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物顺序用MeOH和CAN研制，得到0.387g(35％)标题化合物：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.69min；MS m/z：428.2(M+H)+。
步骤E：3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
将含2-(4-氟苯基)-8-异丙氧基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.16g，0.37mmol)和3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(TCI-US，0.208g，0.74mmol)的ACN(5mL)悬浮液在约80℃下加热过夜，产生清亮透明溶液。冷却反应混合物到室温，蒸发挥发物，将所得物质溶于DCM，加水洗涤。有机相以硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到白色固体，进而用庚烷研制，得到0.109g(64.7％)标题化合物，为白色固体：LC/MS(表1，方法g)Rt＝3.01min；MS m/z：494.2(M+H)+。
实施例#15：{5-氯-4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基}-环丙胺
向环丙基-4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基胺(实施例#A.2.1，0.050g，0.14mmol)的CHCl3(2.5mL)回流混合物中分批加入三氯雷尿酸(0.001g，0.04mmol)。回流反应混合物3小时，冷却到室温，用DCM稀释，继用饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机相以硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残留物使用庚烷/EtOAc梯度(50∶50-0∶100)经硅胶层析纯化，得到0.015g(27％)标题化合物。LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.71min；MS m/z：393.2(M+H)+。
实施例#16：2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-氧化物
将2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1A，0.55g，1.6mmol)溶于DCM(5mL)，冷却到约0℃。混合物用在DCM(3ml)中的m-CPBA(0.77g，3.1mmol)处理约5分钟。使混合物慢慢回升到室温，4小时后用Na2CO3和水处理。分层，水层用DCM提取。合并的有机层以硫酸钠干燥，滗析和浓缩。残留物使用DCM/2.5％NH4OH的MeOH溶液(96∶4)经FCC纯化，浓缩后得到标题化合物(0.050g，8％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.6min；MS m/z：400.1(M+H)+。
实施例#17：3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙酸
将3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙酸乙酯(实施例#A.9.19，0.085g，0.19mmol)在MeOH(3ml)中稀释，在室温下用2.5M NaOH(0.36mL，0.9mmol)处理。约4天后，将混合物用1.0M HCl(0.90mL，0.9mmol)中和，继用DCM和水稀释。分层，水层用DCM提取。合并的有机层以硫酸钠干燥，滗析并浓缩，得到标题化合物(0.036g，45％)：LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.9min；MS m/z：421.3(M+H)+。
实施例#18：8-氯-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
向2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(制备例#3，1.012g，3mmol)在DCM(30mL)和MeOH(30mL)中的溶液内加入Oxone
(18.4g，30.0mmol)的水(100mL)溶液，形成悬浮液。约5天后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，继用DCM提取。有机相以硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-氧化物溶于DCM(20mL)，加入磷(III)酰氯(0.46g，3mmol)。搅拌过夜后，将混合物分批到DCM与饱和碳酸氢钠溶液之间。有机层以硫酸钠干燥并浓缩。粗产物使用庚烷/EtOAc(梯度50-100％EtOAc)经硅胶层析纯化。浓缩后，残留物重复再溶于DCM和再浓缩过程两次，得到0.0529g(4％，按两步计)标题化合物，为白色泡沫体：LC/MS(表1，方法g)Rt＝2.42min；MS m/z：404.1(M+H)+。
实施例#19：3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲氧基甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
步骤A：2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪
在圆底烧瓶内加入溶解在DCM(15mL)和MeOH(500mL)中的2-(4-氟苯基)-3-(2-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(实施例#F.1A，4g，11.4mmol)，于室温下再加入Oxone
(21g，34.2mmol)的水(30mL)悬浮液。在该温度下搅拌反应约1.5小时，此时加入DCM(300mL)，再搅拌所得溶液约10分钟，然后分离有机层，将水层用DCM(3×100mL)洗涤。合并的有机层以硫酸镁干燥并且浓缩。所得黄色固体用热CAN重结晶，得到标题化合物，其在2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪中包含3-10％的杂质(2.05g，～47％收率)。
步骤B：3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2，2-二甲基丙-1-醇
室温下，在含2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲氧基甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪(3.05g，7.95mmol 2-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪中含2-3％杂质)的CAN(70mL)溶液中加入3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(Lancaster，4.1g，96.8mmol)，接着在约80℃加热约3小时。然后冷却反应至室温，使用RP-HPLC(表1，方法i)以200-300mg为一批进行纯化。合并纯馏分，浓缩除去有机溶剂。从水层中滤出产生的沉淀物，真空干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(0.054g，1.5％收率).LC/MS(表1，方法b)Rt＝1.77min；MS m/z：414.0(M+H)+。
Claims (27)
1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药：
其中
Z为任选取代的芳基或杂芳基；
X和Y各自独立地为N，CR4或N-氧化物，条件是X和Y不能同时为CR4或者X和Y不能同时为N-氧化物；
A为N，CR4或N-氧化物；
R1和R10各自独立地为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基，或者
R1和R10各自独立地选自任选取代的以下基团：芳氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、芳基、-CO2(C1-C6)烷基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、S(O)(n)烷基、-NHCOR5、-NHSO2R5、-N((C1-C4)烷基)COR5、-N((C1-C4)烷基)SO2R5、NR5R6、O(C1-C6)烷基-R7和(C1-C6)烷基R7；
Q是N(R2)，O，S或为价键；
L为价键，(C1-C6)烷基，C(O)，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-，SO或SO2；
R3选自H，-C(O)NR5R6、-NR2C(O)R5，-NR2C(O)2R5，C(O)OR2，
R3选自任选取代的以下基团：芳基、杂环基、杂环基烷基芳基、1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷和氮杂二环[2.2.2]辛烷；或者
R3选自任选取代的以下基团：(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基；
其中所述(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OR2、OR2或N(R2)2取代；
R2每次出现时独立为H或(C1-C4)烷基；
R4为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基；或者
R4选自任选取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、杂环基、芳基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-S(O)(n)烷基、-NR2COR5、-NR2SO2R5、-NR5R6、-CO2(C1-C6)烷基、-N((C1-C4)烷基)CO-R5、或-N((C1-C4)烷基)SO2-R5；
R5和R6各自独立地为H，或者独立地选自任选取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)羟基烷基、(C2-C6)氨基烷基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；或者
R5和R6与它们所连接的N原子一起形成任选取代的杂芳基或杂环基环；
R7为CF3，NR5R6，OH，(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
m为0，1或2；
n为0，1，2；以及
p为1，2，3或4。
2.根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中Z为任选取代的芳基。
3.根据权利要求2的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，
R1为H，Cl，甲氧基，甲基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2，OCH2CF3，OCH2-环丙基，CH2-环丙基，NHCH3，N(CH3)2，NH2，OCH2CH2OCH3，OCH2CH(CH3)2或环丙基；
R10为H；
X为N或N-氧化物；
Y为CR4；
Z为任选取代的萘基或任选取代的苯基，其中一个或多个取代基选自F、Cl、CF3和CH3；
A为N；
Q为N(R2)；
L为价键，CH(CH3)，(C1-C4)烷基或C(O)；
R3选自任选取代的以下基团：(C2-C5)烷基，环丙基，环戊基和环己基，其中所述烷基、环丙基、环戊基和环己基任选被一个或多个的烷基、OR2或N(R2)2取代；或者
R3选自NHC(O)R5或任选取代的以下基团：氮杂庚环基、苯基、哌啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、噻吩基、C(O)OR2、四氢吡喃基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷、氮杂二环[2.2.2]辛烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、
其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2、NR2、S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH、甲基、氧代和COOH；
R2为H，甲基或叔丁基；
R4为H，甲基，乙基，OCH3或Cl；以及
R5为甲基或OC(CH3)3。
4.根据权利要求3的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2，OCH2CF3，OCH2-环丙基，CH2-环丙基，NHCH3，N(CH3)2，NH2，OCH2CH2OCH3或OCH2CH(CH3)2；
X为N；
Z为未取代的萘基或任选被一个或多个F、Cl、CF3或甲基取代的苯基；
L为价键，CH(CH3)或CH2；
R3选自任选取代的以下基团：环丙基、环戊基、环己基和(C3-C5)烷基，其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2和N(R2)2；或者
R3选自任选取代的以下基团：苯基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻吩基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、
其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2、S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH、甲基和COOH；
R2为H或叔丁基；以及
R4为H，甲基，或乙基。
5.根据权利要求4的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，乙基，OCH(CH3)2或CH2-环丙基；
Y为CH；
Z为任选被一个或多个F、Cl、CF3或甲基取代的苯基；
其中取代基可以位于间位、对位或二取代的邻位、对位；
R3选自未取代的环丙基、未取代的苯基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的噻吩基、
被一个或多个烷基、烷基-OR2或OR2取代的(C3-C5)烷基以及被S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH或COOH取代的哌啶基；和
R2为H或叔丁基。
6.根据权利要求5的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，OCH(CH3)2或-CH2-环丙基；
Q为N(H)；
L为价键或CH(CH3)；以及
R3选自未取代的环丙基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的苯基、
和哌啶基，其中哌啶基被S(O)2-CH3或C(O)CH3取代。
7.根据权利要求6的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中的化合物为以下化合物：
8.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药：
其中
Z为任选取代的芳基或杂芳基；
X和Y各自独立地为N，CR4或N-氧化物，条件是X和Y不能同时为CR4或者X和Y不能同时为N-氧化物；
A为N，CR4或N-氧化物；
R1和R10各自独立地为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基，或者
R1和R10各自独立地选自任选取代的以下基团：芳氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、芳基、-CO2(C1-C6)烷基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、S(O)(n)烷基、-NHCOR5、-NHSO2R5、-N((C1-C4)烷基)COR5、-N((C1-C4)烷基)SO2R5、NR5R6、O(C1-C6)烷基-R7和(C1-C6)烷基R7；
Q为N(R2)，O，S或为价键；
L为价键，(C1-C6)烷基，C(O)，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-，SO或SO2；
R3选自H，-C(O)NR5R6、-NR2C(O)R5，-NR2C(O)2R5
R3选自任选取代的以下基团：芳基、杂环基、杂环基烷基芳基、1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷，氮杂二环[2.2.2]辛烷，(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基；
其中所述(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OR2、OR2或N(R2)2取代；
R2每次出现时独立为H或(C1-C4)烷基；
R4为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基；或者
R4选自任选取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、杂环基、芳基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-S(O)(n)烷基、-NR2COR5、-NR2SO2R5、-NR5R6、-CO2(C1-C6)烷基、-N((C1-C4)烷基)CO-R5、或-N((C1-C4)烷基)SO2-R5；
R5和R6各自独立地为H，或者独立地选自任选取代的以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)羟基烷基、(C2-C6)氨基烷基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；或者
R5和R6与它们连接的N原子一起形成任选取代的杂芳基或杂环基环；
R7为CF3，NR5R6，OH，(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
m为0，1或2；
n为0，1，2；以及
p为1，2，3或4。
9.根据权利要求8的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中Z为任选取代的芳基。
10.根据权利要求9的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2，OCH2CF3，OCH2-环丙基，CH2-环丙基，NHCH3，N(CH3)2，NH2，OCH2CH2OCH3，OCH2CH(CH3)2或环丙基；
R10为H；
X为N或N-氧化物；
Y为CR4；
Z为任选取代的萘基或任选取代的苯基，其中一个或多个取代基选自F、Cl、CF3和CH3；
A为N；
Q为N(R2)；
L为价键，CH(CH3)，(C1-C4)烷基或C(O)；
R3选自任选取代的以下基团：(C2-C5)烷基、环丙基、环戊基和环己基，其中所述烷基、环丙基、环戊基和环己基任选被一个或多个的烷基、OR2或N(R2)2取代；
或者
R3选自NHC(O)R5或任选取代的以下基团：氮杂庚环基、苯基、哌啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、噻吩基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷、氮杂二环[2.2.2]辛烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、
其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2、NR2、S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH、甲基、氧代和COOH；
R2为H，甲基或叔丁基；
R4为H，乙基，OCH3或Cl；以及
R5为甲基或OC(CH3)3。
11. 据权利要求10的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2，OCH2CF3，OCH2-环丙基，CH2-环丙基，NHCH3，N(CH3)2，NH2，OCH2CH2OCH3或OCH2CH(CH3)2；
X为N；
Z为未取代的萘基或任选被一个或多个F、Cl、CF3或甲基取代的苯基；
L为价键，CH(CH3)或CH2；
R3选自任选取代的以下基团：环丙基、环戊基、环己基和(C3-C5)烷基，其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2和N(R2)2；或者
R3选自任选取代的以下基团：苯基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻吩基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷和氮杂二环[3.2.1]辛烷或
其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、OR2、S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH、COOH和甲基；
R2为H或叔丁基；以及
R4为H或乙基。
12.根据权利要求11的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，乙基，OCH(CH3)2或CH2-环丙基；
Y为CH；
Z为任选被一个或多个F、Cl、CF3或甲基取代的苯基；其中取代基可以位于间位、对位或二取代的邻位、对位；
R3选自未取代的环丙基，被一个或多个烷基、烷基-OR2或OR2取代的(C3-C5)烷基，未取代的苯基，未取代的环戊基，未取代的环己基，未取代的噻吩基以及被S(O)2-CH3、C(O)CH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)CH2OH或COOH取代的哌啶基；以及
R2为H或叔丁基。
13.根据权利要求12的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中
R1为H，甲氧基，甲基，OCH(CH3)2或-CH2-环丙基；
Q为N(H)；
L为价键或CH(CH3)；以及
R3选自未取代的环丙基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取代的苯基、
和哌啶基，其中该哌啶基被S(O)2-CH3或C(O)CH3取代。
14.根据权利要求13的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药，其中所述化合物为以下化合物：
15.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，
其中
Z为任选取代的芳基或杂芳基；
X和Y各自独立地为N，CR4或N-氧化物，条件是X和Y不能同时为CR4或者X和Y不能同时为N-氧化物；
A为N或CR4；
R4为H，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，硝基，氨基，芳氧基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，杂环基，芳基，-CONR5R6，-SO2NR5R6，-S(O)(n)烷基，-NR2COR5，-NR2SO2R5，或-NR5R6；
R1和R10各自独立地为H，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基，氨基，芳氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，杂环基，芳基，-CO2(C1-C6)烷基，-CONR5R6，-SO2NR5R6，S(O)(n)烷基，-NHCOR5，-NHSO2R5，-N((C1-C4)烷基)COR5，-N((C1-C4)烷基)SO2R5，或NR5R6；
R5和R6各自独立地为H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)羟基烷基，(C2-C6)氨基烷基，(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基；
或者R5和R6与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基环；
Q为N(R2)O，S或为价键；
R2为H或(C1-C4)烷基；
L为价键，(C1-C4)烷基，C(O)，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-或SO2；
R3为H，任选被一个或多个OR2或N(R2)2取代的(C1-C6)烷基，任选被一个或多个OR2或N(R2)2取代的(C3-C8)环烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂环基；和
N为0，1，2。
16.根据权利要求15的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，
其中Z选自任选取代的以下基团：苯基、萘基、氮杂吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻吩基，苯并噁二唑基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，异二氢氮杂茚基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2，3-d]嘧啶基，吡唑并[3，4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，三唑基，噻唑基，四氢吲哚基，四唑基，噻二唑基，噻吩基，硫吗啉基，噻吩基，三唑基和托烷基。
17.根据权利要求16的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，
其中Z任选被一个或多个取代基取代，各取代基独立选自F、Cl、Br、I、CF3、CN、OCF3、硝基、氨基、芳氧基、(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，杂环基，芳基，-CONR5R6，-SO2NR5R6，S(O)(n)烷基，-NHCOR5，-NHSO2R5，-N((C1-C4)烷基)COR5，-N((C1-C4)烷基)SO2R5，或NR5R6；
18.根据权利要求17的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中Z为任选取代的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基。
19.根据权利要求18的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中Z为任选被一个或多个各自独立选自F、Cl、甲基、CF3和OCF3的取代基取代的苯基或萘基。
20.根据权利要求19的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中Z为任选取代的苯基，其可在间位或对位位置上被F、Cl、甲基、CF3和OCF3取代。
21.根据权利要求18的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中R1为H或卤素。
22.根据权利要求19的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中R10为H，卤素或-NR5R6。
23.根据权利要求22的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中R10为H。
24.根据权利要求18的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中A为N。
25.根据权利要求18的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中R2为H。
26.根据权利要求18的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中L为价键或CO。
27.根据权利要求18的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药，其中R3选自任选取代的以下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C(H)(CH3)苯基，-C(H)(CH2CH3)苯基，哌啶基，N-乙酰基哌啶基，四氢吡喃基，(C2-C5)烷基，氮杂二环[2.2.2]辛烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷，氮杂庚环基，1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷，吡啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻喃基，噻吩基和NHC(O)R5。
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|---|---|---|---|---|
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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